CN110563748A - 一种头孢唑林钠注射剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢唑林钠注射剂及其制备方法，属于医药技术领域。本发明所述头孢唑林钠注射剂所使用的头孢唑林钠原料通过在特定溶剂环境中，以特殊滴加速率，同时滴加按照特定混合溶剂配比、特定浓度配制的头孢唑林酸溶液和三水醋酸钠的95％乙醇溶液制备而成。由该原料通过特殊工艺控制制备的注射用头孢唑林钠产品质量及稳定性得到显著提升，尤其是降低了特定杂质的产生，严格控制了产品质量，从而保证了用药的安全性与有效性。

Description

一种头孢唑林钠注射剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢唑林钠注射剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢唑林钠(cefazolin)1971年在日本首次上市，1973年经美国FDA批准由葛兰素公司和Acs Dobfar公司分别以商品名“Ancef”和“Kefzol”在美国上市。头孢唑林钠为(6R，7R)-3-[[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]甲基]-7-[(1H-四氮唑-1-基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，为白色或类白色粉末或结晶性粉末，无臭，易引湿，在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、丙酮中几乎不溶。比旋度为-15°至-24°。
头孢唑林为第一代头孢菌素，抗菌谱广。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对头孢唑林高度敏感，白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对头孢唑林也甚敏感。临床上适用于治疗敏感细菌所致的中耳炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、感染性心内膜炎、肝胆系统感染及眼、耳、鼻、喉科等感染，也可作为外科手术前的预防用药。
中国专利文献CN105541870B提供了一种原研制品质头孢唑林钠的制备方法，包括以下步骤：(1)碳酸二甲酯中加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，搅拌中加入2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、7-ACA反应，反应完毕后加入二甲基甲酰胺，滴加盐酸，调温至25-35℃反应60分钟，过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得TDA粗品；(2)通过二氯甲烷、四氮唑乙酸、三乙胺、特戊酰氯制备混合酸酐；(3)二氯甲烷溶剂中加入TDA粗品，降温滴加四甲基胍，再滴加混合酸酐反应，经萃取结晶步骤后晶体通过低温乙腈-水萃取步骤纯化精制。该制备方法能降低产品含水，溶剂残留，能有效的减少有关物质的增多，特别是将毒性较大的杂质E控制在0.3％以下，避免使用冻干技术，提高生产效率。
中国专利文献CN109096306A公开了一种1/2水头孢唑林钠化合物及其制法，每摩尔头孢唑林钠含1/2摩尔水。将头孢唑林酸和碳酸氢钠加入到有机溶剂中反应，经重结晶，过滤干燥，得到1/2水头孢唑林钠化合物，具有引湿性低、杂质含量低、流动性好、热力学稳定性好的特点。该专利只对发明产品的总杂进行对比研究。
总之，现有技术中对有关物质的研究不够细致，国家药品一致性评价要求对有关物质进行严格控制，经研究发现，现有技术产品对特定杂质控制的不好，加速试验过程中增长较快。因此需要对产品质量进一步提升，通过优化工艺严格控制特定杂质的含量，开发出一种质量更稳定、不良反应更低的注射用头孢唑林钠。
发明内容
本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种质量更可靠的头孢唑林钠原料及注射剂，该头孢唑林钠原料通过在特定溶剂环境中，以特殊滴加速率，同时滴加按照特定混合溶剂配比、特定浓度配制的头孢唑林酸溶液和三水醋酸钠的95％乙醇溶液制备而成。由该原料通过特殊工艺控制制备的注射用头孢唑林钠产品质量及稳定性得到显著提升，尤其是降低了特定杂质的产生，严格控制了产品质量，从而保证了用药的安全性与有效性。
