JPH11171700A - シスプラチン微細結晶化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 刺激性かつ腐食性の高い塩酸や、トランス型
への異性化や加水分解を引き起こす原因となる水を用い
ることのない、また、シスプラチンの微細結晶の平均粒
子径、粒度分布又は回収率などの点でも優れたシスプラ
チンの微細結晶の製造方法を提供するものである。 【解決手段】 シスプラチンに対する良溶媒にシスプラ
チンを溶解した溶液と、シスプラチンに対する貧溶媒で
あって且つ当該良溶媒と混和しうる有機溶媒とを混合し
てシスプラチンの微細結晶を析出する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はシスプラチンの微細
結晶化方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】シスプラチンは、細菌に対する増殖抑制
作用（ロゼンバーグら、ネーチャー・ロンドン〔Ｒｏｓ
ｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄ
ｏｎ）〕、第２０５巻、６９８−６９９頁、１９６５
年）や抗腫瘍作用（ロゼンバーグら、ネーチャー・ロン
ドン〔Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒ
ｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）〕、２２２巻、３８５−３８６頁、
１９６９年）を有する薬物であり、泌尿器科及び婦人科
領域の腫瘍、肺癌、頭頚部癌、睾丸腫瘍、膀胱癌、腎盂
・尿管腫瘍、前立腺癌、卵巣癌、食道癌、子宮頚癌、神
経芽細胞腫瘍、膀胱癌等、化学療法に広く用いられてい
る代表的な抗腫瘍薬である。

【０００３】本薬物は、水溶液中では加水分解（バナー
ジャら、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティ〔Ｂａｎｅｒｊｅａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ
ｏｕｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ〕、第７９巻、４０５５−
４０６２頁、１９５７年）やトランス型への異性化（ブ
レウソバ−バイダラ Ｙ．Ｇ．ら、イン・アカデミア・
ナウク・ＳＳＳＲ〔Ｂｒｅｕｓｏｖａ−Ｂａｉｄａｒ
ａ，Ｙ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．， ｉｎ Ａｋａｄｅｍｉａ
Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ〕、第６号、１１６７−１１６９
頁、１９７４年６月）を生じる等、水に対する安定性が
悪いことが知られており、このため、粉末の形で医療の
場に供給され、投与直前に注射用蒸留水に溶解して使用
する方法がとられる。

【０００４】本薬物は水に対する溶解度が２５℃で１ｍ
ｇ／ｍｌである。シスプラチンを微細結晶化すること
は、薬物の表面積を飛躍的に増大させることができるた
め、溶解速度を上げるのに好適な手段であると考えられ
る。シスプラチンの微細結晶化方法としては、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドと濃塩酸水溶液との混合溶媒にシ
スプラチンを溶解し、次いで該溶液に希塩酸を添加して
微結晶状シスプラチンを析出させ、析出晶を濾取し、希
塩酸で洗浄後、乾燥することにより微結晶状シスプラチ
ンを得る方法が知られている（特開昭５８−３２０２９
号公報）。しかしながら、この方法は刺激性且つ腐食性
の高い塩酸を使用する点、トランス型への異性化や加水
分解を引き起こす原因となる水を用いる点、並びに結晶
の平均粒子径、粒度分布又は回収率などの点で、さらに
改良の余地があった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、刺激性かつ
腐食性の高い塩酸を使用しない点、トランス型への異性
化や加水分解を引き起こす原因となる水を用いない点、
また、シスプラチンの微細結晶の平均粒子径、粒度分布
又は回収率などの点でも優れた、シスプラチンの微細結
晶の製造方法を提供するものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の如
き従来法の問題点を改善すべく鋭意検討を行った結果、
シスプラチンに対する良溶媒にシスプラチンを溶解した
溶液と、シスプラチンの溶解度が低く且つ当該良溶媒と
混和しうる有機溶媒と混合することによって、容易にシ
スプラチンの微細結晶が得られることを見出し、本発明
を完成させるに至った。

