HU227940B1 - Flunarizin alkalmazása zöldhályog helyi kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására - Google Patents
Flunarizin alkalmazása zöldhályog helyi kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU227940B1 HU227940B1 HU0003803A HUP0003803A HU227940B1 HU 227940 B1 HU227940 B1 HU 227940B1 HU 0003803 A HU0003803 A HU 0003803A HU P0003803 A HUP0003803 A HU P0003803A HU 227940 B1 HU227940 B1 HU 227940B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ophthalmic
- flunarizine
- ismert
- eye
- use according
- Prior art date
Links
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 title claims description 26
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 title claims description 26
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 title description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 2
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 claims 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 claims 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 39
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 23
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 12
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 12
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 12
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 11
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 6
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 6
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 5
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 5
- -1 1 -hydroxymethyl Chemical group 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000004493 normal intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 3
- RLNORMSIPXNQRO-UHFFFAOYSA-N C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C1=C(C)C=CC(C(C)C)=C1O Chemical compound C(C=C/C(=O)O)(=O)O.C1=C(C)C=CC(C(C)C)=C1O RLNORMSIPXNQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 3
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 3
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 3
- GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC=C GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- RXKMOPXNWTYEHI-RDRKJGRWSA-N Flunarizine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 RXKMOPXNWTYEHI-RDRKJGRWSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123359 Potassium antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 2
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002807 flunarizine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCOC1=CC(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)=CC=C1N PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- HEBHBFLBFCDRPN-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(=O)O.[Cl] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(=O)O.[Cl] HEBHBFLBFCDRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100179096 Caenorhabditis elegans idha-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100065885 Caenorhabditis elegans sec-15 gene Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000011545 Cataract-glaucoma syndrome Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 241000219289 Silene Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 102000008221 Superoxide Dismutase-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 206010062119 Sympathomimetic effect Diseases 0.000 description 1
- 241000609666 Tuber aestivum Species 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N Voacangin Natural products CCC1CC2CN3CC1C(C2)(OC(=O)C)c4[nH]c5ccc(OC)cc5c4C3 VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 231100000478 corneal permeability Toxicity 0.000 description 1
- URYYYIJUCLTKBY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethyl 4-(n'-octylcarbamimidoyl)benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(N)=NCCCCCCCC)=CC=C1C(=O)OCC1CCCCC1 URYYYIJUCLTKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N ibogaine Chemical compound N1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](C1)C[C@@H]2CC)CCC1=C3NC2=CC=C(OC)C=C12 HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N 0.000 description 1
- OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N ibogaine Natural products CCC1CC2CC3C1N(C2)C=Cc4c3[nH]c5ccc(OC)cc45 OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N ibogamine Natural products CCC1CC2C3CC1CN2CCc4c3[nH]c5ccccc45 AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004175 xylazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
.MEGADÁS ALAPJÁTÓL
SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT
Flunsrisin alkalmazása cőldhályog helyi kezelésére ídKUw ύΐΛ.ΐχΛ<νΧΜ^
A jelen találmány fiunariunnak a zöidhályog helyi kezelésében velő alkalmazására vonatkozik. Közelebbről, a találmány a ílunarizisnak, egy kalcium-csatorna blokkolónak., amelyet aovi és pe~ ériás értágító szerként
CT Τ'; Λ >' η ne.< es aiXL *>· (5 ' <5 'Hi A ΐ <Ύ aak, új indikációs. alkalmazására, ellenes szerként, helyi szemkezelésre való felhasználására vonatkozik.
Amint az ismeretes, a zöidhályog a. szem koros állapota, amelynek alapjául szolgái· nincsenek kellően tisztázva. Ezt okok jelenleg az állapotot
| aC | z emnyomas | f O KO |
| J. ,i« <i X. : | súlyos ká | r o s o d |
| • 't ·*“' h'' ' | k károsodé | sóhoz |
| zet:, | amely | végű |
á t ó t é r csökkenéséhez iatrophiati eredményez, A betegség általában a csarnokvíznek a szemből való elégtelen elvezetésével függ össze, de más okok is, például a csarnokvíz képződése és a szem ínhártyájához tartozó erek összenyomása részt vesznek a belső szemnyomás szabó 1 yo zásában.
A jelenleg alkalmazott farmakoiögiaí terápia alapelve a belső szemnyomás csökkentése♦ Az e célból jelenleg alkalmazott gyógyszereket hatásmechanizmusuk alapján csoportokba soroljuk, ezek iehetaktaszárnunk: SÍ 8 ói-1770-MQI/KmQ * X Φ φφ» »χ« ♦* a ζ mólói, nek béta-blokkolók (mint p betaxolol, a levobunolci)< izgató szerek (mint például az epinafris és a dipivefrinl, ohoiinerg végkészülék izgató szerek vagy pupi1Iaszűkltők (mint például a pilokarpin és az aeetilkoiinJ és karboanhiöráz-gátiók (sint például az aceta20lamid és a diklórf-anasití) . Az előző, gyakorlatban alkalmazott gyógyszerek mellett kevesebb mellékhatással és hosszabban tartó hatással rendelkező szerek iránti kutatás újabban elvezetett egy másik gyógyszer osztálynak, nevezetesen a kalcium blokkoló hatóanyagoknak a zöldhályog kezelésében való felhasználási lehetőségének vizsgálatára. Utóbbiakat, amelyet kalcium-belépés blokkolóknak vagy kálcium-antagon.istáknak' is hívnak, jelenleg értágító szerként alkalmazzák. szivbántalmak kezelésében. Az ilyen indikációkra a legelterjedtebb kálóium-antagon1sták például a nifedipin, a diltiazsm és a verapamil.
A kálcium szerepe a csarnokvíz dinamikájában és
Kamum sto·
1 ó sen tisztázott, bár az ismeretes, bog' víz-képződést és -elvezetést szintén a duiáija. Ami a osarnokviz .képződését lilééi, mindenekelőtt meg3egyzened, hogy a hidrosztatikus összetevő az artériás nyomásnak és a sugártestet tápláló vér-edények, nyomásának maofaieiően kalciumüggő, amint a;
atamas
K <3. Λ Ο X kiiU »»*« «φ* antagonisták ismert szervezeti érrendszeri hatása. Továbbá, Abeison ás írások feltételezése szerint a nem-pigmentáit sugár- hám (epíthelium) szintjén az ionszekréciónak megfelelő ozmotikus nyomást valószínűleg a kálóiam modulálja (Ábel són M.B., Giibert C..M., Smith L..M., Sustaiasd teouction of in t raocula.í $ssu.re ηαχη árts wi.rn channel biocker verapamii, Am. J. Cphthamo-I. 105; 15 5 (19 3 Sí ; .
Ami a csarnokvíz elvezetését illeti, a kalcium ionok közvetlen szerepet játszanak a szem inhártyájához tartozó erek nyomásának modulálásában és egyes vizsgálatok alapján feltételezik, <-γ í'*.· x ?
‘Λ z h1emm-csaté rn a közeg (trabeeula) és a külső fala szerkezeti egységének fsortartásával a kalcium befolyásolja az elvezetési kapacitást.
A fenti feltételezések ellenére több, mind állat modelleken elvégzett, mind klinikai kísérleti munka mind szervezeti, mind helyi adagolás esetén ellentétes eredményeket ismertet a kálóiamcsatorna blokkolok hatásáról a zöldháivoo kezeiéIául Mórica és mások (Monica M. L. , H &
R . J . , Messe?1i cszcium>res sure, cnanner oiockzng
Ο η ί η ό- τ λ 0 ο π χ a r íphthalmoi . 96, 3.14 (1933)) szerint nitrenozpxn orális adagolása mérsékelten magpas vérnyomású (hipertóniás) de normái belső szemnyomású betegek esetében kis mértékben utóbbit csők kenti, síig Beatty és ®unk& társai (Seatty ~ι γ r\ i r> V g -i n i « - F A V» +· i ·~ι rt ·-. r <
... .M V..K K? ii -V v / .4 i. V.» xl λ Ó Α» > A. < ,< i-J -X. '-V V 'u*. ü. ü. i* V' Λ.Χ X pressurs by cslciunt-channei biockers, Arch OphtbalMo 1. 102; 1172, (1.984); nem találjak bizonyítottnak, hogy az orális adagolási! verapamii hatásos ayulakon,. sőt helyi adagolás következtében <
,o e i s o uanvomas nőve Keoe-.se.
számolnák oe- Utal bán például Pa yen. a és munkatársai .(Payene, L. J., . T., Effect of calciusiintraocuiar préssora, (1930;) belső szemnyomásverapamii vagy nifepidin nyálaknak, de nen észlelyü channsl biookérs
Ophthalmic Rés. 22 c s 0kκ en és t érték szer ve z e 11 a da go-1 a s a v tek jelentős hatást <
A >'·
Λ í> ii Λ toanvaaok neiy •-S /-r ,.-s . 2a £í m ly lása vagy diitiazsm helyi adagolása következtében. Általában azonban, legalábbis ami a verapasiilt illeti, elmondhatjuk, hogy ennek a gyógyszernek humán adagolása normális esetben csökkenti a belső szemnyomást. Helvi adagolás következtében tartó— saoo osöKkenes' ? τη-'.Λ x*' i és más ok munkája (Etti A.., Daxer A., Hoffmann Uh, Caicium channel bioekers in the Management of low-tension and open-angle glancomé, Am. J. Ophthaimol, Xlő; '778, (1993)). A. szerzők a nyúl szemében kétszázszor magasabb veraoamil szintet leltek, mint a sz« ;setében a) érhető színt
Ennélfogva a verapamil alkalmazása a magas szemnyomás a {továbbiakban; szem-hipertónia) kezesére a WQ 92/07563 számú, Abeison és aások a fent idézett első szerző) által benyújtott nemzetközi PCT bejelentés tárgya. Ugyanezen szerző nevében egy későbbi publikáció a WO 96/03986 számú nemzetközi bejelentés, amely a zoldhályog egy speciális formájának, az '‘alacsony nyomású zöláhályogként hivatkozott zóidhályognak kezelésére vonatkozik, Ezt a kort majdnem normális belső szemnyomás jellemzi annak ellenére, hogy a zoldhályog minden m.ás tünete jelen- van. Utóbbi leírás szerint a terápiás javallat kiterjed minden káicium-antagonistára, amelyeknek sok képviselőjét egv előzetes lista említi, Azonban példaként eaystlsn elvan hatóanyagot ismertet a le.
