JP2001519394A - 緑内障の局所治療用フルナリジンの使用法 - Google Patents

緑内障の局所治療用フルナリジンの使用法

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Abstract

(57)【要約】 局所投与による緑内障の治療においてフルナリジンを使用する。フルナリジンは脳および末梢血管拡張薬として使用することが知られているカルシウムチャネル遮断薬である。抗緑内障薬としてすでに試験的に使用されている他のカルシウムチャネル遮断薬と異なり、眼の局所経路で投与する場合、フルナリジンは眼内圧を低減するのに高い活性を示す。本発明は、フルナリジンを含有する抗緑内障プレパラート、またはフルナリジンとチモロールなどのベータ遮断薬との組み合わせに関するものでもある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、緑内障の局所治療用フルナリジンの使用法に関する。さらに詳しく
は、本発明は、フルナリジンの使用法に関し、このフルナリジンは、脳および末
梢血管拡張薬として、新しい適応症では眼の局所治療用抗緑内障薬として、公知
公用であるカルシウムチャネル遮断薬である。
【０００２】
【従来の技術】
周知のとおり、緑内障は現在その基本的な原因がよく理解されていない眼の病
的状態である。通常この状態は眼内圧の漸進的増加で表され、眼球構造の重大な
損傷に至り、特に視神経円板に対する損傷や視野の減少に至り、遂には視神経萎
縮が生じる。例えば眼房水の産生量および強膜静脈圧などの他の原因が眼内圧調
節に影響するにもかかわらず、一般にこの病気は、眼からの不十分な房水拍出量
に関連があると見られている。
【０００３】 現在使用されている薬理学療法の理論的根拠は眼内圧を下げることにある。現
在この目的のために使用されている薬剤は、その作用メカニズムに応じて複数個
に分類されており、ベータ遮断薬（チモロール、ベタキソロール、レボブノロー
ルなど）、交感神経作用薬（エピネフリンやデピベフリン）、副交感神経作用薬
または縮瞳薬（ピロカルピンおよびアセチルコリンなど）、および炭酸脱水酵素
阻害薬（アセタゾラミドやジクロルフェナミドなど）である。使用が十分に確立
している前記薬剤のほかに、副作用が少なく、より長い持続活性を有する薬剤の
調査が、ごく最近になって、カルシウム遮断薬など他の分類の薬剤を緑内障治療
に使用することの可能性の評価に結びついた。そのカルシウム遮断薬は、カルシ
ウムエントリー遮断薬またはカルシウム拮抗薬として知られており、現在、血管
拡張薬として、また心臓疾患の治療薬として使用されている。このような適応症
に備えて、最も普及しているカルシウム拮抗薬は、例えば、ニフェジピン、ジル
チアゼムおよびベラパミルである。
【０００４】 眼房水の産生量や拍出量もカルシウムで調節されることが知られているにもか
かわらず、眼房水の動力学や眼内圧の制御におけるカルシウムの役割は、これま
でに十分に解明されてこなかった。眼房水の形成に関しては、留意すべきことは
、先ず、カルシウム拮抗薬の公知の系統的血管作用により確認されているように
、動脈圧および毛様体に供給する血管の圧力による静水学的成分はカルシウム依
存性を示すことである。エイバルソンらが推測したように、非色素性毛様体上皮
のレべルでのイオン分泌による浸透圧はカルシウムでモジュール化できそうであ
る（エイバルソンM.B., ギルバトC.M., スミスL.M., カルシウムチャネル遮断 薬ベラパミルによるヒト眼内圧の持続的減少、アメリカンジャーナル眼科学 １
０５；１５５（１９８８））。
【０００５】 眼房水拍出量に関するかぎり、カルシウムイオンが強膜血管の圧力の調節に直
接関与し、ある種の研究によれば、カルシウムがその拍出量を左右し、線維柱帯
やシュレム管外壁の構造的統合性を維持するとされている。
【０００６】 前記した示唆にもかかわらず、動物モデルや臨床モデルに関し、また系統的投
与および局所的投与を含む実験研究によれば、緑内障の治療においてカルシウム
チャネル遮断薬の活性について矛盾する報告がなされた。例えば、モニカら（モ
ニカM.L., ヘシR.J., メサリF.H., カルシウムチャネル遮断薬の眼内圧に及ぼ す影響、アメリカンジャーナル眼科学 ９６；８１４（１９８３））の報告によ
れば、並みの高血圧と標準眼内圧を有する患者にニトレンジピンを口腔投与する
ことによりその眼内圧がわずかに低下した。一方、ビーテイと共同研究者（ビー
テイJ.F., クルーピンT., ニカラスP.F., カルシウム遮断薬による眼内圧の上
昇、大眼科学 １０２； １０７２、（１９８４））によれば、ベラパミルのウ
サギへの口腔投与においてなんらの影響も立証されていないし、局所投与時に眼
内圧が上昇することさえ報告されている。ごく最近では、例えば、ペイネと共同
研究者（ペイネL.J., スレイグレT.M., チークスL.T, カルシウムチャネル遮 断薬の眼内圧への影響、眼研究２２；３３７、（１９９０））によれば、ウサギ
へのベラパミルまたはニフェジピンの系統的投与において眼内圧が減少している
が、局所経路による類似薬やジルチアゼムの局所投与においてなんらかの重大な
影響も検出されていない。
【０００７】 しかしながら、一般に、少なくともベラパミルに関するかぎり、通常、この薬
剤を人に投与すれば、眼内圧が減少すると言ってもよい。特にエットルら（エッ
