JPS5829778A - 上昇した眼内圧の局所治療用ベンゾチアゾ−ルスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は」二昇した眼内圧の降下に有用な６−ヒドロキ
シ−２−べ′ンゾチアゾールスルホンアミドの新規エス
テル類に関する。より詳しくに、本発明は下記一般式で
表わされるエステ九類 ■ （式中Ｒは以下に規定される通り）並びにその眼科学的
に許容可能な塩に関する。本発明は特に上昇した眼内圧
、特に緑内障として知られている病気の如く、病理学的
損傷を伴う場合の治療において用いられる眼薬組成物に
関する。　　　　　゛ 緑内障は正常な機能のためには高過ぎる上昇した眼内圧
を伴う眼の障害であり、視覚機能の不可的喪失に至るこ
ともある。もし未治療のままにされるならば、緑内障は
最終的には失明に導くことがある。眼球高血圧、即ち、
視神経等損傷或いは特性的緑内障視野欠陥のない上昇し
た眼内圧の状態は現在では多くの眼科医により緑内障の
最も初期の相を表わすものと考えられている。

従来、緑内障に使用されている薬物の多くは全く満足で
きるものとは言えないことが判明している。確かに、ピ
ロカルピン及びフィゾスチグミンが紹介されて以来、緑
内障の治療においては余り進歩がなされていない。僅か
に最近に至って、臨床医達が多くのβ−アドレナリン作
用遮断剤が眼圧内の減少に有効であることに注目してい
る。これらの薬品の多くは、眼内圧の低下に有効である
が、それらは又その他の特性例えば慢性的な眼球使用に
は許容できない膜安定活性を有する。β−アドレナリン
作用遮断剤である（Ｓ）−１−ｔ−ブチルアミノ−３−
（（４−モルホリノ−１，２，５−チアジアゾール−３
−イル）オキシツー２−プロパツールは眼内圧を減少し
、ピロカルピンに伴う多くの望ましくない副作用がなく
、更にその他の多くのβ−アドレナリン作用遮断剤に比
べて長所を有する。

例えば、局所的麻酔特性がないこと、長い活性の持続性
を有すること、及び最小限の耐性・を示すことが見出さ
れた。

ピロカルピン、フィゾスチグミン及びβ−遮断剤が眼内
圧を減少するがこれらの薬物のいずれもその作用を炭酸
脱水酵素を阻害し、それによシ炭酸脱水酵素の通路によ
る房水形成に対する寄与を阻害してその作用を表わすも
のではない。

炭酸脱水酵素阻害剤と呼ばれる薬剤は、炭酸脱水酵素を
阻害することによりこの流入通路を遮断或いは妨害する
ものである。このような炭酸脱水酵素阻害剤は現在経口
、静脈内その他全身的経路により眼内圧の治療に使用さ
れているが、それによシ全身ｔおける炭酸脱水酵素を阻
害するという明らかな欠点を有する。その様な基本的酵
素系の大きな破壊は緊急時の上昇眼内の急性の攻撃の際
或いはその他の試薬が有効でない場合のみ正当化される
ものである。目的とする眼の標的組織にのみ炭酸脱水酵
素阻害剤を向けることが望ましいにも拘らず、臨床用途
のために局所的に有効な炭酸脱水酵素阻害剤が全くない
。

上記式で表わされる新規化合物の組成物が炭酸脱水酵素
を阻害し、それにより哺乳動物の眼に局所的に特に点滴
或いはインサートの形態で投与した場合に眼内圧を低下
させることが見出された。

本発明の実施態様は上記式ｉの化合物を包含するもので
あり、Ｒ＆：ｔＣｔ〜ｅｔａアルキル例えばメチル、エ
チル、ブチル、イソプロピル、オクチル、ドデシルなど
ｓｃ３〜Ｃ６シクロアルキル例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルＣ３〜
Ｃ６シクロアルキルＣ１〜自８アルキル；Ｃ１〜Ｃ１１
ｌアルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル：Ｃ１〜Ｃ１１ｌ
アルキル（絃にハロという用語はクロロ、フルオロ、或
いはブロモを含む）；アリール（アリール基は直鎖或い
は分岐状のＣ１〜ＣＩＯアルキル、ブロモ、クロロ或い
はフルオロなどのｌ＼口、或いはメトキシ或いはエトキ
シなどのフルコキシよりなる群から選ばれる１個以上の
置換基により置換されていてもよい）；アリールアルキ
ル（アルキル部分は１〜４の炭素数を有し、７１ノ一ル
部分は未置換或いはフルオロ、クロロ、或いはブロモの
ようなハロゲン或いはＣ！〜Ｃ３アルキルで置換されて
いてもよい）：Ｃ２〜Ｃ１８ヒドロキシアルキル：Ｃ２
〜ＣＩ８アミノアルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル：Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル及びシナミＪしのようなアリールＣ２
〜Ｃ６アルケニルである。上記の基において、ハロ、ヒ
ドロキシ或いはアミノ官能基は末端炭素或いは末端炭素
と力ＪＬボン酸エステル基との間のいずれにおいても適
当に配置されていてもよい。Ｒ１ｉ又、アリール或いは
置換アリールを表わし、置換基はＣ１７ｃ１８アルキル
或いは／Ｘ口である。７ルキル、アルケニル及びアルキ
ニＪしという用語には直鎖或いは分岐状の部分が含まれ
、アＩＪ−ルという用語はフェニル、ナフチル、ピリジ
ニル、フラニル、チオフェニルなどの環状及び異項環芳
香族基も包含して意味するものである。

本発明の炭酸脱水酵素阻害剤の代表例としては、下記の
ものが挙げられる。

（２−スルファモイル−６−ペンゾチアゾリルンベンゾ
エート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）プロピ
オネート； （２−スルファモイル−６−ペンゾチアゾリル〕ブチレ
ート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）２．２
−ジメチルプロピオネート：（２−スルファモイル−６
−ベンゾチアゾリル）オクタノエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）ドデカ
ノエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４．４
−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）３−ク
ロロ−２，２−ジメチルプロピオネート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−メ
チルベンゾエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−ク
ロロベンゾエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−メ
トキシベンゾエート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）２−（
４−クロロフェニル）アセテート；（２−スルファモイ
ル−６−ベンゾチアゾリル）３−（４−エチルフェニル
プロピオネート）： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）３−ヒ
ドロキシ−２，２−ジメチルプロピオネ、−ト： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−ア
ミノブチレートＨＣｔ； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）アクリ
レート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）クロト
ネート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）プロピ
オネート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）３−フ
ェニル−２−プロペノエート；（２−スルファモイル−
６−ベンゾチアゾリル）シクロペンタンアセテート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）フェニ
ルアセテート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）シクロ
ヘキサンカルボキシレート：及び（２−スルファモイル
−６−ベンゾチアゾリル）アセテート。

特に好ましい化合物はＲがアルキルであるものであり、
最も好ましいものは、Ｒが直鎖又は分岐状のブチル及び
２，２−ジメチルプロピルである化合物である。

本発明の化合物は、次の化合物 ■　　　　　　　　０ １ ・を適当な酸ハロゲン化物、特に一般式ＲＣ−αの酸無
水物（Ｒは前記と同義）と反応させて調製するのが最も
適している。

この反応は、ジメチルホルムアミド、ピリジン酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン或いはベンゼンなどの適当な不
活性溶媒中において等モル量のハロゲン化水膚受容体（
アシル化剤が酸ハロゲン化物の場合）或いはカルボン酸
受容体くアシル化剤が酸無水物の場合）を用いて行われ
る。この目的のためにハ、トリエチルアミン、ピリジン
などの塩基を用いることができる。反応は、触媒を用い
て或いは用いず、ＯＣ乃至使用した触媒の沸点までの温
度において、しかし好ましくは、１５Ｃ〜５０１ｃにお
いて行われる。

触媒が用いられる場合には、４，４−ジアルキルアミノ
ピリジン、例えば４−ジメチルアミノピリジン或いは４
−ピロリジノピリジンが好ましい。

本発明の化合物を製造するだめの別の技術は次式の化合
物 ■ 全水中において、トリ八ロシアヌル酸と反応させること
を特徴とする。好ましくは、トリクロロシアヌル酸が少
なくとも等モル量において使用され、化合物ｌに少量増
加量で添加される。

反応をコントロールするために、反応混合物を反応が１
〜４或いはそれ以上の時間進むまで冷却する。次いで、
反応液を徐々に必要に応じて加熱して完全な反応を行わ
せる。反応は塩基性媒体中において行われるのが最良で
あり、その目的のためには、アルカリ金属塩が用いられ
る。一般的には、反応を行うためには１〜ＩＯＮの溶液
が満足できるものである。