•0$. f amelyet kísérleti adatok is alátámasztanak, ez pedig a verapamil.
Másik, szabadalmi leírásban alkalma zásra kifejezetten ajánlott kálcium-biokkoió hatóanyag a szemen belüli nyomasfokozódás {a továbbiakban: szemen belüli hipertónia) kezelésében a diltrazem i a c <?. a > ο a • .. . ‘ . j ·*ϊ .. í számú franc oen,, míg száznál tőm) szabadalom, közzétéve 19S7 kálclum-antaoonista felső rolása szerepei a WO 93/23082 számú nemzetközi 'PCT bejelöntésben. Utóbbi egy, a belső szemnyomást csökkentő vegyület é~s—------------varat hagyományos zölöhályog-ellenes szer)tv egy kalcium-csatorna
...S <í ·'? <>
*♦« X* blokkoló keverékének, zöldhályog kezelésében való alkalmazására vonatkozik. A leírás se® tartalmaz konkrét példát sem az előnyös keverékre, sem. kísérleti adatot a keverékek hatását illetően.
A verapamiiial végzett néhány kísérlet lehetővé tette annak megállapítását is, hogy a szóban forgó vegyület szemészeti alkalmazása a szaruhártya nemkívánatos meghúzzadását okozza. ÍGrssa K., , Hull D, S>, Sffects of caiciu® channel on rabbit corneai enőotheiisi tünetien,
Eve Rés. 13; 401-408, (1994))' Ez különösen procisaas δκχοτ, na olyan ürőnzxus alsápot kezelésére kívánjuk alkalmazni, mint amilyen - esetünkSár a káicium-antagonisták egész osztályának a lehetséges alkalmazása felmerült már a zöldhályog kezelésében, mindeddig nem tűnik bizonyítottnak az ilyen típusú betegségek ellen az a különleges hatékonyság, amellyel a szóban forgó osztályba tartozó egy konkrét hatóanyag, nevezetesen a flunarizin rendelkezik. Úgy találtuk - és ez képzi a találmány tárgyát - hogy a flunarizin, mint kálcium-antagonista, amikor helyi adagolással , a. szemre alkalmazzuk, képes meglepően fokozottabban csökkenteni a belső szemnyomást, mint más kalciumantagonisták, amelyeket mindeddig a zöldhályog kezelésére javasoltak és vizsgáltak.
* .·♦ * « „« »♦** *
Lében, azt is negál· lapították, hogy egyes ismert receptorok - amelyeket d-receptorcteak nevetnek a szemtájékon helyezkednek el, különösen a sugártestben és
Cl v a r v a η v n a r c v a ö a:
agonista hatással rendelkező specifikus 'ligandua' jelentősen csökkenti a szemn.yomást , Mivel kísérletileg azt találtuk, hogy a finnarízin -sokkal magasabb d-agonista hatást mutat, aint más kalcium· antagoslsták, ez a tulajdonság megmagyará flunarizin váratlanul nagyobb hatását szemny o-más- csökkentésében, ha feltételezzük, hogy ez a hatás olyan hatásmechanízmusok szerint történik, amelyek legalább részben különböznek a többi kalcium-blokkoló sserétől.
Azért, hogy megállapítsuk a d-receptor helyek jelenlétét a szemben, a receptor kötés módszerét . VA O- . VV alkalmazzuk. S.zt a szivá v a n y h á. r t y a - s u g á r t e s t komplexből kapott sejtmembránokon hajtjuk végre. Előzőleg, a sz1várványhártya-sugártest-komplexet megölésük után hím., Öj-zélandi fajta, albínó nyulakból vesszük ki. A szövetet pufferben homogenizáljuk és egy sejtmembrán proteinekben gazdag frakciót centrifugálássa! elkülönítünk. Az osszprotein-koncentráclót iowry-aódszsrrol állapítjuk meg .{Lowry, J, Bioi. ebem. 193; 265 (1951
H . A homogén!zátum szóban forgó frakciójának 300 ug összproteint tartalmazó alikvotjait skaláris
ΦΦ*« W* Φ ** ί » « ·> Φ» * λ Φ Φ Φ *»* „ <9 X φ Φ * Φ «« #ΦΦ » «Μί Φ Φ*
| mennyiségű | (-Ή í (H-pentazacinnei Inkubáljuk (ame- |
| 1 ί ' Ο — U X. .·' | 1ser leti célokra/ mint d- 1 í gandumo t a Ι- |
| keIma zunk;. | Α reakciót 3? §C~on ISO percig foly- |
| tatjuk, máj | d szűrés után a szűrőkön észlelhető' ?a- |
| dia akti vita | st folyadék szcintiliációs |
| spaktrométr | ia segítségével mérjük. A. látszólagos |
| áisszociáci | ős konstanst íKd.) ás a receptorok tel- |
| jss számát | meghatúrázzuk és igy megállapítjuk, |
| hogy a [3H | HÚ-pentazocin szelektíven kötődik a |
| m e r e t e k a 1 a | pján a szóban forgó receptorok d-1 ti- |
| Xd ds 2> dl 1 i. >3. A X £«, d· | s z a n a k . |
| Γ-t λ j ·. Z V· £s ú vx ti· y ’í. /λ χ» | konstans mennyiségű 1JH] H}~ |
| nar-metazoc | lnne! HAMM) (amelyet csak kísérleti |
| a é 1 o k r a , m | int d-ligandumot alkalmazunkϊ hajtunk |
| végre, azt | mutatják, hogy utóbbi eltávolítja a ra- |
| dioaktiv 1 | igandumokat a receptor helyekről. A |
| üíl I-együtt | ható elemzésével az is megállapítást |
| nyert, hogy | a N&NM csak egyetlen d-receptar hely- |
| nyulak jobb | szemének kötőhártya áthajtásába a bei- |
| so szemnyomaí | megmérése (arap; után. A cseppentés |
| után 60, 120, | ISO, 240 perccel a belső szemnyomást |
| újra megmérv | e, megállapítjuk, hogy 60 perccel. a |
| becseppentss | után a belső· szeanyoaás jelentősen |
| csökkent (p<C | ,01) a csak hordozóanyagot tartalmazó |
| kis 2ereiéshe: | képest , |
| Végül, | korábban rámutattunk, hogy a |
| f1unarizlnne 1 | végrehajtott receptor megkötési |
| vizsgálatok | amelyek közül néhányat a következők· |
| más, vizsgált | kalcium-csatorna blokkolók által ma- |
| látotthoz név | is hasonlítható affinitása van a d-1 |
ν'* /'·' '•‘Λ ,··''' V* .'V ’?· » ;'V :·. te \~. tí v V A. V .\xj.Q ·ά·
| A ilunar | ísínnek más, a zölö.háiyog helyi keze- |
| r e s é r e s ο <á i g | ajánlott kálciua-csatorna blokkoló |
| s z e r e k t ő 1 má | :gkülönbézte tő előnyös tulajdonsága, |
amint ast megállapítottuk, hogy a fiunarizís nem
| mutatja a aza | ruhartya-megáűzzadás mellékhatását. |
| Ennél”og\ | za a jelen találmány kifejezetten a |
| a1kaImazható | só formájában - a zöldháiyog kezeié- |
| seben való | alkalmazására vonatkozik, azaz a |
| flunarizín v; | agv annak győgyászatílag alkalmazható |
savai, vagy agy gyógyászatilag a 1 Ralisa zható szemészeti hordozóanyagban levő gél, kenőcs vagy krém tormájában, vagy lebontható szemészeti betét vagy a. kötöhártvazsákba helyezendő, oolimer membrán
A fiunarizin koncentrációja a szemészeti hordozóban iö pg/mI-5 mg/mi, azaz 0,001-0,500 tömegé lehet. Az optimális koncentrációt elsősorban az adagolandó dózis alapján választjuk ki; szemcsepp kiszerelés alkalmazása esetében például ec! elégséges mennyiségé ma r 1 hogy úgy vagy akkor legyen hatáso er cseppentjük be (azaz két csepp;
tartalmazami ko r
A k ο n z ii. i'· c; 7
| c —* n t v á c 1 | ö meg | v á 1 a s z t a s á n a k | κι a s | k i? 1 t* γ QiU. 3. 4 | a s z | ·£-££ |
| tűró· képe | s s é ge | tekint s 1t e 1 | kert | lenni arra, | hogy | & |
| kötőhárt | v a z s á s | knak, amelybe | a s z s | :mkés z í tsíényt | c s e | <3 |
t kapacitása van; és a hatóanyag labilitása. Vizes óidat kiszereléshez (szemcseoo;
előnyös a hatóanyag
0,050 tömegé koncentráció és előnyösen :oraa i ama a megfelelő hidroklórid-só van jelen ka tinnarízin-hidrokloríd optimális koncentrációja 0, 052 % .
gV—fe-a4-á-l'®-á-Sr-y eg^-feb^e-j-e-a-s-t-t'-en —•kdrv'i-t'ejnr alakja szerint az ajánlott szemre hatp.........készítmény zöldháiyog-silenes hatását, h-&t4sos mennyiségű béta-blokkoló szar, ......á'z a fiunarizinnei kombinálva van jelen.··,·..........tovább növeli. A béta-blokkolók (vagy
6“-ad r energ blokkolók; osztálya e^etvie a Leüti' , * * * * >. * * * Α * ' * * « * ,„.<. <.Χ ***'« .<«·« *· ekben. hivatkozunk - a .mai napig a. zó idha 1 yogellenes szerek legelterjedtebb osztályát jelenti. Ezeket a. szereket a krónikus, nyitgót zugé zöldhályog helyi kezelésében és általánosabban, a szemen belüli hipertónia kezelésébg^í alkalmazzák.
Re a ke i óiaechan i. zaasu k jórészt a /ösarnokvíz-képzés csökkentéséből, áll, és ezért /á flunarizin (amely megnövekedőtt hatásúnak mutatkozik a csarnokviz elvezetésének elősegítésében) és a béta-blokkoló ajánlott keverékének /fém várt, megnővékádétt hatékonysága éssserűen/magyárázható a két hatás komplementer Bivo-itX'segítségével.
A bét a-.blokkold 'koncén t ráció j a a találmány szerinti /keverékben előnyösen 0,1-2-5 tömegé és legelőnyösebben a szóban forgó béta-blokkoló szer timylol vagy annak gyógyászatiíag alkalmazható sóján.....................
