CN107922565A - 包含氨基酸聚合物和生物活性剂的组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氨基酸来源的聚合物如：聚(酯酰胺脲)、聚(酯聚氨酯脲)、聚(酯酰胺聚氨酯脲)、聚(酯酰胺聚氨酯)、聚(酯脲)、聚(酯聚氨酯)和共混物，制备这些聚合物的方法以及包含所述聚合物的组合物。除了所述聚合物或聚合物共混物之外，所述组合物还包含生物活性剂和任选的填充剂。生物活性活性物质如噬菌体、抗生素、镇痛剂、抗菌剂和抗病毒剂可用于所述组合物中。此类组合物用于制备用于伤口敷料或可植入手术装置的非织造多孔材料、穿孔膜、凝胶、水凝胶或软膏剂。所述组合物也可用于处理农作物或用作食品或动物添加剂。

Description

包含氨基酸聚合物和生物活性剂的组合物及其制备方法
领域
全球每年有数百万人遭受擦伤以及急性和慢性伤口的困扰。伤口敷料应慎重设计，以使得其施加将不会感染伤口或使伤口发炎。另外，许多伤口敷料被设计为提供治疗益处。例如，包含聚合物和杀菌物质的伤口敷料通常用于治疗浅表伤口。用于伤口愈合的另外的伤口敷料还可包含由于扩散、酶降解(例如蛋白水解降解)、表面侵蚀、本体侵蚀或其组合而以受控的方式释放的至少一种另外的生物活性剂(例如，镇痛剂或杀菌物质)。
包含聚合物和至少一种生物活性剂的许多伤口敷料在用于治疗浅表伤口时可产生积极的临床结果。然而，对于许多患者而言，管理血管化较差组织中的深部伤口(例如营养性溃疡和褥疮)仍然是具有挑战性的。如本文所用，“患者”是指人和其他动物(例如，哺乳动物)。
深部伤口感染通常难以治疗，并且由于在具有最小血管系统的区域中的免疫应答不足而经常变得被多种致病性生物体感染。抗生素可能很难渗透到深部伤口中，从而使得根除感染非常困难。
尽管包含聚合物和至少一种抗生素的伤口敷料可用于治疗浅表伤口和深部伤口两者，但是其功效可能越来越受伤口部位处抗生素抗性的发展所限制。近来，除了或替代抗菌伤口敷料中的抗生素，已经关注使用杀菌物质如磺胺嘧啶银(以及磺胺的相关二嗪衍生物)、呋喃烯啶(furagin)(和/或其药学上可接受的盐)和氯己定(和/或其药学上可接受的盐)。然而，此类物质的使用可能受到其固有毒性的限制，特别是在患有潜在肾病或肝病的患者中。
天然来源的杀菌物质，包括能够感染细菌的高度特异性病毒(在本文中称为噬菌体)可提出有希望的替代治疗。噬菌体(Bacteriophages)在本文中也被称为“噬菌体(phages)”。据报道，噬菌体在治疗由假单胞菌、葡萄球菌、克雷伯氏菌、变形杆菌、大肠杆菌和其他致病菌种类引起的皮肤感染方面是有效的。噬菌体对于某些细菌往往是高度特异性的，所以噬菌体疗法可被靶向以杀死特定病原体而不会干扰正常菌群。
对于治疗深部和慢性伤口而言，与噬菌体混合的聚合物可优于噬菌体的液体制剂，这是由于噬菌体的受控释放的潜力。然而，许多目前可用的聚合物-噬菌体组合物包含具有降低的杀菌活性的固定化噬菌体或不可生物降解的聚合物，从而需要谨慎地除去伤口敷料。因此，本领域中仍然需要能够在温和条件下制备而不使用毒性催化剂并且能够通过侵蚀成中性副产物(如人代谢的正常产物)而降解的聚合物。在一些实施方案中，前述聚合物可适用于治疗浅表伤口和深部伤口两者。
附图简述
图1A-1C分别描绘葡萄球菌噬菌体、在步骤2(实施例4)之后获得的MgCO3/葡萄球菌噬菌体F0和在步骤3(实施例4)之后获得的MgCO3/葡萄球菌噬菌体F1的UV光谱。
图2A-2C分别描绘葡萄球菌噬菌体、在步骤2(实施例4)之后获得的CaCO3/葡萄球菌噬菌体F0和在步骤3(实施例4)之后获得的CaCO3/葡萄球菌噬菌体F1的UV光谱。
图3描绘示例性穿孔聚合物薄膜的外观。
图4示出在双重琼脂覆盖测定中，在步骤1和2(实施例4)之后吸附在CaCO3上的葡萄球菌噬菌体(湿固体)的抗菌活性的代表性实例。
图5示出在双重琼脂覆盖测定中，在步骤1和2(实施例4)之后吸附在CaCO3(湿固体)上的肠道噬菌体(Intestiphage)的抗菌活性的代表性实例。
详述
本文公开了：(1)一种可以是生物可降解的聚合物；(2)一种包含所述聚合物、生物活性剂和任选的填充剂的组合物；以及(3)其制备方法。本文还公开了一种包含噬菌体的呈粉末形式的组合物。
定义和缩写
不在两个字母或符号之间的短线(“-”)用于指示用于取代基的连接点。例如，-(CH2)6-在每个末端上通过碳原子连接。
除非另外明确指出，否则术语“一个/种(a/an)”等的使用是指一个或多个。
本文中的术语“亚烷基”是指选自直链和支链饱和烃基的二价烃基，其包含例如1至18个碳原子，如1至12个、进一步如1至10个、甚至进一步如1至6个碳原子。亚烷基的非限制性实例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)6-以及-(CH2)8-。当“亚烷基”被至少一个氧间断时，它意味着亚烷基中的至少一对相邻的碳被一个氧隔开，如在醚基团-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-以及-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-中。
本文中的术语“亚环烷基”是指选自包含单环和多环(例如双环和三环)基团的饱和环状烃基的二价烃基，其中两个连接点在环状环上。例如，环烷基可包含3至12个碳原子，如3至8个、进一步如3至6个、3至5个或3至4个碳原子。亚环烷基的非限制性实例包括以及
本文中的术语“环烷基亚烷基”是指二价烃基，其中选自单环和多环(例如双环和三环)基团的饱和环状烃基被至少一个选自包含例如1至18个碳原子的直链和支链饱和烃基的烃基取代，并且其中两个连接点中的至少一个在选自直链和支链饱和烃基的至少一个烃基上。环烷基亚烷基的非限制性实例包括
如本文所用，术语“L-氨基酸”和“D-氨基酸”(或D-对映异构体)是指氨基酸立体异构体。除甘氨酸外，所有已知的天然存在的氨基酸(其采用单一构象)都可以两种异构体状态存在。L-氨基酸和D-氨基酸类似于左旋和右旋对映异构体。L-氨基酸主要用于哺乳动物细胞中以产生蛋白质。
如本文所用，“患者”是指人或其他动物，例如哺乳动物。在一些实施方案中，患者是哺乳动物，并且在其他具体实施方案中，患者是人。
如本文所用，在溶剂中“难溶性”的化合物是根据在美国药典(USP)中提供的定义在溶剂中“微溶”、“极微溶”或“基本不溶”的化合物。在以下补充表1中列出了溶解度的USP分类。
补充表1.溶解度的USP定义
如本文所用，“聚合物共混物”是包含至少两种聚合物的混合物，其中所述至少两种聚合物不相同。
聚合物和聚合物共混物
在一些实施方案中，本公开提供一种可以是生物可降解的基于氨基酸的聚合物。
可以是生物可降解的基于氨基酸的聚合物适合于制备进一步包含至少一种生物活性剂(如噬菌体)的组合物。例如，在一些实施方案中，将噬菌体分散、混合、溶解、均化或共价结合在进一步包含基于氨基酸的聚合物的组合物中。
基于氨基酸的聚合物可溶解在氯仿中，氯仿是在组合物的制备期间可能不会使至少一种生物活性剂如噬菌体失活的一种有机溶剂。
在一些实施方案中，所述聚合物可溶解在有机溶剂中。例如，在一些实施方案中，所述聚合物可溶解于氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯中。
其他生物可降解聚合物，包括可商购的聚(丙交酯/乙交酯)共聚物也可溶于氯仿。然而，这些生物可降解聚合物可使用，但不太适合用于制备进一步包含至少一种生物活性剂(如本文公开的至少一种生物活性剂)的组合物，因为与基于氨基酸的生物可降解聚合物相比，它们可能具有一些限制，所述限制列于以下表1中：
表1.基于氨基酸的生物可降解聚合物对比聚(丙交酯/乙交酯)共聚物
此外，与聚(酯酰胺)相比，聚(乙醇酸)和聚(乳酸)的生物降解可导致产生更高量的酸性产物/单位重量的聚合物。例如：
●在1.0g聚(乙醇酸)的生物降解后，释放了1.31g(0.017摩尔)的乙醇酸，
●在1.0g聚(乳酸)的生物降解后，释放了1.25g(0.014摩尔)的乳酸，
●在1.0g由苯丙氨酸、癸二酸和1,6-己二醇组成的聚(酯酰胺)的生物降解后，仅释放了0.35g(0.0017摩尔)的癸二酸，并且
●在1.0g可适用于例如制备含噬菌体的组合物的共聚(酯脲酰胺)的生物降解后，释放了可忽略量-0.09g(0.00044摩尔)的癸二酸。
●在共聚(酯脲聚氨酯)的生物降解后，释放了正常代谢产物-二氧化碳和α-氨基酸以及中性脂肪二醇(即不释放酸性组分)。
高度酸性的培养基可能对一些生物活性剂如噬菌体是有害的。因此，对于制备进一步包含至少一种生物活性剂如噬菌体的组合物而言，聚(丙交酯/乙交酯)聚酯可能比可以是生物可降解的基于氨基酸的聚合物更不有希望。
此外，本文提供的聚合物可使用与噬菌体相容的有机溶剂合成。例如，与二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)和二甲亚砜(DMSO)相反，本文提供的聚合物可使用有机溶剂如氯仿、二氯甲烷和乙酸乙酯来合成。以前一直用于合成生物可降解的基于氨基酸的聚合物的有机溶剂DMF、DMA和DMSO与噬菌体不相容，从而使得使用这些溶剂产生的聚合物不太适合于制备包含噬菌体的组合物。
此外，在一些实施方案中，本文提供的聚合物不包含L-苯丙氨酸，L-苯丙氨酸是在用于制备进一步包含至少一种生物活性剂的组合物的一些先前聚合共混物中发现的氨基酸。在聚合物中存在L-苯丙氨酸可能导致患有苯丙酮尿症的患者的不良事件。
用于产生本文所述聚合物的示例性氨基酸包括但不限于L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-色氨酸以及其D异构体。
本文提供了一种选自以下各项的聚合物：
(1)聚(酯酰胺脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和脲键连接在一起，
(2)聚(酯聚氨酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键、聚氨酯键和脲键连接在一起，
(3)聚(酯酰胺聚氨酯脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键、聚氨酯键和脲键连接在一起，
(4)聚(酯酰胺聚氨酯)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和聚氨酯键连接在一起，
(5)聚(酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键和脲键连接在一起(换言之，至少一种二醇、碳酸和至少一种氨基酸通过酯键和脲键连接在一起)，以及
(6)聚(酯聚氨酯)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键和聚氨酯键连接在一起，
进一步其中
所述至少一种二醇是式HO-R1-OH的化合物，其中R1选自任选地被至少一个氧间断的亚烷基、亚环烷基、环烷基亚烷基、以及
所述至少一种二酸是式HO-(CO)-R3-(CO)-OH的化合物，其中R3是亚烷基，并且
所述至少一种氨基酸选自天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸。
本文进一步提供一种选自以下各项的聚合物：
(1)聚(酯酰胺脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和脲键连接在一起；
(2)聚(酯聚氨酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键、聚氨酯键和脲键连接在一起；
(3)聚(酯酰胺聚氨酯脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键、聚氨酯键和脲键连接在一起；
(4)聚(酯酰胺聚氨酯)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和聚氨酯键连接在一起；
(5)聚(酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键和脲键连接在一起(换言之，至少一种二醇、碳酸和至少一种氨基酸通过酯键和脲键连接在一起)；以及
(6)聚(酯聚氨酯)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键和聚氨酯键连接在一起，
进一步其中
所述至少一种二醇是式HO-R1-OH的化合物，其中R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
所述至少一种二酸是式HO-(CO)-R3-(CO)-OH的化合物，其中R3选自C1-C12亚烷基；并且
所述至少一种氨基酸是天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸，如L-氨基酸或D-氨基酸，进一步如L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸或L-色氨酸或其D异构体。
在一些实施方案中，R1选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
在一些实施方案中，R3选自C2-C12亚烷基。
在一些实施方案中，所述聚合物选自
(1)聚(酯酰胺脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和脲键连接在一起；
(2)聚(酯聚氨酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键、聚氨酯键和脲键连接在一起；
(3)聚(酯酰胺聚氨酯脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键、聚氨酯键和脲键连接在一起；以及
(4)聚(酯酰胺聚氨酯)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和聚氨酯键连接在一起，
进一步其中
所述至少一种二醇是式HO-R1-OH的化合物，其中R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
所述至少一种二酸是式HO-(CO)-R3-(CO)-OH的化合物，其中R3是C1-C12亚烷基；并且
所述至少一种氨基酸是天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸，如L-氨基酸或D-氨基酸，进一步如L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-甲硫氨酸或L-苯丙氨酸或其D异构体。
在一些实施方案中，R1选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
在一些实施方案中，R3选自C2-C12亚烷基。
在一些实施方案中，所述聚合物是可研磨的。在一些实施方案中，可研磨聚合物是聚(酯脲)。在一些实施方案中，可研磨聚合物是具有低分子量(如5-6kDa重均)的聚(酯脲)。
在一些实施方案中，所述聚合物是聚(酯酰胺脲)。在一些实施方案中，聚(酯酰胺脲)包含以下两个无规分布的嵌段：
其中
l:m比例的范围是0.01:0.99至0.99:0.01，l+m＝1，如0.05:0.95至0.95:0.05，且进一步如0.10:0.90至0.90:0.10；
R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
R3选自C1-C12亚烷基；并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。例如，R2和R4独立地选自-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3和-CH2C6H5。R2和R4还可独立地选自-(CH2)3CH3和-(CH2)3SCH3，以使得它们所连接的碳具有R或S手性。
在一些实施方案中，R1选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
在一些实施方案中，R3选自C2-C12亚烷基。
在聚(酯酰胺脲)的一些实施方案中，R1是-(CH2)6-。在聚(酯酰胺脲)的一些实施方案中，R3是-(CH2)8-。在聚(酯酰胺脲)的一些实施方案中，R2和R4选自L-亮氨酸的侧链。
在一些实施方案中，所述聚合物是聚(酯聚氨酯脲)。在一些实施方案中，聚(酯聚氨酯脲)包含以下两个无规分布的嵌段：
其中
l:m的比例在0.01:0.99至0.99:0.01的范围内，l+m＝1，如0.05:0.95至0.95:0.05，且进一步如0.10:0.90至0.90:0.10；
R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。例如，R2和R4独立地选自-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3和-CH2C6H5。R2和R4还可独立地选自-(CH2)3CH3和-(CH2)3SCH3，其中它们所连接的碳具有R或S手性。
在一些实施方案中，R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
在聚(酯聚氨酯脲)的一些实施方案中，R1是-(CH2)6-。在聚(酯聚氨酯脲)的一些实施方案中，R3是-(CH2)8-。在聚(酯聚氨酯脲)的一些实施方案中，R2和R4选自L-亮氨酸的侧链。
在一些实施方案中，所述聚合物是聚(酯酰胺聚氨酯脲)。在一些实施方案中，聚(酯酰胺聚氨酯脲)包含以下三个无规分布的嵌段：
其中
l:m:k的比例在0.05:0.05:0.90至0.90:0.05:0.05的范围内，l+m+k＝1；
R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
R3是C1-C12亚烷基；并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。例如，R2和R4独立地选自-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3以及-CH2C6H5；R2和R4独立地选自-(CH2)3CH3和-(CH2)3SCH3，其中它们所连接的碳具有R或S手性。
在一些实施方案中，R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
在一些实施方案中，R3选自C2-C12亚烷基。