一般式■の化合物においてＲがメチルである化合物を作
るもう一つの手段はベンゾチアゾール−２−スルホンア
ミドをアルカリ金属酢酸塩と反応させることである。こ
の反応は、一般的に貴金属塩の存在を必要とし、それは
酢酸塩の一部を貴金属塩、例えば酢酸パラジウムとして
供給することにより行うのが便利である。

この反応は、過剰、通常は二倍モル過剰の酸化剤、例え
ば重クロム酸アルカリ、四酢酸鉛、過マンガン酸カリウ
ム或いは硝酸アルカリなどの存在下において行われる。

この反応は任意の適当な不活性溶媒、例えば酢酸、アセ
トニトリル、ニトロベンゼンなどの中において行うこと
ができる。反応液は一般的に還流点まで加熱されるが、
しかし反応は８０〜１００Ｃにおいて反応が完結するま
で十分に行うことができる。

下記の実施例は、使用される一般的な製造方法を説明す
るものである。分析データの掲けられてない実施例は、
例示のためにのみ与えられたもので実際に行われたもの
でにない。

しかしながら、それらは説明された方法に合致するもの
であり、十分に実施可能なものであり、ただ実際の収率
が不明というものである。

実施例１ ホンアミド ６−ニトキシー２−ベンゾチアゾールスルホンアミド（
２０ｆ）と塩化アルミニウム（４０９）のへプタレ（５
００−ｍ／’）中の混合物を攪拌しながら４時間加熱還
流し、冷却する。ヘプタンを反応液から傾瀉分離し、そ
れを次いで氷水（５００ｍ）で処理する。局時間後、粗
製生成物を許過し、温かい稀水酸化ナトリウム中に溶解
し、痙過及び濃塩酸で酸性化して７．５ｇの６−ヒドロ
キシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミドを得る。酢
酸からの再結晶後の融点２２５〜２２８Ｃ８元素分−析
値（Ｃ７Ｈｓ　Ｎ２０３　Ｓ２　　として）：理論値：
　Ｃ３６，５１；　Ｈ２，６３；　Ｎ　１２．１７実測
値：　Ｃ３６，４０；　Ｈ２，６４；　Ｎ　１２．１８
実施例２ ブチレート ジメチルホルムアミド（８イ）中の攪拌された６−ヒド
ロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド（２，３
９，０，０１モル）、トリエチルアミン（１，４ｄ、０
．０１モル）及び４−ジメチルアミノピリジン（１ｏ　
ｏｒｎｇ）の混合物に無水酪酸（１，６ｍ／、０．０１
モル）を添゛加する。反応液を２時間攪拌し、氷水に性
別し、塩酸で酸性化してエーテルで抽出する。

有機抽出液を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。エーテルを減圧蒸留し、残渣をシリカゲル
（１００り、７０〜２３０メツシユ）上で酢酸エチル−
ヘキサン（１：１）を溶離液として用いてクロマトグラ
フする。それにより２−スルファモイル−６−ペンゾチ
アゾールブチレート０．５２が得られる。融点１２２〜
１２３　Ｃ０ 元素分析値（ＣＩｌ　ＨＩ２　Ｎ２０４　Ｓ２として）
：理論値：　Ｃ４３，９９；　Ｈ４，０３；　Ｎ　９．
３３実測値：　Ｃ４４，３０；　Ｈ４，０３；　Ｎ　９
．２７実施例３ ２−フェニルアセテート ６−ヒトロキシー２−ベンゾチアゾリルスルホンアミド
（４，６？、０．０２モル）、トリメチルアミン（２，
８７，０，０２モル）及び４−ジメチルアミノピリジン
（２００Ｔｎ？、触媒）のジメチルホルムアミド（２０
ｍ）溶液を攪拌しながら無水フェニル酢酸（’　５．２
　ｉ、０．０２モル）を添加する。反応液を２時間攪拌
し、氷水に注加し、塩酸で酸性化し、エーテルで抽出す
る。有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。エーテルを減圧蒸留し、残渣をシリカゲル（１５０
Ｆ、７０〜２３０メツシュ米国標準）上で酢酸エチル−
ヘキサン（１：１）を溶離液として用いてクロマトグラ
フを行い、１．５ｆの２−スルファモイル−６−ペンゾ
チアゾリル２−フェニルアセテートを得る。融点１７７
〜１７９ｃ（ベンゼンからの再結晶化後）。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２０４Ｓ２として）：理論
値：　Ｃ５１，７１；　Ｈ３，４７；　　Ｎ　８．０４
実測値：　Ｃ５１，５３；　Ｈ３，６４；　　Ｎ　　７
．９９実施例４ ６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド
（７，Ｏｒ、０．０３モル）、トリエチルアミン（４，
２−１０，０３モル）及び４−ジメチルアミノピリジン
（２００■、触媒）のジメチルホルムアミド（２５ｍＺ
）溶液を攪拌しなから２，２−ジメチルプロピオン酸（
６，２ｍ／、０．０３モル）を添加する。反応液を１％
時間攪拌し、氷水に注加し、塩酸で酸性化し、エーテル
で抽出する。有機抽出液を水及び塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。エーテルを減圧蒸留して残渣
をトルエンから結晶化し、６．Ｏｆの２−スルファモイ
ル−６−ペンゾチアゾリル２，２−ジメチルプロピオネ
ートを得る。融点１６　’ｉ　Ｃ。

元素分析値（Ｃ１２ＨＩ４Ｎ２０４８２として）：理論
値：　Ｃ４５，８４；　　Ｈ４，４９；　　Ｎ　８．９
１実測値：　Ｃ４５，８７；　　Ｈ４，５０；　　Ｎ　
８．９９実施例５ ６−ヒトロキシー２−ベンゾチーアゾールスルホンアミ
ド（７，０？、０．０３モル）、トリエチルアミン（４
，２ｄ、０．０３モル）及び４−ジメチルアミノピリジ
ン（２００■、触媒）のジメチルホルムアミド（２５ｍ
Ｚ）溶液を攪拌しながらベンゾイルクロライド（１，４
？、０．０１モル）を添加する。反応液を２５Ｃにおい
てＩ３Ａ時間攪拌した後過剰の塩酸を含有する氷水（１
５０ｍｅ　）中に注加し、３，３２の２−スルファモイ
ル−６−ベンゾチアゾリルベンゾエートを得る。融点２
０８〜２１０Ｃ（トルエンからの再結晶化後）。

元素分析値（ＣＩ４　ＨＩＯＮ２０４　Ｓ２　として）
：理論値：　Ｃ５０，２９；　　Ｈ３，０１；　　Ｎ　
８．３８実測値：　Ｃ５０，５７；　　Ｈ３，１０；　
　Ｎ　８．３７実施例６ ローヒドロキシー２−ベンゾチアゾールスルホンアミド
（１，１５ｙ、０．００５モル）、トリエチルアミじ（
０，７ｍ６．０．（１０５モル）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン（５ｖ９、触媒）のジメチルホルムアミド（
ＸＯ＝）溶液を攪拌しなから２−（４−クロロフェニル
）アセチルクロリド（０，８ｄ　）を添加する。反応液
を２時間攪拌し、氷水に注加し、塩酸で酸性化し、エー
テルで抽出する。有機抽出液を水洗し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。

エーテルを減圧蒸留し、残渣をシリカゲル（１３０ｔ、
　７０〜２３０メツシユ）上で酢酸エチル：ヘキサン（
１：１）を溶離液として用いて２−スルファモイル−６
−ペンゾチアゾリルー２−（４−クロロフェニル）アセ
テートを得る。融点２０６〜２０８ｒ（ベンゼンからの
再結晶化後）。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ１ｌＮ２０４　Ｓｔ　として）：
理論値：　Ｎ　　７．３２：　　Ｈ２，９０；　（Ｊ　
９．２６実測値：　Ｎ　　７．２８；　　Ｈ２，４９；
　（？／　９．５０実施例７ ６−、ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミ
ド（２，３ｆＸ０．０１モル）、４−ジメチルアミノピ
リジン（１００■、触媒）及びトリエチルアミン（１，
４−１０，０１モル）のジメチルホルムアミド（２０ｍ
Ａ）溶液を攪拌しながらシクロペンタンアセチルクロラ
イド（１，６Ｆ、０．０１モル）を添加する。反応液を
２５Ｃで２時間攪拌し、氷水及び過剰の塩酸中に注加し
、エーテル中に抽出する。有機抽出液を水洗し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。エーテルを留去し、残渣をシ
リカゲル（ｘ３ｏｒ、７０〜２３０メツシユ）上でクロ
マトグラフを行い、１．８Ｆの２−スルファモイル−６
−ベンゾチアゾリルシクロペンタンアセテートを得る。

