PL192217B1 - Zastosowanie flunaryzyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania oftalmicznego lekarstwa do miejscowego obniżenia nadciśnienia oka - Google Patents
Zastosowanie flunaryzyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania oftalmicznego lekarstwa do miejscowego obniżenia nadciśnienia okaInfo
- Publication number
- PL192217B1 PL192217B1 PL339453A PL33945398A PL192217B1 PL 192217 B1 PL192217 B1 PL 192217B1 PL 339453 A PL339453 A PL 339453A PL 33945398 A PL33945398 A PL 33945398A PL 192217 B1 PL192217 B1 PL 192217B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- medicament
- flunarizine
- use according
- weight
- eye
- Prior art date
Links
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 title description 16
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 claims abstract description 86
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims abstract description 86
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 41
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 21
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 19
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 19
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical group O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 claims description 18
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 claims description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 13
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 11
- RXKMOPXNWTYEHI-RDRKJGRWSA-N Flunarizine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 RXKMOPXNWTYEHI-RDRKJGRWSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002807 flunarizine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 7
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 6
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 6
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 48
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 48
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 44
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 43
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 40
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 21
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 18
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 18
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 15
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 14
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 10
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 10
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 8
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 5
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 5
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 5
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 4
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 4
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VOKSWYLNZZRQPF-CCKFTAQKSA-N (+)-pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)[C@H](C)[C@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-CCKFTAQKSA-N 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- -1 dextran 70) Chemical compound 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical compound CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC=C GQEZCXVZFLOKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFYIUBWVKZQDOG-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-[[2-[[1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CCC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 CFYIUBWVKZQDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 2
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 2
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N ethyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 2
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 2
- 230000004493 normal intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCOC1=CC(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)=CC=C1N PRGUDWLMFLCODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 229960004175 xylazine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- IKQRPFTXKQQLJF-VQCPGFMQSA-N (4s,4as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-n-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound OC([C@@]1(O)C(=O)C=2C([C@](C3=CC=CC(O)=C3C=2O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C1=O)N(C)C)=C1C(=O)NCN1CCCC1 IKQRPFTXKQQLJF-VQCPGFMQSA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyethoxy)ethanol Chemical compound CCCCOCCOCCO OAYXUHPQHDHDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N N,N'-Dimethylthiourea Chemical compound CNC(=S)NC VLCDUOXHFNUCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100028662 Sigma intracellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N Voacangin Natural products CCC1CC2CN3CC1C(C2)(OC(=O)C)c4[nH]c5ccc(OC)cc5c4C3 VOXIUXZAOFEFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940028356 diethylene glycol monobutyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229940079886 disodium lauryl sulfosuccinate Drugs 0.000 description 1
- KHIQYZGEUSTKSB-UHFFFAOYSA-L disodium;4-dodecoxy-4-oxo-3-sulfobutanoate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(S(O)(=O)=O)CC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCOC(=O)C(S(O)(=O)=O)CC([O-])=O KHIQYZGEUSTKSB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N ibogaine Chemical compound N1([C@@H]2[C@H]3C[C@H](C1)C[C@@H]2CC)CCC1=C3NC2=CC=C(OC)C=C12 HSIBGVUMFOSJPD-CFDPKNGZSA-N 0.000 description 1
- OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N ibogaine Natural products CCC1CC2CC3C1N(C2)C=Cc4c3[nH]c5ccc(OC)cc45 OLOCMRXSJQJJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N ibogamine Natural products CCC1CC2C3CC1CN2CCc4c3[nH]c5ccccc45 AREITJMUSRHSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000009249 intrinsic sympathomimetic activity Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- JPSLIQUWHBPNBM-NBKAJXASSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCC(C)CCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JPSLIQUWHBPNBM-NBKAJXASSA-N 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229940069265 ophthalmic ointment Drugs 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N rolitetracycline Chemical compound O=C([C@@]1(O)C(O)=C2[C@@H]([C@](C3=CC=CC(O)=C3C2=O)(C)O)C[C@H]1[C@@H](C=1O)N(C)C)C=1C(=O)NCN1CCCC1 HMEYVGGHISAPJR-IAHYZSEUSA-N 0.000 description 1
- 229960005009 rolitetracycline Drugs 0.000 description 1
- 108010086930 rolitetracycline drug combination colistimethate sodium chloramphenicol Proteins 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 108010040167 sigma-2 receptor Proteins 0.000 description 1
- DDMGAAYEUNWXSI-XVSDJDOKSA-M sodium;(5z,8z,11z,14z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoate Chemical compound [Na+].CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O DDMGAAYEUNWXSI-XVSDJDOKSA-M 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie flunaryzyny lub jej farmaceutyczne dopuszczalnej soli do wytwarzania oftal- micznego lekarstwa do miejscowego obnizenia nadcisnienia oka. PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy zastosowania flunaryzyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania oftalmicznego lekarstwa do miejscowego obniżenia nadciśnienia oka.
Bardziej dokładnie przedmiotem wynalazku jest lekarstwo zawierające flunaryzynę, którą stosowano do blokowania kanału wapniowego i jako środek rozszerzający naczynia mózgowe i obwodowe, a według wynalazku jako środek do miejscowego leczenia jaskry.
Jak wiadomo, jaskra jest patologicznym stanem oftalmicznym, podłoże którego dotąd nie jest dobrze poznane. Stan ten zwykle objawia się przez postępujące zwiększanie ciśnienia wewnątrzgałkowego, prowadzącego do silnego uszkodzenia struktury oka, zwłaszcza do uszkodzenia dysku nerwu wzrokowego i obniżenia pola widzenia, powodując w końcu zanik wzroku. Schorzenie to generalnie związane jest z niedostatecznym odpływem z oka wodnistej cieczy, jakkolwiek inne przyczyny takie jak na przykład wytwarzanie wodnistej cieczy i ciśnienie nadtwardówkowych żył mają swój udział w regulowaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego. Celem obecnie stosowanej terapii farmakologicznej jest obniżanie ciśnienia wewnątrzgałkowego. Leki obecnie stosowane w tym celu, kwalifikowane według mechanizmu działania wywodzą się z klas należących do beta-blokerów (takich jak timolol, betaxolol, levobunolol), sympatomimetyków (takich jak epinephrine i dipivephrine), parasympatomimetków lub miotyków (środków zwężających źrenicę) (takich jak acetazolamid i di-chlorofenamid). Poza powyższymi lekami ustabilizowanymi w stosowaniu, ostatnie badania w poszukiwaniu środków mających mniejsze działania uboczne i mających dłuższą aktywność doprowadziły do możliwości stosowania do leczenia jaskry innych klas leków, na przykład środków blokujących wapń. Te ostatnie, znane również jako „blokery doprowadzania wapnia” lub „antagonisty wapnia”, obecnie stosowane są jako środki rozszerzające naczynia i do leczenia schorzeń kardiologicznych. W takim zastosowaniu najbardziej rozpowszechnione są antagonisty wapnia takie jak nifedipine, ditiazem i verapamil.
Rola wapnia w dynamice cieczy wodnistej i ograniczaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego dotąd nie została całkowicie wyjaśniona, chociaż wiadomo, że wytwarzanie i odpływ cieczy wodnistej modulowane jest przez wapń. Jeśli chodzi o tworzenia się cieczy wodnistej odnotowano przede wszystkim, że składnik hydrostatyczny wynikający z ciśnienia tętniczego i ciśnienia w naczyniach zasilających ciało rzęskowe jest zależny od wapnia, co zostało potwierdzone przez znane działania ogólnoustrojowe na naczynia antagonistów wapnia. Ponadto ciśnienie osmotyczne z powodu wydzielania jonów na poziomie rzęstkowego nabłonka niepigmentowanego jest podobne do modulowanego przez wapń, co jako hipotezę przedstawił Abelson i in. [Abelson M.B. Gilbert C.M. Smith L.M., Sustained reduction of intraocular pressure in humans with the calcium channel blocker verapamil, Am. J. Ophtalmol. 105; 155; (1998)].
Jony wapnia zarówno mają wypływ na wydzielanie cieczy wodnistej oraz wywierają bezpośrednią rolę w modulowaniu ciśnienia naczyń nadtwardówkowych, a pewne badania sugerują wpływ na wydzielanie cieczy wodnistej przez utrzymywanie strukturalnej integralności beleczek i ścianek zewnętrznych kanału Schlemm'a.
W przeciwieństwie do poprzednich sugestii, szereg prac eksperymentalnych przeprowadzonych zarówno na zwierzętach jak i w klinikach, obejmujących podawanie ogólnoukładowe jak i miejscowe, przedstawia przeciwstawne wyniki co do aktywności blokerów kanału wapnia w terapii jaskry. Na przykład Monica i in. [Monica ML. Hesse R.J. Messerii F.H., The effect of acalcium-channel blocking agent on intraocular pressure, Am. J. Ophthalmol. 96, 814, (1983)] donoszą że podawanie doustne pacjentowi o umiarkowanym nadciśnieniu, ale z normalnym ciśnieniem wewnątrzgałkowym nitrendipiny nieznacznie je obniża, podczas gdy Beatty i współpracownicy [Beatty J.F. Kruspin T. Nochols P.F., Elevation of intraocular pressure by calcum-channel blockers, Arch. Ophthalmol., 102, 1072, (1984)] nie odnotowali żadnego efektu przy podawaniu doustnym królikom verapamil'u i nie wspomnieli nawet o wzroście ciśnienia wewnątrzgałkowego przy podawaniu miejscowym. Później, na przykład, Payene i współpracownicy [Payene L.J. Slagle T.M. Cheeks L.T., Effect of calcium-channel blockers on intraocular pressure, Ophthalmic Res. 22, 337, (1990)] otrzymali zmniejszenie wewnątrzgałkowego ciśnienia przy podawaniu ogólnoukładowym królikom verapamil'u lub nifedipine, ale nie wykryli żadnego znaczącego efektu przy podawaniu miejscowym tych samych środków lub ditiazem'u na tej samej drodze.
Na ogół jednak co najmniej jeśli chodzi o verapamil, można stwierdzić, że podawanie tego leku ludziom normalnie skutkuje w zmniejszeniu wewnątrzgałkowego ciśnienia. Bardziej znaczące zmniejszenie przy podawaniu miejscowym wyjaśniono, zwłaszcza w pracy Etti i in. [Etti A. Daxer A. HoffPL 192 217 B1 mann U., Calcium channel-blockers in the management of Iow-tension and open-angle glaucoma, Am. J. Ophthalmol. 116, 778, (1993)]. Autorzy ci wykryli, że w oku królika poziom verapamil'u jest 200 krotnie wyższy niż poziomy dające się uzyskać przez podawanie ogólnoustrojowe.