在聚(酯酰胺聚氨酯脲)的一些实施方案中，R1是-(CH2)6-。在聚(酯酰胺聚氨酯脲)的一些实施方案中，R3是-(CH2)8-。在聚(酯酰胺聚氨酯脲)的一些实施方案中，R2和R4选自L-亮氨酸的侧链。
在一些实施方案中，所述聚合物是聚(酯酰胺聚氨酯)。在一些实施方案中，聚(酯酰胺聚氨酯)包含以下两个无规分布的嵌段：
其中
l:m的比例在0.01:0.99至0.99:0.01的范围内，l+m＝1，如0.05:0.95至0.95:0.05，且进一步如0.10:0.90至0.90:0.10；
R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
R3是C1-C12亚烷基；并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。例如，R2和R4独立地选自-CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3以及CH2C6H5；R2和R4还可独立地选自(CH2)3CH3和(CH2)3SCH3，其中它们所连接的碳具有R或S手性。
在一些实施方案中，R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
在一些实施方案中，R3选自C2-C12亚烷基。
在聚(酯酰胺聚氨酯)的一些实施方案中，R1是-(CH2)6-。
在聚(酯酰胺聚氨酯)的一些实施方案中，R3是-(CH2)8-。在聚(酯酰胺聚氨酯)的一些实施方案中，R2和R4选自L-亮氨酸的侧链。
本文还提供一种包含至少两种本文公开的聚合物的聚合物共混物，其中所述至少两种聚合物不相同。
本文还提供一种包含第一聚合物和第二聚合物的聚合物共混物，其中所述第一聚合物选自：
(1)聚(酯酰胺脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和脲键连接在一起；
(2)聚(酯聚氨酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键、聚氨酯键和脲键连接在一起；
(3)聚(酯酰胺聚氨酯脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键、聚氨酯键和脲键连接在一起；
(4)聚(酯酰胺聚氨酯)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和聚氨酯键连接在一起；
(5)聚(酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键和脲键连接在一起(换言之，至少一种二醇、碳酸和至少一种氨基酸通过酯键和脲键连接在一起)；以及
(6)聚(酯聚氨酯)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键和聚氨酯键连接在一起，
进一步其中
所述至少一种二醇是式HO-R1-OH的化合物，其中R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
所述至少一种二酸是式HO-(CO)-R3-(CO)-OH的化合物，其中R3选自C1-C12亚烷基；并且
所述至少一种氨基酸是天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸，如L-氨基酸或D-氨基酸，进一步如L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸或L-色氨酸或其D异构体；并且
所述第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键和酰胺键连接在一起，
其中所述至少一种二醇是式HO-R1-OH的化合物，其中R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
所述至少一种二酸是式HO-(CO)-R3-(CO)-OH的化合物，其中R3选自C1-C12亚烷基；并且
所述至少一种氨基酸是天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸，如L-氨基酸或D-氨基酸，进一步如L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸或L-色氨酸或其D异构体，
或所述第二聚合物是选自以下各项的聚合物：
(1)聚(酯酰胺脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和脲键连接在一起；
(2)聚(酯聚氨酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键、聚氨酯键和脲键连接在一起；
(3)聚(酯酰胺聚氨酯脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键、聚氨酯键和脲键连接在一起；
(4)聚(酯酰胺聚氨酯)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和聚氨酯键连接在一起；
(5)聚(酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键和脲键连接在一起(换言之，至少一种二醇、碳酸和至少一种氨基酸通过酯键和脲键连接在一起)；以及
(6)聚(酯聚氨酯)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键和聚氨酯键连接在一起，
进一步其中
所述至少一种二醇是式HO-R1-OH的化合物，其中R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
所述至少一种二酸是式HO-(CO)-R3-(CO)-OH的化合物，其中R3选自C1-C12亚烷基；并且
所述至少一种氨基酸是天然存在的氨基酸或非天然存在的氨基酸，如L-氨基酸或D-氨基酸，进一步如L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸或L-色氨酸或其D异构体，
其中所述第一聚合物和所述第二聚合物不相同。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，对于所述第一聚合物R1选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，对于所述第二聚合物R1选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，对于所述第一聚合物R3选自C2-C12亚烷基。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，对于所述第二聚合物R3选自C2-C12亚烷基。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第二聚合物是聚(酯酰胺)。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种氨基酸包括L-亮氨酸。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇包括1,6-己二醇。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二酸包括癸二酸。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇包括1,6-己二醇，至少一种二酸包括癸二酸，并且至少一种氨基酸包括L-亮氨酸。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种氨基酸是L-亮氨酸。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇是1,6-己二醇。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二酸是癸二酸。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇是1,6-己二醇，至少一种二酸是癸二酸，并且至少一种氨基酸是L-亮氨酸。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，其中至少一种二醇包括1,6-己二醇。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，其中至少一种二酸包括碳酸。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，其中至少一种氨基酸包括L-亮氨酸。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，其中至少一种氨基酸包括L-亮氨酸，至少一种二醇包括1,6-己二醇，并且至少一种二酸包括碳酸。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，其中至少一种二醇是1,6-己二醇。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，其中至少一种二酸是碳酸。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，其中至少一种氨基酸包括L-亮氨酸。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，其中至少一种氨基酸是L-亮氨酸，至少一种二醇是1,6-己二醇，并且至少一种二酸是碳酸。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，并且第二聚合物是聚(酯酰胺)。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，其中至少一种二醇包括1,6-己二醇，至少一种二酸包括碳酸，且至少一种氨基酸包括L-亮氨酸，并且第二聚合物是聚(酯酰胺)。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，并且第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇包括1,6-己二醇，至少一种二酸包括癸二酸，并且至少一种氨基酸包括L-亮氨酸。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，其中至少一种二醇包括1,6-己二醇，至少一种二酸包括碳酸，且至少一种氨基酸包括L-亮氨酸，并且第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇包括1,6-己二醇，至少一种二酸包括癸二酸，且至少一种氨基酸包括L-亮氨酸。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，并且第二聚合物是聚(酯酰胺)。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，其中至少一种二醇是1,6-己二醇，至少一种二酸是碳酸，且至少一种氨基酸是L-亮氨酸，并且第二聚合物是聚(酯酰胺)。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，并且第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇是1,6-己二醇，至少一种二酸是癸二酸，并且至少一种氨基酸是L-亮氨酸。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，其中至少一种二醇是1,6-己二醇，至少一种二酸是碳酸，且至少一种氨基酸是L-亮氨酸，并且第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇是1,6-己二醇，至少一种二酸是癸二酸，且至少一种氨基酸是L-亮氨酸。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，并且第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中所述聚(酯脲)包含以下重复单元：
并且所述聚(酯酰胺)包含以下重复单元：
其中R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、
R3是C1-C12亚烷基，
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物与第二聚合物的比例在0.01:0.99至0.99:0.01的范围内，如0.05:0.95至0.95:0.05，进一步如0.30:0.70至0.70:0.30，并且进一步如0.4:0.6至0.6:0.4。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物与第二聚合物的比例是0.4:0.6。
在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物与第二聚合物的比例是0.4:0.6，其中所述第一聚合物是聚(酯脲)，并且所述第二聚合物是聚(酯酰胺)。在所述聚合物共混物的一些实施方案中，第一聚合物与第二聚合物的比例是0.4:0.6，其中第一聚合物是聚(酯脲)，其中至少一种二醇是1,6-己二醇，至少一种二酸是碳酸，且至少一种氨基酸是L-亮氨酸，并且第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇是1,6-己二醇，至少一种二酸是癸二酸，且至少一种氨基酸是L-亮氨酸。
进一步提供一种用于制备二酯的方法，
所述方法包括：
加热包含HO-R1-OH、至少一种不是氨基酸的酸以及环己烷的混合物，
其中
R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。例如，R2和R4独立地选自-CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3以及CH2C6H5；R2和R4还可独立地选自(CH2)3CH3和(CH2)3SCH3，其中它们所连接的碳具有R或S手性；
所述至少一种不是氨基酸的酸选自无机酸和有机酸，如磺酸、硫酸和盐酸，包括甲苯磺酸(邻甲苯、间甲苯和对甲苯磺酸以及甲磺酸。
在一些实施方案中，R1选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
在一些实施方案中，R2和R4均是L-亮氨酸的侧链。
在一些实施方案中，R1是-(CH2)6-。
在一些实施方案中，所述至少一种酸是对甲苯磺酸一水合物。
本领域的普通技术人员将会理解，可能需要额外的步骤来制备其中R2或R4可能干扰二酯形成的二酯。例如，当R2或R4是例如多官能氨基酸如L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、L-酪氨酸、L-丝氨酸及其D异构体的侧链时，可使用本领域中已知的保护和脱保护步骤。
本文提供的用于制备二酯的方法使用环己烷，环己烷是比甲苯或苯(用于生产用于合成基于氨基酸的聚合物的单体和中间体的一些先前公开的方法中使用的有机溶剂)毒性低的有机溶剂。环己烷在本文所述的反应条件下展现与苯类似的共沸性质。
还提供了一种制备本文公开的聚合物的方法，所述方法包括：
a.将二酯的盐和至少一种碱在水中混合；
b.将至少两种双亲电子试剂在有机溶剂中混合；
c.混合来自步骤a和b的混合物并剧烈搅拌；以及
d.获得包括本文公开的聚合物的有机层，
其中所述至少两种双亲电子试剂是
式Cl(CO)-R3-(CO)Cl的二酰氯与三光气的混合物，其中二酰氯:三光气的摩尔比在0.95:(0.05/3)至0.05:(0.95/3)的范围内以用于制备聚(酯酰胺脲)，或
式Cl(CO)-O-R5-O-(CO)Cl的二氯甲酸酯与三光气的混合物，其中所述二氯甲酸酯:三光气的摩尔比在0.95:(0.05/3)至0.05:(0.95/3)的范围内以用于制备聚(酯聚氨酯脲)，或
式Cl(CO)-R3-(CO)Cl的二酰氯、式Cl(CO)-O-R5-O-(CO)Cl的二氯甲酸酯与三光气的混合物，其中二酰氯:二氯甲酸酯:三光气的摩尔比在0.90:0.05:(0.05/3)至0.05:0.05:(0.90/3)的范围内以用于制备聚(酯酰胺聚氨酯脲)，或
式Cl(CO)-R3-(CO)Cl的二酰氯和式Cl(CO)-O-R5-O-(CO)Cl的二氯甲酸酯的混合物，其中二酰氯:二氯甲酸酯的摩尔比在0.95:0.05至0.05:0.95的范围内以用于制备聚(酯酰胺聚氨酯)，
其中R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及并且
R3是C1-C12亚烷基。
在一些实施方案中，R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
在一些实施方案中，R3是C2-C12亚烷基。
在一些实施方案中，所述有机溶剂是氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。在一些实施方案中，所述至少一种碱是无机碱，如碳酸钠。在一些实施方案中，所述有机溶剂是亚戊基稳定的。例如，在一些实施方案中，氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯是亚戊基稳定的。
在一些实施方案中，将步骤d中获得的有机层进一步用水洗涤一次或多次。
在一些实施方案中，在将步骤d中获得的有机层用水进一步洗涤一次或多次之后获得的有机层可直接用于制备下述第二组合物而无需分离聚合物。
或者，聚(酯酰胺脲)可通过包括以下步骤的方法来制备：
a.将三光气、二酸HO(CO)-R3-(CO)OH和至少一种有机碱在有机溶剂中混合，
b.将二酯的盐和至少一种碱在水中混合，
c.混合来自步骤a和b的混合物并剧烈搅拌，以及
d.获得有机层，其中R3与上文所定义相同，
其中所述二酯具有下式：
其中
R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
R3是C1-C12亚烷基；并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。例如，R2和R4独立地选自-CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3以及CH2C6H5；R2和R4还可独立地选自(CH2)3CH3和(CH2)3SCH3，其中它们所连接的碳具有R或S手性。
