JP6594909B2 - リン脂質組成物、その凍結乾燥方法および凍結乾燥物 - Google Patents
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Description
特定の実施形態においては、出願人のリン脂質組成は実質的に電荷中性のリン脂質を1つ以上含有しており、そこでは出願人のリン脂質組成を含む脂質コーティングされたマイクロバブル形成性のエマルジョンが保管時の安定性を向上させており、さらに、出願人のマイクロバブル形成性のエマルジョンにより生成された脂質コーティングされたマイクロバブルが背部痛などの臨床使用時の生物学的作用を減少させている。特定の実施形態においては、出願人のリン脂質の1つ以上が双性イオン性化合物であり、同化合物は全体としては電荷中性である。
これらの頭部基のM+ は、Na+、K+、Li+、およびNH4+を含む頭部基から選択されている。
5〜20モルパーセントの濃度における他の脂質との調合が好ましい。最も好ましいのは10モルパーセントである。
円錐形脂質210は頭部基212を含んでおり、この頭部基は頭部基212から外側へ伸びているペンダント基214よりも容積が小さい。
平均粒子サイズ 1.1-3.3μm
10μm以下の粒子 98%
最大直径 20μm
二機能性のペグ化脂質に以下の脂質が含まれるが、これらのみに限定されない:DSPE-PEG(2000) Succinyl 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [succinyl(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)、DSPE-PEG(2000)-PDP 1,2-distearoly-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[PDP(polyethylene glycol)- 2000] (ammonium salt)、DSPE-PEG(2000) Maleimide l,2-distearoly-sn-glycero- 3-phosphoethanolamine-N-[ maleimide(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)、DSPE-PEG(2000) Biotin 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine- N-[maleimide(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)、DSPE-PEG(2000) Cyanur 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[cyanur(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)、DSPE-PEG(2000) Amine 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[amino(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)、DPPE-PEG(5,000)-maleimide、1,2-distearoyl- sn-glycero-3-phosphoethanoIamine-N-[dibenzocyclooctynyl (polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)、l,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[azido(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)、1,2-distearoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine-N-[succinyl(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)、1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[ carboxy(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)、1,2-distearoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine-N-[ maleimide(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)、1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine- N-[PDP(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)、1,2-distearoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine-N-[amino(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)、1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[biotinyl(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)、1,2-distearoyl-sn-glycero-3- phosphoethanolamine-N-[cyanur(polyethylene glycol)-2000] (ammonium salt)、1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[ folate(polyethylene glycol)- 2000] (ammonium salt)、1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N- [folate(polyethylene glycol)-5000] (ammonium salt)、 N-palmitoyl-sphingosine-1-
