CN103374019A - 一种头孢呋肟钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种头孢呋肟钠的制备方法。本发明提供的方法包括以下步骤:1)配制头孢呋肟酸溶液;2)配制钠离子液;3)将步骤1)配制的头孢呋肟酸溶液与步骤2)配制的钠离子溶液同时滴加入结晶溶剂中结晶。本发明提供的制备方法得到的晶体颗粒均匀,结晶度好,稳定性也得到提高。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,涉及一种头孢菌素类抗生素的制备方法,具体涉及一种头孢呋肟钠的制备方法。
背景技术
头孢呋肟钠(又名头孢呋辛钠)是头孢呋肟的钠盐,其分子结构式如下:
头孢呋肟钠属于第二代头孢菌素类抗生素药物,其抗菌谱广,对大多数革兰氏阴性菌有效,包括流感嗜血杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙门菌属、志贺菌属以及某些吲哚阳性变性杆菌等。对革兰氏阳性菌的抗菌谱类似于头孢氨苄,主要包括葡萄球菌和链球菌。
头孢呋肟钠对β-内酰胺酶较为稳定,对几乎所有的标准酶和从临床分离的阴性杆菌中提取的β-内酰胺酶稳定,其稳定性不亚于第三代头孢菌素,许多产β-内酰胺酶的细菌包括革兰氏阳性和阴性菌均对其敏感,这些优点使其成为治疗革兰氏阴性菌或革兰氏阴阳性菌混合感染的首选用药。此外,头孢呋肟钠还具有良好的药代动力学特性,如蛋白结合率低、游离血药浓度高、体内分布广、组织渗透性好、肌注生物利用度高、肾毒性较低等特点。
目前已有的制备头孢呋肟钠的方法是先合成头孢呋肟酸,然后将头孢呋肟酸与钠离子结合而得到头孢呋肟钠,即先分别配制酸液和钠离子溶液,结晶时先将酸液加入至结晶溶液中,再滴加钠离子溶液,结晶后洗涤,工艺流程图可参见图1。但是,该方法制备的头孢呋肟钠晶体颗粒不是很均匀且颗粒大小很难控制,结晶度差,稳定性也有待进一步提高。
发明内容
因此,本发明的目的是提供一种新的头孢呋肟钠的制备方法,该制备方法获得的头孢呋肟钠晶体颗粒均匀、结晶度好且稳定性高。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
本发明提供了一种头孢呋肟钠的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
(1)配制头孢呋肟酸溶液;
(2)配制钠离子溶液;
(3)将步骤(1)配制的头孢呋肟酸溶液与步骤(2)配制的钠离子溶液同时滴加到结晶溶剂中结晶。
所述步骤(1)中配制头孢呋肟酸溶液的溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯、水、四氢呋喃和丙酮中的一种或几种,优选为丙酮和水。采用丙酮水体系更适合头孢呋肟酸的溶解,否则头孢呋肟酸较难溶解完全,或者溶解较慢。优选地,所述丙酮与水的体积比为6~40∶1,更优选为10∶1。
所述步骤(2)中配制钠离子溶液的钠盐选自乳酸钠、异辛酸钠和醋酸钠中的一种或者几种,优选为醋酸钠和乳酸钠。优选地,醋酸钠与乳酸钠的重量比为1∶1~10,更优选为1∶2.8。
所述步骤(2)中配制钠离子溶液的溶剂选自水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙醇、甲醇、四氢呋喃和丙酮中的一种或几种,优选为乙醇和水。优选地,乙醇与水的体积比为6~23∶1,更优选为19∶1。
所述步骤(3)中的结晶溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中的一种或几种,优选为乙醇。
所述步骤(3)中的结晶温度为0-50℃。
所述步骤(3)中的头孢呋肟酸溶液和钠离子溶液于30-180分钟内滴加完毕。
所述步骤(3)中的头孢呋肟酸溶液的滴加速度为2-12毫升/分钟;钠离子溶液的滴加速度为1-7毫升/分钟。
所述方法还可以包括:
(4)先用乙醇、丙酮和水洗涤步骤(3)所得的晶体,再用丙酮洗涤至洗涤液pH值为6,所述乙醇、丙酮与水的体积比为5~30∶10~30∶0.1~2,优选为15∶20∶0.6。
本发明采用双滴法(即酸液和钠离子液同时滴加的方式)替换了把钠离子溶液滴加到酸液的方法,得到的产品晶体颗粒均匀,结晶度好,而且可以通过调整钠离子溶液和酸液的滴加速度来控制晶型大小。本发明控制适当的滴加速度得到了合适的晶型,而且加速试验结果表明,双滴法所得产品的稳定性提高,40℃加速试验30天符合药典(2010版)要求。
此外,本发明还具有以下优点:
(1)通过优化溶解头孢呋肟酸使用的溶剂,更利于酸的溶解。
(2)优化晶体洗液的组成和配比,使其更适合于新工艺,可以在有限的洗涤次数内更有效地洗去杂质,使pH合格。
(3)制备工艺对操作要求不是太高,易于生产控制,产品结晶度好。
(4)采用该工艺收率提高2%,节减成本。
(5)工业生产周期可以节省2小时。
附图说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施方案,其中:
图1为对比例所示现有技术的制备工艺流程图;
图2为对比例1中批次为71109002的头孢呋肟钠产品的X射线衍射图;
图3为对比例1中批次为71109003的头孢呋肟钠产品的X射线衍射图;
图4为实施例1中批次为71109006的头孢呋肟钠产品的X射线衍射图;
图5为实施例1中批次为11082901的头孢呋肟钠产品的X射线衍射图;
图6为实施例1所示本发明的制备工艺流程图。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解,这些实施例仅用于说明本发明,其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
本实施例为本发明提供的制备头孢呋肟钠的方法,具体工艺流程图见图6,所述方法包括以下步骤:
1)配制钠离子溶液(醋酸钠和乳酸钠):
乙醇100ml,水10ml,4g醋酸钠,11.2g乳酸钠,溶解备用。
2)配制酸液:
40g头孢呋肟酸,300ml丙酮+10ml水,溶解,加入2.8g活性炭,搅拌20分钟,40ml丙酮+2.4ml水洗碳,滤液备用。
3)结晶:
备乙醇200ml,将钠离子溶液和酸液同时滴加到乙醇中,约30分钟滴加完毕,控温27-29℃。
4)洗液:
先用无水乙醇80ml、丙酮500ml和水30ml的混合溶液洗涤;再用丙酮300ml,洗涤至pH 6.0。
采用X射线衍射仪(D/max-3A)对所得的头孢呋肟钠进行结晶度分析,结果见图4和图5,其中批次71109006的结晶度为60%,批次11082901的结晶度为61.81%。
对比例1
本实施例为现有技术中制备头孢呋肟钠的方法,具体工艺流程图见图1,所述方法包括以下步骤:
1)配制钠离子溶液(醋酸钠和乳酸钠):
20ml水,5.12g醋酸钠,9.2g乳酸钠,溶解备用。
2)配制酸液:
40g头孢呋肟酸,240ml丙酮+20ml水,溶解。加入活性炭4g,搅拌20分钟,40ml+2.4ml水洗碳,滤液备用。
3)结晶:
酸液中加入乙醇180ml。慢搅拌,30分钟将钠离子溶液滴加到酸液中,控温28-31℃。
4)洗液:
先用丙酮480ml和水24ml,分洗4次,再用乙醇400ml分洗4次。
采用X射线衍射仪(D/max-3A)对所得的头孢呋肟钠进行结晶度分析,结果见图2和图3,其中批次71109002的结晶度为48.83%,批次71109003的结晶度为46.31%。
Claims (10)
1.一种头孢呋肟钠的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
1)配制头孢呋肟酸溶液;
2)配制钠离子溶液;
3)将步骤1)配制的头孢呋肟酸溶液与步骤2)配制的钠离子溶液同时滴加到结晶溶剂中结晶。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中配制头孢呋肟酸溶液的溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯、水、四氢呋喃和丙酮中的一种或几种,优选为丙酮和水;优选地,所述丙酮与水的体积比为6~40∶1,更优选为10∶1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中配制钠离子溶液的钠盐选自乳酸钠、异辛酸钠和醋酸钠中的一种或者几种,优选为醋酸钠和乳酸钠;优选地,所述醋酸钠和乳酸钠的重量比为1∶1~10,更优选为1∶2.8。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中的结晶溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇中的一种或多种,优选为乙醇。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中配制钠离子溶液的溶剂选自水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙醇、甲醇、四氢呋喃和丙酮中的一种或几种,优选为乙醇和水;优选地,所述乙醇与水的体积比为6~23∶1,更优选为19∶1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中的结晶溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、甲醇和乙醇等中的一种或几种,优选为乙醇。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中的结晶温度为0-50℃。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中的头孢呋肟酸溶液和钠离子溶液于30-180分钟内滴加完毕。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中的头孢呋肟酸溶液的滴加速度为2-12毫升/分钟;钠离子溶液的滴加速度为1-7毫升/分钟。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法还包括:
(4)先用乙醇、丙酮和水洗涤步骤(3)所得的晶体,再用丙酮洗涤至洗涤液pH值为6,所述乙醇、丙酮与水的体积比为5~30∶10~30∶0.1~2,优选为15∶20∶0.6。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110437260A (zh) * | 2019-08-27 | 2019-11-12 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种头孢呋辛钠原料和注射剂及其制备方法 |
CN110563748A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-12-13 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种头孢唑林钠注射剂及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4298732A (en) * | 1978-01-17 | 1981-11-03 | Glaxo Group Limited | Crystallization process |
WO2004041831A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of cefuroxime sodium |
CN101906109A (zh) * | 2009-06-04 | 2010-12-08 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种头孢呋辛钠的制备方法 |
CN101955492A (zh) * | 2009-07-15 | 2011-01-26 | 上海新先锋药业有限公司 | 头孢呋辛钠的制备方法 |
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2012
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4298732A (en) * | 1978-01-17 | 1981-11-03 | Glaxo Group Limited | Crystallization process |
WO2004041831A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of cefuroxime sodium |
CN101906109A (zh) * | 2009-06-04 | 2010-12-08 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种头孢呋辛钠的制备方法 |
CN101955492A (zh) * | 2009-07-15 | 2011-01-26 | 上海新先锋药业有限公司 | 头孢呋辛钠的制备方法 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110437260A (zh) * | 2019-08-27 | 2019-11-12 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种头孢呋辛钠原料和注射剂及其制备方法 |
CN110437260B (zh) * | 2019-08-27 | 2021-12-31 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种头孢呋辛钠原料和注射剂及其制备方法 |
CN110563748A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-12-13 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种头孢唑林钠注射剂及其制备方法 |
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