NO823638L - Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme hydroxysubstituerte 2-benzothiazolsulfonamider - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme hydroxysubstituerte 2-benzothiazolsulfonamider

Info

Publication number
NO823638L
NO823638L NO823638A NO823638A NO823638L NO 823638 L NO823638 L NO 823638L NO 823638 A NO823638 A NO 823638A NO 823638 A NO823638 A NO 823638A NO 823638 L NO823638 L NO 823638L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
water
ophthalmic
inserts
suspension
insert
Prior art date
Application number
NO823638A
Other languages
English (en)
Inventor
Otto Woltersdorf Jr
Harvey Schwam
Stuart R Michelson
John M Sondey
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO823638L publication Critical patent/NO823638L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 5-hydroxy-2-benzothia-zolsulfonamid og 6-hydroxy-2-bénzothiazolsulfonamid som er funnet å være anvendbare ved reduksjonen av forhøyet intraokulart trykk. Nærmere bestemtxangår oppfinnelsen preparater innbefattende forbindelsen av strukturformel:
såvel som oftalmologisk akseptable salter derav, hvori den aktive bestanddel er innarbeidet i et preparat omfattende 5-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid eller 6-hydroxy-2-benzo-thiazolsulfonamid eller deres salter, og en oftalmologisk egnet bærer derav. Oppfinnelsen angår spesielt metoder for behandling av forhøyet intraokulart trykk, spesielt ledsaget av patologisk skade slik som i sykdommen kjent som glaucoma.
Glaucoma er en okular forstyrrelse forbundet med for-høyet okulart trykk som er for høyt for normal funksjon, og som kan føre til irreversibelt tap av synsfunksjonen. Hvis glaucoma ikke behandles, kan dette eventuelt lede til blind-het. Okular hypertensjon, dvs. en tilstand med forhøyet intraokulart trykk uten optisk nervehodeskade eller karak-teristiske glaucomatøse, visuelle ef fektdefekter, betraktes nå av mange oftalmologer å representere den tidligste fase av, glaucoma.
Mange av de legemidler som tidligere ble anvendt for å behandle glaucoma, viste seg ikke å være fullstendig tilfredsstillende. I realiteten ble få fremskritt gjort ved behandling av glaucoma ved at pilocarpin og fysostigmin ble innført. Bare nylig har klinikerne observert at mange 3-adrenerge blokkerende midler er effektive til å redusere intraokulart trykk.
Selv om pilocarpin og fysostigmin øker utstrømningen av vannvæske og således reduserer intraokulart trykk, har de ingen effekt på den biologiske mekanisme som i stor grad er ansvarlig for vannvæskedannelse, nemlig carbonsyreanhydrase-banen. Midler som er angitt som carbonsyreanhydrase inhibitorer, blokkerer eller hindrer denne innstrømningsbane ved å inhibere enzymet carbonsyreanhydrase. Selv om slike carbonsyreanhydraseinhibitorer nå anvendes for å behandle intraokulart trykk ved oral, intravenøs eller andre systemiske administreringsmåter, har de derved den distinkte ulempe at de inhiberer carbonsyreanhydrase i hele legemet. En slik ødeleggelse i sin helhet av et hovedenzymsystem rettferdig-gjøres bare under et akutt angrep av alarmerende forhøyet intraokulart trykk, eller når intet annet middel er effektivt. Til tross for ønskeligheten av å lede carbonsyreanhydrase-inhibitoren bare mot det ønskede oftalmintiske målevev, er ingen topisk effektiv carbonsyreanhydraseinhibitor tilgjengelig for klinisk bruk.
Preparater av 5-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid, 6-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid eller et oftalmologisk akseptabelt salt derav er nå funnet å inhibere carbonsyreanhydrase, og ennvidere nedsette intraokulart trykk når de administreres topisk til øyet, i særdeleshet i form av dråper eller innsetninger. Eksempler på slike oftalmologisk akseptable salter innbefatter alkalimetallsaltene.
6-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid er en kjent forbindelse, men den foretrukne metode for fremstilling av denne forbindelse er som følger. For å fremstille 6-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid oppvarmes en omrørt blanding av 6-ethoxy-2-benzothiazolsulfonamid (4 3 g) og 100 g aluminiumklorid i 1,5 1 heptan til tilbakeløpstemperaturen i 4 timer og avkjøles deretter. Heptanet dekanteres fra reaksjonsbland-ingen som deretter behandles med 2,00 ml isvann. Etter 1/2 time filtreres råproduktet, hvorpå det oppløses i varm fortynnet natriumhydroxyd, filtreres og surgjøres med konsen-trert saltsyre under dannelse av 30 g 6-hydroxy-2-benzothia-zolsulfonamid, som smelter ved 225-228°C etter omkrystalliser-ing fra eddiksyre.
Analyse for C^Hgt^O.^.
Beregnet: C 36,51; H 2,63;.N 12,17
Funnet: C 36,40; H 2,64; N 12,18
For 5-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid er den foretrukne fremstillingsmetode som følger: En omrørt suspensjon av 5-methoxy-2-benzothiazol-sulfonamld (11,8 g, 0,048 mol) og 28 g aluminiumklorid (0,21 mol) i 500 ml heptan oppvarmes til tilbakeløpstempera-turen i 2,5 timer og avkjøles deretter. Aluminiumklorid-komplekset spaltes ved tilsetning av 400 ml isvann.under dannelse av 6,5 g 5-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid som smelter ved 224°C etter utfelling på nytt fra fortynnet natriumhydroxyd med fortynnet saltsyre.
Analyse for C_HrNo0_S^.
Beregnet: C 36,51; H 2,63; N 12,17
Funnet: C 36,84; H 2,64; N 11,97
For anvendelse ved behandling av tilstander som lindres ved inhibering av carbonsyreanhydrase, kan den aktive forbindelse administreres enten systemisk, eller for behandling av øyet, topisk. Den administrerte dose kan være fra så lite som 0,1 til 25 mg eller mer pr. dag, i en enkelt dose, eller fortrinnsvis i 2 til 4 doser pr. dag, selv om en enkelt dose er tilfredsstillende.
Når den aktive forbindelse administreres for. behandling av forhøyet intraokulart trykk eller glaucoma, administreres den helt topisk til øyet, selv om systemisk behandling også er tilfredsstillende.
