JP4189044B2 - マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤に関する。詳しくは、速放性医薬組成物中にマルチトールまたは白糖を含有することにより、錠剤の徐放性および服用性を犠牲にすることなく成形性が向上し、硬度および崩壊性が改善されたマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤である。
【0002】
【従来の技術】
製剤から薬物を徐々に放出させることにより薬物の治療効果をできるだけ長時間持続させるように設計された徐放性製剤は、従来より種々のタイプのものが開発され市販されている。これらは、服用回数を減少させ患者の負担を軽減する、高すぎる血中濃度による副作用の発現をなくす、繰り返し投与による血中濃度の変化を少なくし長時間にわたる平坦な治療有効濃度を維持する等の目的で製剤上極めて重要な技術である。
【0003】
かかる徐放化技術においては、活性薬物の放出速度を制御した徐放性顆粒と活性薬物の放出速度を制御しない速放性顆粒を組み合わせた徐放性固形製剤が広く一般に用いられている。これらの徐放性固形製剤は、そのままで、もしくは硬質もしくは軟質ゼラチンカプセルに充填して、または服用の容易性から最も望ましくは錠剤の形態で供される。
【0004】
しかし、徐放性顆粒と速放性顆粒を混合して打錠する場合、徐放性顆粒には錠剤成形能力が無いために、錠剤中に占める速放性顆粒の割合を多くするか、速放顆粒の錠剤成形能力を高めるために結合剤の量を増やすことが行われるが、前者では錠剤の大型化による服用性の悪化を招き、後者では錠剤の崩壊性を遅延させ速放性顆粒に必要な活性薬物の即効性を損なうという欠点があった。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記従来技術の問題点に鑑みなされたものであり、その目的とするところは、錠剤の徐放性および服用性を担保しつつ成形性を向上させ、硬度および崩壊性の改善された徐放性錠剤を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するため、徐放性顆粒と速放性顆粒を混合打錠して得られる徐放性錠剤について鋭意研究を行った結果、速放性顆粒に賦形剤としてマルチトールまたは白糖を添加することにより、錠剤の成形能力が著しく向上し、且つ崩壊性も極めて改善されることを見出し本発明を完成した。
【0007】
すなわち、本発明は、活性薬物の放出速度の異なる少なくとも2つの医薬組成物を圧縮成形して得られるマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤において、放出速度の速い医薬組成物中にマルチトールまたは白糖を含有することを特徴とするマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤である。
【0008】
本発明はまた、前記放出速度の速い医薬組成物中にさらに結晶セルロースを含有する前記マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤である。
【0009】
本発明はさらに、前記マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤全量に対する前記マルチトールまたは白糖の含有量が10〜15重量%であり、前記結晶セルロースの含有量が5重量%以下である前記マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤である。
【0010】
本発明はまた、前記放出速度の速い医薬組成物中に前記マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤全量に対して5重量%以下の結合剤と10重量%以下の崩壊剤を含有する前記マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤である。
【0011】
本発明はまた、前記放出速度の速い医薬組成物のみを8.5mm径、打錠圧1.5t、240mg/錠で打錠した場合の錠剤硬度が20kp以上で、崩壊度が30分以内である前記マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤である。
【0012】
本発明はさらに、前記放出速度の速い医薬組成物が流動層造粒機により造粒されたものである前記マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤である。
【0013】
【発明の実施の形態】
本発明のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤は、活性薬物の放出速度の異なる少なくとも2つの医薬組成物、すなわち、活性薬物の放出速度の速い速放性医薬組成物と放出速度の遅い徐放性医薬組成物を圧縮成形することにより得られるものである。
【0014】
本発明のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤は、前記速放性医薬組成物中に、活性薬物のほかに賦形剤としてマルチトールまたは白糖を含むものであり、これらの単独または両方を用いることができる。該マルチトールまたは白糖の含有量は、マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤の全量に対し10〜15重量%がよく、特に13〜15重量%が好ましい。マルチトールまたは白糖の含有量が10重量%未満では、徐放性医薬組成物と圧縮成形したときに良好な硬度を得ることが難しくなる。また、15重量%を越えると、良好な硬度および崩壊性を得る分には問題はないが、錠剤の大型化による服用性の悪化を招く恐れがあり好ましくない。
【0015】
本発明のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤では、前記速放性医薬組成物中にさらに結晶セルロースを含有するものであってもよい。この場合、該結晶セルロースの含有量は、マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤の全量に対し5重量%がよく、特に3〜5重量%が好ましい。結晶セルロースの含有が5重量%を越えると、速放性医薬組成物を造粒する場合に造粒性が悪化するので好ましくない。
【0016】
本発明のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤においては、前記速放性医薬組成物中にさらに結合剤と崩壊剤を含有することが好ましい。本発明で用いる結合剤としては、デンプン類、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、糖類、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げら、これらの単独または2種以上を使用することができる。これらの中では、ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。また、崩壊剤としては、デンプン類、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、カンテン末、カルボシキメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、クロスリンク−カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられ、これらの単独または2種以上を使用することができる。これらの中では、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。
【0017】
結合剤の含有量は、マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤の全量に対し5重量%以下がよく、特に3重量%以下が好ましい。結合剤の含有量が5重量%を越えると、錠剤の崩壊性を遅延させ速放性医薬組成物に必要な活性薬物の即効性を損なうので好ましくない。また、崩壊剤の含有量は、マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤の全体に対し10重量%以下がよく、特に7重量%以下が好ましい。崩壊剤の含有が10重量%を越えると、錠剤成形性が低下し十分な錠剤硬度が得られず好ましくない。
【0018】
本発明のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤は、前記速放性医薬組成物のみを8.5mm径、打錠圧1.5t、240mg/錠で打錠した場合の錠剤の硬度が20kp以上、好ましくは25以上で、崩壊度が30分以内、好ましくは25分以内であることが望ましい。硬度及び崩壊度がかかる限度からはずれると、速放性医薬組成物に求められる錠剤成形性と活性薬剤の速い放出性を両立することができない。
【0019】
本発明においては、前記速放性医薬組成物は流動層造粒機により造粒されることが好ましい。一般に、徐放性医薬組成物は徐放性を保持させるため硬い顆粒として設計されるので圧縮成形性がなく、したがって速放性医薬品組成物にできる限り高い圧縮成形性を持たせる必要がある。この場合において、速放性医薬組成物を流動層造粒機により造粒した場合、得られる顆粒は顆粒強度が低く軽質であるため低い打錠圧でも圧縮性が良好であるのに対し、撹拌造粒機により造粒した場合、得られる顆粒は顆粒強度が高く重質であるため圧縮性が悪くなり好ましくない。本発明における前記速放性医薬組成物の造粒に用いられる流動層造粒機の種類や造粒条件等は特に限定されるものではなく、通常用いられる公知の造粒機、造粒条件等が適宜使用できる。
【0020】
一方、本発明のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤に用いる前記徐放性医薬組成物としては、医薬品組成物を含む素顆粒に膜コーティングが施された放出制御ユニット、医薬品組成物とコーティング基材からなるマトリクス型放出制御ユニット、放出制御ユニットの芯物質として結晶セルロースまたは白糖からなる球形の顆粒を含むもの等の形態が挙げられる。これらの徐放性医薬組成物は、いずれも徐放性医薬組成物の顆粒のみで打錠しても成形能力がないことが必要である。徐放性医薬組成物のみで成形能力がある場合は、速放性顆粒と混合して打錠した場合、徐放性顆粒のみで錠剤中に塊を形成し錠剤が崩壊しなくなるおそれがあるので好ましくない。これらの特徴を有する限り、前記徐放性医薬組成物の材料、造粒方法等については特に限定されるものではない。
【0021】
なお、本発明のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤においては、前記速放性医薬組成物または前記徐放性医薬組成物に、乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、合成もしくは天然ガム等のその他の賦形剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム等の滑沢剤等を適宜必要に応じて添加してもよい。
【0022】
本発明のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤に用いられる活性薬剤は特に限定されるものではなく、例えば、ジプロフィリン、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸フェニルプロパノールアミン、ベラドンナ(総)アルカロイド、アセトアミノフェン、テオフィリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、イブプロフェン、ノスカピン、dl−マレイン酸クロルフェニラミン、アミノフィリン、プロキシフィリン、カフェイン等が挙げられ、これらの単独または2種以上を使用することができる。
【0023】
また、本発明のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤は、活性薬物の放出速度の異なる医薬組成物を複数種含むものであってもよい。
【0024】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【0025】
[実施例1]
下記に示した活性薬物20重量部、マルチトール15重量部、軽質無水ケイ酸1重量部および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース10重量部を混合し粉砕した後、流動層造粒機(フロイント産業、FLO−1型)を用いて、5重量%のヒドロキシプロピルセルロース/精製水100重量部を噴霧して速放性顆粒を造粒した。得られた速放性顆粒に対してステアリン酸マグネシウムを0.1重量%加えてロータリー打錠機にて打錠(8.5mm径、打錠圧1.5t)を行い、1錠240mgの速放性錠剤を製造した。また、速放性顆粒に、徐放性顆粒としてセルフィアCP−507を51重量部混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して0.05重量%加えてロータリー打錠機にて打錠(9mm径、打錠圧1.5t)を行い、1錠290mgの徐放性錠剤を製造した。
【0026】
(活性薬物)
ジプロフィリン 130g
ノスカピン 40g
臭化水素酸デキストロメトルファン 18g
d−マレイン酸クロルフェニラミン 4g
塩酸ブロムヘキシン 8g
[実施例2]
実施例1と同様にして表1に示した組成にて速放性顆粒を製造した。得られた速放性顆粒に対してステアリン酸マグネシウムを0.1重量%加えてロータリー打錠機にて打錠(8.5mm径、打錠圧1.5t)を行い、1錠240mgの速放性錠剤を製造した。また、速放性顆粒に、徐放性顆粒としてセルフィアCP−507を51重量部混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して0.05重量%加えてロータリー打錠機にて打錠(9mm径、打錠圧1.5t)を行い、1錠290mgの徐放性錠剤を製造した。
【0027】
[参考例1]
実施例1と同様にして表1に示した組成にて速放性顆粒を製造した。得られた速放性顆粒に対してステアリン酸マグネシウムを0.1重量%加えてロータリー打錠機にて打錠(8.5mm径、打錠圧1.5t)を行い、1錠240mgの速放性錠剤を製造した。また、速放性顆粒に、徐放性顆粒としてセルフィアCP−507を51重量部混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して0.05重量%加えてロータリー打錠機にて打錠(9mm径、打錠圧1.5t)を行い、1錠290mgの徐放性錠剤を製造した。
【0028】
【表1】
【0029】
[比較例1]
実施例1と同様にして表2に示した組成にて速放性顆粒を製造した。得られた速放性顆粒に対してステアリン酸マグネシウムを0.1重量%加えてロータリー打錠機にて打錠(8.5mm径、打錠圧1.5t)を行い、1錠240mgの速放性錠剤を製造した。また、速放性顆粒に、徐放性顆粒としてセルフィアCP−507を51重量部混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して0.05重量%加えてロータリー打錠機にて打錠(9mm径、打錠圧1.5t)を行い、1錠290mgの徐放性錠剤を製造した。
【0030】
[比較例2]
実施例1と同様にして表2に示した組成にて速放性顆粒を製造した。得られた速放性顆粒に対してステアリン酸マグネシウムを0.1重量%加えてロータリー打錠機にて打錠(8.5mm径、打錠圧1.5t)を行い、1錠240mgの速放性錠剤を製造した。また、速放性顆粒に、徐放性顆粒としてセルフィアCP−507を51重量部混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して0.05重量%加えてロータリー打錠機にて打錠(9mm径、打錠圧1.5t)を行い、1錠290mgの徐放性錠剤を製造した。
【0031】
[比較例3]
実施例1と同様にして表2に示した組成にて速放性顆粒を製造した。得られた速放性顆粒に対してステアリン酸マグネシウムを0.1重量%加えてロータリー打錠機にて打錠(8.5mm径、打錠圧1.5t)を行い、1錠240mgの速放性錠剤を製造した。また、速放性顆粒に、徐放性顆粒としてセルフィアCP−507を51重量部混合し、ステアリン酸マグネシウムを混合物に対して0.05重量%加えてロータリー打錠機にて打錠(9mm径、打錠圧1.5t)を行い、1錠290mgの徐放性錠剤を製造した。
【0032】
【表2】
【0033】
[錠剤の硬度および崩壊性の評価]
試験例実施例1、2、参考例1及び、比較例1〜3で製造した錠剤について、錠剤の硬度及び崩壊度の測定を行った。錠剤硬度の測定は、Schleuniger錠剤硬度計6D型(フロイント産業株式会社)を用いて行った。崩壊度の測定は日本薬局方一般試験法に準じて行った。結果を表3に示した。
【0034】
【表3】
【0035】
【発明の効果】
以上のように、本発明のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤は、同一の活性薬物を含有し該活性薬物の放出速度の異なる少なくとも2つの医薬組成物を圧縮成形して得られるマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤において、放出速度の速い医薬組成物中にマルチトールまたは白糖を含有してなるので、錠剤成形能のない放出速度の遅い医薬組成物と組み合わせても優れた錠剤成形能を発揮する。したがって、従来のように速放性医薬組成物の割合を多くして大型化による服用性の悪化を招いたり、結合剤の増量による錠剤の崩壊性の遅延化を来すことなく、硬度および崩壊性が著しく改善された徐放性錠剤とすることができる。
【0036】
これにより、本発明のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤は、活性薬物を長期にわたり一定に放出することができ、各種活性薬物の治療効果を長時間持続させることができる。ゆえに、本発明のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤は、服用回数の減少により患者の負担を軽減し、高い血中濃度に起因する副作用の発現を抑制し、繰り返し投与による血中濃度の変化を少なくし長時間にわたる平坦な治療有効濃度を維持する等の極めて優れた製剤効果を発揮するものである。
Claims (7)
- 活性薬物の放出速度の異なる少なくとも2つの医薬組成物を圧縮成形して得られるマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤において、放出速度の速い医薬組成物中のみにマルチトールを含有することを特徴とするマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。
- 前記放出速度の速い医薬組成物中にさらに結晶セルロースを含有する請求項1に記載のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。
- 前記マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤全量に対する前記マルチトールの含有量が10〜15重量%である請求項1または2に記載のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。
- 前記マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤全量に対する前記結晶セルロースの含有量が5重量%以下である請求項3に記載のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。
- 前記放出速度の速い医薬組成物中に前記マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤全量に対して5重量%以下の結合剤と10重量%以下の崩壊剤を含有する請求項1〜4記載のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。
- 前記放出速度の速い医薬組成物のみを8.5mm径、打錠圧1.5t、240mg/錠で打錠した場合の錠剤硬度が20kp以上で、崩壊度が30分以内である請求項1〜5記載のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。
- 前記放出速度の速い医薬組成物が流動層造粒機により造粒されたものである請求項1〜6記載のマルチプルユニットタイプ徐放性錠剤。
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