NO823638L - Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme hydroxysubstituerte 2-benzothiazolsulfonamider - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme hydroxysubstituerte 2-benzothiazolsulfonamiderInfo
- Publication number
- NO823638L NO823638L NO823638A NO823638A NO823638L NO 823638 L NO823638 L NO 823638L NO 823638 A NO823638 A NO 823638A NO 823638 A NO823638 A NO 823638A NO 823638 L NO823638 L NO 823638L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- water
- ophthalmic
- inserts
- suspension
- insert
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 30
- -1 Hydroxy substituted-2-benzothiazolesulfonamide Chemical class 0.000 abstract description 15
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 239000010408 film Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 9
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 9
- NOOBQTYVTDBXTL-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,3-benzothiazole-2-sulfonamide Chemical compound C1=C(O)C=C2SC(S(=O)(=O)N)=NC2=C1 NOOBQTYVTDBXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZOAXTOPVRCPOQX-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1,3-benzothiazole-2-sulfonamide Chemical compound OC1=CC=C2SC(S(=O)(=O)N)=NC2=C1 ZOAXTOPVRCPOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 7
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 7
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical class OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- OOCCDEMITAIZTP-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamyl alcohol Chemical compound OC\C=C\C1=CC=CC=C1 OOCCDEMITAIZTP-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940122072 Carbonic anhydrase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Chemical class 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000012489 doughnuts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N methyl undecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 2
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 2
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s,5r)-6-sulfanylhexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CS DYIOSHGVFJTOAR-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- LCZVSXRMYJUNFX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxypropoxy)propoxy]propan-1-ol Chemical compound CC(O)COC(C)COC(C)CO LCZVSXRMYJUNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJEUMAIFFMKVAT-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-benzothiazole-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=C2SC(S(N)(=O)=O)=NC2=C1 PJEUMAIFFMKVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000194103 Bacillus pumilus Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N Cobalt-60 Chemical compound [60Co] GUTLYIVDDKVIGB-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical class CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical class CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical class [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N Starch acetate Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OC(C)=O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 MKRNVBXERAPZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N allylic benzylic alcohol Natural products OCC=CC1=CC=CC=C1 OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000003717 douglas' pouch Anatomy 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N ethoxzolamide Chemical compound CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1 OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000003311 flocculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003733 optic disk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical class [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011091 sodium acetates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-2-sulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)(O)S([O-])(=O)=O YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
- C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår 5-hydroxy-2-benzothia-zolsulfonamid og 6-hydroxy-2-bénzothiazolsulfonamid som er funnet å være anvendbare ved reduksjonen av forhøyet intraokulart trykk. Nærmere bestemtxangår oppfinnelsen preparater innbefattende forbindelsen av strukturformel:
såvel som oftalmologisk akseptable salter derav, hvori den aktive bestanddel er innarbeidet i et preparat omfattende 5-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid eller 6-hydroxy-2-benzo-thiazolsulfonamid eller deres salter, og en oftalmologisk egnet bærer derav. Oppfinnelsen angår spesielt metoder for behandling av forhøyet intraokulart trykk, spesielt ledsaget av patologisk skade slik som i sykdommen kjent som glaucoma.
Glaucoma er en okular forstyrrelse forbundet med for-høyet okulart trykk som er for høyt for normal funksjon, og som kan føre til irreversibelt tap av synsfunksjonen. Hvis glaucoma ikke behandles, kan dette eventuelt lede til blind-het. Okular hypertensjon, dvs. en tilstand med forhøyet intraokulart trykk uten optisk nervehodeskade eller karak-teristiske glaucomatøse, visuelle ef fektdefekter, betraktes nå av mange oftalmologer å representere den tidligste fase av, glaucoma.
Mange av de legemidler som tidligere ble anvendt for å behandle glaucoma, viste seg ikke å være fullstendig tilfredsstillende. I realiteten ble få fremskritt gjort ved behandling av glaucoma ved at pilocarpin og fysostigmin ble innført. Bare nylig har klinikerne observert at mange 3-adrenerge blokkerende midler er effektive til å redusere intraokulart trykk.
Selv om pilocarpin og fysostigmin øker utstrømningen av vannvæske og således reduserer intraokulart trykk, har de ingen effekt på den biologiske mekanisme som i stor grad er ansvarlig for vannvæskedannelse, nemlig carbonsyreanhydrase-banen. Midler som er angitt som carbonsyreanhydrase inhibitorer, blokkerer eller hindrer denne innstrømningsbane ved å inhibere enzymet carbonsyreanhydrase. Selv om slike carbonsyreanhydraseinhibitorer nå anvendes for å behandle intraokulart trykk ved oral, intravenøs eller andre systemiske administreringsmåter, har de derved den distinkte ulempe at de inhiberer carbonsyreanhydrase i hele legemet. En slik ødeleggelse i sin helhet av et hovedenzymsystem rettferdig-gjøres bare under et akutt angrep av alarmerende forhøyet intraokulart trykk, eller når intet annet middel er effektivt. Til tross for ønskeligheten av å lede carbonsyreanhydrase-inhibitoren bare mot det ønskede oftalmintiske målevev, er ingen topisk effektiv carbonsyreanhydraseinhibitor tilgjengelig for klinisk bruk.
Preparater av 5-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid, 6-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid eller et oftalmologisk akseptabelt salt derav er nå funnet å inhibere carbonsyreanhydrase, og ennvidere nedsette intraokulart trykk når de administreres topisk til øyet, i særdeleshet i form av dråper eller innsetninger. Eksempler på slike oftalmologisk akseptable salter innbefatter alkalimetallsaltene.
6-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid er en kjent forbindelse, men den foretrukne metode for fremstilling av denne forbindelse er som følger. For å fremstille 6-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid oppvarmes en omrørt blanding av 6-ethoxy-2-benzothiazolsulfonamid (4 3 g) og 100 g aluminiumklorid i 1,5 1 heptan til tilbakeløpstemperaturen i 4 timer og avkjøles deretter. Heptanet dekanteres fra reaksjonsbland-ingen som deretter behandles med 2,00 ml isvann. Etter 1/2 time filtreres råproduktet, hvorpå det oppløses i varm fortynnet natriumhydroxyd, filtreres og surgjøres med konsen-trert saltsyre under dannelse av 30 g 6-hydroxy-2-benzothia-zolsulfonamid, som smelter ved 225-228°C etter omkrystalliser-ing fra eddiksyre.
Analyse for C^Hgt^O.^.