トルA., ダクサーA., ホフマンU., 低張力かつ開放隅角緑内障の処置における
カルシウム遮断薬、アメリカンジャーナル眼科学 １１６； ７７８，（１９９
３））の研究により、局所投与におけるより着実な減少が明らかになった。前記
著者らがウサギの眼で検出したところ、ベラパミルのレベルは系統的投与で得ら
れるレベルより２００倍も高かった。
【０００８】 従って、眼高血圧症の治療におけるベラパミルの使用は、エイバルソン（すな
わち前記した第一著者）らが出願した国際特許出願ＷＯ ９２／０７５６３号の
課題である。同著者の名前で後日公開されたものは国際特許出願ＷＯ ９６／０
３９８６号であり、特殊な緑内障の治療に関するものであり、それは低張力緑内
障と言われている。この病理学の特徴は、その他の緑内障の兆候がすべて現れて
いるにもかかわらず、眼内圧がほとんど標準であるということにある。後者の文
献では、一般に、治療計画はすべてのカルシウム拮抗薬に及んでおり、その薬例
の多くが予備一覧表に挙げられている。しかしながら本文献で開示され実験デー
タで支持されている唯一の活性薬剤はベラパミルである。
【０００９】 特許文献で、眼高血圧症の治療用に特別に提案されてきたカルシウム遮断薬と
して、その他にジルチアゼムがある（仏国特許第２５９３３９５号、１９８７年
公開）。一方、１００種を越えるカルシウム拮抗薬の一覧表が国際特許出願 Ｗ
Ｏ ９３／２３０８２号に公開されている。後者は緑内障の治療用であり、眼内
圧を下げる化合物（すなわち従来型の抗緑内障薬）とカルシウムチャネル遮断薬
の組み合わせに関するものである。この開示内容にはより好ましい組み合わせ例
もいずれかの組み合わせの活性に関するなんらかの実験詳細も含まれていない。
【００１０】 ある種のベラパミルに関する実験試行により、この薬剤を眼に適用すると角膜
の好ましからざる腫脹が引き起こされることも確認できた（グリーンK., チー クスL., ハルD.S., ウサギの角膜の内皮機能に対するカルシウムチャネル遮断 薬の影響、現代眼研究１３； ４０１−４０８，（１９９４））。現実に緑内障
がおかれているような慢性状態の治療に使用することを考えるならば、これは特
に重要である。
【００１１】 すでに緑内障の治療において全類のカルシウム拮抗薬の潜在的使用法が検討さ
れてきたが、この型式の病理学に対する、前記類に属する特種な薬剤、すなわち
フルナリジンの特別な活性を立証してきたようには見えない。いまでは次ぎのこ
とが明らかになり、それが本発明の主題である。つまり、眼の局所経路を介して
投与する場合、緑内障の治療用に提案され試験されてきたかぎりでは、特殊なカ
ルシウム拮抗薬であるフルナリジンは、他のカルシウム拮抗薬よりも驚くほど顕
著に眼内圧を下げることができる。
【００１２】 本発明に関連する研究の枠内で、σ受容体と言われるある種の公知の受容体が
眼区域に集中し、特に毛様体や虹彩の中に集中しており、σ−作用薬活性を有す
るある特殊な配位子が際立って眼圧を下げることが明らかになった。フルナリジ
ンが他のカルシウム拮抗薬よりもはるかに高いσ−作用薬活性を示すことが実験
的に明らかになったので、他のカルシウム遮断薬とは少なくとも部分的に異なる
作用メカニズムに従って、このような活性が発揮されると仮定すれば、フルナリ
ジンのこの特性により、眼内圧を下げる際のフルナリジンの予期せざる大きな活
性が説明できる。
【００１３】 眼におけるσ受容体部位の存在を確かめるために、受容体結合技術が開発され
てきた。この技術は虹彩−毛様体複合体から得られる細胞膜について利用されて
きた。ニュージランド品種のオスのアルビノウサギを犠牲にしてそこからの虹彩
−毛様体複合体を体外培養してきた。この組織を緩衝液中で均質化し、遠心分離
法により細胞膜蛋白質に富んだフラクションを単離・入手した。全蛋白質濃度を
ラウアリー法で評価した（ラウアリー、ジャーナル バイオロジカル ケミスト
リー １９３； ２６５（１９５１））。３００μｇの全蛋白質を含むホモジネ
ートの前記フラクションのアリコートをスカラー量の（σ配位子として実験のた
めにのみ使用される）［3Ｈ］（＋）−ペンタゾシンで培養した。この反応を３ ７℃で１５０分間行い、次に濾過を行い、フィルター上に残った放射能を液体シ
ンチレーション法により測定した。見掛けの解離定数（Ｋｄ）および全受容体数
を測定した。このようにして［3Ｈ］（＋）−ペンタゾシンがウサギの虹彩−毛 様体区域に存在する受容体部位に選択的に結合することが確かめられた。既存の
科学知識によれば、前記受容体はσ−１型であるらしい。
【００１４】 さらに、一定量の［3Ｈ］（＋）−ペンタゾシンとスカラー量の（σ配位子と して実験のためにのみ使用される）（＋）−Ｎ−アリル−ノル−メタゾシン（Ｎ
ＡＮＭ）で競合結合アッセイにより、これにより後者が放射性配位子を受容体部
位からシフトさせることが明らかになった。同様にヒル係数を分析して気づいた
ことは、ＮＡＮＭがσ受容体部位のうちただ一つの類と作用し合うということで
ある。
【００１５】 同じ研究の枠内で明らかになったことは、σ−作用薬剤が眼抗高血圧活性を示
すことである。（基準）眼内圧を測定した後、ニュージランド品種のオスのアル
ビノウサギの右眼の結膜円蓋にＮＡＮＭの１％プレパラートを（５０μｌ）投与
した。点滴６０分後、１２０分後、１８０分後から２４０分後、眼内圧を再度測
定したとき確かめられたのは、その賦形剤を含むだけのその処方と比べて、点滴
６０分後は眼内圧が顕著に減少した（ｐ<０．０１）ことであった。