融点１１８〜１２００ 元素分析値（Ｃ＋ａ　Ｈ２Ｓ　Ｎ２０４８２として）：
理論値：　Ｃ４９，３９；　　Ｈ４，７４；　　Ｎ　８
．２３実測値：　Ｃ４９，３５：　　Ｈ４，８１；　　
Ｎ　８．３７実施例８ ６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド
（２，３Ｆ、０．０１モル）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（１００■、触媒）及びトリエチルアミン（１，４
ｄ、０．０１モル）のジメチルホルムアミド（２０ｔ／
）溶液を攪拌しながらシナモイルクロライド（１，７Ｆ
、０．０１モル）を添加する。反応液を２５ｔｌ’で２
時間攪拌し、次いで氷水及び過剰の塩酸中に注加し、３
．５Ｆの２−スルファモイル−６−ペンゾチアゾリル３
−フェニル−２−プロペノエートを得る。融点２３５〜
２３５Ｃ（酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶化後）。

元素分析値（Ｃ１０ＨｔｚＮｚ　０４８２として）：理
論値：　Ｃ５３，３２；　　Ｈ３，３６；　　Ｎ　７．
７７実測値：　Ｃ５３，６３；　　Ｈ３，４１；　　Ｎ
　７．６５実施例９ 実施例２に記載の方法に実質的に従い、但し、実施例２
の無水酢酸の代りに等モル量の無水シクロヘキサンカル
ボン酸を用いて、２−スルファモイルベンゾチアゾリル
シクロヘキサンカルボキシレートを得る。融点１５２〜
４Ｃ０ 元素分析値（Ｃ１４ＨＩ６Ｎ２０４８２　として）：理
論値：　Ｃ４９，３９；　　Ｈ４，７４；　　Ｎ　８．
２３実測値：　Ｃ４９，４６；　　Ｈ４，８１；　　Ｎ
　８．１６実施例１０ プロピオネート ベンゾイルクロライドの代りに等モル量のプロピオニル
クロライドを用いた他は実質的に実施例５の方法と同様
にして２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリルプロ
ピオネートを得る。

実施例１１ 一ト ベンゾイルクロライドの代りに等モル量の３−クロロ−
２，２−メチルプロピオニルクロライドを用いる他は実
施例５の方法と同様にして２−スルファモイル−６−ペ
ンゾチアゾリル３−クロロ−２，２−メチルプロピオネ
ートを得る。

実施例１２ ２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリルヘキサノエ
ート 無水酪酸の代シに等モル量の無水ヘキサン酸を用いる他
は実施例２の方法と実質的に同様にして２−スルファモ
イル−６−ベンゾチアプリルヘキサエートを得る。

実施例１３ トリフルオロアセテート 無水酪酸の代シに等モル量のトリフルオロ酢酸を用いる
他は実施例２の方法と実質的に同様にして２−スルファ
モイルトリフルオロアセテートを得る。

実施例１４ ２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリルスクシネー
ト 無水酪酸の代りに等モル量の無水コハク酸を用いる他は
実施例２の方法と実質的に同様にして２−スルファモイ
ル−６−ベンゾチアゾリルスクシネートを得る。

実施例１５ ベンゾイルクロライドの代りに等モル量のアクリロイル
クロライドを用いる他は実施例５の方法と実質的に同様
にして２−スルファモイル−６−ペンプリルアクリレー
トを得る。

実施例１６ ４−メチルベンゾエート ベンゾイルクロライドの代りに等モル量の４−メチルベ
ンゾイルクロライドを用いる他は、実施例５の方法と実
質的に同様にして２−スルファモイル−６−ベンゾチア
ゾリル４−メチルペンゾエートヲ得ル。

実施例１７ ベンゾイルクロライドの代シに等モル量の４−クロロベ
ンゾイルクロライドを用いる他は実施例５の方法と実質
的に同様にして２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾ
リル４−クロロベンゾエートを得る。

実施例１８ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＡ）中の６−ヒ
ドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド（１７
，２５ｆ、　０．０７モル）及び４−ジメチルアミノピ
リジン（４５０ｑ）の溶液を攪拌しながらＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５０ｍ）中の無水安息香酸 （１６，９７ｆ、０．０７５モル）の溶液をシジ時間に
亘って滴加する。反応液を３時間貯蔵後氷水中に性別し
て２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリルベンゾエ
ートｅ析出させ、これに酢酸エチルを用いてすりつぶし
た後アセトニトリル、次いで１，２−ジクロロエタンか
ら再結晶して６．Ｏｆを得る。融点２２１〜２２２Ｃ０ 元素分析値（Ｃ１４ＨｔｏＮ２０４　Ｓ　　として）：
理論値：　Ｃ５０，２９；　　Ｈ３，０１；　　Ｎ　８
．３８実測値：　Ｃ５０，６４；　　Ｈ２，９４；　　
Ｎ　８．３４実施例１９ アセテート Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍ／）中の６−ヒ
ドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド（１１
，５ｆ、　０．０５モル）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン（３００ｑ）の溶液を攪拌しながら無水酢酸（４，
７２ｍ。

０．０５モル）を１０分間に亘って滴加する。

反応液を４時間攪拌した後、攪拌しながら氷水′中に注
加し、２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリルアセ
テートを析出させる。３．５り、融点１９３〜１９４Ｃ
（イソプロピルアルコールから再結晶後）。

元素分析値（ＣＱ　Ｎ８　Ｎ２０４８２　　として）：
理論値：　Ｃ３９，７０；　　Ｈ２，９６；　　Ｎ　　
１０．２９実測値：　Ｃ３９，８９；　　Ｈ２，８８；
　　Ｎ　１０．３６実施例２０ ジメチルホルムアミド（３０ｄ）中の６−ヒトロキシー
２−ベンゾチアゾールスルホンアミド（６，５ｙ、　　
０．０２８モル）、トリメチルアミン（４−）及び４−
ジメチルアミノピリジン（２ｏＯｖ）の溶液を攪拌しな
がら無水イソ酪酸（４，７ｍ　）を添加する。反応を１
％時間攪拌して行い、氷水及び稀塩酸中に注加し、エー
テル中に抽出し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、２００１のシリカゲル上（酢酸エチル−ヘキサン、１
：１）でクロマトグラフを行い１．７２の２−スルファ
モイル−６−ペンゾチアゾリル２−メチルプロピオネー
トを得る。融点１４２Ｃ（ベンゼンから再結晶後）。

元素分析値（Ｃｓ１Ｈｔ２Ｎ２０４８２　　として）：
理論値：　Ｃ４３，９９；　　Ｈ４，０３；　　Ｎ　９
．３３実測値：　Ｃ４３，７５；　　Ｈ４，０８；　　
Ｎ　９．６２実施例２１ オクタノエート 攪拌された６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスル
ホンアミド（２，３？、０．０１モル）及び４−ジメチ
ルアミノピリジン （１ｏＯｖ）のピリジン（１５づ）溶液にオクタノイル
クロライド（１，７ｍＡ　）を５分間に亘って添加する
。反応液を１％時間攪拌し、氷水及び稀塩酸中に注加し
、酢酸エチル中に抽出し、水洗し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、３５２のシリカゲル上（酢酸エチル−ヘキサ
ン、１：１）でクロマトグラフを行い、０６５の２−ス
ルファモイル−６−ベンゾチアゾリルオクタエートを得
る。融点１１４Ｃ（ブチルクロライドから再結晶後）。

元素分析値（Ｃ＋５Ｈ２ＯＮ２０４　Ｓ２として）：理
論値：　Ｃ５０，５４；　　Ｈ５，６６；　　Ｎ　７．
８６実測値：　ｃ　　５ｏ、ｃｉｓ＞　）（５，８５；
　Ｎ　７．７１実施例２２ クロトノエート 攪拌された６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスル
ホンアミド（４，６ｙ、０．０２モル）、トリエチルア
ミン（２，８ｍＡ　）及び４−ジメチルアミノピリジン
（２００η）のジメチルホルムアミド（４０ｍ／）溶液
を無水クロトン酸（３ｒｒ＋、）で５分間処理する。反
応液を１３Ａ時間混合した後、６００ｒｎｌの氷水及び
５−の塩酸中に注加し、５．３ｆの２−スルファモイル
−６−ペンゾチアゾリルク凸トノエートを得る。融点１
８１〜１８２Ｃ（トルエ１　　ンから再結晶後）。

元素分析値（Ｃ＋＋　ＨＩＯＮ２０４　Ｓ２　として）
：理論値：Ｃ４４，２８；　　Ｈ３，３８；　　Ｎ　９
．３９実測値：　Ｃ４４，４３；　　Ｈ３，３５；　　
Ｎ　９．３６実施例２３ 攪拌おれた６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスル
ホンアミド（６，９グ、０．０３モル）、トリエチルア
ミン（４，２１ｎｌ、０．０３モル）及び４−ジメチル
アミノピリジン（１００１Ｉｖ）のジメチルホルムアミ
ド（３０ｍＡ）溶液にラウロイルクロライド（７ｍｌ）
を％時間に亘って添加する。反応液を２時間室温で攪拌
し、氷水及び塩酸に注加し、エーテル中に抽出し、水、
水酸化アンモニウム（３−１水で稀釈）及び稀塩酸で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。エーテルを減圧
留去し、２．２７の２−スルファモイル−６−ペンゾチ
アゾリルドデカノエートを得ろ。融点１１２〜１１４ｔ
ｌ：（ブチルクロライドから再結晶化後）。