【０００７】即ち、本発明は、シスプラチンに対する良
溶媒にシスプラチンを溶解した溶液と、シスプラチンに
対する貧溶媒であって且つ当該良溶媒と混和しうる有機
溶媒とを混合し、シスプラチンの微細結晶を析出させる
ことを特徴とするシスプラチンの微細結晶化方法であ
る。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の方法は、シスプラチンに
対する良溶媒にシスプラチンを溶解した溶液（以下、シ
スプラチン溶液という）を調製し、該シスプラチン溶液
と、シスプラチンに対する貧溶媒であって且つ当該良溶
媒と混和しうる有機溶媒とを混合することにより実施す
ることができる。

【０００９】シスプラチンを溶解してシスプラチン溶液
を調製するために用いるシスプラチンに対する良溶媒と
しては、シスプラチンを溶解し且つシスプラチンに対し
て不活性であるものであれば、特に限定されないが、好
ましくは、２５℃におけるシスプラチンの溶解度が１０
ｇ／Ｌ以上、とりわけ１０ｇ／Ｌ〜３００ｇ／Ｌである
溶媒があげられ、さらに好ましくは、２５℃におけるシ
スプラチンの溶解度が２０ｇ／Ｌ〜５０ｇ／Ｌである溶
媒があげられる。

【００１０】かかる良溶媒としては、有機アミド及び有
機スルフォキシドから選ばれる少なくとも１種以上の溶
媒があげられる。

【００１１】「有機アミド」としては、アミノ基が低級
アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基で同一又は異
なって１又は２つ置換されていてもよいアミド（例え
ば、ホルムアミド；Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−エチ
ルホルムアミド、Ｎ−プロピルホルムアミドもしくはＮ
−（２−ヒドロキシエチル）ホルムアミドなどのＮ−置
換ホルムアミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，
Ｎ−ジエチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジプロピル
ホルムアミドなどのＮ，Ｎ−ジ置換ホルムアミド；アセ
トアミド；Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−エチルアセト
アミド、Ｎ−プロピルアセトアミドもしくはＮ−（２−
ヒドロキシエチル）アセトアミドなどのＮ−置換アセト
アミド；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ，Ｎ
−ジエチルアセトアミドなどのＮ，Ｎ−ジ置換アセトア
ミド；プロピオンアミド；Ｎ−メチルプロピオンアミ
ド、Ｎ−エチルプロピオンアミドもしくはＮ−（２−ヒ
ドロキシエチル）プロピオンアミドなどのＮ−置換プロ
ピオンアミド；又はＮ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド
もしくはＮ，Ｎ−ジエチルプロピオンアミドなどのＮ，
Ｎ−ジ置換プロピオンアミドなど）、又はイミノ基が低
級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基で置換され
ていてもよい環状アミド（例えば、２−ピロリジノン、
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ−エチル−２−ピロ
リジノン又はＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロ
リジノンなど）などがあげられる。

【００１２】「有機スルフォキシド」としては、スルフ
ォキシドが同一又は異なる２つの低級アルキル基により
置換されているスルフォキシド（例えば、ジメチルスル
フォキシド又はエチルメチルスルフォキシドなど）など
があげられる。

【００１３】これらのうち、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルホ
ルムアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジプロピル
ホルムアミドなど）、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアセトア
ミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ，
Ｎ−ジエチルアセトアミドなど）、Ｎ，Ｎ−ジ低級アル
キルプロピオンアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロ
ピオンアミド又はＮ，Ｎ−ジエチルプロピオンアミドな
ど）、Ｎ−低級アルキル−２−ピロリジノン（例えば、
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン又はＮ−エチル−２−ピ
ロリジノンなど）又はＮ−ヒドロキシ低級アルキル−２
−ピロリジノン（例えば、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−ピロリジノンなど）が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジ
低級アルキルホルムアミドがとりわけ好ましい。

【００１４】さらに、これら有機アミド及び有機スルフ
ォキシドから選ばれる少なくとも１種以上の溶媒のう
ち、好ましい具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド又は
Ｎ−メチル−２−ピロリジノンから選ばれる少なくとも
１種以上の溶媒があげられ、とりわけ好ましくは、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドがあげられる。