A találmány szerinti szemesépp kiszerelésű készítményben alkalmazható hordozóanyag egyszerű,
0,9 tömegé nátrium-klórid-tartalmú fiziológiás sóoldat. Az ilyen oldat izotőniás a könny folyadékra nézve, ezért azt a szem jói tűri , Azonban hipertóniás oldatok vagy szuszpenziók is alkalmazhatók, mivel az ismeretes, hogy ezeket a készítményeket a szem szövetei jól tűrik A találmány szerinti készítményhez más segédanyagok adhatók az oldatok vagy szuszpenziók tónusának beállítása, a hatóanyagok stabilizálása és a j ánJUS
4» V ·> >· *«,<*.* készítmény tolerábílitásának megnövelése céljából. & puffereknek minden esetben 4-8 közötti értéken keli tartania a pH-fc. Például, a fenti, sóoldat bármely, a gyógyászati gyakorlatban széxn-és zeti alkalmazásra ismert pufferrel pufTerelhető, így például fosxfát-puffarral vagy trízma-puf ferre'l (azaz, tr 1 -hidroxímeti 1 -sminometánna 1) annak érdekében, hogy fiziológiás, a ”,0-7,4 tar tományban levő pH-t kapjunk. Az oldat ozmotikus nyomása lehet továbbá a fiziológiás tartományban (2:95-305· mOsm/l) , Ez a készítmény jobb okuláris fcoie.rábilitását segíti elő. Ezenkívül a kiszerelés előnyösen tartalmazhat antioxidánst, ilyenek például a gallátok, az aszkorbínsav, a szuperoxiddizmutáz (SODj, a BET, a nátrium-metabiszulfít, a vZ-Hc toko-f erőiek, a BHA, a nor-dihidro-gva j sX^'sav, a as z korbínsa v-és zterek, más, ezekhez hasonlók a dimsti1-tiokarbamid és A t/üröképességet tovább növelhetjük más segédanyagokkal, ilyenek cíklodextrinek, a. poiiszorbát 30 (vagy Tween 80), a dextrán {például a dextrán 70), a polistilénglikol (például PEG 400), a poloxaaérek és aás ezekhez hasonlók. A kiszerelés a hatóanyagok szemen belüli hozzáférhetőségének, stabilitásának és a szem. tűrőképességének megnövelése érdekében tartalmazhat visz közi tás-nőve lő/sűrítő szereket, például metilcellulózt, polivinilalkohoit,
* Φ Φ Φ * ΦΦ Κ Φ X Φ glükózamin-glükánokat, poiivini.1-pirro lidorxt és más, ezekhez hasonlókat.
A flunarizln szemen belüli biológiai hozzáférhetősége tovább növelhető olyan anyagok hozzáadásával, amelyek növelik a gyógyszer szaruhártyaáthatoló-képességét, például dimetílszuifoxld, taurokoiátok, membrán~- fosz f o 1 ioidek, ben za1 kőn 1uafclórid és más, szemészeti alkalmazású felületaktív anyagok, {mint a diné t rium-1 aur i 1 - szu 1 sos zukc inát} .
végül, a sokdözisos tárolókba csomagolandó készítményeknek anfcimí kro-biális hatású tartósítószert keli tartalmazniuk, a termék, fertőződésének megakadályozása érdekében. Ilyen szar lehet a gyógyászati gyakorlatban ismert, erre a célra alkalmazott bármely tartósítószer.
A szuszpenzió formájában adagolandó termékeknek megfelelő adalékokat, mint például karboximefc.ilcellulózt és más hasonló anyagokat kell tartalmazniuk, Abban az esetben, ha a készítményt szemészeti alkalmazású kenőcs, gél vagy krém formájában adagoljuk, a flunarizint olyan hordozóanyagokhoz keverjük, mint a polietiiénglikolok, a poilakrilátok, a poiietilénoxiook, zsírsavak és alkoholok vagy a lanolin, a paraffin és más ezekhez hasonló anyagok. Emuizzók vagy mikroemu1ziók előállítására megfelelő adalékok kV i^.· dl ·..» .1. .1.
.ehetnek a kővetkezők: dietilénglikol-snnobu dí (etiléngIIkol?-buti 1éfcer, ο1aj sav-etilészter, kaprilsav™ szc-j aozag ♦ ffff ffffffff ff ff ff ff olaj sav-etílésztsr f szójaolaj., hexadekán, tribufclrin, s t ί I sng 1 i ko 1 -monobut .i 1 - é t e r, 1 ~ hexadecén, n~hepfán, i~heptén, TwseB 30, PEG, poloxámerek, poi ioxi-a ti lén- éterek .
A találmány szerinti fő hatóanyag dózisa helyi adagolással naponta szemenként körülbelül 20-2-00 pg lehet. A fiunarizin-alapú szemre ható készítmények előirt dózisa a terápiás hatás eléréséhez szükséges napi adagtól és természetesen, a.z alkalmazott konkrét kiszereléstől függ. A szemre ható oldatok vagy szuszpenziők 1-4 alkalommal történő cseppentese szükséges naponta; a kenőcsök, a gélek és a krémek 1 vagy 2 adagolást igényelnek; a polimer mátrixban kiszerelt, szilárd, szemészeti betétek akár biológiaiisg lebonthatók, akár nem, csak napi egy adagolást igényelnek.
A jelen találmány, a flunarxzin helyi szemészeti alkalmazását lehetővé tevő és hatóanyagként a fiunarizin gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazó, a zöidháiyog kezelésben és/vagy megelőzésében alkalmazható, speciális szemre ható készítményekre is vonatkozik. Az előnyös készítmények az alábbi kiszereiésűek (a tömeg%~ként értendők): :
f 1 una r i. z i n - h i d r o k 1 o r i d <0,05 % £lunarizinnek felei meg; nátrium-fclorid 0,10-0,30 % trizma-oüffér 0, 02-0,20 '% zázalékos értékek
0,059 % «♦** «««* e« * *♦ χ * * ♦
V * X ♦ « « « X «« ♦ * **♦» ** Κ »*
12,00 %
0,20 %
Τ w s e η 8 0 η á t r i um- se t a b is 2 u 1 £ 1 t p rop 11-galIát
SDTA 0,005-0,02 % c .1 s .211101 .ű v r z 3 i. :.i 0 % — h. o z s z u κ s s g e s ® e η n y i s é g b e n;
készítmény adott esetben további, gyógyászatila< alkalmazható összetevőket is tartalmazhat.
A találmány egy különösen előnyös kiviteli alakja szerint a zöldhályog kezelésében és/vagy
A tömegé mennyiségű béta-blokkolót is tartalmaznak, ez utóbbi előnyösen timoiol vagy annak győgyászatiiag alkalmazható sója, mint például tiaolóiméi eát.
A találmány szerinti, néhány speciális kiviteli alakot és az ajánlott zőIdhálvog-ellenes szeren ze1t, kísérleti ideértve más kélclom-b1okfcolő szerekkel végzett összehas-onllto vizsgálatokat - eredményeit pusztán szemléltető céllal az alábbiakban ismertetjük.
1. példa
Fiunazizin-alapá szemre ható oldat A találmány szerinti, különösen hatékonynak bizonyult készítmény (amely teljesítményét xlsérleg értékeltük, amint az ;en a továbbiakban »# « ♦«« » « * ismertetjük) a 2 alábbi összetételű (2 értékek tömeg%-kánf értendők}·:
f 1 u n a r i z i n - h i d r g k 1 o r 1 d 0,059 {0,050 % flunari2innsk felel meg) nátrium-klorid tr i ziaa-puf £ ar á za r exos ?&G 4 o 0
Twean 30
n.át r ium~me tahi szulf i t
Π r* .•γη i 1 π .3 t * ά r
EDTA tisztított v.lz
0,100 %
2,5 0 0 %
0,050 %
| S Z í | i k'5 é | r* .0 «*' | |
| tuény | dl ks ; | Inas | A |
| ere lé | S Γ 6 / | abb | 3 n |
s-egység táróit es etb ss, ha sokdó z-isos kiszerelés szükséges., tartósítószert {például benzaikdni»-klór időt) kell hozzáadnunk annak érdekében, ho-gy a teljes alkalmazási időtartamra fenntartsuk a készítménv sterilitását.
2. példa
Flunarizin-alapá szemre ható aikroemulzió
A szemre ható kenőcsként alkalmazható készitszerint állítjuk elő ményt az alábbi kiszerelés {tötaegs záraié kos értéke}:} :
h Odrok 1 or id 0,050 % flunarizinnék felel meg) .rizsa puffer (7, 2-es pH értékhez) 0,100 %
X « X « Χ« V ** » «· X * V» X * » * φ * * * * ♦ * ♦ » φ « «Λ X* Φ ** * »* ♦ ♦* ν 'Ο η Α szójaolaj
Tween Sö η á t r ί um-me t a b i d z n 1 £ j szóróitól r-\ v i -λ z*r ·» Ί Ί 3 <i. 's x, .a. <4 & ~ X 9». '*.
tisztított víz
Tónus beállító szer 4 55 >g (azaz 0,4 55 tói aszható a fenti mennyis
Ο: Ο
2,057 á szükséges mennyiségben, ként 100 ml vízben oldott, regi) nátrium-klorid alkalégő szór bitol helyett.
3. pi.ZH
Flunatizia-alapA szemre ható emulzió
Az előző példában ismertetetthez hasonló, da az fázis durvább cseppj'eít tartalmazó szemre ható készítményt ügy kapunk, hogy a készítményből mellőzzük a szójaolaj alkalmazását az alábbi kis zerelés szerint (tömegszázalékos érté. β Κ ί , flunarizin-hidroklorid 0,059 % (0,050 á f1asarizinnak felei meg) trízma puffer (7,2-es pH értékhez) 0,100 %
OTT 400 2,000
Tween 30 7,000 % <#>
nátrium-metabiszol fit szó rb í tol
0,050 % oroz?.
.ü
0,
0 tisztított v12 a 100 %-hoz szükséges mennyiségben.
A szerbitől helyett tónus beállító szerként a készítmény 100 ml vízben oldott, 433 mg {azaz 0,433 tömaoé) nátrium-k.loridofc tartalmazhat.
4. példa
Flunarizin és timoloi keverékét tartalmazó szemre ható készítmény
A találmány szerinti, különösen előnyös készítményt kapunk az 1. példa szerinti kiszereléshez, a timo l.o Inak a teljes készítményhez viszonyítva 0,5 tömegé koncentráoiójónak biztosítására elegendő mennyiségű tím.oiol-maieát hozzáadásával {ez megfelel körülbelül 0,88 töméül timoioi-maieátnak). A sszetevö koncentrációja azonos a bán, fent ismertetett értékekkel.