元素分析値（Ｃ１０Ｈ２Ｓ”Ｎ２０４　Ｓ２　　として
）：理論値：　Ｃ５５，３１；　　Ｈ６，８４：　　Ｎ
　６．７９実測値：　Ｃ５５，２０；　　Ｈ６，９４；
　　Ｎ　６．８６実施例２４ アセテート １０　Ｎ　　ＮａＯＨ（１ｍｌ−、０，０１モル）を含
有するＨｚＯ’（１０ｍ７り中の６−ニトキシベンゾチ
アゾールー２−スルホンアミド （２，５８ｆ、　０．０１モル）の溶液を３Ｃまで冷却
し、％時間に亘ってＨ２’Ｏ（１０ｍｌ　）中のトリク
ロロイソシアヌル酸（２，３，Ｍ、０．０１モル）で処
理する。反応液を３Ｃで４時間攪拌した後、２５Ｃにお
いて１８時間攪拌する。反応液をＨα（０，０１モル）
で処理して、２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリ
ルアセテートを得る。融点１９３〜４Ｃ（２−プロパツ
ールから再結晶化後）。

実施例２５ ２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリルアセテート 酢酸（２５ｍ）中のベンゾチアゾール−２−スルホンア
ミド（２１４グ、０．０１モル）、酢酸パラジウム（２
，２５？、０．０１モル）、酢酸リチウム三水和物（１
，６５０，０２５モル）及び重クロム酸カリウム（５，
９？、０．０２−Ｅ／Ｌ；）の溶液を攪拌しながらスチ
ーム浴上で２４時間加熱後、ＨｚＯ（１００＋＋＋／）
中に性別し、２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリ
ルアセテートを得る。融点１９３〜４Ｃ（２−プロパツ
ールから再結晶後）。

実施例２〜２４の方法を用い、但し、適当な出発原料に
よって置換することによって上記定義のＲの全範囲の化
合物を調製することができる。

炭酸脱水酵素の阻害により治癒される病気の治療に使用
するためには活性化合物は全身的に或いは眼の治療にお
いては局所的に投与することができる。投与量は、１日
１回僅かＯ１〜２５＋＋＋ｙ或いはそれ以上、或いは、
好寸しくに毎日２〜４投与量用いられるが単一投与量で
も十分である。上昇した眼内圧或いは緑内障の治療に投
与される場合には、活性化合物は眼に局所的に投与する
のが最も望捷しいが、全身的治療も又満足できるもので
ある。

全身的に与えられる場合には、薬物は如何なる経路から
与えられてもよいが、経口経路が好ましい。経口投与に
おいては、薬物は任意の通常の投与形態、例えば錠剤或
いはカプセルとして同時運搬或いは支持放出形態におい
て用いることができる。又任意の数の通常の賦形剤或い
は打錠助剤も又同様に包含することができる。

経口経路により与えられる場合には、活性薬品或いはそ
の眼科学的に許容可能な塩、例えばナトリウム或いはカ
リウム塩は眼薬調剤に配合される。

その様な配合において、０．１〜１５重量％を使用する
ことができる。目的は毎日患者に０．１〜１０１１１ｖ
の投与量を与えることであり、治療は病態が継続する限
り続けられる。

この様に、局所適用のための眼薬溶液、インサート、軟
膏或いは懸濁液において、或いは全身適用用の錠剤、筋
肉内或いは静脈内組成物において、活性薬品或いは等制
量のその塩が用いられ、残部が通常その様な組成物に用
いられている担体、賦形剤、保恒剤などである。

眼薬溶液の形態においては、活性薬品は等量のスルホン
アミドを等量の適当な塩基、例えばアルカリ金属水酸化
物を中和することによって得られるナトリウム及びカリ
ウム塩などの眼科学的に許容可能な塩として使用するこ
とができる。

本発明の活性薬品は懸濁液、軟膏或いは固体イン、サー
トなどの眼への局所的適用に適した眼薬組成物の形態で
投与するのが最も適している。これらの化合物の配合は
０．０１〜１５チ特に０．５％〜２チの薬品を含有する
。

これよりも高い投与量例えば約１０％、或いはより少な
い投与量もその投与量が上昇した眼内圧を減少或いはコ
ントロールするのに有効である限りにおいて使用するこ
とができろ。

単位投与量としては、ｏ、ｏｏｉ〜１０．Ｏｑ好ましく
は０．００５〜２．　ＯＷｇ、特に０．１〜１．０〜の
化合物が通常は毎日の基準で１回或いは数回に分けて治
療される病態が存在する限シヒトの眼に適用される。

これらの前記の投与量の値は、ヒトの患者については正
確なものであると思われ、公知の現在理解されている化
合物の薬理学及びヒトの眼におけるその他の同様な存在
物の作用に基づくものである。それらは公知の最良の態
様を反映するものである。又あらゆる投薬におけると同
様に、投与量の要件は、可変のものであり、患者の病気
及び感応に基づいて個別化されるべきである。

本発明の目的は前記の如く、炭酸脱水酵素を阻害するこ
とにより房水の形成を妨げる作用をするヒト及び動物の
眼に対する眼球抗高血圧剤を提供することである。

活性化合物を含有する医薬調剤は非毒性の薬学的有機担
体或いは非毒性の薬学的無機担体と混合することが便利
である。薬学的に許容可能な担体の具体例を挙げると、
例えば水、水と水混和性溶媒、例えば低級アルカノール
類或いはアラルカノール類との混合物、植物油、ポリア
ルキレンゲリコール類、石油ベースゼリー、エチルセル
ロース、エチルオレエート、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、イソプロピルミリステート
その他の通常用いられる許容可能な担体が挙げられる。

医薬調剤は又非毒性の補助物質、例えば乳化剤、防腐剤
、湿潤剤、増粘剤など例えばポリエチレングリコール２
００１３００．４００及び６００、カーボワックス１０
００．１５００．４０００．６０００及び１０．　ＯＯ
Ｏなど、抗菌成分例えば四級アンモニウム化合物、冷殺
菌特性を有することが知られているフェニル水銀塩など
の使用上有害でないもの、チメロザール、メチル及びプ
ロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノ
ール、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、グルコン酸緩衝液などの緩衝成分、その他の通常
の成分、例えばソルビタンモノラウレート、トリエタノ
ールアミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウムスルホサ
クシネート、モノチオグリセロール、チオソルビトール
、エチレンジアミン四酢酸などを含有することが可能で
ある。更に、現在の目的のために担体媒体と５　　して
適当な目薬稀釈液例えば通常のリン酸緩衝稀釈系、等張
ホウ酸稀釈液、等張塩化ナトリウム稀釈液、等張ホウ酸
ナトリウム稀釈液などを使用することができる。この医
薬調剤は又固体インサートの形態にすることもできる。

多くの患者ｉ液体投薬を全く満足できるものと感じてい
るが、眼に局所的に適用される固体薬品例えば結膜嚢中
に挿入するのに適した固体投与形態の方を好む患者もあ
る。この目的のために、炭酸脱水酵素妨害剤は非−生物
崩壊性インサート、即ち薬品を分配後実質的に年少で残
るもの、或いは生物崩壊性インサート即ち涙液中に可溶
性であるか又崩壊するものに含ませることができる。使
用されるインサートは何隻限定されず、米国特許第３．
６３０．２００号、第３，８１１．４４４号、第４．１
７７．２５６号、第３，８６８．４４５号、第３．８４
５．２０１号、第３，９８１．３０３号及び第３，８６
７．５１９号などの明細書中に開示されているものが満
足できるものである。しかしながら、一般的に、以下に
説明するインサートが好ましいことが判明した。

例えば、薬品の担体として、固体の水溶性重合体を使用
することができる。インサートを形成するために使用さ
れる重合体は任意の水溶性非毒性重合体、例えばメチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースな
どのセルロース誘導体或いはヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースなどのヒドロキシ低級アルキルセル
ロース、ポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリ
アクリルアミドなどの７クリレート類、ゼラチン、アル
ギン酸、ペクチン、トラガカント、カラヤ、コンドルス
、寒天、アカシアなどの天然製品、酢酸デン粉、ヒドロ
キシエチルデン粉エーテル類、ヒドロキシプロピルデン
粉なとのデン粉誘導体並びにその他のポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテ
ル、ポリエチレンオキサイド、中和カルボポール及びキ
サンタンガムなどの合成誘導体及び該重合体の混合物な
どが挙げられる。

