CN103720707A - 一种聚天冬氨酸的医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种聚天冬氨酸的医药用途，其特征在于：聚天冬氨酸作为制备预防或治疗磷酸铵镁结石药物的应用。本发明利用聚天冬氨酸实现抑制磷酸铵镁结石生长和促进磷酸铵镁结石溶解的双重功效，为研发预防和治疗人以及宠物猫狗磷酸铵镁结石药物提供了关键技术；且聚天冬氨酸作为一种合成多肽，无毒，生物相容性好，可以开发为治疗结石的理想药物。

Description

一种聚天冬氨酸的医药用途

技术领域

本发明涉及一种聚天冬氨酸（PASP）在制药中的用途，尤其涉及聚天冬氨酸作为结石生长抑制剂和结石溶解促进剂在制备预防和治疗人以及宠物猫狗磷酸铵镁结石药物中的应用。

背景技术

泌尿系统结石是一个严重的临床医学问题，世界范围内，人的发病率为3-20%，猫狗则为0.5-1%，治愈后的复发率仍然高达50%。其中，磷酸铵镁（MgNH₄PO₄·6H₂O）结石约占人体泌尿系统结石总量的20%，占猫狗泌尿系统结石比例则高达75%。磷酸铵镁结石的产生是由于尿路感染了产脲酶细菌，如奇异变形杆菌。产脲酶细菌合成的脲酶将尿液中的尿素分解为二氧化碳和氨，使尿液中的氨含量增加，氨溶解于尿液，使尿液pH升高，NH₄ ⁺浓度增大，加上尿液中原有的镁离子和磷酸根，这就使得尿液中磷酸铵镁趋于饱和，进而导致磷酸铵镁结石的形成。磷酸铵镁结石顽固难除，易复发，并且对尿路损伤严重，是泌尿系统结石防治的重点和难点。

目前，国内外应对泌尿系统结石主要采用被动治疗。手术摘除和超声波碎石，费用昂贵，对病人造成很大痛苦，并且结石碎块不易排净。药物治疗方面，国外一般采用消石素和枸橼酸钾，但对大结石药效不明显，并且容易破坏人体电解质平衡。国内多用中药制剂，但药效不稳定，并且中药成分复杂，久服有较多毒副作用。因此，市场上尚无治疗结石病的理想药物。同时，结石病的预防也很重要，尤其是对于高危人群，如甲状旁腺功能亢进、特发性高尿钙症等代谢性疾病患者，尿路感染患者，家族遗传性患者，以及结石摘除术后患者，他们要比常人更容易患结石病，因此主动的预防性治疗十分重要，但这方面的研究还很少。

聚天冬氨酸是一种人工合成的带有羧酸侧链的聚合氨基酸，对金属离子具有很强的络合能力，并且溶解性好，无毒，生物降解性好，已经作为绿色阻垢剂应用于工业领域，也出现了相关专利成果，如“环保型阻垢剂聚天冬氨酸的制备方法”（CN1398799A），“一种用于阻垢剂的聚天冬氨酸合成物”（CN102146161A）。并且，由于其良好的生物相容性，已被研究用作药物载体，但国内外尚无聚天冬氨酸用于磷酸铵镁结石预防和治疗的报道。

发明内容

本发明为解决磷酸铵镁结石不能有效预防和治疗的问题，提供一种聚天冬氨酸的医药用途，通过构建实验体系，验证聚天冬氨酸作为制备预防和治疗磷酸铵镁结石药物的应用潜力。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

本发明聚天冬氨酸的医药用途，其特点在于：聚天冬氨酸作为制备预防磷酸铵镁结石药物的应用，或聚天冬氨酸作为制备治疗磷酸铵镁结石药物的应用。

聚天冬氨酸作为制备预防磷酸铵镁结石药物的应用，一方面是由于其很强的金属络合能力，能够与镁离子络合形成稳定络合物，使溶液中自由镁离子减少，从而阻碍磷酸铵镁的生长；另一方面，聚天冬氨酸通过羧基与生长中的磷酸铵镁特定晶面结合，阻碍溶液中的磷酸根到达晶面，从而抑制磷酸铵镁的生长。

聚天冬氨酸作为制备治疗磷酸铵镁结石药物的应用，同样是由于其强的金属络合能力，能够与溶液中镁离子络合形成络合物，溶液中自由镁离子减少打破了磷酸铵镁的溶解平衡，促进磷酸铵镁溶解。

本发明的聚天冬氨酸作为一种合成多肽，理论上较易被人体消化液破坏而降低药效，因此可以根据临床需要，加入相应的药物载体或进行改性处理，以胶囊、注射剂等形式服用，保证聚天冬氨酸顺利到达泌尿系统病变部位。