【００１５】シスプラチンを析出させるためにシスプラ
チン溶液に混合する、シスプラチンに対する貧溶媒であ
って且つシスプラチン溶液を調製するのに用いた良溶媒
と混和しうる有機溶媒（以下、析出溶媒という）として
は、シスプラチン溶液を調製するのに用いた良溶媒より
もシスプラチンの溶解度が低く且つ当該良溶媒と混和し
うる有機溶媒であればよく、シスプラチンを実質的に溶
解せず、且つ当該良溶媒と混和しうる有機溶媒もこれに
含まれる。

【００１６】また、このような析出溶媒には、２５℃に
おけるシスプラチンの溶解度が５ｇ／Ｌ以下（好ましく
は、２５℃におけるシスプラチンの溶解度が２ｇ／Ｌ以
下）であって且つシスプラチン溶液を調製するのに用い
た良溶媒と混和しうる有機溶媒が含まれる。

【００１７】かかる析出溶媒としては、例えば、低級ア
ルカノール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソ
ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノー
ル、イソペンタノール、ｓｅｃ−ペンタノール、ｎ−ヘ
キサノール又はイソヘキサノールなど）、ジ低級アルキ
ルケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
エチルケトン、メチルイソプロピルケトン又はジ−ｎ−
ヘキシルケトンなど）、ハロゲノ低級アルカン（クロロ
ホルム、塩化メチレン、トリクロルエタン、１−ブロモ
−２−クロロエタン又は１−ブロモ−６−クロロヘキサ
ンなど）、シアノ低級アルカン（例えば、アセトニトリ
ルなど）、ジ低級アルキルエーテル（例えば、ジエチル
エーテル、エチルメチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル又はｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなど）、環状
エーテル（例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン
など）及び低級脂肪酸エステル（例えば、ぎ酸メチル、
ぎ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
酢酸イソプロピル又は酢酸ブチルなど）から選ばれる少
なくとも１種以上の有機溶媒があげられ、好ましくは、
低級アルカノール、ハロゲノ低級アルカン、ジ低級アル
キルケトン及びシアノ低級アルカンから選ばれる少なく
とも１種以上の有機溶媒があげられ、特に好ましくは、
低級アルカノール及びハロゲノ低級アルカンから選ばれ
る少なくとも１種以上の有機溶媒があげられる。

【００１８】さらに、上記析出溶媒のうち、好ましい具
体例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノ
ール、ｎ−ブタノール、アセトン、クロロホルム、塩化
メチレン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル及び酢酸エチルから選ばれる少なくと
も１種以上の有機溶媒があげられる。さらに好ましい具
体例としては、メタノール、エタノール、アセトン、ク
ロロホルム、塩化メチレン及びアセトニトリルから選ば
れる少なくとも１種以上の有機溶媒があげられ、特に好
ましくは、塩化メチレン及びエタノールから選ばれる少
なくとも１種以上の有機溶媒があげられる。

【００１９】本発明の方法で、シスプラチンを溶解して
シスプラチン溶液を調製するために用いるシスプラチン
に対する良溶媒と析出溶媒との好ましい組み合わせとし
ては、シスプラチンに対する良溶媒が、有機アミド及び
有機スルフォキシドから選ばれる少なくとも１種以上の
溶媒であり、析出溶媒が低級アルカノール、ジ低級アル
キルケトン、ハロゲノ低級アルカン、シアノ低級アルカ
ン、ジ低級アルキルエーテル、環状エーテル及び低級脂
肪酸エステル類から選ばれる少なくとも１種以上の有機
溶媒である組み合わせがあげられ、このうち好ましい組
み合わせとしては、シスプラチンに対する良溶媒が、
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ低級
アルキルアセトアミド及びＮ−低級アルキル−２−ピロ
リジノンから選ばれる少なくとも１種以上の溶媒であ
り、析出溶媒が低級アルカノール、ジ低級アルキルケト
ン、ハロゲノ低級アルカン、シアノ低級アルカン、ジ低
級アルキルエーテル、環状エーテル及び低級脂肪酸エス
テル類から選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒であ
る組み合わせが好ましい。

【００２０】また、より好ましい組み合わせてとして
は、シスプラチンに対する良溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドであり、析出溶媒がエタノール、メタノー
ル、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム及びアセト
ニトリルから選ばれる少なくとも１種以上の有機溶媒で
ある組み合わせがあげられる。

