CZ285660B6 - Prostředek pro léčení očních zánětů - Google Patents

Prostředek pro léčení očních zánětů Download PDF

Info

Publication number
CZ285660B6
CZ285660B6 CS922307A CS230792A CZ285660B6 CZ 285660 B6 CZ285660 B6 CZ 285660B6 CS 922307 A CS922307 A CS 922307A CS 230792 A CS230792 A CS 230792A CZ 285660 B6 CZ285660 B6 CZ 285660B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
rapamycin
inflammation
aqueous humor
iris
administration
Prior art date
Application number
CS922307A
Other languages
English (en)
Inventor
Prasad Shrikrishna Kulkarni
Original Assignee
University Of Louisville Research Foundation, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University Of Louisville Research Foundation, Inc. filed Critical University Of Louisville Research Foundation, Inc.
Publication of CZ230792A3 publication Critical patent/CZ230792A3/cs
Publication of CZ285660B6 publication Critical patent/CZ285660B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Způsob a prostředek pro léčení očních zánětů u savců, kteří vyžadují toto léčení, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto savcům podává protizánětové množství rapamycinu. Při použití rapamycinu v účinném protizánětovém množství je možno dosáhnout symptomatického zmírnění, prevence šíření nebo odstranění takových očních zánětových onemocnění jako je uveitida konjunktivitida, episkleritida, skleritida, zánět zrakového nervu, retrobulbární neuritida, oční záněty po chirurgických očních zákrocích a z fyzického trauma oka a pod. Rapamycin je možno použít v různé aplikované formě.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití rapamycinu pro přípravu léčiva k léčení očních zánětů u savců.
Dosavadní stav techniky
Oční záněty se mohou vyskytovat ve formě různých očních poruch s různou intenzitou poškození, což závisí na místě výskytu tohoto zánětu. Do skupiny poruch náležících k očním zánětům je možno zařadit uveitidu (což je zánět uveálního traktu), konjunktivitidu (což je zánět oční spojivky), episkleritidu (což je zánět episkléry), skleritidu (což je zánět bělimy), oční neuritidu (což, je zánět zrakového nervu), retrobulbámí neuritidu, keratitidu (což je zánět rohovky), blefaritidu (což je zánět očního víčka) a podobné jiné další onemocnění. Mnoho z těchto stavů se vyskytuje sekundárně k výskytu bakteriální nebo virové infekce.
Při oční bakteriální infekci vytváří oční zánět endotoxin (což je lipopolysacharidická složka gram negativních bakterií), což se projeví spojivkovou a duhovkovou hyperémií, rozpadem hematookulámí bariéry a polymorfonukleámí neutrofilní infiltrací do komorové vody a duhovkového ciliámího tělesa (řasnaté těleso). Při těchto druzích zánětů bylo prokázáno, že určité metabolity prostaglandinů a leukotrienů slouží jako mediátory těchto zánětových onemocnění. Při jiných studiích bylo zase prokázáno, že sekundární indukcí exprese hlavních histokompatibilních antigenů skupiny Π (la) do duhovkového řasnatého tělesa dochází k dodatečným zánětům.
K očním zánětům může rovněž docházet jako následek oftalmologických chirurgických zásahů nebo jako následek očního trauma vyplývajícího z fyzického poškození oka.
K typickým očním poruchám patří uveitida, přičemž toto zánětové onemocnění je charakterizováno zánětem uveálního traktu, což zahrnuje duhovku, řasnaté těleso a cévnatku. Retinální zánět je možno rovněž klasifikovat jako druh uveitidy. Tuto uveitidu je možno klasifikovat po stránce anatomické jako uveitidu přední (což je iritida a iridocyklitida neboli zánět duhovky a řasnatého tělesa), dále jako intermediální neboli střední (což je cyklitida neboli zánět řasnatého tělesa a periferní uveitida), zadní (což je chorioditida neboli zánět cévnatky a retinida neboli zánět sítnice) adifuzní neboli rozptýlenou (což je iritida plus střední uveitida plus chorioretinida), viz Měrek Manual, 15th ed., 2227 (1987).
Opakované příhody týkající se přední uveitidy mohou například způsobit permanentní a rozsáhlé poškození vnitřní struktury oka se závažnými důsledky. Například je možno uvést, že opakující se přední uveitida může vést ke značnému perifernímu srůstu duhovky s rohovkou a k sekundárnímu glaukomu (zelený oční zákal). Chronická přední uveitida může rovněž způsobit komeální endoteliální dysfunkci a dokonce může vést ke vzniku zákalu. Zadní zánět může vést k trvalé patologické sklovité změně a k retinální (neboli sítnicové) dysfunkci, přičemž libovolná z výše uvedených poruch může vést k těžko léčitelné ztrátě vidění.
Z dosavadního stavu techniky je velmi dobře známo, že během akutního a chronického zánětového onemocnění jsou zanícenou tkání aleukocyty uvolňovány různé předpokládané mediátory těchto zánětových onemocnění. Koncentrace těchto mediátorů a leukocytů je ukazatelem úrovně nebo stupně zánětového onemocnění. Podobným způsobem je možno uvést, že snížení koncentrace těchto mediátorů a leukocytů je indikací účinnosti použitého léčiva při léčení tohoto zánětového onemocnění.
-1 CZ 285660 B6
Podle dosavadního stavu techniky se pro léčení uveitidy a jiných dalších zánětových stavů obvykle volí jako léčivé prostředky protizánětové steroidní přípravky (jako je například kortikosteroidy). I přesto, že podle dosavadního stavu techniky existuje celá řada jiných protizánětových léčiv, osvědčily se při léčení očních zánětů pouze uvedené kortikosteroidy.