Hasonlóan, a 2. és 3. példákban ismertetett kiszerelések is módosíthatok megfelelő mennyiségű timoloi-maleát hozzáadásával. Ez esetben is előnyös a timoloi teljes készítményre vonatkoztatott, 0,5 tömegé koncéntrác 1ójának beállítása..
Xíserleti eredmények
Az 1. példában ismertetett kiszerelés szerint puffere.lt és viszkózussá tett, de a flunarizin kü:ar torsán vban 5 őniás oldatot általáno jelleg
-gél NEG 01~el jelöljük a kísérletek során, amelyek aredményeit az alábbiakban ismertetjük. A kísérlet-e k során flunarízin és béta-blokkolók- a 4, példában, a timólóira ismertetett kiszerelésű keverékeit is magv1zsgá1jak . A flunarízis és timoiol keverékét MEG 02-vei jelöljük, A szóban forgó kísérleti eredmények közül néhányat a rajzok között ismert etett diagramokon is bemutatunk, ahol:
az 1, ábra a belső szsmnyomás %-os csökkenését mutatja a oseppentes hatására, szemen belüli hipertóniás nyúlak szemében, hs szítmény és más kaiciua-antagonísfák cseppentésévei kapott, megfelelő csökkenéshez viszonyítva;
a 2. ábra a belső szemnyomás %-os csökkenését untatja különböző koncentrációkban adagolt flunarizin cseppentésének hatására, szemen belüli hipertóniás nyálak szemében; és
-»-••3--.......éfer-a......-a—bale-ő'—»««asyerós.......%—-o-s-—ítS'ö-fe-k^.wérs^'E· mutatja flunarizin és küiönbgp.5......te'é'ba-blokkolök keverékének c s egp.en-fe'é'Se hatására, szemen belüli hí-anyag nélküli ke
Fatmakodínaaikai vizsgálatok
a) Normális belső szemnyomású nyálakon vé-gáefci vizsgálatok
A találmány szerinti szernek, normális alapbelső szemnyomású nyelek belső szemnyomására gyakorolt hatását hatóanyao nélküli készítmény é:
A* *··*** *χ más, különböző káiciua-csatorna blokkolók hatásához hasonlítva értékeljük, V i e η n a Bice fajtájú, pígmentáit, nőstény nyálakat használunk (szállította:· Charles Kiver Xtalíana, Cakó (CO) } , Az állatok életkora a kísérletek kezdő időpontjában S }*< t j*' éh W . χ < γ L- $’ Π — 7 £ V — φ '·» / ü- xt-i A»·, v.'· .A, jf ’~· Αν Ζ ΖΛκ C< a
Pigmentéit szivárványhártyával rendelkező faj választása megfelel annak a ténynek, hogy az megbízható modellként szolgál a belső szelnyomásnak, a vizsgálat tárgyát képező készítmények által oko1TIO C O S X C -¾ S S i HS X } }? r· ÖT .o ;
kiválasztott fajta genetikailag rögzített,, annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük a biológiai tulajdonságok variabilitását az állatok között, okát állandó éa ellenőrzött hőm.érsékle· és páratartalom fenntartása, napi 12 őrás, mesterséges fényt alkalmazó megvilágítási időtartam és folyamatos ievegőcsere mellett tartjuk, A táplálék állandó és ismert összetételű szabványos élelemadag ás mind az élelem, mind a víz a teljes időtartama alatt tetszés ható. a nvuiaka' 'izsgáiat ka szerint h o sz a f é zdete előtt 2j 'iáiig karanténozzük, hogy elégséges akklimatizációt egvünk lehetővé és hogv a nyulak egészségi állagot át megfelelően $ τ í* í* iC · 7 '1 k?, M l Λάn nyálból áll, amelyeket a kezelés portokba véletlenszerűen osztunk be.
Λ- -X- *·* U, ·>ν y* ♦'X*
Az állatok minden egyes csoportjának 50 pl-t adagolunk az alábbi készítményekből, a jobb kötőhártya áthallásba (fornix conjunetivae> cseppents s s e i :
a) 0,050 törneg% flunarisin (0,052 tömeg! flunarizin-hidrcklorid) tartalmú MEG 01 szemcseppek;
b) hatóanyag nélküli készítmény-oldat (azaz, a
MEG 1 -u id. id ö <
c) 0,056 tömeg! verapamiit a MEG 01 hordozóiáben tartalmazó szemcsepp;
d) 0,051 tömeg! diltíazemet a MEG 01 hordozói áoan
0,042 tőmén! nifedipin a MEG 01 hordozóiá tartalmazó szemcsepp A vizsgálat tárgva zsríntí hatóanyagok tömegszázalékos koncentrációit úgy választjuk meg, hogy azonos moláris koncentrációnak teleljenek meg,
A kezeit szem nyomását applanatíos tonometríával mérjük meg {TonopeaXL4, Mentor; a szemoseppek becssPösatése előtt ssrccsl (kezdő időpont) és ezt. követően 30, 60, 50, 1 20, 180 és va... Helyi árséstelenitoként minden mérés végreh^j tása előtt 5 perccel 25 pl, 0,4 % oxibuprokain hidrokloridőt tartalmazó kereskedelmi szemre ható oldatot (Noveszne®, Sandát) cseppentünk, A kísérletek végrehajtásakor a nvuiakat mecrelelőe;
telezett ketrecbe bel vers ük, amely megakadálvozza <«φφ az állat hirtelen megmozdulását a vizsgálat
Mindem, lent felsorolt ál t .·-*«· Λ j -.«-1 ?*\ í*> 'TiiΛ/, w a a X \α λ.1 V - χ ' esetében három sovmást számoz}u.k és rógzrnuk.
követő mérés középártéké: minden szóban forgó mérés' özünk. A külön egy perccel az azt megelőző után vég bözö időpontokban mért belső szemnyomás értékeket Student-féle t~prőba alkalmazásával hasonlítjuk .-v v\ f--% •J- A .V·', χ*· ·τ A Τ’ χ». \ü X» X'a, o. W Λ. >\ X <U U- L. .
szehasonii t aso t at adatok variancia-elemzésse 1 (AMGVA) történő feldolgozásával, ahol pedig az lehetséges, két különböző kísérleti csoport összehasonlítására Student-féle t-próbává 1 végezzük. A p<0,05 értékeket tekintjük statisztikailag jelentősnek.
A következő táblázat mondén egyes kezelt állatra meghatározott belső szemnyomás értékeket és minden egyes vizsgáit csoportra megállapított közé per teke kot (*-/- standard eltérés) mutatta.
φφφ φφφ.
φ »* *
φ ♦ * * φ φ V
Φ-Φ φ φ * . táblázat
Normál szemnyomású, a vizsgált hatóanyagokkal kezel vuiak bsiso ssemnyomao
♦♦XX ** νΦ
| dyűl sor- : s z a m a | S z a m | Belső szemnyomás | (Hgmm)/időpont (perc) | |||||
| 0 | 3 0 | 5 0 | 90 | 12 0 | ISO | 2 4 0' | ||
| kö zépérték | I 6 1 0 f | 1 51 1 , | 14,71 | 1411, | 15, 7.1 | 16,21 | 16,31 | |
| 1 át 1 | e 11. | S | 3 | 0 , 5 | ú | 0 , 5 | 0, 5 | 1 , 0 |
| 0,051 % d 1111 a z | e m -1 a r t a 1 m ű | s zemos | épp | |||||
| 1 3 . | RE | 15 | 14 | 1 4 | 4 4 04 | 15 | IS | 16 |
| 1 4 . | RE | 1 s | 15 | 14 | 14 | 15 | 1 6 | 16 |
| 1 5 . | RE | 13 | 17 | 1 7 | I 6 | 1 6 | 17 | 17 |
| 1 6 . | RS | 13 | 15 | 13 | 15 | 1 6 | 17 | 17 |
| középérték | 16, 71 | 15, 21 | 14,71 | 14,71 | 1 51 0 , | 16,21 | 1510, | |
| 1 á 11 | élt. | 1 , 5 | 1, 2 | 0 , 9 | 0,3 | 5 | 0,3 5 | 6 |
| 0,043 % nlfedip | in-tartalmú | szemeseop | ||||||
| ·:· ? | S T, | 1 6 | ·’ C. A. | ί. Ά | 16 | 3 g | 1 Ύ A | *: ··? |
| 13 . | RE | 15 | IS | 1 3 | 15 | 15 | 15 | 17 |
| 19, | RE | 14 | 13 | 13 | 15 | 1 6 | 15 | 14 |
| ( 20. | RS | 13 | IS | 15 | 15 | 1 6 | 17 | IS |
| középérték | 15,71 | 14, 71 | 13,7- | 1 5 , 51 | 1 5 , ö 1 | 16, 51 | 1 6 r 0 | |
| 1 á 11. | élt. | 1,7 | 1, 2 | ' , 3 | 0 , 6 | 1, 5 | 1 , 7 |
Megjegyzés: RE jelentése jobb szem
LE jelentése bal szem
Amint az a fenti táblázatból látható, a MEG 01 jelzésű szemcseppek (0,050 % íiunarizin~tartalmú; az adagolás: után agy órával a belső szemnyomás jelentős csökkenését okozzák, mig a fiunarizín nélküli, a megfelelő hordozóanyagot tartalmazó készítmény nem okozza a. belső szemnyomás jelentős megváltozását, utóbbi esetben a szemcseppek adago* « ·* X *·* X··**·* lása után mért szeanyosás értékek statisztikailag nem különböznek a cseppente® előtt rögzített értékektől (a kezdő Időpont: 15 perccel adagolás előtt) .