Beregnet: C 36,51; H 2,63;.N 12,17
Funnet: C 36,40; H 2,64; N 12,18
For 5-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid er den foretrukne fremstillingsmetode som følger: En omrørt suspensjon av 5-methoxy-2-benzothiazol-sulfonamld (11,8 g, 0,048 mol) og 28 g aluminiumklorid (0,21 mol) i 500 ml heptan oppvarmes til tilbakeløpstempera-turen i 2,5 timer og avkjøles deretter. Aluminiumklorid-komplekset spaltes ved tilsetning av 400 ml isvann.under dannelse av 6,5 g 5-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid som smelter ved 224°C etter utfelling på nytt fra fortynnet natriumhydroxyd med fortynnet saltsyre.
Analyse for C_HrNo0_S^.
Beregnet: C 36,51; H 2,63; N 12,17
Funnet: C 36,84; H 2,64; N 11,97
For anvendelse ved behandling av tilstander som lindres ved inhibering av carbonsyreanhydrase, kan den aktive forbindelse administreres enten systemisk, eller for behandling av øyet, topisk. Den administrerte dose kan være fra så lite som 0,1 til 25 mg eller mer pr. dag, i en enkelt dose, eller fortrinnsvis i 2 til 4 doser pr. dag, selv om en enkelt dose er tilfredsstillende.
Når den aktive forbindelse administreres for. behandling av forhøyet intraokulart trykk eller glaucoma, administreres den helt topisk til øyet, selv om systemisk behandling også er tilfredsstillende.
Administrert systemisk kan legemidlet gis ved en hvilken som helst administreringsmåte, selv om oral administrering foretrekkes. Ved oral administrering kan legemidlet anvendes i en hvilken som helst av de vanlige doseringsformer slik som tabletter eller kapsler, enten i en form for umiddelbar utlevering, eller i en form med forlenget frigivelse. Hvilke som helst av de vanlige eksipienter eller tabletterings-hjelpestoffer kan likeledes innbefattes.
Når den aktive forbindelse gis topisk, kan forbindelsen eller et oftalmologisk akseptabelt salt derav, slik som natrium- eller kaliumsaltet, formuleres i et oftalmintisk preparat.
I slike formuleringer kan det anvendes fra 0,01 til
15 vekt%. Målet er å administrere en dose på fra 0,1 til
10 mg pr. øye pr. dag, hvilken behandling fortsetter så lenge som tilstanden vedvarer.
I en oftalmintisk løsning, innsetning, salve eller suspensjon for topisk utlevering, eller en tablett, intramuskulært eller intravenøst preparat for systemisk utlevering, anvendes det aktive medikament eller en ekvivalent mengde av et salt derav, og hvor resten er bærer, eksipienter, konserveringsmidler og lignende som vanligvis anvendes i slike preparater.
I form av en oftalmintisk løsning kan det aktive legemiddel anvendes som oftalmologisk akseptable salter slik som natrium- og kaliumsalter erholdt ved nøytralisering av en ekvivalent av sulfonamidet med en ekvivalent av en egnet base slik som f.eks. et alkalimetallhydroxyd.
Det aktive legemiddel administreres mest hensiktsmessig
i form av oftalmintiske, farmasøytiske preparater tilpasset for topisk administrering til øyet, slik som en suspensjon, salve, eller som en fast innseting. Formuleringer av disse forbindelser kan inneholde fra 0,01 til 15 vekt%, og spesielt 0,5 til 2 vekt% medikament. Høyere doser slik som f.eks.
10%, eller lavere doser kan anvendes, forutsatt at dosen er effektiv til å redusere eller kontrollere forhøyet intraokulart trykk. En enhetsdoseringsform på fra mellom 0,001
til 10,0 mg, fortrinnsvis 0,005 til 2,0 mg og spesielt 0,1
til 1,0 mg av forbindelsen, påføres generelt det menneskelige øye, generelt på en daglig basis i en enkelt eller flere oppdelte doser så lenge som den tilstand som skal behandles eksisterer.
De her beskrevne doseringsverdier er antatt å være nøy-aktige for mennesker og er basert på den kjente og for tiden forståtte farmakologi av forbindelsene, og virkningen av andre lignende forbindelser på det menneskelige øye. De representerer den best kjente administreringsmåte. Som med all medikamentering er doseringskravene variable og må indi-vidualiseres på basis av sykdommen og pasientens respons.
Det vesentlige trekk ved oppfinnelsen er som tidligere angitt, å tilveiebringe et okulart antihypertensivt middel for øyet, både for mennesker og dyr, som virker ved å inhibere carbonsyreanhydrase og derved hindre dannelse av vann-
væske.
De farmasøytiske preparater som inneholder den aktive forbindelse, kan hensiktsmessig blandes med en ikke-toksisk farmasøytisk organisk bærer, eller med en ikke-toksisk farma-søytisk uorganisk bærer. Typiske farmasøytisk akseptable bærere er f.eks. vann, blandinger av vann og vannblandbare løsningsmidler slik som lavere alkanoler eller aralkanoler, vegetabilske oljer, polyalkylenglycoler, petroleumbaserte geler, ethylcellulose, ethyloleat, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, isopropylmyristat og andre konvensjonelt anvendte akseptable bærere. Det farmasøytiske preparat kan også inneholde ikke-toksiske hjelpestoffer slik som emulger-ingsmidler, konserveringsmidler, fuktemidler, oppbyggende midler og lignende, slik som f.eks. polyethylenglycoler 200, 300, 400 og 600, carbovoks 1000, 1500, 4000, 6000 og 10.000, antibakterielle midler slik som kvartære ammoniumforbindelser, fenyl-kvikksølvsalter som er kjent for å ha kaldsteriliserende egenskaper og som ikke er skadelige i bruk, thimerosal, methyl og propylparaben, benzylalkohol, fenylethanol, buffer-forbindelser slik som natriumklorid, natriumborat, natrium-acetater, gluconatbuffere og andre konvensjonelle bestanddeler slik som sorbitanmonolaurat, triethanolamin, oleat, polyoxyethylensorbitan-monopalmitylat, dioctylnatrium-sulfosuccinat, monothioglycerol, thiosorbitol, ethylendiamin-tetraeddiksyre og lignende. I tillegg kan egnede oftalmintiske bærere anvendes som bærermedium for foreliggende formål, innbefattende konvensjonelle f osf atbuf f er.^bærersystemer, isotoniste borsyrebærere, isotoniske natriumkloridbærere, isotoniske natriumboratbærere og lignende. Det farmasøytiske preparat kan også være i form av en fast innsetning.