Odpowiednio stosowanie verapramil'u w leczeniu nadciśnienia oka jest przedmiotem międzynarodowego zgłoszenia PCT nr WO 92/07 563 zgłoszonego przez Abelson'a (to znaczy pierwszego z cytowanych wyżej autorów) i in. Ostatnią publikacją pod nazwiskiem tego samego autora jest międzynarodowe zgłoszenie nr WO 96/03 986, opisujące leczenie szczególnej formy jaskry, określonej jako jaskra niskociśnieniowa. Patologia ta charakteryzuje się wewnątrzgałkowym ciśnieniem, które jest zawsze normalne, w przeciwieństwie do faktu, że występują wszystkie inne symptomy jaskry. W tym ostatnim dokumencie propozycje terapeutyczne generalnie rozciągnięte są do wszystkich antagonistów wapnia, z których wiele reprezentantów wymienionych jest we wstępnej liście. Jednakże jedynym przykładem ujawnionym w tym dokumencie aktywnych środków i popartych danymi eksperymentalnymi jest verapamil.
Innym środkiem blokującym wapń, który był szczególnie proponowany w dokumencie patentowym do stosowania w leczeniu wewnątrzgałkowego nadciśnienia jest ditiazem (Francuzki patent nr 2 593 395, opublikowany w 1987 roku), podczas gdy lista ponad stu antagonistów wapnia przedstawiana jest w między narodowym zgłoszeniu PCT nr WO 93/23 082 w którym opisano stosowanie w leczeniu jaskry kombinacji związku obniżającego wewnątrzgałkowe ciśnienie (to znaczy konwencjonalnego środka przeciwjaskrowego) i pozostałą na filtrze scyntylacji cieczowej. Określono oddzielnie stałą dysocjacji (Kd) i całkowitą liczbę receptorów i w ten sposób potwierdzono że [3H](+)-pentazocyna selektywnie wiąże się z miejscami receptorów, obecnymi w regionie ciała tęczówkowo-rzęskowego królika. Na podstawie obecnej wiedzy naukowej receptory te wydaja się być tupu s-1.
Poza tym przeprowadzone próby „kontrolującego wiązania” ze stałą ilością {3H](+)-pentazocyny i skalami ilościami (+)-N-allilo-nor-metazocyna (NANM) (którą stosuje się jedynie do celów eksperymentalnych jako ligand-s) wykazały, że ten ostatni przesuwa radioaktywne ligandy z miejsc receptorów. Zaobserwowano również, na podstawie analizy współczynnika Hill'a, że NANM reaguje jedynie z jedną klasa miejsc receptorów.
W ramach tych samych badań stwierdzono, że środki s-antagonistyczne wykazują przeciwnadciśnieniową aktywność oka. Podawano 1% preparat NANM (50 ml) do sklepienia spojówkowego prawego oka samców albinosów królika szczepu z Nowej Zelandii, po zmierzeniu wewnątrzgałkowego ciśnienia (jako linii bazowej). Po ponownych ciśnieniach wewnątrzgałkowego przeprowadzonych co 60, 120, 180 i 240 minut od wprowadzenia preparatu, stwierdzono, że ciśnienie wewnątrzgałkowe zostało znacząco obniżone (p<0,01) 60 minut po podaniu, w porównaniu z preparatem zawierającym jedynie nośnik.
Ostatnio, co zaznaczono już powyżej, badania wiązania receptorów przeprowadzone z flunaryzyną (niektóre z nich przedstawione są niżej) wykazały, że flunaryzyna ma powinowactwo do receptorów s-1, co nie jest nawet porównywalne z powinowactwem wykazywanym przez testowane inne środki blokujące kanał wapniowy.
Korzystnym aspektem różniącym flunaryzyną od proponowanych szeroko do miejscowego leczenia jaskry innych środków blokujących kanał wapniowy jest to,że flunaryzyna nie wykazuje żadnego działania ubocznego pęcznienia rogówki.
Przedmiotem wynalazku jest więc zastosowanie flunaryzyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania oftalmicznego lekarstwa stosowanego do miejscowego obniżenia nadciśnienia oka.
Lekarstwo to korzystnie jest wytwarzane w postaci wodnego roztworu lub zawiesiny, albo w postaci żelu, maści lub kremu w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku oftalmicznym, albo w postaci erodującej wkładki okularowej układu „rezerwuarowego” z polimeryczną membrana do umieszczania w worku spojówkowym i korzystnie zawiera inne oftalmicznie dopuszczalne składniki środka blokującego kanał wapniowy. Zgłoszenie to nie zawiera jednak żadnych specyficznych przykładów korzystnej kombinacji, ani szczegółów eksperymentalnych dotyczących aktywności jakiejkolwiek kombinacji.
Pewne próby eksperymentalne z verapamil'em pozwalają również stwierdzić, że oftalmiczne stosowanie tych środków wywołuje niepożądane pęcznienie rogówki [Greek K. Cheeks L. Hull D.S., Effects of calcium Chanel blockers on rabbit corneal endothelial function, Curr. Eye Res. 13, 401-408 (1994)]. Jest to szczególnie krytyczne przy stosowaniu tego preparatu do leczenia stanu chronicznego jaskry.
PL 192 217 B1
Wprawdzie cała klasa antagonistów wapnia została przewidziana do potencjalnego stosowania w leczeniu jaskry, to nie wynika z badań, że zarejestrowano szczególną aktywność przeciw tego typu patologii specyficznego środka, należącego do tej klasy, na przykład funaryzyny.
Według wynalazku stwierdzono, że specyficzny antagonista wapnia funaryzyna, jeśli podaje się ją miejscowo do oka, zdolna jest obniżać ciśnienie wewnątrzgałkowe, nieoczekiwanie w większym stopniu niż inne antagonisty wapnia proponowane i testowane w terapii jaskry.
W ramach studiów związanych z niniejszym wynalazkiem stwierdzono również, że pewne znane receptory, określane jako receptory s, rozmieszczone są w regionie oka, zwłaszcza w ciele rzęskowym i w tęczówce, oraz ż pewne specyficzne „ligandy”, mające s-antagonistyczną aktywność, znacząco obniżają ciśnienia oka. Ponieważ eksperymentalnie stwierdzono, że flunaryzyna wykazuje s-antagonistyczną aktywność, która jest o wiele większa niż aktywność innych antagonistów wapnia, właściwość ta może wyjaśnić nieoczekiwanie większą aktywność flunaryzyny w obniżaniu wewnątrzgałkowego ciśnienia, jeśli wyjaśnia to hipotezę, że taka aktywność rozwija się zgodnie z mechanizmem działania, który jest co najmniej częściowo różnych od innych środków blokujących wapń.
W celu identyfikowania obecności miejsc receptorów w oku, zastosowano technikę „wiązania receptorów”. Tę ostatnią wykonywano na błonach komórkowych otrzymanych z kompleksu ciała tęczówkowo-rzęskowego. Kompleks ciała tęczówkowo-rzęskowego pobierano, po uśmierceniu, samców królików albinosów szczepu z Nowej Zelandii. Tkankę homogenizowano w buforze i izolowano frakcję bogatą w białka błony komórkowej drogą wirowania. Stężenie całości białek określano metodą Lowry [Lowry, J. Biol. Chem. 193, 265 (1951)]. Próbki tej frakcji homogenizatu, zawierającego 300 mg całości białek inkubowano ze skalnymi ilościami [3H)(+)-pentazocyny (która stosuje się jedynie do celów eksperymentalnych, jako ligand). Reakcję prowadzono w temperaturze 37oC w ciągu 150 minut, po czym po przesączeniu, mierzono radioaktywność.
Lekarstwo korzystnie zawiera flunaryzynę w ilości 0,001 do 0,500% wagowych, a najkorzystniej zawartość flunaryzyny wynosi 0,050% wagowych, przy czym lekarstwo zawiera flunaryzyne korzystnie w postaci soli chlorowodorowej.
Lekarstwo korzystnie zawiera dodatkowo środek beta-blokujący, najkorzystniej w ilości od 0,1 do 2,5% wagowych, korzystnie timolol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Lekarstwo w postaci wodnego roztworu korzystnie zawiera ponadto jeden lub więcej środków regulujących toniczność, jeden lub więcej buforów i jeden lub więcej antyutleniaczy, a najkorzystniej zawiera jeden lub więcej środków poprawiających tolerancję oka wybranych z cyklodekstryn, polisorbatu 80, dekstranu, glikolu polietylenowego i poloksamerów.
Lekarstwo korzystnie zawiera ponadto jeden lub więcej środków konserwujących lub antybakteryjnych.
Lekarstwo korzystnie ma następujący skład podany w procentach wagowych: chlorowodorek flunaryzyny - 0,059%, chlorek sodu - 0,10-0,80%, Bufor trizma - 0,02-0,20%, PEG 400 - 1,00-6,00%,Tween 80 - 2,00-12,00%, metawodorosiarczyn sodu - 0,01-0,20%, Galusan propylu - 0,01-0,50%, EDTA - 0,005-0,20%, oczyszczona woda -q.s. do 100.
Opisany powyżej wynalazek umożliwia wytwarzanie lekarstwa zawierającego flunaryzynę, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, które stosuje się do miejscowego leczenia jaskry. Oznacza to zastosowanie według wynalazku flunaryzyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania miejscowych środków leczniczych do ogólnego leczenia i/lub profilaktyki jaskry, przy czym flunaryzynę można stosować przez miejscowe podawanie preparatów w postaci wodnych roztworów lub zawiesin, lub w postaci żelu, maści lub kremu w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku oftalmicznym, lub w postaci erodującej wkładki ocznej z układem rezerwuarowym z polimerową membraną do umieszczania w woreczku spojówkowym.
Stężenie flunaryzyny w nośniku oftalmicznym może mieć zakres od 10 m/ml do 5 mg/ml, to znaczy od 0,001 do 0,500% wagowych. Optymalne stężenie dobiera się przede wszystkim na podstawie zamierzonej dawki do podawania w przypadku stosowania w postaci kropli do oczu, na przykład jedna kropla powinna zawierać wystarczającą ilość flunaryzyny aby wkroplenie było skuteczne na tyle jako dwukrotne wprowadzenie (to znaczy dwie krople). Innym kryterium do wyboru stężenia jest oczna tolerancja oraz trwałość aktywnego składnika (należy brać pod uwagę, że worek spojówkowy, do którego ma być wprowadzony preparat oftalmiczny ma określoną pojemność). Korzystne stężenie dla wodnego roztworu preparatu (kropli do oczu) wynosi 0,050% wagowych, i jest korzystne, gdy aktywny składnik jest obecny w postaci odpowiedniej soli chlorowodorowej (optymalne stężenie chlorowodorku flunaryzyny: 0,052%).