【００１６】 最後に、これまでに指摘したように、（そのうちのあるものは後で提示する）
フルナリジンで実施される受容体結合の研究が示すところによれば、フルナリジ
ンにはσ−受容体に対する親和性があり、その親和性は試験されたその他のカル
シウムチャネル遮断薬が示す親和性にまったく匹敵しないということである。
【００１７】 これまでに明らかにされたように、緑内障の局所治療に関するかぎり、フルナ
リジンを提案済みのその他のカルシウムチャネル遮断薬から区別するその他の利
点は、フルナリジンが角膜腫脹という副作用をなんら示さないということである
。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の課題は、特に、緑内障の治療及び／又は予防のための局所眼
薬製造において、選択的に医薬基準に合った塩の形態で、緑内障の局所治療用フ
ルナリジンを使用する方法、すなわち、フルナリジンの使用法、または医薬基準
に合ったそのものの塩の使用法を提供することにある。
【００１９】
【課題を解決するための手段】
一般に、水溶液または懸濁液の形態、または医薬基準に合った眼賦形剤中のゲ
ル、軟膏もしくは乳脂の形態、または被侵食性眼挿入物もしくは高分子膜を有す
る保有システムの形態で、プレパラートを使用して結膜嚢の中に入れることによ
りフルナリジンの局所投与を行ってもよい。
【００２０】
【発明の実施の形態】
眼賦形剤中のフルナリジン濃度は１０μｇ／ｍｌ〜５ｍｇ／ｍｌ、すなわち
０．００１〜０．５００重量％の範囲であってもよい。先ず投与する量に基づい
て最適濃度を選択する。例えば、点眼液形態で使用する場合、それなりにまたは
２回の点滴（すなわち２滴）で効果が得られる、十分な量のフルナリジンをその
１滴中に包含させるべきである。濃度選択のためのその他の基準は眼耐性（眼プ
レパラートを点滴する結膜嚢には限界容量があることを考慮すべきである）およ
び活性成分の安定性である。水溶液処方（点眼液）の好ましい濃度は０．０５０
重量％であり、好ましくはその製品は関連する塩酸塩（フルナリジン塩酸塩の最
適濃度：０．０５２％）の形態で存在する。
【００２１】 本発明の特に好ましい実施例によれば、提案された眼プレパラートの抗緑内障
活性は、フルナリジンと併用する有効量のベータ遮断薬の存在により、さらに高
いものになる。前記したベータ遮断薬の類（またはβ−交感神経遮断薬）は、抗
緑内障薬の最も広く行き渡った類の年代を表わしている。この薬剤は慢性開放隅
角緑内障の局所治療に使用され、またさらに広く眼内高血圧症の治療に使用され
る。その作用メカニズムにより主として眼房水の産生量が減少し、その結果、（
眼房水の拍出量の増加において活性を示すことが明らかになっている）フルナリ
ジンとベータ遮断薬の提案された併用の予期しえない高い活性は、その２つの作
用の相補性の点から見て合理的に説明できる。
【００２２】 好ましくは、本発明に従った併用におけるベータ遮断薬の濃度は０．１〜２．
５重量％であり、最も好ましくは前記ベータ遮断薬はチモロールまたは医薬基準
に合ったそのものの塩である。
【００２３】 本発明に従った点眼液プレパラートに採用される賦形剤は、０．９重量％の塩
化ナトリウムを含む単純な生理的食塩水溶液である。このような溶液は涙液と等
張性を示し、その結果、その溶液は眼が十分に耐性を示すものである。しかしな
がら、眼組織が低張溶液または低張懸濁液のプレパラートに十分に耐性を示すこ
とが知られているので、この低張溶液または低張懸濁液も同様に採用することが
できる。
【００２４】 その溶液または懸濁液の張性を調整するために他の賦形剤を本発明の組成物に
添加し、活性成分を安定化させプレパラートの耐性を増加させてもよい。特には
、どのような緩衝液もそのｐＨを４〜８の範囲内で維持すべきである。例えば、
リン酸塩緩衝液、またはトリズマ緩衝液（例えば、トリ−ヒドロキシメチルアミ
ノメタン）などの、眼製剤技術でよく知られているいずれかの緩衝液で前記食塩
水溶液の酸性度を調節し、７．０〜７．４の範囲内の生理的ｐＨを得てもよい。
さらにその溶液は生理的範囲（２９５〜３０５ｍＯｓｍ／ｌ）内の容量オスモル
濃度を有してもよい。これによりよりよい眼耐性が得られる。更に、没食子酸塩
、アスコルビン酸、超酸化物ジスムターゼ（ＳＯＤ）、ＢＨＴ、メタ重亜硫酸ナ
トリウム、トコフェロール、ＢＨＡ、ノルジヒドログアヤレット酸、アスコルビ
ン酸エステル、ジメチルチオウレアなどの抗酸化剤をその処方に都合よく混入さ
せてもよい。
【００２５】 サイクロデキストリン、ポリソルベート８０（またはトウィーン８０）、デキ
ストラン、（例えば、デキストラン７０）、ポリエチレングリコール（例えば、
ＰＥＧ４００）、ポロキサマーやその他の類似薬剤などの他の賦形剤でその耐性
をさらに高めてもよい。その活性成分の眼生体利用性、安定性および耐性を高め
るために、その処方にはメチルセルロース、ポリビニルアルコール、グルコサミ
ングルカン、ポリビニルピロリドンなどの粘稠化薬を混入してもよい。
【００２６】 ジメチルスルホキシド、タウロコール酸塩、膜リン脂質、塩化ベンザルコニウ
ム、およびその他の眼表面活性剤（例えば、ラウリルスルホコハク酸二ナトリウ
ム）などの薬剤の眼浸透性を増加させる物質を添加してフルナリジンの眼生体利
用性をさらに高めてもよい。
【００２７】 最後に、その製品の汚染を防止するために、多用量ビンに詰めるプレパラート