为实现本发明目的，采用以下技术方案：
本发明提供了一种头孢唑林钠原料的制备方法，具体包含以下步骤：
1、头孢唑林酸溶液的配制：在配料罐A内分别加入95％乙醇、甲醇和丙酮，搅拌并将温度控制到20-25℃，然后加入头孢唑林酸，控温20-25℃且完全溶解，得头孢唑林酸溶液，备用；
2、成盐剂溶液的配制：在配料罐B内加入95％乙醇，搅拌并将温度控制到20-25℃，然后加入三水醋酸钠，控温20-25℃且完全溶解，得成盐剂溶液，备用；
3、成盐反应：在配料罐C内加入步骤(1)、(2)所述95％乙醇、甲醇和丙酮各自体积量20％的95％乙醇、甲醇和丙酮，搅拌均匀，然后用氮气加压到0.2MPa，通过三级除菌过滤(0.45um、0.22um、0.22um)将混合溶剂过滤到无菌反应罐内，搅拌并将温度控制到20-25℃，然后按照下表中的滴加方案，将配料罐A和配料罐B内的溶液分别经三级除菌过滤(0.45um、0.22um、0.22um)并滴加到无菌反应罐内，滴加完毕后继续搅拌并将所得混合物冷却至5-10℃。在无菌环境下，进行固液分离，用丙酮分三次洗涤固态产物，并真空干燥2-4小时，得到无菌的头孢唑林钠原料药。
步骤(1)中，优选的配制头孢唑林酸溶液的各溶剂配比为95％乙醇：甲醇：丙酮＝77：15：8。
步骤(1)中，优选的头孢唑林酸溶液的配制浓度为4.0％-6.1％(kg/L)。
步骤(1)、步骤(2)中，所述头孢唑林酸与三水醋酸钠的投料摩尔比优选为1：1.05。
步骤(2)中，优选的成盐剂溶液的配制浓度为1.2％-1.9％(kg/L)。
步骤(3)中，洗涤固态产物所用丙酮的总体积量(L)为头孢唑林酸投入重量(kg)的5倍。
步骤(3)中，真空干燥的条件为在40-45℃、≤-0.09Mpa的真空度下干燥。
步骤(3)中，所述滴加方案见下表：
进一步地，上述一种头孢唑林钠原料的制备方法，具体包含以下步骤：
1、头孢唑林酸溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐A内分别计量加入95％乙醇(15.4L)、甲醇(3.0L)、丙酮(1.6L)，搅拌并将不锈钢罐A内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的头孢唑林酸(1.0kg)，控温20-25℃且完全溶解后，得头孢唑林酸溶液，备用；
2、成盐剂溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐B内计量加入95％乙醇(20.0L)，搅拌并将不锈钢罐B内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的三水醋酸钠(314g)，控温20-25℃且完全溶解后，得成盐剂溶液，备用；
3、成盐反应：在清洁的不锈钢配料罐C内分别计量加入95％乙醇(7.08L)、甲醇(0.6L)、丙酮(0.32L)，搅拌均匀，然后用氮气加压到0.2MPa，通过三级除菌过滤(0.45um、0.22um、0.22um)将混合溶剂过滤到无菌反应罐内，搅拌并将无菌反应罐内液体温度控制到20-25℃，然后按照下表中的滴加方案，将配料罐A和配料罐B内的溶液分别经三级除菌过滤(0.45um、0.22um、0.22um)并滴加到无菌反应罐内，滴加完毕后继续搅拌并将所得混合物冷却至5-10℃。在无菌环境下，进行固液分离，用丙酮(5L)分三次洗涤固态产物,并在40-45℃、≤-0.09Mpa的真空度下干燥2小时，得到无菌的头孢唑林钠原料药。
时间(min) 头孢唑林酸溶液加入速度(ml/min) 成盐剂溶液加入速度(ml/min)
0-10 50 63
10-30 150 150
30-加完物料 180 180
进一步地，上述一种头孢唑林钠原料的制备方法，具体包含以下步骤：
1、头孢唑林酸溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐A内分别计量加入95％乙醇(17.7L)、甲醇(3.5L)、丙酮(1.8L)，搅拌并将不锈钢罐A内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的头孢唑林酸(1.0kg)，控温20-25℃且完全溶解后，得头孢唑林钠溶液，备用；