PL 192 217 B1
Według szczególnie korzystnej odmiany wynalazku aktywność przeciwjaskrową proponowanego preparatu oftalmicznego zwiększa się przez obecność, w połączeniu z flunaryzyną, skutecznej ilości środka beta-blokującego. Wspomniana poprzednio klasa beta-blokerów (lub blokerów (b-adrenergicznych), reprezentuje na dziś najbardziej rozpowszechnioną klasę środków przeciwjaskrowych. Środki te stosowane są w leczeniu miejscowym chronicznej jaskry z otwartym kątem przesączania i bardziej ogólnie, w leczeniu nadciśnienia wewnątrzgałkowego. Mechanizm ich działania stanowi głównie zmniejszanie wytwarzania cieczy wodnistej, a stąd nieoczekiwanie zwiększona aktywność proponowanej kombinacji flunaryzyny z beta-blokerem (która jak stwierdzono jest aktywna w zwiększaniu odpływu cieczy), które to zwiększenie odpływu można wyjaśnić jako komplementarność dwóch działań.
Korzystnie stężenie środka beta-blokującego w kombinacji według wynalazku wynosi od 0,1 do 2,5% wagowych, a najkorzystniej tym środkiem beta-blokującym jest timolol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Nośnikiem, jaki może być stosowany w preparacie kropli do oczu według wynalazku jest zwykły roztwór soli fizjologicznej, zawierający 0,9% wagowych chlorku sodu. Taki roztwór jest izotoniczny w odniesieniu do płynu łzowego i dlatego jest dobrze tolerowany w oku. Mogą być jednak stosowane roztwory lub zawiesiny hipotoniczne, ponieważ wiadomo, że preparaty takie są dobrze tolerowane przez tkankę oka.
Do lekarstwa według wynalazku mogą być dodawane inne zarobki w celu korygowania toniczności roztworu lub zawiesiny tak, aby utrwalić aktywny składnik (i) i poprawić tolerowanie preparatu. Szczególnie wszelkie bufory powinny utrzymywać wartość pH w zakresie 4-8. Na przykład powyższy roztwór solanki może być buforowany jakimkolwiek buforem znanym w technice farmaceutycznej do użytku oftalmicznego takim jak, na przykład bufor fosforanowy lub bufortrizma (to znaczy tri-hydroksymetylo-aminometan) tak aby otrzymać fizjologiczną wartość pH w zakresie 7,0-7,4. Ponadto roztwór może również mieć osmotyczność w fizjologicznym zakresie (295-305 mOsm/l). Pozwala to na otrzymanie lepszej tolerancji w oku. Poza tym preparat może korzystnie zawierać antyutleniacz taki jak, na przykład, galusany, kwas askorbinowy, środki do dysmutazy nadtlenków (superoxide dismutase-SOD), BHT, metawodorosiarczyn sodu, tokoferole, BHA, kwas nordihydroguaiaretowy, estry kwasu askorbinowego, dimetylo-tiomocznik i tym podobne.
Tolerancja może być ponadto polepszona przy pomocy innych zaróbek takich jak cyklodekstryny, polisorbat-80 (lub Tween 80), dekstran (na przykład dekstran 70), glikol polietylenowy (na przykład PEG 400), poloksamery i inne podobne środki. Preparaty mogą zawierać środki zwiększające lepkość/zagęszczające takie jak metyloceluloza, alkohol poliwinylowy, glikany glikozoaminowe, poliwinylo-pirolidon i tym podobne w celu polepszenia dostępności dla oka, utrwalenia i polepszenia tolerancji składnika (ów) aktywnego.
Dostępność dla oka flunaryzyny może być ponadto zwiększona przez dodanie substancji, które zwiększają przenikalność leku przez rogówkę takich jak dimetylosulfotlenek, taurocholany, fosfolipidy membranowe, chlorek benzalkoniowy i inne środki powierzchniowo czynne do użytku oftalmicznego (takie jak laurylo-sulfobursztynian dwusodowy).
Na koniec w preparatach do pakowania do butelek wielodawkowych, kompozycje będą zawierać dodane środki konserwujące o aktywności antymikrobiologicznej w celu zapobieżenia zakażeniu produktu. Środek taki może być wybrany spośród środków konserwujących, znanych do stosowania w technice farmaceutycznej.
Produkty do podawania w postaci zawiesin powinny zawierać odpowiednie środki takie jak karboksymetylo-celuloza i tym podobne. W przypadku stosowania preparatu w postaci maści, żelu lub kremu do użytku oftalmicznego, flunaryzynę miesza się z nośnikami takimi jak glikole polietylenowe, poliakrylany, tlenki polietylenu, kwasy tłuszczowe i alkohole lub lanolina, parafina i inne podobne produkty. Odpowiednie składniki do wytwarzania emulsji lub mikroemulsji mogą być wybrane z następujących surowców: eter monobutylowy glikolu dietylenowego, eter butylowy glikolu dietylenowego, ester etylowy kwasu kaprylowego, ester etylowy kwasu oleinowego, olej sojowy, heksadekan, tributyryna (trójmaślan glicerylu), eter monobutylowy glikolu etylenowego, 1-heksadecen, n-heptan, 1-hepten, Tween 80, PEG, poloksamery, etery polioksyetylenowe.
Dawki głównego aktywnego składnika według wynalazku do podawania miejscowego mogą zmieniać się od około 20 mg do około 200 mg dziennie dla każdego oka. Przypisana dawka preparatu oftalmicznego opartego na flunaryzynie będzie zależała od dziennej dawki, jaka będzie niezbędna do osiągnięcia skuteczności terapeutycznej i ewentualnie użytych specyficznych preparatów. Oftalmiczne
PL 192 217 B1 roztwory lub zawiesiny winny być podawane od 1 do 4 razy dziennie; maści, żele i kremy - 1 do 2 nanoszeń; stałe wkłady z polimeryczną matrycą ulegającą lub nie biodegradacji są stosowane jedynie jeden raz dziennie.
Lekarstwo według wynalazku ma następujący skład podany w procentach wagowych: Chlorowodorek flunaryzyny (odpowiadający 0,05% flunaryzyny) 0,059%
Chlorek sodu 0,10-0,80%
Bufor trizma 0,02-0,20%
PEG 400
1,00-6,00%
Tween 80 2,00-12,00%
Metawodorosiarczyn sodu 0,01-0,20%
Galusan propylu 0,01-0,50%
EDTA 0,005-0,20%
Oczyszczona woda q.s. do 100% i ewentualnie dalsze farmaceutycznie dopuszczalne składniki.
W szczególnie korzystnej odmianie wykonania wynalazku lekarstwo do stosowania w leczeniu i/lub profilaktyce jaskry zawiera ponadto od 0,1 do 2,5% wagowych środka beta-blokującego, którym korzystnie jest timolol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól taka jak maleinian timolol'u.
Pewne specyficzne odmiany wynalazku opisano poniżej w celach ilustracyjnych wraz z wynikami studiów eksperymentalnych prowadzonych z proponowanym lekarstwem przeciwjaskrowym, łącznie z testami porównawczymi z innymi środkami blokującymi wapń.
P r z y k ł a d 1. Oftalmiczny roztwór oparty na flunaryzynie
Lekarstwo według wynalazku, które okazało się szczególnie skuteczne (działanie którego eksperymentalnie badano tak jak to opisano niżej) ma następujący skład (podano procenty wagowe):
| Chlorowodorek flunaryzyny (odpowiadający 0,050% flunaryzyny) | 0,059% |
| chlorek sodu | 0,485% |
| Bufor trizma | 0,100% |
| PEG 400 | 2,500% |
| Tween 80 | 5,000% |
| Metawodorosiarczyn sodu | 0,050% |
| Galusan propylu | 0,050% |
| EDTA | 0,010% |
Oczyszczona woda q.s. do 100% Powyższe lekarstwo nadaje się do pakowania w jednodawkowe pojemniki, a w przypadku zapotrzebowania na opakowanie wielodawkowe, powinien być dodany środek konserwujący (taki jak chlorek benzalkoniowy) w celu utrzymania sterylności produktu w całym okresie użytkowania.
P r z y k ł a d 2. Oftalmiczna mikroemulsja oparta na flunaryzynie
Wytworzono kompozycję odpowiednią do stosowania jako maść oftalmiczna, według składu podanego niżej (procenty wagowe):
| Chlorowodorek flunaryzyny (odpowiadający 0,050% flunaryzyny) | 0,059% |
| Bufor trizma (do pH 7,20) | 0,100% |
| PEG 400 | 10,000% |
| Olej sojowy | 2,00% |
| Tween 80 | 20,000% |
| Metawodorosiarczyn sodu | 0,050% |
| Sorbit | 2,057% |
| Galusan propylu | 0,050% |
| Oczyszczona woda | q.s. do 100% |
| Jako środek regulujący toniczność może być użyty chlorek sodu w ilości 455 mg na 100 ml (to |
znaczy 0,455% wagowych) zamiast powyższej ilości sorbitu.
P r z y k ł a d 3. Oftalmiczna emulsja oparta na flunaryzynie
Otrzymano produkt oftalmiczny podobny do przedstawionego w poprzednim przykładzie, ale mający mniejszą wielkość kropli zdyspergowanej fazy, z wyłączeniem oleju sojowego, o następującym składzie (procenty wagowe):
Chlorowodorek flunaryzyny (odpowiadający 0,050% flunaryzyny) 0,059%
Bufor trizma (do pH 7,20) 0,100%
PEG 400 2,000%
PL 192 217 B1
Tween 80 7,000%
Metawodorosiarczyn sodu 0,050%
Sorbit 2,014%
Galusan propylu 0,050%
Oczyszczona woda q.s. do 100%
Jako alternatywę sorbitu jako środka regulującego toniczność kompozycja może zawierać 433 mg chlorku sodu na 100 ml (to znaczy 0,433% wagowych).