在一些实施方案中，R1选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
在一些实施方案中，R3是C2-C12亚烷基。
在一些实施方案中，二酯的盐是二酯的对甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，二酯的盐是双-(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯的对甲苯磺酸盐。在一些进一步的实施方案中，双-(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯的对甲苯磺酸盐是通过在回流的环己烷中在对甲苯磺酸一水合物存在下L-亮氨酸与1,6-己二醇的直接缩合来制备，其中L-亮氨酸与1,6-己二醇与对甲苯磺酸一水合物的比例是2:1:X，其中X大于2。
在一些实施方案中，所述至少一种碱是无机碱，如碳酸钠。在一些实施方案中，所述至少一种有机碱是吡啶。
在一些实施方案中，所述有机溶剂是氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。在一些实施方案中，所述有机溶剂是亚戊基稳定的或无水的。例如，在一些实施方案中，所述有机溶剂是亚戊基稳定的氯仿、亚戊基稳定的二氯甲烷或无水乙酸乙酯。
在一些实施方案中，聚(酯酰胺脲)被保留在步骤d中获得的有机层中。
在一些实施方案中，将步骤d中获得的有机层进一步用水洗涤至少一次。
在一些实施方案中，在将步骤d中获得的有机层用水进一步洗涤一次或多次之后获得的有机层可直接用于制备下述第二组合物而无需分离聚合物。
在一些实施方案中，混合来自步骤a和b的混合物并剧烈搅拌导致界面缩聚。在一些实施方案中，界面缩聚的副产物是高度水溶性的并保留在水相中。在一些实施方案中，界面缩聚的副产物包括氯化钠和对甲苯磺酸钠。
或者，聚(酯聚氨酯脲)可通过包括以下步骤的方法来制备：
a.将三光气、二醇HO-R5-OH和至少一种有机碱在有机溶剂中混合，
b.将二酯的盐和至少一种碱在水中混合，
c.混合来自步骤a和b的混合物并剧烈搅拌，以及
d.获得有机层，
其中
所述二酯具有下式：
其中
R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。例如，R2和R4独立地选自-CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3以及CH2C6H5；R2和R4还可独立地选自(CH2)3CH3和(CH2)3SCH3，其中它们所连接的碳具有R或S手性。
在一些实施方案中，R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
在一些实施方案中，二酯的盐是二酯的对甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，二酯的盐是双-(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯的对甲苯磺酸盐。在一些进一步的实施方案中，双-(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯的对甲苯磺酸盐是通过在回流的环己烷中在对甲苯磺酸一水合物存在下L-亮氨酸与1,6-己二醇的直接缩合来制备，其中L-亮氨酸与1,6-己二醇与对甲苯磺酸一水合物的比例是2:1:X，其中X大于2。
在一些实施方案中，所述至少一种碱是无机碱，如碳酸钠。在一些实施方案中，所述至少一种有机碱是吡啶。
在一些实施方案中，所述有机溶剂是氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。在一些实施方案中，所述有机溶剂是亚戊基稳定的或无水的。例如，在一些实施方案中，所述有机溶剂是亚戊基稳定的氯仿、亚戊基稳定的二氯甲烷或无水乙酸乙酯。
在一些实施方案中，聚(酯聚氨酯脲)被保留在步骤d中获得的有机层中。
在一些实施方案中，在将步骤d中获得的有机层用水进一步洗涤一次或多次之后获得的有机层可直接用于制备下述第二组合物而无需分离聚合物。
在一些实施方案中，将步骤d中获得的有机层进一步用水洗涤至少一次。
在一些实施方案中，混合来自步骤a和b的混合物并剧烈搅拌导致界面缩聚。在一些实施方案中，界面缩聚的副产物是高度水溶性的并保留在水相中。在一些实施方案中，界面缩聚的副产物包括氯化钠和对甲苯磺酸钠。
聚(酯脲)可通过包括以下步骤的方法来制备：
a.将二酯的盐和至少一种碱在水中混合，
b.将三光气在有机溶剂中混合，
c.混合来自步骤a和b的混合物并剧烈搅拌，以及
d.获得包括聚(酯脲)的有机层，
其中
所述二酯具有下式：
其中
R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。例如，R2和R4独立地选自-CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3以及CH2C6H5；R2和R4还可独立地选自(CH2)3CH3和(CH2)3SCH3，其中它们所连接的碳具有R或S手性。
在一些实施方案中，R1选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
在一些实施方案中，二酯的盐是二酯的对甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，二酯的盐是双-(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯的对甲苯磺酸盐。在一些进一步的实施方案中，双-(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯的对甲苯磺酸盐是通过在回流的环己烷中在对甲苯磺酸一水合物存在下L-亮氨酸与1,6-己二醇的直接缩合来制备，其中L-亮氨酸与1,6-己二醇与对甲苯磺酸一水合物的比例是2:1:X，其中X大于2。
在一些实施方案中，所述有机溶剂是氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。在一些实施方案中，所述至少一种碱是无机碱，如碳酸钠。在一些实施方案中，所述有机溶剂是亚戊基稳定的。例如，在一些实施方案中，氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯是亚戊基稳定的。
在一些实施方案中，将步骤d中获得的有机层进一步用水洗涤。
在一些实施方案中，在将步骤d中获得的有机层用水进一步洗涤一次或多次之后获得的有机层可直接用于制备下述第二组合物而无需分离聚合物。
用于制备本文所述的聚合物的方法可比用于制备基于氨基酸的聚合物的一些先前公开的方法更快地完成。作为非限制性实例，一些先前公开的基于氨基酸的聚合物需要14至16小时来经由溶液缩聚合成，而如本文所述的聚合物的合成可在15至20分钟内完成。
在一些实施方案中，用于制备本文所述的聚合物的方法不使用合成一些先前公开的生物可降解的基于氨基酸的聚合物所需的有害有机溶剂，如苯和甲苯。
在一些实施方案中，用于制备本文所述的聚合物的方法不使用合成一些先前公开的生物可降解的基于氨基酸的聚合物所需的有机溶剂，如DMF、DMA和DMSO。DMF、DMA和DMSO与一些生物活性剂(包括噬菌体)不相容。
在一些实施方案中，用于制备本文所述的聚合物的方法使用成本有效且容易购买的试剂，如癸二酰氯和三光气。
在一些实施方案中，在制备包含通过本文所述的方法制备的基于氨基酸的聚合物和至少一种生物活性剂(如噬菌体)的组合物之前，所述聚合物不需要与所得到的反应溶液分离。
在一些实施方案中，在制备包含通过本文所述的方法制备的基于氨基酸的聚合物和至少一种生物活性剂(如噬菌体)的组合物之前，所述聚合物不需要纯化。
此外，本文所述的聚合物可适用于制备用于伤口愈合的含有噬菌体的组合物，因为本文所述的聚合物可溶解于氯仿(当暴露于其相对较短时不会使噬菌体失活的有机溶剂)中，并且其降解的最终产物(二氧化碳、α-氨基酸和中性脂肪二醇)可以是人代谢的正常产物。另外，其降解的最终产物可活化巨噬细胞以产生可加速并改善伤口愈合的生长因子。这与降解成可能对于噬菌体和哺乳动物细胞有害的酸性产物的许多伤口敷料材料(例如聚(丙交酯/乙交酯)共聚物)形成对比。本文所述的聚合物的降解可由聚合物主链中的酯键的水解造成。
本文提供的聚合物可被形成为非织造多孔材料。作为非限制性实例，盐浸出可用于制备高孔隙率的聚合物膜。非织造多孔聚合物材料可代替纱布施加至伤口。在一些实施方案中，本公开的非织造多孔聚合物材料被浸泡在液体噬菌体中并用作伤口敷料。
在一些实施方案中，非织造多孔聚合物材料可促进伤口愈合。
在一些实施方案中，非织造多孔聚合物材料粘附至伤口部位。在一些实施方案中，非织造多孔聚合物材料粘附至伤口部位产生炎症的至少部分抑制。
本文提供的非织造多孔聚合物材料不需要从伤口部位移除，因为所述材料是生物可降解的。在一些实施方案中，非织造多孔聚合物材料可在伤口愈合过程期间至少部分地降解。例如，非织造多孔聚合物材料可在伤口愈合过程期间0.1％、0.5％、1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％、99.5％、99.9％或100％降解。
在一些实施方案中，非织造多孔聚合物材料可在伤口愈合过程期间完全降解。
本文还提供一种用于制备非织造多孔聚合物材料的方法，所述方法包括以下步骤：
a.将本公开的聚合物在包含至少一种盐和有机溶剂的混合物中混合；
b.将来自步骤a的所得混合物浇注到疏水性表面上；
c.蒸发所述有机溶剂以获得膜；以及
d.从所述膜中浸出所述至少一种盐。
在一些实施方案中，所述有机溶剂是氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。
在一些实施方案中，所述盐是氯化钠。
在一些实施方案中，将所述混合物浇注在两个玻璃板之间并干燥大约24小时。
在一些实施方案中，干燥由于溶剂蒸发而发生。
在一些实施方案中，盐浸出由于将所述膜浸入水中有效的时间段(例如1、12、24或36小时)而发生。
组合物
噬菌体是具有内部电荷偶极子的聚电解质。
本文提供一种包含至少一种噬菌体的呈粉末形式的第一组合物。
本文还提供一种包含至少一种噬菌体和至少一种无机盐的第一组合物。在一些实施方案中，所述组合物呈干燥粉末形式。
无机盐通常被认为是非免疫原性的。结果，包含至少一种噬菌体和至少一种无机盐的组合物与先前公开的噬菌体递送技术相比可能不太可能引起患者的免疫应答，所述先前噬菌体递送技术通常使用可为免疫原性的噬菌体稳定添加剂。作为非限制性实例，明胶可在一些患者中引起免疫应答。
在一些实施方案中，所述至少一种无机盐选自水溶性差的无机盐，如钙盐、镁盐、锶盐和钡盐，并且特别是钙盐和镁盐。
在一些实施方案中，所述至少一种无机盐选自碳酸钙、磷酸钙、碳酸镁和磷酸镁。
当包含至少一种噬菌体和至少一种无机盐的组合物用于治疗伤口时，所述组合物可保护已知为pH敏感的噬菌体。作为非限制性实例，包含至少一种噬菌体和至少一种难溶性碳酸盐的组合物可保护比周围组织酸性更高的伤口环境中的噬菌体。结果，包含至少一种噬菌体和至少一种无机盐的组合物可比包含至少一种噬菌体且不含无机盐的组合物在治疗上更有效以缓冲伤口环境。
在一些实施方案中，所述至少一种无机盐是MgCO3与CaCO3的混合物。在一些实施方案中，MgCO3与CaCO3的重量比在5:95至95:5的范围内，如5:95。所述至少一种无机盐如钙盐和镁盐可在一些实施方案中通过稳定并活化噬菌体而积极影响伤口愈合。
在一些实施方案中，所述第一组合物还包含至少一种其他生物活性剂。在一些实施方案中，所述至少一种其他生物活性剂选自：防腐剂、抗感染剂、抗生素、镇痛剂、抗菌剂、抗原生动物剂和抗病毒剂、止痛剂、抗炎剂(包括类固醇和非类固醇抗炎剂，包括COX-2抑制剂)和抗肿瘤剂、避孕剂、CNS活性药物、激素、酶、止血剂、蛋白酶、胶原酶以及疫苗。那些生物活性剂的实例可在本公开的其他部分中找到。在一些实施方案中，所述第一组合物呈喷雾剂或贴剂的形式。在其他实施方案中，所述第一组合物呈凝胶或软膏剂的形式。
包含至少一种噬菌体和至少一种无机盐的呈干燥粉末形式的第一组合物可用于治疗感染的伤口和腔。这些制剂也可用于治疗骨髓炎和用于填充/重建骨组织，并且可用于各种牙科产品。
所述第一组合物也可用于食品加工以提供食品安全性。例如，具有吸附的噬菌体(针对沙门氏菌、大肠杆菌等)的CaCO3和Ca3(PO4)2可非常适用于食品加工，因为盐本身被广泛用作食品添加剂。
所述第一组合物也可用于家畜以抵抗致病菌，例如致病性大肠杆菌、沙门氏菌等。这些制剂可添加至饲料，并且碳酸盐可通过胃液的酸性介质的作用而保护噬菌体免于失活。所述第一组合物可进一步用于农业中来处理植物。
进一步提供一种用于制备所述第一组合物的方法，所述方法包括：
混合并保持(孵育)至少一种无机盐和至少一种噬菌体；
过滤所获得的悬浮液以产生至少一种噬菌体吸附(固定)的湿固体产物；
用盐水溶液任选地洗涤所获得的湿固体产物；以及
通过真空干燥、冷冻干燥、冻干或喷雾干燥来干燥所获得的湿固体产物以获得所述第一组合物。
在一些实施方案中，所述至少一种盐选自如本文公开的无机盐。在一些实施方案中，所述至少一种盐和呈液体形式的至少一种噬菌体以适当的w/v(g/mL)比例如1:10的比例混合。在一些实施方案中，用于制备所述第一组合物的方法在室温下和无菌条件下进行。
还提供一种包含至少一种噬菌体和来自缓冲剂的组分的第一组合物。在一些实施方案中，所述第一组合物呈粉末形式。在一些实施方案中，所述缓冲剂包含至少一种无机盐。在一些实施方案中，所述缓冲剂是TMN(Tris-MgCl2-NaCl)缓冲剂。在一些实施方案中，所述缓冲剂是具有MgCl2和CaCl2的杜氏磷酸盐缓冲盐水。还提供一种用于制备所述第一组合物的方法，所述方法包括1)混合至少一种噬菌体和至少一种缓冲剂，以及2)通过真空干燥、冷冻干燥、冻干或喷雾干燥来干燥所述混合物。在一些实施方案中，通过冷冻干燥来干燥所述混合物。
还提供一种第二组合物，所述第二组合物包含至少一种本文所述的聚合物、至少一种生物活性剂，以及在一些实施方案中至少一种填充剂。例如，在所述第二组合物的一些实施方案中，所述至少一种聚合物是如本文所述的基于氨基酸的聚合物。在所述第二组合物的一些实施方案中，所述至少一种聚合物是如本文所述的聚合物共混物。所述第二组合物可施加至身体的内表面或外表面以递送有效量的至少一种生物活性剂。
在所述第二组合物的一些实施方案中，所述生物活性剂选自噬菌体和噬菌体产物。噬菌体产物的非限制性实例包括内溶素、噬菌体蛋白和噬菌体酶。
在所述第二组合物的一些实施方案中，所述生物活性剂包含以下中的一种或多种：防腐剂、抗感染剂(例如噬菌体)、噬菌体源性产物(例如内溶素、噬菌体蛋白或噬菌体酶)、抗生素、抗菌剂、抗原生动物剂、抗病毒剂、止痛剂、抗炎剂(例如类固醇或非类固醇抗炎剂，如COX-2抑制剂)、抗肿瘤剂、避孕剂、中枢神经系统(CNS)活性药物、激素、酶或疫苗。
在所述第二组合物的一些实施方案中，所述生物活性剂包含以下中的一种或多种：噬菌体稳定添加剂、纤溶酶、代谢过程刺激剂、血管舒张剂、止痛药、单糖和二糖、多糖和粘多糖、抗原生动物药物、抗真菌药物、止血剂、维生素、抗炎类固醇或抗炎非类固醇药物。
酶的非限制性实例包括可催化本文公开的聚合物的水解(侵蚀)的那些酶。本文公开的聚合物的水解(侵蚀)对于将至少一种生物活性剂释放到周围组织中可能是重要的。作为非限制性实例，至少一种酶也可用于通过从损伤部位除去死亡或受感染的皮肤来治疗伤口和擦伤。至少一种酶的非限制性实例包括木瓜蛋白酶、胶原酶、弹性蛋白酶、溶纤维蛋白溶酶、透明质酸酶、胰蛋白酶、α-胰凝乳蛋白酶和脂肪酶。在所述第二组合物的一些实施方案中，所述至少一种酶选自胰蛋白酶、α-胰凝乳蛋白酶和脂肪酶。
抗生素的非限制性实例包括氟喹诺酮(例如四环素、环丙沙星和左氧氟沙星)、单氧石碳酸抗生素(例如莫匹罗星)、氨基糖苷类(例如新霉素)、大环内酯类抗生素(例如红霉素)、杆菌肽、多粘菌素以及其混合物。抗生素的另外非限制性实例包括银盐(例如磺胺嘧啶银和硝酸银)、氯己定和醋酸磺胺米隆。
噬菌体稳定添加剂的非限制性实例是葡萄糖酸钙。
纤溶酶的非限制性实例包括透明质酸酶和溶纤维蛋白溶酶。
代谢过程刺激剂的非限制性实例是甲基尿嘧啶(methyluracyl)。
血管舒张剂的非限制性实例包括碳酸氢钠和L-精氨酸。
示例性镇痛剂包括但不限于苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、普莫卡因、二丁卡因以及其混合物。
抗原生动物药物的非限制性实例是甲硝哒唑。
抗真菌药物的非限制性实例是克霉唑(clotrimazolum)。
止血剂的非限制性实例是凝血酶。
抗炎类固醇的非限制性实例是氢化泼尼松。
抗炎非类固醇药物的非限制性实例是双氯芬酸钠(扶他林)。
在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物包含至少一种选自银盐(例如，磺胺嘧啶银和硝酸银)、氯己定和醋酸磺胺米隆的抗生素。
在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物包含葡萄糖酸钙作为噬菌体稳定添加剂。
在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物包含至少一种选自透明质酸酶和溶纤维蛋白溶酶的纤溶酶。在一些实施方案中，所述组合物包含甲基尿嘧啶作为代谢过程刺激剂。
在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物包含碳酸氢钠或L-精氨酸作为血管舒张剂。
在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物包含苯佐卡因。
在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物包含甲硝哒唑。
在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物包含克霉唑。
在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物包含凝血酶。
在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物包含氢化泼尼松。
在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物包含双氯芬酸钠。