【００２１】さらに、特に好ましい組み合わせとして
は、シスプラチンに対する良溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドであり、析出溶媒が塩化メチレンである組み
合わせと、シスプラチンに対する良溶媒がＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドであり、析出溶媒がエタノールである
組み合わせがあげられる。

【００２２】本発明において、シスプラチンの微細結晶
とは、シスプラチンの結晶粒径が約０．０１μｍ〜１０
μｍの結晶があげられ、好ましくは、約０．１μｍ〜５
μｍの結晶があげられる。

【００２３】本発明において、シスプラチン溶液の濃度
は、使用する溶媒や温度条件によって異なるが、通常、
２５℃において、約５ｇ／Ｌ〜約２００ｇ／Ｌの範囲で
あり、好ましくは、約１０ｇ／Ｌ〜約４０ｇ／Ｌの範囲
であり、より好ましくは、約２０ｇ／Ｌ〜約３０ｇ／Ｌ
の範囲である。この濃度は種々変えることができる。

【００２４】本発明において、シスプラチンを良溶媒に
溶解するときの温度は、特に限定はなく、冷却下〜良溶
媒の沸点の範囲から作業上問題のない温度条件を適宜選
べばよいが、通常、約０℃〜約８０℃の範囲であり、好
ましくは、約１０℃〜約４０℃の範囲であり、より好ま
しくは、約１５℃〜約２５℃の範囲である。

【００２５】なお、シスプラチン溶液を調製する際に不
溶物を除去する目的で必要に応じて、常法により、濾過
を行ってもよい。

【００２６】析出溶媒の量は、特に限定はされないが、
経済性の面から、通常、シスプラチン溶液に対し、容量
比で０．５倍〜１０倍の範囲であり、好ましくは、０．
７５倍〜５倍の範囲である。また、一般に、析出溶媒の
量を多くすると、微細結晶の回収率は向上する。

【００２７】本発明において、シスプラチン溶液と析出
溶媒との混合操作は、撹拌下で行っても、また特に撹拌
を行わずに行ってもよい。撹拌下で混合する場合、撹拌
条件に特に限定はなく、この分野で一般に行われる撹拌
装置および操作条件が好適に使用される。混合する順序
は、シスプラチン溶液を析出溶媒に添加しても良いし、
その逆に析出溶媒をシスプラチン溶液に添加しても良
い。

【００２８】シスプラチン溶液と析出溶媒とを混合する
ときの温度は、特に限定はなく、冷却下〜析出溶媒の沸
点の範囲から作業上問題のない温度条件を適宜選べばよ
いが、通常、約−１０℃〜約８０℃の範囲であり、好ま
しくは約５℃〜約４０℃の範囲であり、より好ましくは
約１５℃〜約２５℃の範囲である。

【００２９】本発明の方法によると、シスプラチンの微
細結晶は、シスプラチン溶液と析出溶媒とを混合すれ
ば、すぐに析出する。したがって、両液を混合してか
ら、特に、放置時間（アニーリング時間）を置く必要は
ないが、放置すると結晶表面が安定するので、析出した
シスプラチンの微細結晶をそのまま混合液中に、一定時
間放置することにより結晶表面を安定化させてもよい。
この操作をすることによって、物理化学的性質（例え
ば、微細結晶の乾熱滅菌を行う際に変色しにくいなど）
のより優れたシスプラチンの微細結晶が得られる。この
目的のための放置時間は、特に限定はないが、例えば、
５時間以上、好ましくは一晩以上、より好ましくは一昼
夜以上とするのがよい。さらに工業的な効率を考慮する
と、例えば、約１２時間〜約７２時間の範囲、とりわ
け、約２４時間〜約４８時間の範囲とすればよい。