P r zyk ł a d 4. Oftalmiczny roztwór oparty na kombinacji flunaryzyny i timololu
Otrzymano szczególnie korzystną kompozycję według wynalazku przez dodanie do składu z przykładu 1 maleinianu timololu w ilości wystarczającej do osiągnięcia stężenia 0,5% wagowych timololu w całej kompozycji (odpowiadającego około 0,68% wagowych maleinianu timololu). Stężenia innych składników były takie same jak wymieniono wyżej w przykładzie 1.
Podobnie, składy podane w przykładach 2 i 3 mogą być również modyfikowane przez dodanie odpowiedniej ilości maleinianu timololu. W tym przypadku korzystne jest otrzymanie stężenia 0,5% wagowych timololu w całej kompozycji.
Wyniki eksperymentalne
Izotoniczny roztwór, buforowany i o lepkości zgodnej ze składem z przykładu 1, ale mający zmienne stężenia flunaryzyny (w zakresie od 0,01% do 0,1% wagowych) w pracy eksperymentalnej ogólnie określono jako MEG 01, którego wyniki przedstawiono poniżej. W eksperymentach uwzględniono też kombinacje flunaryzyny i środków beta-blokujących, zestawione jak przedstawiono w przykładzie 4. Kombinację flunaryzyny i timololu określono jako MEG 02. Pewne wyniki tych eksperymentów przedstawiono również na wykresach na załączonych rysunkach, z których: fig. 1 przedstawia procentowe zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, otrzymane po podaniu flunaryzyny do oczu królików z nadciśnieniem, w porównaniu z odpowiednim zmniejszeniem otrzymanym po wprowadzeniu placebo i po wprowadzeniu innych antagonistów wapnia; fig. 2 przedstawia procentowe zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego otrzymane po wprowadzeniu flunaryzyny o różnych stężeniach do oczu królika z nadciśnieniem; fig. 3 przedstawia procentowe zmniejszenie wewnątrzgałkowego ciśnienia, otrzymane po wprowadzeniu flunaryzyny w kombinacji z różnymi środkami beta-blokującymi do oczu królika z nadciśnieniem.
Badania farmakodynamiczne
a. Badanie z królikiem o normalnym ciśnieniu wewnątrzgałkowym
Badano działanie środka według wynalazku na wewnątrzgałkowe ciśnienie królika, wykazującego normalne podstawowe ciśnienie wewnątrzgałkowe w porównaniu z działaniem placebo i z działaniem innych różnych środków blokujących kanał wapniowy. Użyto samice pigmentowanych królików szczepu Vienna Blue [dostarczane przez Charles River Italiana, of Calso (CO)]. Wiek zwierząt w momencie rozpoczęcia eksperymentów wynosił 9 tygodni, a ich waga 2,0 - 2,5 kg.
Wybór osobników z pigmentowaną tęczówką wynika z faktu, że ten ostatni reprezentuje wiarygodny model do badania możliwej modyfikacji wewnątrzgałkowego ciśnienia wywołanej testowanymi produktami. Wybrany szczep jest genetycznie zdefiniowany tak, aby ograniczyć zmienność biologicznych charakterystyk pomiędzy zwierzętami.
Zwierzęta przetrzymywano w pomieszczeniach o stałych i kontrolowanych warunkach temperatury i wilgotności, oświetlanych 12 godzin dziennie sztucznym światłem z ciągłą wymianą powietrza. Pokarm składał się ze standardowej diety, mającej stały i znany skład, a pokarm i woda były dostępne ad libidum podczas całego okresu testu. Króliki były stabilizowane 21 dni przed rozpoczęciem testu w taki sposób aby nastąpiła całkowita aklimatyzacja i odpowiednio rozwinęły się warunki zdrowotne królików. Każda grupa eksperymentalna składała się z 4 zwierząt, które były przydzielane do leczenia w sposób losowy.
Każda z grup zwierząt otrzymywała przez wprowadzenie do prawego sklepienia spojówkowego 50 ml następujących produktów:
a) krople do oczu MEG 01, zawierające 0,050% wagowych flunaryzyny (0,052% wagowych chlorowodorku flunaryzyny);
b) roztwór placebo (to jest nośnik MEG 01);
c) krople do oczu zawierające 0,056% wagowych verapamil'u w nośniku MEG 01;
d) krople do oczu zawierające 0,051% wagowych diltiazem'u w nośniku MEG 01;
e) krople do oczu zawierające 0,043% wagowych nifedipiny w nośniku MEG 01.
PL 192 217 B1
Stężenia wagowe różnych testowanych środków dobrano tak aby odpowiadały temu samemu stężeniu molowemu.
Ciśnienia w testowanych oczach mierzono przy pomocy spłaszczającego tonometru (TonopenXL®, Mentor) 15 minut przed wprowadzeniem kropli do oczu (czas 0), a następnie po 30, 60, 90,120, 180 i 240 minutach. Jako miejscowy środek znieczulający 5 minut przed przeprowadzaniem pomiaru wprowadzano 25 ml handlowego roztworu oftalmicznego, zawierającego 0,4% chlorowodorku oksybutoprokainy (Novesine®, Sandoz). Do przeprowadzenia pomiaru króliki umieszczano w odpowiednio zbudowanych klatkach, które zapobiegałyby raptownym ruchom zwierząt podczas testu.
U każdego zwierzęcia dla każdego wymienionego wyżej czasu wyliczano średnią z trzech kolejnych pomiarów, którą odnotowywano, przy czym każdy z tych pomiarów wykonywano po 1 minucie od poprzedniego. Wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego w różnych czasach porównywano z wartościami otrzymanymi przed poddaniem działaniu przy pomocy testu t Studenta. Porównania pomiędzy różnymi grupami dokonywano przez obróbkę danych drogą analizy wariacyjnej (ANOVA) i tam gdzie było możliwe, w teście t Studenta w celu porównania dwóch różnych grup eksperymentalnych. Wartości p < 0,05 traktowano jako statystycznie ważne.
Podana poniżej tabela przedstawia wartości ciśnień wewnątrzgałkowych określonych u każdego z badanych zwierząt, jak również średnie wartości dla każdej testowanej grupy (± standardowa odchyłka).
T a b e l a 1
Ciśnienie wewnątrzgałkowe u królików z normalnym ciśnieniem, poddanych działaniu testowanymi środkami
| Królik nr | Oko | Ciśnienie wewnątrzgałkowe (mm Hg) w czasie (min) | ||||||
| 0 | 30 | 60 | 90 | 120 | 180 | 240 | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Krople do oczu z 0,050% flunaryzyny (MEG 01) | ||||||||
| 01 | RE | 17 | 15 | 14 | 15 | 15 | 15 | 17 |
| 02 | RE | 16 | 14 | 13 | 14 | 14 | 15 | 16 |
| 03 | RE | 14 | 13 | 12 | 12 | 14 | 14 | 16 |
| 04 | RE | 16 | 12 | 12 | 14 | 14 | 14 | 16 |
| Średnio ± S.D. | 15,7±1,2 | 13,5±1,3 | 12,7±0,95 | 13,7±1,2 | 14,2±0,5 | 14,5±0,5 | 16,2+0,5 | |
| Placebo | ||||||||
| 05 | RE | 15 | 16 | 16 | 15 | 15 | 16 | 16 |
| 06 | RE | 16 | 15 | 14 | 16 | 16 | 17 | 17 |
| 07 | RE | 17 | 15 | 16 | 16 | 16 | 17 | 17 |
| 08 | RE | 15 | 15 | 16 | 16 | 16 | 15 | 17 |
| Średnio ± S.D | 15,7+0,9 | 15,2+0,5 | 15,5±1,0 | 15,7±0,5 | 15,7±0,5 | 16,2±0,9 | 16,7+0,5 | |
| Krople do oczu z 0,056% verapamil'u | ||||||||
| 09 | RE | 17 | 16 | 15 | 15 | 16 | 16 | 17 |
| 10 | RE | 15 | 14 | 14 | 13 | 13 | 16 | 15 |
| 11 | RE | 16 | 17 | 15 | 15 | 16 | 17 | 17 |
| 12 | RE | 16 | 15 | 15 | 15 | 16 | 16 | 17 |
| Średnio ± S.D. | 16 ±0,8 | 15 ±1,3 | 14,7+0,5 | 14 ±1,0 | 15,7±0,5 | 16,2+0,5 | 16,5±1,0 | |
| Krople do oczu z 0,051% diltiazem'u | ||||||||
| 13 | RE | 15 | 14 | 14 | 14 | 15 | 15 | 16 |
| 14 | RE | 16 | 15 | 14 | 14 | 15 | 16 | 16 |
| 15 | RE | 18 | 17 | 17 | 16 | 16 | 17 | 17 |
| 16 | RE | 18 | 15 | 13 | 15 | 16 | 17 | 17 |
| Średnio ± S.D. | 16,7±1,5 | 15,2±1,2 | 14,7+0,9 | 14,7±0,9 | 15 ±0,5 | 16,2+0,95 16 ±0,8 | ||
| Krople do oczu z 0,043% nifedipin'y |
PL 192 217 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 17 | RE | 16 | 15 | 14 | 16 | 16 | 17 | 17 |
| 18 | RE | 15 | 15 | 13 | 15 | 16 | 15 | 17 |
| 19 | RE | 14 | 13 | 13 | 15 | 16 | 15 | 14 |
| 20 | RE | 18 | 16 | 15 | 16 | 16 | 17 | 18 |
| Średnio ± S.D. | 15,7±1,7 | 14,7±1,2 | 13,7±0,9 | 15,5±0,6 | 16,0±1,5 | 16,5±1,7 | 16 ±0 |
Jak pokazano w powyższej tabeli krople do oczu MEG 01 (zawierające 0,050% flunaryzyny) powodowały znaczne zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po jednej godzinie od wprowadzenia, podczas gdy produkt składający się z odpowiedniego nośnika, bez flunaryzyny nie wywołał żadnej znacznej modyfikacji ciśnienia wewnątrzgałkowego. W tym ostatnim przypadku wartości ciśnienia mierzone po podaniu kropli do oczu nie były statystycznie różne od wartości odnotowanych przed wprowadzeniem (czas 0:15 minut przed podaniem).
Ponadto żaden z preparatów verapamil'u czy diltiazem'u, z użyciem tego samego nośnika jak z MEG 01 nie spowodowały żadnego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego w porównaniu z placebo. Pewne niewielkie obniżenie powinno było być wykryte przy podaniu nifedipin'y, jednak ten efekt wydaje się być nieznaczący w porównaniu z odpowiedzią uzyskaną z MEG 01, zawierającym 0,050% wagowych flunaryzyny.