Administrert systemisk kan legemidlet gis ved en hvilken som helst administreringsmåte, selv om oral administrering foretrekkes. Ved oral administrering kan legemidlet anvendes i en hvilken som helst av de vanlige doseringsformer slik som tabletter eller kapsler, enten i en form for umiddelbar utlevering, eller i en form med forlenget frigivelse. Hvilke som helst av de vanlige eksipienter eller tabletterings-hjelpestoffer kan likeledes innbefattes.
Når den aktive forbindelse gis topisk, kan forbindelsen eller et oftalmologisk akseptabelt salt derav, slik som natrium- eller kaliumsaltet, formuleres i et oftalmintisk preparat.
I slike formuleringer kan det anvendes fra 0,01 til
15 vekt%. Målet er å administrere en dose på fra 0,1 til
10 mg pr. øye pr. dag, hvilken behandling fortsetter så lenge som tilstanden vedvarer.
I en oftalmintisk løsning, innsetning, salve eller suspensjon for topisk utlevering, eller en tablett, intramuskulært eller intravenøst preparat for systemisk utlevering, anvendes det aktive medikament eller en ekvivalent mengde av et salt derav, og hvor resten er bærer, eksipienter, konserveringsmidler og lignende som vanligvis anvendes i slike preparater.
I form av en oftalmintisk løsning kan det aktive legemiddel anvendes som oftalmologisk akseptable salter slik som natrium- og kaliumsalter erholdt ved nøytralisering av en ekvivalent av sulfonamidet med en ekvivalent av en egnet base slik som f.eks. et alkalimetallhydroxyd.
Det aktive legemiddel administreres mest hensiktsmessig
i form av oftalmintiske, farmasøytiske preparater tilpasset for topisk administrering til øyet, slik som en suspensjon, salve, eller som en fast innseting. Formuleringer av disse forbindelser kan inneholde fra 0,01 til 15 vekt%, og spesielt 0,5 til 2 vekt% medikament. Høyere doser slik som f.eks.
10%, eller lavere doser kan anvendes, forutsatt at dosen er effektiv til å redusere eller kontrollere forhøyet intraokulart trykk. En enhetsdoseringsform på fra mellom 0,001
til 10,0 mg, fortrinnsvis 0,005 til 2,0 mg og spesielt 0,1
til 1,0 mg av forbindelsen, påføres generelt det menneskelige øye, generelt på en daglig basis i en enkelt eller flere oppdelte doser så lenge som den tilstand som skal behandles eksisterer.
De her beskrevne doseringsverdier er antatt å være nøy-aktige for mennesker og er basert på den kjente og for tiden forståtte farmakologi av forbindelsene, og virkningen av andre lignende forbindelser på det menneskelige øye. De representerer den best kjente administreringsmåte. Som med all medikamentering er doseringskravene variable og må indi-vidualiseres på basis av sykdommen og pasientens respons.
Det vesentlige trekk ved oppfinnelsen er som tidligere angitt, å tilveiebringe et okulart antihypertensivt middel for øyet, både for mennesker og dyr, som virker ved å inhibere carbonsyreanhydrase og derved hindre dannelse av vann-
væske.
De farmasøytiske preparater som inneholder den aktive forbindelse, kan hensiktsmessig blandes med en ikke-toksisk farmasøytisk organisk bærer, eller med en ikke-toksisk farma-søytisk uorganisk bærer. Typiske farmasøytisk akseptable bærere er f.eks. vann, blandinger av vann og vannblandbare løsningsmidler slik som lavere alkanoler eller aralkanoler, vegetabilske oljer, polyalkylenglycoler, petroleumbaserte geler, ethylcellulose, ethyloleat, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidon, isopropylmyristat og andre konvensjonelt anvendte akseptable bærere. Det farmasøytiske preparat kan også inneholde ikke-toksiske hjelpestoffer slik som emulger-ingsmidler, konserveringsmidler, fuktemidler, oppbyggende midler og lignende, slik som f.eks. polyethylenglycoler 200, 300, 400 og 600, carbovoks 1000, 1500, 4000, 6000 og 10.000, antibakterielle midler slik som kvartære ammoniumforbindelser, fenyl-kvikksølvsalter som er kjent for å ha kaldsteriliserende egenskaper og som ikke er skadelige i bruk, thimerosal, methyl og propylparaben, benzylalkohol, fenylethanol, buffer-forbindelser slik som natriumklorid, natriumborat, natrium-acetater, gluconatbuffere og andre konvensjonelle bestanddeler slik som sorbitanmonolaurat, triethanolamin, oleat, polyoxyethylensorbitan-monopalmitylat, dioctylnatrium-sulfosuccinat, monothioglycerol, thiosorbitol, ethylendiamin-tetraeddiksyre og lignende. I tillegg kan egnede oftalmintiske bærere anvendes som bærermedium for foreliggende formål, innbefattende konvensjonelle f osf atbuf f er.^bærersystemer, isotoniste borsyrebærere, isotoniske natriumkloridbærere, isotoniske natriumboratbærere og lignende. Det farmasøytiske preparat kan også være i form av en fast innsetning.
Selv om mange pasienter finner væskeformig medikamentering fullstendig tilfredsstillende, kan andre foretrekke en fast medikamentering som påføres topisk på øyet, f.eks. en fast doseringsform som er egnet for innsetning i cul-de-sac. For dette formål kan det carbonsyreanhydrase-inhiberende middel innbefattes i en ikke-bionedbrytbar innsetning, dvs. en som etter utlevering av legemidlet forblir hovedsakelig intakt, eller en bionedbrytbar innsetning, dvs. en som enten er løselig i tårevæsker, eller på annen måte nedbrytes. Selv om den anvendte innsetning ikke er kritisk, og de som er beskrevet i US patentskrift 3 630 200, 3 811 444, 4 177 256, 3 868 445, 3 845 201, 3 981 303 og 3 867 519 er tilfredsstillende, er imidlertid den nedenfor beskrevne innsetning funnet å være foretrukket.