【００３０】本発明の方法により析出したシスプラチン
の微細結晶は、常法（遠心分離または濾過など）によ
り、混合液から分離・採取することができる。

【００３１】分離・採取したシスプラチンの微細結晶
は、残存する溶媒を除去する目的で、あるいは所望によ
り、適当な溶媒で洗浄してもよい。洗浄に使用する溶媒
は、シスプラチンに対する貧溶媒を適宜用いればよい
が、乾燥効率の点からは、なるべく低沸点の揮発性有機
溶媒が望まれる。このような洗浄に使用する有機溶媒と
しては、例えば、エタノール、メタノール、アセトン、
塩化メチレン、アセトニトリルなどがあげられ、好まし
くは、エタノールがあげられる。なお、洗浄に使用する
溶媒の量は、特に限定はないが、洗浄効果、作業時間及
びコストとを考慮して、最適量が選ばれる。

【００３２】得られたシスプラチンの微細結晶は、所望
により乾燥させてもよい。乾燥方法には、特に限定はな
く、常法（例えば、減圧乾燥、加熱乾燥、風乾など）に
より、適宜実施すればよい。

【００３３】本明細書中、低級アルキルとしては、直鎖
又は分岐鎖の炭素数１〜６のもの（例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペン
タン、ｎ−ヘキサンなど）があげられ、このうち炭素数
１〜４のもの、とりわけ炭素数１〜２のものが好まし
い。低級アルカノールとしては、直鎖又は分岐鎖の炭素
数１〜６のものがあげられ、このうち炭素数１〜４のも
の、とりわけ炭素数１〜２のものが好ましい。低級アル
カンとしては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のものが
あげられ、このうち炭素数１〜４のもの、とりわけ炭素
数１〜２のものが好ましい。低級脂肪酸エステルとして
は、低級脂肪酸の低級アルキルエステルがあげられる。
低級脂肪酸としては、ぎ酸及び直鎖又は分岐鎖の炭素数
２〜６の脂肪酸があげられ、とりわけ炭素数２のもの
（即ち、酢酸）が好ましい。

【００３４】以下、実施例によって本発明を具体的に説
明するが、本発明は、これらによって限定されるもので
はない。

【００３５】

【実施例】実施例１ シスプラチンの結晶末２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１ｍｌに溶解し、得られたシスプラチン溶液を
塩化メチレン０．５ｍｌにマグネチックスタラーで撹拌
下、添加してシスプラチンを晶析させた。この懸濁液を
５分間撹拌した後、遠心管に移し２５００ｒｐｍで１０
分間遠心し上清を除き、沈殿物をエタノール１０ｍｌで
２回洗浄後、シスプラチンの微細結晶を分離した。分離
したシスプラチンの微細結晶を一夜減圧乾燥した。得ら
れたシスプラチンの微細結晶の平均粒子径は０．７２μ
ｍであり、５μｍ以下の微細結晶は全重量の９９．４％
がであった。

【００３６】実施例２ シスプラチンの結晶末２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１ｍｌに溶解し、得られたシスプラチン溶液を
塩化メチレン２ｍｌにマグネチックスタラーで撹拌下、
添加してシスプラチンを晶析させた。この懸濁液を５分
間撹拌した後、遠心管に移し２５００ｒｐｍで１０分間
遠心し上清を除き、沈殿物をエタノール１０ｍｌで２回
洗浄後、シスプラチンの微細結晶を分離した。分離した
シスプラチンの微細結晶を一夜減圧乾燥した。得られた
シスプラチンの微細結晶の平均粒子径は０．６５μｍで
あり、全重量の８９．１％が５μｍ以下の結晶であっ
た。

【００３７】実施例３ シスプラチンの結晶末１０．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５００ｍｌに溶解し、この溶液を０．４５μ
ｍのフィルター（商品名：ＦＲ−２０、富士フィルム社
製）でろ過して不溶部を除いた。得られたシスプラチン
溶液に、マグネチックスタラーで撹拌下、塩化メチレン
５００ｍｌを急速に添加しシスプラチンを晶析させた。
この懸濁液を引き続き３０分間撹拌した後、２０℃の恒
温槽中、遮光下に２４時間静置した。次いで、上清をデ
カンテーションした後、遠心管に移して２０００ｒｐｍ
で５分間遠心してさらに上清を除き、エタノール３０ｍ
ｌで２回洗浄後、シスプラチンの微細結晶を分離した。
分離したシスプラチンの微細結晶を一夜減圧乾燥してシ
スプラチンの晶析品９．３３ｇを得た（回収率９１．８
％）。得られたシスプラチンの微細結晶の平均粒子径は
１．３６μｍであり、全重量の９３．０％が５μｍ以下
であった。