の中に抗菌活性を有する保存薬を添加しなければならない。製剤技術でこのよう
に使用することが十分に知られている保存薬の中からそのような薬剤を選んでも
よい。
【００２８】 カルボキシメチルセルロースなどのような適当な薬剤を懸濁液の形態で投与す
る製品に混入させなければならない。そのプレパラートを眼軟膏、ゲルまたは乳
脂の形態で採用する場合には、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸塩、ポ
リエチレンオキサイド、脂肪酸、アルコールまたはラノリン、パラフィンおよび
その他の類似製品などの担体をフルナリジンと混合する。エマルジョンまたはミ
クロエマルジョンを産生するための適当な成分は以下の物質の中から選択しても
よい。例えば、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジ（エチレングリコ
ール）ブチルエーテル、カプリル酸エチルエステル、オレイン酸エチルエステル
、ダイズ油、ヘキサデカン、トリブチレン、エチレングリコールモノブチルエー
テル、１−ヘキサデセン、ｎ−ヘプタン、１−ヘプテン、トウィーン８０、ＰＥ
Ｇ、ポロキサマー、ポリオキシエチレンエーテルなどである。
【００２９】 局所経路で投与する本発明の主たる活性成分の投与量は、１日につき、１眼当
たり、約２０μｇ〜約２００μｇの範囲で変化させてもよい。フルナリジンを基
剤とする眼プレパラートの処方量は、治療効果を達成するために必要とされる一
日量に、および、自明なことに、採用する特殊な処方に依存する。１日につき１
〜４回の眼溶液または眼懸濁液の点滴が必要であり、軟膏、ゲルおよび乳脂の場
合は１回または１回の適用が必要であり、生分解性の有無にかかわりなく、高分
子マトリックスを有する固体挿入物の場合は、１日につきただ１回の投与が必要
である。
【００３０】 本発明はさらに、局所眼経路を通じてフルナリジンの投与を可能にする組成物
、並びに活性成分として、治療に有効な量のフルナリジンからなり、緑内障の治
療及び／又は予防に使用される特殊な眼組成物に関する。好ましい組成物群は以
下の処方を有する（全量が重量％で表示される）。
【００３１】 フルナリジン塩酸塩 ０．０５９ ％ （フルナリジン０．０５％に対応する） 塩化ナトリウム ０．１０〜０．８０ ％ トリズマ緩衝液 ０．０２〜０．２０ ％ ＰＥＧ４００ １．００〜６．００ ％ トウィーン８０ ２．００〜１２．００％ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．０１〜０．２０ ％ 没食子酸プロピル ０．０１〜０．５０ ％ ＥＤＴＡ ０．００５〜０．２０％ 純水 十分〜１００ ％ さらに選択的に医薬基準に合った成分から構成される。
【００３２】 本発明の特に好ましい実施例では、緑内障の治療及び／又は予防に使用される
組成物には、ベータ遮断薬が０．１〜２．５重量％含まれる。その遮断薬は好み
によりチモロールまたはマレイン酸チモロールなどの医薬基準に合ったチモロー
ルの塩である。
【００３３】 本発明の特殊な例をいくつか単なる例示を目的として以下に記載する。その際
、その他のカルシウム遮断薬を伴う比較例を含めて、提案された抗緑内障薬につ
いて実施する実験研究の結果を付帯させる。
【００３４】
【実施例】
実施例１ フルナリジンを基剤とする眼溶液 本発明に従った組成物で特に有効であることが判明したもの（さらに部分的に
報告するようにその性能が実験的に評価された）は以下の組成を有する（重量％
で表示する）。
【００３５】 フルナリジン塩酸塩 ０．０５９ ％ （フルナリジン０．０５０％に対応する） 塩化ナトリウム ０．４８５ ％ トリズマ緩衝液 ０．１００ ％ ＰＥＧ４００ ２．５００ ％ トウィーン８０ ５．０００ ％ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．０５０ ％ 没食子酸プロピル ０．０５０ ％ ＥＤＴＡ ０．０１０ ％ 純水 十分〜１００％ 前記組成物は単用量容器に詰めるのに適している。多用量詰めの希望がある場
合、（例えば、塩化ベンザルコニウムなどの）保存薬を添加して、全使用期間中
、その製品の無菌状態を維持しなければならない。
【００３６】 実施例２ フルナリジンを基剤とする眼ミクロエマルジョン 眼軟膏として使用に適した組成物を下記の処方（重量％）に従って調製した。
【００３７】 フルナリジン塩酸塩 ０．０５９ ％ （フルナリジン０．０５０％に対応する） トリズマ緩衝液（ｐＨ７．２０へ） ０．１００ ％ ＰＥＧ４００ １０．０００ ％ ダイズ油 ２．００ ％ トウィーン８０ ２０．０００ ％ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．０５０ ％ ソルビトール ２．０５７ ％ 没食子酸プロピル ０．０５０ ％ 純水 十分〜１００％ 張性調整剤として、１００ｍｌにつき４５５ｍｇの塩化ナトリウム（すなわち
０．４５５重量％）を前記ソルビトールの代わりに使用してもよい。
【００３８】 実施例３ フルナリジンを基剤とする眼エマルジョン 以下の処方（重量％）に従って、その組成物からダイズ油を除いて、前記した
例で示される製品に類似するが、粗粒液滴の状態にある分散層を有する眼製品を
得た。
