JPS59176270A - 眼内圧上昇の局所治療用ベンゾチアゾ−ル−２−スルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規、ペンソチアソール−２−スルホンアミドに関する
。詳細は、本発明は、構造式：を有する化合物及び眼科
的に許容されつるその塩に関する。式中のＲ１及びＲ２
は後で定設する。４：発明は、眼内圧上昇の治療に、特
に緑内障として知られる病的損傷をともなう場合の治療
に用いる眼用組成物に関する。

緑内障は、正常機能には高すぎる眼内圧上昇にともなう
眼疾患で、不可逆的な視覚機能の横架をきたす。治療を
ほとこさないと緑内障は高目となる。眼高血圧、すなわ
ち、視神経端損傷又は、特徴的な緑内障性視野欠損の無
い眼内圧上昇症状は眼科医により、緑内障の最期症状で
あると考えられている。

従来の、線内症に用いている多くの薬は完全に調足のい
くものではない。実際にはピロカルピン、フィソスチグ
ミンが紹介されて以来、緑内障の治療に多少発展が見ら
れた。最近、β−アドレナリン性遮断薬が眼内圧を減少
する作用のある事が注目されて来た。これらの多くは、
眼内圧低下に効果があるが、曲の一１！Ｊ１生、例えば
膜安定作用を有し、慢性の眼疾には用いられない。β−
アドレナリン性遮断薬である（Ｓ）　−　１　−　ｔｅ
ｒｔ−プチルアミノ−３−〔（４−モルホリノ−１　、
　２．　、　５−チアジアゾール−３−イル）オキシ〕
−２−プロパノールが眼内圧を低下し、ピロカルピンに
関連する、望ましくない多くの副作用をきける事が出来
、さらに、他の多くのβ−アドレナリン性遮断薬よりも
有利であり例えば局所麻酔性をさけ、活性が長期間持続
し、薬吻劇性が少い事が判明した。

ピロカルピン、フィソスチグミン、及びβ一遮断楽は眼
内圧を低下させるが、これらの薬剤のうち炭酸脱水酵素
を阻害することにより、そしてそれにより炭酸脱水酵素
経路による涙液形成の寄与を阻害することによりその作
用を示すものはない。

炭酸脱水酵素阻害剤は、炭酸脱水酵素を阻害する事によ
りこの流入経路を阻害する。このような炭酸脱水酵素は
、経口、静脈内投与又は他の系杭的投与に．Ｊ：Ｃ眼内
圧の治療に用いられるが、体全体の炭酸脱水酵素を阻害
する明白な不利益性がある。このような基本的酵素系の
全体の崩壊は、切迫した急激な眼内圧上何時又は、他の
薬が効果的でない時にのみ使用できる。目的とする眼内
標的組織に対してのみ炭酸脱水酵素阻害剤が作用する事
が望捷れているにもかかわらず、臨床的に使用しうる局
所的に効果のめる炭酸脱水酵素阻害剤はない。

上に示し７た式の新規化合物は、炭酸脱水酵素を阻害し
、哨乳類の眼に局所的投与、特に点眼又は挿入剤の形で
投与する場合眼内圧を減少する事が川明した。

本発明の新規化合物は、構造式： 全有し、眼科的に許容される塩も包含される。

式中のＲ１及びＲ２は各々独立して、 （１）　水素、 （２）　　直鎖又は分枝鎖のｃ、−１８アルキル、ｆ３
）　　Ｃ３−６シクロアルキル、 （４）Ｃ３−６シクロアルキル−０１−３アルキル、（
５）　　アリール−Ｃト３　アルキル、アリール基は非
置換であるか、又はクロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ，−
３アルキル、Ｃｌ−３アルコキシのうちの１個以上でｉ
ｔ換されている。

ＯＯ １１１ （６）Ｒ３−Ｃ−又はＲ”０−Ｃ−、Ｒ３は（ａ）直鎖
又は分枝鎖のＣ，−＋８アルキル、（ｂ）非］置換の又
はクロロ、ブロモ、フルオロ、ｃ、−３アルキル、ｃ、
　　３アルコキシのうちの１個以上で置換されたアリー
ル、（Ｃ）アリール−Ｃ１−３アルキル、アリール基は
、非置換であるか、又はクロロ、ブロモ、フルオロ、ｃ
、−３アルキル又はＣＬ−３アルコキシのうちの１個以
上で置換されている。（ｄ）直鎖又は分枝鎖のアミノ−
ｃ、−１８アルキル： （７）Ｒ’　及びＲ２がもし低級アルキルの場合、互い
に結合するか、又はＯ，Ｎより選択されたベテロ原子を
介して結１合し、これらが結合する璧素原子と共に、ピ
ロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンの
ような炭素環を形成する８ 前述のアリールとは炭素環及び抜素環芳香族基でフェニ
ル、ナフチノ呟　ピリジニル、フラニル、チェニル等で
ある。

代表的な本発明の炭酸脱水酵素阻害剤は次のとうりであ
る。

６−アミノ−２−ベンゾチアソールスルホンアミド； ６−エチルアミノ−２−ヘンソチアソールスルホンアミ
ド、 ６−　Ｎ　、　Ｎ−ジエチルアミノ−２−ベンゾチアソ
ールスルホンアミド、 ６−（１−メチルエチル）アミノ−２−ベンゾチアソー
ルスルホンアミド、 ６−Ｎ−エチル−Ｎ＝（２−プロピル）アミノ−２−ベ
ンゾチアソールスルホンアミド、６−（Ｎ−ヘンシル−
Ｎ−エチル）アミノ−２−ベンゾチアソールスルホンア
ミド、６−シクロヘキジルアミノー２−ベンゾチアソー
ルスルホンアミド、 ６−シクロペンチルメチルアミノ−２−ベンツチアソー
ルスルホンアミド、 ６−ビバロイルアミノー２−ベンツチアソールスルホン
アミド、 ６−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピバロイル）アミノ−２−ベン
ゾチアソールスルホンアミド、６−ピバロイロキシカル
ポニルアミノー２−ベンツチアソールスルホンアミド、 ６−アセチルアミノ−２−ベンゾチアゾールスルホンア
ミド、 ６−プチリルアミノー２−ベンゾチアソールスルホンア
ミド、 ６−ペンソイルアミノ−２−ベンツチアソールスルホン
アミド、 ６−（４−メチルベンソイル）アミノ−２−ベンツチア
ソールスルホンアミド、 ６−（４−フルオロベンゾイル）アミノ−２−ペンツチ
アソールスルホンアミド、６−（４−メトキシベンソイ
ル）アミノ−２−ペンツチアゾールスルホンアミド、６
−ニコチノイルアミノ−２−ペンゾチアンールスルホン
アミド、 ６−チェニルカルボニルアミノ−２−ベンツチアソール
スルホンアミド、 ６−アラニルアミノ−２−ベンツチアソールスルホンア
ミド、 ６−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−２−ベン
ゾチアソールスルホンアミド、６−（Ｎ−エチル−Ｎ−
メトキシ）アミノ−２−ベンツチアソールスルホンアミ
ド、６−（１−モルホリノ）−２−ベンゾチアソールス
ルホンアミド、 ５−アミノ−２−ベンツチアソールスルホンアミド、 ５−エチルアミノ−２−ベンゾチアソールスルホンアミ
ド、 ５−Ｎ　、　Ｎ−ジエチルアミノ−２−ベンゾチアソー
ルスルホンアミド、 ５−（１−メチルエチル）アミノ−２−ベンゾチアソー
ルスルホンアミド、 ５−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−プロピル）アミノ−２−ペ
ンツデアソールスルボンアミド、５−（Ｎ−ペンシル−
Ｎ−エチル）アミノ−２−ベンゾチアゾールスルホンア
ミド、５−シクロヘキシルアミノ−２−ベンゾシフプー
ルスルホンアミド、 ５−シクロペンチルメチルアミノ−２−ベンゾチアゾー
ルスルホンアミド、 ５−ピバロイルアミノ−２−ベンツチアソールスルホン
アミド、 ５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピバロイル）アミノ−２−ベン
ツチアゾールスルホンアミド、５−チオピバロイルアミ
ノ−２−ベンゾチアソールスルホンアミド、 ５−ピバロイロキシ力ルポニルアミノ−２−ベンゾチア
ゾールスルホンアミド、 ５−アセチルアミノ−２−ベンゾチアソールスルホンア
ミド、 ５−ブチリルアミノ−２−ベンツチアゾールスルホンア
ミド、 ５−ヘンシイルアミノ−２−ベンゾチアソールスルホン
アミド、 ５−（４−メチルベンゾイル）アミノ−２−ベンツチア
ゾールスルホンアミド、 ５−（４−フルオロベンゾイル）アミノ−２−ベンツチ
アソールスルホンアミド、５−（４−メトキシベンゾイ
ル）アミノ−２−ベンツチアゾールスルホンアミド、５
−ニコチノイルアミノ−２−ベンツチアソールスルホン
アミド、 ５−チェニルカルボニルアミノ−２−ベンツチアソール
スルホンアミド、 ５−アラニルアミノ−２−ベンツチアソールスルホンア
ミド、 ５−（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−２−ベン
ツチアゾールスルホンアミド、５−（Ｎ−エチル−Ｎ−
メトキシ）アミノ−２−ベンツチアゾールスルホンアミ
ド、５−（１−モルホリノ）−２−ベンゾチアツールス
ルホンアミド 本発明の新規化合物における好適な具体例では、ＲＩＲ
２Ｎ−は６位に位置する。Ｒ１及びＲ２は独立して、水
素、ｃｌ−ｓアルキル、又は１ Ｒ３−Ｃであり、こＸでＲ３はＣ１−５アルキルである
。Ｒ１及びＲ２が両者共に水素であるか、あるいは１方
が水素、他方が　　０ （Ｉ Ｒ３−Ｃ−（Ｒ３は Ｃ１−５アルキル）であるものが＝ｉ１に好適である。