2、成盐剂溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐B内计量加入95％乙醇(23.0L)，搅拌并将不锈钢罐B内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的三水醋酸钠(314g)，控温20-25℃且完全溶解后，得成盐剂溶液，备用；
3、成盐反应：在清洁的不锈钢配料罐C内分别计量加入95％乙醇(8.14L)、甲醇(0.70L)、丙酮(0.36L)，搅拌均匀，然后用氮气加压到0.2MPa，通过三级除菌过滤(0.45um、0.22um、0.22um)将混合溶剂过滤到无菌反应罐内，搅拌并将无菌反应罐内液体温度控制到20-25℃，然后按照下表中的滴加方案，将配料罐A和配料罐B内的溶液分别经三级除菌过滤(0.45um、0.22um、0.22um)并滴加到无菌反应罐内，滴加完毕后继续搅拌并将所得混合物冷却至5-10℃。在无菌环境下，进行固液分离，用丙酮(5L)分三次洗涤固态产物,并在40-45℃、≤-0.09Mpa的真空度下干燥3小时，得到无菌的头孢唑林钠原料药。
时间(min) 头孢唑林酸溶液加入速度(ml/min) 成盐剂溶液加入速度(ml/min)
0-10 50 66
10-30 150 150
30-加完物料 180 180
本发明同时还提供了一种注射用头孢唑林钠粉针制剂的制备方法，具体步骤如下：
将上述方法制得的无菌头孢唑林钠原料药，交无菌制剂车间，在A级层流下采用螺杆分装，并充填高纯无菌氮气，按不同规格直接分装制得注射用头孢唑林钠(0.5g、1.0g、2.0g、3.0g)，并控制残氧量≤2％。
本发明研究出特殊工艺条件来制备头孢唑林钠原料及其注射剂，与现有技术相比，本发明产品对特定杂质控制得更好，稳定性更优，加速6个月后，水分控制在1.0％以内，各特定杂质的含量，其中头孢唑林内酯、头孢唑林酸异构体均低于0.05％，头孢唑林异构体低于0.01％，四唑基乙酰胺缩醛、甲基噻二唑硫醇均低于0.1％，远远低于标准限度1.0％。
本发明头孢唑林钠原料制备工艺优选成盐剂三水醋酸钠的95％乙醇溶液浓度范围为1.2％-1.9％；优选头孢唑林酸与三水醋酸钠的投料摩尔比优选为1：1.05；优选头孢唑林酸溶液的最佳溶剂组成及其配比为95％乙醇：甲醇：丙酮＝77：15：8。
此外，还特别对各溶液滴加方式及速率进行多方位研究，发现先加入成盐剂溶液或是先加入头孢唑林酸溶液都不好，所制得产品有关物偏高，同时加入两种溶液的方式更好，又进一步比较各种滴加速率的情况，匀速滴加、分段加速滴加、分段先加速后减速滴加，最终找到最佳的滴加方案是0-10min头孢唑林酸溶液与成盐剂溶液分别以50ml/min和60-70ml/min速率同时缓慢加入，10min-30min两种溶液同时以150ml/min速率滴加，30min-滴加完毕两种溶液同时以180ml/min速率滴加。在该特定流速和滴加方式条件下，使得整个反应系统达到一个稳态平衡，在惰性溶剂的环境中反应，实现了头孢唑林酸可快速反应生成头孢唑林钠并立刻析出结晶，避免副反应的发生，从而大大降低杂质的产生。
在上述所有这些工艺优化条件共同作用下，最终获得了本发明水分低、纯度高、有关物低等各项指标极佳的产品。
本发明注射用头孢唑林钠的制备工艺，通过控制粉针剂残氧量≤2％，来进一步保证制剂产品的稳定性更好。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
对比例1制备专利CN201610071172.7中的注射用头孢唑林钠
本发明对比例1是按照专利CN201610071172.7中“实施例5”的方法制备的头孢唑林钠原料样品，再按专利CN201610071172.7中“实施例6”的方法制备注射用头孢唑林钠样品。对比例2制备专利CN201710467976.3中的注射用头孢唑林钠
本发明对比例2是按照专利CN201710467976.3中“实施例1”的方法制备的头孢唑林钠样品，再按本发明中“实施例5”的方法制备注射用头孢唑林钠样品。
对比例3-1注射用头孢唑林钠(1.0g)市售品
本发明对比例3-1为市售品：山东鲁抗医药股份有限公司的注射用头孢唑林钠，规格1.0g，批号160901。
对比例3-2注射用头孢唑林钠(0.5g)市售品
本发明对比例3-2为市售品：山东鲁抗医药股份有限公司的注射用头孢唑林钠，规格0.5g，批号160904。
实施例1制备本发明所述的头孢唑林钠原料