Selv om mange pasienter finner væskeformig medikamentering fullstendig tilfredsstillende, kan andre foretrekke en fast medikamentering som påføres topisk på øyet, f.eks. en fast doseringsform som er egnet for innsetning i cul-de-sac. For dette formål kan det carbonsyreanhydrase-inhiberende middel innbefattes i en ikke-bionedbrytbar innsetning, dvs. en som etter utlevering av legemidlet forblir hovedsakelig intakt, eller en bionedbrytbar innsetning, dvs. en som enten er løselig i tårevæsker, eller på annen måte nedbrytes. Selv om den anvendte innsetning ikke er kritisk, og de som er beskrevet i US patentskrift 3 630 200, 3 811 444, 4 177 256, 3 868 445, 3 845 201, 3 981 303 og 3 867 519 er tilfredsstillende, er imidlertid den nedenfor beskrevne innsetning funnet å være foretrukket.
Eksempelvis kan man anvende en fast vannløselig polymer som bærer for medikamentet. Polymeren anvendt til å forme innsetningen kan være en hvilken som helst vannløselig, ikke-toksisk polymer, f.eks. cellulosederivater slik som methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, eller en hydroxy-laverealkylcellulose slik som hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose og. lignende; acrylater slik som polyacrylsyresalter, ethylacrylater, polyacrylamider; naturlige produkter slik som gelatin, alginater, pectiner, tragant, karaya, chondrin, agar, acacia; stivelsederivater slik som stivelseacetat, hydroxyethyl-stivelseethere, hydroxypropylstivelse, såvel som andre syntetiske derivater slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylmethylether, polyethylenoxyd, nøytralisert carbopol og xanthangummi, og blandinger av angitte polymerer.
Fortrinnsvis fremstilles den faste innsetning fra cellulosederivater slik som methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose eller hydroxypropylmethylcellulose, eller fra andre syntetiske materialer slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyethylenoxyd eller polyvinylmethylether..Hydroxypropylcellulose, en av de foretrukne polymerer for fremstilling av innsetningen, er tilgjengelig i flere polymere former, som alle er egnet ved fremstilling av disse innsetninger. Således er det produkt som selges av Hercules, Inc. under navnet "Klucel" slik som "Klucel" HF, HWF, MF, GF, JF, LF og EF som er beregnet for matvarer eller farmasøytisk bruk, særlig anvendbare. Mole-kylvekten av disse polymerer som er anvendbare for de her beskrevne formål, kan være minst 30.000 til 1.000.000 eller mer. På lignende måte kan en ethylenoxydpolymer med molekylvekt opp til 5.000.000 eller mer, og fortrinnsvis 100.000 til 5.000.000, anvendes. Ennvidere kan f.eks. Polyox , en polymer som selges av Union Carbide Co.., anvendes med en molekylvekt på 50.000 til 5.000.000 eller mer, og fortrinnsvis 3.000.000 til 4.000.000. Andre spesifikke polymerer som er anvendbare, er polyvinylpyrrolidin med en molekylvekt på fra 10.000 til 1.000.000 eller mer, fortrinnsvis opp til 350.000 og spesielt fra 20.000 til 60.000; polyvinylalkohol med en molekylvekt på fra 30.000 til 1.000.000 eller mer, i særdeleshet rundt 400.000 og spesielt fra 100.000 til 200.000; hydroxypropylmethylcellulose med en molekylvekt på fra 10.000 til 1.000.000 eller mer, i særdeleshet opp til 200.000 og spesielt fra 80.000 til 125.000; methylcellulose med en molekylvekt på fra 10.000 til 1.000.000 eller mer,, fortrinnsvis opp til 200.000, og spesielt fra 50 til 100.000; og Carbopolw (carboxyvinylpolymer) fra B. F. Goodrich and Co., angitt som kvalitet 934, 940 og 941. Det er klart at for oppfinnelsens formål er type og molekylvekt på polymeren ikke kritisk. Enhver vannløselig polymer kan anvendes med en midlere molekylvekt som vil bevirke oppløsning av polymeren, og følgelig av medikamentet innen et ønsket tidsrom. Innsetningene kan derfor fremstilles for å muliggjøre reten-sjon og følgelig bevirke effektivitet i øyet i en hvilken som helst ønsket periode. Innsetningen kan være i form av et kvadrat, rektangel, oval, sirkel, smultring, semisirkel, kvart-måneform og lignende. Fortrinnsvis er innsetningen i form av en stav, smultring, oval eller kvartmåne. Innsetningen kan lett fremstilles f.eks. ved oppløsning av medikamentet og polymeren i et egnet løsningsmiddel., hvorpå løs-ningen fordampes under dannelse av en tynn film av medikamentert polymer som deretter kan oppdeles for å fremstille innsetninger av egnet størrelse. Alternativt kan innsetningen fremstilles ved oppvarming av polymeren og medikament, og den resulterende blanding kan støpes under dannelse av en tynn film. Fortrinnsvis fremstilles innsetningene ved støp-ning eller ekstruderingsprosedyrer velkjent innen faget. Det støpte eller ekstruderte produkt kan deretter oppdeles under dannelse av innsetninger av egnet størrelse for administrering i øyet. Innsetningene kan ha en hvilken som helst egnet størrelse som lett passer inn i øyet. Eksempelvis kan støpe-produkter eller press-støpefilmer med en tykkelse på rundt 0,25 mm..til\15,0 mm oppdeles under dannelse av egnede innsetninger. Rektangulære segmenter av støpeproduktet eller den presstøpte film med en tykkelse på mellom 0,5 og 1,5 mm kan kuttes under dannelse av former slik som rektangulære plater på 4 x 5-20 mm, eller ovaler med sammenlignbar størr-else. På lignende måte kan ekstruderte staver med en diameter på 0,5 og 1,5 mm kuttes i egnede seksjoner under dannelse av den ønskede mengde av medikamentert polymer. Eksempelvis er staver på 1,0 til 1,5 mm i diameter og ca. 20 mm lange, funnet å være tilfredsstillende. Innsetningene kan også formes direkte ved sprøytestøpning. Det foretrekkes at de oftalmintiske innsetninger. inneholdende medikamentet ifølge oppfinnelsen, formes slik at de er glatte og ikke har noen skarpe kanter eller hjørner som vil kunne bevirke skade på øyet. Da uttrykket glatte.og skarpe kanter eller hjørner er subjektive uttrykk, anvendes disse uttrykk i denne søknad for å indikere at utstrakt irritasjon i øyet ikke ville være et resultat av anvendelsen av innsetningen.