好ましくは固体インサートはメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、或いはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセ
ルロース誘導体、或いはその他の合成物質例えばポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
オキサイド或いはポリビニルメチルエーテルなどから作
られる。インサートの調製用の好ましい重合体の一つで
あるヒドロキシプロピルセルロースは、幾つかの重合体
の形態で市販されており、それらは全てこれらのインサ
ートの調製に適したものである。

即ち、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ　社（Ｄｅｌａｗａｒｅ　州Ｗ
ｉｌ　−ｍｌｎｇｔｏｎ　）の商品名クルーセル（ＫＬ
ＵＣＥＬ）で売られているＫＩ、ＵＣＥＬ　１（Ｆ　、
　）（ＷＦ　、　ＭＦ　。

ＣＦ、　ＪＦ、　ＬＦ及びＥＦは食品及び医薬用途を目
的としたものであり、特に有用なものである。本発明に
記載した目的のために有用なこれらの重合体の分子量は
少なくとも３０．０００〜約１，０００，０００或いは
それ以上である。同様に５．０００．０００まで或いは
それ以上の分子量、好ましくは、１００，０００〜５．
０００，０００の分子量を有する酸化エチレン重合体を
使用することもできる。更に例えは１ｌｎｉｏｎＣａｒ
ｂｉｄｅ社から供給される重合体であるポリオツクス（
ＰＯＬＹＯＸ　）の約５０，０００〜５．０００，００
０或いはそれ以上、好ましくは３．０００，０００〜４
，０００，０００　の分子量を有するものを使用するこ
とができる。その他の有用な特別の重合体としては、約
１０．０００〜約１．０００，０００或いはそれ以上、
好ましくは約３５０．０００％に約２０，０００〜６０
．０００の分子量を有するポリビニルピロリドン、約３
０，０００〜１，０００，０００或いはそれ以上、特に
約４００．０００、特に約１００．０００〜約２００．
０００　　の分子量を有するポリビニルアルコール、°
約１’０．０００〜約１．０００，０００或いはそれ以
上、特に約２００、０００まで、特に約ｓｏ、ｏｏｏ〜
約１２５．０００の分子量を有するヒドロキシプロピル
メチルセルロース、約１０，０００〜約１．０００，０
００或いはそれ以上、好ましくは約２００．０００まで
、特に約５０〜１００．０００の分子量を有するメチル
セルロース、及び等級９３４．９４０及び９４１と称さ
れている、Ｂ、Ｆ、　Ｇｏｏｄｒｉｅｈ　社のカルボポ
ール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ　）　　（カルボキシビニル重
合体）などが挙げられる。本発明の目的のためには、重
合体の種類及び分子量が重要でないことは明白である。

重合体の溶解を可能にし、従って、任意の所望の時間内
における薬品の溶解を可能にする平均分子量を有する任
意の水溶性重合体を用いることができる。従って、イン
サート類は眼の中に任意の所望の時間滞留、従って有効
性を許容するように作ることが可能である。インサート
の形状は四角形正方形、長方形、楕円形、円形、ドーナ
ツ形、半円形、％月形などでよい。好ましくは、インサ
ートは棒状、ドーナツ状、楕円状或いはに月形状がよい
。インサートは、例えば薬品及び重合体を適当な溶媒中
に溶解し、溶液を蒸発させて薬品を含有する薄膜にし、
それを次いで分割して適当な大きさのインサートにする
ことにより容易に調製することができる。又、インサー
トは重合体及び薬品を加熱し、得られた混合物を薄膜に
成形することにより調製することもできる。好ましくは
、インサートは公知の成形成いは押出し方法により調製
される。成形成いは押出し製品は、次いで分割して眼に
投与するのに適当な大きさのインサートを与える。イン
サートは、眼に容易にはめられるような適当な大きさで
あればよい。例えば約０．２５　＋ａ〜１５．０■の厚
さを有する注型品或いは圧縮成形フィルムを分割して適
当なインサートを得ることができる。約０．５〜１、５
　ｗｍの厚さを有する注型或いは圧縮成形フィルムの長
方形のセグメントを切って４×５〜２０ｍ＋の長方形の
板或いは同様な大きさの楕円形にすることができる。同
様に、０，５〜１、５　ｍｓの直径を有する押出し棒を
適当な部分に分割して望捷しい量の含薬重合体を与える
ことができる。例えば、１．０〜１．５咽直径及び約２
０＋ｍａ長さの棒が満足であることが判明した。これら
のインサートは又、射出成形により直接形成することも
できる。本発明の薬品を含有する眼薬インサートは平滑
であり眼に損傷を起こす鋭い端や角がないように形成す
るのが好ましい。平滑及び鋭い端、端部或いは角は一主
観的な用語であるので、本出願において、これらの用語
は眼の過度の炎症がインサートの使用により生じないこ
とを示す意味で用いられる。

薬含有眼薬インサートには、更に又可塑剤、緩衝剤、防
腐剤を含むこともできる。くの目的に適した可塑剤は勿
論眼の涙液に完全に可溶性のものであるべきである。適
当な可塑剤の具体例としては、水、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、グリセリン、トリメチロ
ールプロパン、シー及びトリプロピレングリコール、ヒ
ドロキシプロピルスクロースなどである。典型的には、
その様な可塑剤は眼薬インサート中に０％〜約３０重量
係の惜で存在することができる。特に好ましい可塑剤は
水であり、それは少なくとも約５−〜４０チまでの量で
存在する。実際の実施に際しては、約１０％〜約２０％
の水含有量が容易に達成することが可能であり、又、望
ましい軟らかさ及びしなやかさをインサートに付与する
ので好捷しい。

固体医薬製品を水で可塑化するに当っては、製品を少な
くとも約４０チの相対湿度を有する空気と該製品が少な
くとも５％の水を吸収し、より柔らかに且つよりしなや
かになるまで接触させる。好ましい実施態様においては
、空気の相対湿度は約６０チ〜約９９チであり、接触は
水が製品中に約１０％〜約２０チの量で存在する壕で続
けられる。

インサート中に用いられる適当な水溶性保存剤としては
、二硫化ナトリウム、チオ゛硫酸ナトリウム、アスコル
ビン酸塩、ベンズアルコニウムクロライド、クロロブク
ノール、チロメザール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェ
ニル水銀、パラベン類、ベンジルアルコール及びフェニ
ルエタノールなどが挙げられる。

これらの試薬は固体インサートの０．００１〜５重量％
好ましくは、０．１〜２チの量で存在することができる
。

適当な水溶性緩衝剤は、アルカリ金属又はアルカリ土類
金属の炭酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、ホウ
酸塩など、例えばリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウ
ム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリ
ウム及び炭酸ナトリウムなどである。これらの試薬は、
系のｐ＋１が５．５〜８０特に７〜８となるに十分な量
で存在すればよく、通常は重合体の約２重量％寸で含捷
れる。インサートは約１＋＋ｙ〜１００ｑの水溶性重合
体、より好ましくは５〜５０■、特に５〜２０■の水溶
性重合体を含む。薬品はインサートの０．１〜約２５重
量係で存在する。

以下、実施例により眼薬配合物を例示す乙；。

実施例２６ 溶液組成物 一塩基性リン酸ナトリウム、２Ｈ２０９３８■　６．ｌ
Ｏ■二塩基性リン酸ナトリウム、　　１２　Ｈ２Ｏ２８
，４８＋＋ｖ　　１６．８０”９ベンズアルコニウムク
ロライド　　　　　　０．１Ｍ　　Ｏ，１０■注射用水
（適量追加）　　　　　　　　　　１．０ｍ１．１．０
ｍ／化合物１１リン酸緩衝塩、及びベンズアノしコニウ
ムクロライドを水に添加し溶解する。

溶液のｐＨを６．８に調製し、最終溶液を稀釈する。こ
の溶液を殺菌フィルターを通して、濾過することにより
無菌状態にする。

実施例２７ ワセリン（適量追加）１７ 化合物Ｉ及びワセリンを無菌状態で合一した。

２−スルファモイル−６−ベンゾ　　　　　　１〜チア
ゾリルブチレート カーバープレス（Ｃａｒｖｅｒ　ｐｒｅｓｓ　）　　上
において上記成分の粉末混合物を１２，０００ポンド（
”ゲージ）の圧縮力に３００　’Ｆにおいて１〜４分間
圧縮させて作られた圧縮成形フィルムから服薬インサー
トを製造した。このフィ／Ｌ　Ａ　”ｉ　、プラテン内
に冷却水を循環させて圧力下に冷却した。眼薬インサー
トはこのフィルムから棒状のポンチで個々に切抜いた。