Eksempelvis kan man anvende en fast vannløselig polymer som bærer for medikamentet. Polymeren anvendt til å forme innsetningen kan være en hvilken som helst vannløselig, ikke-toksisk polymer, f.eks. cellulosederivater slik som methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, eller en hydroxy-laverealkylcellulose slik som hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose og. lignende; acrylater slik som polyacrylsyresalter, ethylacrylater, polyacrylamider; naturlige produkter slik som gelatin, alginater, pectiner, tragant, karaya, chondrin, agar, acacia; stivelsederivater slik som stivelseacetat, hydroxyethyl-stivelseethere, hydroxypropylstivelse, såvel som andre syntetiske derivater slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylmethylether, polyethylenoxyd, nøytralisert carbopol og xanthangummi, og blandinger av angitte polymerer.
Fortrinnsvis fremstilles den faste innsetning fra cellulosederivater slik som methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose eller hydroxypropylmethylcellulose, eller fra andre syntetiske materialer slik som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, polyethylenoxyd eller polyvinylmethylether..Hydroxypropylcellulose, en av de foretrukne polymerer for fremstilling av innsetningen, er tilgjengelig i flere polymere former, som alle er egnet ved fremstilling av disse innsetninger. Således er det produkt som selges av Hercules, Inc. under navnet "Klucel" slik som "Klucel" HF, HWF, MF, GF, JF, LF og EF som er beregnet for matvarer eller farmasøytisk bruk, særlig anvendbare. Mole-kylvekten av disse polymerer som er anvendbare for de her beskrevne formål, kan være minst 30.000 til 1.000.000 eller mer. På lignende måte kan en ethylenoxydpolymer med molekylvekt opp til 5.000.000 eller mer, og fortrinnsvis 100.000 til 5.000.000, anvendes. Ennvidere kan f.eks. Polyox , en polymer som selges av Union Carbide Co.., anvendes med en molekylvekt på 50.000 til 5.000.000 eller mer, og fortrinnsvis 3.000.000 til 4.000.000. Andre spesifikke polymerer som er anvendbare, er polyvinylpyrrolidin med en molekylvekt på fra 10.000 til 1.000.000 eller mer, fortrinnsvis opp til 350.000 og spesielt fra 20.000 til 60.000; polyvinylalkohol med en molekylvekt på fra 30.000 til 1.000.000 eller mer, i særdeleshet rundt 400.000 og spesielt fra 100.000 til 200.000; hydroxypropylmethylcellulose med en molekylvekt på fra 10.000 til 1.000.000 eller mer, i særdeleshet opp til 200.000 og spesielt fra 80.000 til 125.000; methylcellulose med en molekylvekt på fra 10.000 til 1.000.000 eller mer,, fortrinnsvis opp til 200.000, og spesielt fra 50 til 100.000; og Carbopolw (carboxyvinylpolymer) fra B. F. Goodrich and Co., angitt som kvalitet 934, 940 og 941. Det er klart at for oppfinnelsens formål er type og molekylvekt på polymeren ikke kritisk. Enhver vannløselig polymer kan anvendes med en midlere molekylvekt som vil bevirke oppløsning av polymeren, og følgelig av medikamentet innen et ønsket tidsrom. Innsetningene kan derfor fremstilles for å muliggjøre reten-sjon og følgelig bevirke effektivitet i øyet i en hvilken som helst ønsket periode. Innsetningen kan være i form av et kvadrat, rektangel, oval, sirkel, smultring, semisirkel, kvart-måneform og lignende. Fortrinnsvis er innsetningen i form av en stav, smultring, oval eller kvartmåne. Innsetningen kan lett fremstilles f.eks. ved oppløsning av medikamentet og polymeren i et egnet løsningsmiddel., hvorpå løs-ningen fordampes under dannelse av en tynn film av medikamentert polymer som deretter kan oppdeles for å fremstille innsetninger av egnet størrelse. Alternativt kan innsetningen fremstilles ved oppvarming av polymeren og medikament, og den resulterende blanding kan støpes under dannelse av en tynn film. Fortrinnsvis fremstilles innsetningene ved støp-ning eller ekstruderingsprosedyrer velkjent innen faget. Det støpte eller ekstruderte produkt kan deretter oppdeles under dannelse av innsetninger av egnet størrelse for administrering i øyet. Innsetningene kan ha en hvilken som helst egnet størrelse som lett passer inn i øyet. Eksempelvis kan støpe-produkter eller press-støpefilmer med en tykkelse på rundt 0,25 mm..til\15,0 mm oppdeles under dannelse av egnede innsetninger. Rektangulære segmenter av støpeproduktet eller den presstøpte film med en tykkelse på mellom 0,5 og 1,5 mm kan kuttes under dannelse av former slik som rektangulære plater på 4 x 5-20 mm, eller ovaler med sammenlignbar størr-else. På lignende måte kan ekstruderte staver med en diameter på 0,5 og 1,5 mm kuttes i egnede seksjoner under dannelse av den ønskede mengde av medikamentert polymer. Eksempelvis er staver på 1,0 til 1,5 mm i diameter og ca. 20 mm lange, funnet å være tilfredsstillende. Innsetningene kan også formes direkte ved sprøytestøpning. Det foretrekkes at de oftalmintiske innsetninger. inneholdende medikamentet ifølge oppfinnelsen, formes slik at de er glatte og ikke har noen skarpe kanter eller hjørner som vil kunne bevirke skade på øyet. Da uttrykket glatte.og skarpe kanter eller hjørner er subjektive uttrykk, anvendes disse uttrykk i denne søknad for å indikere at utstrakt irritasjon i øyet ikke ville være et resultat av anvendelsen av innsetningen.
De medikamenterte okulare innsetninger kan også inneholde myknere, buffermidler og konserveringsmidler. Myknere som er egnet for dette formål, må selvsagt være fullstendig løselige i øyets tårevæske. Eksempler på egnede myknere som kan nevnes er vann, polyethylenglycol, propylenglycol, glycerol, trimethylolpropan, di- og tripropylenglycol, hydroxypropylsucrose og lignende. Typisk kan slike myknere være tilstede i den oftalmintiske innsetning i en mengde varierende fra 0 opp til 30 vekt%. En særlig foretrukket mykner er vann som er tilstede i mengder på minst 5% og opp til 40%. I praksis er et vanninnhold på fra 10 til 20% foretrukket, da dette kan lett gjøres og bibringe den ønskede mykhet og bøyelighet til innsetningen.
Ved mykning av det faste medisinske produkt med vann bringes produktet i kontakt med luft som har en relativ fuktighet på minst 40% inntil, produktet tar opp minst 5% vann og blir mykere og mer bøyelig. I en foretrukket utførelses-form er den relative fuktighet på luften fra 60% til 99%, og kontakten fortsettes inntil vannet er tilstede i produktet i mengder på fra 10 til 20%.
Egnede vannløselige konserveringsmidler som kan anvendes i innsetningen, er natriumbisulfat, natriumthiosulfat, ascorbat, benzalkonlumklorid, klorbutanol, thimerosal, fenyl-kvikksølvacetat, fenyl-kvikksølvborat, parabener, benzylalkohol og fenylethanol. Disse midler kan være tilstede i mengder på fra 0,001 til 5 vekt% av den faste innsetning, og fortrinnsvis 0,1 til 2%.
Egnede vannløselige buffermidler er alkali, jordalkali-carbonater, fosfater, bicarbonater, citrater, borater og lignende, slik som natriumfosfat, citrat, borat, acetat, bicarbonat og carbonat. Disse midler kan være tilstede i mengder tilstrekkelige til å oppnå en pH på systemet på mellom 5,5 og 8,0, og spesielt 7-8; vanligvis opptil 2 vekt% av polymeren. Innsetningen kan inneholde fra 1 mg til 100 mg av vannløselig polymer, mer.hensiktsmessig fra 5 til 50 mg,
og spesielt fra 5 til 20 mg. Medikamentet er tilstede i fra 0,1 til 25 vekt% av innsetningen.
De etterfølgende eksempler illustrerer oftalmintiske formuleringer.
Eksempel 1
Oppløsningssammensetning
Forbindelse I, fosfatbuffersalter og benzalkoniumklorid ble tilsatt til og oppløst i vann. pH på løsningen ble justert til 6,8, og sluttløsningen ble fortynnet til det angitte volum. Løsningen ble gjort steril ved filtrering gjennom et steriliserende filter.
Eksempel 2
Forbindelse I og petrolatum ble aseptisk blandet.
Eksempel 3
Oftalmintiske innsetninger ble fremstilt fra press-støpte filmer som ble fremstilt på en "Carver-presse" ved at den pulverformige blanding av de ovenfor angitte bestanddeler ble underkastet en presskraft på 5443 kg ved 149°C i 1 til 4 minutter. Filmen ble avkjølt under trykk ved at kaldt vann sirkulerte i pressplaten. Oftalmintiske innsetninger ble deretter individuelt kuttet fra filmen med en stavlign-ende stanse. Hver innsetning ble anbrakt i en ampulle.som deretter ble innført i et fuktighetskabinett (88% relativ fuktighet ved 30°C) i 2 til 4 dager. Etter fjerning fra fuktighetskabinettet ble ampullene lukket og deretter korket. Ampullene inneholdende hydratinnsetningen, ble deretter autoklavert ved 121°C i 1/2 time.
Eksempel 4
Oftalmintiske innsetninger ble fremstilt fra en løs-ningsmiddelstøpt film fremstilt ved dannelse av en viskøs løsning av de ovenfor angitte pulverformige bestanddeler under anvendelse av methanol som løsningsmiddel. Løsningen ble anbrakt på en Teflon^ plate og fikk tørke ved omgivende betingelser. Etter tørking ble filmen anbrakt i et fuktighetskabinett ved 88% relativ fuktighet inntil den var bøye-lig. Hensiktsmessig formede innsetninger ble deretter kuttet fra filmen.
Eksempel 5
Oftalmintiske innsetninger ble fremstilt fra en løs-ningsmiddelstøpt film som ble fremstilt ved dannelse av en viskøs løsning av den ovenfor angitte pulverformige blanding under anvendelse av methanol/vann som løsningsmiddelsystem
(10 ml methanol ble tilsatt til 2,5 g av pulverblandingen)
til hvilken 11 ml vann (i tre oppdelte porsjoner) ble tilsatt. Løsningen ble anbrakt på en Teflon^ plate og fikk tørke ved omgivende betingelser. Etter tørking ble filmen innført i et fuktighetskabinett ved 88% relativ fuktighet inntil den var bøyelig. Passende formede innsetninger ble deretter kuttet fra filmen.
Eksempel 6
I de ovenfor angitte eksempler kan 5- og 6-hydroxy-2-benzothiazolsulfonamid anvendes om hverandre, den ene istedenfor den andre.
Oftalmintiske innsetninger ble fremstilt fra press-støpte filmer som ble fremstilt på en "Carver"-presse ved at en pulverblanding av de ovenfor angitte bestanddeler ble underkastet en kompresjonskraft på 5443 kg ved 177°C i 1 minutt. Filmen ble avkjølt under trykk ved at kaUt vann ble sirkulert i pressplaten. Oftalmintiske innsetninger ble deretter individuelt kuttet fra filmen med en stanse. Hver innsetning ble anbrakt i en ampulle, som deretter ble anbrakt 1 et fuktighetskabinett (88% relativ fuktighet ved 30°C) i 2 til 4 dager. Etter fjerning fra fuktighetskabinettet ble ampullene lukket og deretter korket. Ampullene inneholdende den hydratiserte innsetning, ble deretter autoklavert ved 121°C i 1/2 time.
Det er meget fordelaktig at de faste innsetninger ifølge oppfinnelsen er tilgjengelige for bruk av pasienten.i en pato- genfri tilstand. Således foretrekkes det å sterilisere innsetningene for å sikre mot re-forurensning, og steriliseringen utføres fortrinnsvis etter forpakning. Den beste måte å sterilisere på er å anvende ioniserende bestråling, innbefattende bestråling fra kobolt 60 eller høyenergi elektron-stråler.
Etter forpakning av en hensiktsmessig mengde av innsetninger, vanligvis en enkelt dose, utsettes pakken for en steriliserende mengde av bestråling. De foretrukne forpak-ninger gjør bruk av forsegling av innsetningene mellom lag av film eller folie, hvorpå det foretas forsegling eller lamin-ering av lagene rundt kantene. Teknikken for utførelse av steriliseringen er velkjent og akseptert, f.eks. som beskrevet i International Atomic Energy Commission, Code of Practice for Radiosterilization of Medical Products, 1967, s. 423-431;
og Block, Disinfection, Sterilization and Preservation,
2. utg., Lea&Febiger, Philadelphia, 1977, s. 542-561.
Den nødvendige mengde bestråling kan bestemmes eksperimentelt ved å teste bestråléde innsetninger med hensyn til levedyktige bakterier. Generelt er den mengde bestråling som er nødvendig for å oppnå sterilisering, definert ved D^Q-verdien. D^Q-verdien er den bestrålingsdose som vil redusere en gitt populasjon av organismer med en faktor på 10. Basert på D^0-verdier erholdt eksperimentelt for Bacillus pumilus, og presteriliseringsforurensningsnivåer, er en dose på 1,36 megarad effektiv for å oppnå et sterilt produkt.
Oftalmintiske suspensjoner for behandling av forhøyet intraokulart trykk i pattedyr, det menneskelige øye og dyre-øye, under anvendelse av et aktivt legemiddel ifølge oppfinnelsen, kan også fremstilles ved anvendelse av flokkulerende midler og deflokkulerende eller suspenderende midler sammen, og ved anvendelse av forhold mellom de forskjellige proporsjonale mengder av medikament, bærer, flokkuleringsmidler og deflokkuleringsmiddel i den totale suspensjon. Således kan den oftalmintiske suspensjon omfatte fra 1 til 15 mg/ml av den totale suspensjon av medikament, deflokkuleringsmiddel som definert i det etterfølgende, og flokkuleringsmiddel som definert i det etterfølgende, forutsatt at forholdet mellom flokkuleringsmiddel og deflokkuleringsmiddel er fra 7:1 til 30:1, spesielt 10:1 til 15:1, og at forholdet mellom medikament og deflokkuleringsmiddel er fra 300:1 til 1:2, spesielt 60:1 til 1:1. I dets foretrukne utførelsesform vil den ofthalmintiske suspensjon ifølge oppfinnelsen inneholde fra 1 til 15 mg/ml og spesielt 2,5 til 10 mg/ml av den totale suspensjon av medikament; 0,05 til 1,7 mg/ml og spesielt 0,15 til 1,5 mg/ml av den totale suspensjon av deflokkuleringsmiddel; og fra 3 til 17 mg/ml og spesielt 4 til 15 mg/ml av den totale suspensjon av flokkuleringsmiddel. Den oftalmintiske suspensjon kan også inneholde visse eksipienter hvis nærvær er ønskelig ved fremstilling av en akseptabel oftalmintisk suspensjon.. Arten og de proporsjonale mengder av disse eksipienter vil bli diskutert i detalj i det etter-følgende .
De anvendte flokkuleringsmidler er alkanoler med
1 til 4 carbonatomer, og aromatiske alkoholer valgt fra gruppen bestående av benzylalkohol, 3~fenyl-ethylalkohol og cinnamylalkohol, og blandinger av disse. Blandinger med varierende mengder er hensiktsmessig, og en blanding av benzylalkohol og 3~fenylethylalkohol i et forhold på til-nærmet 1:1 på vektbasis er blitt funnet å gi glimrende resultater. Som tidligere angitt, vil flokkuleringsmidlet bli anvendt i den ofthalmintiske suspensjon i mengder slik at forholdet mellom flokkuleringsmiddel og deflokkuleringsmiddel er fra 7:1 til 30:1, spesielt 10:1 til 15:1.
Deflokkulerings- og suspenderingsmidlene som anvendes
i de oftalmintiske suspensjonsmaterialer, er produkter av-ledet fra kondensasjonen av polymerer av ethylenoxyd inneholdende fra 10 til 50 repeterende oxyethylenenheter, og estere av fettsyrer med 10 til 18 carbonatomer. Spesielt egnet er slike kondensasjonsprodukter fra fettsyreestere av sorbitol, i særdeleshet laurin-, stearin- og oljesyreestere av sorbitol. Fettsyreestrene kan anvendes som blandinger fra naturlig forekommende oljer, som er estere av fettsyrer og glycerol. Således kan deflokkuleringsmidlet være en polyoxyethylen-vegetabilsk olje, tilgjengelig som "Emulphor EL-719" fra GAF Corporation. Naturlig forekommende fettsyrebland-
inger kan anvendes for å fremstille estere av sorbitol for kondensasjon med.polyoxyethylen. Således kan deflokkuleringsmidlet være polyoxyethylensorbitol-lanolin, polyoxyethylensorbitol-talgestere og polyoxyethylensorbitol-talgolje, tilgjengelig som hhv. "Atlas G-1441", "Atlas G-3284" og "Atlox 1256" fra Atlas Chemical Industries.
Særlig foretrukne er estere av sorbitol. og spesifikke fettsyrer, spesielt laurin-, stearin- og oljesyrer. Således kan deflokkuleringsmidlet være polyoxyethylensorbitan-monolaurat, polyoxyethylensorbitan-monostearat eller polyoxy-sorbitan-monooleat, tilgjengelig som hhv. "Atlas G-7596J", Tween®80 fra Atlas Chemical Industries. Det sistnevnte produkt, TweerH 80, som inneholder 20 oxyethylenenheter, er spesielt funnet å være egnet. Som tidligere angitt, vil deflokkuleringsmidlet bli anvendt i den oftalmintiske suspensjon i mengder slik at forholdet mellom medikament og deflokkuleringsmiddel er fra 300:1 til 1:2, spesielt 60:1 til 1:1.
Ved anvendelse av de bestemte flokkulerings- og deflokkuleringsmidler som ovenfor beskrevet, og i det kritiske område for proporsjonale mengdeforhold, er det mulig å oppnå akseptable oftalmintiske suspensjoner for det aktive legemiddel som har de meget ønskelige egenskaper at det suspenderende materiale er jevnt dispergert i disse under adminis-treringsperioden i pasientens øye, samtidig som en lett redispergering av materialet lettes etter dets flokkulering og separering i det oftalmintiske suspensjonsmateriale.
I tillegg til medikamentet, flokkuleringsmidler og deflokkuleringsmidler og vann, anvendes konvensjonelle eksipienter og andre materialer med fordel ved fremstilling av de oftalmintiske suspensjonsmaterialer ifølge oppfinnelsen, etter vanlig farmasøytisk praksis. Eksempelvis er de oftalmintiske suspensjoner sterile og inneholder fortrinnsvis et bakteriologisk konserveringsmiddel for å opprettholde sterilitet under bruk. Kvartære ammoniumbakteriostatiske midler slik som benzalkoniumklorid kan anvendes,, såvel som fenyl-kvikksølvacetat, fenyl-kvikksølvnitrat, thimerosal, benzylalkohol eller p-fenylethylalkohol. Disse bakteriostat- iske midler kan hensiktsmessig anvendes i et område fra 0,01 til 3,0 mg/ml, og fortrinnsvis 0,1 til 0,2 mg/ml av den totale suspensjon. En antioxydant kan også anvendes for å forhindre oxydasjon av medikament. Egnede antioxydanter innbefatter natriumbisulfat, N-acetyl-cysteinsalter, nåtrium-ascorbat, natriummetabisulfitt, natriumacetonbisulfitt og andre akseptable antioxydanter kjent innen faget. Disse antioxydanter kan hensiktsmessig anvendes i et område på 0,1 til 10,0 mg/ml og fortrinnsvis 0,2 til 3,5 mg/ml. I forbindelse med antioxydantene kan chelaterende midler slik som dinatriumedetat også anvendes.
Viskositetsfremkallende midler som er til hjelp for å
gi sammensetningen dens suspensjonsegenskaper innbefattende cellulosederdvater slik som hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose og methylcellulose, kan også anvendes i formuleringen. For dette formål kan man anvende fra 5,0
til 10,0 mg/ml og fortrinnsvis fra 1,5 til 3,5 mg/ml av slike midler. Lecithin kan også anvendes for å gi suspensjons-karakteristika til den oftalmintiske suspensjonssammenset-ning, og anvendes for dette formål i mengder på fra 0,05 til 1,0 mg/ml av den totale suspensjon, og fortrinnsvis fra 0,1 til 0,4 mg/ml. En fuktighetsbevarer anvendes også enkelte ganger for å hjelpe til å holde vannet i formuleringen i øyet. Høymolekylære sukkere anvendes hensiktsmessig for dette formål slik som sorbitol og dextrose i en konsentrasjon på fra 0,1 til 10,0 mg/ml og spesielt 0,5 til 2,0 mg/ml Da formuleringen autoklaveres for å oppnå en begynnelses-sterilitet, tilsettes normalt et autoklaveringshjelpemiddel slik som natriumklorid til formuleringen. De oftalmintiske suspensjonsmaterialer ifølge oppfinnelsen fremstilles etter velkjente metoder innen det farmasøytiske fag. Eksempelvis omfatter metoden følgende trinn: trinn (1): det fremstilles først en overmettet vandig NaCl-løsning slik at volumet av vann ikke overskrider 2,5 ganger mengden av NaCl, og over-skudd NaCl forblir uoppløst.
Trinn (2): Medikament dispergeres deretter i saltløsningen
fra trinn (1) inntil en våt pasta dannes.
Trinn (3): Pastaen steriliseres ved autoklavering ved 121 C
2
under 1,05 kg/cm trykk.
Trinn (4): Det viskositetsfremkallende middel som anvendes, dispergeres deretter i vann, klargjøres og steriliseres ved autoklavering.
Trinn (5): De andre komponenter i den totale suspensjon tilsettes deretter til vann under dannelse av en løsning.
Trinn (6): Medikamentpastaen fra trinn (3) tilsettes deretter aseptisk til dispersjonen av det viskositetsfremkallende middel fra trinn (4) og blandes.
Trinn (7): De gjenværende suspensjonsbestanddeler, fremstilt
i trinn (5), tilsettes aseptisk til blandingen fra trinn (6) ved hjelp av en steriliserende membran.
Trinn (8): Tilstrekkelig vann tilsettes til suspensjonen fra trinn (7) under dannelse, av det totale, ønskede volum.
Trinn (9): Suspensjonen homogeniseres déretter aseptisk ved 105-154 kg/cm 2, oppdeles og fordeles til egnede sterile be-holdere.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av forbedrede oftalmintiske. suspensjonsmaterialer ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 7- 10
De etterfølgende materialer ble blandet i en 1250 ml kolbe: 24 g 5-hydroxy-2-benzothiazol-sulfonamid eller 6-hydroxy-2-benzothiazol-sulfonamid som er en tilstrekkelig mengde av medikament for å gi en konsentrasjon på 10 mg pr. ml i de ferdige prøver, og som tillater det tidligere angitte 3,0% avvik; 0,4 g natriumbisulfitt, 12 g NaCl og 28 ml vann (ved 82°C). Denne blanding (I) autoklaveres i 30 minutter ved 121°C under 1,05 kg/cm . Separat ble 3 g hydroxyethylcellulose i 720 ml vann (II) og 0,4 g lecithin i 80 ml vann (III) autoklavert i 30 minutter ved 121°C. Deretter ble
(III) blandet med (I) i 2 timer, og den resulterende blanding ble helt over i (II). En ytterligere blanding (IV) ble fremstilt fra 20 g sorbitol, 2,36 ml benzalkoniumklorid, 10 g dinatriumedetat og vann til et sluttvolum på 900 ml. Deretter ble (IV) tilsatt til blandingen av (I), (II) og (Ili) i til strekkelig mengde til å. gi 1,8 1 totalt. Den 1,8 liters blanding av og IV ble deretter homogenisert under anvendelse av en homogenisator ved 140 kg/cm 2. Lagerløs-ninger ble deretter fremstilt for polyoxyethylen (20) sorbi-tan-monooleat ved oppløsning av 3 g av materialet i 100 ml vann, og av benzylalkohol/3-fenylethylalkohol ved blanding av 50 ml av hver alkohol. Varierende mengder av de to lagerløsninger ble deretter tilsatt til.de fire 90 ml ali-kvoter av den homogeniserte blanding av (T) , (II) , (III) og (IV) fremstilt som ovenfor beskrevet, sammen med tilstrekkelig vann for å gi totalt 100 ml av hver av de fire forskjellige prøver.
Eksempel 11
Løsningssammensetning a
Løsningen ble sterilisert ved filtrering gjennom et steriliserende filter.
Eksempel 12
og petrolatum ble blandet aseptisk.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av 5- og 6-hydroxy-2-benzbthiazolsulfonamid av strukturformel:
    hvori OH-gruppen er bundet i 5- eller 6-stilling, samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at et 5- eller 6-alkoxy-2-benzothiazolsulfonamid av strukturformelen:
    hvori R er alkoxy med 1-4 carbonatomer, oppvarmes i nærvær av en Seurs-syre, hvoretter., om ønsket, at en erholdt forbindelse omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt.
NO823638A 1981-11-03 1982-11-02 Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme hydroxysubstituerte 2-benzothiazolsulfonamider NO823638L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/317,807 US4386098A (en) 1981-11-03 1981-11-03 6-Hydroxy-2-benzothiazolesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO823638L true NO823638L (no) 1983-05-04

Family

ID=23235348

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO823638A NO823638L (no) 1981-11-03 1982-11-02 Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme hydroxysubstituerte 2-benzothiazolsulfonamider

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4386098A (no)
EP (1) EP0079269B1 (no)
JP (1) JPS5885877A (no)
AT (1) ATE19733T1 (no)
AU (1) AU555821B2 (no)
CA (1) CA1184119A (no)
DE (1) DE3271190D1 (no)
DK (1) DK486282A (no)
FI (1) FI823720L (no)
GR (1) GR77056B (no)
IE (1) IE54217B1 (no)
IL (1) IL67073A0 (no)
NO (1) NO823638L (no)
NZ (1) NZ202292A (no)
PT (1) PT75777B (no)
ZA (1) ZA828003B (no)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4619939A (en) * 1980-07-09 1986-10-28 University Of Florida Process for reducing intraocular pressure
US4746745A (en) * 1980-07-09 1988-05-24 Maren Thomas H 1,3,4-thiadiazoline-5-sulfonamides
GB2155331B (en) * 1980-07-09 1988-09-01 Florida University Of Composition for reducing intraocular pressure
US4454148A (en) * 1982-09-02 1984-06-12 Merck & Co., Inc. 5-Hydroxy-2-benzothiazolesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4975449A (en) * 1983-02-04 1990-12-04 University Of Iowa Research Foundation Topical treatment of glaucoma with 2-benzothiazolesulfonamide derivative
US4483864A (en) * 1983-02-04 1984-11-20 University Of Iowa Research Foundation Non-classical topical treatment for glaucoma
US5095026A (en) * 1983-02-04 1992-03-10 University Of Iowa Research Foundation Prodrugs of carbonic anhydrase inhibitors
US4500538A (en) * 1983-03-14 1985-02-19 Merck & Co., Inc. Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4456599A (en) * 1983-04-22 1984-06-26 Merck & Co., Inc. Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4542152A (en) * 1983-05-23 1985-09-17 Merck & Co., Inc. 5-[Phenylsulfonyl(or sulfinyl)]thiophene-2-sulfonamides for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4510155A (en) * 1983-06-02 1985-04-09 Merck & Co., Inc. 6(or 5)-Hydroxybenzothiazole-2-sulfonamide-O-sulfate salts for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4486444A (en) * 1983-06-20 1984-12-04 Merck & Co., Inc. (Hydroxybenzoyl)thiophenesulfonamide and acyl derivatives thereof for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4788192A (en) * 1983-06-20 1988-11-29 Merck & Co., Inc. 2-Sulfamoylbenzo(b)thiophene derivatives pharmaceutical compositions and use
US4585787A (en) * 1983-06-20 1986-04-29 Merck & Co., Inc. 5-[2(Or 3)-hydroxyphenylsulfonyl]thiophene-2-sulfonamides for the topical treatment of elevated intraocular pressure
ES8600752A1 (es) * 1983-06-20 1985-10-16 Merck & Co Inc Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de tiosulfonamida.
NZ208444A (en) * 1983-06-20 1987-08-31 Merck & Co Inc 2-thiophene derivatives and pharmaceutical compositions
US4622403A (en) * 1983-10-11 1986-11-11 Merck Frosst Canada, Inc. 6-H dibenz[b,f]thiepin compounds
US4505923A (en) * 1983-10-31 1985-03-19 Merck & Co., Inc. Ethers of hydroxybenzothiazole-2-sulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4668697A (en) * 1983-10-31 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Elevated intraocular pressure lowering benzo-[b]-thiophene-2-sulfonamide derivatives, compositions, and method of use therefor
US4544667A (en) * 1984-02-09 1985-10-01 Merck & Co., Inc. 2-Sulfamoylbenzo[b]furan derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure
EP0155214B1 (en) * 1984-03-14 1990-03-14 Merck & Co. Inc. 2-sulfamoyl-1h-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure
US4840963A (en) * 1984-03-14 1989-06-20 Merck & Co., Inc. 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure
IT1176613B (it) * 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
US4863922A (en) * 1984-12-12 1989-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use
DE3568431D1 (en) * 1984-12-12 1989-04-06 Merck & Co Inc Substituted aromatic sulfonamides, their preparation and ophthalmic compositions containing them
US4929637A (en) * 1985-12-24 1990-05-29 Merck & Co., Inc. Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents
US4914111A (en) * 1987-03-23 1990-04-03 Merck & Co., Inc. 4-Benzylthiophene (or furan)-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
US4847289A (en) * 1987-06-08 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents
US4929549A (en) * 1989-02-08 1990-05-29 Merck & Co., Inc. 5-carbamoylthieno[2,3-b]thiophene-2-sulfon-amides as topically active carbonic anhydrase inhibitors
US5059613A (en) * 1990-03-19 1991-10-22 Research Corporation Technologies, Inc. Topically active ocular benzothiazole sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors
US5091409A (en) * 1990-05-17 1992-02-25 Merck & Co., Inc. 4-alkylamino-6-(C3-5 -hydrocarbyl)thieno[2,3-B]thiopyran-2-sulfonamide-7,7-dioxides
US5216020A (en) * 1990-10-12 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Substituted 4,5-dihydrothieno(2,3-b)thiophene-2-sulfonamides and 6,6-dioxides thereof
SG84487A1 (en) 1991-04-17 2001-11-20 Merck & Co Inc Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a b-adrenergic antagonist