De medikamenterte okulare innsetninger kan også inneholde myknere, buffermidler og konserveringsmidler. Myknere som er egnet for dette formål, må selvsagt være fullstendig løselige i øyets tårevæske. Eksempler på egnede myknere som kan nevnes er vann, polyethylenglycol, propylenglycol, glycerol, trimethylolpropan, di- og tripropylenglycol, hydroxypropylsucrose og lignende. Typisk kan slike myknere være tilstede i den oftalmintiske innsetning i en mengde varierende fra 0 opp til 30 vekt%. En særlig foretrukket mykner er vann som er tilstede i mengder på minst 5% og opp til 40%. I praksis er et vanninnhold på fra 10 til 20% foretrukket, da dette kan lett gjøres og bibringe den ønskede mykhet og bøyelighet til innsetningen.
Ved mykning av det faste medisinske produkt med vann bringes produktet i kontakt med luft som har en relativ fuktighet på minst 40% inntil, produktet tar opp minst 5% vann og blir mykere og mer bøyelig. I en foretrukket utførelses-form er den relative fuktighet på luften fra 60% til 99%, og kontakten fortsettes inntil vannet er tilstede i produktet i mengder på fra 10 til 20%.
Egnede vannløselige konserveringsmidler som kan anvendes i innsetningen, er natriumbisulfat, natriumthiosulfat, ascorbat, benzalkonlumklorid, klorbutanol, thimerosal, fenyl-kvikksølvacetat, fenyl-kvikksølvborat, parabener, benzylalkohol og fenylethanol. Disse midler kan være tilstede i mengder på fra 0,001 til 5 vekt% av den faste innsetning, og fortrinnsvis 0,1 til 2%.
Egnede vannløselige buffermidler er alkali, jordalkali-carbonater, fosfater, bicarbonater, citrater, borater og lignende, slik som natriumfosfat, citrat, borat, acetat, bicarbonat og carbonat. Disse midler kan være tilstede i mengder tilstrekkelige til å oppnå en pH på systemet på mellom 5,5 og 8,0, og spesielt 7-8; vanligvis opptil 2 vekt% av polymeren. Innsetningen kan inneholde fra 1 mg til 100 mg av vannløselig polymer, mer.hensiktsmessig fra 5 til 50 mg,
og spesielt fra 5 til 20 mg. Medikamentet er tilstede i fra 0,1 til 25 vekt% av innsetningen.
De etterfølgende eksempler illustrerer oftalmintiske formuleringer.
Eksempel 1
Oppløsningssammensetning
Forbindelse I, fosfatbuffersalter og benzalkoniumklorid ble tilsatt til og oppløst i vann. pH på løsningen ble justert til 6,8, og sluttløsningen ble fortynnet til det angitte volum. Løsningen ble gjort steril ved filtrering gjennom et steriliserende filter.
Eksempel 2
Forbindelse I og petrolatum ble aseptisk blandet.
Eksempel 3
Oftalmintiske innsetninger ble fremstilt fra press-støpte filmer som ble fremstilt på en "Carver-presse" ved at den pulverformige blanding av de ovenfor angitte bestanddeler ble underkastet en presskraft på 5443 kg ved 149°C i 1 til 4 minutter. Filmen ble avkjølt under trykk ved at kaldt vann sirkulerte i pressplaten. Oftalmintiske innsetninger ble deretter individuelt kuttet fra filmen med en stavlign-ende stanse. Hver innsetning ble anbrakt i en ampulle.som deretter ble innført i et fuktighetskabinett (88% relativ fuktighet ved 30°C) i 2 til 4 dager. Etter fjerning fra fuktighetskabinettet ble ampullene lukket og deretter korket. Ampullene inneholdende hydratinnsetningen, ble deretter autoklavert ved 121°C i 1/2 time.
Eksempel 4
Oftalmintiske innsetninger ble fremstilt fra en løs-ningsmiddelstøpt film fremstilt ved dannelse av en viskøs løsning av de ovenfor angitte pulverformige bestanddeler under anvendelse av methanol som løsningsmiddel. Løsningen ble anbrakt på en Teflon^ plate og fikk tørke ved omgivende betingelser. Etter tørking ble filmen anbrakt i et fuktighetskabinett ved 88% relativ fuktighet inntil den var bøye-lig. Hensiktsmessig formede innsetninger ble deretter kuttet fra filmen.
Eksempel 5
Oftalmintiske innsetninger ble fremstilt fra en løs-ningsmiddelstøpt film som ble fremstilt ved dannelse av en viskøs løsning av den ovenfor angitte pulverformige blanding under anvendelse av methanol/vann som løsningsmiddelsystem
(10 ml methanol ble tilsatt til 2,5 g av pulverblandingen)
til hvilken 11 ml vann (i tre oppdelte porsjoner) ble tilsatt. Løsningen ble anbrakt på en Teflon^ plate og fikk tørke ved omgivende betingelser. Etter tørking ble filmen innført i et fuktighetskabinett ved 88% relativ fuktighet inntil den var bøyelig. Passende formede innsetninger ble deretter kuttet fra filmen.
Eksempel 6
I de ovenfor angitte eksempler kan 5- og 6-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid anvendes om hverandre, den ene istedenfor den andre.
Oftalmintiske innsetninger ble fremstilt fra press-støpte filmer som ble fremstilt på en "Carver"-presse ved at en pulverblanding av de ovenfor angitte bestanddeler ble underkastet en kompresjonskraft på 5443 kg ved 177°C i 1 minutt. Filmen ble avkjølt under trykk ved at kaUt vann ble sirkulert i pressplaten. Oftalmintiske innsetninger ble deretter individuelt kuttet fra filmen med en stanse. Hver innsetning ble anbrakt i en ampulle, som deretter ble anbrakt 1 et fuktighetskabinett (88% relativ fuktighet ved 30°C) i 2 til 4 dager. Etter fjerning fra fuktighetskabinettet ble ampullene lukket og deretter korket. Ampullene inneholdende den hydratiserte innsetning, ble deretter autoklavert ved 121°C i 1/2 time.
Det er meget fordelaktig at de faste innsetninger ifølge oppfinnelsen er tilgjengelige for bruk av pasienten.i en pato- genfri tilstand. Således foretrekkes det å sterilisere innsetningene for å sikre mot re-forurensning, og steriliseringen utføres fortrinnsvis etter forpakning. Den beste måte å sterilisere på er å anvende ioniserende bestråling, innbefattende bestråling fra kobolt 60 eller høyenergi elektron-stråler.
Etter forpakning av en hensiktsmessig mengde av innsetninger, vanligvis en enkelt dose, utsettes pakken for en steriliserende mengde av bestråling. De foretrukne forpak-ninger gjør bruk av forsegling av innsetningene mellom lag av film eller folie, hvorpå det foretas forsegling eller lamin-ering av lagene rundt kantene. Teknikken for utførelse av steriliseringen er velkjent og akseptert, f.eks. som beskrevet i International Atomic Energy Commission, Code of Practice for Radiosterilization of Medical Products, 1967, s. 423-431;
og Block, Disinfection, Sterilization and Preservation,
2. utg., Lea&Febiger, Philadelphia, 1977, s. 542-561.