{succinyl[methoxy(polyethylene glycol)2000]} および N-palmitoyl-sphingosine-1-{succinyl[methoxy(polyethylene glycol)5000]}。
脂質の混合物は、DPPCとDPPE-MPEG-5000を含有する脂質の混合物をプロピレングリコールに懸濁させることにより調製した。脂質懸濁物は65±5℃に加熱し、脂質をプロピレングリコールに完全に溶解させた。この脂質液を、塩化ナトリウム、リン酸緩衝液、およびグリセロールを含有する水溶液に加え、穏やかに撹拌して完全に混合した。この結果得られた脂質混合物には、1 mlあたり総脂質0.75 mg(DPPC 0.43 mgおよびDPPE-MPEG-5000 0.32 mg)が含まれていた。また、この脂質混合物 1 mlには、注射用滅菌水中にプロピレングリコール103.5 mg、グリセリン 126.2 mg、リン酸二水素ナトリウム一水和物 2.34 mg、リン酸水素二ナトリウム七水和物 2.16 mg、および塩化ナトリウム4.87 mgが含まれていた。pHは6.2-6.8であった。この材料は、容器上部の空間にオクタフルオロプロパン(OFP)ガス(80%超)と空気を充填した密封したバイアルで提供した。
表4に示す通り、DPPC : DPPE-MPEG-5Kのモルパーセント値の比率は、0.75 mg/mlのときに91.16:8.84〜94.00:6.00になるよう調整し、92.55:7.45の比率が最も安定していた。安定性は、活性化後のバイアルの不透明度に基づいていた。
MVT-100の調製(DPPEを含有する製法)
例1に列挙した方法と類似した方法を使用し、DPPC、DPPE、およびDPPE-MPEG-5000を含有する脂質混合物を調製した。プロピレングリコール中に懸濁させた脂質は、溶解するまで 70±50℃に加熱した。この脂質液を、塩化ナトリウム、リン酸緩衝液、およびグリセロールを含有する水溶液に加え、撹拌して完全に混合した。この結果得られた脂質混合物には、1 mlあたり総脂質0.75 mg(DPPC 0.400 mg DPPE 0.046 mg、およびMPEG-5000-DPPE 0.32 mg)が含まれていた。また、この脂質混合物 1 mlには、注射用滅菌水中にプロピレングリコール103.5 mg、グリセリン 126.2 mg、リン酸二水素ナトリウム一水和物 2.34 mg、リン酸水素二ナトリウム七水和物 2.16 mg、および塩化ナトリウム4.87 mgが含まれていた。pHは6.2-6.8であった。この材料は、容器上部の空間にオクタフルオロプロパン(OFP) ガス(80%超)と空気を充填した密封したバイアルで提供した。
10:10:80%および15:5:80% (v/v) のPGOH:GLOH:H20を含有する2つの製法は、10:10:80%のPGOH:GLOH:H20を含有するDefinityと同等の標準品と類似した濃度のマイクロバブルを生成した。20:80 % (v/v)のPGOH:H20を含有する製法は、10:10:80%および15:5:80% (v/v)のPGOH:GLOH:H20を含有する脂質混合物およびDefinityと同等の標準品よりも低濃度のマイクロバブルを生成した。
Definity同等品およびMVT-100脂質混合品のサンプルは、例1および3で説明した方法で調製した。HPLCを使用し、DPPC、DPPE-MPEG-5000、DPPA、DPPE、およびパルミチン酸(リン脂質の加水分解による分解生成物)の濃度を明らかにした。サンプルは4℃および40℃で保管し、31日後に検査した。表8および表9を参照すると、Definity同等品に含まれる3種類の脂質(DPPA、DPPC、およびDPPE-MPEG-5K)は、MVT-100の製法に含まれる3種類の脂質 (DPPC, DPPE, DPPE-MPEG-5000)よりも著しく高度に分解していた。表8の下部の表に示す通り、40℃で31日間にわたり保管した後は、Definity同等品の脂質には90%超の力価を有するものは存在せず、88%超の力価が認められた脂質は1種類のみであった。これと比較すると、表9の下部の表に示す通り、MVT-100に含まれるすべての脂質は95%超の力価を示した。この脂質分解率の差を図11に描写している。
腎皮質における補体媒介性のマイクロバブルの滞留が、Definityの副作用として生じる背部/脇腹の疼痛の原因であるとの仮説を立てた。 野生型マウスにおいてDefinity同等品とMVT-100を用いた研究を実施した。マウスにDefinity同等品(n = 10)またはMVT-100 (n = 10)のマイクロバブル投与量 5 x 105を静注した。血液中のマイクロバブルが消失する十分な時間が得られるよう、マイクロバブル投与から8分後に超音波画像診断を実施した。図17に示されている通り、超音波で腎皮質に残留するマイクロバブルが検出された。Definity同等品は腎皮質にMVT-100の3倍以上蓄積していた。図17に図示されているデータは、MVT-100がDefinity同等品よりも腎臓への滞留が少ないことを示しており、MVT-100による脇腹/背部の疼痛の発生率はDefinityよりも少ないことを示唆している。
5匹のブタで心エコー検査を実施した。ブタにDefinityまたはMVT-100のいずれかを無作為に投与した。超音波パラメータは、周波数 = 2 MHz、MI
= 0.18 または0.35であった。各バイアルを生理食塩水の100 mlバッグ内で混合した。各バイアルの容量は1.5-1.6mlであった。すべてのバイアルは3.6〜5.0mL/分の速度で輸注した。ブタの体重は27〜30kgであった。
ブタの血圧、心拍数、およびpaO2をモニターした。MVT-100とDefinityの画像のコントラストを比較した。いずれの薬剤の投与後も、心拍、血圧、またはpaO2に変化は認められなかった。MVT-100とDefinityの画像のコントラストは同等であった。
陽イオン性脂質の使用
脂質混合物には例1に解説した通り調製し、陽イオン性脂質 1,2-Distearoyl-3-trimethylammonium-propane chloride 9 (DSTAP)と特に円錐形の中性脂質 MPEG-5K-DPPEが含まれていた。
上述の例1に解説された出願人のマイクロバブル組成を数千名の患者に投与する。DEFINITYの臨床使用と比較し、例2に示す出願人のマイクロバブル組成を使用すると背部痛の発生は少ない。