【００３８】実施例４ シスプラチンの結晶末３００ｍｇをジメチルスルフォキ
シド１５ｍｌに溶解し、得られたシスプラチン溶液にク
ロロホルム７５ｍｌを添加してシスプラチンを晶析させ
た。この懸濁液を遠心管に移し２０００ｒｐｍで５分間
遠心し上清を除き、沈殿物をエタノール１０ｍｌで２回
洗浄後、シスプラチンの微細結晶を分離した。分離した
シスプラチンの微細結晶を一夜減圧乾燥した。得られた
シスプラチンの微細結晶の平均粒子径は０．４０μｍで
あり、全重量の９４．０％が５μｍ以下の結晶であっ
た。

【００３９】実施例５ シスプラチンの結晶末３ｇをジメチルスルフォキシド１
５ｍｌに溶解し、得られたシスプラチン溶液にクロロホ
ルム１５ｍｌを添加してシスプラチンを晶析させた。こ
の懸濁液を遠心管に移し２０００ｒｐｍで５分間遠心し
上清を除き、沈殿物をエタノール１０ｍｌで２回洗浄
後、シスプラチンの微細結晶を分離した。分離したシス
プラチンの微細結晶を一夜減圧乾燥した。得られたシス
プラチンの微細結晶の平均粒子径は１．７８μｍであ
り、全重量の９２．０％が５μｍ以下の結晶であった。

【００４０】実施例６ シスプラチンの結晶末１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ｍｌに溶解し、得られたシスプラチン溶液
をエタノール５ｍｌに添加してシスプラチンを晶析させ
た。この懸濁液を遠心管に移し２０００ｒｐｍで５分間
遠心し上清を除き、沈殿物をエタノール１０ｍｌで２回
洗浄後、シスプラチンの微細結晶を分離した。分離した
シスプラチンの微細結晶を一夜減圧乾燥した。得られた
シスプラチンの微細結晶の収量は８６．１ｍｇであり、
平均粒子径は０．６５μｍであり、結晶はすべて５μｍ
以下であった。

【００４１】実施例７ シスプラチンの結晶末１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ｍｌに溶解し、得られたシスプラチン溶液
をエタノール２５ｍｌに添加してシスプラチンを晶析さ
せた。この懸濁液を遠心管に移し２０００ｒｐｍで５分
間遠心し上清を除き、沈殿物をエタノール１０ｍｌで２
回洗浄後、シスプラチンの微細結晶を分離した。分離し
たシスプラチンの微細結晶を一夜減圧乾燥した。得られ
たシスプラチンの微細結晶の収量は１００ｍｇであり、
平均粒子径は１．２８μｍであり、結晶はすべて５μｍ
以下であった。

【００４２】実施例８ シスプラチンの結晶末１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ｍｌに溶解し、得られたシスプラチン溶液
をメタノール２５ｍｌに添加してシスプラチンを晶析さ
せた。この懸濁液を遠心管に移し２０００ｒｐｍで５分
間遠心し上清を除き、沈殿物をエタノール１０ｍｌで２
回洗浄後、シスプラチンの微細結晶を分離した。分離し
たシスプラチンの微細結晶を一夜減圧乾燥した。得られ
たシスプラチンの微細結晶の収量は８５．１ｍｇであ
り、平均粒子径は１．５６μｍであり、全重量の９８．
２％が５μｍ以下の結晶であった。

【００４３】実施例９ シスプラチンの結晶末２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１ｍｌに溶解し、得られたシスプラチン溶液を
クロロホルム１ｍｌに添加してシスプラチンを晶析させ
た。この懸濁液を遠心管に移し２０００ｒｐｍで５分間
遠心し上清を除き、シスプラチンの微細結晶を分離し
た。分離したシスプラチンの微細結晶の平均粒子径は
０．６６μｍであり、全重量の９０．４％が５μｍ以下
の結晶であった。