Den nødvendige mengde bestråling kan bestemmes eksperimentelt ved å teste bestråléde innsetninger med hensyn til levedyktige bakterier. Generelt er den mengde bestråling som er nødvendig for å oppnå sterilisering, definert ved D^Q-verdien. D^Q-verdien er den bestrålingsdose som vil redusere en gitt populasjon av organismer med en faktor på 10. Basert på D^0-verdier erholdt eksperimentelt for Bacillus pumilus, og presteriliseringsforurensningsnivåer, er en dose på 1,36 megarad effektiv for å oppnå et sterilt produkt.
Oftalmintiske suspensjoner for behandling av forhøyet intraokulart trykk i pattedyr, det menneskelige øye og dyre-øye, under anvendelse av et aktivt legemiddel ifølge oppfinnelsen, kan også fremstilles ved anvendelse av flokkulerende midler og deflokkulerende eller suspenderende midler sammen, og ved anvendelse av forhold mellom de forskjellige proporsjonale mengder av medikament, bærer, flokkuleringsmidler og deflokkuleringsmiddel i den totale suspensjon. Således kan den oftalmintiske suspensjon omfatte fra 1 til 15 mg/ml av den totale suspensjon av medikament, deflokkuleringsmiddel som definert i det etterfølgende, og flokkuleringsmiddel som definert i det etterfølgende, forutsatt at forholdet mellom flokkuleringsmiddel og deflokkuleringsmiddel er fra 7:1 til 30:1, spesielt 10:1 til 15:1, og at forholdet mellom medikament og deflokkuleringsmiddel er fra 300:1 til 1:2, spesielt 60:1 til 1:1. I dets foretrukne utførelsesform vil den ofthalmintiske suspensjon ifølge oppfinnelsen inneholde fra 1 til 15 mg/ml og spesielt 2,5 til 10 mg/ml av den totale suspensjon av medikament; 0,05 til 1,7 mg/ml og spesielt 0,15 til 1,5 mg/ml av den totale suspensjon av deflokkuleringsmiddel; og fra 3 til 17 mg/ml og spesielt 4 til 15 mg/ml av den totale suspensjon av flokkuleringsmiddel. Den oftalmintiske suspensjon kan også inneholde visse eksipienter hvis nærvær er ønskelig ved fremstilling av en akseptabel oftalmintisk suspensjon.. Arten og de proporsjonale mengder av disse eksipienter vil bli diskutert i detalj i det etter-følgende .
De anvendte flokkuleringsmidler er alkanoler med
1 til 4 carbonatomer, og aromatiske alkoholer valgt fra gruppen bestående av benzylalkohol, 3~fenyl-ethylalkohol og cinnamylalkohol, og blandinger av disse. Blandinger med varierende mengder er hensiktsmessig, og en blanding av benzylalkohol og 3~fenylethylalkohol i et forhold på til-nærmet 1:1 på vektbasis er blitt funnet å gi glimrende resultater. Som tidligere angitt, vil flokkuleringsmidlet bli anvendt i den ofthalmintiske suspensjon i mengder slik at forholdet mellom flokkuleringsmiddel og deflokkuleringsmiddel er fra 7:1 til 30:1, spesielt 10:1 til 15:1.
Deflokkulerings- og suspenderingsmidlene som anvendes
i de oftalmintiske suspensjonsmaterialer, er produkter av-ledet fra kondensasjonen av polymerer av ethylenoxyd inneholdende fra 10 til 50 repeterende oxyethylenenheter, og estere av fettsyrer med 10 til 18 carbonatomer. Spesielt egnet er slike kondensasjonsprodukter fra fettsyreestere av sorbitol, i særdeleshet laurin-, stearin- og oljesyreestere av sorbitol. Fettsyreestrene kan anvendes som blandinger fra naturlig forekommende oljer, som er estere av fettsyrer og glycerol. Således kan deflokkuleringsmidlet være en polyoxyethylen-vegetabilsk olje, tilgjengelig som "Emulphor EL-719" fra GAF Corporation. Naturlig forekommende fettsyrebland-
inger kan anvendes for å fremstille estere av sorbitol for kondensasjon med.polyoxyethylen. Således kan deflokkuleringsmidlet være polyoxyethylensorbitol-lanolin, polyoxyethylensorbitol-talgestere og polyoxyethylensorbitol-talgolje, tilgjengelig som hhv. "Atlas G-1441", "Atlas G-3284" og "Atlox 1256" fra Atlas Chemical Industries.
Særlig foretrukne er estere av sorbitol. og spesifikke fettsyrer, spesielt laurin-, stearin- og oljesyrer. Således kan deflokkuleringsmidlet være polyoxyethylensorbitan-monolaurat, polyoxyethylensorbitan-monostearat eller polyoxy-sorbitan-monooleat, tilgjengelig som hhv. "Atlas G-7596J", Tween®80 fra Atlas Chemical Industries. Det sistnevnte produkt, TweerH 80, som inneholder 20 oxyethylenenheter, er spesielt funnet å være egnet. Som tidligere angitt, vil deflokkuleringsmidlet bli anvendt i den oftalmintiske suspensjon i mengder slik at forholdet mellom medikament og deflokkuleringsmiddel er fra 300:1 til 1:2, spesielt 60:1 til 1:1.
Ved anvendelse av de bestemte flokkulerings- og deflokkuleringsmidler som ovenfor beskrevet, og i det kritiske område for proporsjonale mengdeforhold, er det mulig å oppnå akseptable oftalmintiske suspensjoner for det aktive legemiddel som har de meget ønskelige egenskaper at det suspenderende materiale er jevnt dispergert i disse under adminis-treringsperioden i pasientens øye, samtidig som en lett redispergering av materialet lettes etter dets flokkulering og separering i det oftalmintiske suspensjonsmateriale.