安定性試験を室温で実施する。HPLCを使用し、脂質の分解をモニターする。サンプルをVialMixで定期的に撹拌してマイクロバブルを生成する。
マイクロバブルの数とサイズを粒子サイズ測定システムで検証する。出願人のマイクロバブル組成の室温での保管期間がDEFINITYよりも長く、例4の解説が確認された。
DPPC、DPPE-PEG (5000)、およびDPPEを例3と同じ比率で丸底フラスコ内でクロロホルムに溶解し、撹拌し、溶解するまで加熱する。熱と減圧によりクロロホルムが蒸発し、フィルム状の脂質が残る。その脂質をMacrogol 4000を含有する水の混合物中で再水和する。脂質が均一に懸濁するまで材料を撹拌する。懸濁液をバイアルに充填し、凍結乾燥させる。バイアルには脂質とPEGの乾燥物が含まれ、容器上部の空間にはペルフルオロブタン(PFB)ガスと窒素(65%PFB/35% 窒素)が充填されている。バイアルを密閉し、38℃で4時間加熱する。画像診断に使用するため、生理食塩水をバイアル中に注入し、手で撹拌してマイクロバブルを調製する。
DPPE-PEG(5000)の10分の1をDPPE-PEG(5000)-Folateと置き換えて、例2を再度実施する。その結果得られる脂質懸濁液には1.75 mgの脂質混合物(0.046 mgのDPPE、0.400 mgのDPPC、および0.274 mgのMPEG5000DPPE)と0.30 mgのDPPE (PEG5000) Folateが含まれる。その結果、この脂質懸濁液は癌細胞など葉酸受容体を過剰発現する細胞をターゲティングするためのマイクロバブルの作成に使用できるようになる。ホスファチジン酸を含有するマイクロバブルと比較し、DPPE を含む上記の製法を使用して調製されたマイクロバブルはターゲティング機能と細胞内取込が向上している。
例2で使用した脂質を使用し、ペルフルオロペンタンを乳化させる。ペルフルオロペンタンの最終濃度は2% w/volで、脂質は3 mg/mlである。冷却した材料をバイアルに移し、容器上部の空間に残った空気は陰圧をかけて除去する。バイアルを密閉する。マイクロバブルを生成するため、例2の解説に従って密閉したバイアルをVialMixで攪拌する。
ペルフルオロペンタンのエマルジョンは、DPPC/DPPE- PEG(5,000)/DPPEを使用し、4℃の高圧ホモジナイズ法で脂質をDDFPと均質化することにより調製する。この結果得られたエマルジョンは、2% w/volのDDFPおよび0.3% w/volの脂質を含有していた。同様のエマルジョンをDPPEを使用せずにDPPC/DPPE-PEGを用いて調製する。サンプルは室温の密閉バイアル中で保管する。粒子サイズ測定では、DPPEを含有する製法の粒子数の増加および粒子サイズの良好な維持が示されている。
以下に本発明の実施形態を列挙する。
条項1.
オクタフルオロプロパン、
ホスファチジルコリン、
ホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール(PEG)、および
ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)
を含む、フッ素化炭素のエマルジョンの組成物であって、
前記組成物はジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)を含まず、
前記組成物のpHは6.2-6.8であり、
前記ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)の濃度は前記組成物の約5〜20 mol%である、組成物。
条項2.
前記オクタフルオロプロパンは、リン脂質でコーティングされ、1.1μm-3.3μmの平均粒子サイズを有し、10μm以下の粒子が98%で、最大直径が20μmの微粒子内に封入されている、条項1の組成物。
条項3.
前記ホスファチジルコリン、前記ホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール(PEG)、および前記ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)は約0.75 mg/ml〜約1.5 mg/mlの凝集濃度を形成する、条項2の組成物。
条項4.
約75〜約85 mol% のホスファチジルコリン、
約5〜15 mol%のホスファチジルエタノールアミン-PEG、
および約5〜約15 mol% のジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)を含有している、条項2の組成物。
条項5.
約82 mol%のホスファチジルコリン、
約8 mol%のホスファチジルエタノールアミン-PEG、および約10 mol%のジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)を含有している、条項4の組成物。
条項6.
約82 mol%のジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、約8 mol%のジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン-PEG(5,000)(DPPE-PEG5,000)、および約10 mol%のジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)を含有している、条項5の組成物。
条項7.
前記ホスファチジルコリン、前記ホスファチジルエタノールアミン-PEG、および前記ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)が約0.75 mg/ml〜約5 mg/mlの凝集濃度を形成する、条項1の組成物。
条項8.
前記ホスファチジルコリン、前記ホスファチジルエタノールアミン-PEG、および前記ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)が約0.75 mg/ml〜約1.5 mg/mlの凝集濃度を形成する、条項7の組成物。
条項9.
さらにDPPE-PEGの二機能性のペグ化脂質を含有しており、そのDPPE-PEGの二機能性のペグ化脂質が総ペグ化脂質の約1〜20 mol%の範囲の量に存在している、条項1の組成物。
条項10.
さらに水を含有し、前記組成物は水性懸濁液を含有している、条項1の組成物。
条項11.
