JPH0239504B2 - Joshoshitamenaiatsunokyokushochiryoyobenzochiazoorusurupponamidojudotai - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は上昇した眼内圧の降下に有用な６―ヒ
ドロキシ―２―ベンゾチアゾールスルホンアミド
の新規エステル類を関する。より詳しくは、本発
明は下記一般式で表わされるエステル類 （式中Ｒは以下に規定される通り）並びにその
眼科学的に許容可能な塩に関する。本発明の化合
物は特に上昇した眼内圧、特に緑内障として知ら
れている病気の如く、病理学的損傷を伴う場合の
治療において用いられる。 緑内障は正常な機能のためには高過ぎる上昇し
た眼内圧を伴う眼の障害であり、視覚機能の不可
的喪失に至ることもある。もし未治療のままにさ
れるならば、緑内障は最終的には失明に導くこと
がある。眼球高血圧、即ち、視神経等損傷或いは
特性的緑内障視野欠陥のない上昇した眼内圧の状
態は現在では多くの眼科医により緑内障の最も初
期の相を表わすものと考えられている。 従来、緑内障に使用されている薬物の多くは全
く満足できるものとは言えないことが判明してい
る。確かに、ピロカルピン及びフイゾスチグミン
が紹介されて以来、緑内障の治療においては余り
進歩がなされていない。僅かに最近に至つて、臨
床医達が多くのβ―アドレナリン作用遮断剤が眼
圧内の減少に有効であることに注目している。こ
れらの薬品の多くは、眼内圧の低下に有効である
が、それらは又その他の特性例えば慢性的な眼球
使用には許容できない膜安定活性を有する。β―
アドレナリン作用遮断剤である（Ｓ）―１―ｔ―
ブチルアミノ―３―〔（４―モルホリノ―１，２，
５―チアジアゾール―３―イル）オキシ〕―２―
プロパノールは眼内圧を減少し、ピロカルピンに
伴う多くの望ましくない副作用がなく、更にその
他の多くのβ―アドレナリン作用遮断剤に比べて
長所を有する。例えば、局所的麻酔特性がないこ
と、長い活性の持続性を有すること、及び最小限
の耐性を示すことが見出された。 ピロカルピン、フイゾスチグミン及びβ―遮断
剤が眼内圧を減少するがこれらの薬物のいずれも
その作用を炭酸脱水酵素を阻害し、それにより炭
酸脱水酵素の通路による房水形成に対する寄与を
阻害してその作用を表わすものではない。 炭酸脱水酵素阻害剤と呼ばれる薬剤は、炭酸脱
水酵素を阻害することによりこの流入通路を遮断
或いは妨害するものである。このような炭酸脱水
酵素阻害剤は現在経口、静脈内その他全身的経路
により眼内圧の治療に使用されているが、それに
より全身における炭酸脱水酵素を阻害するという
明らかな欠点を有する。その様な基本的酵素系の
大きな破壊は緊急時の上昇眼内の急性の攻撃の際
或いはその他の試薬が有効でない場合のみ正当化
されるものである。目的とする眼の標的組織にの
み炭酸脱水酵素阻害剤を向けることが望ましいに
も拘らず、臨床用途のために局所的に有効な炭酸
脱水酵素阻害剤が全くない。 上記式で表わされる新規化合物の組成物が炭酸
脱水酵素を阻害し、それにより哺乳動物の眼に局
所的に特に点滴或いはインサートの形態で投与し
た場合に眼内圧を低下させることが見出された。 本発明の実施態様は上記式の化合物を包含す
るものであり、ＲはC₁〜C₁₈アルキル例えばメチ
ル、エチル、ブチル、イソプロピル、オクチル、
ドデシルなど；C₃〜C₆シクロアルキル例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及
びシクロヘキシル；C₃〜C₆シクロアルキルC₁〜
C₁₈アルキル；；アリールアルキル（アルキル部
分は１〜４の炭素数を有し、アリール部分は未置
換或いはフルオロ、クロロ、或いはブロモのよう
なハロゲン；C₂〜C₆アルケニル；及びシナミル
のようなアリールC₂〜C₆アルケニルである。上
記の基において、置換基のハロは未端炭素或いは
未端炭素とカルボン酸エステル基との間のいずれ
においても適当に配置されていてもよい。Ｒは
又、アリール或いは置換アリールを表わし、置換
基はハロである。アルキル及びアルケニルという
用語には直鎖或いは分岐状の部分が含まれ、アリ
ールという用語はフエニル、ナフチル、ピリジニ
ル、フラニル、チオフエニルなどの環状及び異項
環芳香族基も包含して意味するものである。 本発明の炭酸脱水酵素阻害剤の代表例として
は、下記のものが挙げられる。 （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
ル）ベンゾエート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
ル）プロピオネート； ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリル）
ブチレート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
ル）２，２―ジメチルプロピオネート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
ル）オクタノエート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
ル）ドデカノエート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
ル）２―（４―クロロフエニル）アセテート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
ル）アクリレート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
ル）クロトネート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
ル）３―フエニル―２―プロペノエート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
ル）シクロペンタンアセテート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
ル）フエニルアセテート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
ル）シクロヘキサンカルボキシレート；及び （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
ル）アセテート。 特に好ましい化合物はＲがアルキルであるもの
であり、最も好ましいものは、Ｒが直鎖又は分岐
状のブチル及び２，２―ジメチルプロピルである
化合物である。 本発明の化合物は、次の化合物 を適当な酸ハロゲン化物、特に一般式

【式】のアシルクロライド、或いは一般式

【式】の酸無水物（Ｒは前記と同義） と反応させて調製するのが最も適している。 この反応は、ジメチルホルムアミド、ピリジン
酢酸エチル、テトラヒドロフラン或いはベンゼン
などの適当な不活性溶媒中において等モル量のハ
ロゲン化水素受容体（アシル化剤が酸ハロゲン化
物の場合）或いはカルボン酸受容体（アシル化剤
が酸無水物の場合）を用いて行われる。この目的
のためには、トリエチルアミン、ピリジンなどの
塩基を用いることができる。反応は、触媒を用い
て或いは用いず、０℃乃至使用した触媒の沸点ま
での温度において、しかし好ましくは、15℃〜50
℃において行われる。 触媒が用いられる場合には、４，４―ジアルキ
ルアミノピリジン、例えば４―ジメチルアミノピ
リジン或いは４―ピロリジノピリジンが好まし
い。 本発明の化合物を製造するための別の技術は次
式の化合物 を水中において、トリハロシアヌル酸と反応させ
ることを特徴とする。好ましくは、トリクロロシ