【００４４】実施例１０ シスプラチンの結晶末２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１ｍｌに溶解し、得られたシスプラチン溶液を
アセトン５ｍｌに添加してシスプラチンを晶析させた。
得られたシスプラチンの微細結晶の平均粒子径は０．８
３μｍであり、全重量の９８．９％が５μｍ以下の結晶
であった。

【００４５】実施例１１ シスプラチンの結晶末２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１ｍｌに溶解し、得られたシスプラチン溶液を
アセトニトリル５ｍｌに添加してシスプラチンを晶析さ
せた。得られたシスプラチンの微細結晶の平均粒子径は
０．９６μｍであり、結晶はすべて５μｍ以下であっ
た。

【００４６】実施例１２ シスプラチンの結晶末１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ｍｌに溶解し、得られたシスプラチン溶液
を塩化メチレン５ｍｌに添加してシスプラチンを晶析さ
せた。この懸濁液を遠心管に移し２０００ｒｐｍで５分
間遠心し上清を除き、沈殿物をエタノール１０ｍｌで２
回洗浄後、シスプラチンの微細結晶を分離した。分離し
たシスプラチンの微細結晶を一夜減圧乾燥した。得られ
たシスプラチンの微細結晶の収量は９０．１ｍｇであ
り、平均粒子径は０．６１μｍであり、結晶はすべて５
μｍ以下であった。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 シスプラチンに対する良溶媒にシスプラ
   チンを溶解した溶液と、シスプラチンに対する貧溶媒で
   あって且つ当該良溶媒と混和しうる有機溶媒とを混合
   し、シスプラチンの微細結晶を析出させることを特徴と
   するシスプラチンの微細結晶化方法。
2. 【請求項２】 シスプラチンに対する良溶媒が、有機ア
   ミド及び有機スルフォキシドから選ばれる少なくとも１
   種以上の溶媒であり、シスプラチンに対する貧溶媒であ
   って且つ当該良溶媒と混和しうる有機溶媒が、低級アル
   カノール、ジ低級アルキルケトン、ハロゲノ低級アルカ
   ン、シアノ低級アルカン、ジ低級アルキルエーテル、環
   状エーテル及び低級脂肪酸エステルから選ばれる少なく
   とも１種以上の有機溶媒である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 シスプラチンに対する良溶媒が、Ｎ，Ｎ
   −ジ低級アルキルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキ
   ルアセトアミド及びＮ−低級アルキル−２−ピロリジノ
   ンから選ばれる少なくとも１種以上の溶媒である請求項
   ２記載の方法。
4. 【請求項４】 シスプラチンに対する良溶媒が、Ｎ，Ｎ
   −ジメチルホルムアミドであり、シスプラチンに対する
   貧溶媒であって且つ当該良溶媒と混和しうる有機溶媒
   が、エタノール、メタノール、アセトン、塩化メチレ
   ン、クロロホルム及びアセトニトリルから選ばれる少な
   くとも１種以上の有機溶媒である請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにシスプ
   ラチンを溶解した溶液と、塩化メチレンとを混合し、シ
   スプラチンの微細結晶を析出させることを特徴とするシ
   スプラチンの微細結晶化方法。
6. 【請求項６】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにシスプ
   ラチンを溶解した溶液と、エタノールとを混合し、シス
   プラチンの微細結晶を析出させることを特徴とするシス
   プラチンの微細結晶化方法。
7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれか１項記載の方法
   により析出させたシスプラチンの微細結晶を、混合液中
   から分離・採取することを特徴とするシスプラチンの微
   細結晶の製法。
8. 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか１項記載の方法
   により析出させたシスプラチンの微細結晶を、そのまま
   混合液中に放置した後、混合液中から分離・採取するこ
   とを特徴とするシスプラチンの微細結晶の製法。
9. 【請求項９】 ２５℃におけるシスプラチンの溶解度が
   １０ｇ／Ｌ〜３００ｇ／Ｌである良溶媒にシスプラチン
   を溶解した溶液と、２５℃におけるシスプラチンの溶解
   度が５ｇ／Ｌ以下である貧溶媒であって且つ当該良溶媒
   と混和しうる有機溶媒とを混合し、シスプラチンの微細
   結晶を析出させることを特徴とするシスプラチンの微細
   結晶化方法。