Przeprowadzono inną serię testów na królikach z normalnym, podstawowym ciśnieniem wewnątrzgałkowym w celu porównania aktywności flunaryzyny z proponowaną kombinacją flunaryzyny z środkiem beta-blokującym i z samym środkiem beta-blokującym.
Testowano następujące dobrze znane beta-blokery: timolol (który nie jest selektywnym blokerem, będąc aktywnym zarówno wobec adrenergicznych receptorów b1 i b2), betaxolol (kardioselektywny beta-bloker, aktywny tylko wobec adrenergicznych receptorów b1) i carteolol (który nie jest selektywny, ale jest wyposażony w wewnętrzną aktywność sympatomimetyczną). Testy przeprowadzano według tego samego, opisanego wyżej protokołu eksperymentalnego, działając na każdą z różnych grup zwierząt następującymi kompozycjami:
f) krople do oczu MEG 02, zawierające 0,050% wagowych flunaryzyny (0,052% wagowych chlorowodorku flunaryzyny) w kombinacji z 0,5% wagowych timololu (0,68% wagowych maleinianu timololu);
g) krople do oczu, zawierające 0,050% wagowych flunaryzyny i 0,5% wagowych betaxololu w nośniku MEG 02;
h) krople do oczu, zawierające 0,050% wagowych flunaryzyny i 2,0% carteololu w nośniku MEG 02.
Wyniki tej serii testów otrzymane i przetworzone w taki sam sposób jak przedstawiono w tabeli 1, pokazano w tabeli 2. W celu ułatwienia porównań dane otrzymane z samą flunaryzyną i z placebo, to znaczy z grupami zwierząt a) i b) z poprzedniego eksperymentu, pokazano ponownie w poniższej tabeli.
T a b e l a 2
Ciśnienie wewnątrzgałkowe u królików z normalnym ciśnieniem poddanych działaniu testowanych środków
| Królik Nr | Oko | Ciśnienie wewnątrzgałkowe (mm Hg) w czasie (min) | ||||||
| 0 | 30 | 60 | 90 | 120 | 180 | 240 | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Krople do oczu z 0,050% flunaryzyny (MEG 01) | ||||||||
| 01 | RE | 17 | 15 | 14 | 15 | 15 | 15 | 17 |
| 02 | RE | 16 | 14 | 13 | 14 | 14 | 15 | 16 |
| 03 | RE | 14 | 13 | 12 | 12 | 14 | 14 | 16 |
| 04 | RE | 16 | 12 | 12 | 14 | 14 | 14 | 16 |
| Średnio ± S.D. | 15,7±1,2 | 13,5±1,3 | 12,7±0,95 | 13,7+1,2 | 14,2±0,5 | 14,5±0,5 | 16,2±0,5 |
Placebo
PL 192 217 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 05 | RE | 15 | 16 | 16 | 15 | 15 | 16 | 16 |
| 06 | RE | 16 | 15 | 14 | 16 | 16 | 17 | 17 |
| 07 | RE | 17 | 15 | 16 | 16 | 16 | 17 | 17 |
| 08 | RE | 15 | 15 | 16 | 16 | 16 | 15 | 17 |
| Średnio ± S.D. | 15,7+0,9 | 15,2+0,5 | 15,5+1,0 | 15,7+0,5 | 15,7±0,5 | 16,2±0,9 | 16,7±0,5 | |
| Krople do oczu z 0,5% timolol'u | ||||||||
| 101 | RE | 16 | 15 | 14 | 14 | 15 | 16 | 16 |
| 102 | RE | 16 | 14 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 |
| 103 | RE | 16 | 15 | 13 | 15 | 16 | 17 | 16 |
| 104 | RE | 15 | 15 | 14 | 15 | 16 | 15 | 15 |
| Średnio + S.D. | 15,7±0,5 | 14,7±0,5 | 13,6±0,6 | 14,5±0,6 | 15,5±0,6 | 16,0±0,8 | 16,0±0,8 | |
| Krople do oczu z 0,050% flunaryzyny i 0,5% timolol'u (MEG 02) | ||||||||
| 105 | RE | 16 | 14 | 13 | 14 | 15 | 16 | 16 |
| 106 | RE | 17 | 13 | 14 | 14 | 14 | 15 | 17 |
| 107 | RE | 16 | 14 | 12 | 14 | 15 | 16 | 16 |
| 108 | RE | 16 | 14 | 12 | 13 | 14 | 15 | 15 |
| Średnio ± S.D. | 16,2±0,5 | 13,7±0,5 | 12,7+1,0 | 13,7+0,5 | 14,5±0,6 | 15,5±0,6 | 16,2±0,5 | |
| Krople do oczu z 0,050% flunaryzyny i 0,5% betaxolol'u | ||||||||
| 109 | RE | 15 | 14 | 14 | 14 | 15 | 16 | 15 |
| 110 | RE | 16 | 14 | 14 | 14 | 16 | 16 | 17 |
| 111 | RE | 17 | 15 | 15 | 16 | 16 | 16 | 17 |
| 112 | RE | 17 | 16 | 15 | 15 | 16 | 16 | 16 |
| Średnio ± S.D. | 16,2±1,0 | 14,7±1,0 | 14,5±0,6 | 14,7±1,0 | 15,7±0,5 | 16,0±0 | 16,2+1,0 | |
| Krople do oczu z 0,050% flunaryzyny i 2,0% carteolol'u | ||||||||
| 113 | RE | 17 | 16 | 14 | 15 | 16 | 17 | 16 |
| 114 | RE | 16 | 15 | 15 | 15 | 16 | 16 | 16 |
| 115 | RE | 16 | 13 | 14 | 15 | 16 | 16 | 17 |
| 116 | RE | 15 | 12 | 14 | 15 | 15 | 16 | 16 |
| Średnio + S.D. | 16,0±0,8 | 14,0±1,8 | 14,2±0,5 | 15,0+0,0 | 15,7±0,5 | 16,2+0,5 | 16,2+0,5 |
Z wyników eksperymentalnych zestawionych w powyższej tabeli widać, że w warunkach testu sama flunaryzyna miała lepsze działanie w obniżaniu wewnątrzgałkowego ciśnienia niż sam timolol. Ponadto dane pokazują że aktywność flunaryzyny została zwiększona przez dodanie timol'u do preparatu, ponieważ działanie kombinacji było lepsze niż samej flunaryzyny.
b. Studium na królikach z nadciśnieniem w oku
Króliki tego samego typu jak opisane w poprzedniej sekcji użyto do opisanych poniżej testów. Króliki przygotowano w ten sam sposób i warunki stabilizacji były takie same.
Wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego eksperymentalnie wywołano przez podanie a-chymotipsin'u. U królików iniekcja tego enzymu do tylnej komory, po jednym miesiącu po podaniu wywołała efekt zwiększonego ciśnienia w oku. Taki model eksperymentalny jest powszechnie stosowany i często był stosowany w celu badania różnych środków przedjaskrowych.
Na koniec okresu kwarantanny króliki poddano narkozie przez domięśniowe wstrzyknięcie chlorowodorku ketaminy i chlorowodorku ksylazyny (RBI). Prawe oko lekko zostało wypchnięte na zewnątrz po wprowadzeniu 25 ml kropli do oczu Novesine®, zawierających okxybutacaine jako środek znieczulający; następnie przy pomocy sterylnej igły 30G wstrzyknięto do tylnej komory-prawego oka sterylny roztwór a-chymotripsin'y (SIGMA, Milan; 150 jednostek w 100 pl sterylnego roztworu fizjologicznego).
Po podaniu enzymu oko starannie przemyło sterylnym roztworem fizjologicznym w celu usunięcia śladów a-chymotrypsin'y, które mogłyby uszkodzić tkankę oka. Następnie wprowadzono 2 krople
PL 192 217 B1 handlowego oftalmicznego roztworu antybiotycznego (Colbiocin®, SIFI S.p.A, zawierającego chloramphenicol, rolitetracycline, metanosulfonian colistin'y. Zabieg przeprowadzano 3 razy dziennie (o godz. 8, 12 i 18) w ciągu tygodnia po podaniu a-chymotrypsin'y. Króliki użyto do testów po jednym miesiącu od wywołania nadciśnienia w oku przy pomocy enzymu.
Króliki, również w tym przypadku podzielone na 4 grupy zwierząt, poddano działaniu przez wprowadzenie 50 ml testowanego produktu do prawego sklepienia spojówkowego. W pierwszym eksperymencie zastosowane środki były takie same jak w pierwszym wyżej opisanym teście (krople do oczu MEG 01 z 0,050% flunaryzyny, placebo, krople do oczu odpowiednio z 0,056% verapamil'u, 0,051% diltiazem'u i 0,043% nifedipine).
Ciśnienie wewnątrzgałkowe w badanym oku mierzono według takiej samej procedury jak w poprzednich testach, 15 minut przed wprowadzeniem kropli do oka i po 30, 60, 90,120 180 i 240 minutach. Otrzymane wartości analizowano statystycznie według tych samych kryteriów jak poprzednio.
Poniższa tabela dla każdej grupy testowej pokazuje indywidualne odpowiedzi wewnątrzgałkowego ciśnienia i ich średnie wartości (± standardowa odchyłka - S.D.) Średnie wartości zmniejszenia wewnątrzgałkowego ciśnienia wyrażone w procentach, przedstawiono też na wykresie, fig. 1.