各インサートをバイアル内におき、これを次いで湿潤キ
ャビネット（３０Ｃにおいて８８％相対湿度）中に２〜
４日間置いた。湿潤キャビネットから取出してバイアル
に栓を施し、次いでキャップを施した。水和インサート
を含有するこれらの容器を次いで２５０ＴにおいてＺ時
間オートクレーブで加熱した。

実施例２９ 上記粉末化成分をメタノールを溶媒として用いて粘稠溶
ｉを作ることにより、調製された溶媒注型膜から眼薬イ
ンサートを製造した。

溶液をテフロン板上におき、周囲温度において乾−した
。乾燥後フィルムをしなやかになるまで８８チ相対湿度
キャビネット中において、適当な大きさのインサートを
フィルムから切出した。

チアゾリルブチレート 上記成分の粉末化ブレンドをメタノール／水溶媒系（］
、　Ｏｍｌのメタノールを２．５７の粉末化ブレンドに
添加し、それに１１−の水を五目に分けて添加する）を
用いて粘稠溶液を作ることにより調製した溶媒注型膜か
ら眼薬インサートを製造した。溶液をテフロン板上にお
き、周囲温度において乾燥させた。乾燥後フィルムを８
８％相対湿度キャビネット中にしなやかになるまで置い
た。次いでこの膜から適当な大きさのインサートを切出
した。

実施例３１ カーバープレス上で上記成分の粉末混合物を３５０下に
おいて１２．０００ボンド（ゲージ）の圧縮力に１分間
かけて調製された圧縮成形フィルムから眼薬インサート
を製造した。

このフィルムはプラテン内に冷水を循環させて圧力下に
冷却させた。眼薬インサートは次いでポンチでこのフィ
ルム必・ら個々に荀出された。各インサートをバイアル
中におき、これを次いで湿潤キャビネット（８８％相対
湿度３０Ｃ）中に２〜４日間置装た。湿潤キャビネット
から取出した後、バイアルに栓を施し、次いでキャップ
を施した。これらの水和インサー１ｒ−含むバイアルを
次いで２５０下において１時間半はどオートクレーブ処
理を行った。

本発明の固体インサートは、病原菌のない状態で患者に
利用可能なことが極めて好ましい。従って、インサート
を殺菌することが好ましく、又再汚染が起こらないよう
にするために殺菌は包装後に行われるのが好ましい。

最良の殺菌方法は、コバルト６０或いは高エネルギー電
子線から発生する放射線を含むイオン化照射を用いるこ
とである。

便利な量のインサート、通常は単一投与量を包装後に、
この包装を殺菌量の放射線に曝露する。好ましい包装は
インサートをフィルム或いは箔の層間に密封し、次いで
これらの層の端部を密封或いは貼り合わせる。殺菌を行
う技術は公知であ訃且つ許容されたものである。〔例え
ば、国際原子力エネルギー委員会の「医薬製品の放射殺
菌の実践基準（Ｃｏｄｅ　ｏｆ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　　
ｆｏｒ　Ｒａｄｉｏｓｔｅ　−ｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　
ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）ｊ１９６７
年４２３〜４３１頁及びブロック（Ｂｌｏｃｋ）　「消
毒、殺菌及び保存（’Ｄｉｓｉｎ−ｆｅｃｔｉｏｎ、５
ｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　　ａｎｄ　　Ｐｒｅｓｅｒ
−ｖａｔｉｏｎ“）」第二版、Ｌｅａ　Ｌ　Ｆｅｂｉｇ
ｅｔ。

ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、　　１９７７年５４２〜５
６１頁に概説。〕 照射の必要量は実験的に照射インサートを生育可能な細
菌の試験を行うことにより決定される。一般的に、殺菌
を達成するために望ましい照射量はＩ）ｔｏ値によって
規定される。

このＩ）ｔｏ値は一定の個数の生物を１０の因子に得ら
れたＩ）ｔｏ値及び予備殺菌汚染水準に基いて、１．３
６メガラツトの線量が殺菌製品を得るために有効であっ
た。

本発明の活性薬品を用いた哺乳動物、ヒト及び動物の眼
の上昇した眼内圧を治療するための眼薬懸濁液は又、凝
集剤及び解膠剤或いは懸濁剤を共に用い、且つ、各種割
合の量の薬品、稀釈剤、凝集剤及び解膠剤を全懸濁液中
に用いることによって調製することができる。即ち、眼
薬懸濁液は全懸濁液の１〜１５Ｉｖ／ｄの医薬、下記に
定義する解膠剤及び下記に定義する凝集剤を含むことが
できる（但し、凝集剤対解膠剤の比はそれぞれ７：１〜
３０：１、特に１０：１〜１５：１であり、医薬品対解
膠剤の割合はそれぞれ３００　：　１〜１：２、特に６
０：１〜１：ｌである）。

しかしながら、その好ましい側面において、本発明の眼
薬懸濁液組成物は全懸濁液の１〜１５Ｉｖ／ｄ、特に２
５〜ｌＯｗＩｇ／−の医薬品、全懸濁液の０．０５〜１
．７’ｌｌ／−特に０．１５〜ｔｓｑ／−の解膠剤及び
全懸濁液の３〜１７ｗｑ／ｍｅ、特に４〜１５■／−の
凝集剤よりなるものである。眼薬懸濁液組成物は更に又
その存在が満足できる眼薬懸濁液を調製するに望ましい
ある種の賦形剤を含有することも可能である。これらの
賦形剤の性質及び割合などは以下に詳述する。

用いられる凝集剤は１〜４の炭素数のアルカノール、及
びベンジルアルコール、β−フェニル−エチルアルコー
ル、及びシナミルアルコール及びそれらの混合物よりな
る群から選ばれる芳香族アルコール類である。各種割合
の混合物が適当であり、例えばベンジルアルコールとβ
−フェニルエチルアルコールのほぼ１：１の割合の混合
物が優れた結果を与えることが見出された。前記の如く
、凝集剤は凝集剤対解膠剤の割合がそれぞれ７：１〜３
０：１．特に１０：１〜１５：１となるような量で眼薬
懸濁液中に用いられる。

眼薬懸濁液組成物中に用いられる解膠創成いは懸濁剤は
１０〜５０のオキシエチレン繰返し単位を有する酸化エ
チレンの重合体と１０〜１８の炭素数の脂肪酸のエステ
ルの縮合により得られる生成物である。特に適当なもの
はソルビトールの脂肪酸エステル、特にソルビトールの
ラウリン酸、ステアリン酸、及びオレイン酸エステルか
ら得られた縮合生成物である。脂肪酸エステル類は脂肪
酸及びグリセロールのエステルである天然油から得られ
る混合物として使用することもできる。

即ち、解膠剤はＧＡＦ社からＥｍｕｌｐｈｏｒ　ＥＬ＝
７１９として市販されているポリオキシエチレン植物油
を用いることができる。天然の脂肪酸混合物を用いてポ
リオキシエチレンと縮合させるためのソルビトールのエ
ステルを製造することも可能である。解膠剤としてはア
トラスケミカルインダストリーズ（ＡｔｌａｓＣｈｅｍ
ｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　）社からＡｔ１ａｓ
　Ｇ　−１４４１、Ａｔ１ａｓ　Ｇ　−３２８４、及び
Ａｔ　ｌ　ｏｘ１２５６としてそれぞれ市販されている
ポリオキシエチレンソールビトールラノリン、ポリオキ
シエチレンソルビトール牛脂エステル、及びポリオキシ
エチレンソルビトール油などを使用することができる。

特に好ましいものは、ソルビトールと特別の脂肪酸、特
にラウリン酸、ステアリン酸及びオレイン酸のエステル
である。即ち、解膠剤としてそれぞれアトラスケミカル
インダストリーズ社からそれぞれＡｔ１ａｓ　Ｇ−７５
９６Ｊ、　Ｔｗｅｅｎ　８０として市販されているポリ
オキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノステアレート、或いはポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエート、などを用いるこ
とができる。最後に挙げた製品、Ｔｗｅｅｎ　８０１ｔ
ｉ　２０個のオキシエチレン単位を含有するものである
が、特に適当であることが見出された。前記の如く解膠
剤は、眼薬懸濁液中に医薬対解膠剤の比がそれぞれ３０
０：１〜ｌ：２、特に６０：１〜１：１となるような量
で用いられる。

上記の特別の凝集剤及び解膠剤を本発明の特別の割合範
囲内において用いることにより、患者の眼に投与する際
に、懸濁物質を均一に分散すると同時にその物質は、眼
薬懸濁液組成物内において凝集及び分離後に再分散を容
易にさせるという極めて望ましい特性を有する活性薬品
に対する満足できる眼薬懸濁液組成物を得ることが可能
となる。