1、头孢唑林酸溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐内分别计量加入95％乙醇(12.7L)、甲醇(2.5L)、丙酮(1.3L)，搅拌并将不锈钢罐内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的头孢唑林酸(1.0kg)，控温20-25℃且完全溶解后，备用。
2、成盐剂溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐内计量加入95％乙醇(16.5L)，搅拌并将不锈钢罐内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的三水醋酸钠(314g)，控温20-25℃且完全溶解后，备用。
3、成盐反应：在清洁的不锈钢配料罐内分别计量加入95％乙醇(5.84L)、甲醇(0.5L)、丙酮(0.26L)，搅拌均匀，然后用氮气加压到0.2MPa，通过三级除菌过滤(0.45um、0.22um、0.22um)将混合溶剂过滤到无菌反应罐内，搅拌并将无菌反应罐内液体温度控制到20-25℃，然后按照下表中的滴加方案，将以上两种配制好的料液经三级除菌过滤(0.45um、0.22um、0.22um)并滴加到无菌反应罐内，滴加完毕后继续搅拌并将所得混合物冷却至5-10℃。在无菌环境下，进行固液分离，用丙酮(5L)分三次洗涤固态产物,并在40-45℃、≤-0.09Mpa的真空度下干燥2.5小时，得到无菌的头孢唑林钠原料药。
时间(min) 头孢唑林酸溶液加入速度(ml/min) 成盐剂溶液加入速度(ml/min)
0-10 50 60
10-30 150 150
30-加完物料 180 180
实施例2制备本发明所述的头孢唑林钠原料
1、头孢唑林酸溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐内分别计量加入95％乙醇(15.4L)、甲醇(3.0L)、丙酮(1.6L)，搅拌并将不锈钢罐内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的头孢唑林酸(1.0kg)，控温20-25℃且完全溶解后，备用。
2、成盐剂溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐内计量加入95％乙醇(20.0L)，搅拌并将不锈钢罐内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的三水醋酸钠(314g)，控温20-25℃且完全溶解后，备用。
3、成盐反应：在清洁的不锈钢配料罐内分别计量加入95％乙醇(7.08L)、甲醇(0.6L)、丙酮(0.32L)，搅拌均匀，然后用氮气加压到0.2MPa，通过三级除菌过滤(0.45um、0.22um、0.22um)将混合溶剂过滤到无菌反应罐内，搅拌并将无菌反应罐内液体温度控制到20-25℃，然后按照下表中的滴加方案，将以上两种配制好的料液经三级除菌过滤(0.45um、0.22um、0.22um)并滴加到无菌反应罐内，滴加完毕后继续搅拌并将所得混合物冷却至5-10℃。在无菌环境下，进行固液分离，用丙酮(5L)分三次洗涤固态产物,并在40-45℃、≤-0.09Mpa的真空度下干燥2小时，得到无菌的头孢唑林钠原料药。
时间(min) 头孢唑林酸溶液加入速度(ml/min) 成盐剂溶液加入速度(ml/min)
0-10 50 63
10-30 150 150
30-加完物料 180 180
实施例3制备本发明所述的头孢唑林钠原料
1、头孢唑林酸溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐内分别计量加入95%乙醇（17.7L）、甲醇（3.5L）、丙酮（1.8L），搅拌并将不锈钢罐内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的头孢唑林酸（1.0kg），控温20-25℃且完全溶解后，备用。
2、成盐剂溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐内计量加入95%乙醇（23.0L），搅拌并将不锈钢罐内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的三水醋酸钠（314g），控温20-25℃且完全溶解后，备用。