アヌル酸が少なくとも等モル量において使用さ
れ、化合物に少量増加量で添加される。 反応をコントロールするために、反応混合物を
反応が１〜４或いはそれ以上の時間進むまで冷却
する。次いで、反応液を徐々に必要に応じて加熱
して完全な反応を行わせる。反応は塩基性媒体中
において行われるのが最良であり、その目的のた
めには、アルカリ金属塩が用いられる。一般的に
は、反応を行うためには１〜10Nの溶液が満足で
きるものである。 一般式の化合物においてＲがメチルである化
合物を作るもう一つの手段はベンゾチアゾール―
２―スルホンアミドをアルカリ金属酢酸塩と反応
させることである。この反応は、一般的に貴金属
塩の存在を必要とし、それは酢酸塩の一部を貴金
属塩、例えば酢酸パラジウムとして供給すること
により行うのが便利である。 この反応は、過剰、通常は二倍モル過剰の酸化
剤、例えば重クロム酸アルカリ、四酢酸鉛、過マ
ンガン酸カリウム或いは硝酸アルカリなどの存在
下において行われる。この反応は任意の適当な不
活性溶媒、例えば酢酸、アセトニトリル、ニトロ
ベンゼンなどの中において行うことができる。反
応液は一般的に還流点まで加熱されるが、しかし
反応は80〜100℃において反応が完結するまで十
分に行うことができる。 下記の実施例は、使用される一般的な製造方法
を説明するものである。分析データの掲げられて
ない実施例は、例示のためにのみ与えられたもの
で実際に行われたものではない。しかしながら、
それらは説明された方法に合致するものであり、
十分な実施可能なものであり、ただ実際の収率が
不明というものである。 原料の合成例 ６―ヒドロキシ―２―ベンゾチアゾールスルホ
ンアミド ６―エトキシ―２―ベンゾチアゾールスルホン
アミド（20ｇ）と塩化アルミニウム（40ｇ）のヘ
プタン（500ml）中の混合物を撹拌しながら４時
間加熱還流し、冷却する。ヘプタンを反応液から
傾瀉分離し、それを次いで氷水（500ml）で処理
する。1/2時間後、粗製生成物を過し、温かい
稀水酸化ナトリウム中に溶解し、過及び濃塩酸
で酸性化して7.5ｇの６―ヒドロキシ―２―ベン
ゾチアゾールスルホンアミドを得る。酢酸からの
再結晶後の融点225〜228℃。 元素分析値（C₇H₆N₂O₃S₂として）： 理論値：C36.51；H2.63；N12.17 実測値：C36.40；H2.64；N12.18 実施例 １ ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルブ
チレート ジメチルホルムアミド（８ml）中の撹拌された
６―ヒドロキシ―２―ベンゾチアゾールスルホン
アミド（2.3ｇ、0.01モル）、トリエチルアミン
（1.4ml、0.01モル）及び４―ジメチルアミノピリ
ジン（100mg）の混合物に無水酪酸（1.6ml、0.01
モル）を添加する。反応液を２時間撹拌し、氷水
に注加し、塩酸で酸性化してエーテルで抽出す
る。有機抽出液を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥する。エーテルを減圧蒸留し、
残渣をシリカゲル（100ｇ、70〜230メツシユ）上
で酢酸エチル―ヘキサン（１：１）を溶離液とし
て用いてクロマトグラフする。それにより２―ス
ルフアモイル―６―ベンゾチアゾールブチレート
0.5ｇが得られる。融点122〜123℃。 元声分析値（C₁₁H₁₂N₂O₄S₂として）： 理論値：C43.99；H4.03；N9.33 実測値：C44.30；H4.03；N9.27 実施例 ２ ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリル―
２―フエニルアセテート ６―ヒドロキシ―２―ベンゾチアゾリルスルホ
ンアミド（4.6ｇ、0.02モル）、トリメチルアミン
（2.8ml、0.02モル）及び４―ジメチルアミノピリ
ジン（200mg、触媒）のジメチルホルムアミド
（20ml）溶液を撹拌しながら無水フエニル酢酸
（5.2ｇ、0.02モル）を添加する。反応液を２時間
撹拌し、氷水に注加し、塩酸で酸性化し、エーテ
ルで抽出する。有機抽出液を水洗し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。エーテルを減圧蒸留し、残
渣をシリカゲル（150ｇ、70〜230メツシユ米国標
準）上で酢酸エチル―ヘキサン（１：１）を溶離
液として用いてクロマトグラフを行い、1.5ｇの
２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリル２―
フエニルアセテートを得る。融点177〜179℃（ベ
ンゼンからの再結晶化後）。 元素分析値（C₁₅H₁₂N₂O₄S₂として）： 理論値：C51.71；H3.47；N8.04 実測値：C51.53；H3.64；N7.99 実施例 ３ ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリル
２，２―ジメチルプロピオネート ６―ヒドロキシ―２―ベンゾチアゾールスルホ
ンアミド（7.0ｇ、0.03モル）、トリエチルアミン
（4.2ml、0.03モル）及び４―ジメチルアミノピリ
ジン（200mg、触媒）のジメチルホルムアミド
（25ml）溶液を撹拌しながら２，２―ジメチルプ
ロピオン酸（6.2ml、0.03モル）を添加する。反
応液を１1/2時間撹拌し、氷水に注加し、塩酸で
酸性化し、エーテルで抽出する。有機抽出液を水
及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。エーテルを減圧蒸留して残渣をトルエンから
結晶化し、6.0ｇの２―スルフアモイル―６―ベ
ンゾチアゾリル２，２―ジメチルプロピオネート
を得る。融点167℃。 元素分析値（C₁₂H₁₄N₂O₄S₂として）： 理論値：C45.84；H4.49；N8.91 実測値：C45.87；H4.50；N8.99 実施例 ４ ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルベ
ンゾエート ６―ヒドロキシ―２―ベンゾチアゾールスルホ
ンアミド（7.0ｇ、0.03モル）、トリエチルアミン
（4.2ml、0.03モル）及び４―ジメチルアミノピリ
ジン（200mg、触媒）のジメチルホルムアミド
（25ml）溶液を撹拌しながらベンゾイルクロライ
ド（1.4ｇ、0.01モル）を添加する。反応液を25
℃において１1/2時間撹拌した後過剰の塩酸を含
有する氷水（150ml）中に注加し、3.3ｇの２―ス
ルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルベンゾエー
トを得る。融点208〜210℃（トルエンからの再結
晶化後）。 元素分析値（C₁₄H₁₀N₂O₄S₂として）： 理論値：C50.29；H3.01；N8，38 実測値：C50.57；H3.10；N8.37 実施例 ５ ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリル２
―（４―クロロフエニル）アセテート ６―ヒドロキシ―２―ベンゾチアゾールスルホ
ンアミド（1.15ｇ、0.005モル）、トリエチルアミ
ン（0.7ml、0.005モル）及び４―ジメチルアミノ
ピリジン（５mg、触媒）のジメチルホルムアミド
（10ml）溶液を撹拌しながら２―（４―クロロフ
エニル）アセチルクロリド（0.8ml）を添加する。
反応液を２時間撹拌し、氷水に注加し、塩酸で酸
性化し、エーテルで抽出する。有機抽出液を水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。エーテルを
減圧蒸留し、残渣をシリカゲル（130ｇ、70〜230
メツシユ）上で酢酸エチル：ヘキサン（１：１）
を溶離液として用いて２―スルフアモイル―６―