医薬、凝集剤、解膠剤並びに水の外に通常用いられる賦
形剤その他の物質を良好な医薬品の実施に従って、本発
明の眼薬懸濁液組成物を調製する際に用いるのが有利で
ある。例えば、眼薬懸濁液は無菌状態であり、使用中の
無菌性を維持するために細菌学的な防腐剤を含有するこ
とが好ましい。ベンズアルコニウムクロライドのような
四級アンモニウム静菌剤並びに酢酸フェニル水銀、硝酸
フェニル水銀、チメロザール、ベンジルアルコール、或
いはβ−フェニルエチルアルコールを使用することがで
きる。これらの静菌剤は、全懸濁液の０．０１〜３，０
η／−＼好ましくは０．１〜０．２η／ｍｅ、の割合で
用いるのが適当である。

又、医薬の酸化を防止するために、酸化防止剤を使用す
ることもできる。適当な酸化防止剤としては、重硫酸ナ
トリウム、Ｎ−アセチルシスティン塩、アスコルビン酸
ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫
酸ナトリウム、その他の医薬品技術に薬学技術上公知の
許容可能な酸化防止剤が含まれる。

これらの酸化防止剤は、０．１〜１０゜Ｏη／ゴ、好ま
しくは０．２〜３．５ｑｌ／ｍ／で使用するのが適当で
ある。酸化防止剤と共にキレート化剤、例えばＥＤＴＡ
　　ニナトリウム塩なども使用することができる。

組成物の懸濁特性に有用な増粘剤、例えばヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びメ
チルセルロースのようなセルロース誘導体も又配合中に
使用することができる。この目的のためには、５．０〜
１０．０ｗ９／ｄ、好ましくは１．５〜３．５１２？　
／　ｍｌのその様な増粘剤を使用することができる。

レシチンも又、本発明の眼薬懸濁液組成物において有用
な懸濁特性を得るために用いることができ、この目的の
ために全懸濁液の０．０５〜１．０　＋ＩＩｇ’／　ｄ
、好１しくは０．１〜０．４−　　■／ｒｎ！、の量で
使用される。配合物の水分を眼の中で保持するのを助け
るために保湿剤が又使用されることがある。この目的の
ためには、高分子量の糖類、例えばソルビトール、及び
デキストロースが０．１〜１０．０ｍ？／イ、特に０．
５〜２．０■／−の濃度で使用される。最後に、初期の
無菌性を得るために配合物がオートクレーブ処理される
ので、塩化ナトリウムのようなオートクレーブ処理助剤
が通常配合物に添加される。本発明の眼薬懸濁液組成物
は、製薬技術上公知の方法により製造される。

例えば、工程（１）：先ず水の量がＮａＣｌの２ｔ４倍
を越えないように、且つ過剰のＮａαが未溶解の状態で
残存するように過飽和のＮａα水溶液が調製される。工
程（２）：薬品を次いで工程（１）の塩水中に湿潤ペー
ストが形成される丑で分散される。工程（３）：このペ
ーストを１５ｐｓｉｇ圧力の下に１２１　Ｕにおいてオ
ートクレーブ処理をして殺菌をする。工程（４）：使用
される増粘剤を次いで水中に分散し、透明にした後、オ
ートクレーブ処理により殺菌する。工程（５）：全懸濁
組成物のその他の成分を水中に添加して溶液を形成する
。工程（６）二工程（３）からの医薬ペーストを次いで
工程（４）の増粘剤分散液に無菌的に添加し、混合する
。工程（７）：工程（５）において調製した残りの懸濁
液成分を無菌的に工程（６）の混合物に殺菌膜を用いて
添加する。

工程（８）：十分な水を工程（７）で得られた懸濁液に
添加して所望量の全容量にする。工程（９）：この分散
液を次いで１５００〜２２００　ｐｓｉｇにおいて均一
化し、分割して適当な無菌容器に分配する。

以下の実施例は、本発明の改良された眼薬懸濁液組成物
の調製を例示するものである。

実施例３２〜３５ 以下の物質を１２５０　ｍｌの瓶内で混合した：２４２
の２−スルファモイル−６−ペンゾチアゾリル２．２−
ジメチルプロピオネート（これは前に定めた３、　０％
平均を与える最終試料中における１０■／ｒの濃度を得
るに十分な量の医薬品である）、０．４Ｆの重硫酸ナト
リウム、１２１のＮａＣＪ！、及び２８ｒｎｌの水（１
８０°Ｆにおいて）。この混合物（１）を１２１Ｃにお
いて１５　ｐｓｊｇ　　の圧力下に３０分間オートクレ
ーブ処理を行った。又別々に、７２〇−の水中の３７の
ヒドロキシエチルセルロース（ＩＩＬ及び８０イの水中
の０．４ｇのレシチン（１）を１２１Ｃにおいて３０分
間オートクレーブ中で処理を行った。次いで（１）を（
１）と２時間混合し、得られた混合物を（ＩＩ）中に性
別した。

もう一つの混合物叡）を２０７のソルビトール、２、３
６　ｒｎｌのベンズアルコニウムクロライド、１０２の
ＥＤＴＡ　　ニナトリウム及び水から調製して’１００
ｍ１の最終溶液を得た。次いで、（ＩＶ）を、（１）、
（ＩＩ）、及び（１）の混合物に全体で１．８１になる
に十分な量で添加した。このＩ、　　ＩＩ。

■及び■の１．８ｔの混合物を、次いでホモジナイザー
を用いて２０００　ｐｓｉｇ　　で均一化した。保存溶
液を次いでポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ
オレエートについて３ｇを１００−の水に溶解し、又、
ベンジルアルコール／β−フェニル−エチルアルコール
を５Ｑｒｎ１．ずつの各アルコールを混合して調製した
。これらの二つの保存溶液を各種惜にて四つの９０ｍ７
！ずつの（１）、（＋１）、（１）、及び（ＩＶ）の上
記調製による均一化混合物に十分な水と共に添加して、
各々全量が１００　ｍｌの四種の試料を調製した。