US5300499A (en) * 1992-09-02 1994-04-05 Allergan, Inc. 5-substituted 3-thiophene sulfonamides as antiglaucoma agents
US5519040A (en) * 1994-04-29 1996-05-21 Allergan Substituted thiazole sulfonamides as antiglaucoma agents
US5698533A (en) * 1994-07-26 1997-12-16 Kang; Meng-Che Ophthalmic pharmaceutical composition
US6316443B1 (en) 1994-08-04 2001-11-13 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions comprising combinations of a carbonic anhydrase inhibitor and a β-adrenergic antagonist
US5789435A (en) * 1995-05-22 1998-08-04 Advanced Research And Technology Institute Method to increase retinal and optical nerve head blood flow velocity in order to preserve sight
US6156785A (en) * 1998-01-23 2000-12-05 Merck Sharp & Dohme B.V. Method for increasing oxygen tension in the optic nerve and retina
WO2001052876A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
US6548535B2 (en) * 2000-01-18 2003-04-15 Merck & Co., Inc. Method for treating ocular hypertension
US20020055458A1 (en) * 2000-08-11 2002-05-09 Einar Stefansson Method for the prevention and treatment of retinopathy
US20040254230A1 (en) * 2001-12-03 2004-12-16 Ogidigben Miller J. Method for treating ocular hypertension
US20050124595A1 (en) * 2002-03-15 2005-06-09 Goetz Michael A. Compositions and methods for treating glaucoma and ocular hypertension
JP2005534653A (ja) * 2002-06-06 2005-11-17 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 眼及び骨疾患の治療に於いてｅｐ４受容体作動薬として使用するための１，５−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体
JP2005532363A (ja) * 2002-06-14 2005-10-27 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 高眼圧を治療するための眼用組成物
US7279490B2 (en) * 2002-06-17 2007-10-09 Merck & Co, Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2003105724A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. Novel maxi-k channel blockers, methods of use and process for making the same
EP1515730A4 (en) * 2002-06-17 2005-07-20 Merck & Co Inc NEW MAXI K CHANNEL INHIBITORS, METHODS OF USE, AND METHOD OF MANUFACTURING THE SAME
JP2006504679A (ja) * 2002-08-28 2006-02-09 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 緑内障の治療においてｅｐ４受容体作動薬として使用するためのオキサゾリジン−２−オンおよびチアゾリジン−２−オン誘導体
JP2006505572A (ja) * 2002-10-25 2006-02-16 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｅｐ４受容体アゴニストとしての２−ピロリドン
WO2004087051A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
WO2008140051A1 (ja) * 2007-05-11 2008-11-20 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 非麦角系の選択的ｄ２受容体アゴニストを有効成分として含有する後眼部疾患の予防又は治療剤
US8332007B2 (en) * 2009-01-12 2012-12-11 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Quantitative three-dimensional mapping of oxygen tension

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2595334A (en) * 1950-04-08 1952-05-06 American Cyanamid Co Benzothiazolesulfonamides and method of preparing the same
US3519630A (en) * 1969-02-06 1970-07-07 Pennsalt Chemicals Corp Antibacterial and antifungal treatment with sulfones
DE3068986D1 (en) * 1980-01-28 1984-09-27 Merck & Co Inc Ophthalmic inserts for lowering intraocular pressure comprising carbonic anhydrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IE54217B1 (en) 1989-07-19
IE822618L (en) 1983-05-03
EP0079269A1 (en) 1983-05-18
AU555821B2 (en) 1986-10-09
ATE19733T1 (de) 1986-05-15
PT75777A (en) 1982-12-01
IL67073A0 (en) 1983-02-23
FI823720A0 (fi) 1982-11-01
GR77056B (no) 1984-09-05
US4386098A (en) 1983-05-31
NZ202292A (en) 1986-01-24
ZA828003B (en) 1984-07-25
DK486282A (da) 1983-05-04
AU9004882A (en) 1983-05-12
FI823720L (fi) 1983-05-04
EP0079269B1 (en) 1986-05-14
CA1184119A (en) 1985-03-19
JPS5885877A (ja) 1983-05-23
PT75777B (en) 1986-01-15
DE3271190D1 (en) 1986-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO823638L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme hydroxysubstituerte 2-benzothiazolsulfonamider
EP0091367B1 (en) Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4416890A (en) Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
KR100884711B1 (ko) 외용 투여용 올로파타딘 제제
US4402979A (en) Ophthalmic formulations of 5-fluoro-2-methyl-1-(p-methylthiobenzylidene)-3-indenylacetic acid
US4521414A (en) Ophthalmic compositions and their use for treating elevated intraocular pressure and glaucoma
EP0070239B1 (en) Benzothiazolesulfonamide derivatives, their preparation and ophthalmic compositions containing said derivatives
EP0122831B1 (en) Benzothiazole-2-sulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
SK283960B6 (sk) Farmaceutický prostriedok na zvýšenie prietoku krvi v optickom nerve a sietnici na povrchovú úpravu
US4542152A (en) 5-[Phenylsulfonyl(or sulfinyl)]thiophene-2-sulfonamides for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4826872A (en) Pharmaceutical composition for treatment of cataract
US4472418A (en) Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4454148A (en) 5-Hydroxy-2-benzothiazolesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4500538A (en) Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4456599A (en) Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4472417A (en) Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4470991A (en) Benzothiazolesulfonamide derivatives for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4510155A (en) 6(or 5)-Hydroxybenzothiazole-2-sulfonamide-O-sulfate salts for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4585787A (en) 5-[2(Or 3)-hydroxyphenylsulfonyl]thiophene-2-sulfonamides for the topical treatment of elevated intraocular pressure
US4774243A (en) Dopamine agonists for treating elevated intraocular pressure
EP0034542B1 (en) S-(-)-1-(tert-butylamino)-3-((4-morpholino-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-oxy)-2-propanol pamoate for topical application in the treatment of elevated intraocular pressure
EP0036816B1 (en) Ophthalmic composition of 5-fluoro-2-methyl-1-(p-methylthio-benzylidene)-3-indenylacetic acid or salt thereof
JPH0239504B2 (ja) Joshoshitamenaiatsunokyokushochiryoyobenzochiazoorusurupponamidojudotai