ベンゾチアゾリル―２―（４―クロロフエニル）
アセテートを得る。融点206〜208℃（ベンゼンか
らの再結晶化後）。 元素分析値（C₁₅H₁₁N₂O₄S₂として）： 理論値：N7.32；H2.90；Cl9.26 実測値：N7.28；H2.49；Cl9.50 実施例 ６ ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルシ
クロペンタンアセテート ６―ヒドロキシ―２―ベンゾチアゾールスルホ
ンアミド（2.3ｇ、0.01モル）、４―ジメチルアミ
ノピリジン（100mg、触媒）及びトリエチルアミ
ン（1.4ml、0.01モル）のジメチルホルムアミド
（20ml）溶液を撹拌しながらシクロペンタンアセ
チルクロライド（1.6ｇ、0.01モル）を添加する。
反応液を25℃で２時間撹拌し、氷水及び過剰の塩
酸中に注加し、エーテル中に抽出する。有機抽出
液を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。エ
ーテルを留去し、残渣をシリカゲル（130ｇ、70
〜230メツシユ）上でクロマトグラフを行い、1.8
ｇの２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリル
シクロペンタンアセテートを得る。融点118〜120
℃。 元素分析値（C₁₄H₁₆N₂O₄S₂として）： 理論値：C49.39；H4.74；N8.23 実測値：C49.35；H4.81；N8.37 実施例 ７ ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリル３
―フエニル―２―プロペノエート ６―ヒドロキシ―２―ベンゾチアゾールスルホ
ンアミド（2.3ｇ、0.01モル）、４―ジメチルアミ
ノピリジン（100mg、触媒）及びトリエチルアミ
ン（1.4ml、0.01モル）のジメチルホルムアミド
（20ml）溶液を撹拌しながらシナモイルクロライ
ド（1.7ｇ、0.01モル）を添加する。反応液を25
℃で２時間撹拌し、次いで氷水及び過剰の塩酸中
に注加し、3.5ｇの２―スルフアモイル―６―ベ
ンゾチアゾリル３―フエニル―２―プロペノエー
トを得る。融点235〜235℃（酢酸エチル―ヘキサ
ンからの再結晶化後）。 元素分析値（C₁₆H₁₂N₂O₄S₂として）： 理論値：C53.32；H3.36；N7.77 実測値：C53.63；H3.41；N7.65 実施例 ８ ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルシ
クロヘキサンカルボキシレート 実施例２に記載の方法に実質的に従い、但し、
実施例２の無水酢酸の代りに等モル量の無水シク
ロヘキサンカルボン酸を用いて、２―スルフアモ
イルベンゾチアゾリルシクロヘキサンカルボキシ
レートを得る。融点152〜４℃。 元素分析値（C₁₄H₁₆N₂O₄S₂として）： 理論値：C49.39；H4.74；N8.23 実測値：C49.46；H4.81；N8.16 実施例 ９ ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルプ
ロピオネート ベンゾイルクロライドの代りに等モル量のプロ
ピオニルクロライドを用いた他の実質的に実施例
４の方法と同様にして２―スルフアモイル―６―
ベンゾチアゾリルプロピオネートを得る。 実施例 10 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルヘ
キサノエート 無水酪酸の代りに等モル量の無水ヘキサン酸を
用いる他は実施例１の方法と実質的に同様にして
２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルヘキ
サエートを得る。 実施例 11 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルア
クリレート ベンゾイルクロライドの代りに等モル量のアク
リロイルクロライドを用いる他の実施例４の方法
と実質的に同様にして２―スルフアモイル―６―
ベンゾリルアクリレートを得る。 実施例 12 方法２：２―スルフアモイル―６―ベンゾチア
ゾリルベンゾエート Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（50ml）中の６
―ヒドロキシ―２―ベンゾチアゾールスルホンア
ミド（17.25ｇ、0.07モル）及び４―ジメチルア
ミノピリジン（450mg）の溶液を撹拌しながらＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド（50ml）中の無水安息
香酸（16.97ｇ、0.075モル）の溶液を1/2時間に
亘つて滴加する。反応液を３時間貯蔵後氷水中に
注加して２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾ
リルベンゾエートを析出させ、これに酢酸エチル
を用いてすりつぶした後アセトニトリル、次いで
１，２―ジクロロエタンから再結晶して6.0ｇを
得る。融点221〜222℃。 元素分析値（C₁₄H₁₀N₂O₄Sとして）： 理論値：C50.29；H3.01；N8.38 実測値：C50.64；H2.94；N8.34 実施例 13 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルア
セテート Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（60ml）中の６
―ヒドロキシ―２―ベンゾチアゾールスルホンア
ミド（11.5ｇ、0.05モル）及び４―ジメチルアミ
ノピリジン（300mg）の溶液を撹拌しながら無水
酢酸（4.72m、0.05モル）を10分間に亘つて滴加
する。反応液を４時間撹拌した後、撹拌しながら
氷水中に注加し、２―スルフアモイル―６―ベン
ゾチアゾリルアセテートを析出させる。3.5ｇ、
融点193〜194℃（イソプロピルアルコールから再
結晶後）。 元素分析値（C₉N₈N₂O₄S₂として）： 理論値：C39.70；H2.96；N10.29 実測値：C39.89；H2.88；N10.36 実施例 14 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾール２
―メチルプロピオネート ジメチルホルムアミド（30ml）中の６―ヒドロ
キシ―２―ベンゾチアゾールスルホンアミド
（6.5ｇ、0.028モル）、トリメチルアミン（４ml）
及び４―ジメチルアミノピリジン（200mg）の溶
液を撹拌しながら無水イソ酪酸（4.7ml）を添加
する。反応を１1/2時間撹拌して行い、氷水及び
稀塩酸中に注加し、エーテル中に抽出し、水洗
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、200ｇのシリ
カゲル上（酢酸エチル―ヘキサン、１：１）でク
ロマトグラフを行い1.7ｇの２―スルフアモイル
―６―ベンゾチアゾリル２―メチルプロピオネー
トを得る。融点142℃（ベンゼンから再結晶後）。 元素分析値（C₁₁H₁₂N₂O₄S₂として）： 理論値：C43.99；H4.03；N9.33 実測値：C43.75；H4.08；N9.62 実施例 15 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルオ
クタノエート 撹拌された６―ヒドロキシ―２―ベンゾチアゾ
ールスルホンアミド（2.3ｇ、0.01モル）及び４
―ジメチルアミノピリジン（100mg）のピリジン
（15ml）溶液にオクタノイルクロライド（1.7ml）
を５分間に亘つて添加する。反応液を１1/2時間
撹拌し、氷水及び稀塩酸中に注加し、酢酸エチル