【００３９】 フルナリジン塩酸塩 ０．０５９ ％ （フルナリジン０．０５０％に対応する） トリズマ緩衝液（ｐＨ７．２０へ） ０．１００ ％ ＰＥＧ４００ ２．０００ ％ トウィーン８０ ７．０００ ％ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．０５０ ％ ソルビトール ２．０１４ ％ 没食子酸プロピル ０．０５０ ％ 純水 十分〜１００％ 張性調整剤としてソルビトールの代わりに、１００ｍｌにつき４３３ｍｇの塩
化ナトリウム（すなわち０．４３３重量％）をその組成物に混入させてもよい。
【００４０】 実施例４ フルナリジンとチモロールの組み合わせを基剤とする眼溶液 全組成物中のチモロール濃度０．５重量％（マレイン酸チモロール約０．６８
重量％に対応する）を達成するために、十分な量のマレイン酸チモロールを実施
例１の処方に添加して、本発明に従った特に好ましい組成物を得た。その他の成
分濃度は実施例１で特記したとおりとした。
【００４１】 同様に、実施例２および実施例３で示された処方も適正な量のマレイン酸チモ
ロールを添加して変更することができる。この場合にも全組成物中のチモロール
濃度０．５重量％を得ることが好ましい。
【００４２】 実験結果 実施例１の処方に従って酸濃度を調整し粘度を増加させたもので、フルナリジ
ン濃度が（０．０１重量％〜０．１重量％の範囲で）変動する等張性溶液を、一
般に、その結果を以下に記載する実験研究の中ではＭＥＧ０１と称した。また、
その実験では、実施例４でチモロールに関して示したように、処方済みのフルナ
リジンとベータ遮断薬の組み合わせを考慮した。フルナリジンとチモロールの組
み合わせをＭＥＧ０２と称した。また、前記実験結果のなかには添付する図中の
グラフで示したものがある。
【００４３】 各図について後記する。
【００４４】 薬理動力学的研究 ａ．標準眼内圧を有するウサギに関する研究 偽薬の作用およびその他の種々のカルシウムチャネル遮断薬の作用との比較に
おいて、標準基線としての眼内圧を示すウサギの眼内圧に対する本発明の薬剤の
影響を評価した。ヴィエナ ブルー品種のメスの色素沈着ウサギ（カルコのチャ
ールス リバー イタリアーナ（ＣＯ）から供給された）を使用した。実験を開
始した時点でのその動物の年齢は９週間であり、その体重は２．０〜２．５ｋｇ
であった。
【００４５】 色素沈着した虹彩を有する種を選択したのは、後者が試験中の製品により引き
起こされる眼内圧の起こり得る変更の評価に備えた信頼できるモデルを代表する
という事実によるものである。一般に、一つの動物とその他の動物の間の生物学
的特性の差を最小値に制限するように、その選択された品種の範囲を定める。
【００４６】 温度と湿度が一定に制御されている部屋にその動物を入れておいた。その部屋
は１日につき１２時間人工照明で照らし、その空気は連続して換気した。その餌
は一定の既知の組成物を有する標準飼料から構成され、全試験期間中、餌と水は
任意量手に入れることができた。ウサギの十分な馴化を可能にしその健康状態を
適正に評価するために、試験開始前、２１日間、そのウサギを小屋にいれておい
た。各実験グループは４羽の動物から構成され、各動物は無作為に治療グループ
に配分されていた。
【００４７】 動物の各実験グループは、右結膜円蓋における点滴で、下記製品を５０μｌ受
け入れた。
【００４８】 ａ）フルナリジン０．０５０重量％（０．０５２重量％フルナリジン塩酸塩）
を含むＭＥＧ０１の点眼液 ｂ）偽薬溶液（ＭＥＧ０１の賦形剤など） ｃ）ＭＥＧ０１の賦形剤中にベラパミル０．０５６重量％を含む点眼液 ｄ）ＭＥＧ０１の賦形剤中にジルチアゼム０．０５１重量％を含む点眼液 ｅ）ＭＥＧ０１の賦形剤中にニフェジピン０．０４３重量％を含む点眼液 試験下にある各種薬剤の重量濃度が同一モル濃度に相当するように選択する。
【００４９】 扁平眼圧計（登録商標トノペンＸＬ、メンター）で点眼液の点滴１５分前（時
間０）、次に点滴３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後、１８０分後およ
び２４０分後に治療した眼の圧力を測定した。各測定を実施する５分前、局所麻
酔薬として、オキシブプロカイン塩酸塩（登録商標ノベシン、ザンドーツ）を０
．４％含む市販されている眼溶液を２５μｌ点滴した。測定を実施するために、
そのウサギを適正に設計されたかごに入れ、試験下、その動物が突然動くのを防
止した。
【００５０】 前記した各動物についてまた各定時間に、３つ続いた測定値の平均値を算出し
記録した。前記測定はおのおの先行する測定から１分後に実施した。種々の時間
における眼内圧を学生の“ｔ”試験でその治療前に得た数値と比較した。分散分
析法（ＡＮＯＶＡ）で、また可能であれば、２つの異なる実験グループを比較す
るための学生の“ｔ”試験でそのデータを処理して異なるグループ間の比較を行
った。ｐ<０．０５である数値は統計学的に重要であると見なした。
【００５１】 次の表１は、各試験グループ（±標準偏差）の平均値と同様に、治療した各動
物について測定した眼内圧値を示す。
【００５２】
【表１】 前記表で示すごとく、ＭＥＧ０１点眼液（フルナリジンを０．０５０％含有す
る）のおかげで、投与から１時間後、眼内圧が顕著に減少した。一方、フルナリ
ジンを含むことなく対応する賦形剤から構成される製品によって、眼内圧の大き
な変動が引き起こされることはなかった。後者の場合、点眼液の投与に際し測定
された圧力値が、点滴前（時間０；投与１５分前）に記録された値から統計学的
に異なることはない。