I tillegg til medikamentet, flokkuleringsmidler og deflokkuleringsmidler og vann, anvendes konvensjonelle eksipienter og andre materialer med fordel ved fremstilling av de oftalmintiske suspensjonsmaterialer ifølge oppfinnelsen, etter vanlig farmasøytisk praksis. Eksempelvis er de oftalmintiske suspensjoner sterile og inneholder fortrinnsvis et bakteriologisk konserveringsmiddel for å opprettholde sterilitet under bruk. Kvartære ammoniumbakteriostatiske midler slik som benzalkoniumklorid kan anvendes,, såvel som fenyl-kvikksølvacetat, fenyl-kvikksølvnitrat, thimerosal, benzylalkohol eller p-fenylethylalkohol. Disse bakteriostat- iske midler kan hensiktsmessig anvendes i et område fra 0,01 til 3,0 mg/ml, og fortrinnsvis 0,1 til 0,2 mg/ml av den totale suspensjon. En antioxydant kan også anvendes for å forhindre oxydasjon av medikament. Egnede antioxydanter innbefatter natriumbisulfat, N-acetyl-cysteinsalter, nåtrium-ascorbat, natriummetabisulfitt, natriumacetonbisulfitt og andre akseptable antioxydanter kjent innen faget. Disse antioxydanter kan hensiktsmessig anvendes i et område på 0,1 til 10,0 mg/ml og fortrinnsvis 0,2 til 3,5 mg/ml. I forbindelse med antioxydantene kan chelaterende midler slik som dinatriumedetat også anvendes.
Viskositetsfremkallende midler som er til hjelp for å
gi sammensetningen dens suspensjonsegenskaper innbefattende cellulosederdvater slik som hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose og methylcellulose, kan også anvendes i formuleringen. For dette formål kan man anvende fra 5,0
til 10,0 mg/ml og fortrinnsvis fra 1,5 til 3,5 mg/ml av slike midler. Lecithin kan også anvendes for å gi suspensjons-karakteristika til den oftalmintiske suspensjonssammenset-ning, og anvendes for dette formål i mengder på fra 0,05 til 1,0 mg/ml av den totale suspensjon, og fortrinnsvis fra 0,1 til 0,4 mg/ml. En fuktighetsbevarer anvendes også enkelte ganger for å hjelpe til å holde vannet i formuleringen i øyet. Høymolekylære sukkere anvendes hensiktsmessig for dette formål slik som sorbitol og dextrose i en konsentrasjon på fra 0,1 til 10,0 mg/ml og spesielt 0,5 til 2,0 mg/ml Da formuleringen autoklaveres for å oppnå en begynnelses-sterilitet, tilsettes normalt et autoklaveringshjelpemiddel slik som natriumklorid til formuleringen. De oftalmintiske suspensjonsmaterialer ifølge oppfinnelsen fremstilles etter velkjente metoder innen det farmasøytiske fag. Eksempelvis omfatter metoden følgende trinn: trinn (1): det fremstilles først en overmettet vandig NaCl-løsning slik at volumet av vann ikke overskrider 2,5 ganger mengden av NaCl, og over-skudd NaCl forblir uoppløst.
Trinn (2): Medikament dispergeres deretter i saltløsningen
fra trinn (1) inntil en våt pasta dannes.
Trinn (3): Pastaen steriliseres ved autoklavering ved 121 C
2
under 1,05 kg/cm trykk.
Trinn (4): Det viskositetsfremkallende middel som anvendes, dispergeres deretter i vann, klargjøres og steriliseres ved autoklavering.
Trinn (5): De andre komponenter i den totale suspensjon tilsettes deretter til vann under dannelse av en løsning.
Trinn (6): Medikamentpastaen fra trinn (3) tilsettes deretter aseptisk til dispersjonen av det viskositetsfremkallende middel fra trinn (4) og blandes.
Trinn (7): De gjenværende suspensjonsbestanddeler, fremstilt
i trinn (5), tilsettes aseptisk til blandingen fra trinn (6) ved hjelp av en steriliserende membran.
Trinn (8): Tilstrekkelig vann tilsettes til suspensjonen fra trinn (7) under dannelse, av det totale, ønskede volum.
Trinn (9): Suspensjonen homogeniseres déretter aseptisk ved 105-154 kg/cm 2, oppdeles og fordeles til egnede sterile be-holdere.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av forbedrede oftalmintiske. suspensjonsmaterialer ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 7- 10
De etterfølgende materialer ble blandet i en 1250 ml kolbe: 24 g 5-hydroxy-2-benzothiazol-sulfonamid eller 6-hydroxy-2-benzothiazol-sulfonamid som er en tilstrekkelig mengde av medikament for å gi en konsentrasjon på 10 mg pr. ml i de ferdige prøver, og som tillater det tidligere angitte 3,0% avvik; 0,4 g natriumbisulfitt, 12 g NaCl og 28 ml vann (ved 82°C). Denne blanding (I) autoklaveres i 30 minutter ved 121°C under 1,05 kg/cm . Separat ble 3 g hydroxyethylcellulose i 720 ml vann (II) og 0,4 g lecithin i 80 ml vann (III) autoklavert i 30 minutter ved 121°C. Deretter ble
(III) blandet med (I) i 2 timer, og den resulterende blanding ble helt over i (II). En ytterligere blanding (IV) ble fremstilt fra 20 g sorbitol, 2,36 ml benzalkoniumklorid, 10 g dinatriumedetat og vann til et sluttvolum på 900 ml. Deretter ble (IV) tilsatt til blandingen av (I), (II) og (Ili) i til strekkelig mengde til å. gi 1,8 1 totalt. Den 1,8 liters blanding av og IV ble deretter homogenisert under anvendelse av en homogenisator ved 140 kg/cm 2. Lagerløs-ninger ble deretter fremstilt for polyoxyethylen (20) sorbi-tan-monooleat ved oppløsning av 3 g av materialet i 100 ml vann, og av benzylalkohol/3-fenylethylalkohol ved blanding av 50 ml av hver alkohol. Varierende mengder av de to lagerløsninger ble deretter tilsatt til.de fire 90 ml ali-kvoter av den homogeniserte blanding av (T) , (II) , (III) og (IV) fremstilt som ovenfor beskrevet, sammen med tilstrekkelig vann for å gi totalt 100 ml av hver av de fire forskjellige prøver.
Eksempel 11
Løsningssammensetning a
Løsningen ble sterilisert ved filtrering gjennom et steriliserende filter.