さらにプロピレングリコール、グリセロール、および生理食塩水を含有する、条項10の組成物。
条項12.
さらに緩衝液を含有する、条項11の組成物。
条項13.
オクタフルオロプロパン、
ホスファチジルコリン、
ホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール(PEG)、および
ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)
を含む、組成物であって、
前記組成物はジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)を含まず、
前記組成物のpHは6.2-6.8であり、
前記ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)の濃度は前記組成物の約5〜20 mol%である、組成物を凍結乾燥する方法。
条項14.
前記組成物は約75〜約85 mol% のホスファチジルコリン、
約5〜15 mol%のホスファチジルエタノールアミン-PEG、
および約5〜約15 mol% のジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)を含有している、条項13の方法。
条項15.
前記組成物は約82 mol%のホスファチジルコリン、
約8 mol%のホスファチジルエタノールアミン-PEG、および約10 mol%のジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)を含有している、条項14の方法。
条項16.
オクタフルオロプロパン、
ホスファチジルコリン、
ホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール(PEG)、および
ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)
を含む、組成物であって、
前記組成物はジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)を含まず、
前記組成物のpHは6.2-6.8であり、
前記ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)の濃度は前記組成物の約5〜20 mol%である、組成物の凍結乾燥された組成物。
Claims (16)
- オクタフルオロプロパン、
ホスファチジルコリン、
ホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール(PEG)、および
ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)
を含む、フッ素化炭素のエマルジョンの組成物であって、
前記組成物はジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)を含まず、
前記組成物のpHは6.2-6.8であり、
前記ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)の濃度は前記組成物の約5〜20 mol%である、組成物。 - 前記オクタフルオロプロパンは、リン脂質でコーティングされ、1.1μm-3.3μmの平均粒子サイズを有し、10μm以下の粒子が98%で、最大直径が20μmの微粒子内に封入されている、請求項1の組成物。
- 前記ホスファチジルコリン、前記ホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール(PEG)、および前記ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)は約0.75 mg/ml〜約1.5 mg/mlの凝集濃度を形成する、請求項2の組成物。
- 約75〜約85 mol% のホスファチジルコリン、
約5〜15 mol%のホスファチジルエタノールアミン-PEG、
および約5〜約15 mol% のジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)を含有している、請求項2の組成物。 - 約82 mol%のホスファチジルコリン、
約8 mol%のホスファチジルエタノールアミン-PEG、および約10 mol%のジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)を含有している、請求項4の組成物。 - 約82 mol%のジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、約8 mol%のジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン-PEG(5,000)(DPPE-PEG5,000)、および約10 mol%のジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)を含有している、請求項5の組成物。
- 前記ホスファチジルコリン、前記ホスファチジルエタノールアミン-PEG、および前記ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)が約0.75 mg/ml〜約5 mg/mlの凝集濃度を形成する、請求項1の組成物。
- 前記ホスファチジルコリン、前記ホスファチジルエタノールアミン-PEG、および前記ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)が約0.75 mg/ml〜約1.5 mg/mlの凝集濃度を形成する、請求項7の組成物。
- さらにDPPE-PEGの二機能性のペグ化脂質を含有しており、そのDPPE-PEGの二機能性のペグ化脂質が総ペグ化脂質の約1〜20 mol%の範囲の量に存在している、請求項1の組成物。
- さらに水を含有し、前記組成物は水性懸濁液を含有している、請求項1の組成物。
- さらにプロピレングリコール、グリセロール、および生理食塩水を含有する、請求項10の組成物。
- さらに緩衝液を含有する、請求項11の組成物。
- オクタフルオロプロパン、
ホスファチジルコリン、
ホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール(PEG)、および
ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)
を含む、組成物であって、
前記組成物はジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)を含まず、
前記組成物のpHは6.2-6.8であり、
前記ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)の濃度は前記組成物の約5〜20 mol%である、組成物を凍結乾燥する方法。 - 前記組成物は約75〜約85 mol% のホスファチジルコリン、
約5〜15 mol%のホスファチジルエタノールアミン-PEG、
および約5〜約15 mol% のジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)を含有している、請求項13の方法。 - 前記組成物は約82 mol%のホスファチジルコリン、
約8 mol%のホスファチジルエタノールアミン-PEG、および約10 mol%のジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)を含有している、請求項14の方法。 - オクタフルオロプロパン、
ホスファチジルコリン、
ホスファチジルエタノールアミン-ポリエチレングリコール(PEG)、および
ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)
を含む、組成物であって、
前記組成物はジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA)を含まず、
前記組成物のpHは6.2-6.8であり、
前記ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)の濃度は前記組成物の約5〜20 mol%である、組成物の凍結乾燥された組成物。
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