在第二组合物的一些实施方案中，所述至少一种填充剂选自无机盐、蔗糖和明胶。在第二组合物的一些实施方案中，所述无机盐包括钙盐、镁盐、锶盐和钡盐。在第二组合物的一些实施方案中，所述至少一种填充剂选自钙盐和镁盐。在第二组合物的一些实施方案中，所述至少一种填充剂选自碳酸钙、磷酸钙、碳酸镁和磷酸镁。在第二组合物的一些实施方案中，所述至少一种填充剂选自碳酸钙和碳酸镁。在一些实施方案中，所述至少一种填充剂是碳酸钙和碳酸镁的混合物。
在第二组合物的一些实施方案中，所述至少一种聚合物选自聚(酯酰胺脲)、聚(酯聚氨酯脲)、聚(酯酰胺聚氨酯脲)以及聚(酯酰胺聚氨酯)。
在一些实施方案中，所述第二组合物包含选自聚(酯酰胺脲)、聚(酯聚氨酯脲)、聚(酯酰胺聚氨酯脲)和聚(酯酰胺聚氨酯)中的至少一种聚合物，至少一种噬菌体或噬菌体产物，碳酸钙，碳酸镁，苯佐卡因，环丙沙星以及酶如胰凝乳蛋白酶。在一些实施方案中，所述第二组合物包含聚(酯酰胺脲)、至少一种噬菌体或噬菌体产物、碳酸钙、碳酸镁、苯佐卡因、环丙沙星以及酶如胰凝乳蛋白酶。
在所述第二组合物的一些实施方案中，所述至少一种聚合物是如本文所述的聚合物共混物。在所述第二组合物的一些实施方案中，所述至少一种聚合物是其中第一聚合物是聚(酯脲)且第二聚合物是聚(酯酰胺)的聚合物共混物。在所述第二组合物的一些实施方案中，第一聚合物是聚(酯脲)，其中至少一种二醇是1,6-己二醇，至少一种二酸是碳酸，且至少一种氨基酸是L-亮氨酸，并且第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇是1,6-己二醇，至少一种二酸是癸二酸，且至少一种氨基酸是L-亮氨酸。
在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物包含聚(酯脲)、聚(酯酰胺)、至少一种噬菌体或噬菌体产物、碳酸钙、碳酸镁、苯佐卡因、环丙沙星以及酶如胰凝乳蛋白酶。
在所述第二组合物的一些实施方案中，所述至少一种聚合物是可研磨的。在一些实施方案中，包含可研磨聚合物的第二组合物呈适合施加于喷雾伤口敷料中的精细粉末形式。
本文所述的第二组合物还可具有用于伤口敷料的合乎需要的机械性质，包括组织样弹性。在一些实施方案中，本文所述的第二组合物可具有足够的可塑性以形成可手动变形以紧密配合至不规则生物表面(例如，凹形伤口表面)的膜。
在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物呈穿孔膜、贴剂或喷雾剂的形式。在第二组合物的其他实施方案中，所述第二组合物呈未穿孔膜、凝胶、水凝胶或软膏剂的形式。在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物的膜形式可以是单层或多层。本领域的技术人员将理解，贴剂和穿孔膜可具有任何实际尺寸。此外，本文公开的贴剂和穿孔膜可设计成实际上任何大小或形状，如对于一种或多种特定应用可以是有用的。另外，由本文所述的第二组合物制成的膜可通过轻柔手动力容易地分离，从而合乎需要地在分离时使每片薄膜保持完整。
在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物呈非织造多孔材料的形式。作为非限制性实例，盐浸出可用于制备非织造多孔材料。
在第二组合物的一些实施方案中，呈非织造多孔材料形式的第二组合物粘附至伤口部位。在一些实施方案中，非织造多孔材料粘附至伤口部位产生炎症的至少部分抑制。
本文还提供一种用于制备非织造多孔聚合物材料的方法，所述方法包括以下步骤：
a.将本公开的聚合物在包含至少一种盐和有机溶剂的混合物中混合；
b.将来自步骤a的所得混合物浇注到疏水性表面上；
c.蒸发所述有机溶剂以获得膜；以及
d.从所述膜中浸出所述至少一种盐。
在第二组合物的一些实施方案中，所述第二组合物可用于在可以或不可以生物可降解的支撑材料上提供涂层，如纤维或非纤维三维构造或织造支撑体。用所述第二组合物制备的构造可以是装置的一部分，所述装置包括待用作例如用于伤口或烧伤敷料的绷带的支撑材料。
在一些实施方案中，包含第二组合物的构造可手术植入。根据本公开的构造也可形成为用于伤口包扎的装置(如凝胶泡沫)，或者可用作外科器具中的部件，诸如Penrose引流管、留置导管、用于腹膜透析的导管以及任何其他与体腔、血液循环或淋巴循环接触并用于治疗感染和潜在感染的器具。
另外的非限制性实施方案包括用于口腔卫生的构造，如牙龈植入物(例如用于牙周病或龋齿)。此类构造可含有至少一种或多种生物活性剂，所述生物活性剂在所述构造的侵蚀后以受控的方式释放。鉴于预期的植入部位，对特定生物活性剂及其有效量的适当选择对于本领域的技术人员将是显而易见的。
进一步提供一种治疗患有溃疡性伤口的患者的方法，所述方法包括将如本文公开的第二组合物插入所述伤口中或用如本文公开的第二组合物覆盖所述伤口。
在一些实施方案中，所述伤口是开放性伤口或受感染的伤口。
在一些实施方案中，所述第二组合物中的至少一种噬菌体对伤口中发现的细菌具有特异性。
进一步提供一种用于制备第二组合物的方法，所述方法包括：
a.将本文所述的第一组合物与包含有机溶剂和本文公开的至少一种聚合物的混合物混合；任选地添加至少一种另外的生物活性剂；
b.将来自步骤a的所得混合物浇注到疏水性表面上；以及
c.除去所述有机溶剂以获得含有所述第二组合物的膜。
在一些实施方案中，所述有机溶剂是二氯甲烷。
在一些实施方案中，所述混合物包含13％w/v聚合物。
在一些实施方案中，以100rpm或更低的速度缓慢进行步骤a中的混合。
在一些实施方案中，使用具有杵的摩擦型均质器以100rpm或更低的速度完成步骤a中的混合。在一些实施方案中，步骤a中的混合发生10分钟。
在一些实施方案中，所述疏水性表面是特氟隆培养皿。
在一些实施方案中，除去有机溶剂经由蒸发发生。在一些实施方案中，除去有机溶剂在四天的过程中经由蒸发发生。
在一些其他实施方案中，使用真空干燥器来除去过量溶剂。在一些实施方案中，真空干燥器在37℃下操作。
或者，提供一种用于制备第二组合物的方法，所述方法包括：
a.将包含至少一种噬菌体的液体与包含有机溶剂和至少一种本文公开的聚合物的混合物混合；任选地添加至少一种选自上文公开的无机盐的填充剂和至少一种另外的生物活性剂；
b.将来自步骤a的所得混合物浇注到疏水性表面上；以及
c.除去所述有机溶剂以获得含有所述第二组合物的膜。
在一些实施方案中，有机溶剂是氯仿。在其他实施方案中，有机溶剂是二氯甲烷或乙酸乙酯。在一些实施方案中，包含有机溶剂和至少一种聚合物的混合物进一步包含选自以下各项的另一种生物活性剂：防腐剂、抗感染剂(如噬菌体)、抗生素、抗菌剂、抗原生动物剂和抗病毒剂、止痛剂、抗炎剂(包括类固醇和非类固醇抗炎剂，包括COX-2抑制剂)、抗肿瘤剂、避孕剂、CNS活性药物、激素、止血剂、酶、蛋白酶以及疫苗。
或者，本文提供一种用于制备第二组合物的方法，所述方法包括
a.将至少一种生物活性剂与包含有机溶剂和本文所述的至少一种聚合物的混合物混合；
b.将来自步骤a的所得混合物浇注到疏水性表面上；以及
c.除去所述有机溶剂以获得膜。
在一些实施方案中，所述第二组合物包含聚(酯酰胺脲)、至少一种或多种噬菌体、碳酸钙、碳酸镁、苯佐卡因、环丙沙星以及胰凝乳蛋白酶。
本文还提供一种包含本文公开的第一组合物或第二组合物的伤口敷料。
本文还提供一种包括本文公开的第一组合物或第二组合物的可植入手术装置。
本文还提供一种包含本文公开的第一组合物或第二组合物的食品或动物饲料添加剂。
本文还提供一种处理农作物的方法，所述方法包括施用本文公开的第一组合物或第二组合物。在一些实施方案中，所述第一组合物或第二组合物通过将所述组合物喷洒在所述农作物上来施用。
实施例
本申请涉及许多文献，所述文献的内容特此以其公开本领域的技术人员已知的合适的常规方法的程度通过引用而并入。
以下实施例仅意图用于说明的目的，而不应被解释为以任何方式限制本公开或所附权利要求的范围。
所有示例性制剂应在无菌条件下用无菌玻璃器皿和储存容器进行。此外，在进行下文所述的示例性制备时，应使用通风良好的化学罩或生物罩。
实施例1：双-(α-氨基酸)-亚烷基二酯的制备：一般程序
将(R2和R4是如前文所定义，其可相同或不同，两个氨基酸一起为2摩尔)、HO-R1-OH(R1是如前文所定义，1摩尔)以及p-TsOH一水合物(2摩尔)的混合物在环己烷中回流。
的实例包括L-氨基酸，如L-亮氨酸。
HO-R1-OH的实例可以是任何脂族二醇，包括α,ω-亚烷基二醇如HO-(CH2)k–OH(即非支链的)、支链二醇(例如1,2-丙二醇)、环状二醇(例如二脱水己糖醇和环己二醇)或基于乙二醇的低聚二醇如二甘醇、三甘醇、四甘醇或聚(乙二醇)。HO-R1-OH的另一个实例可以是1,6-己二醇。
一种示例性二酯是具有以下结构的双(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯：
双-(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯的二对甲苯磺酸盐可通过使L-亮氨酸(2摩尔)、1,6-己二醇(1摩尔)和p-TsOH一水合物(2或更多摩尔)的混合物在环己烷中回流来制备。
实施例2：双亲电子单体的制备
A.二酰氯
可如下制备式Cl(CO)-R3-(CO)Cl的二酰氯：温和地加热(如在40℃-50℃下加热)游离二酸(OH(CO)-R3-(CO)OH)与过量的为亚硫酰氯的氯化剂或2摩尔为五氯化磷PCl5的氯化剂(2摩尔/1摩尔二酸)，而不使用任何催化剂和有机溶剂；在固体二酸完全溶解后，在40℃-50℃下另外加热12小时；在40℃-50℃下在减压下除去过量的亚硫酰氯或三氯氧磷(POCl3)。R3是如前文所定义。
此程序可产生纯的缩聚级二酰氯，其直接用于制备本文公开的聚合物而无需额外纯化。
B.二醇的二氯甲酸酯的制备
可如下制备二氯甲酸酯Cl(CO)-O-R5-O-(CO)Cl：在四氢呋喃(THF)溶液中用过量的光气(6-8摩尔/1摩尔二醇)温和加热(40℃-50℃)HO-R5-OH直到固体二醇完全溶解；在40℃-50℃下另外加热12小时；在40℃-50℃下在减压下除去THF和过量的光气。此程序产生纯的缩聚级二氯甲酸酯，其直接用于制备本文公开的聚合物而无需额外纯化。R5是如前文所定义。
实施例3：聚合物的制备
经由界面缩聚合成聚合物的一般程序
使用以下方案制备聚(酯脲)、聚(酯聚氨酯)、聚(酯酰胺脲)、聚(酯聚氨酯脲)、聚(酯酰胺聚氨酯)以及聚(酯酰胺聚氨酯脲)。
将2.0mol的双(L-氨基酸)-亚烷基二酯的二对甲苯磺酸盐添加至适用于界面缩聚的反应器中。然后在搅拌下将15.0L水添加至反应器。向双(L-氨基酸)-亚烷基二酯的二对甲苯磺酸盐在水中的所得悬浮液添加6.0mol无水碳酸钠，在室温下搅拌大约30-40分钟。此后，双(L-氨基酸)-亚烷基二酯的二对甲苯磺酸盐和无水碳酸钠的水溶液被称为第一溶液。
在单独反应容器中，将2.0mol的双亲电子单体或至少两种双亲电子单体的混合物(共计2.0mol双亲电子单体)溶解于6.5L亚戊基稳定的氯仿中。此后，双亲电子单体在亚戊基稳定的氯仿中的溶液被称为第二溶液。可使用其他溶剂代替亚戊基稳定的氯仿，包括但不限于亚戊基稳定的二氯甲烷和无水乙酸乙酯等。
在15℃-20℃下将第二溶液快速添加至第一溶液以产生水/有机混合物。将水/有机混合物剧烈搅拌大约15-20分钟。在停止搅拌后，使混合物分离，从而产生双层系统。将包含氯仿中的聚合物的下层分离并用蒸馏水洗涤3次(3x 6L)以除去盐(氯化钠、碳酸钠/碳酸氢钠和对甲苯磺酸钠)。在每个清洗步骤之后将氯仿层分离。在洗涤后，将氯仿层经无水Na2SO4(0.8-1.0kg)干燥并滤出。将所得氯仿层储存用于后续应用，包括但不限于制备含有生物复合材料的噬菌体。
当制备聚(酯酰胺脲)时，第二溶液含有在0.95:(0.05/3)至0.05:(0.95/3)范围内的摩尔比下的两种双亲电子单体，即二酰氯和三光气。
当制备聚(酯聚氨酯脲)时，第二溶液含有在0.95:(0.05/3)至0.05:(0.95/3)范围内的摩尔比下的两种双亲电子单体(即二醇的二氯甲酸酯和三光气)的混合物。
当制备聚(酯酰胺聚氨酯脲)时，第二溶液含有在0.9:0.05:(0.05/3)至0.05:0.05:(0.9/3)范围内的摩尔比下的三种双亲电子单体二酰氯、二醇的二氯甲酸酯和三光气的混合物。
当制备聚(酯酰胺聚氨酯)时，第二溶液包含在0.99:0.01至0.01:0.99范围内、如0.05:0.95至0.95:0.05且进一步如0.10:0.90至0.90:0.10的摩尔比下的两种双亲电子单体(即二酰氯和二醇的二氯甲酸酯)的混合物。
在替代程序中，在缩聚反应后通过将所得氯仿层置于玻璃容器中并通过在大气压力下蒸馏除去溶剂(氯仿)而分离所述聚合物。如本领域的技术人员将认识到，“大气压力”可取决于地理位置而是相对的，并且确切的转变点可取决于环境条件(例如，地理位置或温度)而稍微变化。
随后，将6.0L热水(70℃-80℃)添加至所形成的物质中以获得聚合物溶液。将所得橡胶状聚合物从玻璃容器中取出并置于板之间，将其挤压以除去残留的水。将所述板置于配备有风扇的烘箱中并在100℃下干燥。为了进一步干燥，将聚合物移除至真空干燥器并在100℃下干燥。在规则时间间隔称重聚合物并干燥直到聚合物重量在多次称量过程中不改变。
A.聚(酯酰胺脲)
将双(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯(1.378g，2.0mol)的二对甲苯磺酸盐添加至适于界面缩聚的反应器。在搅拌下将水(15.0L)添加至反应器。向所获得的悬浮液中添加无水碳酸钠(0.636kg，6.0mol)并在室温下搅拌大约30-40分钟(第一溶液)。在单独容器中，将三光气(0.1682kg，1.7/3mol)和癸二酰氯(即，ClCO-(CH2)8-COCl，0.0717kg，0.3mol)溶解于6.5L的亚戊基稳定的氯仿(第二溶液)中。将第二溶液在室温下快速添加至第一溶液以产生水/有机混合物。
将水/有机混合物剧烈搅拌约15-20分钟。在停止搅拌后，使混合物完全分离，从而产生双层系统。将含有氯仿中的聚(酯脲酰胺)的下层分离并用蒸馏水洗涤3次(3x 6L)以除去盐(氯化钠、碳酸钠/碳酸氢盐和对甲苯磺酸钠)。在每个洗涤步骤之后分离氯仿层。
在洗涤后，再次分离氯仿层，经无水Na2SO4(0.8-1.0kg)干燥并滤出。然后将溶液稀释至所需浓度，将0.6kg聚合物溶解于8.0L氯仿中。过滤的溶液含有在约6.5L氯仿中的约0.78kg聚合物。为了获得所需浓度(在8.0L中0.6kg)，将2.75L亚戊基稳定的氯仿添加至5.25L的聚合物溶液。所得到的溶液含有在8.0L氯仿中的0.6kg聚合物，并准备好用于制备组合物。
在一种情况下，根据以下程序就在缩聚反应之后分离聚合物：将在滤出Na2SO4后所获得的氯仿层置于玻璃容器中，并且通过在大气压力下蒸馏除去溶剂(氯仿)(收集约5.5-6.0LL氯仿)。之后，将6.0L热水(约70℃-80℃)添加至成形的物质。将所得橡胶状聚合物从玻璃容器中移除并置于板上，挤压以除去并倒出残余的水，将板置于配备有风扇的烘箱中并在100℃下干燥。为了最终干燥，将聚合物移除至真空干燥器并在100℃下干燥至恒重。产率：0.743kg(95％)。Mw＝45-55kDa，多分散性(Mw/Mn)＝1.6-1.8(凝胶相色谱法；使用LiBr(0.1M)于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液作为洗脱液，流速1.0mL/分钟)。
B.聚(酯脲聚氨酯)
在类似的实例中，可通过双-(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯的二对甲苯磺酸盐(1.0摩尔)与摩尔比为0.15:(0.85/3)的1,6-己二醇的二氯甲酸酯/三光气的混合物的界面缩聚来制备聚(酯脲聚氨酯)。
C.聚(酯脲酰胺)的一锅法合成-一般程序
将2.0摩尔的双(L-氨基酸)-亚烷基二酯的二对甲苯磺酸盐置于反应器中以用于界面缩聚。在搅拌下添加15.0L水。向所获得的悬浮液添加0.636kg(6.0mol)的无水碳酸钠，并在室温下搅拌约30-40分钟(第一溶液)。
在单独容器中，向6.5L的亚戊基稳定的氯仿中的x摩尔的二羧酸(具有通式HOCO-(CH2)y-COOH)和2x摩尔的无水吡啶添加(2+5x)/3摩尔[2x摩尔用于原位合成1摩尔形成(酯酰胺)嵌段的二酰氯+(2-x)/3摩尔形成(酯脲)嵌段]的三光气，并搅拌适当时间(第二溶液)。
在15℃-20℃下向第一溶液快速添加第二溶液，并且剧烈搅拌水/有机混合物约15-20分钟。停止搅拌器，并且使混合物分离，从而产生两层系统。将含有氯仿中的聚合物的下层分离，用蒸馏水洗涤3次(3x 6L)以除去盐-氯化钠、碳酸钠/碳酸氢钠和对甲苯磺酸钠；在用水洗涤每一部分之后将氯仿层分离。在洗涤后，再次分离氯仿层，经无水Na2SO4(0.8-1.0kg)干燥并滤出。将所获得的氯仿溶液储存以供随后使用。
D.聚(酯聚氨酯脲)的一锅法合成-一般程序
将2.0摩尔的双(L-氨基酸)-亚烷基二酯的二对甲苯磺酸盐置于反应器中以用于界面缩聚。在搅拌下添加15.0L水。向所获得的悬浮液中添加无水碳酸钠(0.636kg，6.0mol)并在室温下搅拌约30-40分钟(第1溶液)。
在单独容器中，向6.5L的亚戊基稳定的氯仿中的x摩尔的亚烷基二醇(具有通式HO-(CH2)x-OH)和2x摩尔的无水吡啶添加(2+x)/3摩尔[2x/3摩尔用于原位合成x摩尔形成(酯聚氨酯)嵌段的双氯甲酸酯+(2-x)/3摩尔形成(酯脲)嵌段]的三光气，并搅拌适当时间(第2溶液)。
在15℃-20℃下向第1溶液快速添加第2溶液i，并且剧烈搅拌水/有机混合物约15-20分钟。停止搅拌器，并且使混合物分离，从而产生两层系统。将含有氯仿中的聚合物的下层分离，用蒸馏水洗涤3次(3x 6L)以除去盐-氯化钠、碳酸钠/碳酸氢钠和对甲苯磺酸钠；在用水洗涤每一部分之后将氯仿层分离。在洗涤后，再次分离氯仿层，经无水Na2SO4(0.8-1.0kg)干燥并滤出。将所获得的氯仿溶液储存以供随后使用。
E.可研磨的聚(酯脲)
将2.0摩尔的双(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯的二对甲苯磺酸盐置于反应器中以用于界面缩聚。在搅拌下将水(15.0L)添加至反应器。向所获得的悬浮液添加0.636kg(6.0mol)的无水碳酸钠。将所得混合物在室温下搅拌约30-40分钟(第1溶液)。
将1.9摩尔三光气(与上述双(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯相比缺乏5mol％)溶解于单独容器中的6.5L亚戊基稳定的氯仿中(第2溶液)。
在15℃-20℃下向第1溶液快速添加第2溶液，并且剧烈搅拌水/有机混合物约15-20分钟。停止搅拌器，并且使混合物分离，从而产生两层系统。将含有氯仿中的聚(酯脲)的下层分离，用蒸馏水洗涤3次(3x 6L)以除去盐-氯化钠、碳酸钠/碳酸氢钠和对甲苯磺酸钠。