中に抽出し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、35ｇのシリカゲル上（酢酸エチル―ヘキサ
ン、１：１）でクロマトグラフを行い、0.65の２
―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルオクタ
エートを得る。融点114℃（ブチルクロライドか
ら再結晶後）。 元素分析値（C₁₅H₂₀N₂O₄S₂として）： 理論値：C50.54；H5.66；N7.86 実測値：C50.98；H5.85；N7.71 実施例 16 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルク
ロトノエート 撹拌された６―ヒドロキシ―２―ベンゾチアゾ
ールスルホンアミド（4.6ｇ、0.02モル）、トリエ
チルアミン（2.8ml）及び４―ジメチルアミノピ
リジン（200mg）のジメチルホルムアミド（40ml）
溶液を無水クロトン酸（3m、）で５分間処理す
る。反応液を１1/2時間混合した後、600mlの氷水
及び５mlの塩酸中に注加し、5.3ｇの２―スルフ
アモイル―６―ベンゾチアゾリルクロトノエート
を得る。融点181〜182℃（トルエンから再結晶
後）。 元素分析値（C₁₁H₁₀N₂O₄S₂として）： 理論値：C44.28；H3.38；N9.39 実測値：C44.43；H3.35；N9.36 実施例 17 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルド
デカノエート 撹拌された６―ヒドロキシ―２―ベンゾチアゾ
ールスルホンアミド（6.9ｇ、0.03モル）、トリエ
チルアミン（4.2ml、0.03モル）及び４―ジメチ
ルアミノピリジン（100mg）のジメチルホルムア
ミド（30ml）溶液にラウロイルクロライド（７
ml）を1/2時間に亘つて添加する。反応液を２時
間室温で撹拌し、氷水及び塩酸に注加し、エーテ
ル中に抽出し、水、水酸化アンモニウム（３ml、
水で稀釈）及び稀塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。エーテルを減圧留去し、2.2ｇ
の２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルド
デカノエートを得る。融点112〜114℃（ブチルク
ロライドから再結晶化後）。 元素分析値（C₁₉H₂₈N₂O₄S₂として）： 理論値：C55.31；H6.84；N6.79 実測値：C55.20；H6.94；N6.86 実施例 18 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルア
セテート 10N NaOH（１ml、0.01モル）を含有するH₂O
（10ml）中の６―エトキシベンゾチアゾール―２
―スルホンアミド（2.58ｇ、0.01モル）の溶液を
３℃まで冷却し、1/2時間に亘つてH₂O（10ml）
中のトリクロロイソシアヌル酸（2.33ｇ、0.01モ
ル）で処理する。反応液を３℃で４時間撹拌した
後、25℃において18時間撹拌する。反応液をHCl
（0.01モル）で処理して、２―スルフアモイル―
６―ベンゾチアゾリルアセテートを得る。融点
193〜４℃（２―プロパノールから再結晶化後）。 実施例 19 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルア
セテート 酢酸（25ml）中のベンゾチアゾール―２―スル
ホンアミド（2.14ｇ、0.01モル）、酢酸パラジウ
ム（2.25ｇ、0.01モル）、酢酸リチウム二水和物
（1.65 0.025モル）及び重クロム酸カリウム（5.9
ｇ、0.02モル）の溶液を撹拌しながらスチーム浴
上で24時間加熱後、H₂O（100ml）中に注加し、
２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルアセ
テートを得る。融点193〜４℃（２―プロパノー
ルから再結晶後）。 実施例１〜18の方法を用い、但し、適当な出発
原料によつて置換することによつて上記定義のＲ
の全範囲の化合物を調製することができる。 炭酸脱水酵素の阻害により治瘉される病気の治
療に使用するためには活性化合物は全身的に或い
は眼の治療においては局所的に投与することがで
きる。投与量は、１日１回僅か0.1〜25mg或いは
それ以上、或いは、好ましくは毎日２〜４投与量
用いられるが単一投与量でも十分である。上昇し
た眼内圧或いは緑内障の治療に投与される場合に
は、活性化合物は眼に局所的に投与するのが最も
望ましいが、全身的治療も又満足できるものであ
る。 全身的に与えられる場合には、薬物は如何なる
経路から与えられてもよいが、経口経路が好まし
い。経口投与においては、薬物は任意の通常の投
与形態、例えば錠剤或いはカプセルとして同時運
搬或いは支持放出形態において用いることができ
る。又任意の数の通常の賦形剤或いは打錠助剤も
又同様に包含することができる。 経口経路により与えられる場合には、活性薬品
或いはその眼科学的に許容可能な塩、例えばナト
リウム或いはカリウム塩は眼薬調剤に配合され
る。 その様な配合において、0.1〜15重量％を使用
することができる。目的は毎日患者に0.1〜10mg
の投与量を与えることであり、治療は病態が継続
する限り続けられる。 この様に、局所適用のための眼薬溶液、インサ
ート、軟膏或いは懸濁液において、或いは全身適
用用の錠剤、筋肉内或いは静脈内組成物におい
て、活性薬品或いは等価量のその塩が用いられ、
残部が通常その様な組成物に用いられている担
体、賦形剤、保恒剤などである。 眼薬溶液の形態においては、活性薬品は等量の
スルホンアミドを等量の適当な塩基、例えばアル
カリ金属水酸化物を中和することによつて得られ
るナトリウム及びカリウム塩などの眼科学的に許
容可能な塩として使用することができる。 本発明の活性化合物は懸濁液、軟膏或いは固体
インサートなどの眼への局所的適用に適した眼薬
組成物の形態で投与するのが最も適している。こ
れらの化合物の配合は0.01〜15％特に0.5％〜２
％の薬品を含有する。これよりも高い投与量例え
ば約10％、或いはより少ない投与量もその投与量
が上昇した眼内圧を減少或いはコントロールする
のに有効である限りにおいて使用することができ
る。単位投与量としては、0.001〜10.0mg好まし
くは0.005〜2.0mg、特に0.1〜1.0mgの化合物が通
常は毎日の基準で１回或いは数回に分けて治療さ
れる病態が存在する限りヒトの眼に適用される。 これらの前記の投与量の値は、ヒトの患者につ
いては正確なものであると思われ、公知の現在理
解されている化合物の薬理学及びヒトの眼におけ
るその他の同様な存在物の作用に基づくものであ
る。それらは公知の最良の態様を反映するもので
ある。又あらゆる投薬におけると同様に、投与量
の要件は、可変のものであり、患者の病気及び感
応に基づいて個別化されるべきである。 本発明の目的は前記の如く、炭酸脱水酵素を阻
害することにより房水の形成を妨げる作用をする
ヒト及び動物の眼に対する眼球抗高血圧剤活性化
合物を提供することである。 活性化合物を含有する医薬調剤は非毒性の薬学
的有機担体或いは非毒性の薬学的無機担体と混合
することが便利である。薬学的に許容可能な担体
の具体例を挙げると、例えば水、水と水混和性溶
媒、例えば低級アルカノール類或いはアラルカノ
ール類との混合物、植物油、ポリアルキレングリ
コール類、石油ベースゼリー、エチルセルロー
ス、エチルオレエート、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリ
ステートその他の通常用いられる許容可能な担体
が挙げられる。医薬調剤は又非毒性の補助物質、
例えば乳化剤、防腐剤、湿潤剤、増粘剤など例え
ばポリエチレングリコール200、300、400及び