【００５３】 さらに、ＭＥＧ０１と同じ賦形剤を用いるベラパミル処方によってもジルチア
ゼム処方によっても、その偽薬に関するいかなる眼内圧の低下ももたらされてい
ない。ニフェジピンの投与でわずかな減少が検出されたが、この効果はフルナリ
ジン０．０５０重量％を含むＭＥＧ０１で得られる応答と比較すれば、無視でき
そうである。
【００５４】 標準的な基準眼内圧を有するウサギについてさらに別の一連の試験を行い、フ
ルナリジンの活性とフルナリジンとベータ遮断薬の提案された組み合わせの活性
、およびベータ遮断薬のみによる活性を比較した。
【００５５】 次のよく知られているベータ遮断薬を試験した。
【００５６】 チモロール（非選択的ベータ遮断薬であり、β1およびβ2アドレナリン受容体
の双方に対して活性を示す） ベタキソロール（心選択性ベータ遮断薬であり、β1アドレナリン受容体に対 してのみ活性を示す）、および カーテオロール（非選択性であるが、本質的に交感神経作用活性が付与されて
いる） 前記した同一の実験実施要綱に従って試験を行い、以下の組成物で種々の動物
のグループを治療した。
【００５７】 ｆ）フルナリジン０．０５０重量％（フルナリジン塩酸塩０．０５２重量％）
をチモロール０．５重量％（マレイン酸チモロール０．６８重量％）と組み合わ
せた状態で含むＭＥＧ０２の点眼液 ｇ）ＭＥＧ０２の賦形剤の中にフルナリジン０．０５０重量％とベタキソロー
ル０．５重量％を含む点眼液 ｈ）ＭＥＧ０２の賦形剤の中にフルナリジン０．０５０重量％とカーテオロー
ル２．０重量％を含む点眼液 表１に示す結果と同じ方法でこの一連の試験の結果を得て処理した。その結果
を表２に表す。比較を容易にするために、フルナリジン単独および偽薬で得られ
たデータ、例えば、前記実験の動物ａ）とｂ）のグループで得たデータは、次の
表２に再度示してある。
【００５８】
【表２】 前記表２の実験結果から、一方では、その試験条件において、フルナリジン単
独はチモロール単独よりも眼内圧の低下という点ですぐれた性能を持っていた。
他方、フルナリジン単独の場合よりその結合によりさらに優れた性能が得られて
いるように、その処方の中にチモロールを添加することによりフルナリジンの活
性がさらに向上したことがそのデータから明らかになった。
【００５９】 ｂ．眼高血圧症にかかったウサギに関する研究 前記したセクションで記載したウサギと同一種のウサギを以下の試験で使用し
た。同じ方法でそのウサギを予備治療して、同じ条件で小屋に入れた。
【００６０】 α−キモトリプシンを投与して眼内圧を実験的に増加させた。ウサギの場合、
後眼房にこの酵素を注入することにより、投与１月後、眼高血圧症の影響が出る
。この実験モデルは広く使用され、種々の抗緑内障薬の活性を評価するためにし
ばしば採用されてきた。
【００６１】 隔離期間の終わりに、塩酸ケタミンとキシラジン塩酸塩（ＲＢＩ）の筋肉内投
与により、そのウサギに麻酔をかけた。麻酔薬としてオキシブプロカインを含む
点眼液（登録商標）ノベシン２５μｌを点滴後、その右眼を静かに外のほうへ押
した。次に、３０Ｇ無菌針で右眼の後眼房にα−キモトリプシンの無菌溶液（Ｓ
ＩＧＭＡ、ミラン；生理無菌溶液１００μｌ中に１５０単位）を注入した。眼組
織を損傷する微量のα−キモトリプシンさえ完全に取り除くために、その酵素の
投与後、その眼を生理無菌溶液で完全に洗浄した。次に、市販されている眼抗生
物質溶液（登録商標コルビオシン、ＳＩＦＩ Ｓ．ｐ．Ａ．、クロラムフェニコ
ール、ロリテトラサイクリン、コリスチンメタンスルホネートを含む）を２滴だ
け点滴した。α−キモトリプシンを投与後１週間、１日につき３回（午前８時、
午前１２時および午後６時）その治療を実施した。その酵素により眼高血圧症を
引き起こしてから１月後、そのウサギをその試験で採用した。
【００６２】 同様にこの場合も動物４羽のグループに分割されるそのウサギの右結膜円蓋に
試験中のその製品５０μｌを点滴して治療した。最初の実験では、採用された薬
剤は前記のとおり（フルナリジン０．０５０重量％を含むＭＥＧ０１点眼液、偽
薬、それぞれベラパミル０．０５６％、ジルチアゼム０．０５１％、およびニフ
ェジピン０．０４３％を含む点眼液）報告された第一試験の薬剤と同じであった
。
【００６３】 点眼液の点滴１５分前、点滴３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後、１
８０分後および２４０分後、前記した試験と同じ方法に従ってその治療した眼の
眼内圧を測定した。得られた値は前記したとおりの基準に従って統計学的に分析
した。
【００６４】 次の表３は、試験グループ毎に、個々の眼内圧応答とその平均値（±標準偏差
）の双方を示している。パーセントで表した眼内圧減少の平均値も図１のグラフ
で略図化して説明する。
【００６５】
【表３】 表３によれば、賦形剤の投与のみが眼内圧の大きな変化をもたらし、他方、Ｍ
ＥＧ０１（フルナリジン０．０５０％含有）の投与により、試験を行った他のカ
ルシウム拮抗薬を投与した場合よりも、眼内圧が顕著に減少した。表からＭＥＧ
０１と同一の賦形剤の中に等量のベラパミル、ジルチアゼム、またはニフェジピ
ンを含む眼溶液で治療した後の眼高血圧症にかかっているウサギの眼内圧値には
大きな減少は認められない。
【００６６】 同一処置段階を含む第二シリーズの試験では、フルナリジンの濃度を変えて、
すなわち０．１重量％と０．０１重量％の活性成分濃度で、本発明に従った眼溶