T a b e l a 3
Ciśnienie wewnątrzgałkowe u królików z nadciśnieniem oka leczonych testowanymi środkami
| Królik nr | Oko | Ciśnienie wewnątrzgałkowe (mm Hg) w czasie (min) | ||||||
| 0 | 30 | 60 | 90 | 120 | 180 | 240 | ||
| Krople do oczu z 0,050% flunaryzyny (MEG 01) | ||||||||
| 21 | RE | 57 | 47 | 45 | 50 | 51 | 56 | 56 |
| 22 | RE | 46 | 38 | 37 | 38 | 39 | 44 | 45 |
| 23 | RE | 36 | 30 | 28 | 32 | 34 | 37 | 37 |
| 24 | RE | 52 | 43 | 41 | 43 | 45 | 51 | 51 |
| Średnio ± S.D. | 47,7±9,03 | 339,7±7,32 | 37,7±7,25 | 40,7+7,63 | 42,2±7,36 | 47,0±8,28 | 47,2±8,18 | |
| Placebo | ||||||||
| 25 | RE | 57 | 56 | 57 | 56 | 56 | 57 | 57 |
| 26 | RE | 47 | 48 | 46 | 47 | 48 | 48 | 47 |
| 27 | RE | 41 | 42 | 43 | 42 | 41 | 42 | 43 |
| 28 | RE | 52 | 50 | 51 | 51 | 50 | 53 | 52 |
| Średnio + S.D. | 49,25+6,84 | 49,0+5,77 | 49,25±6,13 | 49,25±6,75 48,75+6,18 50,0±6,48 49,75±6,07 | ||||
| Krople do oczu z 0,056% verapamil'u | ||||||||
| 29 | RE | 56 | 55 | 56 | 55 | 55 | 57 | 56 |
| 30 | RE | 47 | 48 | 49 | 46 | 47 | 46 | 48 |
| 31 | RE | 42 | 40 | 43 | 41 | 41 | 42 | 43 |
| 32 | RE | 51 | 52 | 52 | 50 | 51 | 50 | 51 |
| Średnio ± S.D. | 49,0+5,94 | 48,7±6,5 | 50,0+5,47 | 48,0+5,94 | 48,5±5,97 | 48,75+6,39 | 49,5±5,44 | |
| Krople do oczu z 0,051% diltiazem'u | ||||||||
| 33 | RE | 55 | 55 | 53 | 54 | 56 | 56 | 55 |
| 34 | RE | 52 | 53 | 51 | 52 | 52 | 51 | 52 |
| 35 | RE | 47 | 48 | 46 | 46 | 47 | 46 | 47 |
| 36 | RE | 42 | 42 | 40 | 41 | 43 | 43 | 41 |
| Średnio ± S.D | 49,0±5,71 | 49,5+5,80 | 47,5+5,80 | 48,2±5,90 | 49,5+5,68 | 49,0±5,71 | 48,7±6,13 | |
| Krople do oczu z 0,043% nifedipine | ||||||||
| 37 | RE | 54 | 55 | 53 | 52 | 53 | 54 | 54 |
| 38 | RE | 50 | 52 | 50 | 50 | 49 | 48 | 49 |
| 39 | RE | 47 | 45 | 45 | 46 | 46 | 45 | 47 |
| 40 | RE | 41 | 39 | 39 | 38 | 40 | 41 | 42 |
| Średnio ± S.D. | 48,0+5,47 | 47,75+7,18 | 46,75+6,13 | 46,5+6,19 | 47,0±5,47 | 48,00±4,96 | 48,0+4,96 |
PL 192 217 B1
Tabela 3 pokazuje, że podanie samego nośnika nie powoduje jakiejkolwiek znaczącej zmiany wewnątrzgałkowego ciśnienia, podczas gdy MEG 01 (z 0,050% flunaryzyny) powoduje zmniejszenie wewnątrzgałkowego ciśnienia znacznie większe niż otrzymuje się przez podanie innych testowanych antagonistów wapnia. Jak można zauważyć wartości wewnątrzgałkowego ciśnienia u królików z nadciśnieniem oka po leczeniu oftalmicznymi roztworami zawierającymi ekwiwalentne ilości verapamil'u, diltiazem'u lub nifedipiny w tym samym nośniku co MEG 01 nie wykazuje jakiegokolwiek znaczącego obniżenia.
W drugiej serii prób przy zachowaniu identycznej procedury roztwory oftalmiczne według wynalazku testowano przy różnych stężeniach flunaryzyny, to znaczy 0,1% i 0,01% wagowych aktywnego składnika. Celem było porównanie otrzymanych przy tym odpowiedzi z odpowiedzią obserwowaną z kroplami do oczu MEG 01, zawierającymi 0,025% wagowych flunaryzyny. Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli i zilustrowano na wykresie (jako średnie ilości procentowe wykrytego zmniejszenia) pokazanym na fig. 2.
T a b e l a 4
Ciśnienie wewnątrzgałkowe u królików z nadciśnieniem oka, leczonych flunaryzyną
| Królik nr | Oko | Ciśnienie wewnątrzgałkowe (mm HG) w czasie (min) | ||||||
| 0 | 30 | 60 | 90 | 120 | 180 | 240 | ||
| Krople do oczu z 0,01% flunaryzyny | ||||||||
| 41 | RE | 60 | 58 | 55 | 53 | 58 | 60 | 61 |
| 42 | RE | 65 | 61 | 59 | 60 | 62 | 64 | 65 |
| 43 | RE | 53 | 51 | 49 | 48 | 52 | 52 | 52 |
| 44 | RE | 52 | 50 | 48 | 49 | 51 | 50 | 52 |
| Średnio ± S.D. | 57,5+6,13 | 55,0+5,35 | 52,7+5,18 | 52,5±5,44 | 55,7+5,18 | 56,5±6,60 | 57,5±6,55 | |
| Krople do oczu z 0,050% flunaryzyny | ||||||||
| 21 | RE | 57 | 47 | 45 | 50 | 51 | 56 | 56 |
| 22 | RE | 46 | 38 | 37 | 38 | 39 | 44 | 45 |
| 23 | RE | 36 | 30 | 28 | 32 | 34 | 37 | 37 |
| 24 | RE | 52 | 43 | 41 | 43 | 45 | 51 | 51 |
| Średnio ± S.D. | 47,7±9,03 | 39,5±7,32 | 37,7±7,27 | 40,7±7,63 | 42,2±7,36 | 47,0±8,28 | 47,2+8,18 | |
| Krople do oczu z 0,100% flunaryzyny | ||||||||
| 45 | RE | 58 | 48 | 45 | 49 | 51 | 56 | 57 |
| 46 | RE | 48 | 40 | 38 | 41 | 43 | 47 | 49 |
| 47 | RE | 42 | 36 | 34 | 36 | 38 | 41 | 43 |
| 48 | RE | 51 | 45 | 40 | 46 | 48 | 50 | 50 |
| Średnio ± S.D. | 49,7±6,6 | 42,2+5,31 | 39,2±4,57 | 43,0±5,71 | 45,0±5,71 | 48,5+6,24 | 49,7+5,73 |
Z powyższej tabeli można zaobserwować, że najwyższe procentowe zmniejszenie wewnątrzgałkowego ciśnienia wykazał preparat MEG 01 z 0,05% flunaryzyny, podczas gdy preparat o największym stężeniu (0,1%) wykazywał aktywność porównywalną z preparatem z 0,05%. Wyraźnie pokazane jest to na wykresie fig. 2.
W dalszych badaniach testowano na królikach z nadciśnieniem aktywności kombinacji flunaryzyny z środkiem beta-blokującym. Warunki eksperymentalne były dokładnie takie same jak podano powyżej. Leczono trzy grupy zwierząt kompozycjami zdefiniowanymi w poprzedniej sekcji pod f), g) i h), a otrzymane wyniki zestawiono w poniższej tablicy. Również w tym przypadku otrzymane dane w takich samych warunkach eksperymentalnych z samą flunaryzyną i z placebo powtórzono dla ułatwienia porównania.
PL 192 217 B1
T a b e l a 5
Ciśnienie wewnątrzgałkowe u królików z nadciśnieniem oka, leczonych testowanymi środkami
| Królik nr | Oko | Ciśnienie wewnątrzgałkowe (mm Hg) w czasie (min) | ||||||
| 0 | 30 | 60 | 90 | 120 | 180 | 240 | ||
| Krople do oczu z 0,059% flunaryzyny (MEG 01) | ||||||||
| 21 | RE | 57 | 47 | 45 | 50 | 51 | 56 | 56 |
| 22 | RE | 46 | 38 | 37 | 38 | 39 | 44 | 45 |
| 23 | RE | 36 | 30 | 28 | 32 | 34 | 37 | 37 |
| 24 | RE | 52 | 43 | 41 | 43 | 45 | 51 | 51 |
| Średnio ± S.D. | 47,7±9,0 | 39,5±7,3 | 37,7±7,2 40,7+7,6 42,2±7,4 47,0±8,3 47,2+8,2 | |||||
| Placebo | ||||||||
| 25 | RE | 57 | 56 | 57 | 58 | 56 | 57 | 57 |
| 26 | RE | 47 | 48 | 46 | 47 | 48 | 48 | 47 |
| 27 | RE | 41 | 42 | 43 | 42 | 41 | 42 | 43 |
| 28 | RE | 52 | 50 | 51 | 51 | 50 | 53 | 52 |
| Średnio ± S.D. | 49,2±6,8 | 49,0+5,8 | 49,2+6,1 | 49,5±6,7 | 48,7±6,2 | 50,0±6,5 | 49,7±6,1 | |
| Krople do oczu z 0,5% timolol'u | ||||||||
| 117 | RE | 53 | 43 | 42 | 42 | 46 | 52 | 53 |
| 118 | RE | 54 | 45 | 42 | 42 | 45 | 48 | 51 |
| 119 | RE | 46 | 39 | 39 | 38 | 39 | 42 | 45 |
| 120 | RE | 43 | 40 | 36 | 37 | 40 | 42 | 44 |
| Średnio ± S.D. | 49,0±5,3 | 41,7±2,7 | 39,7±2,9 | 39,7±2,6 | 42,5±3,5 | 46,0±4,9 | 48,2±4,4 | |
| Krople do oczu z 0,050% flunaryzyny i 0,5% timolol'u (MEG 02) | ||||||||
| 121 | RE | 52 | 35 | 33 | 33 | 36 | 38 | 41 |
| 122 | RE | 58 | 39 | 36 | 37 | 41 | 46 | 48 |
| 123 | RE | 47 | 31 | 29 | 32 | 35 | 37 | 38 |
| 124 | RE | 45 | 32 | 26 | 30 | 36 | 36 | 35 |
| Średnio ± S.D. | 50,5±5,8 | 34,2±3,6 | 31,0+4,4 | 33,0±2,9 | 37,0±2,7 | 39,2±4,6 | 40,5±5,6 | |
| Krople do oczu z 0,050% flunaryzyny i 0,5% betaxolol'u | ||||||||
| 125 | RE | 49 | 39 | 36 | 38 | 42 | 42 | 43 |
| 126 | RE | 45 | 35 | 37 | 37 | 39 | 40 | 41 |
| 127 | RE | 56 | 44 | 42 | 46 | 47 | 49 | 49 |
| 128 | RE | 55 | 45 | 41 | 43 | 47 | 46 | 51 |
| Średnio ± S.D. | 51,2±5,2 | 40,7+4,6 | 39,0±2,9 | 41,0±4,2 | 43,7+3,9 | 44,2±4,0 | 46,0±4,8 | |
| Krople do oczu z 0,050% flunaryzyny i 2,0% carteolol'u | ||||||||
| 129 | RE | 57 | 53 | 40 | 42 | 50 | 54 | 56 |
| 130 | RE | 52 | 46 | 44 | 45 | 48 | 49 | 49 |
| 131 | RE | 47 | 37 | 39 | 40 | 44 | 43 | 43 |
| 132 | RE | 46 | 36 | 37 | 39 | 40 | 41 | 43 |
| Średnio ± S.D. | 50,5±5,1 | 43,0±8,0 | 40,0±2,9 | 41,5±2,6 | 45,5+4,4 | 46,7±5,9 | 47,7+6,2 |
Dane podane w tabeli 5, a jeszcze bardziej jasno wykres na fig. 3, potwierdzają znaczącą aktywność kombinacji flunaryzyny z timolol'em i ogólnie dobre działanie kombinacji flunaryzyny z środkami beta-blokującymi. Również w tym przypadku sama flunaryzyna wykazała skuteczność porównywalną lub lepszą niż sam timolol.