600、カーボワツクス1000、1500、4000、6000及
び10000など、抗菌成分例えば四級アンモニウム
化合物、冷殺菌特性を有することが知られている
フエニル水銀塩などの使用上有害でないもの、チ
メロザール、メチル及びプロピルパラベン、ベン
ジルアルコール、フエニルエタノール、塩化ナト
リウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グ
ルコン酸緩衝液などの緩衝成分、その他の通常の
成分、例えばソルビタンモノラウレート、トリエ
タノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレ
ンソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナ
トリウムスルホサクシネート、モノチオグリセロ
ール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢
酸などを含有することが可能である。更に、現在
の目的のために担体媒体として適当な目薬稀釈液
例えば通常のリン酸緩衝稀釈系、等張ホウ酸稀釈
液、等張塩化ナトリウム稀釈液、等張ホウ酸ナト
リウム稀釈液などを使用することができる。この
医薬調剤は又固体インサートの形態にすることも
できる。 多くの患者は液体投薬を全く満足できるものと
感じているが、眼に局所的に適用される固体薬品
例えば結膜襄中に挿入するのに適した固体投与形
態の方を好む患者もある。この目的のために、炭
酸脱水酵素妨害剤は非―生物崩壊性インサート、
即ち薬品を分配後実質的に不変で残るもの、或い
は生物崩壊性インサート即ち涙液中に可溶性であ
るか又崩壊するものに含ませることができる。使
用されるインサートは何等限定されず、米国特許
第3630200号、第3811444号、第4177256号、第
3868445号、第3845201号、第3981303号及び第
3867519号などの明細書中に開示されているもの
が満足できるものである。しかしながら、一般的
に、以下に説明するインサートが好ましいことが
判明した。 例えば、薬品の担体として、固体の水溶性重合
体を使用することができる。インサートを形成す
るために使用される重合体は任意の水溶性非毒性
重合体、例えばメチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導
体或いはヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースなどのヒドロキシ低級アルキルセル
ロース、ポリアクリル酸塩、エチルアクリレー
ト、ポリアクリルアミドなどのアクリレート類、
ゼラチン、アルギン酸、ペクチン、トラガカン
ト、カラヤ、コンドルス、寒天、アカシアなどの
天然製品、酢酸デン粉、ヒドロキシエチルデン粉
エーテル類、ヒドロキシプロピルデン粉などのデ
ン粉誘導体並びにその他のポリビニルアルコー
ル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエ
ーテル、ポリエチレンオキサイド、中和カルボポ
ール及びキサンタンガムなどの合成誘導体及び該
重合体の混合物などが挙げられる。 好ましくは固体インサートはメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、或いはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースなどのセルロース誘導体、或いは
その他の合成物質例えばポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド
或いはポリビニルメチルエーテルなどから作られ
る。インサートの調製用の好ましい重合体の一つ
であるヒドロキシプロピルセルロースは、幾つか
の重合体の形態で市販されており、それらは全て
これらのインサートの調製に適したものである。
即ち、Hercules社（Delaware州Wil―mington）
の商品名クルーセル（KLUCEL）で売られてい
るKLUCEL HF，HWF，MF，GF，JF，LF及
びEFは食品及び医薬用途を目的としたものであ
り、特に有用なものである。本発明に記載した目
的のために有用なこれらの重合体の分子量は少な
くとも30000〜約1000000或いはそれ以上である。
同様に5000000まで或いはそれ以上の分子量、好
ましくは、100000〜5000000の分子量を有する酸
化エチレン重合体を使用することもできる。更に
例えばUnion Carbide社から供給される重合体で
あるポリオツクス（POLYOX）の約50000〜
5000000或いはそれ以上、好ましくは3000000〜
4000000の分子量を有するものを使用することが
できる。その他の有用な特別の重合体としては、
約10000〜約1000000或いはそれ以上、好ましくは
約350000特に約20000〜60000の分子量を有するポ
リビニルピロリドン、約30000〜1000000或いはそ
れ以上、特に約400000、特に約100000〜約200000
の分子量を有するポリビニルアルコール、約
10000〜約1000000或いはそれ以上、特に約200000
まで、特に約80000〜約125000の分子量を有する
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、約10000
〜約1000000或いはそれ以上、好ましくは約
200000まで、特に約50〜100000の分子量を有する
メチルセルロース、及び等級934、940及び941と
称されている、B.F.Goodrich社のカルボポール
（CARBOPOL）（カルボキシビニル重合体）など
が挙げられる。本発明の目的のためには、重合体
の種類及び分子量が重要でないことは明白であ
る。重合体の溶解を可能にし、従つて、任意の所
望の時間内における薬品の溶解を可能にする平均
分子量を有する任意の水溶性重合体を用いること
ができる。従つて、インサート類は眼の中に任意
の所望の時間滞留、従つて有効性を許容するよう
に作ることが可能である。インサートの形状は四
角形正方形、長方形、楕円形、円形、ドーナツ
形、半円形、1/4月形などでよい。好ましくは、
インサートは棒状、ドーナツ状、楕円状或いは1/
４月形状がよい。インサートは、例えば薬品及び
重合体を適当な溶媒中に溶解し、溶液を蒸発させ
て薬品を含有する薄膜にし、それを次いで分割し
て適当な大きさのインサートにすることにより容
易に調製することができる。又、インサートは重
合体及び薬品を加熱し、得られた混合物を薄膜に
成形することにより調製することもできる。好ま
しくは、インサートは公知の成形或いは押出し方
法により調製される。成形或いは押出し製品は、
次いで分割して眼に投与するのに適当な大きさの
インサートを与える。インサートは、眼に容易に
はめられるような適当な大きさであればよい。例
えば約0.25mm〜15.0mmの厚さを有する注型品或い
は圧縮成形フイルムを分割して適当なインサート
を得ることができる。約0.5〜1.5mmの厚さを有す
る注型或いは圧縮成形フイルムの長方形のセグメ
ントを切つて４×５〜20mmの長方形の板或いは同
様な大きさの楕円形にすることができる。同様
に、0.5〜1.5mmの直径を有する押出し棒を適当な
部分に分割して望ましい量の含薬重合体を与える
ことができる。例えば、1.0〜1.5mm直径及び約20
mm長さの棒が満足であることが判明した。これら
のインサートは又、射出成形により直接形成する
こともできる。本発明の薬品を含有する眼薬イン
サートは平滑であり眼に損傷を起こす鋭い端や角
がないように形成するのが好ましい。平滑及び鋭
い端、端部或いは角は主観的な用語であるので、