3、成盐反应：在清洁的不锈钢配料罐内分别计量加入95%乙醇（8.14L）、甲醇（0.70L）、丙酮（0.36L），搅拌均匀，然后用氮气加压到0.2MPa，通过三级除菌过滤（0.45um、0.22um、0.22um）将混合溶剂过滤到无菌反应罐内，搅拌并将无菌反应罐内液体温度控制到20-25℃，然后按照下表中的滴加方案，将以上两种配制好的料液经三级除菌过滤（0.45um、0.22um、0.22um）并滴加到无菌反应罐内，滴加完毕后继续搅拌并将所得混合物冷却至5-10℃。在无菌环境下，进行固液分离，用丙酮（5L）分三次洗涤固态产物,并在40-45℃、≤-0.09Mpa的真空度下干燥3小时，得到无菌的头孢唑林钠原料药。
时间(min) 头孢唑林酸溶液加入速度（ml/min） 成盐剂溶液加入速度（ml/min）
0-10 50 66
10-30 150 150
30-加完物料 180 180
实施例4制备本发明所述的头孢唑林钠原料
1、头孢唑林酸溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐内分别计量加入95%乙醇（19.3L）、甲醇（3.8L）、丙酮（2.0L），搅拌并将不锈钢罐内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的头孢唑林酸（1.0kg），控温20-25℃且完全溶解后，备用。
2、成盐剂溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐内计量加入95%乙醇（25.0L），搅拌并将不锈钢罐内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的三水醋酸钠（314g），控温20-25℃且完全溶解后，备用。
3、成盐反应：在清洁的不锈钢配料罐内分别计量加入95%乙醇（8.86L）、甲醇（0.76L）、丙酮（0.40L），搅拌均匀，然后用氮气加压到0.2MPa，通过三级除菌过滤（0.45um、0.22um、0.22um）将混合溶剂过滤到无菌反应罐内，搅拌并将无菌反应罐内液体温度控制到20-25℃，然后按照下表中的滴加方案，将以上两种配制好的料液经三级除菌过滤（0.45um、0.22um、0.22um）并滴加到无菌反应罐内，滴加完毕后继续搅拌并将所得混合物冷却至5-10℃。在无菌环境下，进行固液分离，用丙酮(5L)分三次洗涤固态产物,并在40-45℃、≤-0.09Mpa的真空度下干燥4小时，得到无菌的头孢唑林钠原料药。
时间(min) 头孢唑林酸溶液加入速度(ml/min) 成盐剂溶液加入速度(ml/min)
0-10 50 70
10-30 150 150
30-加完物料 180 180
实施例5注射用头孢唑林钠的制备
将实施例1所制得的无菌头孢唑林钠原料药，交无菌制剂车间，在A级层流下采用螺杆分装，并充填高纯无菌氮气，按不同规格直接分装制得注射用头孢唑林钠(0.5g、1.0g、2.0g、3.0g)。残氧量为1.0％-1.2％。
实施例6注射用头孢唑林钠的制备
将实施例2所制得的无菌头孢唑林钠原料药，交无菌制剂车间，在A级层流下采用螺杆分装，并充填高纯无菌氮气，按不同规格直接分装制得注射用头孢唑林钠(0.5g、1.0g、2.0g、3.0g)。残氧量为1.3％-1.6％。
实施例7注射用头孢唑林钠的制备
将实施例3所制得的无菌头孢唑林钠原料药，交无菌制剂车间，在A级层流下采用螺杆分装，并充填高纯无菌氮气，按不同规格直接分装制得注射用头孢唑林钠(0.5g、1.0g、2.0g、3.0g)。残氧量为1.1％-1.4％。
实施例8注射用头孢唑林钠的制备
将实施例4所制得的无菌头孢唑林钠原料药，交无菌制剂车间，在A级层流下采用螺杆分装，并充填高纯无菌氮气，按不同规格直接分装制得注射用头孢唑林钠(0.5g、1.0g、2.0g、3.0g)。残氧量为1.5％-1.7％。
试验例1成盐剂用量筛选试验
为考察成盐剂不同用量对头孢唑林钠的影响，设计了4个不同用量的处方，如表1所示。试验设计头孢唑林酸溶液总体积与成盐剂溶液总体积一样，并同时滴加完毕参与反应，通过不同处方的对比，优选出最优的成盐剂用量(即成盐剂用量与1.0kg头孢唑林酸的最优摩尔比)。
头孢唑林钠制备方法：
1、头孢唑林酸溶液的配制：将头孢唑林酸(1.0kg)在20-25℃下溶于95％乙醇(9.375L)、甲醇(1.875L)、丙酮(1.25L)的混合溶剂中。
2、成盐剂溶液的配制：按照表1中处方，将处方量的三水醋酸钠在20-25℃下溶于95％乙醇(12.5L)中。