Eksempel 12
og petrolatum ble blandet aseptisk.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av 5- og 6-hydroxy-2-benzbthiazolsulfonamid av strukturformel:hvori OH-gruppen er bundet i 5- eller 6-stilling, samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at et 5- eller 6-alkoxy-2-benzothiazolsulfonamid av strukturformelen:hvori R er alkoxy med 1-4 carbonatomer, oppvarmes i nærvær av en Seurs-syre, hvoretter., om ønsket, at en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/317,807 US4386098A (en) | 1981-11-03 | 1981-11-03 | 6-Hydroxy-2-benzothiazolesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO823638L true NO823638L (no) | 1983-05-04 |
Family
ID=23235348
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO823638A NO823638L (no) | 1981-11-03 | 1982-11-02 | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme hydroxysubstituerte 2-benzothiazolsulfonamider |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4386098A (no) |
EP (1) | EP0079269B1 (no) |
JP (1) | JPS5885877A (no) |
AT (1) | ATE19733T1 (no) |
AU (1) | AU555821B2 (no) |
CA (1) | CA1184119A (no) |
DE (1) | DE3271190D1 (no) |
DK (1) | DK486282A (no) |
FI (1) | FI823720L (no) |
GR (1) | GR77056B (no) |
IE (1) | IE54217B1 (no) |
IL (1) | IL67073A0 (no) |
NO (1) | NO823638L (no) |
NZ (1) | NZ202292A (no) |
PT (1) | PT75777B (no) |
ZA (1) | ZA828003B (no) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4619939A (en) * | 1980-07-09 | 1986-10-28 | University Of Florida | Process for reducing intraocular pressure |
US4746745A (en) * | 1980-07-09 | 1988-05-24 | Maren Thomas H | 1,3,4-thiadiazoline-5-sulfonamides |
GB2155331B (en) * | 1980-07-09 | 1988-09-01 | Florida University Of | Composition for reducing intraocular pressure |
US4454148A (en) * | 1982-09-02 | 1984-06-12 | Merck & Co., Inc. | 5-Hydroxy-2-benzothiazolesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
US4975449A (en) * | 1983-02-04 | 1990-12-04 | University Of Iowa Research Foundation | Topical treatment of glaucoma with 2-benzothiazolesulfonamide derivative |
US4483864A (en) * | 1983-02-04 | 1984-11-20 | University Of Iowa Research Foundation | Non-classical topical treatment for glaucoma |
US5095026A (en) * | 1983-02-04 | 1992-03-10 | University Of Iowa Research Foundation | Prodrugs of carbonic anhydrase inhibitors |
US4500538A (en) * | 1983-03-14 | 1985-02-19 | Merck & Co., Inc. | Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
US4456599A (en) * | 1983-04-22 | 1984-06-26 | Merck & Co., Inc. | Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
US4542152A (en) * | 1983-05-23 | 1985-09-17 | Merck & Co., Inc. | 5-[Phenylsulfonyl(or sulfinyl)]thiophene-2-sulfonamides for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
US4510155A (en) * | 1983-06-02 | 1985-04-09 | Merck & Co., Inc. | 6(or 5)-Hydroxybenzothiazole-2-sulfonamide-O-sulfate salts for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
US4486444A (en) * | 1983-06-20 | 1984-12-04 | Merck & Co., Inc. | (Hydroxybenzoyl)thiophenesulfonamide and acyl derivatives thereof for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
US4788192A (en) * | 1983-06-20 | 1988-11-29 | Merck & Co., Inc. | 2-Sulfamoylbenzo(b)thiophene derivatives pharmaceutical compositions and use |
US4585787A (en) * | 1983-06-20 | 1986-04-29 | Merck & Co., Inc. | 5-[2(Or 3)-hydroxyphenylsulfonyl]thiophene-2-sulfonamides for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
ES8600752A1 (es) * | 1983-06-20 | 1985-10-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de tiosulfonamida. |
NZ208444A (en) * | 1983-06-20 | 1987-08-31 | Merck & Co Inc | 2-thiophene derivatives and pharmaceutical compositions |
US4622403A (en) * | 1983-10-11 | 1986-11-11 | Merck Frosst Canada, Inc. | 6-H dibenz[b,f]thiepin compounds |
US4505923A (en) * | 1983-10-31 | 1985-03-19 | Merck & Co., Inc. | Ethers of hydroxybenzothiazole-2-sulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
US4668697A (en) * | 1983-10-31 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Elevated intraocular pressure lowering benzo-[b]-thiophene-2-sulfonamide derivatives, compositions, and method of use therefor |
US4544667A (en) * | 1984-02-09 | 1985-10-01 | Merck & Co., Inc. | 2-Sulfamoylbenzo[b]furan derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure |
EP0155214B1 (en) * | 1984-03-14 | 1990-03-14 | Merck & Co. Inc. | 2-sulfamoyl-1h-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure |
US4840963A (en) * | 1984-03-14 | 1989-06-20 | Merck & Co., Inc. | 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure |
IT1176613B (it) * | 1984-08-14 | 1987-08-18 | Ravizza Spa | Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione |
US4863922A (en) * | 1984-12-12 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use |
DE3568431D1 (en) * | 1984-12-12 | 1989-04-06 | Merck & Co Inc | Substituted aromatic sulfonamides, their preparation and ophthalmic compositions containing them |
US4929637A (en) * | 1985-12-24 | 1990-05-29 | Merck & Co., Inc. | Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents |
US4914111A (en) * | 1987-03-23 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | 4-Benzylthiophene (or furan)-2-sulfonamides as antiglaucoma agents |
US4847289A (en) * | 1987-06-08 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents |
US4929549A (en) * | 1989-02-08 | 1990-05-29 | Merck & Co., Inc. | 5-carbamoylthieno[2,3-b]thiophene-2-sulfon-amides as topically active carbonic anhydrase inhibitors |
US5059613A (en) * | 1990-03-19 | 1991-10-22 | Research Corporation Technologies, Inc. | Topically active ocular benzothiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors |
US5091409A (en) * | 1990-05-17 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides |
US5216020A (en) * | 1990-10-12 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted 4,5-dihydrothieno(2,3-b)thiophene-2-sulfonamides and 6,6-dioxides thereof |
SG84487A1 (en) | 1991-04-17 | 2001-11-20 | Merck & Co Inc | Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a b-adrenergic antagonist |
US5300499A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-05 | Allergan, Inc. | 5-substituted 3-thiophene sulfonamides as antiglaucoma agents |
US5519040A (en) * | 1994-04-29 | 1996-05-21 | Allergan | Substituted thiazole sulfonamides as antiglaucoma agents |
US5698533A (en) * | 1994-07-26 | 1997-12-16 | Kang; Meng-Che | Ophthalmic pharmaceutical composition |
US6316443B1 (en) | 1994-08-04 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a β-adrenergic antagonist |
US5789435A (en) * | 1995-05-22 | 1998-08-04 | Advanced Research And Technology Institute | Method to increase retinal and optical nerve head blood flow velocity in order to preserve sight |
US6156785A (en) * | 1998-01-23 | 2000-12-05 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Method for increasing oxygen tension in the optic nerve and retina |