在用水洗涤每一部分后分离氯仿层。在洗涤后，再次分离氯仿层，经无水Na2SO4(0.8-1.0kg)干燥并滤出。将所获得的氯仿溶液储存以供随后使用。标记为LMW-1L6的所获得的聚(酯脲)具有低分子量(Mw＝5-6KDa)并且可在固体状态下研磨。
实施例4：粉状噬菌体(第一组合物)的制备
通过将至少一种盐在至少一种噬菌体的液体制剂中孵育并随后使用真空干燥、冷冻干燥或喷雾干燥方法进行干燥来制备具有固定的噬菌体的粉状盐。
所述至少一种盐(即吸收剂)选自例如MgCO3、CaCO3和Ca3(PO4)2。MgCO3、CaCO3和Ca3(PO4)2的平均粒度分别是200、50和5μm。
所述至少一种噬菌体选自例如金黄色葡萄球菌、原噬菌体(Pyophage)(五种噬菌体的混合物：大肠杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌和铜绿假单胞菌)和肠道噬菌体(七种噬菌体的混合物：大肠杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、铜绿假单胞菌、志贺氏杆菌和沙门氏菌)。全部由Biochimpharm,LLC,Tbilisi,Georgia制备。
步骤1.固体吸附剂和噬菌体的孵育
在室温下向0.3kg粉末状吸附剂(MgCO3、CaCO3、Ca3(PO4)2)添加3.0L(w/v比率1:10)的液体噬菌体(葡萄球菌、原噬菌体或肠道噬菌体)制剂。通过搅拌20-30分钟使混合物充分均质化。停止搅拌，并将混合物在无搅拌的情况下在室温下保持另外30分钟。
步骤2.过滤所获得的悬浮液，从而获得(湿的)“噬菌体吸附的”固体产物
将在步骤1中获得的悬浮液在无菌条件下滤出。滤液(F)在下文中被称为盐/噬菌体，F0：
MgCO3/葡萄球菌噬菌体，F0
CaCO3/葡萄球菌噬菌体，F0
Ca3(PO4)2/葡萄球菌噬菌体，F0
CaCO3/原噬菌体，F0
Ca3(PO4)2/原噬菌体，F0
CaCO3/肠道噬菌体，F0
分析所述滤液的噬斑形成单位(PFU)以确定噬菌体的哪些部分被固体吸附剂吸附并且哪些部分与所述滤液一起损失。
在过滤器上获得的含噬菌体的(噬菌体固定的)湿固体产物含有约0.7L(20-23)％的初始液体。将所获得的湿固体产物移除至无菌玻璃容器。这些湿(W)固体在下文被称为盐/噬菌体，W0：
MgCO3/葡萄球菌噬菌体，W0
CaCO3/葡萄球菌噬菌体，W0
Ca3(PO4)2/葡萄球菌噬菌体，W0(关于这种湿固体的活性，参见图4)
CaCO3/原噬菌体，W0
Ca3(PO4)2/原噬菌体，W0
CaCO3/肠道噬菌体，W0(关于这种湿固体的活性，参见图5)
所获得的湿固体被用于：
(i)定量分析(在噬菌体解吸后的PFU测定)，
(ii)洗涤(参见步骤3)以及
(iii)干燥(参见步骤4)。
分析
分析滤液-盐/噬菌体，F0：从所述滤液中取出等分试样，并且使用Gratia的双重琼脂覆盖法(Gratia A.Des relations numériques entre bactéries lysogènes etparticules de bactériophage.Annales de l’Institut Pasteur 57:652–676(1936),和Gratia J.-P.Andre Gratia:A forerunner in microbial and viralgenetics.Genetics 156:471–476(2000)测定PFU。还使所述滤液进行UV分析，其目的是确定在步骤1和2之后共混物的哪些部分被除去。共混物是指例如细菌溶解的蛋白质和产物两者-核酸(在260nm下吸收)和蛋白质(在280nm下吸收)的碎片。参见例如F.-X.Schmid,Biological Macromolecules:UV-visible Spectrophotometry.ENCYCLOPEDIA OF LIFESCIENCES/&2001Macmillan Publishers Ltd,Nature Publishing Group/www.els.net)。在区域250-300nm中的宽吸收峰(参见图1和2)对应于核酸和蛋白质的碎片的混合物。
从盐/噬菌体，W0解吸噬菌体：将10.0g的湿固体(对应于约3.0g的干吸附剂)和30.0mL的盐水溶液(w/v比例1:10/干吸附剂-与上述步骤1中相同)置于250.0mL平底烧瓶中，用塞子密封并震荡15分钟。将烧瓶从振荡器中取出并保持直到固体沉淀。就在固体沉淀后，使用Gratia的双重琼脂覆盖法(Gratia A.Des relations numériques entre bactéries lysogènes et particules de bactériophage.Annales de l’Institut Pasteur57:652–676(1936),and Gratia J.-P.Andre Gratia:A forerunner in microbial andviral genetics.Genetics 156:471–476(2000))从上清液中小心地取出等分试样(参见下文的结果章节)。
步骤3.通过盐水溶液洗涤所获得的固体产物(任选的；可根据需要进行多次)
类似于在步骤1中所描述的程序，通过盐水(0.9％NaCl溶液)处理在步骤2后获得的盐/噬菌体，W0产物(约1.0kg-0.3kg吸附剂+0.7kg吸附水)：向湿固体(1.0kg)添加3.0L的盐水溶液，并且通过搅拌20-30分钟使混合物充分均质化。停止搅拌，将混合物在不搅拌的情况下保持在室温下另外30分钟并滤出。
在洗涤后获得的滤液，盐/噬菌体，W0在下文中称为盐/噬菌体，F1：
MgCO3/葡萄球菌噬菌体，F1
CaCO3/葡萄球菌噬菌体，F1
Ca3(PO4)2/葡萄球菌噬菌体，F1
CaCO3/原噬菌体，F1
Ca3(PO4)2/原噬菌体，F1
CaCO3/肠道噬菌体，F1
分析在步骤3后获得的滤液的PFU，以确定噬菌体的哪些部分被固体吸附剂吸附并且哪些部分与所述滤液一起损失。
将在过滤器上获得的湿固体产物移除至无菌玻璃容器。在洗涤后获得的这些湿固体在下文中称为盐/噬菌体，W1：
MgCO3/葡萄球菌噬菌体，W1
CaCO3/葡萄球菌噬菌体，W1
Ca3(PO4)2/葡萄球菌噬菌体，W1
CaCO3/原噬菌体，W1
Ca3(PO4)2/原噬菌体，W1
CaCO3/肠道噬菌体，W1
所获得的湿固体被用于：
(i)定量分析(在噬菌体解吸后的PFU测定)，以及
(ii)干燥(参见步骤4)。
分析
滤液：盐/噬菌体，F1：从滤液中取出等分试样，并且使用Gratia的双重琼脂覆盖法测定PFU。还使所述滤液进行UV分析，其目的是确定在步骤3之后共混物的哪些部分被除去(参见下文的结果)。
从盐/噬菌体，W1解吸噬菌体：将10.0g的湿固体(对应于约3.0g的干吸附剂)和30.0mL的盐水溶液(w/v比例1:10/干吸附剂-与上述步骤1中相同)置于250.0mL平底烧瓶中，用塞子密封并震荡15分钟。将烧瓶从振荡器中取出并保持直到固体沉淀。就在固体沉淀后，从上清液中小心地取出等分试样以使用Gratia的双重琼脂覆盖法测定PFU(参见下文的结果)。
步骤4.干燥所获得的固体产物盐/噬菌体，W0或盐/噬菌体，W1
将在步骤2或步骤3之后在过滤器上获得的湿固体使用三种不同的方法进行干燥：
●在40℃-45℃下在水吸附剂(无水CaCl2或Na2SO4或硅胶)上真空干燥，
●冷冻干燥，以及
●喷雾干燥。
真空干燥是最简单的干燥方法，因为它不需要使用复杂和昂贵的设备。然而，真空干燥需要使用水吸附剂(无水CaCl2或Na2SO4或硅胶)，所述水吸附剂应在重复使用之前再生(在200℃-250℃下干燥以除去水)。
冷冻干燥不需要使用水吸附剂，但是冷冻干燥器通常比真空干燥器更昂贵。应该注意的是，盐/噬菌体(W湿固体)的冷冻干燥比液体噬菌体的冷冻干燥花费少约5倍的时间，因为盐/噬菌体(W湿固体)的冷冻干燥利用少5倍的水。
喷雾干燥需要最昂贵的设备，但是优选真空干燥和冷冻干燥用于连续工艺。
对于冷冻干燥，将盐/噬菌体(W湿固体)与盐水溶液混合(1.0kg的湿固体+3,0L盐水溶液-w/v比例1:10/干燥吸附剂)以获得待供应(进给)至喷雾干燥器的悬浮液。发现了用于喷雾干燥噬菌体的温和条件-在入口处90℃-95℃和在出口处50℃的空气温度；后者将通过选择悬浮液的适当进料速率来调节。在这种情况下，干藻粉状制剂含有NaCl(来自3.0L盐水溶液的27g)。
在干燥盐/噬菌体W0后获得的干燥固体被标记为盐/噬菌体，W0VD(真空干燥的)或盐/噬菌体，W0FD(冷冻干燥的)
在干燥前的结果
在下文给出的表中，在步骤1、步骤2和步骤3之后获得情况1-3的结果。在步骤1之后获得情况4-6的结果。
情况1：MgCO3+葡萄球菌噬菌体
*Biochimpharm,LLC,Tbilisi,Georgia的系列制剂
**从MgCO3/葡萄球菌噬菌体，W0解吸
***从MgCO3/葡萄球菌噬菌体，W1解吸
在步骤1之后葡萄球菌噬菌体的吸附程度＝(0.9×108-2.0×106)/(0.9×108)×100＝97.8％。
在步骤3之后葡萄球菌噬菌体的吸附(保留)程度＝(0.9×108-2.0×106-1.0×102)/(0.9×108)×100≈97.8％
关于情况1中的样品#1、样品#2和样品#3的UV分析，还分别参见图1A-1C。
情况2：CaCO3+葡萄球菌噬菌体
样品编号 液体噬菌体样品 PFU pH
1 金黄色葡萄球菌* 2.0×108 7.76
2 CaCO3/葡萄球菌噬菌体，F0 3.0×106 7.39
3 CaCO3/葡萄球菌噬菌体，W0 ** 1.0×108 7.59
4 CaCO3/葡萄球菌噬菌体，F1 1.0×105 7.31
5 CaCO3/葡萄球菌噬菌体，W1 *** 9.0×107 7.38
*Biochimpharm,LLC,Tbilisi,Georgia的系列制剂
**从CaCO3/葡萄球菌噬菌体，W0解吸
***从CaCO3/葡萄球菌噬菌体，W1解吸
在步骤1之后葡萄球菌噬菌体的吸附程度＝(2.0×108-3.0×106)/(2.0×108)×100＝98.5％。
在步骤3之后葡萄球菌噬菌体的吸附(保留)程度＝(2.0×108-3.0×106-1.0×105)/(2.0×108)×100≈98.0％。
关于情况2中的样品#1、样品#2和样品#3的UV分析，还分别参见图2A-2C。
情况3：Ca3(PO4)2+葡萄球菌噬菌体
*Biochimpharm,LLC,Tbilisi,Georgia的系列制剂
**从Ca3(PO4)2/葡萄球菌噬菌体，W0解吸
***从Ca3(PO4)2/葡萄球菌噬菌体，W1解吸
在步骤1之后葡萄球菌噬菌体的吸附程度＝(7.0×109-7.0×107)/(7×109)×100＝99.0％
在步骤3之后葡萄球菌噬菌体的吸附(保留)程度＝(7.0×109-7.0×107-1.0×107)/(7×109)×100≈99.0％。
情况4：CaCO3+原噬菌体
*Biochimpharm,LLC,Tbilisi,Georgia的系列制剂
**从CaCO3/原噬菌体，W0解吸
在步骤1噬菌体的吸附程度：
大肠杆菌＝(7.0×109-2.0×106)/(7.0×109)×100≈100％
变形杆菌＝(8.0×109-2.0×104)/(8.0×109)×100≈100％
葡萄球菌＝(8.0×109-1.0×104)/(8.0×109)×100≈100％
链球菌＝(9.0×109-5.0×103)/(9.0×109)×100≈100％
铜绿假单胞菌＝(5.0×109-1.0×105)/(5.0×109)×100≈100％
情况5：Ca3(PO4)2+原噬菌体
*Biochimpharm,LLC,Tbilisi,Georgia的系列制剂
**从Ca3(PO4)2/原噬菌体，W0解吸
在步骤1噬菌体的吸附程度：
大肠杆菌＝(5.0×109-5.0×106)/(5.0×109)×100≈99.9％变形杆菌＝(3.0×109-9.0×107)/(3.0×109)×100≈97.0％葡萄球菌＝(3.0×109-2.0×107)/(3.0×109)×100≈99.3％链球菌＝(2.0×109-3.0×106)/(2.0×109)×100≈99.8％铜绿假单胞菌＝(9.0×108-1.0×106)/(9.0×108)×100≈99.9％
情况6：CaCO3+肠道噬菌体
*Biochimpharm,LLC,Tbilisi,Georgia的系列制剂
**从CaCO3/肠道噬菌体，W0解吸
在步骤1噬菌体的吸附程度：
大肠杆菌＝(6.0×109-4.0×106)/(6.0×109)×100≈99.9％
变形杆菌＝(9.0×109-8.0×104)/(9.0×109)×100≈100.0％
葡萄球菌＝(7.0×109-1.0×104)/(7.0×109)×100≈100.0％
肠球菌＝(1.0×109-7.0×107)/(1.0×109)×100≈93.0％
铜绿假单胞菌＝(7.0×109-1.0×105)/(7.0×109)×100≈100.0％
志贺氏杆菌＝(3.0×109-2.0×105)/(3.0×109)×100≈100％
沙门氏菌＝(1.0×109-8.0×107)/(1.0×109)×100＝92％
与初始PFU(情况1-6的样品#1)相比，在步骤2之后获得的滤液包含过低量(以PFU计)的噬菌体(情况1-6的样品#2)。这可能与噬菌体的失活或其被使用的盐吸附有关。
为了验证这与噬菌体吸附而不是失活有关，进行用盐水溶液从湿固体盐/噬菌体，W0(情况1-6的样品#3)中解吸噬菌体。据发现在所研究的所有6个情况中，解吸了与初始PFU可比较的大量噬菌体。这有力地证明了水不溶性盐–MgCO3、CaCO3和Ca3(PO4)2从水溶液中强烈地吸附噬菌体，并且在所有情况下的吸附程度均超过90％(在一些情况下接近100％)。
在用盐水溶液洗涤(步骤3)湿固体盐/噬菌体，W0之后，噬菌体的一些部分损失，如通过测量滤液盐/噬菌体，F1的PFU所测定(对于葡萄球菌噬菌体，情况1-3的样品#4示出)。然而，噬菌体的基本部分被盐吸附剂MgCO3、CaCO3和Ca3(PO4)2保留，如通过用来自湿固体盐/噬菌体，W1的盐水溶液解吸的噬菌体的高PFU所证明(情况1-3的样品#5)。
在被检查为吸附剂的盐中，CaCO3和Ca3(PO4)2似乎强烈吸附噬菌体而不影响噬菌体溶液的pH。MgCO3似乎是良好吸附剂，然而其似乎增加溶液的pH(使它们更加碱性)，这可能伤害噬菌体。因此，同时考虑到Mg++阳离子(Alimohammad A.,Mohammadali M.,MahmodK.,Khadijeh S.A Study of the effect of Magnesium hydroxide on the woundhealing process in rats,Medical Journal of Islamic World Academy of Sciences,16(4),165-170(2007))连同Ca++阳离子(Lansdown A.B.,Calcium:a potential centralregulator in wound healing in the skin.Wound Repair Regen.10(5),271-85(2002))在伤口愈合中的积极作用，可将MgCO3添加至基于Ca盐获得的干燥粉状噬菌体制剂中。
在干燥后的结果
A.真空干燥
真空干燥的方案。将湿固体盐/噬菌体，W0(或盐/噬菌体，W1)置于真空干燥器中，并在45℃下在水吸附剂(无水CaCl2或Na2SO4或硅胶)上在减压下干燥直至恒重。
情况7：CaCO3+原噬菌体
B.冷冻干燥
冷冻干燥的方案。将湿固体盐/噬菌体，W0(或盐/噬菌体，W1)冷冻并置于冷冻干燥器中并干燥至恒重。
情况8：CaCO3+原噬菌体
为了确定干燥制剂中的噬菌体含量，将3.0g的粉状(干燥)噬菌体制剂和30.0mL的盐水溶液置于250mL平底烧瓶中，用塞子密封并振荡15分钟。将烧瓶从振荡器中取出并保持直到固体沉淀。就在固体沉淀之后，从上清液中取出含有解吸的噬菌体的等分试样以使用Gratia的双重琼脂覆盖方法测定PFU。
上述情况7和8中给出的结果显示，与从湿制剂CaCO3/原噬菌体，W0解吸的噬菌体(在括号中给出)的PFU相比(也参见情况4的样品#3)，用盐水溶液从干燥制剂CaCO3/原噬菌体，W0VD和CaCO3/原噬菌体，W0FD吸附的噬菌体的PFU在某种程度上较低。
进而，从粉状制剂CaCO3/原噬菌体，W0FD(情况8)解吸的噬菌体的PFU比从粉状制剂CaCO3/原噬菌体，W0VD(情况7)解吸的噬菌体的PFU高一点。所获得的结果可能与在干燥(可能在冷冻干燥的情况下更少)过程中的噬菌体失活或在所使用的条件下噬菌体的不完全解吸(即在室温下用盐水溶液解吸)相关-后者似乎更可能。
C.喷雾干燥
喷雾干燥条件喷雾干燥器：配备有旋转雾化器的NIRO MOBILE MINORTM(丹麦)
噬菌体：“Biochimpharm,LLC(Georgia)金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的系列噬菌体
填充剂：NaHCO3、MgCO3和CaCO3
填充剂的浓度，w/v：8.0％
泵：蠕动式
进料速率：1.0L/小时
温度：在入口上-90℃-95℃，在出口上-50℃。
液体噬菌体的喷雾干燥的方案：将80.0g的填充剂(NaHCO3、MgCO3或CaCO3)中的一种添加至1.0L液体噬菌体(金黄色葡萄球菌或大肠杆菌，系列液体噬菌体，不经纯化)并充分搅拌。碳酸氢钠(NaHCO3)形成均匀的溶液，而其他(MgCO3或CaCO3)形成悬浮液(全部被称为噬菌体/盐混合物)。
在典型的程序中，将噬菌体/盐混合物经由蠕动泵以1.0L/小时的进料速率供应至配备有旋转雾化器的NIRO MOBILE MINORTM喷雾干燥器。在MgCO3或CaCO3的情况下，将噬菌体/盐混合物(悬浮液)永久搅拌以避免固体(盐)的沉淀。在这些条件下，在进口空气温度90℃-95℃下，将出口上的温度保持在50℃下，这对于产生粉末制剂的噬菌体干燥是温和。使所获得的粉末状噬菌体制剂进行关于噬菌体含量的分析。
分析：用于确定粉状(干燥)制剂中的噬菌体含量。将4.0g的粉状噬菌体制剂和50.0mL的盐水溶液置于250.0mL平底烧瓶中，用塞子密封并振荡15分钟。将烧瓶从振荡器中取出并保持直到固体(在MgCO3或CaCO3的情况下；在NaHCO3溶液的情况下获得)沉淀。在固体沉淀之后立即从MgCO3或CaCO3上清液中或从NaHCO3溶液中取出等分试样，以使用Gratia的双重琼脂覆盖法测定PFU。
结果：作为情况9列出的结果表明，就干燥产品中噬菌体的PFU而言，最好的填充剂似乎是CaCO3，对于其大肠杆菌的PFU与初始PFU具有相同的数量级(仅降低2.5倍，样品#1)，或者对于金黄色葡萄球菌降低少于两个数量级(约33倍，样品#2)，随后是MgCO3(PFU相应地降低25和60倍，样品##3和4)和NaHCO3(PFU降低250和15,000倍，样品##5和6)。后者似乎是所使用的填充剂中最差的一种。
情况9：在各种填充剂存在下液体噬菌体的喷雾干燥
*经受喷雾干燥的液体噬菌体的PFU
**从干燥的制剂解吸的噬菌体的PFU
在MgCO3和NaHCO3的情况下的较低结果可能与增加溶液的pH相关，这可在一定程度上导致噬菌体失活(在NaHCO3的情况下较高)。与MgCO3和NaHCO3相比，CaCO3可以是中性的并且不影响溶液的pH。在所使用的噬菌体中，与金黄色葡萄球菌相比，在所使用条件下，大肠杆菌似乎不太容易失活，但是在不溶性盐MgCO3和CaCO3的情况下，PFU的降低也可通过噬菌体的不完全解吸来解释。
整体而言，由于所公开的温和干燥条件，与使用脉冲燃烧雾化器的喷雾干燥相比，使用旋转雾化器的喷雾干燥产生在相同或甚至更高水平下的噬菌体存活，这与在2009年4月9日公开的美国专利申请公布号2009/0093041A1中给出的陈述(即旋转雾化器由于剪切应力的作用而杀死噬菌体)相反。使用旋转雾化器获得的良好结果可能与可吸附冲击、从而保护噬菌体免于失活的固体颗粒的存在相关。由于在两种情况下溶液的碱化水平非常接近(pH 9.0-9.5)，因此与NaHCO3相比在用MgCO3干燥后获得的更好结果(以PFU计)可说明这一假设。
在步骤2或3之后获得的湿固体的喷雾干燥的方案。对于喷雾干燥盐/噬菌体，W0或盐/噬菌体，W1，湿固体应与盐水溶液混合(1.0kg的湿固体+3,0L盐水溶液-w/v比例1:10/干燥吸附剂)以获得可被供应(进给)至喷雾干燥器的悬浮液。干燥条件与上述相同(入口空气温度90℃-95℃，出口上的温度保持在50℃下；进料速率1.0升/小时)。在这种情况下，所获得的干燥粉状制剂含有NaCl(来自3.0L盐水溶液的27g)。
在一个实施例中，通过在室温下将10.0L具有108-109PFU(噬斑形成单位)活性的液体噬菌体添加至1.0kg具有50μm平均粒度的医疗级碳酸钙CaCO3来制备具有固定化的原噬菌体的粉状盐(1:10w/v比例)。通过搅拌20-30分钟使碳酸钙与噬菌体的混合物充分均质化。在停止搅拌后，将混合物在室温下在不搅拌的情况下孵育30分钟。然后滤出悬浮液以获得分离的湿固体和滤液。将所述湿固体通过在40℃-45℃下在水吸附剂材料(无水CaCl2或Na2SO4，或硅胶)上真空干燥、冷冻干燥或如上所述的喷雾干燥来进行干燥。
所得干燥粉末包含具有固定的噬菌体的碳酸钙。将具有200μm平均粒度的医用级碳酸镁的粉末以5/95(MgCO3/CaCO3)的重量比添加至干燥的粉末并充分均质化。将所获得的混合物标记为(Ca95Mg5)CO3/噬菌体。
实施例5：第二组合物的制备
向含有0.6kg上述制备的聚(酯脲酰胺)的8L溶液中添加0.6kg的(Ca95Mg5)CO3/噬菌体。将所得溶液充分均质化。向所得聚合物/噬菌体悬浮液中添加0.1kg苯佐卡因(或利多卡因)、0.07kg环丙沙星和0.007kgα-胰凝乳蛋白酶并再次充分均质化。
将所获得的混合物倾倒在疏水表面(盘(25×26cm×cm))上并在室温下在大气压力下将氯仿完全蒸发。然后将膜在40℃下在减压下干燥24小时。将膜从疏水表面移除、穿孔并填充。关于穿孔膜的说明性目的，参见图4。
或者，可使用系列液体噬菌体来制备第二组合物。将如上所述制备的聚(酯脲酰胺)的溶液和液体噬菌体剧烈混合，直到形成精细乳液。可向所述乳液中添加不同的成分，如各种Ca和Mg盐或其他盐，以及各种生物活性剂。然后将所获得的乳液浇注到疏水表面上，快速冷冻并进行冷冻干燥。将膜从疏水性基底上移除，穿孔并填充。
当可研磨聚(酯脲)，即LMW-1L6代替聚(酯脲酰胺)用于制备第二组合物时，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷)的蒸发后形成的膜是脆性的。将膜研磨成细粉，并通过具有可产生适用于以喷雾伤口敷料形式施加的微颗粒的合乎需要的筛网大小的筛进行筛分。
实施例6：聚(酯脲酰胺)(8L6)0.6–(1L6)0.4的制备
通过L6与癸二酰氯的界面缩聚(IP)获得的由L-亮氨酸(L)、1,6-己二醇(6)和癸二酸(8)组成的均聚(酯酰胺)8L6可用于制备含有噬菌体的组合物。然而，由于其非晶性质和37℃的低玻璃化转变温度Tg(如R.Katsarava,V.Beridze,N.Arabuli,D.Kharadze,C.C.Chu,C.Y.Won.Amino acid based bioanalogous polymers.Synthesis and study ofregular poly(ester amide)s based on bis(α-amino acid)α,ω–alkylene diestersand aliphatic dicarboxylic acids.J.Polym.Sci.:Part A:Polym.Chem.37,391-407(1999)中所描述)，8L6对于许多应用来说太柔韧和粘性。为了降低柔韧性和粘性，可对8L6进行改性以包含一些相对刚性的片段来提高Tg。在本实施例中，将由L-亮氨酸、1,6-己二醇和碳酸组成的聚(酯脲)的更刚性片段(本文中称为1L6)引入到聚(酯酰胺)的8L6主链中。聚(酯脲)片段的刚性增加可归因于它们的致密分子间氢键网络。
为了将聚(酯酰胺)片段并入到8L6主链中，至少一种癸二酸被聚合物主链中的至少一种碳酸代替。用碳酸代替聚合物主链中的癸二酸可使Tg提高至60℃。
在一个实施例中，由于聚(酯酰胺)和聚(酯脲)嵌段在其主链中的分布，产物聚(酯脲酰胺)可被标记为(8L6)0.6–(1L6)0.4。通过双-(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯的二对甲苯磺酸盐与癸二酰氯/三光气在60/(40:3)摩尔/摩尔比下的混合物的界面缩聚来合成产物聚(酯脲酰胺)。使用两相系统二氯甲烷/水来进行界面缩聚，其可在短至15至20分钟内完成。碳酸钠也被添加之混合物中以捕获来自基于氨基酸的单体的副产物对甲苯磺酸和通过酰氯与伯氨基的相互作用产生的氯化氢。这些副产物是高度水溶性的，并保留在水相中以及过量的碳酸钠中。在界面合成之后，目标聚合物被保留在有机(二氯甲烷)相中。在用水洗涤之后，溶液中的目标聚合物可用于制备本文所述的第二组合物而无需分离目标聚合物。有利地，二氯甲烷比通常用于合成类似于本实施例的聚合物的许多其他有机溶剂毒性低。例如，二氯甲烷被认为比氯仿毒性低约10倍。
上述合成中使用的基于氨基酸的单体(双-(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯的二对甲苯磺酸盐)可通过2.0摩尔L-亮氨酸与1.0摩尔1,6-己二醇在2.1摩尔对甲苯磺酸一水合物存在下在回流的环己烷中的直接缩合来制备。环己烷比苯和甲苯(在用于制备基于氨基酸的单体的替代方法中使用的两种有机溶剂)毒性低。在界面合成中使用的另一种单体是癸二酰氯，癸二酰氯是有助于制备目标聚合物的易于购买的产品。在本实施例中，直接使用癸二酰氯来合成目标聚合物。此外，在本实施例中，癸二酰氯的一部分被较便宜的三光气取代，从而使得制备目标聚合物比合成一些替代的基于氨基酸的聚合物更具成本效益。此外，与一些先前制备的基于氨基酸的聚合物相反，目标聚合物不含L-苯丙氨酸。在聚合物中存在L-苯丙氨酸可能导致患有苯丙酮尿症的患者的不良事件。
实施例7：粉状噬菌体的替代制剂(第一组合物)
A.粉状盐
通过将至少一种盐在至少一种噬菌体的液体制剂中孵育并随后使用真空干燥或冷冻干燥进行干燥来制备具有固定的噬菌体的粉状盐。
在一个实施例中，通过漏斗将50.0g的CaCO3添加至250mL锥形烧瓶中，随后向所述烧瓶中添加50mL于TMN(Tris-MgCl2-NaCl)缓冲液中的液体噬菌体。将Teflon磁力搅拌棒(l＝5-6cm)置于含有混合物的烧瓶中，且然后密封烧瓶并使用磁力搅拌器搅拌其内容物1.0小时。
在1.0小时后，停止搅拌，打开烧瓶，并将烧瓶的内容物转移至多孔玻璃过滤器中。将所述内容物在减压下过滤，并使用刮刀将所得湿固体转移至玻璃容器中。将未密封的玻璃容器置于含有200mg无水硫酸钠(CAS编号：7757-82-6)的盘的真空干燥器中。然后将湿固体在40℃或更低下在压力下干燥5小时。在除去真空后，将玻璃容器从冷冻干燥器中取出并密封。将含有具有固定的噬菌体的粉状盐的密封玻璃容器储存在4℃下直到使用。
在另一实施例中，将50.0g的CaCO3和50mL于TMN(Tris-MgCl2-NaCl)缓冲液中的液体噬菌体置于250mL圆底烧瓶中。将烧瓶放置在具有与圆底烧瓶相同大小的接头的旋转蒸发器上，并且在无真空的情况下旋转1.0小时。然后向所述旋转蒸发器施加真空，并将烧瓶的内容物在40℃下干燥，直到基于肉眼观察形成干燥的固体。除去真空，并从旋转蒸发器中取出圆底烧瓶。将干燥的产物移到无菌容器中，并且在密封容器后测定产物的质量。产物的预期质量是51.3g。
将含有具有固定的噬菌体的粉状盐的密封容器储存在4℃下直到使用。
使用具有6-8μm平均粒度的无菌医用级CaCO3来制备具有固定的噬菌体的粉状盐。
B.冷冻干燥的噬菌体组合物
在一个实施例中，将10mL于TMN缓冲液中的液体噬菌体(109至1010PFU/mL)冷冻干燥以制备具有积垢的(浸渍的)噬菌体的冷冻干燥的TMN缓冲液。
在冷冻干燥TMN中的液体噬菌体之前，开启冷冻干燥器，关闭所有旋塞，并施加真空。在使用前使用诸如氯仿的消毒液体清洁冷冻干燥器的橡胶接头。
将10mL于TMN中的液体噬菌体转移至100mL烧瓶。将烧瓶用塞子闭合并转移至冷却浴(-10℃至-15℃)。在冷却的100mL烧瓶上松开塞子，将所述烧瓶在平衡至-10℃至-15℃之后置于冷冻干燥器上。然后打开冷冻干燥器上的旋塞，并向烧瓶施加真空。将烧瓶的内容物在冷冻干燥器上冻干，直到形成白色结晶粉末。
在形成白色结晶粉末后，除去真空，并将烧瓶从冷冻干燥器中取出。测定产物的质量，并将冻干的粉状噬菌体在4℃下储存在密封容器中。
不含盐的粉状噬菌体可通过在冷却和冷冻干燥液体噬菌体之前在水中透析TMN中的液体噬菌体来制备。
C.替代分析程序
为了测定粉状(干燥)制剂中的噬菌体含量。将1.0g的粉状噬菌体制剂和1.0mL的盐水溶液置于试管中，用盖子密封并在实验室振荡器中振荡30分钟。将试管从振荡器中取出并以3000rpm离心15分钟。在离心后从上清液中取出等分试样以使用Gratia的双重琼脂覆盖法测定PFU。
通过上述程序制备的粉状噬菌体组合物是非免疫原性的。此外，当第一组合物用于治疗酸度增加的伤口(酸中毒)时，具有固定的噬菌体的粉状水不溶性碳酸盐可保护噬菌体。
实施例8：第二组合物的制备
将二氯甲烷中的含有13％w/v聚(酯脲酰胺)的4mL溶液倒入含有30至35mg冷冻干燥的噬菌体的圆柱形无菌玻璃容器中。如以上实施例3或6中制备聚(酯脲酰胺)，并如实施例7中所述制备冷冻干燥的噬菌体。将所得溶液以100rpm或更低的速度充分均质化以避免飞溅。
将所获得的混合物倾倒在疏水表面(无菌盘)上，并将二氯甲烷在室温下在大气压力下蒸发4天。然后将膜在37℃下在减压下干燥，直到膜达到恒重。
将干燥膜储存在4℃下直到进一步使用。
其他实施方案
此外，前述讨论仅公开和描述本公开的示例性实施方案。本领域技术人员将容易地从这些讨论以及附图和权利要求书中认识到，可在不脱离在以下实施方案和权利要求书中界定的本公开的精神和范围的情况下而进行各种改变、修改和变化。
1.一种聚合物，其选自
(1)聚(酯酰胺脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和脲键连接在一起，
(2)聚(酯聚氨酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键、聚氨酯键和脲键连接在一起，
(3)聚(酯酰胺聚氨酯脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键、聚氨酯键和脲键连接在一起，
(4)聚(酯酰胺聚氨酯)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和聚氨酯键连接在一起，
(5)聚(酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键和脲键连接在一起(换言之，至少一种二醇、碳酸和至少一种氨基酸通过酯键和脲键连接在一起)，以及
(6)聚(酯聚氨酯)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键和聚氨酯键连接在一起，
进一步其中
所述至少一种二醇是下式的化合物：
HO-R1-OH，R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
所述至少一种二酸是下式的化合物：
HO-(CO)-R3-(CO)-OH，R3是C1-C12亚烷基，
所述至少一种氨基酸选自天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。
2.如实施方案1所述的聚合物，其中所述聚合物选自
(1)聚(酯酰胺脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和脲键连接在一起，
(2)聚(酯聚氨酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键、聚氨酯键和脲键连接在一起，
(3)聚(酯酰胺聚氨酯脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键、聚氨酯键和脲键连接在一起，以及
(4)聚(酯酰胺聚氨酯)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和聚氨酯键连接在一起，
其中所述至少一种二醇是下式的化合物：
HO-R1-OH，R1选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
所述至少一种二酸是下式的化合物：
HO-(CO)-R3-(CO)-OH，R3是C2-C12亚烷基，
所述至少一种氨基酸选自天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。
3.如实施方案1或2所述的聚合物，其中所述至少一种氨基酸是L-或D-氨基酸。
4.如实施方案1或2所述的聚合物，其中所述至少一种氨基酸是L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-色氨酸或其D异构体。
5.如实施方案1或2所述的聚合物，其中所述聚合物是聚(酯酰胺脲)，所述聚(酯酰胺脲)包含以下两个无规分布的嵌段：
其中
l:m的比例在0.01:0.99至0.99:0.01的范围内，l+m＝1，
R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、
R3是C1-C12亚烷基，
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
6.如实施方案1或2所述的聚合物，其中所述聚合物是聚(酯聚氨酯脲)，所述聚(酯聚氨酯脲)包含以下两个无规分布的嵌段：
其中
l:m的比例在0.01:0.99至0.99:0.01的范围内，l+m＝1，
R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
7.如实施方案1或2所述的聚合物，其中所述聚合物是聚(酯酰胺聚氨酯脲)，所述聚(酯酰胺聚氨酯脲)包含以下三个无规分布的嵌段：
其中
l:m:k的比例在0.05:0.05:0.90至0.90:0.05:0.05的范围内，l+m+k＝1，
R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
R3是C1-C12亚烷基，并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
8.如实施方案1或2所述的聚合物，其中所述聚合物是聚(酯酰胺聚氨酯)，所述聚(酯酰胺聚氨酯)包含以下两个无规分布的嵌段：
其中
l:m的比例在0.01:0.99至0.99:0.01的范围内，l+m＝1，
R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、
R3是C1-C12亚烷基，并且
R2和R4是相同的且选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
9.如实施方案1至8中任一项所述的聚合物，其中R1是-(CH2)6-。
10.如实施方案1、2、5、7和8中任一项所述的聚合物，其中R3是-(CH2)8-。
11.如实施方案5至8中任一项所述的聚合物，其中R2和R4两者均是L-亮氨酸的侧链。
12.如实施方案5所述的聚合物，其中R1是-(CH2)6-，R3是-(CH2)8-，并且R2和R4两者均是L-亮氨酸的侧链。
13.如实施方案12所述的聚合物，其中l是0.6并且m是0.4。
14.一种包含第一聚合物和第二聚合物的聚合物共混物，所述第一聚合物是如实施方案1至13中任一项所述的聚合物，并且所述第二聚合物选自如实施方案1至13中任一项所述的聚合物和聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键和酰胺键连接在一起，并且其中所述至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸是如实施方案1中所定义，并且进一步其中所述第一聚合物和所述第二聚合物不是相同的聚合物。
15.如实施方案14所述的聚合物共混物，其中所述第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸是如实施方案1中所定义。
16.如实施方案14或15所述的聚合物共混物，其中所述第一聚合物与所述第二聚合物的比例在0.01:0.99至0.99:0.01的范围内。
17.如实施方案14或15所述的聚合物共混物，其中所述第一聚合物与所述第二聚合物的比例在0.05:0.95至0.95:0.05的范围内。
18.如实施方案14或15中任一项所述的聚合物共混物，其中所述第一聚合物与所述第二聚合物的比例在0.30:0.70至0.70:0.30的范围内。
19.如实施方案14至18中任一项所述的聚合物共混物，其中所述第一聚合物是聚(酯脲)，并且所述第二聚合物是聚(酯酰胺)。
20.如实施方案19所述的聚合物共混物，其中所述聚(酯酰胺)由L-亮氨酸、1,6-己二醇和癸二酸组成，并且所述聚(酯脲)由L-亮氨酸、1,6-己二醇和碳酸组成。