液の試験を行った。その目的は、そのようにして得られた応答と０．０５重量％
のフルナリジンを含むＭＥＧ０１点眼液で観察された応答を比較することであっ
た。その結果を次の表４に示す。同様にその結果を（検出された眼内圧減少の平
均パーセント量として）図２のグラフで示す。
【００６７】
【表４】 前記表４から観察されることは、眼内圧の最大パーセント減少量はフルナリジ
ンを０．０５％含むＭＥＧ０１プレパラートで示されるものであり、一方、その
最大濃度（０．１％）を有するプレパラートは０．０５％プレパラートの活性に
匹敵する活性を示した。このことはさらに明瞭に図２のグラフで示されている。
【００６８】 後続するシリーズの試験では、高血圧症にかかっているウサギについてフルナ
リジンとベータ遮断薬の組み合わせの活性試験を行った。実験条件は前記したも
のと全く同一とした。前記セクションのｆ）、ｇ）およびｈ）で定義した組成物
で３グループの動物を治療した。得られた結果は次の表５にまとめてある。この
場合も、容易に比較できるように、フルナリジン単独および偽薬の同一実験条件
ですでに得られているデータを反復表示している。
【００６９】
【表５】 表５で報告されたデータによりおよびさらに明瞭には図３の線図により、フル
ナリジンとチモロールの組み合わせの顕著な活性および一般にはフルナリジンと
ベータ遮断薬の組み合わせの良好な性能が立証されている。この場合も、フルナ
リジン単独の場合、チモロール単独に匹敵するかまたはそれを上回る有効性が示
された。
【００７０】 毒性の研究 ａ．角膜腫張の評価 ＵＢＭシステム８４０（ハンフリー インストルメント、サン レアンドロ、 ＣＡ、ＵＳＡ）で生態線図を用いて角膜厚みの評価を実施した。その装置には
５０ＭＨｚの探針が装備され、約５０４の解像度と映像化視野５×５ｍｍを有す
るデスプレイ上で映像を視覚化させることができる。組み込まれたソフトウエア
により超音波ビームの局部深さを変更して、その増幅を変えながらその映像を捉
えることができる。
【００７１】 本試験で採用された動物は前記した動物と同一の型のものであり、同様に治療
を受けた。その動物に（塩酸ケタミンと塩酸キシラジンで）麻酔をかけた後、結
合手段（超音波ゲル）を充填した微小陥凹をその眼球に接触配置させることによ
りその試験を実施した。そのウサギの右眼に薬理学研究で採用されたものと同じ
各薬剤の滴下物（５０μｌ）を入れた。
【００７２】 ａ）フルナリジン０．０５０％を含むＭＥＧ０１点眼液 ｂ）ベラパミル０．０５６重量％を含む点眼液 ｃ）ジルチアゼム０．０５１重量％を含む点眼液 ｄ）ニフェジピン０．０４３重量％を含む点眼液 そのウサギの左眼には、等量の偽薬（活性成分を含まないＭＥＧ０１の賦形剤
）を点滴した。
【００７３】 次の表６が示すものは、点滴前、点滴後固定時間経過後、４羽のウサギのそれ
ぞれのグループについて検出した角膜厚みである。
【００７４】
【表６】 前記したデータから観察されるように、本発明に従った製品の使用により、全
試験期間中、角膜厚みの変化は検出されなかった。それどころか、ベラパミル０
．０５６％を含む眼溶液により角膜の腫張が引き起こされ、その厚みの増加速度
は１５〜２０μｍ／ｈであった。ジルチアゼム（わずかに腫張）またはニフェジ
ピンを含む点眼液については大きな影響は観察されなかった。
【００７５】 ｂ．急性耐性 局所的に眼に適用した場合の本発明に従ったカルシウムチャネル遮断薬の耐性
を評価するために、初期順化期間後、（前記実験において採用したものと同種の
）ウサギを後記のごとく治療した。第一日目は、右結膜円蓋に、各回０．０５ｍ
ｌとして合計１２回、ＭＥＧ０１（０．０５％）を３０分間隔で点滴した。反対
側の眼は偽薬で治療して対照とした。
【００７６】 ドレイズの変更試験に従ってその眼組織の状態を観察した（スパンピナトS.、 マリノA.、ブコロC.、カノッサM.、バチェリT.、マンギアフィコS.、アラキ
ドン酸ナトリウムで誘導された眼炎症に対するナプロキセンナトリウムの影響、
ジャーナル眼薬理学、７（２）；１２５−１３３，（１９９１））。その試験は
最初の投与に始まり１時間毎に７時間、次に虹彩と角膜の最後の治療後２４時間
後、４８時間後および７２時間後に実施され、眼瞼および延髄結膜の種々の面に
任意の評価点がついた。
【００７７】 全試験期間中、ＭＥＧ０１点眼液（フルナリジン０．０５重量％）で治療した
眼と偽薬で治療した眼において、その結膜の際立った充血状態は観察されなかっ
た。試験した眼のいずれにおいても浮腫は検出されなかった。さらに、虹彩を含
めて治療した眼のいずれにおいてもなんの変化も認められなかったし、排出材の
存在は標準水準で維持された。角膜組織にはなんらの損傷も検出されなかったし
、わずかに２眼においてのみすこしばかりの上皮除去が認められた。
【００７８】 得られた結果から示されるのは、結膜円蓋に反復点滴した後のウサギの眼がフ
ルナリジン０．０５％を基剤とするＭＥＧ０１眼溶液に対して十分に耐性を示す
ことである。
【００７９】 結合研究 ニュージランド品種のメスのアルビノウサギを犠牲にしてそこから外植した虹
彩−毛様体複合体から得られた細胞膜について受容体結合技術を実施した（カル
コのチャールス リバー イタリアーナ（ＣＯ））。その組織を緩衝液中で均質
化して、細胞膜蛋白質に富むフラクションＰ2を分離した。文献に記載された遠 心分離法により前記フラクションを得た（マーチR.H.、スミスC.R.、チルダーS.