本出願において、これらの用語は眼の過度の炎症
がインサートの使用により生じないことを示す意
味で用いられる。 薬含有眼薬インサートには、更に又可塑剤、緩
衝剤、防腐剤を含むこともできる。この目的に適
した可塑剤は勿論眼の涙液に完全に可溶性のもの
であるべきである。適当な可塑剤の具体例として
は、水、ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、グリセリン、トリメチロールプロパ
ン、ジ―及びトリプロピレングリコール、ヒドロ
キシプロピルスクロースなどである。典型的に
は、その様な可塑剤は眼薬インサート中に０％〜
約30重量％の量で存在することができる。特に好
ましい可塑剤は水であり、それは少なくとも約５
〜40％までの量で存在する。実際の実施に際して
は、約10％〜約20％の水含有量が容易に達成する
ことが可能であり、又、望ましい軟らかさ及びし
なやかさをインサートに付与するので好ましい。 固体医薬製品を水で可塑化するに当つては、製
品を少なくとも約40％の相対湿度を有する空気と
該製品が少なくとも５％の水を吸収し、より柔ら
かに且つよりしなやかになるまで接触させる。好
ましい実施態様においては、空気の相対湿度は約
60％〜約99％であり、接触は水が製品中に約10％
〜約20％の量で存在するまで続けられる。 インサート中に用いられる適当な水溶性保存剤
としては、二硫化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウ
ム、アスコルビン酸塩、ベンズアルコニウムクロ
ライド、クロロブタノール、チロメザール、酢酸
フエニル水銀、ホウ酸フエニル水銀、パラベン
類、ベンジルアルコール及びフエニルエタノール
などを挙げられる。これらの試薬は固体インサー
トの0.001〜５重量％好ましくは、0.1〜２％の量
で存在することができる。 適当な水溶性緩衝剤は、アルカリ金属又はアル
カリ土類金属の炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、ク
エン酸塩、ホウ酸塩など、例えばリン酸ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢
酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリ
ウムなどである。これらの試薬は、系のPHが5.5
〜8.0特に７〜８となるに十分な量で存在すれば
よく、通常は重合体の約２重量％まで含まれる。
インサートは約１mg〜100mgの水溶性重合体、よ
り好ましくは５〜50mg、特に５〜20mgの水溶性重
合体を含む。薬品はインサートの0.1〜約25重量
％で存在する。 以下、実施例により眼薬配合物を例示する。 実施例 20

【表】

【表】 化合物、リン酸緩衝塩、及びベンズアルコニ
ウムクロライドを水に添加し溶解する。溶液のPH
を6.8に調製し、最終溶液を稀釈する。この溶液
を殺菌フイルターを通して、過することにより
無菌状態にする。 実施例 21 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルブチ
レート（） ５mg ワセリン（適量追加） １ｇ 化合物及びワセリンを無菌状態で合一した。 実施例 22 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルブチ
レート １mg ヒドロキシプロピルセルロース（適量） 12mg カーバープレス（Carver press）上において
上記成分の粉末混合物を12000ポンド（ゲージ）
の圧縮力に300〓において１〜４分間圧縮させて
作られた圧縮成形フイルムから眼薬インサートを
製造した。このフイルムを、プラテン内に冷却水
を循環させて圧力下に冷却した。眼薬インサート
はこのフイルムから棒状のポンチで個々に切抜い
た。各インサートをバイアル内におき、これを次
いで湿潤キヤビネツト（30℃において88％相対湿
度）中に２〜４日間置いた。湿潤キヤビネツトか
ら取出してバイアルに栓を施し、次いでキヤツプ
を施した。水和インサートを含有するこれらの容
器を次いで250〓において1/2時間オートクレーク
で加熱した。 実施例 23 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルブチ
レート １mg ヒドロキシプロピルセルロール（適量追加）12mg 上記粉末化成分をメタノールを溶媒として用い
て粘稠溶液を作ることにより、調製された溶媒注
型膜から眼薬インサートを製造した。溶液をテフ
ロン板上におき、周囲温度において乾燥した。乾
燥後フイルムをしなやかになるまで88％相対湿度
キヤビネツト中において、適当な大きさのインサ
ートをフイルムから切出した。 実施例 24 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルブチ
レート １mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（適量追
加） 12mg 上記成分の粉末化ブレンドをメタノール／水溶
媒系（10mlのメタノールを2.5ｇの粉末化ブレン
ドに添加し、それに11mlの水を三回に分けて添加
する）を用いて粘稠溶液を作ることにより調製し
た溶媒注型膜から眼薬インサートを製造した。溶
液をテフロン板上におき、周囲温度において乾燥
させた。乾燥後フイルムを88％相対湿度キヤビネ
ツト中にしなやかになるまで置いた。次いでこの
膜から適当な大きさのインサートを切出した。 実施例 25 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリルブチ
レート １mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（適量追
加） 12mg カーバープレス上で上記成分の粉末混合物を
350〓において12000ポンド（ゲージ）の圧縮力に
１分間かけて調製された圧縮成形フイルムから眼
薬インサートを製造した。このフイルムはプラテ
ン内に冷水を循環させて圧力下に冷却させた。眼
薬インサートは次いでポンチでこのフイルムから
個々に切出された。各インサートをバイアル中に
おき、これを次いで湿潤キヤビネツト（88％相対
湿度30℃）中に２〜４日間置いた。湿潤キヤビネ
ツトから取出した後、バイアルに栓を施し、次い
でキヤツプを施した。これらの水和インサートを
含むバイアルを次いで250〓において１時間半ほ
どオートクレープ処理を行つた。 この固体インサートは、病源菌のない状態で患
者に利用可能なことが極めて好ましい。従つて、
インサートを殺菌することが好ましく、又再汚染
が起こらないようにするために殺菌は包装後に行
われるのが好ましい。最良の殺菌方法は、コバル
ト６０或いは高エネルギー電子線から発生する放
射線を含むイオン化照射を用いることである。 便利な量のインサート、通常は単一投与量を包
装後に、この包装を殺菌量の放射線に曝露する。
好ましい包装はインサートをフイルム或いは箔の
層間に密封し、次いでこれらの層の端部を密封或
いは貼り合わせる。殺菌を行う技術は公知であ
り、且つ許容されたものである。〔例えば、国際
原子力エネルギー委育会の「医薬製品の放射殺菌
の実践基準（Code of Practice for Radioste―
rilization of Medical Products）」1967年423〜
431頁及びブロツク（Block）「消毒、殺菌及び保
存（“Disin―fection，Sterilization and Preser
―vation”）」第二版、Lea＆Febiger，
Philadelphia，1977年542〜561頁に概説。〕 照射の必要量は実験的に照射インサートを生育
可能な細菌の試験を行うことにより決定される。