油稀釈剤及び軟膏中のその他の配合物は下記実施例によ
り例示する。

実施例３６ 溶液組成物 ピーナツ油（適量追加）　　　　　　　　　　０．１０
′ｑこの溶液は殺菌フィルターで濾過することにより無
菌とした。

実施例３７ ト ワセリン（過敏追加）　　　　　　　　　　　１ｙ及び
ワセリンを無菌的に組合わせた。

出願人　　　メルク　エンド　カムパニーインコーポレ
ーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　下記一般式： 〔式中ＲはＣ１〜ＣＩ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロア
   ルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ１８アルキ
   ル、０１〜ＣＩ’８アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル
   、Ｃ１〜Ｃｌ１ｌハロアルキル、アリール（鼓にアリー
   ル基ハＣｔ〜ＣｔＯアルキル、ハロ、及びＣ１〜Ｃ４ア
   ルコキシよシなる群から選ばれた１個以上の置換基によ
   り置換されていてもよい）、アリールアルキル（舷に、
   アルキル部分は１〜４の炭素数を有し、アリール部分は
   未置換でも或いはハロゲン或いはＣ１〜Ｃ３アルキルに
   より置換されていてもよい）、Ｃ２’〜ＣＩ８ヒドロキ
   シアルキル、Ｃ２〜”ＣＩ８アミノアルキノ呟　Ｃ２〜
   Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル及びアリールＣ
   ２〜Ｃ６アルケニルーである〕で表わされる化合物。 ２　ＲがＣ１〜ＣＩ８アルキルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３　Ｒがメチル或いはエチル及び直鎖或いは分岐状のプ
   ロピル或いはブチルである特許請求の範囲第１項記載の
   方法０ ４　下記群よりなる化合物から選ばれた化合物： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）ベンゾ
   エート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル、）プロ
   ピオネート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）ブチレ
   ート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）２，２
   −ジメチルプロピオネート；（２−スルファモイル−６
   −ベンゾチアゾリル）オクタノエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）ドデカ
   ノエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４．４
   −ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）３−ク
   ロロ−２，２−ジ−メチルプロピオネート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−メ
   チルベンゾエート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−ク
   ロロベンゾエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−メ
   トキシベンゾエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）２−（
   ４−クロロフェニル）アセテート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）３−（
   ４−エチルフェニル）プロピオネート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）３−ヒ
   ドロキシ−２，２−ジメチルプロピオネート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−７
   ミノブチレートＨα； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）アクリ
   レート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）クロト
   ネート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）プロピ
   オネート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）３−フ
   ェニル−２−プロペノエート；（２−スルファモイル−
   ６−ベンゾチアゾリル）シクロペンタンアセテート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）フェニ
   ルアセテート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）シクロ
   ヘキサンカルボキシレート；及び （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）アセテ
   ート。 ５　下記一般式： 〔式中、ＲはＣＩ””Ｃ１８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シク
   ロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃｌ１ｌ
   アルキル、Ｃ１〜ＣＩ８フルキルＣ３〜Ｃ６シクロアル
   キル、Ｃ１〜自８ハロアルキル、アリール（鼓にアリー
   ル基ｔ／′ｉＣｌ−Ｃｔｏアルキル、ハロ、及びＣ２〜
   Ｃ４アルコキシよりなる群から選ばれた１個以上の置換
   基により置換されていてもよ八）、アリールアルキノし
   く！Ａに、アルキル部分は１〜４の炭素数を有し、アリ
   ール基は未置換でも或いはハロゲン或いはＣ１〜Ｃ３ア
   ルキルにより置換されていてもよい）、Ｃ２〜ＣｔＳヒ
   ドロキシアルキル、Ｃ２〜ＣｔＳアミノアルキル、Ｃ２
   〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル及びアリール
   Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである〕で表わされる眼内圧低下
   有効量の炭酸脱水酵素阻害剤を罹患した眼に局所的に適
   用することを特徴とする緑内障及び眼球高血圧の治療及
   び眼内圧低下方法。 ６　炭酸脱水酵素限外剤が下記群よりなる化合物から選
   ばれる特許請求の範囲第５項記載の方法： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）ベンゾ
   エート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル、）プロ
   ピオネート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）ブチレ
   ート； （２−スルファモイル−６−ペンゾチアゾ゛リル）２，
   ２−ジメチルプロピオネート；（２−スルファモイル−
   ６−ベンゾチアゾリル）オクタノエート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）ドデカ
   ノエート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４．４
   −ジメチルシクロへキサンカルボキシレート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）３−ク
   ロロ−２，２−ジメチルプロピオネート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−メ
   チルベンゾエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−ク
   ロロベンゾエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−メ
   トキシベンゾエート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）２−（
   ４−クロロフェニル）アセテート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）３−（
   ４−エチルフェニル）プロピオネート； （２−スルファモイル−６−ペンゾチアゾリルン３−ヒ
   ドロキシ−２，２−ジメチルプロピオネート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−７
   ミノブチレートＨα： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）アクリ
   レート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）クロト
   ネート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）プロピ
   オネート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）３−フ
   ェニル−２−プロペノエート；（２−スルファモイル−
   ６−ベンゾチアゾリル）シクロペンタンアセテート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）フェニ
   ルアセテート： （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）シクロ
   ヘキサンカルボキシレート；及び （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）アセテ
   ート。 ７　ＲがＣ１％０１８フルキルである特許請求の範囲第
   ５項記載の方法。 ８　Ｒがメチル、エチル及び直鎖或いは分岐状プロピル
   或いはブチルである特許請求の範囲第５項記載の方法。 ９　炭酸脱水酵素阻害剤が水溶性重合体インサートとし
   て投与される特許請求の範囲第５項記載の方法。 １０　重合体がヒドロキシプロピルセルロースである特
   許請求の範囲第９項記載の方法。 １１　　化合物が軟膏ベースとして投与される特許請求
   の範囲第５項記載の方法。 １２　該化合物が液体ベヒクル中の化合物の０、Ｏ１〜
   ５１トの調剤として投与される特許請求の範囲第５項記
   載の方法。 １３　下記一般式： 〔式中ＲはＣｌ５−ＣＩｌ！アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シク
   ロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルＣ１〜Ｃ１８ア
   ルキル、ｃ１〜ｃ１８アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキ
   ル、ＣＩ〜ＣｔＳハロアルキル、アリール（鼓にアリー
   ル基はＣ重〜ＣＩＯアルキル、ハロ、及びＣ１〜Ｃ４ア
   ルコキシよりなる群から選ばれた１個以上の置換基によ
   り置換されていてもよい）、アリールアルキル（鼓に、
   アルキル部分は１〜４の炭素数を有し、アリール部分は
   未置換でも或いはハロゲン或いはＣ１璽〜Ｃ３アルキル
   により置換されていてもよい）、Ｃ２〜ＣＩｍヒドロキ
   シアルキル、Ｃ冨〜　Ｃｌ８７ミノフルキル、０２〜Ｃ
   ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキル及びアリールＣ２〜
   Ｃ６アルケニルである〕で表わされる眼内圧低下有効量
   の化合物及び眼科学的に許容可能な担体よりなることを
   特徴とする緑内障及び眼球高血圧の局所治療用眼薬組成
   物。 １４　化合物が下記群より選ばれる特許請求の範囲第１
   ３項記載の組成物： （２−スルファモイル−６−ペンゾチアゾリルンペンゾ
   エート； （２−スルファモイル−６−ペンゾチアゾリノし）プロ
   ピオネート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）ブ、チ
   レート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）２，２
   −ジメチルプロピオネート；（２−スルファモイル−６
   −ベンゾチアゾリル）オクタノエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）ドデカ
   ノエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４．４
   −ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）３−ク
   ロロ−２，２−ジメチルプロピオネート； （２−、＜ルファモイル−６−ペンゾチアゾリル）４−
   メチルベンゾエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−ク
   ロロベンゾエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−メ
   トキシベンゾエート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）２−（
   ４−クロロフェニル）アセテート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）３−（
   ４−エチルフェニルプロピオネート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）３−ヒ
   ドロキシ−２，２−ジメチルプロピオネート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）４−ア
   ミノブチレートＨα； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）アクリ
   レート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）クロト
   ネート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）プロピ
   オネート； （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）３−フ
   ェニル−２−プロペノエート；（２−スルファモイル−
   ２−ベンゾチアゾリル）シクロペンタンアセテート； （２，、−スルファモイル−６−ベンゾチアゾ（２−ス
   ルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）シクロヘキサン
   カルボキシレート；及び （２−スルファモイル−６−ベンゾチアゾリル）アセテ
   ート。 １５　下記一般式： 〔式中Ｒは０１〜ＣＩ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロ
   アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル０１〜ＣＩ８アル
   キル、Ｃｌｒ、　Ｃ＋　ｓアルキルＣ３〜Ｃ６シクロア
   ルキル、Ｃ１〜ＣＩ８ハロアルキル、アリール（鼓にア
   リール基はｃｔ”””ｃｔｏアルキル、ハロ、及びＣ１
   −′−０４アルコキシよりなる群から選ばれた１個以上
   や置換基により置換されていてもよい）、アリールアル
   キル（鼓に、アルキル部分は１〜４の炭素数を有し、ア
   リール部分は未置換でも或いはハロゲン或いはｃ、７Ｃ
   ３アルキルにより置換されていてもよい）、０２〜ＣＩ
   ８ヒドロキシアルキル、Ｃ２〜、’　Ｃ１１ｌアミ、ノ
   、アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキ
   ニル及びアリールＣ２〜ｃ６アルケニルである〕で表わ
   される化合物を製造する方法において、 下記一般式： で表わされる化合物をそれぞれ式ＲＣ−Ｘ記と同義）で
   表わされる酸ハロゲン化物或いは酸無水物と反応させる
   ことを特徴と′する方法。 １６　　Ｒが（ＣＨ３）３Ｃ−である特許請求の範囲第
   １５項記載の方法。 １７　下記一般式： 〔式中Ｒは０１〜ＣＩ８アルキノ呟ｃ３〜Ｃ６シクロア
   ルキル、０３〜ｃ６シクロアルキルＣＩ””’−ＣＩ８
   アルキル、ｃｌ〜ｃ１８アルキルＣ３〜ｃ６シクロアル
   キル、ＣＩ〜ＣＩ８ハロアルキル、アリール（鼓にアリ
   ール基はＣＩ”ＣＩＧアルキル、ハロ、及びＣ，−ｃ４
   アルコキシよりなる群から選ばれた１個以上の置換基に
   より置換されていてもよい）、アリールアルキル（鼓に
   、アルキル、部分は１〜４の炭素数を有し、アリール基
   は未置換でも或いはハロゲン或いはＣ１〜Ｃ３アルキル
   により置換されていてもよい）、Ｃ２〜Ｃ１８ヒドロキ
   シアルキル、Ｃ２〜　ＣＩ８アミ／７ＪＬキル、ｃ２〜
   ｃ６アルケニル、ｃ２〜ｃ６アルキニル及びアリールＣ
   ２〜ｃ６アルケニルである〕で表わされる化合物を製造
   する方法において、下記一般式： で表わされろ化合物をトリハロイソシアヌル酸と反応さ
   せることを特徴とする方法。 １８　トリハロイソシアヌル酸がトリクロロイソシアヌ
   ル酸である特許請求の範囲第１６項記載の方法。　　− １９Ｒが（ＣＨ’３　）　３”−である特許請求の範囲
   第１８項記載の方法。 ２０　ベンゾチアゾールニ２−′スルホンアミドを酸化
   剤の存在下においてアルカリ金属酢酸塩と反応させるこ
   とを特徴とする（２−スルファモイル−６−ベンゾチア
   ゾリル）アセテートの製造方法。