3、成盐反应：取上述头孢唑林酸溶液和成盐剂溶液配制时所使用的各种溶剂的量的20％，配制成结晶的溶剂底料，搅拌，温度保持在20-25℃下，以流速100mL/min同时匀速滴加头孢唑林酸溶液和成盐剂溶液，滴加完毕后继续搅拌并将所得混合物冷却至5-10℃，过滤，用丙酮(5L)分三次洗涤产物，并在40-45℃、≤-0.09Mpa的真空度下干燥3小时。
表1成盐剂不同用量处方
对处方1-处方4不同用量的成盐剂，采取上述方法制备头孢唑林钠。然后对样品进行有关物质的检测分析，结果见表2，有关物质检测方法依据美国药典USP41中方法。
表2处方1-处方4样品有关物质检测结果
由表2可见，按处方2用量所制备头孢唑林钠的有关物质更低，其中四唑基乙酸未检出，甲基噻二唑硫醇、头孢唑林内酯、头孢唑林酸异构体、头孢唑林异构体和总杂的含量较处方1、处方3、处方4所制备产品明显降低，因此最终优选成盐剂三水醋酸钠的用量为314g，即头孢唑林酸与三水醋酸钠摩尔比为1：1.05。
试验例2头孢唑林酸溶液及成盐剂溶液的溶剂配比及溶液浓度筛选试验
为考察头孢唑林酸溶液及成盐剂溶液溶剂配比及溶液浓度对制备头孢唑林钠的影响。按表3中处方1-15配置不同的头孢唑林酸溶液和成盐剂溶液，并采取下面所述方法制备头孢唑林钠，并对样品进行有关物质检测，检测方法同上，结果见表4。
头孢唑林钠制备方法：
1、头孢唑林酸溶液的配制：按照表3中处方，将头孢唑林酸(1.0kg)在20-25℃下溶于不同混合溶剂中。
2、成盐剂溶液的配制：按照表3中处方，将三水醋酸钠(314g)在20-25℃下溶于95％乙醇中。
3、成盐反应：取上述头孢唑林酸溶液和成盐剂溶液配制时所使用的各种溶剂的量的20％，配制成结晶的溶剂底料，搅拌，温度保持在20-25℃下，以流速100mL/min同时匀速滴加头孢唑林酸溶液和成盐剂溶液，滴加完毕后继续搅拌并将所得混合物冷却至5-10℃，过滤，用丙酮(5L)分三次洗涤产物，并在40-45℃、≤-0.09Mpa的真空度下干燥3小时。
表3头孢唑林酸溶液及成盐剂溶液溶剂配比及浓度的处方
表4处方1-15样品有关物质检测结果
由表4可见，处方4-12所得产品有关物质含量更低，其中总杂低于0.5％，优于处方1-3和处方13-15所得产品，因此最终优选头孢唑林酸溶液浓度范围为4.0％-6.1％，优选成盐剂溶液浓度范围为1.2％-1.9％。另外，从头孢唑林酸溶液各溶剂配比来看，同浓度下，处方8所得产品较处方7和处方9所得产品有关物质含量更低，因此最终优选头孢唑林酸溶液的最佳溶剂配比为95％乙醇：甲醇：丙酮＝77：15：8。
试验例3头孢唑林酸溶液、成盐剂溶液加入方式及加入速率筛选试验
为考察头孢唑林酸溶液和成盐剂溶液加入方式及加入速率对头孢唑林钠的影响，设计了不同加入条件下的处方，如表5所示。
头孢唑林钠制备方法：
1、头孢唑林酸溶液的配制：将头孢唑林酸(1.0kg)在20-25℃下溶于95％乙醇(15.4L)、甲醇(3.0L)、丙酮(1.6L)的混合溶剂中。
2、成盐剂溶液的配制：将三水醋酸钠(314g)在20-25℃下溶于95％乙醇(20.0L)中。
3、成盐反应：取上述头孢唑林酸溶液和成盐剂溶液配制时所使用的各种溶剂的量的20％，配制成结晶的溶剂底料，搅拌，温度保持在20-25℃下，然后按照表5中方案进行滴加头孢唑林酸溶液和成盐剂溶液，滴加完毕后继续搅拌并将所得混合物冷却至5-10℃，过滤，用丙酮(5L)分三次洗涤产物，并在40-45℃、≤-0.09Mpa的真空度下干燥3小时。
表5不同头孢唑林酸溶液和成盐剂溶液加入方式及加入速率的筛选试验一
按表5中处方1-16的方案加入头孢唑林酸溶液和成盐剂溶液，并采取上述方法制备头孢唑林钠，再对样品进行有关物质检测，检测方法同上，结果见表6。
表6：处方1-处方16样品有关物质检测结果
通过检测结果可知，处方12的有关物质指标优于其它所有处方，通过对先加入一部分成盐剂溶液对比组处方1-3、先加入一部分头孢唑林酸溶液对比组处方4-6和同时加入对比组处方7-9进行比较分析，发现先加入其中某一种溶液的方式所制得产品有关物偏高，同时加入的方式更好一些，又进一步比较同时加入方式下不同速率的情况。
处方7-9是两种溶液同时匀速滴加，其中处方8的滴加速率为150ml/min，所制得产品有关物较低；处方10-13是两种溶液同时滴加，并在30min后同时加快滴加速率至滴加完毕，其中处方12所制得产品有关物更低，并且也优于处方8所制得产品；处方14-16是两种溶液同时滴加，并在30min后同时加快滴加速率，进而又在90min后进一步同时加快滴加速率至滴加完毕，所制得产品的有关物指标不及处方12所制得产品。通过处方1-16的对比研究，优选出了较好的滴加方式和滴加速率情况是处方12方案:0-30min两种溶液同时以150ml/min速率滴加，30min-滴加完毕两种溶液同时以180ml/min速率滴加。