R.、イボガインにはシグマ２受容体に対する選択的親和性がある。ライフ サイ
エンス ５７（４）；５７−６２）。そのＬａ全蛋白質濃度をラウアリー法で測
定した。
【００８０】 試験中のスカラー量のカルシウム拮抗薬（例えば、フルナリジン、ベラパミル
、ニフェジピンおよびニモジピンなど）と既知量の3Ｈ（＋）−Ｎ−アリル−ノ ル−メタゾシン（ＳＫＦ）（実験上σ配位子として使用する）を含むポリプロピ
レン試験管中で、全蛋白質３００μｇを含む個々のホモジネートのＰ2フラクシ ョンの部分標本を培養した。その非特殊結合をハロペリドールの存在下で評価し
た。
【００８１】 全試験を繰り返し実施した。その反応を３７℃で１５０分間維持し、その後ホ
ワットマンＧＦ／Ｂフィルター上で濾過した。そのフィルター上に残された放射
能を液体シンチレーション分光測定法で測定した。そのＩＣ50を測定し、得られ
た結果を次の表７に示す。
【００８２】
【表７】 前記データから確認されるのは、本発明に通じる研究の所見であり、その所見
は本イントラダクションで議論済みである。例えば、そのデータから示されるの
は、その他のよく知られ研究されたベラパミル、ニフェジピンやジルチアゼムな
どのカルシウム遮断薬とは対照的に、フルナリジンにはσ−１受容体に対する親
和性があるということである。この所見から示唆されるものは、フルナリジンが
眼内圧を低下させるメカニズムにσ−１受容体が関与していることであり、この
特性により局所抗緑内障薬としてのフルナリジンが驚くほど高い活性を示すとい
うことである。
【００８３】 本発明をその特殊な実施例を参照して開示してきたが、この分野の当業者によ
り特許請求の範囲に規定された範囲を逸脱することなくそのものを変更させたり
変化させたりすることができる。
【００８４】
【発明の効果】
本発明によれば、緑内障の治療及び／又は予防のための局所眼薬製造において
、選択的に医薬基準に合った塩の形態で、緑内障の局所治療用フルナリジンの使
用法、すなわち、フルナリジンの使用法、または医薬基準に合ったそのものの塩
の使用法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】偽薬の点滴およびその他のカルシウム拮抗薬の点滴で得られた眼内
圧の減少と比較しつつ、高血圧症を示すウサギの眼にフルナリジンを点滴した場
合に得られる眼内圧の減少パーセントを示す。
【図２】眼高血圧症を示すウサギの眼に種々の濃度のフルナリジンを点滴し
た場合に得られる眼内圧の減少パーセントを示す。
【図３】眼高血圧症を示すウサギの眼に種々のベータ遮断薬と組み合わせた
フルナリジンを点滴した場合に得られる眼内圧の減少パーセントを示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月３１日（２０００．３．３１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 47/36 47/36 47/40 47/40 Ａ６１Ｐ 27/06 Ａ６１Ｐ 27/06 Ｃ０７Ｄ 295/06 Ｃ０７Ｄ 295/06 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA12 AA16 AA22 BB24 CC10 DD09 DD23 DD24 DD45 DD49 EE23 EE39 FF34 4C086 AA01 AA02 BC50 BC85 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA07 MA09 MA17 MA23 MA28 MA58 NA05 ZA33 ZC42 ZC43

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】緑内障の治療及び／又は予防のための局所眼薬の製剤における
    フルナリジンまたは医薬基準に合ったフルナリジン塩の使用法。
  2. 【請求項２】前記局所眼薬が水溶液もしくは懸濁液の形態、医薬基準に合っ
    た眼賦形剤中のゲル、軟膏もしくは乳剤の形態、または被侵食性眼挿入物もしく
    は高分子膜を有する保有システムの形態にあり、結膜嚢内に配置されることを特
    徴とする請求項１に記載の使用法。
  3. 【請求項３】前記眼薬中の前記フルナリジン濃度が０．００１〜０．５００
    重量％である請求項１または２に記載の使用法。
  4. 【請求項４】前記フルナリジン濃度が０．０５０重量％である請求項３に記
    載の使用法。
  5. 【請求項５】フルナリジンがその塩酸塩の形態にある前記眼薬中に存在する
    ことを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の使用法。
  6. 【請求項６】前記局所眼薬がさらにベータ遮断薬を含むことを特徴とする請
    求項１〜５のいずれかに記載の使用法。
  7. 【請求項７】前記眼薬中のベータ遮断薬の濃度が０．１〜２．５重量％であ
    ることを特徴とする請求項６に記載の使用法。
  8. 【請求項８】前記ベータ遮断薬がチモロールまたは医薬基準に合ったチモロ
    ール塩であることを特徴とする請求項６または７に記載の使用法。
  9. 【請求項９】前記局所眼薬が水溶液の形態にあり、さらに１種またはそれを
    上回る種類の張性調整薬、１種またはそれを上回る種類の緩衝液および１種また
    はそれを上回る種類の抗酸化剤を含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれか
    に記載の使用法。
  10. 【請求項１０】前記眼薬が、シクロデキストリン、ポリソルベート８０（ま
    たはトウィーン８０）、デキストラン、ポリエチレングリコールまたはポロキサ
    マーから選択され、眼耐性を向上させる１種またはそれを上回る種類の薬剤をさ
    らに含むことを特徴とする請求項９に記載の使用法。
  11. 【請求項１１】前記局所薬剤が１種またはそれを上回る種類の保存薬または
    抗菌薬をさらに含むことを特徴とする請求項１０または１１に記載の使用法。
  12. 【請求項１２】活性成分として治療上有効量のフルナリジンからなる緑内障
    治療及び／又は予防のための局所眼組成物。
  13. 【請求項１３】０．００１〜０．５００重量％のフルナリジン量を含むこと
    を特徴とする請求項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 フルナリジン塩酸塩 ０．０５９ ％ （フルナリジン０．０５％に対応する） 塩化ナトリウム ０．１０〜０．８０ ％ トリズマ緩衝液 ０．０２〜０．２０ ％ ＰＥＧ４００ １．００〜６．００ ％ トウィーン８０ ２．００〜１２．００％ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．０１〜０．２０ ％ 没食子酸プロピル ０．０１〜０．５０ ％ ＥＤＴＡ ０．００５〜０．２０％ 純水 十分〜１００ ％ で示される処方（全て重量％で表示する）を有し、選択的にさらに医薬基準に合
    った成分からなることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】さらに０．１〜２．５重量％のベータ遮断薬を含むことを特
    徴とする請求項１２〜１４のいずれかに記載の組成物。
  16. 【請求項１６】前記ベータ遮断薬がチモロールまたは医薬基準に合ったチモ
    ロール塩であることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
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