WO2001052876A1 (en) * | 2000-01-18 | 2001-07-26 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
US6548535B2 (en) * | 2000-01-18 | 2003-04-15 | Merck & Co., Inc. | Method for treating ocular hypertension |
US20020055458A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-05-09 | Einar Stefansson | Method for the prevention and treatment of retinopathy |
US20040254230A1 (en) * | 2001-12-03 | 2004-12-16 | Ogidigben Miller J. | Method for treating ocular hypertension |
US20050124595A1 (en) * | 2002-03-15 | 2005-06-09 | Goetz Michael A. | Compositions and methods for treating glaucoma and ocular hypertension |
JP2005534653A (ja) * | 2002-06-06 | 2005-11-17 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | 眼及び骨疾患の治療に於いてep4受容体作動薬として使用するための1,5−二置換イミダゾリジン−2−オン誘導体 |
JP2005532363A (ja) * | 2002-06-14 | 2005-10-27 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高眼圧を治療するための眼用組成物 |
US7279490B2 (en) * | 2002-06-17 | 2007-10-09 | Merck & Co, Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
WO2003105724A2 (en) * | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Merck & Co., Inc. | Novel maxi-k channel blockers, methods of use and process for making the same |
EP1515730A4 (en) * | 2002-06-17 | 2005-07-20 | Merck & Co Inc | NEW MAXI K CHANNEL INHIBITORS, METHODS OF USE, AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME |
JP2006504679A (ja) * | 2002-08-28 | 2006-02-09 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | 緑内障の治療においてep4受容体作動薬として使用するためのオキサゾリジン−2−オンおよびチアゾリジン−2−オン誘導体 |
JP2006505572A (ja) * | 2002-10-25 | 2006-02-16 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | Ep4受容体アゴニストとしての2−ピロリドン |
WO2004087051A2 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
WO2008140051A1 (ja) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 非麦角系の選択的d2受容体アゴニストを有効成分として含有する後眼部疾患の予防又は治療剤 |
US8332007B2 (en) * | 2009-01-12 | 2012-12-11 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Quantitative three-dimensional mapping of oxygen tension |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2595334A (en) * | 1950-04-08 | 1952-05-06 | American Cyanamid Co | Benzothiazolesulfonamides and method of preparing the same |
US3519630A (en) * | 1969-02-06 | 1970-07-07 | Pennsalt Chemicals Corp | Antibacterial and antifungal treatment with sulfones |
DE3068986D1 (en) * | 1980-01-28 | 1984-09-27 | Merck & Co Inc | Ophthalmic inserts for lowering intraocular pressure comprising carbonic anhydrase inhibitors |
-
1981
- 1981-11-03 US US06/317,807 patent/US4386098A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-10-25 CA CA000414093A patent/CA1184119A/en not_active Expired
- 1982-10-26 NZ NZ202292A patent/NZ202292A/en unknown
- 1982-10-26 IL IL67073A patent/IL67073A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-10-27 AT AT82401988T patent/ATE19733T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-27 EP EP82401988A patent/EP0079269B1/en not_active Expired
- 1982-10-27 DE DE8282401988T patent/DE3271190D1/de not_active Expired
- 1982-11-01 FI FI823720A patent/FI823720L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-11-01 AU AU90048/82A patent/AU555821B2/en not_active Ceased
- 1982-11-02 ZA ZA828003A patent/ZA828003B/xx unknown
- 1982-11-02 NO NO823638A patent/NO823638L/no unknown
- 1982-11-02 IE IE2618/82A patent/IE54217B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 PT PT75777A patent/PT75777B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-11-02 DK DK486282A patent/DK486282A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-11-03 GR GR69719A patent/GR77056B/el unknown
- 1982-11-04 JP JP57192656A patent/JPS5885877A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE54217B1 (en) | 1989-07-19 |
IE822618L (en) | 1983-05-03 |
EP0079269A1 (en) | 1983-05-18 |
AU555821B2 (en) | 1986-10-09 |
ATE19733T1 (de) | 1986-05-15 |
PT75777A (en) | 1982-12-01 |
IL67073A0 (en) | 1983-02-23 |
FI823720A0 (fi) | 1982-11-01 |
GR77056B (no) | 1984-09-05 |
US4386098A (en) | 1983-05-31 |
NZ202292A (en) | 1986-01-24 |
ZA828003B (en) | 1984-07-25 |
DK486282A (da) | 1983-05-04 |
AU9004882A (en) | 1983-05-12 |
FI823720L (fi) | 1983-05-04 |
EP0079269B1 (en) | 1986-05-14 |
CA1184119A (en) | 1985-03-19 |
JPS5885877A (ja) | 1983-05-23 |
PT75777B (en) | 1986-01-15 |
DE3271190D1 (en) | 1986-06-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO823638L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme hydroxysubstituerte 2-benzothiazolsulfonamider | |
EP0091367B1 (en) | Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure | |
US4416890A (en) | Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure | |
KR100884711B1 (ko) | 외용 투여용 올로파타딘 제제 | |
US4402979A (en) | Ophthalmic formulations of 5-fluoro-2-methyl-1-(p-methylthiobenzylidene)-3-indenylacetic acid | |
US4521414A (en) | Ophthalmic compositions and their use for treating elevated intraocular pressure and glaucoma | |
EP0070239B1 (en) | Benzothiazolesulfonamide derivatives, their preparation and ophthalmic compositions containing said derivatives | |
EP0122831B1 (en) | Benzothiazole-2-sulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure | |
SK283960B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok na zvýšenie prietoku krvi v optickom nerve a sietnici na povrchovú úpravu | |
US4542152A (en) | 5-[Phenylsulfonyl(or sulfinyl)]thiophene-2-sulfonamides for the topical treatment of elevated intraocular pressure | |
US4826872A (en) | Pharmaceutical composition for treatment of cataract | |
US4472418A (en) | Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure | |
US4454148A (en) | 5-Hydroxy-2-benzothiazolesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure | |
US4500538A (en) | Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure | |
US4456599A (en) | Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure | |
US4472417A (en) | Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure | |
US4470991A (en) | Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure | |
US4510155A (en) | 6(or 5)-Hydroxybenzothiazole-2-sulfonamide-O-sulfate salts for the topical treatment of elevated intraocular pressure | |
US4585787A (en) | 5-[2(Or 3)-hydroxyphenylsulfonyl]thiophene-2-sulfonamides for the topical treatment of elevated intraocular pressure | |
US4774243A (en) | Dopamine agonists for treating elevated intraocular pressure | |
EP0034542B1 (en) | S-(-)-1-(tert-butylamino)-3-((4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxy)-2-propanol pamoate for topical application in the treatment of elevated intraocular pressure | |
EP0036816B1 (en) | Ophthalmic composition of 5-fluoro-2-methyl-1-(p-methylthio-benzylidene)-3-indenylacetic acid or salt thereof | |
JPH0239504B2 (ja) | Joshoshitamenaiatsunokyokushochiryoyobenzochiazoorusurupponamidojudotai |