一般的に、殺菌を達成するために望ましい照射量
はD₁₀値によつて規定される。このD₁₀値は一定
の個数の生物を10の因子で減少させる照射線量で
ある。バチルスプミルス（Bacillus pumilus）に
ついて実験的に得られたD₁₀値及び予備殺菌汚染
水準に基いて、1.36メガラツドの線量が殺菌製品
を得るために有効であつた。 本発明の活性化合物を用いた哺乳動物、ヒト及
び動物の眼の上昇した眼内圧を治療するための眼
薬懸濁液は又、凝集剤及び解膠剤或いは懸濁剤を
共に用い、且つ、各種割合の量の薬品、稀釈剤、
凝集剤及び解膠剤を全懸濁液中に用いることによ
つて調製することができる。即ち、眼薬懸濁液は
全懸濁液の１〜15mg／mlの医薬、下記に定義する
解膠剤及び下記に定義する凝集剤を含むことがで
きる（但し、凝集剤対解膠剤の比はそれぞれ７：
１〜30：１、特に10：１〜15：１であり、医薬品
対解膠剤の割合はそれぞれ300：１〜１：２、特
に60：１〜１：１である）。しかしながら、その
好ましい側面において、本発明の化合物を含有す
る眼薬懸濁液組成物は全懸濁液の１〜15mg／ml、
特に2.5〜10mg／mlの医薬品、全懸濁液の0.05〜
1.7mg／ml特に0.15〜1.5mg／mlの解膠剤及び全懸
濁液の３〜17mg／ml、特に４〜５mg／mlの凝集剤
よりなるものである。眼薬懸濁液組成物は更に又
その存在が満足できる眼薬懸濁液を調製するに望
ましいある種の賦形剤を含有することも可能であ
る。これらの賦形剤の性質及び割合などは以下に
詳述する。 用いられる凝集剤は１〜４の炭素数のアルカノ
ール、及びベンジルアルコール、β―フエニル―
エチルアルコール、及びシナミルアルコール及び
それらの混合物よりなる群から選ばれる芳香族ア
ルコール類である。各種割合の混合物が適当であ
り、例えばベンジルアルコールとβ―フエニルエ
チルアルコールのほぼ１：１の割合の混合物が優
れた結果を与えることが見出された。前記の如
く、凝集剤は凝集剤対解膠剤の割合がそれぞれ
７：１〜30：１、特に10：１〜15：１となるよう
な量で眼薬懸濁液中に用いられる。 眼薬懸濁液組成物中に用いられる解膠剤或いは
懸濁剤は10〜50のオキシエチレン繰返し単位を有
する酸化エチレンの重合体と10〜18の炭素数の脂
肪酸のエステルの縮合により得られる生成物であ
る。特に適当なものはソルビトールの脂肪酸エス
テル、特にソルビトールのラウリン酸、ステアリ
ン酸、及びオレイン酸エステルから得られた縮合
生成物である。脂肪酸エステル類は脂肪酸及びグ
リセロールのエステルである天然油から得られる
混合物として使用することもできる。即ち、解膠
剤はGAF社からEmulphor EL―719として市販
されているポリオキシエチレン植物油を用いるこ
とができる。天然の脂肪酸混合物を用いてポリオ
キシエチレンと縮合させるためのソルビトールの
エステルを製造することも可能である。解膠剤と
してはアトラスケミカルインダストリーズ
（Atlas Chemical Industries）社からAtlas Ｇ―
1441、Atlas Ｇ―3284、及びAtlox1256としてそ
れぞれ市販されているポリオキシエチレンソルビ
トールラノリン、ポリオキシエチレンソルビトー
ル牛脂エステル、及びポリオキシエチレンソルビ
トール油などを使用することができる。特に好ま
しいものは、ソルビトールと特別の脂肪酸、特に
ラウリン酸、ステアリン酸及びオレイン酸のエス
テルである。即ち、解膠剤としてそれぞれアトラ
スケミカルインダストリーズ社からそれぞれ
Atlas Ｇ―7596J、Tween80として市販されてい
るポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレ
ート、或いはポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート、などを用いることができる。最後に
挙げた製品、Tween80は20個のオキシエチレン
単位を含有するものであるが、特に適当であるこ
とが見出された。前記の如く解膠剤は、眼薬懸濁
液中に医薬対解膠剤の比がそれぞれ300：１〜
１：２、特に60：１〜１：１となるような量で用
いられる。 上記の特別の凝集剤及び解膠剤を本発明の特別
の割合範囲内において用いることにより、患者の
眼に投与する際に、懸濁物質を均一に分散すると
同時にその物質は、眼薬懸濁液組成物内において
凝集及び分離後に再分散を容易にさせるという極
めて望ましい特性を有する活性薬品に対する満足
できる眼薬懸濁液組成物を得ることが可能とな
る。 医薬、凝集剤、解膠剤並びに水の外に通常用い
られる賦形剤その他の物質を良好な医薬品の実施
に従つて、本発明の化合物を含有する眼薬懸濁液
組成物を調製する際に用いるのが有利である。例
えば、眼薬懸濁液は無菌状態であり、使用中の無
菌性を維持するために細菌学的な防腐剤を含有す
ることが好ましい。ベンズアルコニウムクロライ
ドのような四級アンモニウム静菌剤並びに酢酸フ
エニル水銀、硝酸フエニル水銀、チメロザール、
ベンジルアルコール、或いはβ―フエニルエチル
アルコールを使用することができる。これらの静
菌剤は、全懸濁液の0.01〜3.0mg／ml、好ましく
は0.1〜0.2mg／mlの割合で用いるのが適当であ
る。又、医薬の酸化を防止するために、酸化防止
剤を使用することもできる。適当な酸化防止剤と
しては、重硫酸ナトリウム、Ｎ―アセチルシステ
イン塩、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫
酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、そ
の他の医薬品技術に薬学技術上公知の許容可能な
酸化防止剤が含まれる。これらの酸化防止剤は、
0.1〜10.0mg／ml、好ましくは0.2〜3.5mg／mlで使
用するのが適当である。酸化防止剤と共にキレー
ト化剤、例えばEDTA二ナトリウム塩なども使
用することができる。 組成物の懸濁特性に有用な増粘剤、例えばヒド
ロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース及びメチルセルロースのようなセルロー
ス誘導体も又配合中に使用することができる。こ
の目的のためには、5.0〜10.0mg／ml、好ましく
は1.5〜3.5mg／mlのその様な増粘剤を使用するこ
とができる。レシチンも又、本発明の化合物を含
有する眼薬懸濁液組成物において有用な懸濁特性
を得るために用いることができ、この目的のため
に全懸濁液の0.05〜1.0mg／ml、好ましくは0.1〜
0.4mg／mlの量で使用される。配合物の水分を眼
の中で保持するのを助けるために保湿剤が又使用
されることがある。この目的のためには、高分子
量の種類、例えばソルビトール、及びデキストロ
ースが0.1〜10.0mg／ml、特に0.5〜2.0mg／mlの濃
度で使用される。最後に、初期の無菌性を得るた
めに配合物がオートクレーブ処理されるので、塩
化ナトリウムのようなオートクレーブ処理助剤が
通常配合物に添加される。本発明の化合物を含有
する眼薬懸濁液組成物は、製薬技術上公知の方法
により製造される。例えば、工程(1)：先ず水の量
がNaClの２1/2倍を越えないように、且つ過剰の
NaClが未溶解の状態で残存するように過飽和の
NaCl水溶液が調製される。工程(2)：薬品を次い
で工程(1)の塩水中に湿潤ペーストが形成されるま
で分散される。工程(3)：このペースを15psig圧力
の下に121℃においてオートクレーブ処理をして
殺菌をする。工程(4)：使用される増粘剤を次いで
水中に分散し、透明にした後、オートクレーブ処
理により殺菌する。工程(5)：全懸濁組成物のその
他の成分を水中に添加して溶液を形成する。工程