本発明の化合物の眼科的に許容される塩は、遥酸、硫酸
、リン酸、の如き無機酸から製した塩：マレインば、２
−ナフタレンスルホン酸、３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチ
ルサリチル酸、２−クロロ−４，６−ジスルフアモイル
フエノーノ呟　２，５−ジヒドロキシ安息香酸〔ゲンチ
シック酸（ｇ’ｅｎｔｉｓｉｃ　ａｃｉｄ　）　］　、
クエン酸、パモ酸、ピルビン酸、イセチオン酸、フマー
ル酸の如き有機酸で製した選である。

Ｒ１及びＲ２が両者とも水素である本発明の化合物は、
対応するニトロ化合物を金属触媒（例えば、パラジウム
、白金、ロジウム、酸化白金、をそのまま、又は炭素粉
末の如き担体又は稀釈剤と混合して用いる）の存在下で
還元して製造す、る。５〜１０％パラジウム−炭素が好
適である。還元はＣＩ　　３７九カノール（エタノール
が好適）中、常圧又はわずかに加圧して行う。

本発明のＲ１及び／又はＲ２が置換又は非置換の１級ア
ルキルの化合物は、缶化合物、アミノ−２−ペンツチア
ゾールスルホンアミドを水素化ホウ素ナトリウム及び弐
Ｒ−ＣＯＯＨ（Ｒ’　又はＲ２＝ＲＣＨ２−）のカルボ
ン酸と、還元的アルキル比して製造する。カルボン酸が
液体の場合、そのカルホン酸を溶媒として作用させるた
めに十分量用いてもよく、液体でない場合、ヘンセン、
トルエンの即き不活性溶媒中で反応を行う。実施にあた
っては、アミン化合物を過剰の水素化ホウ素ナトリウム
と均一に混合し、混合物を冷却下（２０℃以下）の酸の
中にゆっくり加える。初めに、水素ガスが発生し、この
反応混合物を約２０〜１２０℃で１〜１５時間加熱する
か、反応が実質的に完了するまで行う。

初めの置換基を導入後、加熱を続けると、第２の置換基
が導入される。この場合Ｒ１及びＲ２＝　ＲＣＨ２−で
ある。

カルボン酸の代りにアルデヒドを用いても同様の結果が
得られる。しかしながらこの反応も前述のグロく、少く
とも１モル光量のカルボン酸の存在が必要である。反応
時間を延長し、反応温度を約５０℃以上とすると蟹累は
２置換され、■方の置換基は、アルデヒド由来、他の置
換基は酸由来となる。

上述のアルデヒドの代りにケトンを用いると、２級アル
キル置換基が導入される。

還元剤を水素化ホウ素ナトリウムの代りに、アルデヒド
及びケトンを出発物質に用いる場合、叱鉛と硫酸を用い
る羊が出来る。

１ Ｒ】又はＲ２がＲ３−Ｃ−あるい（ｄ−ＲＩ　　とＲ２
が互いに結合して複素環に形成する化合物の場合、対応
する２−スルフェンアミドを水−アセトン中過マンガン
酸カリウムで酸化して製造する。２−スルフェンアミド
は２−チオールを次亜塩素酸ナトリウム及び水性水酸化
アンモニウムと反応せしめて製造する。アシルアミノ２
−チオールは、アミノ２−チオールを好適な酸無水物、
（Ｒ３−Ｃ−）２０又は好適１ なアシルハライド、Ｒ３−Ｃ−Ｘ（Ｘは、α又は１ Ｂｒ）でトリエチルアミンの存在下でアシル化せしめて
製造する。

Ｉ ＲＸ又はＲ２がＲ３−０−・Ｃ−の化合物は対応する２
−スルフェンアミドを水−アセトン中、過マンガン酸カ
リウムで酸化して製造する。

２−スルフェンアミドは、２−チオールを次亜塩素酸ナ
トリウム及び水性水酸化アンモニウムで処理して製造す
る。カルバモイＪＬ７Ｅノ２−チオールは、トリエチル
アミンの存在１ 下でＲ３−０−Ｃ−Ｘ　（Ｘばα又はＢｒ　）で処理し
て製造する。

実施例１ ６−アミノ−２−ペンツチアソールスルホンアミド 次亜塩素酸ナトリウム液（５，２５％）（４２，４ｍ１
）を水酸化アンモニウム（１４，８Ｍ）（９０ｔｎｌ）
中に滴下する。水酸化ナト１ノウム（１，２ｇ、０．０
３モル）及び２−メツしカプト−６−二トロペンゾチア
ソール（６，３７９，０，０３モル）の水（８０ゴ）溶
液を５°Ｃ以下で撹拌しながら加える。１／２時間後沈
澱した固形物を減圧濾過して取り、氷水でよく洗浄する
。湿潤固形物をアセトン（１２０ｍｌ　）中、２５℃で
撹拌下１篩濁する。これを氷酢酸（２，４１ｌｌｅ　）
で処理し、直ちに、５係過マン力ン酸カリウム水溶ｇｌ
ｊ、（６６ｇ１１２０ゴの水中００４モル）を、３０℃
以下に・保ちなから１／２時間かけて〆画工する。１時
間撹拌した後、混合物を濾過して、沈澱した二酸化マン
ガンを除く。Ｐ　＊　を濃縮しアセトンを除き、固形生
成物を得る。■、２−ジクロロエタンで再結晶し１．１
８．９の６−二トロー２−ベンソチアソールスルホンア
ミドを得る。

ｍ、ｐ、　１７６−１７８℃（分解）。

元素分析：　Ｃ７Ｈ５Ｎ３０４Ｓ２として；Ｂ１算値：
　Ｃ、３２，４３：Ｈ、１，９４：Ｎ、　１６．２１：
実測値：　Ｃ，３２５４；Ｈ，１７５：Ｎ、１６．２４
゜無水エタノール（２００ｍ）中に懸濁しだ６−ニトロ
−２〜ペンツチアソールスルホンアミド（２，９３ｇ、
０．０１１モル）の＠７蜀液をパール（Ｐａｒｒ）の容
器中、５％パラジウム−炭素（２，９，！７）の有圧下
水素添加する。５時間後、反応混合物を許過し、触媒を
除く。

Ｐ液を濃縮し固形生成物を得る。酢酸エチルで再結晶し
希塩酸中に溶かし、次に炭酸水素ナトリウム水で処理し
て再沈澱゛させ、６８０１ＩＬｇの６−アミノ−２−ベ
ンツチアソールスルホンアミドを得る。ｒｎ、ｐ、　２
２７−９°Ｃ（分解）。

元素分析：　Ｃ７Ｈ７Ｎ５ｏ２Ｓ２として計算値：　Ｃ
，３６，６７：Ｈ，３，０８：Ｎ、１８．３２、実測値
：　Ｃ，３６，４９：Ｈ，３００；Ｎ、１８．１２実施
例２ 水素化ホウ素ナトリウム（３７８Ｌｎｇ、０．０１モル
）及び６−アミノ−２−ベンゾチアソールスルホンアミ
ド（４５９ｒｎ９．０．００２モル）をいっしょにすり
合わせ、氷酢酸（５ｙｄ　）中に、２０°Ｃで窒素下、
撹拌しながら、１時間以」二かけて、ゆっくり卯える。

水素カスがはけしく放出し終った後、混合物を２０℃で
３時間撹拌し、Ｂ２０を加えて濾過する。次にＩ　ＯＮ
　ＮａＯＨＭ　液で塩基性にする。ＨＣｌにて中和後、
ＥｔＯＡｃで抽出する。濃縮して６−エチルアミノ−２
−ヘンソチアソールスルホンアミトを得る。

ＮＭＲ（ｄ　６　−ＤＭＳＯ）　　δ　１．２１（３Ｈ
，ｔ、ＣとコＪ３ＣＨ２−ン　。

３．１１　（２Ｈ、ｑ　、　ＣＨ３ＣＨ２）、３．４４
（ＩＨ，ｂｒ　ｓ。

Ｎｒ（）、６．９４　（ＬＨ，ｄｄ　、Ｊ　＝９Ｈｚ　
、　Ｊ＝３Ｈｚ。

ｌ−１ｂ　）　、７．１１　（Ｌ　Ｈ、ｄ　、Ｊ−３Ｈ
ｚ　１．［（Ｃ）、７−７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ　
、Ｈａ　）、８．０７（２Ｈ，ｂｒ　　Ｓ。

５ｏ２ＮＨ２）。

実施例２で記した方法を用い、酢酸の代りに、匹敵する
量の表Ｉに示した式Ｒｃｏ２Ｈの酸を用い、表ＩＫ示す
６−　（ＲＣＨｚ７　ミ／　）　−２−ベンツチアソー
ルスルホンアミドを、次式に従って製造する。

表　　Ｉ Ｒ−Ｃｏ２Ｈ，−Ｒ−ＣＨ３ Ｉ−Ｃｏ２Ｈ６−ＣＨ５− Ｃ２Ｈ５−Ｃｏ２Ｈ５−Ｃ５Ｈ７− Ｃ１５Ｈ３４−Ｃｏ２Ｈ６−Ｃ１６Ｈ３３−Ｃ６Ｈ５−
Ｃｏ２Ｈ５−Ｃ６Ｈ３ＣＨ２−（ＪＣＨ２−Ｃｏ２Ｈ６
−０１ｃｚＨ４−（ＣＨ３）２ＣＨＣＯ２Ｈ５（ＣＨ３
）２ＣＨＣＨ２−（ＣＨ３）３ＣＣ０２Ｈ６−（ＣＨ３
）ｓＣＣＨ２−実施例３ 水素化ホウ素ナトリウム（３７８１１１１７，０，０１
モル）及び６−アミノ−２−ベンツデアソールスルホン
アミド（４５９１ｎ９．０．００２モノりを共にすり合
わせ、約２０°Ｃで、窒素カス下、撹拌しながら、氷酢
酸中（５彪〕に１時間以上かけて、ゆっくり刃口える。

水素カスが激しく放出し終った後、反応混合物を５０−
６０°Ｃで２時間撹拌する。Ｈ２Ｏを加え、濾過する。

１０　Ｎ　ＮａＯＨで塩基性にし、Ｈαで中将する。

ＥｔｏＡｃで抽出し濃縮して、６−Ｎ、Ｎ−ジエチルア
ミノ−２−ベンツチアソールスルホンアミドを得る。

実施例：３で記した方法に従い、酢酸の代りに、匹敵す
る量の表ＩＩに示すＲｅＯ２）Ｉの酸を用いて反応せし
め表Ｈに示す６　　Ｃ（ＲＣＨ２）２アミノ〕−２−ベ
ンゾチアソールスルホンアミドを次式に従って製造する
。

表■ ＲＣＯ２ＨＲＣＨ２− ＨＣＯ２Ｈ５ＣＨ３− Ｃ２Ｈ３ＣＯ２Ｈ６Ｃ３Ｈ７一 実施例４ 水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍ９．０．０１モル）
及び６−アミノ−２−ベンゾチアソールスルホンアミド
（４，５９Ｉη、０．００２モル）を共にすり合わせ、
氷酢酸（５づ）及び、アセトン（５ｍｌ　）の混液中に
２０　”Ｃで窒素下、撹拌しながら、ゆっくり加える。

水素カスがはけしく放出した後、混合物を２０℃で２時
間撹拌する。Ｈ２Ｏを加え、１０　Ｎ　Ｎａ０Ｅ（で塩
基性にする。Ｈαで中オロし、６−（１−メチルエチル
）アミノ−２−ベンゾチアソールスルホンアミドを得る
。

実施例４に記した方法に従い、アセトンの代りに表Ｈに
示す如き、匹敵する量の式：チアソールスルホンアミド
を次稈に従っテ製する。

表　　■ 実施例５ 実施例４の方法に従い、２０℃で２時間反応せしめる代
りに５０〜６０°Ｃで２時間反応せしめて表記生成物を
得る。

を用い、次の反応式に従って表１■に示す（Ｎ−Ｒ’Ｒ
”ＣＨ２−Ｎ−Ｒ／／／ＣＨ２ンアミノー２−ベンソチ
アソールスルホンアミドを製造する。

表■ Ｃ６Ｈ３ＣＨＯＣＨ３ＣＯ２Ｈ５Ｃ６Ｈ３ＣＨ１’Ｊ−
ＣＨ２ＣＨ３実施例６ 工程Ａ　６−フ゛チルアミノ−２−メツしカプトＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶かした６−
アミノ−２−メツしカプト−ベンゾチアソール（１８，
２３ｇ、０．１モノし）、トリエチルアミン（４１，８
４ｍｌ、　　０．３モノし）４−ジメチルアミノピリジ
ン（］　ＯＯＩｎＱ　）の浴液に、２５℃で撹拌下、無
水酪酸（４９，０８ｄ、０．３モル）を滴下する。２時
間後、希塩酸−氷に反応混合物を加えると、ン由状１ｍ
ｌノ杉物が沈澱する。エーテルでこれを粉砕し、次に水
酸化ナトリウム水中に浴かし、１２ＮＨＱ！で再び酸性
にすると、’１５．３５ｇの６−フ゛チリルアミノ−２
−メルカプトベンツ゛チア゛ノールが得られる。融点２
２８−２３０°Ｃ（アセトニトリルで再結晶）。

元素分析：　Ｃｓｓ　Ｈ１２Ｎ２０Ｓ２として計算値：
　Ｃ，５２，３６：ｌ−１，４，７９：Ｎ、１１．１０
実測値：　Ｃ，５２，５５；Ｈ，４，７５：Ｎ、１１．
４２゜工程Ｂ：ＬニムＬ五り旦Ｚ二主ニュヱｌヱ１ソー
ルスルホンアミドの製造 水酸化アンモニウム（１４，８Ｍ）（９０ｍｌ）中に、
次亜塩素酸ナトリウム溶液（５，２５％）（４２，４７
）を〃１え、Ｒ２０（８０ｍｌ　）に浴かした水酸化ナ
トリウム（１，：１１，０．０３モル）、６−フ′チリ
ルアミノ−２−メルカプト−ベンツチアゾール（７，５
７，９，０，０３モル）の溶液を、５０℃で撹拌下、加
える。１／２時間後、沈澱した固形物を吸引濾過して取
る。冷水で良く洗浄する。湿潤固形物をアセトン（１２
０ｍｌ）に＠濁し、５チ過マンカ゛ン酸カリウム水溶液
（６，６ｊｉ　％　　１２０　ｔｎｌのＲ２０中００４
モル）を、３０℃に保ちながら１時間以上かけてゆっく
り滴下する。さらに１時間撹拌後、混合物を脱色炭処理
する。次に濾過して二酸化マンガンを除く。Ｅ液を１２
ＮＨαで酸性にすると固形物が沈澱する。イソプロパツ
ールで再結晶し、７８０ンψの６−プチリルアミノー２
−ベンゾチアソールスルホンアミドを得る。ｍ、ｐ、　
２４６−２４７’Ｃ０元素分析：　ＣＩＩＨ１３Ｎ３０
３Ｓ２として、計算値：　Ｃ，４４，１３：Ｈ，４，３
８：Ｎ、１４．０４実測値：　Ｃ，４４，１１：Ｈ，４
，２６：Ｎ、　１４．０６゜実施例６エ程Ａ、Ｂに記載
の方法に従い、工程Ａで用いた無水酪酸の代りに式：Ｒ
３−Ｃ０の又は（Ｒ３ＣＯ）２０のアシル化剤を用い、
次の反応式に従って表■に示すアシルアミノ−２−ベン
ソチアゾールスルホンアミドヲ製造する。

工程Ａ 表　　■ Ｒ３Ｒ３ ５−１＝Ｃ４Ｈｇ　−４−ＣＨ５Ｃ６Ｈｓ−６−１−Ｃ
４Ｈ９−３−（ｎ　−Ｃ３Ｈ７）　Ｃ６Ｈ５−５−上−
Ｃ３Ｈ７４，−（ＣＨ３０）Ｃ６Ｈ５−上−ＣＩ５Ｈ３
＋−Ｃ６Ｈ３ＣＨ２− ＣａＨｓ　　　４−ＱＩＣ６Ｈ４ＣＨ２−４−ｃｌＣ６
Ｈ４３Ｂ１−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−３−ＢｒＣ６Ｈ４２−Ｆ
Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−／Ｉ−ＦＣ６Ｈ４−４−ＣＨ５Ｃ６Ｈ
４ＣＨ２−３−（ニーＣ３Ｈ７）Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−４−
（ＣＨ３０）Ｃ６Ｈ４ＣＨ２− 実施例７ −ルの製造 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍ７りに溶かし
た６−アミノ−２−メルカプト−ベンゾチアゾール（１
８，２３，９，０１モル）、トリエチルアミン（２２，
２６ｇ、０２２モル）、４−ジメチルアミノピリジン（
１００ｔｒｒｇ　）の溶液にエチルクロロホルムメート
（２３，８８９，０，２２モル）を］／２時間以上かけ
て、０°Ｃで撹拌しながら滴下する。混合物を室温にも
どし、２時間撹拌する。混合物を希塩酸−氷に加え入れ
ると固形物が沈澱する。水酸化ナトリウム水溶液に溶か
し、次に１２ＮＨαで酸性にし、１７．５Ｊ９の６−（
Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）−２−メルカプトベン
ツチアゾールを得る。ｍ、ｐ、　３１０−３１２℃。

次亜塩素酸ナトリウム溶液（５，２５％）（１０１ｍｌ
　）を、水酸化アンモニウム（１４，８Ｍ）（２１５ｄ
）中に滴下し、Ｂ２０　（１８７−）に溶かした６−（
Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）−２−メルカプトベン
ツチアソール（１７，５０ｇ、　　０．０６９モル）の
溶液全撹拌下５℃で加える。１／２時間後、沈澱した固
形物を吸引濾過し氷水でよく洗浄する。湿間固形物を、
アセトン（２８４ｍ）中に懸濁Ｌ、Ｂ２０（２８／１ｍ
）に溶がした過マンガン酸カリウム（１５，１３，９，
’０．０９２−Ｅ／Ｌ　）ノ溶液を、１時間以上かけて
、混合物を３０ｏＣに保ちながら滴下する。１時間撹拌
後、濾過して二酸化マンカンを除く。ｐ液を１２ＮＨα
で酸性にすると、固形生成物が沈澱する。シリカケルカ
ラムで、ＥｔＯＡｃ　：ヘキサン（５ｏ：５０、Ｖ／Ｖ
）にて流出するクロマトグラフィーにて精製し、エタノ
ールで再結晶し５００７１１ｇの６−（Ｎ−エト牛ジカ
ルボニルーアミノ）−２−ペンツチアソールスルホンア
ミドを得る。ｍ、ｐ、　２２３−２２４℃。

元素分析：Ｃ！ｏＨＩＩＮ３ｏ４ｓ２として占十算　イ
直　：　　Ｃ，３９，８６：Ｈ，３，６８：Ｎ、１３．
９５、実測値：　Ｃ，４０１５；Ｈ，３，７１：Ｎ、１
３８８゜実施例７エ程ＡＸ　Ｂの方法に従い、エチルク
ロロホルメートの代シに式Ｒ３０ＣＯαのアシル化剤を
用い、次式に従って、表■に示す１ Ｒ３０Ｃ−アミノ−２−ペンツチアゾールスルホンアミ
ドを製造する。

表　　■ ５−１−Ｃ４Ｈ９−４−ＣＨ３Ｃ６Ｈ５−６−エーＣ４
Ｈ９−３（、ｎ−ＣａＨ７）ＣａＨ２−５−ニーＣ３Ｈ
７−４，−（ＣＨ３０）Ｃ６Ｈ５−ｎ　Ｃ４５Ｈ３］　
　　Ｃ６Ｈ３ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５４−ＱＩＣ６Ｈ４ＣＨ２
− ４−αＣ６Ｈ４３−ＢｒＣ６Ｈ４ＣＨ２−３ＢｒＣ６Ｈ
４２ＦＣ６Ｈ４ＣＨ２− ’Ｉ　ＦＣ６Ｈ４−４−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−３−（
ニーＣ３Ｈ７）Ｃ６Ｎ（４ＣＨ２−４（ＣＨ３０）Ｃ６
Ｈ４ＣＨ２− 氷酢酸（４００ｙｎｌ　）に溶かしたｐ−モルホリノア
ニリン（２３，２ｇ、０．１３モル）の溶液に、固形の
アンモニウム、チオシアネート（３９，６ｇ、　　０．
５２モル）を加える。氷酢酸（７０ｍ／りに溶かした臭
素（６，７ｍｌ、　　０．１３モル）の溶液を、暗所で
、３０℃にて、加える。室温にて８時間撹拌し、濾過す
る。Ｐ液を真空下濃縮し、残渣にＨ２０を加え、濾過す
る。Ｆ液を５　Ｎ　ＮａＯＨで塩基性にすると、１３４
ｇの６−（１−モルホリノ）−２−アミノベンツチアソ
ールが得られる。ｍ、ｐ。

２１８−２２０°Ｃ（塩化ブチルにて再結晶）。

元素分析：　ＣＩＩＨ１３Ｎ３０Ｓとして計算値：　Ｃ
，５６，］５；Ｈ，５，５７：Ｎ、］７．８６、実測値
：　Ｃ，５６，１４：Ｈ，５，６８：Ｎ、１７．７５゜
６−（１−モルホリノ）−２−アミノベンツチアソール
（７０ｇ、０．０３モル）を５ＮＮａＯＨ（７２Ｔｄ！
、）中に懸濁し、１２時間、加熱還流する。混合物を１
０’Ｃに冷却し、二硫化炭素（１０，８ｍＪ、０．１８
モル）及び無水エタノール（７２ｍ）を刃口える。混合
物を１２時間刀口熱還流する。エタノール及び過剰の二
硫化炭素を留去する。残直に水を加え、３Ｎ１１αで酸
性にする。沈澱した固形物を濾過して取る。これを酢酸
エチル中にて撹拌し、濾過する。Ｐ液を濃縮し３．２　
ｇの６−（１−モルホリノ）−１−メルカプトベンツチ
アソールを得る。ｍ、ｐ、　２５２−２５５℃（アセト
ニトリルで再結晶）。

水酸化アンモニウム（１４，８ｒｎｌ！、）、（３０ｍ
１り中に、次亜塩素酸ナトリウム液（５，２５％）　（
１，４，３ｍ１）を〆商工する。５　Ｎ　Ｎａ０Ｈ（２
，２ｍｌ）に（Ｉｒかした６−（１−モルホリノ）−２
−ノルカフ０トヘンソチアソール（２７２、ｑ、］、０
．８ミリモル）の溶液を加える。２時間撹拌後、固形性
！殿物を濾過して取り、氷水で良く洗浄する。湿潤固形
物を５０％アセトン−水（４０ｍｌ　）中にゲど１蜀し
、５％過マンガン酸カリウム（２，２８ｇ、　　１４．
４ミリモル）水を１時間以上かけて加える。加える間、
混合物のｐＨを、必要ならＩ　Ｎ　Ｈ２Ｓ　０４を加え
て８．０に保つ。混合物を０．５時間撹拌し、１ＯＮＮ
ａＯＨｅ加える。０，２５時間撹拌後、二酸化マンカン
を濾過して除く。Ｐ液を３ＮＨＱ！で酸性にし、沈澱し
た固形物を濾過して取る。

これに酢酸エチルを加え、撹拌後濾過する。

酸性ｐ液を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルに浴液を
合併し、濃縮して１．５ｇの６−（１−モルホリノ）−
２−ベンツチアソールスルホンアミドを得る。インプロ
パツールで再結晶後ｍ、ｐ、　２２７−２２９℃。

炭酸脱水酵素の阻害により、症状を緩和するだめの治療
に用いるためには、活性化合物を、眼の治療に、局所的
にも体系的にも投与する事が出来る。投与量は、１日に
０１〜２５ｍｇ以下で、１回又は、１日２〜４回に分散
して投与出来るが、１回の投与が良好である。

眼内圧上昇又は緑内障の治療に投与する場合、活性化合
物は眼に局所的に投与するのが最適であるが全身的にも
投与出来る。

全身的に投与する場合、薬物を多くの経路で役馬できる
が経口投与が好適である。経口投力の場合、従来の、錠
剤、カプセルの如き投与形で、同時に遊離又は持続性を
持たせて遊離させる形で用いる事ができる。多くの通常
の賦形剤、又は錠剤化薬を用いる事が出来る。

局所的に投与する場合、活性薬物又は、眼利的に許容さ
れるナトリウム塩又はカリウム塩の如き、その塩を眼科
用製剤にする事が出来る。

このような剤形化の場合、０１％〜１５％１１故を用い
る事が出来る。患者の１眼あたり０１〜１０ｍ９を１日
に投与する事が目的量であり症状が続くかきり治療を続
ける。

局所投与用溶液、挿入剤、軟膏、懸濁液又は全身的投与
用錠剤、筋肉性、静圧、に、活性薬物又は、当量のその
塩を用い、他に、担体、賦形剤、防腐剤等を、これらの
組成物中に、通例どうり用いる。

眼用溶液においては、活性薬物は、当量の水酸化アルカ
リ金属の如き、好適な塩基で中和して得られる。ナトリ
ウム及びカリウム塩の如き眼科的に許容される塩として
用いる事が出来る。

本発明の活性薬物は、）踵濁液、軟膏、又は固形挿入剤
の如く眼に局所的に投与出来る眼科的に適当な薬剤組成
物で投与するのが最適である。これらの化合物の製剤は
、薬物重量０．０１〜１５％、和、に０５％〜２係を含
有する事が出来る。例えば約１０％より高濃度又はそれ
より低い投与量で、眼内圧上昇を低Ｆ又は制御する効果
がある場合に、これを用いる手が出来る。０．００１〜
１０．０１７１９（０，００５〜２．Ｏｍｇが好適）、
特にＯ，１〜１．０　Ｉｎ９の化合物を単位投与量とし
てヒトの眼に投与し、一般には、症状が続くかぎ９１回
又は数回に分けて投与する。

前述の投匈量はヒトに対しては的確であると考えられる
が、これは従来から理解されている化合物の薬理学、他
の、ヒトの眼における類似薬の作用に基すいている。こ
れは既知の最良の方法と考えられる。全ての薬物と同様
必要とする投与量は変化し、病気及び患者の応答性に基
すいて、個々にとり扱わねばならない。

本発明の目的は前述の如く、ヒト及び動物の眼で、炭酸
脱水酵素を阻害し、ｐ液の形成を阻害する眼内抗高血圧
剤を提供する事である。

活性化合′吻を含有する薬剤は無毒性有機薬剤担体又は
無毒性無機薬剤担体と混合出来る。

薬学的に許容される典形的担体は例えば水、低級アルカ
ノール又はアラールカノールの如き水と可溶の溶媒と水
の混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油ベ
ースゼリー（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ　ｂａｓｅｄ　ｊｅｌ
ｌｙ　）　、エチルセルロース、エチルオレート、カル
ボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、イソ
プロピルミリステート、その他の従来用いられている担
体である。本薬剤は又、乳化剤、防腐剤、湿潤剤、形成
剤等、無毒性補助剤を含有せしめる事が出来る。例えば
、ポリエチレングリコール２００．３００，４．００及
び６００：カーボワックス１，０００，１．，５００，
４，０００゜６．０００，１０．０００：四級アンモニ
ウム化合物、冷殺菌性を持ち、使用に際して無毒なフェ
ニル水銀、チメロサール、メチル及びプロピルパラベン
、ペンシルアルコール、フェニルエタノールの如き、殺
菌剤、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、グルコネート緩衝剤の如き緩衝化成分：ソルビタ
ンモノラウレート、トリエタノールアミン、オレート、
ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチレート、ジ
オクチルナトリウムスルホスクシネート、モノチオグリ
セロ−／Ｌ。

チオソルビトート、エヂレンジアミンテトラ酢酸等、従
来から用いられている他の成分である。本発明の目的に
、適当とする眼用賦形薬、を担体として用いる事も出来
る。これらは、従来のりん酸緩衝液賦形剤、等張ホウ酸
賦形剤、等張塩化ナトリウム賦形剤、等張ホウ酸ナトリ
ウム賦形薬である。薬剤は固形挿入剤の形でも投与出来
る。

多くの患者は液剤が良いと受けとめているが、ある患者
では、例えば盲のう中に挿入するのに好適な固形剤を局
所的に投与する方が良いと考えている。この目的には、
炭酸脱水酵素阻害剤を非生物分解挿入剤すなわち、役馬
後、薬剤が実質的に、そこに残留するもの、又は生物分
解挿入剤、すなわち、ろ液中で可溶化するか、崩解する
もの、と共に含有せしめる事が出来る。こ＼に用いる挿
入剤は、特に限定しないが、米国特許３，６３０，２０
０Ｈｉｇｕｃｈｉ　：　３　ｒ　８１１　＋　４４４　
Ｈｅ１ｌｅｒ等；４　、１７７　、２５６　Ｍｉｃｈａ
ｅｌｓ等；　３，８６８，４４５Ｒｙｄｅ等：　３　、
８４５　、２０１　Ｈａｄｄａｄ　：３．９８１，３０
３Ｈ４ｇｕｃｈｉ　　：　　３，８６７．５１９Ｍ１　
ｃｈａｅ　ｌ　ｓ　、等により記載のものが好適である
が一般には、後述の挿入剤が好適である。

例えば、薬物担体として固形水溶性ポリマーを用いる事
が出来る。挿入剤を製するために用いたポリマーは、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
スの如き、セルロース誘導体；ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースの如き、ヒドロキシ低級アルキル
セルロース；ポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、
の如き、アクリレート：セラチン、アルギネート、ペク
チン、トラ力カント、カラヤコ゛ム、カラーゲン、寒天
、アラビアゴムの如き天然物；デンプンアセテート、ヒ
ドロキシエチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピル
デンプンの如き、デンプン誘導体：あるいは、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチ
ルエーテル、ポリエチレンオキサイド、中和カルボ′ボ
ール、牛サンタンコム、の如き合成誘導体、及び上述の
ポリマー混合物等水浴性力ｔ１、毒性ポリマーである。

固形挿入剤は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースの如きセルロース誘導体から
、あるいはポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルメチルエーテ
ルの如き他の合成物から製造するのが好適である。本挿
入剤を製造するのに、好適なポリマーの１つであるヒド
ロキシプロピルセルロースは、多くの重合形で入手出来
、その全てが、これら挿入剤を製造するのに好適である
。Ｈｅｒｃｕｌｅｓ　Ｉｎｃ、社（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏ
ｎ。

１）６１ａｗａｒｅ　）からＫＬＵＣＥＬ’　ＨＦ、Ｈ
ＷＦ、ＭＦ’。

ＧＦ、ＪＦ、ＬＦ、ＥＦの如き［ＫＬＵｃＥＬＪという
名称で食品又は製剤用に販売されている固形生成物が特
に有益である。こ＼に記述の目的に有益なこれらポリマ
ーの分子量は、少くとも３０，０００〜約１，０００，
０００以上である。同様に分子量５，０００，０００ま
で、あるいはそれ以上（１００，０００〜５，０００，
０００が好適）のエキレンオキサイドポリマーを用いる
事が出来る。更に、例えば、ＵｎｉｏｎＣａｒｂｉｄｅ
　Ｃｏ、社で販売されている［ＰＯＬＹＯＸＪポリマー
は、分子量約５０，０００〜５，０００，０００以上（
３，０００，０００〜４，０００，０００が好適）を有
するものを使用出来る。有益な池の特異的ポリマーは分
子量約１０，０００〜１，０００，０００以上（約３５
０，０００まで、特に約２０，０００〜６０，０００が
好適）を有するポリビニルピロリドン：分子量、約３０
，０００〜 １．０００，０００以上（約４００．０００．特に約１
００．０００〜２００，０００が好適）を有するポリビ
ニルアルコール：分子量約ｉｏ、ｏｏｏ〜１．０００，
００ＯＪＭ上（約２００，０００まで、特に８０，００
０〜１２５，０００が好適）のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース：分子量約１．０．０００〜１．０００，
０００以上（約２００，０００まで、対に約ｓｏ、ｏｏ
ｏ〜１００，０００　　が好適）を有すルメチ／Ｌセル
ロース：及びＢ、Ｆ、Ｇｏｏｄｒｉｃｈａｒｉｄ　Ｃｏ
、社のＣＡＲＢＯＰＯＬ（カルホキジビニルポリマー）
９３４．９４０及び９４１である。本発明の目的に、ポ
リマーの分子量は限定されない事は明らかである。ポリ
マーが溶解し、したがって薬物の多くの持続時間を有す
る薬剤にする事が出来るような平均分子量を有する、多
くの水浴性ポリマーを用いる事が出来る。それ故、挿入
剤は眼中で多くの効力の持続時間を保持出来るように製
剤出来る。

挿入剤は正方形、長方形、卵形、円形、ドーナツ形、半
円形、１／４月形、等の形にする事が出来る。挿入剤は
棒状、ドーナツ形、卵形、１／４月形が好適である。本
）４ｊ人剤は、例えば薬物及びポリマーを適当な溶媒中
に溶かし、溶液を留去して薄フィルムを製し、次にフィ
ルムを適当な大きさに切る事により容易に製造出来る。

あるいは、］Φ人剤は、ポ１ツマ−と薬物を混合して加
温し、鋳型に入れて薄フィルムにする事により製造出来
る。挿入剤は、当業者にとって、良く知られた、鋳造あ
るいは押し出し法によシ製すると良好である。鋳造又は
押し出し法により製した生成物は眼中に投与するのに好
適な大きさに切って挿入剤とする事が出来眼に容易に適
合出来る大きさにする事が出来る。例えば、約０．２５
箇〜１５０個厚の鋳造フィルムを切断して好適な挿入剤
とする事が出来る。約０５〜１．５陥厚の鋳造フィルム
の長方形部分は、４×５〜２０調の長方形板又はそれに
匹敵する大きさの卵形にする事が出来る。同様に、直径
約０５〜１５膿の棒を適当な長さに切って、薬物含有挿
入剤を製する事が出来る。例えば直径１０〜１．５＋＋
＋＋ｎ、長さ約２０　ｒａｎの棒状楽が好適である。挿
入剤は又、注入成形によっても製造出来る。本発明の薬
物を含有する眼用挿入剤は、眼に損傷を与えないように
、なめらかで、多くの鋭い角を持たないように製する事
が望ましい。「なめらか」及び「鋭い角」は主観的なぎ
葉であるので本出願においては、挿入剤を用いる事によ
り、過剰の刺激が与えうｈ　ｆｚ　イ事を表わす百葉と
して用いる。

薬物を含む眼用挿入剤は可塑扉１１　緩衝剤、防滴剤を
含有せしめる挙が出来る。この目的の可塑剤１はｐ液に
完全に可溶でなければならない。例えば、水、ポリエチ
レングリコール、プロピレンクリコール、グリセリン、
トリメチロールプロパン、シー及びトリプロピレングリ
コール、ヒドロキシプロピルシュークローズ等が好適な
可塑剤である。典形的には、このような可塑剤は眼用挿
入剤中に、０％〜約：３０重姻係含有出来る。特に好適
な可塑剤は水であり少くとも約５チ〜４０％含有せしめ
る。実施においては、約１０％〜２０％の水含量が好適
で、容易に製造出来、挿入剤に、柔軟性を与える６ 固形薬剤を可塑化する場合、製剤が少なくとも約５％の
水を含有し、柔軟性が得られるまで、少くとも、相対湿
度４０％を有する空気中に接触せしめる。好適な具体例
は、相対温度約６０％〜９９チの空気中で製剤中の水分
が約１０％〜２０％になるまで接触せしめる。

挿入剤に用いる事の出来る好適な水溶性緩衝剤は、重硫
酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルベート、
ベンサルコニウムクロライド、クロロブタノール、チメ
ロサール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、パ
ラベン、ペンシルアルコール、フェニルエタノールであ
る。これらの薬剤は、挿入剤重量の０．００１〜５％含
有せしめる等が出来、０．１〜２係が好適である。

好適な水溶性緩衝剤は、りん酸ナトリウム、クエン酸ナ
トリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸ナトリウム、の如き、炭酸、リン酸
、炭酸水素、クエン酸、ホウ酸等のアルカリ及びアルカ
リ土類金属塩である。これらは挿入剤の重量の約２％ま
で含有せしめる事が出来、ｐ＋（５，５〜８０（−簡に
７〜８ン全保つように十分加える。

挿入剤は約１　ｒｎｇ〜１００Ｉｉ’＋９の水浴性ポリ
マーをａ有せしめる事が出来、５〜５０　Ｔｎ９　（４
に５〜２０１１１９　）か好適である。薬物は約０１〜
２５係重量含有出来る。

以下の実施例は眼用製剤の組成を例示している。

実施例９ 一塩基性リン酸ナトリウムー　２　Ｈ２Ｏ９，３８ｍｇ
６．１０ｍｇ二塩基性リンすナトリウＡ　・］、　２Ｈ
２０２８，４８’ｌｌ＆　　　１６．８０ｍ９ヘンサル
コニウム　クロライド　　　　　０，１０ｔｎｇ　　　
　Ｏ，１，０ｍ９注射用水を加えて　　　　　　　　　
　　　１０ゴ　　　　１．Ｏｙｄ化合物１１りん酸ａ　
１！１５剤塩、ペンサルコニウムクロライドを水に加え
て溶かす。溶液の１）１１を６８にし、最終容量にまで
稀釈する。溶液を６．閑フィルターで濾過して無菌とす
る。

実施例 ワセリンを加えて　　　　　　　　　　　１グラム化合
物Ｉ及びワセリンを無菌的に混合する。

実施例１１ ６−アミノ−２−ベンゾチアソールスルホン　　　　１
　ｒｎｇアミド ヒドロキシプロピルセルロースを刃口え、１２・１ｌｊ
７眼用挿入剤はカーバープレス（ＣａｒｖｅｒＰｒｅｓ
ｓ　）を用い、上述成分の粉末混合物を１２．０００１
ｂｓ　　（ケージ）圧で３００　’Ｆにて１〜４分圧縮
して製した圧縮鋳造フィルムにより製造する。フィルム
はプラテンを循還させた冷水により減圧冷却する。眼用
挿入剤は、このフィルムを棒状パンチでフィルムを切断
して製する。各挿入剤はバイアル中に入れ、湿潤容器中
（３０℃で８０％Ｒ，Ｈ，）に２〜４日保存する。湿イ
閏容器中からバイアルを出し、密封し、栓をする。水和
した挿入剤が入ったバイアルをオートクレーブ中、２５
０下で１／２時間滅閉する。

実施例１２ ヒドロキシプロピルセルロースを加え、■２１η上に示
す粉末成分混合物を溶媒としてメタノールを用い粘性浴
液として製した溶媒鋳造フィルムにより製造する。溶液
をテフロン板上に乗せ、室温で乾燥する。乾燥後、フィ
ルムを、柔軟性が得られるまで８０係Ｒ，Ｈ，’４器中
に保存する。フィルムを切断して、適当とする大きさの
挿入剤とする。

実施例１３ ６−アミノ−２−ベンゾチアソールスルホン　　　　ｌ
　ｆｌηアミド、Ｉ ヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え　　　１２
ｒＩＴ９上に示す成分の粉末混合物をメタノール／水溶
媒にて粘性溶液を製し、（１０πｅのメタノールに２．
５　ｇの粉末混合物を加える）、１１−の水（３回に分
けて）を加える。溶液をテフロン板の上に乗せ、室温で
乾燥する。乾燥後、フィルムを、柔軟性が得られるまで
８８１　Ｒ，Ｈ，容器に保存する。フィルムを適当な大
きさに切断し挿入剤とする。

実施例１４ ６−アミノ−２−ペンツチアソールスルホン　　　　１
　ｉ＋９アミド、■。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースヲ加え、１２／’
＋！？上に示す成分の粉末混合物をカーハープレス（Ｃ
ａｒｖｅｒ　Ｐｒｅｓｓ）で１２，０ＯＯｌｂｓ（ケー
ジ）圧で、３５０下に１分間圧縮して製した圧搾鋳造フ
ィルムにより製造する。プラテンを循環した冷水で減圧
下フィルムを冷却する。フィルムをパンチで切断して眼
用挿入剤を製造する。各々をバイアル中に入れ湿温容器
（８８％Ｒ，Ｈ，，３０℃）中に２〜４日間保存する。

湿潤容器中からバイアルを出し、封をし、次に栓をする
。水和挿入剤の入ったバイアルをオートクレーブ中、２
５０下で１時間３０分滅菌する。

本発明の固形挿入剤は病原菌の無い条件下で患者が用い
るのが最良である。挿入剤を殺菌し、再汚染のないよう
確認する必要があり、殺菌は包装後に行うのが好適であ
る。殺菌の方法はコバルト６０又は高エネルキー電子ビ
ームからの放射によるイオン化照射を用いるのが最適で
ある。

都合の良い計の挿入剤を包装した後（一般に単一投与形
）、包装物を照射して殺凶する。

挿入剤をフィルム又は金属薄の間に、はさんでシールし
、次に、へりの囲りを共にシールして包装するのが好適
である。殺菌は、良く知られ、行われている方法、例え
ば、国際原子エネルキー委員会の［医薬品の放射線照射
Ａ′り閑の実施法Ｊ１９６７年、４２３−４３］ページ
及びＢｌｏｃｋによる「消毒、殺菌及び防腐」第２版、
Ｌｅａ　＆　Ｆｅｂｉｇｅｒ社（ノイラデルフイア）、
１９７７年、５４２−５６１ページ、に記載の方法で行
う− 照射の必要量は、種々の細菌を、挿入剤への照射により
テストして実験的に決定する。

一般に、殺菌を行うのに好適な照射量はＤＩＯ値で明示
される。ＤＩＯ値はＩＯの因子で与えられた微生物の集
団が減少する照射量である。

バチルスプミルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｐｕｍｉｌｕｓ
　）で実験的に得られたＩ）ｔｏ値及び殺菌前汚染量に
もとすき、１．３６メガラドが無菌製品を得るのに効果
的である。

呻乳類、ヒト及び動物の眼の上昇した眼内圧の治療に本
発明の活性４＊を用いた眼用懸濁液は凝集剤、解膠剤又
はＩＩＩ！：／４１ｉ３剤と共に用い全懸濁液中の薬物
、賦形剤、凝集剤及び解膠剤の種々の割合を用いて製造
出来る。眼用懸濁剤は薬物、後述の解膠剤、凝集剤を全
懸濁液中１〜１．５７ｎ９．／　ｍｌの割合で含有せし
める事が出来、解膠剤に対する凝集剤の比は７：１〜３
０：１、特に１０：１〜１５：１で、解膠剤に対する薬
物の比は３００：１〜１：２、特に６０：１〜１：１が
好適である。しかし、良好な態様において、本発明の眼
用懸濁剤中１勿ｐま、　楽」勿を　１　〜１５＋ｎ９／
ｍＪ、　特に　２．５〜］　　□　　ｍｑ　／　ｒｎｌ
　　：　　ＨＩｉ′月ｇ＠リ　（ｉｍ　　０．　０　５
　〜１．　７　１ｎ９／　ｄ、ｉｊｉにＯ，］　５〜１
．．５ノｎｇ　／　７　；凝集剤？：　３〜１７　ｒｕ
ｇ／ｍｌ、特に４〜１５ｍ９／７ｎ７！含有スル。眼用
ｓ　ｒ−ｉ組成物は好適な眼用＠濁液となるよう。特定
の賦形剤を含有せしめる事が出来る。これらの性質と含
有比後述する。

用イｆｃ　凝集剤は、炭素数１〜４のアルカノール；ペ
ンシルアルコール、β−フェニルエチルアルコール、シ
ンナミルアルコールから選出しだ芳香族アルコール及び
それらの混合物である。ｄｉ々の割合の混合物、−１え
はベンジルアルコールとβ−フェニルエチルアルコール
の混合物を約１：１で混合すると良好な結果が得られる
。前述の如く、眼用懸濁剤中のＩＩＩＩｉ′膠剤に対す
る凝集剤の割合は、７：１〜３０：］、特に１０：１〜
】５：１が好適である。眼用懸濁液に用いる解膠剤又は
懸濁剤は、１０〜５０のオキシエチレン単位を含むエチ
レンオキシドポリマー及び炭素数１０〜１８の脂肪酸エ
ステルの縮合により得られたものである。暦に好適なも
のは、例えば、ソルビトールの脂肪酸エステル特にソル
ビトールのラウリル酸、ステアリン酸、オレイン酸エス
テルの縮合生成物である。脂肪酸エステルは、グリセロ
ールと脂肪酸のエステルである天然脂質の混合物として
用いる事が出来る。

解膠剤は、ＧＡＦ社がらＥｒｎｕｌ　ｐｈｏｒ　Ｅ　Ｌ
　−７１’　９として入手出来るポリオキシエチレン植
物油を用いる手が出来る。ポリオキシエチレンとの縮合
のだめのソルビトールエステルを得る目的で天然の脂肪
酸混合物を用いる事が出来る。解ｌ―剤は、ポリオキシ
エチレンソルビトールラノリン、ポリオキシエチレンン
ルビトール獣脂エステルポリオキシェヂレンソルビトー
ル獣脂、（それぞれ、Ａｔ１ａｓ　ＣｈｅｍｉｃａｌＩ
ｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社からＡｔ１ａｓ　Ｇ　−１４４１
、Ａｔ１ａｓＧ−３２８４、Ａｔ１ｏｘ　１２５６　　
として販売されている）。ソルビトールと′、爵定の脂
肪酸、・待にラウリル酸、ステアリン酸、オレイン酸の
エステルが特に好適である。解膠剤は、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルヒク
ンモノオレート、（それぞれ、Ａｔ１ａｓ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓからＡｔ１ａｓ　Ｇ　−７
５９６ＪＸＴｗｅｅｎ８０として販売）を用いる事が出
来る。Ｔｗｅｅｎ８０　Ｖｉ２０オキシ工チレン単位を
有し、特に良好である事が判明した。前述の如く、解膠
剤は眼用懸濁剤中、ｙｅｓ膠剤に対する薬物の割合を３
００：１〜１：２、特に６０：１〜１：１の比で用いる
。

上述の特定の解膠剤、凝集側合、本発明の限定した範囲
の割合で用いる事により、患者の眼に投与している間は
均一に＠濁し、同時に、眼用懸濁剤中で凝集、分離した
後でも容易に再懸濁が出来る高度な性質を有する眼用懸
濁組成物を得る事が出来る。

薬物、凝集剤、解膠剤に加えて水、従来の賦形薬及び他
の物質を用い、製剤技術に従って、本発明の眼用懸濁組
成・吻を製造する事が出来る。例えば、眼用懸濁剤は、
無菌であり、使用中に無菌性を保つため微生物学的防贋
剤を含有せしめるのが良好である。ベンザルコニウムク
ロライドの如き四級アンモニウム殺菌剤、酢酸フェニル
水銀、硝酸フェニル水銀、チメロサール、ベンジルアル
コール、β−フェニルエチルアルコールを用いる事が出
来る。

これら殺菌剤は全懸濁液の００１〜３０■／ゴ、特に０
１〜０．２１η／ｍｌの範囲の棲１斐で用いると良好で
ある。さらに、抗酸化剤も薬物の酸化を防ぐのに用いる
事が出来る。好適な酸化剤は重硫酸ナトリウム、Ｎ−ア
セチルシスティン塩、アスコルビン酸ナトリウム、異性
重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、そ
の他、当業者間で良く知られた抗酸化剤である。これら
の抗酸化剤は０１〜１ｏ　ｊ＋２ｇ／ｄ　（０，２〜３
．５　ｍ９／−が良好）の範囲で用いる事が出来る。抗
酸化剤と共に、ＥＤＴＡ２ナトリウム堰、のｙ口きキレ
ート背＋１ｆｆｉ用いる事が出来る。

組成物の懸濁性を、［１ｊ助する粘性誘発剤、例えば、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、メチルセルロースの如きセルロース誘導体を製
剤に用いる事が出来る。この目的に、これらを、５．０
〜１０．０１１１＆／ｄ　（１，５〜３．５１１１＆／
ｍｌ！カ＆好）　ノ範１ｆｆ［’用いる事が出来る。眼
用懸濁組成物中に、懸濁性を持たせるため、レシチンを
０．０５〜１、０〜９　／　ｍ１！（０，１〜０．４１
％’　／　ｍｌが良好）の範囲で用いる事が出来る。湿
潤剤も眼中で薬剤が水を１呆持出来るように、時によシ
用いる事が出来る。この目的には、ソルビトール、デキ
ストロースの如き高分子量の糖を０．１〜１０、０　ｊ
ｎＱ　／　ｍｌ！　ＸＱ４に０．５−２．　Ｑ　ｒａｇ
　／　ｍｌの範囲で用いると良好である。最後に、塩化
ナトリウムのシロきオートクレーブ用促進剤を加えて初
期の殺菌を行う。本発明の眼用懸濁組成・吻は当業者間
で良く知られた方法で製造する。

を越えないように、過砲和Ｎａα水溶液を作製する。過
剰のＮａαが溶けずに残る。工程（２）：工程（１）の
食塩水に薬物を懸濁させ、湿潤ペースト状にする。工程
（３）二ペースト全オートクレーブ中１２１℃で１５　
ｐｓｉｇ圧にて殺菌する。

工程（４）：用いる粘性ｇ元側を水に？ｆ！！、　濁さ
せ、清澄化しオートクレーブで殺菌する。工程（５）：
全組成物の他の成分を水に溶かす。工ａ（６）：工程（
３）で製した薬物ペーストを、工程（４）の粘性誘発剤
懸濁液中に無菌的に加える。工程（７）：工程（５）で
製した残りの成分の水溶液を、工程（６）の混合物中に
滅菌膜を通して無菌的に加える。工程（８ン：工程（７
）の懸濁液に十分な水を加え全量とする。工程（９）：
懸濁液を無菌的に１５００〜２００　ｐｓｉｇでホモケ
ナイズし、分赦し適当とする容器中に配分する。

次の実施例は本発明の改良、眼用懸濁、組成物の製造を
例示している。

実施例１５ １２５０ｍ容器に次の物質を入れて混合する。すなわち
、最終的に１０ｒｕｇ／ｍｌ　（３，０％平均）ａ度と
なるような薬物６−アミノー２−ベンゾチアソールスル
ホンアミド２４ｇ；０４ｇの重亜硫酸ナトリウム、１２
ｇのＮａＣ４２８ｍ１の水（１８０下）。混合物（１）
を１２１０Ｃで１５　ｐｓｉｇにて３０分オートクレー
ブ中で殺菌する。別に、３ｇのとドロキシエチルセルロ
ースを７２０ｍ１の水に溶かしＣ１１）、０．４．９の
レシチンを８０ｍ１の水と混合する（１）。これらを１
２１°Ｃで３０分オートクレーブ中にて殺菌する。次に
（Ｉｌｌ）を（１）と２時間かけて混合し、混合物を（
ｎ）の中に注ぎ入れる。２０．９のンルビトール、２．
３６ｄ、のベンザルコニウムクロライド、１０ｇのＥＤ
ＴＡ２ナトリウム塩、水を混合して全量が９００７の混
合物（■）を製する。（１）、（ＩＩ）、（１）の混合
物中に（ＩＶ）を加え全体を１．８ｇとする。（１１、
（Ｉｔ）、（Ｉｌｌ）、（ＩＶＪ　（７）　１．８　ｎ
混合物’、ｊ２０００ｐｓｉｇで均質化する。１０〇−
の水にポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオー
ト３ｇを加えて保存溶液を作製する。又ベンジルアルコ
ール／〃−フェニル−エチルアルコールを各々５０　ｍ
ｌずつ混合して保存溶液とする。二種の保存溶液を種々
、量を変えて上で製した（１）、（ＩＩ）、（Ｉ）、（
ＩＶ）のホモケナイズした混合物を９０ｍ１．ずつ分け
た４１固の混合物中に加え入れ水を加えて全量１００ｍ
１の四種の薬剤を、それぞれ製する。

油状賦形剤及び軟膏による他の剤形化に関して次の実施
例で例示する。

実施例１７ アミド、■ ピーナ゛ン油　　　　　　　　　　　　０．１０ンｎｇ
溶液は、殺菌膜を通過させて無菌にする。

実施例１８ ６〜アミノ−２−ペンツチアゾールスルホン　　　０５
ｇアミド、■ ワセリンを加え　　　　　　　　　　　Ｉグラムワセリ
ンは無菌的に合併する。

出願人　：　メルク　エンド　カムパニーインコーポレ
ーテツド 、゛−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、構造式 の化合物又１ｌ−１：眼科的に許容されるその塩、（式
   中Ｒ１とＲ２は独立して、 （１）水素、 （２１Ｃｒ−１ｓ　アルキル、 （３）　　Ｃ３，シクロアルキル、 （ｉ　　Ｃ，、シクロアルキル−ｃ１−３　アルキル、 （５）　　アリール−ｃｌ−３アルキル、こ＼でアリー
   ル基は、非置換であるが、又は、クロロ、ブロモ、フル
   オロ、ｃｌ−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシのうちの
   １個以上で置換されている、 ０ １１１ （６）　　Ｒ３−Ｃ−又はＲ３−０−Ｃ−、こ＼でＲ３
   は（ａ）　　Ｃｓ−５ｓアルキル、 （ｂ）　　非置換の又はクロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ
   ｌ−３アルキル、又はＣ１−３アルコキシのうちの１個
   以上で置換されたアリール、 （ｃ）　　アリール−Ｃ，−３アルキル、こ＼でアリー
   ル基は非置換であるか又は、クロロ、ブロモ、フルオロ
   、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシのうちの１個
   以上で置換されている、 （ｄ）　　−アミノ−ｃ、−１８アルキル：又は、（７
   ，）　　Ｒ’及びＲ２が低級アルキルの場合、互いに直
   接結合するか又は、０又はＮから選択したベテロ原子を
   介してそれらが結合している窒素原子とともにピロリジ
   ン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジンのような複
   素環を形成する）。 ２、　　Ｒ’　Ｒ２Ｈ−が６位にある特許請求の範囲第
   １」頂の化合物又は、眼科的に許容されるその塩。 ３　　Ｒ’、Ｒ２が各々独立して、水素、ｃｌ−５１ アルキルまたはＲ”Ｃ−であって、Ｒ３がＣｌ−５フル
   キルである特許請求の範囲第１項の化合物又ｄ、眼科的
   に許容されるその塩。 ４、ｆ（’　とＲ２が共に水素であるか：又はＲ１とＲ
   ２の１個が水素で、他方が　０ ］！ Ｒ３Ｃ−であ って、Ｒ３がＣ＋　　ｓ　アルキルである４ｈ、５ど１
   請求の範囲第１項の化合物又は眼科的に許容されるその
   塩。 ５、　眼内圧低下に効果のある量の特許請求の範囲第１
   項の化合物又は眼科的に許容されるその塩からなること
   を特徴とする、線内症及び眼高血圧の局所治療用眼科用
   組Ｈｆｌ物。 ６　化合物か、特許請求の範囲第２項の化合物又は眼科
   的に許容されるその塩である特許請求の範囲第５項の組
   成物。 ７　化合物が特許請求の範囲第・３項の化合物又は眼科
   的に許容されるその塩である特許請求の範囲第５項の組
   成物。 ８、化合物が′特許請求の範囲第４項の化合物又は眼科
   的に許容されるその塩である」−Ｊ許請求の範囲第５項
   の組成′吻。 ９　眼内圧低下に効果のある量の特許請求の範囲第１項
   の化合物又は眼科的に許容されるその塩を局所的に投力
   する事を特徴とする緑内障の治療法。 １０　　化合物が村、ｉ４請求のり屯囲第２項の化合物
   又は眼科的に許容されるその塩である特許請求の範囲第
   ９項の治療法。