Továbbá, sem a verapa.mil készítmény, sem a díltiazem készítmény - mindkettő esetében a. MSG 0I~el. azonos hordozóanyagot alkalmazva - nem idéz elő belső szeanycmás-csökkeaést a hatóanyag nélküli készítményhez viszonyítva. Bizonyos, kisebb csökkenés észlelhető a nifedipín adagolásával, ám ez a hatás elhanyagolhatónak mutatkozik a 0,050 % flunarizint tartalmazó M.5G 01 esetében tapasztalt válasz-hatáshoz viszonyítva, k vizsgálatok sgy másik sorozatét normális alap-belső szsranyomású nyuiakon hajtjuk végre, annak érdekében, hogy összehasonlítsuk a flunari. zin hatékonyságát a flunarizínt és béta-blokkolót tartalmazó, ajánlott keverék hatékonyságával és az önmagában alkalmazott béta-blokkoló hatékonyságév a 1 ,
A következő, ismert béta-biokkólókát vizsgáljuk: timolol (amely nem szelektív béta-blokkoló és mind a 5;., mind a S2 adrenerg receptorokra hatásos) , betaxolol (kardioszelektiv béta-blokkoló, amely csak a h, adrenerg receptorokon hatásos) és karteolol (amely naa szelektív, de belső szimpatomimetikus hatással felruházott bétablokkoló), A vizsgálatokat a fent ismertetettekkel
Φ Φ * Φ Φ φ « ** *4· φ Φ·* azonos kísérleti körülmények szerint hajtjuk végre, as állatok minden egyes csoportját a következő készítményekkel kezelve:
1; 0,050 tömeg! f lunar íz.i.nt ;0,052 tömeg!
f lunar iz.in.-hidroklori.dct) és 0,5 tömeg!
timoiolt{0,68 tömegé t imo iol -ma 1 a a t o t) együttesen tartalmazó MEG 02 szeacsepp;
g) MEG 02 hordozóanyagban 0,050 tömegé flunarizínt és 0,5 tömeg! hetaxololfc együttesen tartalmazó szemcsepp;
Is zóanyagban 0,050
n) flunarizínt és 2,0 tömeg!· karteololt együttesen tartalmazó szemcsepp;
A vizsgálatok e sorozatainak eredményeit az 1. táblázatban be.mutatettakka 1 azonos módon kapjuk és dolgozzuk fel, és a következő táblázatban ismertetjük. Azért,· hogy az összehasonlítást megkönnyítsük, a flun.arizín önálló alkalmazásával és & ίο.sttc δnv&£? né1kti 1..1 kés £ I txxu én.v δ.X k& 1 iss zás-é-V~ 1 ? azaz az állatoknak az előző kísérlet a? és hl pontjaiban ismertetett csoportjaival kapott adatokat újból bemutatjuk a következő táblázatban.
2. táblázat
Sorsai szemnyomásá, a vizsgált hatóanyagokkal kezelt nyulak belső szemnyomása
««ΦΛ φφ 4» Φ Φ * * X * * κ Φ * φ *« ϊφ φ *φ »
| 0 | 20 | 50 | 90 | 12 0 | 130 | 240 | ||
| 0, 0 | 3 0 t fl.un.ő.ri; | ; in-tartalmú | s z amis épp | |||||
| (REG 01; | ||||||||
| 01 . | RE | 17 | 1 5 | 1 4 | 15 | 1 5 | 1 5 | 17 |
| 0 2 . | RE | 1 5 | 14. | 13 | 1.4 | 1 4 | 1 5 | 1 6 |
| 0 3 . | RE | 1 4 | 1 3 | 12 | 1 2 | 1 4 | 14 | 16 |
| 0 4 | RE | 15 | 12 | 12 | 14 | 14 | 14 | 16 |
| k ο ζ á ρ é r t é k | 15, 7 2 | 13,52 | 12,71 | 1 3, 71 | 14, 22 | 14,51 | 16,21 | |
| + át 1 | sít. | 1, 2 | 1 , 3 | 0, 9 5 | 1,2 | 0, 5 | 0 , 5 | 0,5 |
| Hatóanyag nélküli | kész Ítmény | |||||||
| 0 5 . | RE | 15 | 15 | 1 5 | 15 | 15 | 1 6 | 16 |
| 0 6 . | RE | 1 5 | 15 | 14 | 16 | 1 6 | 17 | 17 |
| : 0 7 . | RE | 17 | 15 | 1 5 | 16 | 16 | 17 | 17 |
| 03 . | RE | 15 | 1 5 | 1 5 | lő | 1 6 | 15 | 17 |
| középérték | 15, 71 | 15,22 | 15,52 | 15, 71 | 15, 71 | 16,21 | 1 6, 7± | |
| 1 át 1 | sít. | 0 , 9 | 0,5 | 1, 0 | 0,5 | 0,5 | 0 , 9 | 0, 5 |
| C | ,5 5 tíme· lo 1 | ~tartalmú sz | eme sep’ | g | ||||
| 101 .. | RE | 1 5 | 15 | 14 | 14 | 1 5 | 1 6 | 16 i |
| 102. | RE | 1 5 | 14 | 13 | 15 | 1 5· | 1 6 | 17 |
| 10 3. | RS | 1 5 | 15 | 13 | 15 | 1 5 | 17 | 1 6 |
| 104 . | RS | 15 | 15 | 14 | 15 | 1 6 | 15 | 15 |
| kö zépérték | 15,72 | 14,71 | 13, 51 | 14 , 52 | 1 5 , 5 2 | 16, 01 | 1 6 , 0 2 | |
| 2 á t1 | élt. | 0, 5 | 0, 5 | 0 , 6 | 0, 6 | 0, 6 | 0, 3 | 0 , 3 |
| 0,0 50 | % zlnnarizznt és | 0,5 % | timoijt | tar- | ||||
| t a 1 m a z e s z | emcsepp (MEG | 02: | ||||||
| 10 5. | RE | 15 | 14 | 13 | 14 | 15 | 1 6 | 16 |
| 105. | RS | 17 | 13 | 14 | 14 | 1 4 | 15 | 17 |
| 107., | RS | lő | 14 | 12 | 1 4 | 15 | 16 | 1 5 |
Ο,οο. Μ, Μ .· \ ·' ' ..·' \ / \ ***%. yy φ X -» * ♦ * X χ
X» X» *>«*0 η
r
XV.
| Ryú.i ; s o r ;s záma | 3 z éra | Belső szemnyomás | (Hgram í/időpont (perc) | |||||
| 0 | 30 | 6 0 | 30 | 120 | 130 | 2 40 | ||
| I 0 3 . | RS | Iá | 14 | 12 | 13 | 14 | 15 | 15 |
| középérték | 16, 2 1 | 13,7! | 12, 7 i | 13, 7± | 14, 51 | 1 5 ,· 51 | I6,2± | |
| ~ áti | alt. | 0, 5 | 0, 5 | 1 , 0 | 0, 5 | 0, 6 | 0 , 6 | 0 , 5 |
| 0 , ö 50 1 flmarizínt és | 0,5 2 | betárolóit | ||||||
| tartalmazó sz | eme sep | p | ||||||
| 109. | RE | 15 | 14 | 14 | 14 | 1 5 | 16 | 15 |
| 110. | RS | 16 | 14 | 14 | 14 | I 6 | 16 | 1 7 |
| 111. | RS | 17 | 15 | 15 | 1 6 | 1 6 | 16 | 17 |
| 112. | RS | 17 | 1 6 | 15 | 15 | 1 5 | 1 6 | 16 |
| k ο z é p é r t é k | 16,21 | 14 , | 14,51 | 14,71 | 15, 71 : | 1 6 , 01 | 1 6... 2 ± | |
| 1 a ti | élt. | 1 , 0 | 1 , 0 | 0, 5 | 1, 0 | 0,5 : | ö | 1,0 |
| 0,0Sö 1 flnnarizint ás | 2,0 % | jía rteoiolt | ||||||
| tartalmazó sz | emcsep | p | ||||||
| 113 . | RE | 17 | 1 6 | 1 4 | 15 | 1 6 | 17 | 1 6 |
| 114 . | RE | 13 | IS | IS | 15 | 1 0 | 16 | 1 6 |
| 113 . | RS | 1 6 | 13 | 14 | 15 | 1 6 | 1 6 | 17 |
| 11 6 . | RS | 15 | 12 | 14 | . 15 | 15 | I 6 | IS - |
| koz épérté k | 1 6 , öl | 14,0! | 14,21 | 15, öt | 15,7! | 1 6 , 21 | 16,21 | |
| ± áti | élt. | 0 , s | 1, S | 0,5 | 0, 0 | 0, 5 | 0 , 5 | 0,5 |
A fenti táblázat kísérleti eredményeiből kitűnik egyrészről, hogy a vizsgálat körülményei között a .flanarizía önmagában alkalmazva hatékonyabban csökkenti a belső sieaayoffiást, mint a timoiol önmagában. Másrészről, ar adatok megmutatják, hogy a fiunarizin hatékonysága tovább nő timololnak a >d. Ildi
óvatosan kitoljuk, azután egy készítményhez való hozzáadásával, hiszen a keverék hatása jobb, mint az önmagában alkalmazott flunariziné .
b) Szemen belüli hipertóniás nyulakon végzett 'vizsgálat
A k ö v e t k e z o v i wrtetsttsl zunk.. A. nyulak előzetes kezelése ás a karanténodsi körülmények a fentiekkel azonosak, a kísérleti célú belső szemnyomás-növekedést akimotripszin adagolásával idézzük aló. A nyúlóan ennek az enzimnek a hátsó szemcsarnokba való fecskendezése szemen balulí hipertóniát idéz elő az adagolás után 1 hónappal. Szt a kísérleti modellt szálas körben alkalmazzák és gyakran különböző zöidháiyog-a 1lenes szerek hatékonyságát értékelik ezzel.
A karantén-időszak végén a nyulakat intramuszkaláris adagolású ketamin-hidrokioriddal és xi iaz ín-b idrokior iddal (RSX) érzéstelenítjük. 2'5 pl, oxíbuprokain érzés te 1enitőt tartalmazó
Novesine® szemcsepp eseppentése után a jobb szemet 0 G. steril tű- segítségével a~kimotripszin steril oldatát (SIGMA, Milán, 150 egység 100 pl steril, fiziológiás oldatban) fecskendezzük a jobb szem a hátsó szemenzim adacroiása utá:
,·*' <t d r·- rv ο V ií Ή : vx x. xx a *. Οχ kx szeme t a r asósán megmossuk steril fiz tolódás oldatta hogy * * ' # * az s-xx$.otrlps2ia nyomait eltávolítsák, amelyek a szera szöveteit károsíthatnák. Ezután 2 csepp kereskedelmi sssa-aatiblotika® oldatot {ColMocin% SÍÉI, S. p. A., tartalma; kióramfenikoI, rolltetraeikiin, kol1sztin-matánszu1fonáf} cseppentünk. A kezelést naponta háromszor végezzük, reggel 8-kor, deli 12 órakor és este 6-kor az akimotripszin adagolása után 1 hétig. A nyulakat az okuláris-hipectóniának az enzim segítségével való előidézését követően, egy hónap elteltével alkalmazzuk a vizsgálatra,
A nyúlakát ebben a állatból álló készítmény 50 al a t na g tgs oa v a - c :seno r tokba rennyrségener az alkalmazott akka szemes épp, ha z esetben is z guk és a vi z s ga1 ΐ jobb kötőhártya eseppentésÉvei kezeljük. Az első alkalmazott hatóanyagok.azonosak az előzőekben mertetett, első vizsgálatra {0,050 % fiunszízin~tartalmú MEG tóanyag nélküli készítmény és sorrendben 0,056 % verapam.il, 0,051 % diitíszem és 0,043 % nifedipin
C 3. X” C 3. 2, Cl Ώ Ζ β irt C S θ p p β X ! <
A. kezeit szemben a belső szemnyomást a korábbi vizsgálatokban ismertetettel azonos módon, a szemcseppek cseppentése előtt 15 perccel és azután 30, pont értékeket statisztikailag elemezzük az előzőkben ismertetett kritériumok szerint, r < 4
ΦΦ 4
V Φ X φ * ♦ φ
A következő táblázat minden vizsgálati csoport ra, ®xaő az egyes belső sseanyoaás vaiaszhatásokat, mind azok középértékeit mutatja (e/~ eltérés:, A belső szemnyomás csökkenésének középértékelt, százalékosan kifejezve az görbéjén diagramszernen is bemutatjuk.