(6)：工程(3)からの医薬ペーストを次いで工程(4)の
増粘剤分散液に無菌的に添加し、混合する。工程
(7)：工程(5)において調製した残りの懸濁液成分を
無菌的に工程(6)の混合物に殺菌膜を用いて添加す
る。工程(8)：十分な水を工程(7)で得られた懸濁液
に添加して所望量の全容量にする。工程(9)：この
分散液を次いで1500〜2200psigにおいて均一化
し、分割して適当な無菌容器に分配する。 以下の実施例は、本発明の化合物を含有する改
良された眼薬懸濁液組成物の調製を例示するもの
である。 実施例 26〜29 以下の物質を1250mlの瓶内で混合した：24ｇの
２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリル２，
２―ジメチルプロピオネート（これは前に定めた
3.0％平均を与える最終試料中における10mg／ml
の濃度を得るに十分な量の医薬品である）、0.4ｇ
の重硫酸ナトリウム、12ｇのNaCl、及び28mlの
水（180〓において）。この混合物（）を121℃
において15psigの圧力下に30分間オートクレーブ
処理を行つた。又別々に、720mlの水中の３ｇの
ヒドロキシエチルセルロース（）、及び80mlの
水中の0.4ｇのレシチン（）を121℃において30
分間オートクレーブ中で処理を行つた。次いで
（）を（）と２時間混合し、得られた混合物
を（）中に注加した。もう一つの混合物（）
を20ｇのソルビトール、2.36mlのベンズアルコニ
ウムクロライド、10ｇのEDTA二ナトリウム及
び水から調製して900mlの最終溶液を得た。次い
で、（）を、（）、（）、及び（）の混合物
に全体で1.8になるに十分な量で添加した。こ
の、、及びの1.8の混合物を、次いで
ホモジナイザーを用いて2000psigで均一化した。
保存溶液を次いでポリオキシエチレン（20）ソル
ビタンモノオレエートについて３ｇを100mlの水
に溶解し、又、ベンジルアルコール／β―フエニ
ル―エチルアルコールを50mlずつの各アルコール
を混合して調製した。これらの二つの保存溶液を
各種量にて四つの90mlずつの（）、（）、（）、
及び（）の上記調製による均一化混合物に十分
な水と共に添加して、各々全量が100mlの四種の
試料を調製した。 油稀釈剤及び軟膏中のその他の配合物は下記実
施例により例示する。 実施例 30 溶液組成物 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリル２，
２―ジメチルプロピオネート 0.1mg ピーナツ油（適量追加） 0.10mg この溶液は殺菌フイルターで過することによ
り無菌とした。 実施例 31 ２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリル２，
２―ジメチルプロピオネート 0.5ｇ ワセリン（適量追加） １ｇ 及びワセリンを無菌的に組合わせた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式： ［式中ＲはC₁〜C₁₈アルキル、C₃〜C₆シクロア
   ルキル、C₃〜C₆シクロアルキルC₁〜C₁₈アルキ
   ル、アリール、アリールアルキル（アルキル部分
   は１〜４の炭素数を有し、アリール部分は未置換
   でも或いはハロゲンにより置換されていてもよ
   い）、C₂〜C₆アルケニル及びアリールC₂〜C₆アル
   ケニルである］で表わされる化合物。 ２ ＲがC₁〜C₁₈アルキルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ３ Ｒがメチル或いはエチル及び直鎖或いは分岐
   状のプロピル或いはブチルである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４ 下記群よりなる化合物から選ばれた特許請求
   の範囲第１項記載の化合物： （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
   ル）ベンゾエート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
   ル）プロピオネート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
   ル）ブチレート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
   ル）２，２―ジメチルプロピオネート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
   ル）オクタノエート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
   ル）ドデカノエート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
   ル）２―（４―クロロフエニル）アセテート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
   ル）アクリレート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
   ル）クロトネート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
   ル）３―フエニル―２―プロペノエート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
   ル）シクルペンタンアセテート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
   ル）フエニルアセテート； （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
   ル）シクロヘキサンカルボキシレート； 及び （２―スルフアモイル―６―ベンゾチアゾリ
   ル）アセテート； ５ 下記一般式： ［式中ＲはC₁〜C₁₈アルキル、C₃〜C₆シクロア
   ルキル、C₃〜C₆シクロアルキルC₁〜C₁₈アルキ
   ル、アリール、アリールアルキル（アルキル部分
   は１〜４の炭素数を有し、アリール部分は未置換
   でも或いはハロゲンにより置換されていてもよ
   い）、C₂〜C₆アルケニル及びアリールC₂〜C₆アル
   ケニルである］で表わされる化合物を製造する方
   法において、 下記一般式： で表わされる化合物をそれぞれ式【式】（Ｘ はハロ）或いは【式】（Ｒは上記と同 義）で表わされる酸ハロゲン化物或いは酸無水物
   と反応させることを特徴とする方法。 ６ Ｒが（CH₃）₃C―である特許請求の範囲第５
   項記載の方法。 ７ 下記一般式： ［式中ＲはC₁〜C₁₈アルキル、C₃〜C₆シクロア
   ルキル、C₃〜C₆シクロアルキルC₁〜C₁₈アルキ
   ル、アリール、アリールアルキル（アルキル部分
   は１〜４の炭素数を有し、アリール基は未置換で
   も或いはハロゲンにより置換されていてもよい）、
   C₂〜C₆アルケニル及びアリールC₂〜C₆アルケニ
   ルである］で表わされる化合物を製造する方法に
   おいて、 下記一般式： で表わされる化合物をトリハロイソシアヌル酸と
   反応させることを特徴とする方法。 ８ トリハロイソシアヌル酸がトリクロロイソシ
   アヌル酸である特許請求の範囲第７項記載の方
   法。 ９ Ｒが（CH₃）₃C―である特許請求の範囲第８
   項記載の方法。 １０ ベンゾチアゾール―２―スルホンアミドを
   酸化剤の存在下においてアルカリ金属酢酸塩と反
   応させることを特徴とする（２―スルフアモイル
   ―６―ベンゾチアゾリル）アセテートの製造方
   法。