Předpokládá se, že k protizánětovému účinku kortikosteroidů dochází v důsledku zasahování do metabolismu arachidonové kyseliny, to znamená v důsledku inhibování fosfolipázy A2, která způsobuje uvolňování arachidonové kyseliny ze tkáně fosfolipidového zdroje. Přesto, že uvedené steroidy jsou účinné při léčení očních zánětů, je jejich použití v širokém měřítku komplikované, neboť při použití těchto látek dochází k četným vedlejším účinkům. Z tohoto důvodu se jeví jako vysoce potřebné vyvinout nové nesteroidní látky, které by měly vysokou terapeutickou účinnost, přičemž by ale neprojevovali vedlejší účinky podobné vedlejším účinkům uvedených steroidů.
Podle dosavadního stavu techniky bylo již dříve prokázáno, že dexamethason (což je kortikosteroid), cyklosporin A (což je účinný imunosupresivní prostředek arapamycin (což je antifungální a imunosupresivní látka) inhibují proces odhojení rohovkového štěpu v modelu heterolamelámí komeální transplantace u králíka., viz Current Eye Res., 9:749-757 (1990). Při provádění těchto studií bylo rovněž pozorováno, že rapamycin je účinnější látkou než cyklosporin A při prolongaci přežití štěpu po zastavení léčby.
Některé předběžné klinické studie prokázaly, že cyklosporin A může být účinný při zmírňování zánětových symptomů u pacientů s chronickou idiopatickou uveitidou, přičemž někteří z nich byly resistentní k léčení za použití kortikosteroidů, viz. Am. J. Ophtal., 96:275-282 (1983), Lancet, 2:235-238 (1983). Ovšem při použití cyklosporinu A pro dané účely byly pozorovány četné vedlejší cytotoxické účinky, k čemuž pravděpodobně dochází v důsledku velkých dávek cyklosporinu používaných pro dosažení požadovaného terapeutického účinku.
Z výše uvedeného je zřejmé, že v této oblasti se objevuje požadavek na vyvinutí takové látky, které by bylo možno použít pro přípravu léčiva k léčení očních zánětů bez škodlivých vedlejších účinků, ke kterým dochází při použití kortikosteroidů nebo cyklosporinu A.
Rapamycin je znám jako makrocyklická trienová antibiotická látka produkovaná Streptomyces hygroscopicus, přičemž tato látka je popsána v patentu Spojených států amerických č. 3 929 992, který je zde uveden jako odkazový materiál, a u této látky bylo prokázáno, že zabraňuje tvorbě humorálních protilátek (typu IgE) při reakci na albuminovou alergickou expozici [viz Martel, R. Can. J. Physiol. Pharm. 55:48 (1977)], inhibuje aktivaci myších T-buněk [viz Strauch, M., FASEB 3:3411 (1988)] a prolonguje přežití štěpů orgánů u histoinkompatibilních hlodavců [viz Morris, R., Med. Sci Res. 17:877 (1989)].
Podstata vynálezu
Podstatu předmětného vynálezu představuje použití rapamycinu pro přípravu léčiva k léčení očních zánětů u savců, kteří vyžadují toto léčení, ze souboru zahrnujícího uveitidu, konjunktivitidu, episkleritidu, skleritidu, zánět zrakového nervu, retrobulbámí neuritidu, oční záněty po očních chirurgických zákrocích a oční záněty pocházející z fyzického trauma oka, konkrétně k přípravě léčiva k dosažení symptomatického zmírnění, prevence šíření nebo odstranění očního zánětu u savců vyžadujících toto léčení.
Ve výhodném provedení je toto léčivo ve formě pro orální podávání, parenterální podávání, topické podávání, transdermální podávání a rektální podávání.
Výhodně je při tomto použití dávka rapamycinu 0,01 miligramu/kilogram/den až 50 miligramům/kilogram/den, podle výhodnějšího provedení 0,1 miligramu/kilogram/den do 35 mili
-2CZ 285660 B6 gramům/kilogram/den, a podle nejvýhodnějšího provedení 0,3 miligramu/kilogram/den do 25 miligramů/kilogram/den.
Řešení podle předmětného vynálezu slouží k léčení očních zánětů, při kterém se podává protizánětové množství rapamycinu. Tento rapamycin je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, jako je například orální, parenterální, transkutánní, rektální, intravenózní, intramuskulámí, intraokulámí, a subkutánní podávání nebo aplikace do sklivce a topická aplikace.
Konkrétně je možno uvést, že použití rapamycinu podle uvedeného vynálezu je vhodné k dosažení symptomatického zmírnění, prevence nebo odstranění takových očních zánětů, které souvisí nebo pocházejí z následujících zánětů nebo které jsou popisované jako uveitida (neboli zánět uveálního traktu), konjunktivitida (neboli zánět oční spojivky), episkleritida (neboli zánět episkléry). Oční neuritida (neboli zánět očního nervu), retrobulbámí neuritida, keratitida (neboli zánět rohovky), blefaritida (neboli zánět očního víčka) a podobné další oční záněty, a dále oční záněty, které vyplývají z fyzického trauma oka.
Ke studiu protizánětových účinků steroidních a nesteroidních léčiv bylo navrženo několik standardních farmakologických modelů očních zánětů. Mezi tyto modely patří:
(1) endotoxinem vyvolaná uveitida představující akutní a neimunogenní model;
(2) uveitida vyvolaná bovinním sérovým albuminem představující imunogenní model;
(3) model komeálního poškození [viz Kulkami, P. S., Trends in Pharmacol. Sci. 8 (10); (1987)]; a (4) model komeální heterolamelámí transplantace [Guo. A., Curr. Eye Res. 9(8):749 (1990)].
Při použití rapamycinu pro léčení zánětových onemocnění oka je možno tuto látku použít jako samotnou nebo společně s farmaceutickou nosičovou látkou, přičemž tento prostředek se potom podává savcům, kteří vyžadují toto léčení. Touto farmaceutickou nosičovou látkou může být pevná látka nebo kapalina.