**·*♦ .<·♦ * Φ Λ * Φ » * * * Φ φ «♦ <♦ »>*,
3. táblázat
Szem-hipertóniás, a vizsgált hatóanyagokkal kazalt nyalaSc belső szeianyomasa
| Belső szeianyoaás | (HgmmJ /időpont (perc; | |||||||
| 0 | 30 | 6 0 | 9 0 | i 8 0 | 1 3 0 | 2 4 0: | ||
| Nyűi s o r s séma | S z e m | 0,050 % f lun.a r i z í n-tar t a lm 0 (MEG ölj | s z eme s | épp | ||||
| 21 , | RS | : 5? | 47 | 4 5 | 50 | 51 | 5 6 | 5 8 |
| : 22 , | RE | 4 6 | 3 S | 37 | 33 | 3 9 | 4 4 | 45 |
| 2 3 , | RS | 3 δ | 30 | 2 3 | > .1 | 34 | 3 7 | 3 7 |
| 24 , | RE | 5 2 | 43 | 41 | 4 3 | 4 5 | 51 | 51 |
| középérték | 4 7, 7 + | 39, 51 | 37 , 7 5 | 4 0 , 1 : | 42, 2± | 4 7 , Oi | 47,25 | |
| 1 éti. | e .11. | 0, 03 | 7, 32 | 17,2 5 | ; 7,83 | 7 , 3 5 | 8 , 2 8 | ±3,18 |
| Hatóanyag nélküli | készítmény | |||||||
| vl s | R £ | 57 | 5 6 | 57 | 5 3 | 56 | 5 7 | 57 |
| 2 6 . | RS | 4 7 | 48 | 4 6 | 47 | 4 3 | 4 3 | 4 7 |
| 27, | RE | 41 | 42 | 43 | 4 2 | 41 | 4 2 | 4 3 |
| 28 . | RE | 52 | 50 | 51 | 51 | 50 | 5 3 | 52 |
| k ö z é p e r t é k | 4 0,5a | 49, Oi | 49, 2 5 | 4 9, 51 | 4 8 , 7 5 | 50, Or ; | 45, 75 | |
| ± á t1 | alt | 6, 8 4 | 5,77 | 18, 1 3 | 6,7 5 | 16,13 | 6,4 8 | 16,07 |
| 0, 0 | S δ ··$ ν β j ο £ τη | 1.1 -1 a r | t almű | sz eres | épp | |||
| RE | 5 8 | 55 | 5 á | 55 | 55 | 5 7 | 56 | |
| 30 , | RE | 4 7 | 4 3 | 4 9 | 4 5 | 4 7 | 4 6 | 4 8 |
| 81, | RE | 4 2 | d Π | 43 | d | 4 1 | 4 2 | 4 3 | |
| 3 2 . | RE | 5 1 | £· <5 | £ | 50 | S 1 | 5 0 | 51 |
| közép | érték | 4 9, 01 | 4 8,71 | 5 ö , 01 | d θ e Q r | 43, 51 | 4 8,7 5 | ............ 4 2,51 |
| i éti | tó X rí | 5, 3 4 | X·' < d | 5 , 4 7 | 5,94 | b < 9 / | í 4. £ 7 0 | L5,44 ; |
Κ ίχ.χ > χχ « ί* φ « φ * *» φ φ φ«
ΦΦ χ
X X X Φ
X X χ «Φφ ΦΧ
| Belső szemnyomás | (.Hgmm | } Z i db ρ ο n t (porc) | ||||||
| 0 | 3 0 | 50 | 9 0 | 120 | 1 3 0 | 240 | ||
| 0,051 % diltiazsm-tartalmú | szescsspp | |||||||
| 33 , | RE | 5 5 | 55 | 5 3 | 54 | 56 | 5 6 | 55 |
| 3 4 . | RE | 52 | 53 | 51 | 52 | 52 | 51 | 52 |
| 3 5 . | RS | 4 7 | 48 | 4 b | 4 5 | 47 | 4 δ | 47 |
| 3 6 . | RS | 42 | 42 | 4 0 | 41 | 4 3 | 43 | 41 |
| középérték | 4 9 , 0 ± | 49, 5± | 4 7 , 5 ± | 4 3 , 2: ± | 4 9 , 5 ± | 4$, 0ó | 4 8, 7 ± | |
| ± éti | el t . | 5, 7 1 | 3,8 0 | 5,30 | 5,90 | 5 , 6 8 | 5,71 | 6, 13 |
| 0,043 % nifedipin-tartalmú | s z enesépp | |||||||
| 3 Z * | RE | 54 | 55 | 5 3 | 52 | 5 3 | 54 | 5 4 |
| 38 . | •r\. r? | S 0 | 5 2 | 50 | u | d o | i A | 4 9 |
| 39 . | RE | 4 5 | 45 | ώ. A | Λ Z* 4 O | 4 5 | <·.. ’7 i: | |
| 4 0. | RE | 4 1 | 33 | 3 9 | 3 3 | 40 | 41 | 4 2 |
| középérték. | 4 8, 0± | 4 7 ; 7 5 | 4 6 , 7 5 | 4 6 , 5 ± | 4 7,0* | 4 8,00 | 4 8,00 | |
| ± át 1 | 5 , 4 7 | 17, 18 | :b 13 | 6,1$ | 5,4 7 | ~ 4 , 9 6 | ±4,96 |
Α 3. táblázat mutatja, togy a hordozóanyag önmagában való adagolása nem eredményez jelentős különbséget a belső szemnyomásban, mig a (0,050 i £1unarizin-tartalmú} MEG 01 a belső szemnyomásban feltűnően nagyobb csökkenést okoz, aint amelyet más, vizsgált ká1cium-antagonista adagolásával'elérhetünk. Amint az megfigyelhető, okulárishipertőnlás nyulakbán, a belső szemnyomás értékei egyenértéknyí mennyiségű yerapamilt, diltí.azemet vagy nifepidint azonos, MEG 01 hordozóanyagban tartalmazó szemre ható oldatokkal való kezelés után nem mutatnak jelentős csökkenést.
A kísérletek második sorozatában azonos eljárási lépések alkalmazásával a találmány szerinti szemre ható oldatot, a flunarízin különböző koncentrációi, azaz a hatóanyag '0,1-0, ö:
mennyiségei mellett vizsgáljuk, Célunk az ί as z ·· na t a s s a i , tartalmú MEG imeive' s z amo s β oö eseté b en é s z1δ1ü n k . A z eredményeket a következő táblázatban mutatjuk be és a 2 „ áhri szemnyomás-csökkenés százalékban kifejezett közép értékeit) is szemléltetjük.
diagramján (mint az észlelt belső * φφ
A fenti táblázatból megállapítható szemnyoaés százalékban kifejezet hogy a bel : o ·“* m 22 ·-* r Tv X te ii <X M y v M X.; « 0 0
0 0
X 0Χ*
0χχ« csökkenését a 0,ö5 % ί:Ιunarχζin-tartalmú MEG 01 készítmény okozza, míg a legnagyobb hatóanyagkoncentrációjú készítmény (0,1 %; hatékonysága hasonló a 0,05 % hatóanyag-koncentrációjú .készítményéhez. Mindez tisztádban látható a 2. ábra diagram j án .
és béta-blokkoló keverékének hatékonyságát s..aémen belüli hipertóniás nyilakon vizsgáljuk, ^.••'''kísérleti körülmények pontosan azonosak a,,-'korábbiakkai < Az állatok három csoportját kezeltUk az előző szakasz f)z gj és hl pont j aiben·' ismertete tt készítményekkel és a kapott eredményeket a következő táblázatban összegezek. Ebben az esetben is azonos kísérleti körülmények között a fiunarizinra és a hat öanyag,--001 küi i készítményre már megkapott adatokajZ’- az összehasonlítás megkönnyítése végett r·· A Ab
♦ •Χ*’» '*« ha-b'éőr©-ny.a4-gú—v-a-gy-.....fe^t-ék-o-n-y-a-feb-?.......
me»^^«33thzc.............................
Mérgező hatás vizsgálatok
a) A szaruhártya-duszanat értékelése
A szaruhártya vastagságának értékelését ultrahanggal, UBM System 840 segítségével (Humphrey Instruments, San Leandro, CA, USA} végezzük. Az eszköz 50 tóz frekvenciát idéz elő és lehetővé testi képeknek képernyőn vált; megjelenítését körűidéiül 504-es felbontással és 5x5 s®-es megjelenités.i mezövei. A beépített szoftver lehetővé teszi az ultrahang hullára meghatározási mélységének módosítását és a kép rögzítését a nagyítás változtatása közben.