在处方12基础上进一步优化实验方案，进行了表7中处方17-22筛选试验。按表7中处方17-22的方案加入头孢唑林酸溶液和成盐剂溶液，并采取上述方法制备头孢唑林钠，再对样品进行有关物质检测，检测方法同上，结果见表8。
表7不同头孢唑林酸溶液和成盐剂溶液加入方式及加入速率的筛选试验二
表8处方17-处方22样品有关物质检测结果
通过检测结果可知，处方20、处方21的有关物质指标优于其它所有处方。
在处方12的滴加方案基础上，通过在0-10min内先缓慢滴加两种溶液，发现产品有关物指标略有提升，如处方17、处方20-22所制得产品有关物指标优于处方12所制得产品，可见前10分钟先缓慢滴加的必要性，更有助于反应充分进行。
但如果改变90min后的加入速率，无论加快或是减慢，如处方18、处方19，所制得产品的有关物指标均不是太理想，还不及处方12所制得产品。
然后进一步对处方17、处方20-22之间进行比较，发现处方20、处方21所制得产品有关物指标提升更为显著，可见前10分钟内头孢唑林酸溶液与成盐剂溶液缓慢滴加的流速配比也至关重要，因而确定最佳滴加方案为0-10min头孢唑林酸溶液与成盐剂溶液分别以50ml/min和60-70ml/min速率同时缓慢加入，10min-30min两种溶液同时以150ml/min速率滴加，30min-滴加完毕两种溶液同时以180ml/min速率滴加。
试验例4稳定性考察
将上述实施例5-实施例8和对比例1-对比例2所制备的1.0g规格注射用头孢唑林钠模拟上市包装样品与对比例3-1市售品，在温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，考察水分、含量、有关物质、聚合物等项目，结果见表9，检测方法依据美国药典USP41中方法。
表9 1.0g规格注射用头孢唑林钠稳定性试验结果
将上述实施例5-实施例8和对比例1-对比例2所制备的0.5g规格注射用头孢唑林钠模拟上市包装样品与对比例3-2市售品，在温度40℃，相对湿度75％条件下放置6个月，考察水分、含量、有关物质、聚合物等项目，结果见表10，检测方法依据美国药典USP41中方法。
表10 0.5g规格注射用头孢唑林钠稳定性试验结果
由表9、表10的结果看，与对比例1、对比例2、对比例3-1、对比例3-2相比，本发明各实施例所制备产品质量更好，且稳定性更佳，加速6个月后，实施例5-8水分控制在1.0％以内，各特定杂质的含量也均低于各对比例，其中头孢唑林内酯、头孢唑林酸异构体均低于0.05％，头孢唑林异构体低于0.01％，四唑基乙酰胺缩醛、甲基噻二唑硫醇均低于0.1％。本发明通过特殊工艺严格控制了有关物质的产生，尤其对特定杂质的控制也更好，进一步提升了产品质量，为临床用药提供了更好的选择。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种头孢唑林钠原料的制备方法，其特征在于，具体包含以下步骤：
(1)头孢唑林酸溶液的配制：在配料罐A内分别加入95％乙醇、甲醇和丙酮，搅拌并将温度控制到20-25℃，然后加入头孢唑林酸，控温20-25℃且完全溶解，得头孢唑林酸溶液，备用；
(2)成盐剂溶液的配制：在配料罐B内加入95％乙醇，搅拌并将温度控制到20-25℃，然后加入三水醋酸钠，控温20-25℃且完全溶解，得成盐剂溶液，备用；
(3)成盐反应：在配料罐C内加入步骤(1)所述95％乙醇、甲醇和丙酮各自体积量20％的95％乙醇、甲醇和丙酮，再加入步骤(2)所述95％乙醇体积量20％的95％乙醇，搅拌均匀，然后用氮气加压到0.2MPa，通过三级除菌过滤0.45um、0.22um、0.22um将混合溶剂过滤到无菌反应罐内，搅拌并将温度控制到20-25℃，然后按照滴加方案，将配料罐A和配料罐B内的溶液分别经三级除菌过滤0.45um、0.22um、0.22um并滴加到无菌反应罐内，滴加完毕后继续搅拌并将所得混合物冷却至5-10℃；在无菌环境下，进行固液分离，用丙酮分三次洗涤固态产物，并真空干燥2-4小时，得到无菌的头孢唑林钠原料药。
2.根据权利要求1所述的一种头孢唑林钠原料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述配制头孢唑林酸溶液的各溶剂配比为95％乙醇：甲醇：丙酮＝77：15：8；所述头孢唑林酸溶液的配制浓度kg/L为4.0％-6.1％。
3.根据权利要求2所述的一种头孢唑林钠原料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述成盐剂溶液，其配制浓度kg/L为1.2％-1.9％；所述头孢唑林酸与三水醋酸钠的投料摩尔比优选为1：1.05。
4.根据权利要求3所述的一种头孢唑林钠原料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，洗涤固态产物所用丙酮的总体积量L为头孢唑林酸投入重量kg的5倍；真空干燥的条件为在40-45℃、≤-0.09Mpa的真空度下干燥；所述滴加方案如下：
5.根据权利要求4所述的一种头孢唑林钠原料的制备方法，其特征在于，具体包含以下步骤：
(1)头孢唑林酸溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐A内分别计量加入95％乙醇15.4L、甲醇3.0L、丙酮1.6L，搅拌并将不锈钢罐A内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的头孢唑林酸(1.0kg)，控温20-25℃且完全溶解后，得头孢唑林酸溶液，备用；
(2)成盐剂溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐B内计量加入95％乙醇20.0L，搅拌并将不锈钢罐B内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的三水醋酸钠314g，控温20-25℃且完全溶解后，得成盐剂溶液，备用；
(3)成盐反应：在清洁的不锈钢配料罐C内分别计量加入95％乙醇7.08L、甲醇0.6L、丙酮0.32L，搅拌均匀，然后用氮气加压到0.2MPa，通过三级除菌过滤0.45um、0.22um、0.22um将混合溶剂过滤到无菌反应罐内，搅拌并将无菌反应罐内液体温度控制到20-25℃，然后按照下表中的滴加方案，将配料罐A和配料罐B内的溶液分别经三级除菌过滤0.45um、0.22um、0.22um并滴加到无菌反应罐内，滴加完毕后继续搅拌并将所得混合物冷却至5-10℃。在无菌环境下，进行固液分离，用丙酮5L分三次洗涤固态产物,并在40-45℃、≤-0.09Mpa的真空度下干燥2小时，得到无菌的头孢唑林钠原料药；
其中，滴加方案如下：
6.根据权利要求4所述的一种头孢唑林钠原料的制备方法，其特征在于，具体包含以下步骤：
(1)头孢唑林酸溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐A内分别计量加入95％乙醇17.7L、甲醇3.5L、丙酮1.8L，搅拌并将不锈钢罐A内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的头孢唑林酸1.0kg，控温20-25℃且完全溶解后，得头孢唑林钠溶液，备用；
(2)成盐剂溶液的配制：在清洁的不锈钢配料罐B内计量加入95％乙醇23.0L，搅拌并将不锈钢罐B内液体温度控制到20-25℃，然后加入提前称量好的三水醋酸钠314g，控温20-25℃且完全溶解后，得成盐剂溶液，备用；
(3)成盐反应：在清洁的不锈钢配料罐C内分别计量加入95％乙醇8.14L、甲醇0.70L、丙酮0.36L，搅拌均匀，然后用氮气加压到0.2MPa，通过三级除菌过滤0.45um、0.22um、0.22um将混合溶剂过滤到无菌反应罐内，搅拌并将无菌反应罐内液体温度控制到20-25℃，然后按照下表中的滴加方案，将配料罐A和配料罐B内的溶液分别经三级除菌过滤0.45um、0.22um、0.22um并滴加到无菌反应罐内，滴加完毕后继续搅拌并将所得混合物冷却至5-10℃；在无菌环境下，进行固液分离，用丙酮5L分三次洗涤固态产物,并在40-45℃、≤-0.09Mpa的真空度下干燥3小时，得到无菌的头孢唑林钠原料药；
其中，滴加方案如下：
7.一种头孢唑林钠注射剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
将权利要求1至6任一一项制得的无菌头孢唑林钠原料药，交无菌制剂车间，在A级层流下采用螺杆分装，并充填高纯无菌氮气，按不同规格直接分装制得注射用头孢唑林钠(0.5g、1.0g、2.0g、3.0g)，并控制残氧量≤2％。
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