Badania toksyczności a) Badanie pęcznienia rogówki
Badanie wzrostu grubości rogówki prowadzono ekograficznie przy pomocy systemu UBM 840 (Hamphrey Instruments, San Leandro, CA, USA). Aparatura obejmuje wzorzec 50 MHz i pozwala na
PL 192 217 B1 wizualizację obrazów na wyświetlaczu z rozdzielczością 504 i pole wizualizacji 5 x 5 cm. Wprowadzony program pozwala na modyfikację głębokości ogniskowej wiązki naddźwiękowej i przechwytywanie obrazu podczas jego wzmocnienia.
Zwierzęta użyte w tym teście były tego samego typu jak opisane wyżej i były leczone tym samym sposobem. Testy przeprowadzano po znieczuleniu zwierząt (chlorowodorkiem ketaminy i chlorowodorkiem ksylazyny) przez skontaktowanie gałki ocznej z cynowymi kapturkami wypełnionymi środkiem sprzęgającym (żel naddźwiękowy). Króliki otrzymały do prawego oka pojedynczą dawkę (50 ml) każdego z tych samych środków, które stosowano w badaniach farmakodynamicznych: a) krople do oczu MEG 01 z 0,050% flunaryzyny, b) krople do oczu zawierające 0,056% wagowych verapamil'u, c) krople do oczu zawierające 0,051% wagowych diltiazem'u, d) krople do oczu zawierające 0,043% wagowych nifedipiny. Do lewego oka króliki otrzymały dawkę równoważnej ilości placebo (nośnik MEG 01 bez żadnego aktywnego składnika).
Poniższa tabela przedstawia stwierdzoną grubość rogówki u różnych grup 4 królików każda, przed wprowadzeniem i w określonym czasie po wprowadzeniu.
T a b e l a 6
Grubość rogówki królików leczonych przez miejscowe podanie antagonistów wapnia
| Królik nr | Oko | Grubość rogówki (mm) po czasie (min) | |||
| Wyjściowy | 60 | 120 | 180 | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| RE: MEG 01 z 0,050% flunaryzyny; LE: Placebo | |||||
| 49 | RE | 0,394 | 0,394 | 0,394 | 0,394 |
| 49 | LE | 0,394 | 0,394 | 0,394 | 0,394 |
| 50 | RE | 0,347 | 0,347 | 0,347 | 0,347 |
| 50 | LE | 0,347 | 0,347 | 0,437 | 0,347 |
| 51 | RE | 0,386 | 0,386 | 0,386 | 0,386 |
| 51 | LE | 0,386 | 0,386 | 0,386 | 0,386 |
| 52 | RE | 0,363 | 0,363 | 0,363 | 0,363 |
| 52 | LE | 0,363 | 0,363 | 0,363 | 0,363 |
| RE: krople do oczu z 0,056% verapamil'u; KE: | Placebo | ||||
| 53 | RE | 0,356 | 0,376 | 0,385 | 0,383 |
| 53 | LE | 0,356 | 0,358 | 0,360 | 0,367 |
| 54 | RE | 0,384 | 0,398 | 0,406 | 0,402 |
| 54 | LE | 0,384 | 0,382 | 0,388 | 0,380 |
| 55 | RE | 0,372 | 0,387 | 0,400 | 0,402 |
| 55 | LE | 0,372 | 0,374 | 0,368 | 0,372 |
| 56 | RE | 0,392 | 0,401 | 0,494 | 0,410 |
| 56 | LE | 0,392 | 0,390 | 0,396 | 0,388 |
| RE: krople do oczu z 0,051% diltiazem'u LE: | Placebo | ||||
| 57 | RE | 0,377 | 0,380 | 0,382 | 0,384 |
| 57 | LE | 0,377 | 0,380 | 0,380 | 0,377 |
| 58 | RE | 0,389 | 0,392 | 0,394 | 0,396 |
| 58 | LE | 0,389 | 0,389 | 0,325 | 0,387 |
| 59 | RE | 0,396 | 0,400 | 0,400 | 0,400 |
| 59 | LE | 0,396 | 0,396 | 0,394 | 0,398 |
| 60 | RE | 0,358 | 0,362 | 0,364 | 0,364 |
| 60 | LE | 0,358 | 0,358 | 0,360 | 0,360 |
| RE: Krople do oczu z 0,043% nifedipine; LE Placebo |
PL 192 217 B1 cd. tabeli 6
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 61 | RE | 0,375 | 0,380 | 0,380 | 0,380 |
| 61 | LE | 0,375 | 0,375 | 0,376 | 0,375 |
| 62 | RE | 0,372 | 0,380 | 0,378 | 0,378 |
| 62 | LE | 0,372 | 0,374 | 0,372 | 0,372 |
| 63 | RE | 0,396 | 0,398 | 0,400 | 0,400 |
| 63 | LE | 0,396 | 0,396 | 0,396 | 0,396 |
| 64 | RE | 0,384 | 0,388 | 0,389 | 0,390 |
| 64 | LE | 0,384 | 0,382 | 0,984 | 0,382 |
Jak można wnioskować z powyższych danych przy użyciu lekarstwa według wynalazku nie wykryto zmian w grubości rogówki w ciągu całego okresu testu. W przeciwieństwie do tego roztwory oftalmiczne zawierające 0,056% verapamil'u wywoływały pęcznienie rogówki, z grubością wzrastającą około 15-20 mm/h. Nie odnotowano znaczącego wpływu przy kroplach do oczu zawierających diitiazem lub nifedipine (jedynie niewielkie pęcznienie).
b) Zakres tolerancji
W celu ustalenia tolerancji wobec podawanych miejscowo do oka środków według wynalazku blokujących kanał wapniowy, króliki (tego samego rodzaju jakie stosowano w poprzednich eksperymentach) po początkowym okresie aklimatyzacji poddano badaniom. Pierwszego dnia do sklepienia spojówkowego prawego oka 12 razy wprowadzono MEG 01 (0,05%) po 0,05 ml z 30 minutowymi przerwami. Przeciwległe oko poddano działaniu placebo i potraktowano jako kontrolę.
Stan tkanki oka obserwowano w zmodyfikowanym teście Draise [Spampinato S. Marino A. Bucolo C. Canossa M. Bachetti T. Mangiafico S., Effect of sodium naproxen eye drops on rabbit ocular inflammation inducet by sodium arachidonate, J. Ocular Pharm.,7 (2); 125-133, (1991)]. Badania prowadzono co godzinę począwszy od pierwszego podania w ciągu 7 godzin, a następnie 24,48 i 72 godziny po pierwszym podaniu, dających samorzutne ślady w różnych rejonach powieki i opuszki spojówki tęczówki i rogówki.
Nie zaobserwowano znaczących zaczerwienień spojówki w ciągu całego okresu testu, zarówno w oczach poddanych działaniu kropli do oczu MEG 01 (0,050% wagowych flunaryzyny) jak i oczach potraktowanych placebo. Nie wykryto obrzęku w którymkolwiek z testowanych oczu. Ponadto nie odnotowano żadnych zmian dotyczących tęczówki w którymkolwiek z testowanych oczu, a obecność wysuszonego materiału utrzymywała się na normalnym poziomie. Nie wykryto żadnych uszkodzeń w tkance rogówki; jedynie dwoje oczu wykazały lekką desepitelizację.
Otrzymane wyniki pokazują że po powtórnym wprowadzeniu do sklepienia spojówkowego roztworu oftalmicznego MEG 01 zawierającego 0,050% flunaryzyny jest on dobrze tolerowany w oku królika.
Badanie wiązania
Technikę wiązania przez receptory zastosowano na błonie komórkowej, otrzymanej z kompleksu ciała tęczówkowo-rzęskowego, wypreparowanego, po uśmierceniu, z albinosów samców królików szczepu z Nowej Zelandii [Charles River Italiana, of Calco (CO)]. Tkankę zhomogenizowano w buforze i izolowano frakcję P2, bogatą w białka błony komórkowej. Frakcję tę otrzymano przez wirowanie według opisu z literatury [Mach R.H. Smith C.R. Childers S.R., Ibogaine possesses a selective affinity for sigma 2 receptors, Life Sci. 57(4); 57-62]. Całkowite stężenie białka La określono metodą Lavry.
Próbki frakcji P2 homogenizatu zawierające odpowiednio 300 mg całkowitego białka inkubowano w probówkach polipropylenowych, zawierających skalarną ilość testowanych antagonistów wapnia (to znaczy flunaryzynę, verapamil, nifedipinę i nimodipinę) i znaną ilość 3H(+)-N-allilo-nor-metazoliny (SKF)(stosowaną eksperymentalnie jako ligand-s). Niespecyficzne wiązanie badano w obecności haloperidolu.
Wszystkie testy prowadzono podwójnie. Reakcję utrzymywano w temperaturze 37°C w ciągu 150 minut, z następną filtracją przez filtry z bibuły Whatmann GF/B. Radioaktywność zatrzymaną na filtrach mierzono drogą spektrometrycznej ciekłej scytylacji. Określono wartość IC50, a wyniki przedstawiono w poniższej tabeli.