Az e vizsgálatban alkalmazott állatok az előzőekben. leírtakkal azonos típusúak és azonos módon kezeljük azokat. A vizsgálatot az állat érzéstelenítése után (ketamín-hidrcklóriddal és xilazinhídroklorlddal) úgy hajtjuk végre, hogy csatlakoztató eszközzel (ultrahang gél) töltött apró tárolókat hozunk érintkezésbe a szemgolyővaI. A nyulak jobb szemébe minden, a farmakodinamikai vizsgálatok során alkalmazottakkal azonos hatba x*. < .* a zv >*·. ·,ά * i y d m aő io .
to· egyszeri (50 pl? oseppentést végzünk: aj 0,050 % flu.sa.ri zin-tartalmú, MSG öl szeacsepp; b) tömegé verapamíl-tartalmú szeacsepp; c) 0,0 aegl dí1tíazem-tartalmú szemosepp; d)
0,043 tömegé
* » ♦ ♦♦ * ·'* ** »« nifedipirx-tartalmú sxocsspp, & nyu.Ia'k bal s zemébe azonos mennyiségű hatóanyag nélküli készítményt cseppentünk (hatóanyag nélküli anyag; . Az alábbi táblázat a 4 nyűiből álló, kü lönböző csoportok esetében észlelt szaruhártya vastagságot mutatja a fcecseppentés előtt éí cssopentés után, meohatározott időközönként.
Ία - αΓ-'' *-*·♦ φ
<·*
6. táblázat
3zaruhártya~duzzanat káieiuz· aatagonistákkal helyileg kezelt nyulakbaa
| Szaruhárgya duzzanat (mm)/időpont (b r a ) | |||||
| Nyűi s o r s 2 a m a | 3 z e m | Alapvonal | 1 óra | 2 éra | 3 óra |
| Jobb | s : 0 | 0 50 5 f1unarizin~éartalmú MEG 01 | |||
| - | bal szem | : hatóanyag nélküli | ké s z i tmény | ||
| 4 9 . | RE | 0 , 3 94 | 0, 3 94 | 0 , 3 9 4 | 0,39 4 |
| 4 9 , | LE | 0,394 | 0,3 94 | 0,394 | 0, 394 |
| 5 0 . | RE | 0,347 | 0,347 | 0,347 | 0,347 |
| 50 . | LE | 0,347 | 0,347 | 0 , 3 4.7 | 0, 34 7 |
| 51 . | RE | 0,336 | 0 , 3 8 6 | 0,386 | 0,386 |
| SÍ , | LE | 0,386 | 0,386 | 0 , 3 3 6 | 0 , 3 8 6 |
| 52 , | RE | 0,3 63 | 0,363 | 0,363 | 0,3 63 |
| 52 . | LE | 0,363 | 0 , 3 6 3 | 0 , 3 6 3 | 0,3 63 |
| Jobb | szem: 0,056 % verapami1-tartalmú szeacsepp | ||||
| bal szem | : hatóanyag nélküli | készítmény | |||
| 53 . | RS | 0, 356 | 0, 3 5 6 | 0,385 | 0,383 |
| 53 , | LE | 0,356 | 0,35 8 | 0 , 3 6 0 | 0, 3 6? |
| 5 4 | RE | 0,3 98 | 0,406 | 0,402 | |
| 5 4 . | LE | 0,334 | 0, 3 32 | 0 , 3 38 | 0,38 0 |
| 55 . | RE | 0,372 | 0,387 | 0,400 | 0,402 |
| 5 5 . | LE | 0,372 | 0, 374 | 0,368 | 0,77/ |
| 5 6 . | RE | 0, 392 | 0,401 | 0,4 94 | 0,410 |
| 5 6 . | LE | 0, 3 92 | 0,390 | 0,396 | 0,38 8 |
| Jobb | szem: 0, ; | >51 % diltiszem-tartalmú szemesspp | |||
| - | bal szem | : hatóanyag nélküli | készítmény | ||
| 57 , | RE | 0 , 37 7 | 0,330 | 0,382 | 0,38 4 |
| 57 . | LE | 0,377 | 0,330 | 0,38 0 | 0,377 |
| 5 3 . | RE | 0,339 | 0,392 | 0,394 | 0,396 |
*·*φφ «♦♦ * ** X ΦΦ * * * *φ * w . > Φ Φ·Χ* * * * ♦ Φ φ Α ** *♦ «φ« « φφ* # φφ
| Szaruhárgya duzzanat (as)/időpont lóra) | |||||
| Nyúl sor s z áma | S z a m | Alapvéna1 | 1 óra | 2 óra | 3 óra |
| 5 3, | LE | 0, 3 6 9 | 0,339 | 0,325 | 0, 38 7 |
| 5 9 , | RE | 0 , 3 3 6 | 0,400 | 0,400 | 0,400 |
| 5 9 , | LE | 0,33 6 | 0, 3 9 6 | 0,394 | 0,393 |
| 6 0 , | ES | 0> 358 | 0 , 3 6 2 | 0,394 | 0 , 3 9 8 |
| 6 0 . | LE | 0 , 3 5 Q | 0,358 | 0,3 60 | 0,360 |
| Jobb | szem: 0,043 % nifadipin-tartalmú szemesépp | ||||
| - | ö & 1. S & θ iÖ | : hatóanyag nélküli | készítmény | ||
| 61 . | RE | 0,375 | 0-330 | 0,330 | 0,33 0 |
| 6 1 , | LE | 0,375 | 0,375 | 0,37 6 | 0 ,375 |
| 6 2 , | RE | 0, 372 | 0,330 | 0, 37 3 | 0,37 8 |
| 62 , | •LE | 0,372 | 0,374 | 0 , 37 2 | 0 , 372 |
| 63 . | RE | 0, 39 6 | 0,398 | 0,400 | 0,400 |
| 6 3 , | LE | 0,39 6 | 0,396 | 0,396 | 0,396 |
| 6 4. | Vi 1 | 0,334 | 0 , 3 3 3 | 0,. 389 | a q q a |
| Λ | |||||
| _ | •j f .$ o 4. | v f 3 c· z | e , » b S | 0 , S 3 2 |
RE jelentése jobb szem LE jelentése bal szem
Amint az -a fenti adatokból látható, a találmány szerinti készítmény alkalmazásával a. szaruhártya vastagságában a vizsgálat teljes Időtartama alatt, nem tapasztalható változás. Ezzel szemben a 0,056 % verapamil-tartalmú szemre ható oldat szaruhártya-duzsanatot okoz, a vastagság növekedése körülbelül 15-20 pm/őra. Lem észlelhető jelentős váltózás a diitiazem··· '(csak enyhe duzzanat) nifedipin- tartalmú szemcseppek esetében.
vagy a
X 4-\
Φ.5
b) Akut szem általi tűrés
A találmány szerinti, helyileg a szerire sikál mázott kalcium-csatorna blokkolók szem ál a eu r s· sének értékelése cal'iabOi, sav mezőőr a κ k.
záciős időszak után (az előző vizsgálatban alkalmazottakkal egyező típusú) nyulakat kezelünk az alábbiak szerint. Az első napon 30 perces időközönként 12-szer, esetenként 0,05 mi MEG öl (0,05 %) pentést vészünk a több kotőhártva étbe .soa .
Az eiienoldai1 szemet - amely kontrollként szolgál - hatóanyag nélküli készítménnyel kezeljük.
A szem szöveteinek állapotát a Dra1ze-féle mö~ mosatott vizsg álétt tjük meg(Spampinato
S., Marino A.,, Bucoic Canossa μ ·*·> ·*** A· v / D G ddlS ü b d
Mangiafico S., Effeot of sodium naproxen eve on rabbit ocular infiammation induced by arachidonate , J, Ocular Pharm., 7 (2)-.: 12 roos dl um
5-133,
A vizsgálatot exso adagolástól kezava .-\ χ· v*». kb M. li
4,· 4 3 és rontsa .amo ka minden órában és az utolsó kezelés után 72 órával elvégezzük, tetszés szerinti adva a szeműéii és szemoolvö (buibarls) kötőhártya, a szivárványhártya és a szarnhártya különböze külső megjeienéssinek .
A vizsgálat teljes időtartama alatt nem észlelhető a kötöhártya jelentős elvörösödése, sem a (0,05 tömegá flunarizin-tartalmű) MEG 01 szemesenpei, sem a hatóanyag nélküli készítménnyel kezeit szemek esetében. A vizsdált szemek aovíka esetében se® észlelhető ödéma. Továbbá, módosulása ne® észlelhető ser eseté b en s em és szu varványnartya tlen kezelt szem jelenlevő- vá 1 adó hanyag mennyisége normális szinten marad. A szaruhártya szöveteinek károsodása se® észlelhető; csak két szem mutatott enyhe hám-károsodást {desep.1 the 11 sat iot ) ,
A kapott eredmények megmutatják, hogy a 0,05 % szemre ható készítményt kötőhártya áthallásba törz in ·· ta rta imű MEG nyúl szeme ή ól töri a ;énd ismételt cssppsntés utái ram un,
Kötési vizsgálatok
A receptor kötési eljárást végezzük el hím, Öjzéiandi albínó nyulak (szállította: Charles Kiver Italiana, Caloo (CGj) megölése után kivett szívárványhártya-sugártest komplexből kapott sejtmembránokon. A szöveteket pufferben homogén!záljuk és a sejtmembrán-proteinekbem gazdag P2 frakciót elkülönítjük. A szóban forgó frakciót centrifuga 1ássa1 á 11 a .1 szerint (Mach
Smíth C.R hilders 3..
• ty fór szama ibogaine possesses a seiectíve affinity fo:
receptors, Li f e Sex. 5 7(4); 57-62). Az összprotein koncentrációt Lowry-eijárassal hatév* γ»·\ *y ι·ί f X í·— ·*ν n uí óx* ívs ’-w* *
A homogenízátum frakciójának egyenként 300 ui összproteint tartalmazó alikvotjaít a vizsgáit :á 1 c i um- ant a ar (azaz f rúnánz in, vsrapaaii,
X » φ ΦΦ φ φ
* « nneöipia ás nimodap ín) skaláris asennyisegeit és ismert mennyiségű, ni ( * ) -ü-ailil-nor-aetazocint (SKFí (kísérleti célokra, mint d~iigandumot alkalmazzak} tartalmazó polipropilén kémcsövekben ínkubáijuk. A nem-spéci fikus kötést baioperidol ή e 1 e n. 1 é t é b e n v i z s g á 1 t u k ,
Minden vizsgalatot kétszerezve véözünk reá k~ •on fenntartjuk és az elegyet ;: » r: íi.W szűrökkel szűrtük kezett radioaktivitást folyadék s zcinti 1 láció·: spe kt romé t r láva 1 mérjük. Az ICs-j értékét meghatározzuk, a kapott eredményeket az alábbi táblázatban ismertettük.
7. táblázat
Különböző káicium-antagcnisták hatásai a 3K<-t}~ 8-ailil-nor-aetazocín kötésének gátlására
ez erozo acatox aegercsx!
vezető kutatás azon feli bevezetésben tárgyaltunk. N megmutatják, nogy a r rúnán.