Touto pevnou nosičovou látkou může být jedna nebo více látek, přičemž touto látkou může být rovněž aromatizační činidlo, mazivo, rozpouštěcí látka, suspendační činidlo, plnivo, látka podporující přijímání, komprimovací prostředek, pojivo nebo tabulová dezintegrační činidla. Touto látkou může být rovněž zapouzdřovací látka. V případě prášků může být touto nosičovou látkou jemně rozmělněná pevná látka, která je ve směsi s jemně rozmělněnou účinnou látkou. V případě tablet se účinná látka promísí s nosičovou látkou, která má nezbytné kompresní vlastnosti, ve vhodném poměru a potom se tato směs zhutní na požadovaný tvar a velikost. Tyto prášky a tablety ve výhodném provedení podle vynálezu obsahují až 99% účinné látky. Mezi vhodné pevné nosičové látky patří například fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, mastek, cukiy, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidin, vosky s nízkou teplotou tuhnutí a iontovýměnné pryskyřice.
Kapalné nosičové látky se používají pro přípravu roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, elixírů a prostředků, které jsou pod tlakem. Účinná látka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelné kapalné nosičové látce, jako je například voda, organické rozpouštědlo, směs těchto dvou látek nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuky. Tato kapalná nosičová látka může obsahovat další vhodná farmaceutická aditiva, jako jsou například látky podporující rozpouštění, emulgátory, pufiry, konzervační přísady, sladidla, aromatizační činidla, suspendační činidla, zahušťovací činidla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory a regulátory osmotického tlaku. Mezi vhodné příklady kapalných nosičových látek pro orální a parenterální podávání je možno zařadit vodu (případně obsahující výše uvedená aditiva ve vhodném množství, jako jsou například deriváty celulózy, ve výhodném provedení roztok obsahující sodnou sůl karboxymethylcelulózy), alkoholy (včetně jednosytných alkoholů avícesytných alkoholů, jako jsou například glykoly) a jejich deriváty, a oleje (jako jsou například frakcionovaný kokosový olej
-3CZ 285660 B6 a arachový olej). V případě parenterálního podávání může být jako nosičová látka použit rovněž olejový ester, jako je například ethylester kyseliny olejové a isopropylester kyseliny myristové. Sterilní kapalné nosičové látky jsou vhodné k přípravě sterilních prostředků v kapalné formě pro parenterální podávání. Kapalnou nosičovou látkou k přípravě prostředků v natlakované formě může být například halogenovaný uhlovodík nebo jiné farmaceuticky přijatelné nosičové hnací látky.
Kapalné farmaceutické prostředky, které jsou ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, je možno použít například pro přípravu intramuskulámích, intraperitoneálních nebo subkutánních injekcí. Sterilní roztoky je možno rovněž podávat intravenózně. Uvedenou sloučeninu je možno rovněž podávat orálně buďto v kapalné formě, nebo ve formě pevného prostředku.
Rapamycin je možno rovněž podávat rektálně ve formě běžného čípku. Rapamycin je možno rovněž podávat transkutánně, to znamená, že se aplikuje na kůži a využívá se průchodu kůží, a v tomto případě prostředek obsahuje účinnou látku a nosičovou látku, která je inertní vzhledem k této účinné látce a netoxická vzhledem ke kůži, přičemž tento prostředek umožňuje uvolňování této účinné látky a systemickou absorpci do krevního oběhu přes kůži. Tato nosičová látka může mít celou řadu forem, jako jsou například krémy a masti, pasty, gely a okludované prostředky. Tyto krémy a masti mohou představovat viskózní kapaliny a polopevné emulze libovolného typu, buďto typu olej ve vodě, nebo voda v oleji. Rovněž je možno vhodně použít pasty tvořené prášky s absorpční schopností dispergované v petroleji nebo v hydrofilním petroleji a obsahující účinnou látku. K uvolňování účinné látky do krevního oběhu je možno použít celé řady okludovaných prostředků, jako jsou například semipermeabilní membrány uzavírající zásobník s účinnou složkou s nosičovým materiálem nebo bez tohoto materiálu, nebo matrice obsahující účinnou látku. Další okludované prostředky jsou běžně známy z dosavadního stavu techniky.
Rapamycin je možno podávat topicky jako roztok, krém nebo tekutou lékovou formu (omyvadlo), přičemž tato forma se získá smícháním s farmaceuticky přijatelným vehikulem, obsahujícím 0,1 % až 5 procent účinné látky, ve výhodném provedení 2 % účinné látky.
Požadavek týkající se dávkového množství účinné látky se mění podle formy použitého prostředku, podle způsobu podávání, podle intenzity symptomů vyskytujících se u daného pacienta a podle stavu každého pacienta, vyžadujícího toto léčení. Vzhledem k výsledkům získaným při standardně prováděných farmaceutických testech je možno uvést, že navržená denní dávka účinné sloučeniny se může pohybovat v rozmezí od asi 0,01 miligramů/kilogram do 50 miligramů/kilogram, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 0,1 miligramů/kilogram do 35 miligramů/kilogram, přičemž nejvýhodnější denní dávka se pohybuje v rozmezí od asi 0,3 miligramů/kilogram do asi 25 miligramů/kilogram. Toto léčení se obvykle zahajuje s malými dávkami, menšími, než je optimální dávka uvedené sloučeniny. Potom se dávka zvyšuje dokud se nedosáhne optimálního účinku za daných okolností, přičemž ovšem přesné dávkování pro orální, parenterální, topické, transkutánní nebo rektální podávání stanoví v každém jednotlivém případě ošetřující lékař na základě zkušeností získaných s každým léčeným pacientem. Všeobecně je možno uvést, že je nejvhodnější podávat rapamycin v koncentracích, při kterých se dosáhne efektivních výsledků, aniž by došlo k jakýmkoliv škodlivým nebo vedlejším účinkům, přičemž je možno tuto látku podávat buďto v jednotkové dávkové formě, nebo v případě potřeby v podílech rozdělených do vhodných podjednotkových dávek podávaných ve vhodných časových intervalech během dne.
Příklady provedení vynálezu
Postup léčení a prostředek na bázi rapamycinu podle uvedeného vynálezu budou v dalším ilustrovány na konkrétním příkladu, který nijak neomezuje rozsah uvedeného vynálezu a slouží pouze k ilustrování tohoto vynálezu.
-4CZ 285660 B6
Účinek rapamycinu na oční zánět byl pozorován na experimentech in vivo za použití modelu uveitidy vyvolané endotoxinem, který napodobuje zánětové poruchy oka pozorované u savců.
V souvislosti s prováděním testů podle dále uvedeného příkladu jsou předloženy výkresy, na kterých znamená:
obr. 1 sloupcový graf znázorňující změnu hladiny leukocytů v komorové vodě po provedení různých léčení za použití dexamethasonu, cyklosporinu A a rapamycinu v porovnání s kontrolními pokusy, na obr. 2 je sloupcový graf znázorňující změnu úrovně proteinů v komorové vodě po různých léčeních za použití dexamethasonu, cyklosporinu A a rapamycinu v porovnání s kontrolními pokusy, na obr. 3A a 3B jsou sloupcové grafy znázorňující změnu úrovně PGE2 a LTB4 v komorové vodě po různých léčeních prováděných za použití dexamethasonu, cyklosporinu A a rapamycinu v porovnání s kontrolními pokusy, na obr. 4A a 4B jsou sloupcové grafy znázorňující změnu úrovně PGE2 a LTB4 v duhovkovém řasnatém tělese po provedení různých léčení za použití dexamethasonu, cyklosporinu A a rapamycinu v porovnání s kontrolními pokusy, a na obr. 5 je sloupcový graf znázorňující změnu duhovkové ciliámí MPO aktivity po provedení různých léčení za pomoci dexamethasonu, cyklosporinu A a rapamycinu v porovnání s kontrolními pokusy.
Příklad
Na následujícím pokusu bude demonstrován účinek dexamethasonu, cyklosporinu A a rapamycinu na uveitidu vyvolanou endotoxinem u králíka.
Pro tento test bylo použito 32 samečků novozélandských králíků o hmotnosti v rozmezí od 1,5 do 2,0 kilogramů. Tito králíci byly rozděleny do čtyř skupin podle léčiv použitých pro léčení. Tyto králíci byly testováni v souladu s instrukcemi na použití zvířat pro výzkumné účely v rezoluci Association of Research in Vision and Ophthalmology (ARVO).
Každá z těchto skupin byla porovnávána se svojí odpovídající kontrolní skupinou, které bylo podáváno vehikulum, přičemž stupeň rozsahu uveitidy se od pokusu k pokusu měnil. Všichni králíci byly předem ošetřeni odpovídajícími léčivy jednu hodinu před injekcí endotoxinu do sklivce.
Endotoxin pocházející zE. coli (LPS) získaný od firmy Sigma Co. (St. Louis, Missouri) byl rozpuštěn ve sterilním fyziologickém solném roztoku v koncentraci 10 ng/μΐ. Po vymytí a znecitlivění oka králíka topickým alcainem (proparacain HCL) bylo injekcí aplikováno 10 μΐ (100 ng) uvedeného LPS do sklivce obou očí u každého králíka (za použití 30G jehly připojené na Hamiltonovu stříkačku s konstantním rozsahem). Potom byly všichni králíci usmrceni předávkováním pentobarbitalem sodným (smrtící dávka), což bylo provedeno 24 hodin po injekci LPS, přičemž v tomto časovém okamžiku byl pozorován maximální zánět, viz. Trends in Pharmacological Sciences, 8:375-377 (1987).
-5 CZ 285660 B6
Komorová voda byla ihned odebrána paracentézou za použití kalibrované jehly 22 obsahující 50 μΐ heparinizovaného solného roztoku. Komorová voda z obou očí každého králíka byla potom shromážděna. Oči byly potom enukleovány, rozříznuty podle největšího průměru a potom bylo opatrně vyjmuto duhovkové řasnaté těleso, které bylo rozděleno pro radioimunologické stanovení (RIA) a myeloperoxidázové stanovení (MPO). Duhovková řasnatá tělesa z obou očí každého králíka byla rovněž shromážděna pro provedení RIA a MPO testu. Z komorové vody byl stanoven počet buněk, určení proteinů a rovněž tak i úroveň PGE2 a LTB4, zatímco z duhovkových řasnatých těles byla určena úroveň syntézy PGE2 aLTB4 a MPO aktivita. V každé skupině byl počet vzorků čtyři pro každý testovaný mediátor a rovněž tak i pro stanovení počtu buněk.
Léčiva a režim léčení
Testovaní králíci byly rozděleni do čtyř skupin podle použitého léčiva následujícím způsobem:
skupina I: kontrolní - topicky podávaný 0,9 % sterilní solný roztok podávaný každé čtyři hodiny; experimentální - topicky podávaný dexamethason (0,1 %) každé čtyři hodiny;
skupina Π: kontrolní - intramuskulámí injekce (I.M.) 0,9 % solného roztoku t.i.d.; experimentální - I.M. dexamethason (mg/kg) t.i.d.;
skupina ΠΙ: kontrolní - I.M. ricinový olej b.i.d.;
experimentální - I.M. cyklosporin A (25 mg/kg) b.i.d;
skupina IV: kontrolní - I.M. karboxymethylcelulóza (CMC); experimentální - I.M. rapamycin (10 mg/kg) b.i.d.
Absolutní hodnoty získané při provádění léčení a hodnoty získané s kontrolními skupinami byly porovnány, přičemž pro statistické vyhodnocení bylo použito Studentova t-testu.
Dexamethason byl rozpuštěn ve sterilním fyziologickém solném roztoku (koncentrace 0,9 %), zatímco cyklosporin A byl suspendován v ricinovém oleji. Rapamycin byl suspendován v karboxymethylcelulóze. Všem králíkům byla podána první dávka odpovídajícího léčivého prostředku jednu hodinu před aplikací injekce endotoxinu do sklivce a poslední dávka byla podána jednu hodinu před usmrcením. U skupiny, u které byl aplikován topicky dexamethason, byly provedeny čtyři další léčivé zákroky ve čtyřhodinových intervalech mezi prvním a posledním ošetřením. U skupiny, u které byl intramuskulámě (I.M.) aplikován dexamethason, bylo provedeno ještě jedno léčení mezi prvním a posledním ošetřením, zatímco u skupiny, u které byl intramuskulámě podáván cyklosporin A a rapamycin, bylo provedeno pouze první a poslední ošetření. Všechny intramuskulámí injekce (I.M.) byly provedeny do stehenního svalu králíka.
Vyhodnocení počtu leukocytů
Leukocyty v komorové vodě byly vyhodnoceny smícháním 5 μΐ komorové vody (získané pomocí přesné mikrostříkačky. Hamilton Co., Reno, Nevada) s 5 μΐ Turkova roztoku (zředěný roztok ledové kyseliny octové + genciánová violeť), přičemž tato směs byla umístěna do hemocytometru. Počet buněk byl vyhodnocen za použití světelného mikroskopu.
Stanovení proteinů
Koncentrace proteinů byla zjištěna z komorové vody, přičemž bylo použito 5 μΐ této komorové vody. Ke stanovení koncentrace proteinů bylo použito testu BioRad (BioRad Labs, Richmond,
-6CZ 285660 B6
CA). Tento test BioRad je založen na posunu absorbance Coomassieho briliantové modři G-250 v oblasti 465-595 nm při vzniku vazeb na proteiny. Absorbance byla zjišťována pomocí Beckmanova spektrofotometru DU64.
Zjišťování uvolňování PGE2 a LTB4 do komorové vody
Koncentrace těchto eikosanoidů (biologicky aktivní látky odvozené od arachidonové kyseliny) v komorové vodě a v inkubovaném duhovkovém řasnatém tělese byla vyhodnocována pomocí soupravy (Amersham, Arlington Hts., EL) pro radioimunologickou zkoušku (RIA). Tyto eikosanoidy byly extrahovány z okyselené komorové vody ve směsi chloroformu a methanolu (v poměru 2:1). Organická fáze byla sušena pod atmosférou dusíku a vzorky byly rozředěny v pufru, který je součástí RIA soupravy.
Zjišťování PGE2 a LTB4 syntézy v duhovkovém řasnatém tělese
Tato MPO aktivita v duhovkovém řasnatém tělese byla měřena pomocí metody podle Bradleye, viz. J. Invest. Dermatology, 78:207-209. Při provádění této metody byly enzymy (MPO) nalezené v intracelulámích granulích neutrofilů použity jako indikátor obsahu neutrofilů ve tkáni.
Obsah leukocytů v komorové vodě
Účinek různých léčiv na zánětové buňky v komorové vodě je ukázán na obr. 1. Při intramuskulámí (I.M.) aplikaci dexamethasonu (DEXA) bylo dosaženo značně významného (P<0.05) snížení (72 %) leukocytů v komorové vodě v porovnání s odpovídající kontrolní skupinou, zatímco při topické aplikaci dexamethasonu bylo dosaženo pouze 17 % snížení množství leukocytů v komorové vodě. Při aplikaci cyklosporinu A (CSA) intramuskulámě (I.M.) bylo dosaženo snížení hladiny leukocytů o 36 %, zatímco při intramuskulámí aplikaci (I.M.) rapamycinu (RAPA) došlo ke značně sníženému poklesu (77 %) hladiny leukocytů v komorové vodě.
Proteiny v komorové vodě
Na obr. 2 je zobrazen účinek uvedených léčiv na koncentraci proteinů v komorové vodě. Žádná z uvedených léčivých látek nesnižovala významně koncentraci proteinů v komorové vodě (P > 0,05). Intramuskulámě (I.M.) aplikovaný dexamethason (DEXA) atopicky aplikovaný dexamethason snižovaly obsah proteinů v komorové vodě o 31 % a 24 %. Při intramuskulámě (I.M.) aplikovaném rapamycinu (RAPA) bylo dosaženo snížení hladiny proteinů o 22 %, zatímco při intramuskulámě (I.M.) aplikovaném cyklosporinu A (CSA) nebyl pozorován žádný významný vliv na hladinu proteinů v komorové vodě (pouze 4 % snížení).
Zánětové mediátory
Na obr. 3 a 4 je ilustrován účinek léčiv na uvolňování PGE2 a LTB4 do komorové vody a jejich syntézu v duhovkovém řasnatém tělese. Při intramuskulámí aplikaci (I.M.) dexamethasonu (DEXA) bylo dosaženo značného inhibování uvolnění (P < 0,05) PGE2 do komorové vody a do duhovkového řasnatého tělesa o 54 % a o 47 %. Toto ovšem nemělo významnější vliv na úroveň LTB4, kde nastalo inhibování pouze o 30 % v komorové vodě. Syntéza LTB4 v duhovkovém řasnatém tělese nebyla intramuskulámí (I.M.) aplikací dexamethasonu (DEXA) ovlivněna. Topicky aplikovaný dexamethason (DEXA) měl značný vliv (P < 0,05) na úroveň eikosanoidů v komorové vodě. Tato látka způsobila inhibování o 89 % (PGE2) a o 67 % (LTB4). Tato látka neměla významnější účinek na hladinu eikosanoidů v duhovkovém řasnatém tělese. Při intramuskulámí (I.M.) aplikaci rapamycinu (RAPA) bylo dosaženo značného snížení uvolňování PGE2 do komorové vody o 61 %, přičemž snížení hladiny LTB4 v komorové vodě bylo 30 %. Při aplikaci rapamycinu nebylo dosaženo účinku na úroveň eikosanoidů
-7CZ 285660 B6 v duhovkovém řasnatém tělese. Rovněž ani při intramuskulámí (I.M.) aplikaci cyklosporinu A (CSA) nebylo dosaženo významnějšího vlivu (P > 0,05) na hladinu eikosanoidů v komorové vodě. V duhovkovém řasnatém tělese tato látka snižovala hladinu PGE2 o 30 % a hladinu LTB4 pouze o 7 %.
Myeloperoxidázová aktivita
Na obr. 5 je ilustrována polymorfonukleámí infiltrace neutrofilů do duhovkového řasnatého tělesa, což je indikováno myeloperoxidázovou aktivitou. Intramuskulámě (I.M.) aplikovaný dexamethason (DEXA), intramuskulámě aplikovaný cyklosporin A (CSA) a intramuskulámě aplikovaný rapamycin (RAPA) významně (P < 0,05) snižovaly MPO aktivitu v duhovkovém řasnatém tělese o 73 %, 69 % a o 63 %, přičemž při topicky aplikovaném dexamethasonu bylo dosaženo snížení MPO aktivity v duhovkovém řasnatém tělese pouze o 30 %.
Pokud se tedy týče výše uvedených testů, nehledě na častěji podávané dávky, je zřejmé, že při topické aplikaci dexamethasonu nebylo dosaženo významnějšího vlivu na počet leukocytů v komorové vodě. Ovšem tato látka významně inhibovala uvolňování LTB4 do komorové vody, ale nikoliv syntézu této látky v duhovkovém řasnatém tělese. Obsah proteinu v komorové vodě a rovněž tak i myeloperoxidázová (MPO) aktivita v duhovkovém řasnatém tělese nebyly významně inhibovány při tomto topickém aplikování dexamethasonu. Ovšem intramuskulámě (I.M.) aplikovaný dexamethason významně inhiboval infiltraci leukocytů do komorové vody. Koncentrace proteinů v komorové vodě byla snížena, ovšem ne nijak významně. Uvolňování PGE2 do komorové vody a syntéza této látky v duhovkovém řasnatém tělese byly významně inhibovány při intramuskulámí aplikaci dexamethasonu, zatímco LTB4 hladina jak v komorové vodě tak v duhovkovém řasnatém tělese nebyly ovlivněny.
Rapamycin a cyklosporin A byly oba účinné při snižování hladiny leukocytů v komorové vodě. Úroveň leukocytů u skupiny, které byl podáván cyklosporin A, byla mnohem nižší než u ostatních skupin. Příčina tohoto jevu spočívá pravděpodobně v použitém vehikulu (ricinový olej), který byl použit v tomto případě. O ricinovém oleji se totiž předpokládá, že má slabý protizánětový účinek u zanícených očí zvířat po odstranění cizího tělíska z oka, viz. Měrek Index, 8th Edition. Rapamycin a cyklosporin A nesnižovaly ve významnější míře obsah proteinů v komorové vodě ani neovlivňovaly syntézu eikosanoidů v duhovkovém řasnatém tělese. Celkový protizánětový účinek rapamycinu a cyklosporinu A byl menší než u dexamethasonu u tohoto modelu. Ovšem v těchto testech byl rapamycin přinejmenším třikrát účinnější než cyklosporin A. Rovněž bylo shledáno, že rapamycin v modelech heterotopických štěpů srdce, kůže a ledviny je třikrát až padesátkrát účinnější než cyklosporin A při tlumení odhojení (odmítnutí rejekce), viz. Transplantation and Immunology Letter. VH:5-7 (1990).
Celkově je tedy možno uvést, že rapamycin (v dávce 10 miligramů/kilogram bid) aplikovaný intramuskulámě inhiboval hladinu leukocytů v komorové vodě o 67 %, hladinu PGE2 o 75 % a myeloperoxidázovou aktivitu v duhovkovém řasnatém tělese o 50 %. Cyklosporin A (v dávce 25 miligramů/kilogram bid, aplikovaný intramuskulámě) inhiboval leukocyty v komorové vodě o 36 %, PGE2 v duhovkovém řasnatém tělese o 30 % a myeloperoxidázovou aktivitu o 68 %. Z těchto výsledků je patrné, že rapamycin je vhodnou látkou při prevenci nebo léčení zánětových očních poruch.
Průmyslová využitelnost
Použití rapamycinu pro léčení různých zánětových očních onemocnění jako je například uveitida, konjunktivitida, episkleritida, skleritida, zánět zrakového nervu, retrobulbámí neuritida, keratitida, blefaritida a podobně.

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití rapamycinu pro přípravu léčiva k léčení očních zánětů u savců, kteří vyžadují toto léčení, ze souboru zahrnujícího uveitidu, konjunktivitidu, episkleritidu, skleritidu, zánět zrakového nervu, retrobulbámí neuritidu, oční záněty po očních chirurgických zákrocích a oční záněty pocházející z fyzického trauma oka.
  2. 2. Použití rapamycinu k přípravě léčiva k dosažení symptomatického zmírnění, prevence šíření nebo odstranění očního zánětu u savců vyžadujících toto léčení.
  3. 3. Použití rapamycinu podle nároků 1 nebo 2, pro přípravu léčiva ve formě pro orální podávání, parenterální podávání, topické podávání, transdermální podávání a rektální podávání.
CS922307A 1991-07-25 1992-07-23 Prostředek pro léčení očních zánětů CZ285660B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73560491A 1991-07-25 1991-07-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ230792A3 CZ230792A3 (en) 1993-02-17
CZ285660B6 true CZ285660B6 (cs) 1999-10-13

Family

ID=24956475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922307A CZ285660B6 (cs) 1991-07-25 1992-07-23 Prostředek pro léčení očních zánětů

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5387589A (cs)
EP (1) EP0532862B1 (cs)
JP (1) JP2568962B2 (cs)
KR (1) KR100216768B1 (cs)
AT (1) ATE133336T1 (cs)
AU (1) AU653415B2 (cs)
CA (1) CA2074641C (cs)
CZ (1) CZ285660B6 (cs)
DE (1) DE69207847T2 (cs)
DK (1) DK0532862T3 (cs)
ES (1) ES2083030T3 (cs)
HK (1) HK1005705A1 (cs)
HU (1) HU211218B (cs)
IE (1) IE922430A1 (cs)
IL (1) IL102414A (cs)
MX (1) MX9204381A (cs)
NZ (1) NZ243679A (cs)
RU (1) RU2048812C1 (cs)
SK (1) SK280511B6 (cs)
ZA (1) ZA924953B (cs)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100237715B1 (ko) * 1991-04-26 2000-02-01 후지야마 아키라 안과질환에 대한 마크로라이드 화합물의 용도
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
AT408520B (de) * 1993-05-27 2001-12-27 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Galenische formulierungen
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5561138A (en) * 1994-12-13 1996-10-01 American Home Products Corporation Method of treating anemia
US5496832A (en) * 1995-03-09 1996-03-05 American Home Products Corporation Method of treating cardiac inflammatory disease
FR2736550B1 (fr) * 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
TW427904B (en) * 1995-12-07 2001-04-01 American Home Prod Neuroprotective agents
US5780462A (en) * 1995-12-27 1998-07-14 American Home Products Corporation Water soluble rapamycin esters
GB9601120D0 (en) * 1996-01-19 1996-03-20 Sandoz Ltd Organic compounds
US5912224A (en) * 1996-02-22 1999-06-15 The General Hospital Corporation Methods and compositions for enhancing cellular response to TGF-β ligands
JPH09278653A (ja) * 1996-04-05 1997-10-28 Santen Pharmaceut Co Ltd 網膜疾患治療剤
US5922730A (en) * 1996-09-09 1999-07-13 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
KR19990048077A (ko) * 1997-12-08 1999-07-05 전원중 인조대리석 성형품의 제조방법
DK1056454T3 (da) * 1998-02-23 2003-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Anvendelse af makrolidforbindelser til behandling af glaukom
AU742237B2 (en) * 1998-07-14 2001-12-20 Alcon Manufacturing Limited Use of 11-(3-dimenthylaminopropylidene)-6,11-dihydrodibenz (B,E)oxepin-2-acetic acid for the manufacture of medicament for treating non-allergic opthalmic inflammatory disorders and for the prevention of ocular neovascularization
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US7265150B1 (en) 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US7410995B1 (en) 1998-08-14 2008-08-12 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked sulfonamide of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
NZ513111A (en) * 1998-12-24 2003-10-31 R Tech Ueno Ltd Agent for treating visual cell function disorder
US6864232B1 (en) 1998-12-24 2005-03-08 Sucampo Ag Agent for treating visual cell function disorder
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
CN1190194C (zh) * 1999-04-30 2005-02-23 苏坎波公司 用于治疗干眼的大环内酯化合物的应用
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
DK1319008T3 (da) 2000-09-19 2009-02-09 Wyeth Corp Vandoplöselige rapamycinestere
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US6534693B2 (en) * 2000-11-06 2003-03-18 Afmedica, Inc. Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
US20040241211A9 (en) * 2000-11-06 2004-12-02 Fischell Robert E. Devices and methods for reducing scar tissue formation
TWI286074B (en) 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
TWI233359B (en) * 2001-04-06 2005-06-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition for treating neoplasm
US20020198137A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-26 Wyeth Antineoplastic combinations
UA77200C2 (en) 2001-08-07 2006-11-15 Wyeth Corp Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569
WO2003018573A1 (en) 2001-08-22 2003-03-06 Wyeth Rapamycin 29-enols
US6680330B2 (en) 2001-08-22 2004-01-20 Wyeth Rapamycin dialdehydes
WO2003043633A1 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Novartis Ag Use of an ascomycin for the treatment of blepharitis
CA2472341C (en) 2002-02-01 2011-06-21 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing compounds & uses thereof
JP4265888B2 (ja) * 2002-06-12 2009-05-20 株式会社リコー 画像形成装置
CN100402031C (zh) 2002-07-30 2008-07-16 惠氏公司 含有瑞帕霉素羟基酯的胃肠外制剂
DE60324609D1 (de) * 2002-09-17 2008-12-18 Wyeth Corp GRANULIERTE FORMULIERUNG DES RAPAMYCINESTERS CCl-779
AU2003272471B2 (en) * 2002-09-18 2010-10-07 Trustees Of The University Of Pennsylvania Method of inhibiting choroidal neovascularization
US7354574B2 (en) 2002-11-07 2008-04-08 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
AR042938A1 (es) * 2003-02-06 2005-07-06 Wyeth Corp Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica
UA83484C2 (uk) * 2003-03-05 2008-07-25 Уайт Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція
KR20060006058A (ko) * 2003-04-22 2006-01-18 와이어쓰 항신생물성 배합물
US7083802B2 (en) * 2003-07-31 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
CN102144961A (zh) * 2003-09-18 2011-08-10 参天制药株式会社 经巩膜递送
US7087237B2 (en) * 2003-09-19 2006-08-08 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
US7083803B2 (en) 2003-09-19 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
KR20070083941A (ko) * 2004-10-04 2007-08-24 큐엘티 유에스에이, 인코포레이티드 중합체 전달 조성을 갖는 눈 전달
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
BRPI0608152A2 (pt) * 2005-02-09 2009-11-10 Macusight Inc formulações para tratamento ocular
US8663639B2 (en) * 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
JP2008533204A (ja) * 2005-03-21 2008-08-21 マクサイト， インコーポレイテッド 病気又は症状の治療のためのドラッグ送達システム
US8690942B2 (en) 2005-05-13 2014-04-08 Akkolens International B.V. Intra-ocular artificial lens for iris-driven accommodation
US20070014760A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Peyman Gholam A Enhanced recovery following ocular surgery
CA2615990A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Minu, L.L.C. Enhanced ocular neuroprotection/neurostimulation
US20070071754A1 (en) * 2005-09-26 2007-03-29 Peyman Gholam A Method to ameliorate inflammation
EP1962839A4 (en) 2005-11-14 2010-08-25 Ariad Pharma Inc ADMINISTRATION OF A MNTOR INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF PATIENTS WITH CANCER
KR20140093764A (ko) * 2006-02-09 2014-07-28 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 안정한 제제와 그 제조 및 사용 방법
CN103127100A (zh) * 2006-03-23 2013-06-05 参天制药株式会社 用于与血管通透性有关的疾病或病症的制剂和方法
US20100081681A1 (en) * 2006-08-16 2010-04-01 Blagosklonny Mikhail V Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases
US7867988B2 (en) 2006-09-13 2011-01-11 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
CA3014633C (en) 2007-10-08 2022-05-17 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mtor inhibitors
WO2009070530A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Alcon Research, Ltd. Topical ophthalmic or otic solution formulations containing moxifloxacin hydrochloride and dexamethasone phosphate
US20100086579A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
CN104997774A (zh) 2009-04-10 2015-10-28 齐海燕 新的抗衰老试剂及其鉴别方法
ES2537385T3 (es) * 2009-06-09 2015-06-08 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Sistemas de suministro tópico para uso oftálmico
US8912215B2 (en) 2011-12-13 2014-12-16 Everon Biosciences, Inc. Rapamycin composition
US20140255355A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-11 Stemnion, Inc. Methods for treating blepharitis
US11400080B2 (en) 2016-05-25 2022-08-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Use of sirolimus to treat exudative age-related macular degeneration with persistent edema
JP7051721B2 (ja) 2016-06-30 2022-04-11 デュレクト コーポレーション デポー製剤
US10682340B2 (en) 2016-06-30 2020-06-16 Durect Corporation Depot formulations
AU2018219317A1 (en) 2017-02-10 2019-09-26 Mount Tam Therapeutics, Inc. Rapamycin analog
US20190224275A1 (en) 2017-05-12 2019-07-25 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
CN110944668A (zh) 2017-06-16 2020-03-31 学校法人同志社 用于治疗或预防眼部症状、障碍或疾病的包含mTOR抑制剂的药物及其应用
JPWO2021132565A1 (cs) 2019-12-26 2021-07-01

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
BE877700A (fr) * 1978-11-03 1980-01-14 Ayerst Mckenna & Harrison Compositions pharmaceutiques a base de rapamycine pour le traitement de tumeurs carcinogenes
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
IE66485B1 (en) * 1989-07-05 1996-01-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Aqueous liquid composition for external use

Also Published As

Publication number Publication date
ATE133336T1 (de) 1996-02-15
EP0532862B1 (en) 1996-01-24
ZA924953B (en) 1993-04-28
IE922430A1 (en) 1993-01-27
NZ243679A (en) 1997-06-24
DE69207847D1 (de) 1996-03-07
SK280511B6 (sk) 2000-03-13
MX9204381A (es) 1993-02-01
KR100216768B1 (ko) 1999-09-01
DE69207847T2 (de) 1996-05-30
HU211218B (en) 1995-11-28
AU2035092A (en) 1993-01-28
DK0532862T3 (da) 1996-02-19
AU653415B2 (en) 1994-09-29
SK230792A3 (en) 1996-05-08
IL102414A (en) 1996-08-04
RU2048812C1 (ru) 1995-11-27
IL102414A0 (en) 1993-01-14
HUT63763A (en) 1993-10-28
HU9202448D0 (en) 1992-10-28
US5387589A (en) 1995-02-07
ES2083030T3 (es) 1996-04-01
EP0532862A1 (en) 1993-03-24
CZ230792A3 (en) 1993-02-17
CA2074641A1 (en) 1993-01-26
KR930001913A (ko) 1993-02-22
HK1005705A1 (en) 1999-01-22
CA2074641C (en) 1999-05-04
JP2568962B2 (ja) 1997-01-08
JPH05194212A (ja) 1993-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285660B6 (cs) Prostředek pro léčení očních zánětů
US5294604A (en) Method of treating ocular diseases by periocular administration of cyclosporine A or G
US20220079925A1 (en) Compositions comprising tacrolimus for the treatment of intraocular inflammatory eye diseases
JP5377293B2 (ja) 眼疾患の治療及び予防方法
US7335682B2 (en) Pharmaceutical compositions and methods for treating immune-response associated diseases of the surface and the anterior segment of the eye
US6489335B2 (en) Treatment of ocular disease
HU211112B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing rapamycin for treating immunoinflammatory diseases
US11654140B2 (en) Treatment of ocular inflammatory diseases using laquinimod
US8097640B2 (en) Prophylactic or therapeutic agent for diabetic maculopathy
HU203046B (en) Process for producing ophtalmological compositions containing cyclosporin
OHIA et al. Effects of steroids and immunosuppressive drugs on endotoxin-uveitis in rabbits
Sasamoto et al. Topical application of ciclosporin ophthalmic solution containing alpha-cyclodextrin in experimental uveitis
Nussenblatt The expanding use of immunosuppression in thetreatment of non-infectious ocular disease
US6225332B1 (en) Compositions containing histamine H2 agonists and methods of use in treating allergy and inflammation
JP2985007B2 (ja) 血管新生阻害剤
US20140213605A1 (en) Methods for treating eye disorders using opioid receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030723