PL 192 217 B1
T a b e l a 7
Wpływ różnych antagonistów wapnia na inhibitowanie wiązania 3H(+)-N-allilo-nor-metazocyny
| Substancja | IC50(nM) |
| Flunaryzyna | 23,9 |
| Verapamil | > 10 000 |
| Nifedipinę | > 10 000 |
| Nimodipinę | > 10 000 |
| Diltiazem | > 10 000 |
Powyższe dane potwierdzają działanie środka według wynalazku, które omówiono powyżej. Mianowicie dane pokazują, że flunaryzyna ma powinowactwo wobec receptorów a-1 w przeciwieństwie do innych, bardziej znanych i przebadanych środków blokujących kanał wapnia takich jak verapamil, nifedipinę i diltiazem. Odkrycie to sugeruje, że receptory s-1 są włączone w mechanizm odpowiedzialny za zmniejszanie ciśnienia wewnątrzgałkowego spowodowanego przez flunaryzynę i że ta szczególna właściwość jest odpowiedzialna za nieoczekiwanie wyższą aktywność flunaryzyny jako środka przeciwjaskrowego do stosowania miejscowego.
Przedstawiony wynalazek ujawniono w jego szczególnie specyficznych odmianach, ale należy rozumieć, że przez specjalistów mogą być dokonywane modyfikacje i zmiany bez odchodzenia od przedmiotu wynalazku, określonego w załączonych zastrzeżeniach.
Claims (12)
1. Zastosowanie flunaryzyny lub jej farmaceutyczne dopuszczalnej soli do wytwarzania oftalmicznego lekarstwa do miejscowego obniżenia nadciśnienia oka.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że lekarstwo jest wytwarzane w postaci wodnego roztworu lub zawiesiny, albo w postaci żelu, maści lub kremu w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku oftalmicznym, albo w postaci erodującej wkładki okularowej układu rezerwuarowego z polimeryczną membraną do umieszczania w worku spojówkowym i korzystnie zawiera inne oftalmicznie dopuszczalne składniki.
3. Zastosowanie według zastrz. 1 lub 2, znamienne tym, że lekarstwo zawiera flunaryzynę w ilości od 0,001 do 0,500% wagowych.
4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że zawartość flunaryzyny wynosi 0,050% wagowych.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, znamienne tym, że lekarstwo zawiera flunaryzynę w postaci soli chlorowodorowej.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, znamienne tym, że lekarstwo zawiera dodatkowo środek beta-blokujący.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienny tym, że lekarstwo zawiera środek beta-blokujący w ilości od 0,1 do 2,5% wagowych.
8. Zastosowanie według zastrz. 6 albo 7, znamienne tym, że jako beta-blokujący środek zawiera timolol lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
9. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że lekarstwo w postaci wodnego roztworu zawiera ponadto jeden lub więcej środków regulujących toniczność, jeden lub więcej buforów i jeden lub więcej antyutleniaczy.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że lekarstwo zawiera jeden lub więcej środków poprawiających tolerancję oka wybranych z cyklodekstryn, polisorbatu 80, dekstranu, glikolu polietylenowego i poloksamerów.
11. Zastosowanie według zastrz. 2, albo 9, albo 10, znamienne tym, że lekarstwo zawiera ponadto jeden lub więcej środków konserwujących lub antybakteryjnych.
12. Zastosowanie według zastrz. 1, albo 2, znamienne tym, że lekarstwo ma następujący skład podany w procentach wagowych: chlorowodorek flunaryzyny - 0,059%, chlorek sodu - 0,10-0,80%, Bufor trizma - 0,02-0,20%, PEG 400 - 1,00-6,00%,Tween 80 - 2,00-12,00%, metawodorosiarczyn sodu - 0,01-0,20%, Galusan propylu - 0,01-0,50%, EDTA - 0,005-0,20%, oczyszczona woda - q.s. do 100.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97RM000613A IT1295423B1 (it) | 1997-10-10 | 1997-10-10 | Uso della flunarizina nella terapia topica del glaucoma |
| PCT/IT1998/000266 WO1999018963A1 (en) | 1997-10-10 | 1998-10-06 | Use of flunarizine for the topical treatment of glaucoma |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339453A1 PL339453A1 (en) | 2000-12-18 |
| PL192217B1 true PL192217B1 (pl) | 2006-09-29 |
Family
ID=11405290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339453A PL192217B1 (pl) | 1997-10-10 | 1998-10-06 | Zastosowanie flunaryzyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania oftalmicznego lekarstwa do miejscowego obniżenia nadciśnienia oka |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6380198B1 (pl) |
| EP (1) | EP1021184B1 (pl) |
| JP (1) | JP4475802B2 (pl) |
| AT (1) | ATE289198T1 (pl) |
| AU (1) | AU734137B2 (pl) |
| BR (1) | BR9813855A (pl) |
| CA (1) | CA2306371C (pl) |
| CZ (1) | CZ294314B6 (pl) |
| DE (1) | DE69829062T2 (pl) |
| ES (1) | ES2237852T3 (pl) |
| HU (1) | HU227940B1 (pl) |
| IT (1) | IT1295423B1 (pl) |
| PL (1) | PL192217B1 (pl) |
| PT (1) | PT1021184E (pl) |
| SK (1) | SK285200B6 (pl) |
| WO (1) | WO1999018963A1 (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001056606A1 (fr) * | 2000-01-31 | 2001-08-09 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes pour troubles ophtalmiques |
| WO2004009056A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Novartis Ag | Ophtalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubiling/dispersing agent |
| NZ553970A (en) * | 2004-09-10 | 2010-01-29 | Newron Pharm Spa | Use of (halobenzyloxy)benzylamino-propanamides for the manufacture of medicaments active as sodium and/or calcium channel selective modulators |
| KR101380137B1 (ko) * | 2005-12-22 | 2014-04-11 | 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. | 칼슘 및/또는 나트륨 채널 조절제로서 2-페닐에틸아미노유도체 |
| WO2007076358A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Alcon, Inc. | PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE |
| PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
| TWI544922B (zh) | 2011-05-19 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物 |
| PT2723710T (pt) | 2011-06-27 | 2016-11-14 | Newron Pharm Spa | Derivados fluorados de arilalquilaminocarboxamida |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2131101A1 (en) | 1992-05-13 | 1993-11-25 | Louis Desantis Jr. | Topical ophthalmic compositions comprising a combination of calcium antagonists with known antiglaucoma agents |
-
1997
- 1997-10-10 IT IT97RM000613A patent/IT1295423B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-10-06 EP EP98950292A patent/EP1021184B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 ES ES98950292T patent/ES2237852T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 SK SK499-2000A patent/SK285200B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 AT AT98950292T patent/ATE289198T1/de active
- 1998-10-06 HU HU0003803A patent/HU227940B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 AU AU96433/98A patent/AU734137B2/en not_active Ceased
- 1998-10-06 PT PT98950292T patent/PT1021184E/pt unknown
- 1998-10-06 DE DE69829062T patent/DE69829062T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-06 JP JP2000515598A patent/JP4475802B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-06 PL PL339453A patent/PL192217B1/pl unknown
- 1998-10-06 BR BR9813855-3A patent/BR9813855A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-06 WO PCT/IT1998/000266 patent/WO1999018963A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-06 CA CA002306371A patent/CA2306371C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-06 CZ CZ20001213A patent/CZ294314B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-06 US US09/509,912 patent/US6380198B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1021184A1 (en) | 2000-07-26 |
| PT1021184E (pt) | 2005-06-30 |
| SK285200B6 (sk) | 2006-08-03 |
| PL339453A1 (en) | 2000-12-18 |
| DE69829062T2 (de) | 2006-02-09 |
| BR9813855A (pt) | 2000-09-19 |
| IT1295423B1 (it) | 1999-05-12 |
| SK4992000A3 (en) | 2000-12-11 |
| WO1999018963A1 (en) | 1999-04-22 |
| ATE289198T1 (de) | 2005-03-15 |
| JP2001519394A (ja) | 2001-10-23 |
| CZ294314B6 (cs) | 2004-11-10 |
| ES2237852T3 (es) | 2005-08-01 |
| ITRM970613A1 (it) | 1999-04-10 |
| CA2306371C (en) | 2008-12-02 |
| JP4475802B2 (ja) | 2010-06-09 |
| DE69829062D1 (de) | 2005-03-24 |
| HUP0003803A2 (hu) | 2001-05-28 |
| US6380198B1 (en) | 2002-04-30 |
| AU9643398A (en) | 1999-05-03 |
| HU227940B1 (hu) | 2012-06-28 |
| AU734137B2 (en) | 2001-06-07 |
| CA2306371A1 (en) | 1999-04-22 |
| CZ20001213A3 (cs) | 2000-07-12 |
| EP1021184B1 (en) | 2005-02-16 |
| HUP0003803A3 (en) | 2001-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003297511B2 (en) | Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions | |
| US4599353A (en) | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma | |
| JP2726672B2 (ja) | プロスタグランジンとアドレナリン性遮断剤との組合せからなる眼圧降下用組成物 | |
| US20060172972A1 (en) | Formulation and method for administration of ophthalmologically active agents | |
| WO1992007563A1 (en) | Treatment of ocular hypertension with class i calcium channel blocking agents | |
| KR100338053B1 (ko) | 안압강하용점안제 | |
| WO2007011875A2 (en) | Treatment of conditions associated with the presence of macromolecular aggregates, particularly ophthalmic disorders | |
| CA2840734A1 (en) | Macrogol 15 hydroxystearate formulations | |
| WO2001047521A1 (en) | Use of ketotifen as ophthalmic agent | |
| PL192217B1 (pl) | Zastosowanie flunaryzyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania oftalmicznego lekarstwa do miejscowego obniżenia nadciśnienia oka | |
| JP2000506833A (ja) | 斑水腫の治療 | |
| EP0205606B1 (en) | Pharmaceutical compositions and their use as mydriatics | |
| RU2434633C2 (ru) | Фармацевтические препаративные формы латрункулина | |
| Bendel et al. | Principles and complications of medical therapy of glaucoma | |
| AU770365B2 (en) | The process for manufacturing formulation of topical beta blockers with improved efficacy | |
| US20240180826A1 (en) | Opthalmic Compositions for Dry Eye Treatment and Methods of Manufacture of the Same | |
| EP0885612A1 (en) | Pirenoxine for the topical treatment of inflammatory conditions | |
| Burstein | Basic Science of Ocular | |
| EP0719553A1 (en) | Pharmaceutical composition for topical administration to the eye for treating allergic conjunctivitis | |
| Baeyens et al. | Design and development of controlled release veterinary drug delivery systems to the eye | |
| US20110044970A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of dry eye | |
| US20150174122A1 (en) | Methods for treating eye disorders using opioid receptor antagonists | |
| JPH06511014A (ja) | 眼への投与に用いる、緩衝剤系を含有するベラパミル塩酸製剤などの眼科用液剤 |