21.如实施方案19所述的聚合物共混物，其中所述聚(酯脲)包含以下重复单元：
并且所述聚(酯酰胺)包含以下重复单元：
其中R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、
R3是C1-C12亚烷基，
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
22.如实施方案14至21中任一项所述的聚合物共混物，其中所述第一聚合物与所述第二聚合物的比例是0.6:0.4。
23.一种组合物，其包含如实施方案1至13中任一项所述的聚合物或如实施方案14至22中任一项所述的聚合物共混物和至少一种生物活性剂。
24.如实施方案23所述的组合物，其还包含至少一种填充剂。
25.如实施方案24所述的组合物，其中所述至少一种填充剂包括无机盐、蔗糖、明胶或缓冲剂中的至少一种。
26.如实施方案23或24所述的组合物，其中所述至少一种填充剂包括钙盐、镁盐或其混合物中的至少一种。
27.如实施方案23至26中任一项所述的组合物，其中所述至少一种填充剂是碳酸钙和碳酸镁的混合物。
28.如实施方案24所述的组合物，其中所述至少一种填充剂包括TMN缓冲剂。
29.如实施方案23至28中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂选自防腐剂、抗感染剂、噬菌体、噬菌体源性产物、内溶素、噬菌体蛋白、噬菌体酶、抗生素、抗菌剂、抗原生动物剂、抗病毒剂、止痛剂、抗炎剂、类固醇、非类固醇抗炎剂、氢化泼尼松、扶他林、COX-2抑制剂、抗肿瘤剂、避孕剂、中枢神经系统(CNS)活性药物、激素、疫苗以及其混合物。
30.如实施方案23至29中任一项所述的组合物，所述组合物包含葡萄糖酸钙、噬菌体稳定添加剂、透明质酸酶、溶纤维蛋白溶酶、纤溶酶、甲基尿嘧啶、代谢过程刺激剂、碳酸氢钠、L-精氨酸、血管舒张剂、单糖和二糖、多糖和粘多糖、甲硝哒唑、抗原生动物药物、克霉唑、抗真菌药物、凝血酶、止血剂、维生素或其混合物中的至少一种。
31.如实施方案23至30中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂包括至少一种噬菌体。
32.如实施方案23至31中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂包括选自内溶素、EPS解聚酶、解聚酶、水解酶、裂解酶、噬菌体酶、噬菌体早期蛋白、噬菌体穴蛋白(holin)以及其混合物的噬菌体源性产物。
33.如实施方案23至32中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂包括至少一种镇痛剂。
34.如实施方案33所述的组合物，其中所述至少一种镇痛剂选自苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、普莫卡因、二丁卡因以及其混合物。
35.如实施方案23至34中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂包括至少一种抗生素。
36.如实施方案35所述的组合物，其中所述至少一种抗生素选自四环素、环丙沙星、左氧氟沙星、莫匹罗星、新霉素、红霉素、杆菌肽、多粘菌素、氯己定、醋酸磺胺米隆、磺胺嘧啶银、硝酸银以及其混合物。
37.如实施方案35或36所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂还包括至少一种噬菌体。
38.如实施方案37所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂还包括至少一种镇痛剂。
39.如实施方案23至38中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂包括至少一种酶。
40.如实施方案39所述的组合物，其中所述至少一种酶选自木瓜蛋白酶、胶原酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、溶纤维蛋白溶酶、透明质酸酶、α-胰凝乳蛋白酶以及其混合物。
41.如实施方案23至40中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂包括至少一种抗菌剂。
42.如实施方案23至40中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂包括至少一种抗病毒剂。
43.如实施方案23所述的组合物，所述组合物包含聚(酯酰胺脲)、至少一种噬菌体、碳酸钙、碳酸镁、苯佐卡因、环丙沙星以及胰凝乳蛋白酶。
44.如实施方案23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈非织造多孔材料的形式。
45.如实施方案44所述的组合物，其中所述非织造多孔材料是通过以下步骤来制备：
a.将如实施方案1至13中任一项所述的聚合物或如实施方案14至22中任一项所述的聚合物共混物在包含至少一种盐和有机溶剂的混合物中混合；
b.将来自步骤a的所得混合物浇注到疏水性表面上；
c.蒸发所述有机溶剂以获得膜；以及
d.从所述膜中浸出所述至少一种盐。
46.如实施方案23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈穿孔膜的形式。
47.如实施方案23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈贴剂的形式。
48.如实施方案23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈喷雾剂的形式。
49.如实施方案23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈未穿孔膜的形式。
50.如实施方案23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈凝胶的形式。
51.如实施方案23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈水凝胶的形式。
52.如实施方案23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈软膏剂的形式。
53.一种组合物，其包含至少一种噬菌体和至少一种盐。
54.如实施方案53所述的组合物，其中所述至少一种盐是无机盐。
55.如实施方案53或54所述的组合物，其中所述至少一种盐选自钙盐、镁盐、锶盐和钡盐。
56.如实施方案53至55中任一项所述的组合物，其中所述至少一种盐选自钙盐和镁盐。
57.如实施方案53至56中任一项所述的组合物，其中所述至少一种盐选自碳酸钙、磷酸钙和碳酸镁。
58.如实施方案53至57中任一项所述的组合物，其中所述至少一种盐是碳酸钙和碳酸镁的混合物。
59.如实施方案53至58中任一项所述的组合物，其中所述至少一种盐是碳酸钙和碳酸镁的混合物，并且MgCO3与CaCO3的重量比是5:95。
60.如实施方案53至59中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈干燥粉末的形式。
61.一种组合物，其包含至少一种噬菌体和至少一种缓冲剂，其中所述组合物呈干燥粉末的形式。
62.如实施方案61所述的组合物，其中所述缓冲剂是TMN(Tris-MgCl2-NaCl)缓冲剂。
63.一种伤口敷料，其包括如实施方案23至62中任一项所述的组合物。
64.一种可植入手术装置，其包括如实施方案23至62中任一项所述的组合物。
65.一种食品或动物饲料添加剂，其包含如实施方案23至62中任一项所述的组合物。
66.一种用于处理农作物的方法，所述方法包括将如实施方案23至62中任一项所述的组合物施用在所述农作物上。
67.一种治疗具有伤口的有需要的患者的方法，所述方法包括将如实施方案23至62中任一项所述的组合物插入所述伤口中或用如实施方案23至62中任一项所述的组合物覆盖所述伤口。
68.如实施方案67所述的方法，其中所述伤口是浅表伤口。
69.如实施方案67所述的方法，其中所述伤口是溃疡性伤口。
70.如实施方案67或69所述的方法，其中所述伤口是深部伤口。
71.如实施方案67至70中任一项所述的方法，其中所述伤口是开放性伤口或受感染的伤口。
72.如实施方案67至71中任一项所述的方法，其中在检测到任何感染之前预防性地治疗所述伤口。
73.如实施方案67至72中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含至少一种对于在所述伤口中发现的细菌来说溶解性的噬菌体。
74.如实施方案67至73中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含能够水解地裂解所述聚合物的酶。
75.一种用于制备如实施方案61所述的组合物的方法，所述方法包括：
将至少一种噬菌体与至少一种缓冲剂混合，以及
通过真空干燥、冷冻干燥、冻干或喷雾干燥来干燥所述混合物。
76.如实施方案75所述的方法，其中通过冷冻干燥来干燥所述混合物。
77.一种用于制备如实施方案53所述的组合物的方法，所述方法包括
混合并保持(孵育)至少一种盐和至少一种噬菌体，
过滤所获得的悬浮液以获得所述至少一种噬菌体吸附(固定)的湿固体产物，
用盐水溶液任选地洗涤所述获得的湿固体产物；以及
通过真空干燥、冷冻干燥、冻干或喷雾干燥来干燥所述获得的湿固体产物。
78.一种用于制备如实施方案31所述的组合物的方法，所述方法包括：
a.将如实施方案53或61所述的组合物与包含有机溶剂和如实施方案1至13中任一项所述的聚合物或如实施方案14至21中任一项所述的聚合物共混物的混合物混合；任选地添加至少一种其他生物活性剂；
b.将来自步骤a的所得混合物浇注到疏水性表面上；以及
c.除去所述有机溶剂以获得膜。
79.如实施方案78所述的方法，其中除去所述有机溶剂包括蒸发所述有机溶剂。
80.一种用于制备如实施方案23所述的组合物的方法，所述方法包括：
a.将至少一种生物活性剂与包含有机溶剂和如实施方案1至13中任一项所述的聚合物或如实施方案14至21中任一项所述的聚合物共混物的混合物混合；
b.将来自步骤a的所得混合物浇注到疏水性表面上；以及
c.除去所述有机溶剂以获得膜。
81.一种用于制备二酯的盐的方法，
所述方法包括：
加热包含HO-R1-OH、至少一种不是氨基酸的酸以及环己烷的混合物，
其中
R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性；
并且所述至少一种不是氨基酸的酸选自无机酸和有机酸，如磺酸、硫酸和盐酸。
82.如实施方案81所述的方法，其中R2和R4两者均是L-亮氨酸的侧链。
83.如实施方案81或82所述的方法，其中R1是-(CH2)6-。
84.如实施方案81至83中任一项所述的方法，其中所述至少一种酸是对甲苯磺酸。
85.一种用于制备如实施方案1至13中任一项所述的聚合物的方法，所述方法包括
a.将二酯的盐和至少一种碱在水中混合，
b.将至少两种双亲电子试剂在有机溶剂中混合，
c.混合来自步骤a和b的混合物并剧烈搅拌，
d.获得有机层，
其中所述至少两种双亲电子试剂是
式Cl(CO)-R3-(CO)Cl的二酰氯与三光气的混合物，其中所述二酰氯:三光气的摩尔比在0.95:(0.05/3)至0.05:(0.95/3)的范围内以用于制备聚(酯酰胺脲)，或
式Cl(CO)-O-R5-O-(CO)Cl的二氯甲酸酯与三光气的混合物，其中所述二氯甲酸酯:三光气的摩尔比在0.95:(0.05/3)至0.05:(0.95/3)的范围内以用于制备聚(酯聚氨酯脲)，或
式Cl(CO)-R3-(CO)Cl的二酰氯、式Cl(CO)-O-R5-O-(CO)Cl的二氯甲酸酯和三光气的混合物，其中所述二酰氯:二氯甲酸酯:三光气的摩尔比在0.90:0.05:(0.05/3)至0.05:0.05:(0.90/3)的范围内以用于制备聚(酯酰胺聚氨酯脲)，或
式Cl(CO)-R3-(CO)Cl的二酰氯和式Cl(CO)-O-R5-O-(CO)Cl的二氯甲酸酯的混合物，其中所述二酰氯:二氯甲酸酯的摩尔比在0.95:0.05至0.05:0.95的范围内以用于制备聚(酯酰胺聚氨酯)，
所述二酯具有下式：
其中
R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、
R3是C1-C12亚烷基，并且
R2和R4是相同的且选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
86.一种用于制备聚(酯酰胺脲)的方法，所述方法包括：
a.将三光气、二酸HO(CO)-R3-(CO)OH和至少一种有机碱在有机溶剂中混合，其中R3是C1-C12亚烷基，
b.将二酯的盐和至少一种碱在水中混合，
c.混合来自步骤a和b的混合物并剧烈搅拌，以及
d.获得有机层，
其中所述二酯具有下式：
其中
R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及
R3是C1-C12亚烷基；并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
87.一种用于制备聚(酯聚氨酯脲)的方法，所述方法包括：
a.将三光气、二醇HO-R5-OH和至少一种有机碱在有机溶剂中混合，
b.将二酯的盐和至少一种碱在水中混合，
c.混合来自步骤a和b的混合物并剧烈搅拌，以及
d.获得有机层，
其中
所述二酯具有下式：
其中
R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
88.一种用于制备聚(酯脲)的方法，所述方法包括：
a.将二酯的盐和至少一种碱在水中混合，
b.将三光气在有机溶剂中混合，
c.混合来自步骤a和b的混合物并剧烈搅拌，以及
d.获得包括所述聚(酯脲)的有机层，
其中
所述二酯具有下式：
其中
R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、以及并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
89.如实施方案86至88中任一项所述的方法，其中所述二酯的所述盐是双-(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯的对甲苯磺酸盐。
90.如实施方案86至89中任一项所述的方法，其中所述至少一种碱是无机碱。
91.如实施方案86至90中任一项所述的方法，其中所述至少一种碱是碳酸钠。
92.如实施方案86至91中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。
93.如实施方案86至92中任一项所述的方法，其中通过如实施方案81所述的方法来制备所述二酯的所述盐。

Claims (93)

1.一种聚合物，其选自
(1)聚(酯酰胺脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和脲键连接在一起，
(2)聚(酯聚氨酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键、聚氨酯键和脲键连接在一起，
(3)聚(酯酰胺聚氨酯脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键、聚氨酯键和脲键连接在一起，
(4)聚(酯酰胺聚氨酯)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和聚氨酯键连接在一起，
(5)聚(酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键和脲键连接在一起，以及
(6)聚(酯聚氨酯)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键和聚氨酯键连接在一起，
进一步其中
所述至少一种二醇是下式的化合物：
HO-R1-OH，R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、
所述至少一种二酸是下式的化合物：
HO-(CO)-R3-(CO)-OH，R3是C1-C12亚烷基，
所述至少一种氨基酸选自天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。
2.如权利要求1所述的聚合物，其中所述聚合物选自
(1)聚(酯酰胺脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和脲键连接在一起，
(2)聚(酯聚氨酯脲)，其中至少一种二醇和至少一种氨基酸通过酯键、聚氨酯键和脲键连接在一起，
(3)聚(酯酰胺聚氨酯脲)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键、聚氨酯键和脲键连接在一起，以及
(4)聚(酯酰胺聚氨酯)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键、酰胺键和聚氨酯键连接在一起，
其中所述至少一种二醇是下式的化合物：
HO-R1-OH，R1选自任选地被至少一个氧间断的C2-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、
所述至少一种二酸是下式的化合物：
HO-(CO)-R3-(CO)-OH，R3是C2-C12亚烷基，
所述至少一种氨基酸选自天然存在的氨基酸和非天然存在的氨基酸。
3.如权利要求1或2所述的聚合物，其中所述至少一种氨基酸是L-或D-氨基酸。
4.如权利要求1或2所述的聚合物，其中所述至少一种氨基酸是L-甘氨酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-脯氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯丙氨酸、L-色氨酸或其D异构体。
5.如权利要求1或2所述的聚合物，其中所述聚合物是聚(酯酰胺脲)，所述聚(酯酰胺脲)包含以下两个无规分布的嵌段：
其中
l:m的比例在0.01:0.99至0.99:0.01的范围内，l+m＝1，
R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、
R3是C1-C12亚烷基，
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
6.如权利要求1或2所述的聚合物，其中所述聚合物是聚(酯聚氨酯脲)，所述聚(酯聚氨酯脲)包含以下两个无规分布的嵌段：
其中
l:m的比例在0.01:0.99至0.99:0.01的范围内，l+m＝1，
R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
7.如权利要求1或2所述的聚合物，其中所述聚合物是聚(酯酰胺聚氨酯脲)，所述聚(酯酰胺聚氨酯脲)包含以下三个无规分布的嵌段：
其中
l:m:k的比例在0.05:0.05:0.90至0.90:0.05:0.05的范围内，l+m+k＝1，
R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、
R3是C1-C12亚烷基，并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
8.如权利要求1或2所述的聚合物，其中所述聚合物是聚(酯酰胺聚氨酯)，所述聚(酯酰胺聚氨酯)包含以下两个无规分布的嵌段：
其中
l:m的比例在0.01:0.99至0.99:0.01的范围内，l+m＝1，
R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、
R3是C1-C12亚烷基，并且
R2和R4是相同的且选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
9.如权利要求1至8中任一项所述的聚合物，其中R1是-(CH2)6-。
10.如权利要求1、2、5、7和8中任一项所述的聚合物，其中R3是-(CH2)8-。
11.如权利要求5至8中任一项所述的聚合物，其中R2和R4两者均是L-亮氨酸的侧链。
12.如权利要求5所述的聚合物，其中R1是-(CH2)6-，R3是-(CH2)8-，并且R2和R4两者均是L-亮氨酸的侧链。
13.如权利要求12所述的聚合物，其中l是0.4并且m是0.6。
14.一种包含第一聚合物和第二聚合物的聚合物共混物，所述第一聚合物是如权利要求1至13中任一项所述的聚合物，并且所述第二聚合物选自如权利要求1至13中任一项所述的聚合物和聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸通过酯键和酰胺键连接在一起，并且其中所述至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸是如权利要求1中所定义，并且进一步其中所述第一聚合物和所述第二聚合物不是相同的聚合物。
15.如权利要求14所述的聚合物共混物，其中所述第二聚合物是聚(酯酰胺)，其中至少一种二醇、至少一种二酸和至少一种氨基酸是如权利要求1中所定义。
16.如权利要求14或15所述的聚合物共混物，其中所述第一聚合物与所述第二聚合物的比例在0.01:0.99至0.99:0.01的范围内。
17.如权利要求14或15所述的聚合物共混物，其中所述第一聚合物与所述第二聚合物的所述比例在0.05:0.95至0.95:0.05的范围内。
18.如权利要求14或15所述的聚合物共混物，其中所述第一聚合物与所述第二聚合物的所述比例在0.30:0.70至0.70:0.30的范围内。
19.如权利要求14至18中任一项所述的聚合物共混物，其中所述第一聚合物是聚(酯脲)，并且所述第二聚合物是聚(酯酰胺)。
20.如权利要求19所述的聚合物共混物，其中所述聚(酯酰胺)由L-亮氨酸、1,6-己二醇和癸二酸组成，并且所述聚(酯脲)由L-亮氨酸、1,6-己二醇和碳酸组成。
21.如权利要求19所述的聚合物共混物，其中所述聚(酯脲)包含以下重复单元：
并且所述聚(酯酰胺)包含以下重复单元：
其中R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、
R3是C1-C12亚烷基，
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
22.如权利要求14至21中任一项所述的聚合物共混物，其中所述第一聚合物与所述第二聚合物的所述比例是0.4:0.6。
23.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1至13中任一项所述的聚合物或如权利要求14至22中任一项所述的聚合物共混物和至少一种生物活性剂。
24.如权利要求23所述的组合物，其还包含至少一种填充剂。
25.如权利要求24所述的组合物，其中所述至少一种填充剂包括无机盐、蔗糖、明胶或缓冲剂中的至少一种。
26.如权利要求23或24所述的组合物，其中所述至少一种填充剂包括钙盐、镁盐或其混合物中的至少一种。
27.如权利要求23至26中任一项所述的组合物，其中所述至少一种填充剂是碳酸钙和碳酸镁的混合物。
28.如权利要求24所述的组合物，其中所述至少一种填充剂包括TMN缓冲剂。
29.如权利要求23至28中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂选自防腐剂、抗感染剂、噬菌体、噬菌体源性产物、内溶素、噬菌体蛋白、噬菌体酶、抗生素、抗菌剂、抗原生动物剂、抗病毒剂、止痛剂、抗炎剂、类固醇、非类固醇抗炎剂、氢化泼尼松、扶他林、COX-2抑制剂、抗肿瘤剂、避孕剂、中枢神经系统(CNS)活性药物、激素、疫苗以及其混合物。
30.如权利要求23至29中任一项所述的组合物，其包含葡萄糖酸钙、噬菌体稳定添加剂、透明质酸酶、溶纤维蛋白溶酶、纤溶酶、甲基尿嘧啶、代谢过程刺激剂、碳酸氢钠、L-精氨酸、血管舒张剂、单糖和二糖、多糖和粘多糖、甲硝哒唑、抗原生动物药物、克霉唑、抗真菌药物、凝血酶、止血剂、维生素或其混合物中的至少一种。
31.如权利要求23至30中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂包括至少一种噬菌体。
32.如权利要求23至31中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂包括选自内溶素、EPS解聚酶、解聚酶、水解酶、裂解酶、噬菌体酶、噬菌体早期蛋白、噬菌体穴蛋白以及其混合物的噬菌体源性产物。
33.如权利要求23至32中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂包括至少一种镇痛剂。
34.如权利要求33所述的组合物，其中所述至少一种镇痛剂选自苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、普莫卡因、二丁卡因以及其混合物。
35.如权利要求23至34中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂包括至少一种抗生素。
36.如权利要求35所述的组合物，其中所述至少一种抗生素选自四环素、环丙沙星、左氧氟沙星、莫匹罗星、新霉素、红霉素、杆菌肽、多粘菌素、氯己定、醋酸磺胺米隆、磺胺嘧啶银、硝酸银以及其混合物。
37.如权利要求35或36所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂还包括至少一种噬菌体。
38.如权利要求37所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂还包括至少一种镇痛剂。
39.如权利要求23至38中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂包括至少一种酶。
40.如权利要求39所述的组合物，其中所述至少一种酶选自木瓜蛋白酶、胶原酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、溶纤维蛋白溶酶、透明质酸酶、α-胰凝乳蛋白酶以及其混合物。
41.如权利要求23至40中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂包括至少一种抗菌剂。
42.如权利要求23至40中任一项所述的组合物，其中所述至少一种生物活性剂包括至少一种抗病毒剂。
43.如权利要求23所述的组合物，所述组合物包含聚(酯酰胺脲)、至少一种噬菌体、碳酸钙、碳酸镁、苯佐卡因、环丙沙星以及胰凝乳蛋白酶。
44.如权利要求23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈非织造多孔材料的形式。
45.如权利要求44所述的组合物，其中所述非织造多孔材料是通过以下步骤来制备：
a.将如权利要求1至13中任一项所述的聚合物或如权利要求14至22中任一项所述的聚合物共混物在包含至少一种盐和有机溶剂的混合物中混合；
b.将来自步骤a的所得混合物浇注到疏水性表面上；
c.蒸发所述有机溶剂以获得膜；以及
d.从所述膜中浸出所述至少一种盐。
46.如权利要求23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈穿孔膜的形式。
47.如权利要求23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈贴剂的形式。
48.如权利要求23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈喷雾剂的形式。
49.如权利要求23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈未穿孔膜的形式。
50.如权利要求23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈凝胶的形式。
51.如权利要求23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈水凝胶的形式。
52.如权利要求23至43中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈软膏剂的形式。
53.一种组合物，其包含至少一种噬菌体和至少一种盐。
54.如权利要求53所述的组合物，其中所述至少一种盐是无机盐。
55.如权利要求53或54所述的组合物，其中所述至少一种盐选自钙盐、镁盐、锶盐以及钡盐。
56.如权利要求53至55中任一项所述的组合物，其中所述至少一种盐选自钙盐和镁盐。
57.如权利要求53至56中任一项所述的组合物，其中所述至少一种盐选自碳酸钙、磷酸钙和碳酸镁。
58.如权利要求53至57中任一项所述的组合物，其中所述至少一种盐是碳酸钙和碳酸镁的混合物。
59.如权利要求53至58中任一项所述的组合物，其中所述至少一种盐是碳酸钙和碳酸镁的混合物，并且MgCO3与CaCO3的重量比是5:95。
60.如权利要求53至59中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈干燥粉末的形式。
61.一种组合物，其包含至少一种噬菌体和至少一种缓冲剂，其中所述组合物呈干燥粉末的形式。
62.如权利要求61所述的组合物，其中所述缓冲剂是TMN(Tris-MgCl2-NaCl)缓冲剂。
63.一种伤口敷料，其包括如权利要求23至62中任一项所述的组合物。
64.一种可植入手术装置，其包括如权利要求23至62中任一项所述的组合物。
65.一种食品或动物饲料添加剂，其包含如权利要求23至62中任一项所述的组合物。
66.一种用于处理农作物的方法，所述方法包括将如权利要求23至62中任一项所述的组合物施用在所述农作物上。
67.一种治疗具有伤口的有需要的患者的方法，所述方法包括将如权利要求23至62中任一项所述的组合物插入所述伤口中或用如权利要求23至62中任一项所述的组合物覆盖所述伤口。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述伤口是浅表伤口。
69.如权利要求67所述的方法，其中所述伤口是溃疡性伤口。
70.如权利要求67或69所述的方法，其中所述伤口是深部伤口。
71.如权利要求67至70中任一项所述的方法，其中所述伤口是开放性伤口或受感染的伤口。
72.如权利要求67至71中任一项所述的方法，其中在检测到任何感染之前预防性地治疗所述伤口。
73.如权利要求67至72中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含至少一种对于在所述伤口中发现的细菌来说溶解性的噬菌体。
74.如权利要求67至73中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含能够水解地裂解所述聚合物的酶。
75.一种用于制备如权利要求61所述的组合物的方法，所述方法包括：
将至少一种噬菌体与至少一种缓冲剂混合，以及
通过真空干燥、冷冻干燥、冻干或喷雾干燥来干燥所述混合物。
76.如权利要求75所述的方法，其中通过冷冻干燥来干燥所述混合物。
77.一种用于制备如权利要求53所述的组合物的方法，所述方法包括
混合并保持(孵育)至少一种盐和至少一种噬菌体，
过滤所获得的悬浮液以获得所述至少一种噬菌体吸附(固定)的湿固体产物，
用盐水溶液任选地洗涤所述获得的湿固体产物；以及
通过真空干燥、冷冻干燥、冻干或喷雾干燥来干燥所述获得的湿固体产物。
78.一种用于制备如权利要求31所述的组合物的方法，所述方法包括：
a.将如权利要求53或61所述的组合物与包含有机溶剂和如权利要求1至13中任一项所述的聚合物或如权利要求14至22中任一项所述的聚合物共混物的混合物混合；任选地添加至少一种其他生物活性剂；
b.将来自步骤a的所得混合物浇注到疏水性表面上；以及
c.除去所述有机溶剂以获得膜。
79.如权利要求78所述的方法，其中除去所述有机溶剂包括蒸发所述有机溶剂。
80.一种用于制备如权利要求23所述的组合物的方法，所述方法包括：
a.将至少一种生物活性剂与包含有机溶剂和如权利要求1至13中任一项所述的聚合物或如权利要求14至21中任一项所述的聚合物共混物的混合物混合；
b.将来自步骤a的所得混合物浇注到疏水性表面上；以及
c.除去所述有机溶剂以获得膜。
81.一种用于制备二酯的盐的方法，
所述方法包括：
加热包含HO-R1-OH、至少一种不是氨基酸的酸以及环己烷的混合物，
其中
R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性；
并且所述至少一种不是氨基酸的酸选自无机酸和有机酸，如磺酸、硫酸和盐酸。
82.如权利要求81所述的方法，其中R2和R4两者均是L-亮氨酸的侧链。
83.如权利要求81或82所述的方法，其中R1是-(CH2)6-。
84.如权利要求81至83中任一项所述的方法，其中所述至少一种酸是对甲苯磺酸。
85.一种用于制备如权利要求1至13中任一项所述的聚合物的方法，所述方法包括
a.将二酯的盐和至少一种碱在水中混合，
b.将至少两种双亲电子试剂在有机溶剂中混合，
c.混合来自步骤a和b的混合物并剧烈搅拌，
d.获得有机层，
其中所述至少两种双亲电子试剂是
式Cl(CO)-R3-(CO)Cl的二酰氯与三光气的混合物，其中所述二酰氯:三光气的摩尔比在0.95:(0.05/3)至0.05:(0.95/3)的范围内以用于制备聚(酯酰胺脲)，或
式Cl(CO)-O-R5-O-(CO)Cl的二氯甲酸酯与三光气的混合物，其中所述二氯甲酸酯:三光气的摩尔比在0.95:(0.05/3)至0.05:(0.95/3)的范围内以用于制备聚(酯聚氨酯脲)，或
式Cl(CO)-R3-(CO)Cl的二酰氯、式Cl(CO)-O-R5-O-(CO)Cl的二氯甲酸酯和三光气的混合物，其中所述二酰氯:二氯甲酸酯:三光气的摩尔比在0.90:0.05:(0.05/3)至0.05:0.05:(0.90/3)的范围内以用于制备聚(酯酰胺聚氨酯脲)，或
式Cl(CO)-R3-(CO)Cl的二酰氯和式Cl(CO)-O-R5-O-(CO)Cl的二氯甲酸酯的混合物，其中所述二酰氯:二氯甲酸酯的摩尔比在0.95:0.05至0.05:0.95的范围内以用于制备聚(酯酰胺聚氨酯)，
所述二酯具有下式：
其中
R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、
R3是C1-C12亚烷基，并且
R2和R4是相同的且选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
86.一种用于制备聚(酯酰胺脲)的方法，所述方法包括：
a.将三光气、二酸HO(CO)-R3-(CO)OH和至少一种有机碱在有机溶剂中混合，其中R3是C1-C12亚烷基，
b.将二酯的盐和至少一种碱在水中混合，
c.混合来自步骤a和b的混合物并剧烈搅拌，以及
d.获得有机层，
其中所述二酯具有下式：
其中
R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、
R3是C1-C12亚烷基；并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
87.一种用于制备聚(酯聚氨酯脲)的方法，所述方法包括：
a.将三光气、二醇HO-R5-OH和至少一种有机碱在有机溶剂中混合，
b.将二酯的盐和至少一种碱在水中混合，
c.混合来自步骤a和b的混合物并剧烈搅拌，以及
d.获得有机层，
其中
所述二酯具有下式：
其中
R1和R5独立地选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
88.一种用于制备聚(酯脲)的方法，所述方法包括：
a.将二酯的盐和至少一种碱在水中混合，
b.将三光气在有机溶剂中混合，
c.混合来自步骤a和b的混合物并剧烈搅拌，以及
d.获得包括聚(酯脲)的有机层，
其中
所述二酯具有下式：
其中
R1选自任选地被至少一个氧间断的C1-C12亚烷基、C3-C8亚环烷基、C3-C10环烷基亚烷基、并且
R2和R4独立地选自L-氨基酸和D-氨基酸的侧链，以使得R2或R4所连接的碳具有L或D手性。
89.如权利要求86至88中任一项所述的方法，其中所述二酯的所述盐是双-(L-亮氨酸)-1,6-亚己基二酯的对甲苯磺酸盐。
90.如权利要求86至89中任一项所述的方法，其中所述至少一种碱是无机碱。
91.如权利要求86至90中任一项所述的方法，其中所述至少一种碱是碳酸钠。
92.如权利要求86至91中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。
93.如权利要求86至92中任一项所述的方法，其中通过如权利要求81所述的方法来制备所述二酯的所述盐。
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