本发明的有益效果体现在：

1、本发明利用聚天冬氨酸实现抑制磷酸铵镁结石生长和促进磷酸铵镁结石溶解的双重功效，为研发预防和治疗磷酸铵镁结石药物提供了关键技术；

2、本发明的聚天冬氨酸作为一种合成多肽，溶解性好，无毒，生物相容性好，可以开发为治疗结石的理想药物；

3、本发明的聚天冬氨酸能够有效抑制磷酸铵镁结石的生长，实现对结石病的有效预防，降低高危人群罹患磷酸铵镁结石的风险；

4、本发明的聚天冬氨酸不仅适用于人体，同样也适用于猫狗等宠物。

附图说明

图1为磷酸铵镁产量与聚天冬氨酸（PASP）浓度的关系；

图2为磷酸铵镁尺寸与聚天冬氨酸（PASP）浓度的关系；

图3为添加不同浓度聚天冬氨酸（PASP）得到的磷酸铵镁形貌；

图4为磷酸铵镁剩余量与聚天冬氨酸（PASP）浓度的关系；

图5为反应前后磷酸铵镁形貌对比。

具体实施例

目前聚天冬氨酸的生产工艺已经成熟，可以利用多种方法自行制备，也可以直接购买。下述实施例是采用市售聚天冬氨酸，相对分子量为5000（艾科试剂）。

实施例1

聚天冬氨酸作为制备预防磷酸铵镁结石药物的应用：

为了验证聚天冬氨酸对磷酸铵镁结石生长的抑制作用，构建如下仿生矿化体系，模拟人体内磷酸铵镁结石形成环境，该体系也适用于宠物猫和狗，具体过程是：在搅拌条件下将一定量的聚天冬氨酸溶解于装有50ml去离子水的烧杯中。然后分别称取0.023g磷酸二氢铵和0.041g六水氯化镁，先后溶解于上述溶液，使体系镁磷摩尔比为1:1。再用0.25mol/L的氢氧化钠溶液调节体系pH为7。将烧杯用Parafilm膜密封，并在Parafilm膜上均匀地扎6个孔，然后将烧杯放置于保干器中；同时，将另一个装有10ml稀氨水（5mol/L）的小烧杯也放置在该保干器中充当氨气源。随着氨气挥发进入装有反应液的烧杯，使反应液不断有氨气溶解，铵根浓度增大，体系pH升高，促进磷酸铵镁的形成，这与人体泌尿感染导致的结石形成过程相似。同时，由于事先加入了聚天冬氨酸，磷酸铵镁的生长会受到聚天冬氨酸的影响。反应一段时间后，将反应液离心获得产物。将产物洗涤，干燥，称重。取少量产物置于扫描电子显微镜下观察形貌。通过统计分析不同浓度聚天冬氨酸作用下磷酸铵镁的产量和尺寸变化，该体系能够简便地检测出聚天冬氨酸对磷酸铵镁生长的抑制作用。

采用上述的操作步骤，控制聚天冬氨酸浓度分别为0mM，0.1mM，0.2mM，0.4mM，0.8mM，2mM，反应时间为2小时。所得磷酸铵镁产量、尺寸以及扫描电镜照片分别如图1、图2、图3所示。

从图1可以看出，随着聚天冬氨酸浓度的增大，磷酸铵镁产量一直下降，至2mM时，只有很少量的磷酸铵镁（0.5mg）生成，说明聚天冬氨酸能够显著抑制磷酸铵镁的生长。从图2和图3也能清楚地看出，磷酸铵镁的尺寸随着聚天冬氨酸浓度的增大而显著减小，至0.8mM时只有20微米，之后保持不变，同样说明聚天冬氨酸显著的抑制作用。由于20微米的小结石已经能顺利从体内排出，因此可以将0.8mM作为制备预防磷酸铵镁结石药物的参考浓度。

实施例2

聚天冬氨酸作为制备治疗磷酸铵镁结石药物的应用：

首先制备待溶解的磷酸铵镁结石：搅拌条件下，分别将0.508g六水氯化镁和0.288g磷酸二氢铵溶解在装有50ml去离子水的烧杯中，使镁离子、磷酸根和铵根浓度均为50mM，用0.25mol/L的氢氧化钠溶液调节pH=8，之后用Parafilm膜封口，静置4h。反应结束后，将反应液离心，获得产物。将产物洗涤，干燥，得到形貌规则、大小较均一的磷酸铵镁。

然后在搅拌条件下，称取一定量的聚天冬氨酸，溶解在盛有50ml去离子水的烧杯中，用0.25mol/L的氢氧化钠溶液调节体系pH值为8，然后加入50毫克预先合成的磷酸铵镁，Parafilm膜封口，置于磁力搅拌器上低速搅拌（360rpm）。反应一段时间后，将反应液离心，获得产物。将产物洗涤，干燥，称重，并取少量置于扫描电子显微镜下观察。通过磷酸铵镁形貌特征和产量情况反映聚天冬氨酸对磷酸铵镁溶解的促进作用。

采用上述步骤，控制聚天冬氨酸浓度为0mM，0.1mM，0.5mM，反应时间为30分钟。所得磷酸铵镁产量和扫描电镜照片分别如图4和图5所示，溶解率如下表1所示。

表1

从图4可以看出，磷酸铵镁加入去离子水中后，由于具有一定的溶解度，磷酸铵镁发生溶解。添加聚天冬氨酸后，磷酸铵镁的溶解更加显著，所得磷酸铵镁剩余量明显减少。表1列出的溶解率也能清楚地反映这一现象，说明聚天冬氨酸能够促进磷酸铵镁的溶解。图5比较了反应前后磷酸铵镁的形貌，可以看出磷酸铵镁在去离子水中发生溶解，表面出现溶蚀孔洞。添加聚天冬氨酸以后，溶解作用更加明显，0.5mM时磷酸铵镁明显变细，溶蚀特征更加显著，形象地展示了聚天冬氨酸促进磷酸铵镁溶解的能力。由于大部分磷酸铵镁被溶解，因此可以将0.5mM作为制备治疗磷酸铵镁结石药物的参考浓度。

Claims (2)

1.一种聚天冬氨酸的医药用途，其特征在于：聚天冬氨酸作为制备预防磷酸铵镁结石药物的应用。

2.一种聚天冬氨酸的医药用途，其特征在于：聚天冬氨酸作为制备治疗磷酸铵镁结石药物的应用。

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