Okhoz affinitása van, ellesik a jelen találmányj Itt G 2? S S β í ÍS r & 'Sí S 1 V r* k e ti 3.
övezetesenas. adatok s innak a d-I récep-t-otétben a többi ismert
Ő Ó
és vizsgált kálciu®-csatorsa blokkolóval, mint a verapami Hal, a nif edipinnaI és a di Ltiazemmei . A felismerés alapján, feltesszük, hogy a d-1 receptorok szerepet játszanak abban a mechanizmusban, amely felelős a flunaricin által okozott belső ssemnyomás csökkenéséért és hogy ez a különleges tulajdonság felelős a fiunarízin, mint helyi alkalmazású, zöidháiyog-eilenes szer meglepően nagyobb hatékonyságáért.
—feeUráü'®ám-.y-t.....ansaa-k—e-gy-e-a—feé-v-i-t-e-T-i·.....a-lakó*ira különös tekintettel ismertettük, ára.....-'lehetnek a szakember által végzett olyap......módosítások és· változtatások, amelyek.......ne'm jelentenek eltérést a. találmánynak:.......ab’ igénypontokban meghatározott tárgyá-
Claims (6)
- Szabadalmi igénypon§ÍP^ÁLO VÁLTOZAT1. Flunarizin vagy annak gyögyászatilag alkalmazható sója «lkaImasása hatóanyagként belső szsmnycmás-csökkentő, helyi, szemre ható gyógyszerkés z í t. meny g y ár t á s á r a .
- 2. A.Z 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szóban forgó szemre ható gyógyszerkészítmény vizes oldat vagy szuszpenziő, vagy gyögyászatilag alkalmazható szemészeti hordozóanyagban levő gél, kenőcs vagy krém, vagy lebontható, szemészeti betét vagy a kbtöhártyazsákba helyezendő, polimer membrán (tasak) depó rendszer kiszerelésű.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szóban forgó szemre ható gyögysserkészítmenyben a flunarizin koncentrációja 0,001-0,5 tómé g% .
- 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a flunarizin koncentrációja 0,050 tömegé.
- 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a szóban forgó gyógyszerkészítményben a flunarizin annak hídroklorid-sója formájában van jelen.0. Az 1-5. Igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a szóban forgó helyi alkalmazású, szemre ható gyógyszerkészítmény vizes oldat kiszerelésű és egy vagy több tónus beállító szert, egy vagy több puffért és egy vagy több antioxídánst is tartalmaz.
- 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szóban forgó, helyi alkalmazású, szemre ható ♦ » * « ♦ ♦.♦·»Χφφφ * κ * *9» * Ή»ΧX β* -S* *»<♦ ♦ « «« β* *« φGyógyszerkészítmény ρességét növelő egy vagy s zert több, a szem. tüze késs tartalmaz a ciklodextrinek, poliszorbát 80 (vagy Tween 80), dextrán, pclietilénglikol vagy pc1oxamerek köréből választva.S. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szóban forgó, helyi alkalmazású, szemre ható gyógyszerkészítmény egy vagy több tartósítószert vagy ant imikrobiá1is szert is tartalmaz.A bejelentő helyett a meghatalmazott:Kerény Judit a b a d a Ibii fúj tél ive DANÜBIÁ ( Szafedalms és Jogi kosa Kit dr, Molnár István , szabadalmi ügyvivő h.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97RM000613A IT1295423B1 (it) | 1997-10-10 | 1997-10-10 | Uso della flunarizina nella terapia topica del glaucoma |
| PCT/IT1998/000266 WO1999018963A1 (en) | 1997-10-10 | 1998-10-06 | Use of flunarizine for the topical treatment of glaucoma |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0003803A2 HUP0003803A2 (hu) | 2001-05-28 |
| HUP0003803A3 HUP0003803A3 (en) | 2001-12-28 |
| HU227940B1 true HU227940B1 (hu) | 2012-06-28 |
Family
ID=11405290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0003803A HU227940B1 (hu) | 1997-10-10 | 1998-10-06 | Flunarizin alkalmazása zöldhályog helyi kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6380198B1 (hu) |
| EP (1) | EP1021184B1 (hu) |
| JP (1) | JP4475802B2 (hu) |
| AT (1) | ATE289198T1 (hu) |
| AU (1) | AU734137B2 (hu) |
| BR (1) | BR9813855A (hu) |
| CA (1) | CA2306371C (hu) |
| CZ (1) | CZ294314B6 (hu) |
| DE (1) | DE69829062T2 (hu) |
| ES (1) | ES2237852T3 (hu) |
| HU (1) | HU227940B1 (hu) |
| IT (1) | IT1295423B1 (hu) |
| PL (1) | PL192217B1 (hu) |
| PT (1) | PT1021184E (hu) |
| SK (1) | SK285200B6 (hu) |
| WO (1) | WO1999018963A1 (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1252895A4 (en) * | 2000-01-31 | 2003-04-16 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | REMEDIES FOR OPHTHALMIC DISORDERS |
| JP2005536516A (ja) * | 2002-07-23 | 2005-12-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 薬剤、軟膏基剤および可溶化剤／分散剤を含む、眼科用軟膏組成物 |
| JP5319920B2 (ja) * | 2004-09-10 | 2013-10-16 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル選択的調節因子として活性のある医薬の製造のための（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用 |
| SI1963280T1 (sl) * | 2005-12-22 | 2016-02-29 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | 2-feniletilamino derivati kot modulatorji kalcijevih in/ali natrijevih kanalčkov |
| US20070149593A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Alcon, Inc. | PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| TWI544922B (zh) | 2011-05-19 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物 |
| EP2723710B1 (en) | 2011-06-27 | 2016-08-10 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Fluorinated arylalkylaminocarboxamide derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2131101A1 (en) * | 1992-05-13 | 1993-11-25 | Louis Desantis Jr. | Topical ophthalmic compositions comprising a combination of calcium antagonists with known antiglaucoma agents |
-
1997
- 1997-10-10 IT IT97RM000613A patent/IT1295423B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-10-06 DE DE69829062T patent/DE69829062T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 EP EP98950292A patent/EP1021184B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 US US09/509,912 patent/US6380198B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 AU AU96433/98A patent/AU734137B2/en not_active Ceased
- 1998-10-06 CA CA002306371A patent/CA2306371C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-06 SK SK499-2000A patent/SK285200B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 BR BR9813855-3A patent/BR9813855A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-06 PL PL339453A patent/PL192217B1/pl unknown
- 1998-10-06 CZ CZ20001213A patent/CZ294314B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 PT PT98950292T patent/PT1021184E/pt unknown
- 1998-10-06 HU HU0003803A patent/HU227940B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 ES ES98950292T patent/ES2237852T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 JP JP2000515598A patent/JP4475802B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-06 WO PCT/IT1998/000266 patent/WO1999018963A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-06 AT AT98950292T patent/ATE289198T1/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITRM970613A1 (it) | 1999-04-10 |
| HUP0003803A3 (en) | 2001-12-28 |
| EP1021184B1 (en) | 2005-02-16 |
| SK4992000A3 (en) | 2000-12-11 |
| JP4475802B2 (ja) | 2010-06-09 |
| WO1999018963A1 (en) | 1999-04-22 |
| DE69829062T2 (de) | 2006-02-09 |
| CZ20001213A3 (cs) | 2000-07-12 |
| ES2237852T3 (es) | 2005-08-01 |
| AU9643398A (en) | 1999-05-03 |
| AU734137B2 (en) | 2001-06-07 |
| CA2306371A1 (en) | 1999-04-22 |
| DE69829062D1 (de) | 2005-03-24 |
| PT1021184E (pt) | 2005-06-30 |
| US6380198B1 (en) | 2002-04-30 |
| BR9813855A (pt) | 2000-09-19 |
| CZ294314B6 (cs) | 2004-11-10 |
| SK285200B6 (sk) | 2006-08-03 |
| PL339453A1 (en) | 2000-12-18 |
| HUP0003803A2 (hu) | 2001-05-28 |
| PL192217B1 (pl) | 2006-09-29 |
| ATE289198T1 (de) | 2005-03-15 |
| IT1295423B1 (it) | 1999-05-12 |
| EP1021184A1 (en) | 2000-07-26 |
| JP2001519394A (ja) | 2001-10-23 |
| CA2306371C (en) | 2008-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Baudouin | Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment of glaucoma | |
| US4599353A (en) | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma | |
| US5891913A (en) | Ophthalmic and aural compositions containing diclofenac potassium | |
| EP1864666B1 (en) | Protective agent for retinal neuronal cell containing prostaglandin f2 alpha derivative as active ingredient | |
| JP6106100B2 (ja) | 眼瞼下垂症の非外科的治療用組成物および方法 | |
| KR20040078663A (ko) | 난청의 치료 방법 | |
| HU211218B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing rapamycin for treating ocular inflammation | |
| JPH10513455A (ja) | 緑内障治療用のデプレニル化合物 | |
| US10688113B2 (en) | Methods of treating eye pain with aminophosphinic derivatives | |
| HU227940B1 (hu) | Flunarizin alkalmazása zöldhályog helyi kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására | |
| KR20010040457A (ko) | 안약 조성물 | |
| JP2009001591A (ja) | 緑内障治療用のデプレニル化合物 | |
| KR101778004B1 (ko) | 이마티닙을 유효성분으로 포함하는 안구 건조 질환 예방 및 치료용 약학 조성물 | |
| Willis et al. | Effects of topical administration of 0.005% latanoprost solution on eyes of clinically normal horses | |
| EP1897549B1 (en) | Radical scavenger and active oxygen eliminating agent | |
| Waki et al. | Effect of topically applied iganidipine dihydrochloride, a novel calcium antagonist, on optic nerve head circulation in rabbits | |
| AU770365B2 (en) | The process for manufacturing formulation of topical beta blockers with improved efficacy | |
| JP2003313123A (ja) | アポトーシスによる眼の障害（ドライアイによる障害を除く）の予防および／または治療のための組成物 | |
| EP3566700A1 (en) | Ambroxol for dna damage repair disease therapies | |
| WO2021015647A1 (ru) | Глазные капли для лечения возрастной катаракты ядерного вида | |
| US8853257B2 (en) | Succinimide derivatives as ocular hypotensive agents | |
| JP2003313124A (ja) | アポトーシスに起因するドライアイにより生じる眼障害の予防および／または治療のための組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |