KR20100090278A - 목시플록사신 하이드로클로라이드 및 덱사메타손 포스페이트를 함유하는 국소용 안과 또는 이과용 용액 제제 - Google Patents

목시플록사신 하이드로클로라이드 및 덱사메타손 포스페이트를 함유하는 국소용 안과 또는 이과용 용액 제제 Download PDF

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슈레쉬 씨. 딕시트
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Abstract

목시플록사신 및 덱사메타손 포스페이트의 국소용 안과 및 이과용 용액 조성물이 개시된다.

Description

목시플록사신 하이드로클로라이드 및 덱사메타손 포스페이트를 함유하는 국소용 안과 또는 이과용 용액 제제{TOPICAL OPHTHALMIC OR OTIC SOLUTION FORMULATIONS CONTAINING MOXIFLOXACIN HYDROCHLORIDE AND DEXAMETHASONE PHOSPHATE}
본 발명은 눈 또는 귀에 국소 투여하기에 적합한 목시플록사신 및 덱사메타손 포스페이트의 용액 제제에 관한 것이다.
목시플록사신은 공지의 항생제 화합물이다(참조예: 미국 특허 제 4,990,517호 및 5,607,942호). 목시플록사신을 함유하는 국소 투여용 안과 용액은 알콘사(Alcon Laboratories, Inc.)에 의해 0.5% 염기로서 VIGAMOX®(목시플록사신 HCl 안과 용액)로 시판되고 있다(참조: 미국 특허 제 6,716,830호). 상기 미국 특허 제 6,716,830호는 눈, 귀 및 코 조직에 국소 적용하도록 특수 제제화된 조성물을 개시하였다. 상기 '830호 특허에는 임의로 항염증제를 함유하는 목시플록사신 조성물이 개시되었다. 개시된 항염증제는 스테로이드 및 비스테로이드 항염증제를 포함한다. 상기 '830호 특허에 따르면, 안과 및 이과용으로 바람직한 스테로이드 항염증제는 덱사메타손, 로테프레드놀, 리멕솔론, 프레드니솔론, 플루오로메톨론, 및 하이드로코르티손을 포함한다. 목시플록사신 및 덱사메타손(미소화)을 함유하는 pH 5.5의 현탁 조성물이 상기 '830호 특허의 실시예 2에 기재되었다. 상기 '830호 특허에는 목시플록사신 및 덱사메타손 포스페이트를 함유하는 어떤 용액 조성물도 구체적으로 기술되지 않았다.
덱사메타손 포스페이트는 공지된 덱사메타손 형태이다(참조예: 미국 특허 제 2,939,873호). 이러한 덱사메타손 형태는 국소적 안과 및 이과용 조성물에 사용되고 있다(참조예: 미국 특허 제 5,679,665호).
눈 및 귀에 국소 투여하기에 적합한 목시플록사신 및 덱사메타손의 안정한 보존성 다회 투여 용액 조성물이 요망된다.
발명의 개요
본 발명의 조성물은 목시플록사신 및 덱사메타손의 수성 조성물이다. 이 조성물은 안정한 보존성 다회 투여 용액 조성물이다. 눈 또는 귀에 국소적으로 투여할 수 있는 조성물은 필수적으로 목시플록사신 하이드로클로라이드, 덱사메타손 포스페이트, 에데테이트 이나트륨, 이온성 장성 조절제, 붕산, 비이온성 계면활성제, 및 벤잘코늄 클로라이드 또는 소르비톨로 구성된다. 조성물의 pH는 7.5 내지 8.1이다.
달리 명시되지 않으면, 모든 성분의 농도는 중량/부피% (w/v%)의 단위로 제시된다.
목시플록사신은 바람직하게는 본 발명의 조성물중에 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재한다. 가장 바람직하게, 목시플록사신은 목시플록사신 하이드로클로라이드 형태로 존재한다. 조성물은 목시플록사신을 유리 염기로서 약 0.5%에 상당하는 양으로 함유한다. 본 발명의 조성물중에 목시플록사신 하이드로클로라이드의 양은 0.5 내지 0.6%이고, 가장 바람직하게는 0.545%이고, 이는 염기로서 0.5% 목시플록사신에 상당한다.
목시플록사신 외에, 본 발명의 수성 조성물은 덱사메타손 포스페이트를 함유한다. 덱사메타손 포스페이트는 덱사메타손의 필요한 형태이다. 21-알콜 또는 21-아세테이트형과 같은 그밖의 다른 공지된 형태의 덱사메타손은 조성물을 용액 조성물로 만들 수 없다. 현탁 조성물은, 용액뿐 아니라 현탁물이 눈 또는 귀 조직에 침투하지 못하기 때문에, 용액 조성물로서 눈 또는 귀에 국소 투여하기에 바람직하지 않다. 본 발명의 조성물은 덱사메타손 포스페이트를 약 0.1 내지 0.12%의 양으로 함유한다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 덱사메타손 포스페이트의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.1 내지 0.12% 덱사메타손 포스페이트에 상당하는 양으로 함유한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 덱사메타손 인산나트륨을 0.10 내지 0.132%의 양으로 함유할 수 있다. 가장 바람직하게, 본 발명의 조성물은 0.1% 덱사메타손 포스페이트에 상당하는 0.11% 덱사메타손 인산나트륨을 함유한다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 덱사메타손을 덱사메타손 인산나트륨 형태로 함유한다.
본 발명의 조성물은 붕산을 0.2 내지 0.4%, 바람직하게는 0.3%의 양으로 함유한다.
에데테이트 이나트륨은 본 발명의 조성물중에 0.005 내지 0.02%의 양으로 존재한다. 가장 바람직하게, 에데테이트 이나트륨은 0.01%의 양으로 존재한다.
이온성 장성 조절제가 최종 조성물의 오스몰농도(osmolality)를 270 내지 330 mOsm/Kg으로 하기에 충분한 양으로 본 발명의 조성물에 첨가된다. 바람직하게, 이온성 장성 조절제는 염화나트륨이고, 0.5 내지 0.75%의 양으로 존재한다. 가장 바람직하게, 본 발명의 조성물은 0.62% NaCl을 함유한다.
본 발명의 조성물은 이과 및 안과적으로 허용되는 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 계면활성제, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드 계면활성제의 블록 코폴리머(예: 플루로닉(pluronic) 또는 테트로닉(tetronic) 계면활성제) 또는 티록사폴을 함유한다. 바람직하게, 조성물은 비이온성 계면활성제를 0.04 내지 0.06%의 양으로 함유한다. 가장 바람직하게, 비이온성 계면활성제는 티록사폴이며, 본 발명의 조성물중에 티록사폴의 양은 0.05%이다.
조성물은 벤잘코늄 클로라이드 및 소르비톨로 구성된 그룹중에서 선택되는 보존제 성분 또는 보존성-증진 성분을 함유한다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 국소적 이과 투여용으로 계획되는 경우 벤잘코늄 클로라이드 및 국소적 안과 투여용으로 계획되는 경우 소르비톨를 함유한다. 존재할 경우, 조성물중 벤잘코늄 클로라이드의 양은 0.005 내지 0.015%, 바람직하게는 0.01%이다. 존재할 경우, 본 발명의 조성물중 소르비톨의 양은 0.1 내지 0.3%, 바람직하게는 0.2%이다.
본 발명의 수성 용액의 pH는 안과적으로 허용되는 pH-조절제로 조정된다. 안과적으로 허용되는 pH 조절제는 공지되었으며, 염산(HCl) 및 수산화나트륨(NaOH)을 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 pH가 목적 범위로 되도록 NaOH 또는 HCl을 함유한다. 본 발명의 조성물은 상업적으로 허용되는 보관 수명 기간에 걸쳐 조성물이 안정하게 유지되도록 좁은 pH 범위로 제제화되고 유지된다. 본 발명의 조성물의 pH는 7.5 내지 8.1, 및 가장 바람직하게는 7.8 내지 8.0이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 눈 또는 귀에 점안되도록 설계된 다회 투여 플라스틱 컨테이너에 패키징된다. 바람직하게, 플라스틱은 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 또는 폴리프로필렌이다. 가장 바람직하게, 플라스틱은 LDPE이다.
하기 실시예로 본 발명을 설명하고자 하나 제한의 의미는 없다.
실시예 1
Figure pct00001

실시예 2
Figure pct00002
a 0.545%는 염기로서 0.5% 목시플록사신에 상당함
b 0.11%는 0.1% 덱사메타손 포스페이트에 상당함
c 에데테이트 이나트륨 2수화물이 사용됨
d 목시플록사신 하이드로클로라이드의 용해성을 촉진하도록 0.0972%에 상당하는 수산화나트륨이 첨가됨. pH 조정이 필요한 경우 추가의 NaOH가 첨가될 수 있음.
실시예 3
Figure pct00003

실시예 4
Figure pct00004
a 0.545%는 염기로서 0.5% 목시플록사신에 상당함
b 0.11%는 0.1% 덱사메타손 포스페이트에 상당함
c 에데테이트 이나트륨 2수화물이 사용됨
d 목시플록사신 하이드로클로라이드의 용해성을 촉진하도록 0.0972%에 상당하는 수산화나트륨이 첨가됨. pH 조정이 필요한 경우 추가의 NaOH가 첨가될 수 있음.
실시예 5
실시예 4의 조성물 3 로트에 대해 물리적 안정성 조사(투명성, 육안 관찰에 의한 침전 및 pH 안정성)를 실시하였다. 조성물 샘플을 8 mL의 불투명 LDPE 병에 하기 조건으로 보관하였다: 4 ℃/35% 상대습도; 25 ℃/40% 상대습도; 25 ℃/40% 상대습도(병을 수평 위치로 보관); 30 ℃/65% 상대습도; 40 ℃/<25% 상대습도; 광 캐비넷(25 ℃/40% 상대습도, 총 조도 1.2×107 룩스 시간 이상 및 통합 근자외선 에너지 200 와트-시간/m2 이상); 판지 박스에 광 캐비넷 및 LDPE 병; 사이클링 조건(CY) -20 ℃에서 28 시간 냉동한 후 30 ℃에서 28 시간 해동하면서 1주에 총 3 사이클. 결과를 표 1 내지 3에 나타내었다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 6
실시예 4의 조성물중에 다양한 농도의 티록사폴에 대한 안정화 효과를 해동-냉동 사이클링 연구로 조사하였다. 각 사이클은 -20 ℃에서 24 시간에 이어 실온에서 24 시간으로 이루어진다. 조성물을 에틸렌 옥사이드 가스를 사용하여 멸균시킨 LDPE 컨테이너 또는 유리 컨테이너에 보관하였다. 결과를 표 4(LDPE 컨테이너) 및 5(유리 컨테이너)에 나타내었다.
(LDPE 컨테이너)
티록사폴 농도
0%
 0.02%
 0.03%
 0.04%
 0.05%
(실시예 4)
사이클 관찰
초기


 투명성 투명 투명 투명 투명 투명
색 황색 황색 황색 황색 황색
육안 관찰에
의한 입자		 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음
pH 7.909 7.926 7.917 7.915 7.910
사이클 1


 투명성 투명 투명 투명 투명 투명
색 황색 황색 황색 황색 황색
육안 관찰에
의한 입자		 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음
사이클 2


 투명성 투명 투명 투명 투명 투명
색 황색 황색 황색 황색 황색
육안 관찰에
의한 입자		 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음
pH 7.886 7.900 7.882 7.897 7.893
사이클 3


 투명성 투명 투명 투명 투명 투명
색 황색 황색 황색 황색 황색
육안 관찰에
의한 입자		 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음
사이클 4


 투명성 투명 투명 투명 투명 투명
색 황색 황색 황색 황색 황색
육안 관찰에
의한 입자		 4개 병에
4-5 입자		 4개 병에
2-3 입자		 입자없음 입자없음 입자없음
pH 7.877 7.893 7.918 7.903 7.906
(유리 컨테이너)
티록사폴 농도
0%
 0.02%
 0.03%
 0.04%
 0.05%
(실시예 4)
사이클 관찰
초기


 투명성 투명 투명 투명 투명 투명
색 황색 황색 황색 황색 황색
육안 관찰에
의한 입자		 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음
pH 7.909 7.926 7.917 7.915 7.910
사이클 1


 투명성 투명 투명 투명 투명 투명
색 황색 황색 황색 황색 황색
육안 관찰에
의한 입자		 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음
사이클 2


 투명성 투명 투명 투명 투명 투명
색 황색 황색 황색 황색 황색
육안 관찰에
의한 입자		 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음
pH 7.885 7.911 7.909 7.908 7.910
사이클 3


 투명성 투명 투명 투명 투명 투명
색 황색 황색 황색 황색 황색
육안 관찰에
의한 입자		 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음 입자없음
사이클 4


 투명성 투명 투명 투명 투명 투명
색 황색 황색 황색 황색 황색
육안 관찰에
의한 입자		 모든 병에
15-20 입자		 모든 병에
10-15 입자		 모든 병에
9-11 입자		 모든 병에
5-10 입자		 모든 병에
1-2 입자
pH 7.877 7.900 7.920 7.911 7.906
실시예 7
제시한 목시플록사신 및 덱사메타손 포스페이트 용액 조성물의 안정성을 검사하고, 결과를 하기 표 6 내지 9에 나타내었다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
실시예 10
실시예 2의 조성물에 대한 보존제 효능 시험을 수행하였다. 미국 약전(USP) 및 유럽 약전(Ph. Eur.)에 기술된 방법에 따라 생물 공격 시험(organism challenge test)을 이용하여 항균 보존 효과를 결정하였다. 샘플을 공지 수준의 하나 이상의 하기 균들로 접종하였다: 그람-양성(스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ATCC 6538) 및 그람-음성(슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027 및 에셰리키아 콜리(Escherichia coli) ATCC 8739) 영양성 세균, 효모(칸디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC 10231) 및 사상균(아스퍼질루스 니거(Aspergillus niger) ATCC 16404). 이어서, 샘플을 특정 간격으로 인출하여 항균 보존 시스템이 제제에 고의적으로 도입된 생물 증식을 구제하거나 억제하는지를 결정하였다. 항균 활성 비율 또는 수준이 안과 제제에 대한 USP 및/또는 Ph. Eur. 보존제 효능 표준과 부합하는지를 결정한다.
안과용 제제에 대한 보존제 표준 개요를 하기에 나타내었다:
Figure pct00012

Figure pct00013
NR = 회수한 생물 없음
NI = 이 선택 시간 또는 이후 어떠한 선택 시간에서도 증가없음
- = 이 선택 시간에서 요건없음
생물 공격 시험 결과를 하기 표 10에 나타내었다.
Figure pct00014
실시예 11
실시예 4의 조성물을 실시예 10에 기술된 것과 동일한 보존제 효능 시험에 적용하였다. 또한, 다양한 농도의 벤잘코늄 클로라이드를 함유하는 조성물도 시험하였다. 조성물 및 보존제 효능 시험 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
Figure pct00015
본 발명이 특정의 바람직한 구체예와 관련하여 기술되었지만, 본 발명의 취지 또는 필수적인 특징을 벗어나지 않고 다른 특정 형태 또는 변형된 형태로 구체화될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 상술된 구체예는 모든 측면을 설명하기 위한 것이며, 제한적인 것으로 간주되서는 안된다. 본 발명의 영역은 상기 상세한 설명이 아닌 이후 청구범위로 제시된다.

Claims (3)

  1. a) 0.5 내지 0.6 (w/v)% 목시플록사신 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염;
    b) 0.10 내지 0.12 (w/v)% 덱사메타손 포스페이트 또는 0.10 내지 0.12 (w/v)% 덱사메타손 포스페이트에 상당하는 양의 그의 약제학적으로 허용되는 염;
    c) 0.005 내지 0.02 (w/v)% 에데테이트 이나트륨;
    d) 0.5 내지 0.75 (w/v)% 염화나트륨;
    e) 0.2 내지 0.4 (w/v)% 붕산;
    f) 0.1 내지 0.3 (w/v)% 소르비톨 또는 0.005 내지 0.015% 벤잘코늄 클로라이드;
    g) 0.04 내지 0.06 (w/v)% 양의 비이온성 계면활성제;
    h) 조성물의 pH를 7.5 내지 8.1로 하기에 충분한 양의 pH-조절제; 및
    i) 물로 필수적으로 구성되는
    국소적으로 투여가능한 수성의 보존성 다회 투여용 안과 또는 이과용 용액 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    a) 0.545 (w/v)% 목시플록사신 하이드로클로라이드;
    b) 0.11 (w/v)% 덱사메타손 인산나트륨;
    c) 0.01 (w/v)% 에데테이트 이나트륨;
    d) 0.5 내지 0.75 (w/v)% 염화나트륨;
    e) 0.3 (w/v)% 붕산;
    f) 0.2 (w/v)% 소르비톨;
    g) 0.05 (w/v)% 티록사폴;
    h) 조성물의 pH를 7.8 내지 8.0로 하기에 충분한 양의 NaOH 또는 HCl; 및
    i) 물로 필수적으로 구성되는
    안과용 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    a) 0.545 (w/v)% 목시플록사신 하이드로클로라이드;
    b) 0.11 (w/v)% 덱사메타손 인산나트륨;
    c) 0.01 (w/v)% 에데테이트 이나트륨;
    d) 0.5 내지 0.75 (w/v)% 염화나트륨;
    e) 0.3 (w/v)% 붕산;
    f) 0.01 (w/v)% 벤잘코늄 클로라이드;
    g) 0.05 (w/v)% 티록사폴;
    h) 조성물의 pH를 7.8 내지 8.0로 하기에 충분한 양의 NaOH 또는 HCl; 및
    i) 물로 필수적으로 구성되는
    이과용 조성물.
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