KR810001232B1 - 안과용 조성물의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

안과용 조성물의 제조방법

본 발명은 녹내장 또는 안(眼) 고혈압으로 고통을 받는 인간 또는 동물에 유효량의 t-부틸아미노-3-4-모르폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시)-2-프로판을 하이드로겐 말레이트를 적용하여 녹내장 또는 안고혈압을 치료하는 방법, 안내압을 정상으로 감소시키는 방법 및 상기 화합물을 함유하는 안과용 조성물에 관한 것이다.

현재,필로카핀 및 그의 염과 같은 약제가 녹내장 치료에 사용되고 있다. 비록 이들 약제가 유용하긴 하나, 이들 약제는 일반적으로 극단적인 축동공, 조절강직과 같은 부작용을 나타낸다.

본 발명의 목적은 하나 또는 그 이상의 상술한 부작용을 부분적으로 또는 전체적으로 제거하여 안내압을 감소시키는 방법은 물론 신규한 항-녹내장 조성물을 제공함에 있다.

본 발명은 t-부틸아미노-3-(4-모르폴노리-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시) -2-프로판올 하이드로겐 말레이트를 눈에 국부적으로 투여했을 때 안내압을 저하시킴을 발견한데 근거를 둔 것이다. 본 발명의 화합물은 미합중국 특히 제3,657,237호, 제3,729,469호 및 제3,655,663호에 기술된 바와 같이 β-아드레날린 차단제로서 유용한 공지 화합물이다.

본 화합물은 용액, 연고 또는 고체 삽입물과 같이 눈의 국부투여에 적합한 안과용 제약 조성물의 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 화합물이 제형은 0.01-5%, 특히 0.5-2%이 약물을 함유할 수 있다.

예컨대 약 50%와 같이 높은 투여량 또는 그 이하의 투여량을 부여량이 안내압저하에 효과적인 경우 사용할 수 있다. 0.001-5.0mg, 바람직하기로는 0.005-2.0mg, 특히 0.005-1.0mg의 단위투여형태가 일반적으로 인간의 눈에 적용할 수 있다.

본 화합물은 함유하는 제약제제는 비-독성의 제약적 유기담체, 또는 비-독성이 제약적 무기담체와 편리하게 혼합시킬 수 있다. 제약적으로 허용되는 담체의 전형적인 것은 예컨대 물, 저급알카놀 또는 아르알카놀과 같은 물혼화성 용매와 물의 혼합물, 식물유, 폴리알킬렌글리콜, 석유기재젤리, 에틸셀루소스, 에틸올레이트, 카복시메틸셀루로스, 폴리비닐피롤리돈, 이소프로필 미리스테이트 및 기타 통상적으로 이용되는 담체가 있다. 또한 제약적 제제는 유화제, 보존제, 습윤제 및 농후제 등과 같은 비-독성 보조물질 예컨대 폴리에틸렌글리콜 200, 300, 400 및 600, 카보왁스 1000, 1500, 4000, 6000 및 10000 사용시 무해하며 냉멸균성을 가진 것으로 알려진 페닐 머큐릭염, 4급 암모늄 화합물과 같은 박테리아성분, 티메로살, 메틸 및 프로필파라벤, 벤질알콜, 페닐에탄올, 염화나트륨, 소디움보레이트, 소디움아세테이트, 글루콘산염 완충액과 같은 완충성분 및 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미티레이트, 디옥틸소디움설포석시네이트, 모노티오글리세롤, 티오소르비톨, 에틸렌디아민 테트라초산 등과 같은 기타 통상적인 성분을 함유할 수 있다. 그외에 적당한 안과용 부형제는 본 발명의 목적으로 통상의 인산염 완충부형제계, 등장성 붕산부형제, 등장성 염화나트륨부형제, 등장성 소디움 보레이트 부형제 등을 함유하는 담체로서 사용할 수 있다. 또한 제약적 제제는 고체 삽입물 형태일 수 있다. 예컨대 약물용으로 담체로서 고체 수가용성 폴리머를 사용할 수 있다. 삽입물을 제조하는데 사용되는 폴리머는 수가용성 비-독성 폴리머, 예컨대 메틸셀룰로스, 소디움 카복시메틸 셀루로스, (사이드록시 저급 알킬셀루로스), 하이드록시에틸셀루로스, 하이드록시프로필셀루로스, 하이드록스프로필메틸셀루로스와 같은 셀루로스 유도체류; 폴리아크릴산염, 에틸아크릴레이트, 폴리아크릴아미드와 같은 아크릴레이트류; 젤라틴, 알지네이트, 펙틴, 트라가칸트, 카라야, 콘드러스, 아가, 아카시아와 같은 천연생성물; 전분 아세테이트, 하이드록시에틸 전분에테르, 하이드록시프로필 전분과 같은 전분유도체; 및 폴리비닐알콜, 폴리비닐롤리돈, 폴리비닐메틸에테르, 폴리에틸렌옥사이드, 중성 카보폴 및 상술한 폴리머의 혼합물과 같은 기타 합성 유도체일 수 있다.

고체 삽입물은 메틸셀루로스, 하이드록시에틸셀루로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀루로스와 같은 셀루로스 유도체로부터 제조하거나 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드 또는 폴리비닐메틸에테르로부터 제조하는 것이 바람직하다. 삽입물의 제조에 가장 바람직한 폴리머 중의 하나인 하이드록시프로필 셀룰로스는 여러 가지 폴리머형태로 구입할 수 있으며, 이들 모두는 이들 삽입물의 제조에 적당하다. 따라서, 식품 또는 제약용으로 의도된 KLUCEL HF, HWF, MF, GF, JF, LF 및 EF와 같은 KLUCEL 이름하에 델라웨어, 윌밍톤에 소재하는 허큘레스 아이엔씨·에 의해 시판되는 생성물이 특히 유용하다. 여기에서 기술한 목적에 유용한 이들 폴리머의 분자량은 최소한 30,000-1,000,000 또는 그 이상이다. 유사하게, 5,000,000 또는 그 이상, 바람직하기로는 100,000-5,000,000의 분자량을 가진 에틸렌옥사이드 폴리머가 사용될 수 있다. 더욱이, 예컨대 유니온 카바이드사에 의하여 공급되는 폴리머인 POLYOX는 약 50,000-5,000,000의 분자량, 또는 그 이상, 바람직하기로는 3,000,000-4,000,000를 가진 것을 사용할 수도 있다. 그밖의 유용한 특히 폴리머는 약 10,000-10,000,000 또는 그 이상, 바람직하기로는 약 350,000 특히, 약 20,000-60,000의 분자량을 가진 폴리비닐 피롤리딘; 약 30,000-1,000,000 또는 그 이상, 바람직하기로는 약 400,000 특히, 약 100,000-200,000의 분자량을 가진 폴리비닐알콜; 약 10,000-1,000,000 또는 그 이상, 바람직하기로는 약 200,000까지, 특히 약 80,000-125,000의 분자량을 가진 하이드록시프로필메틸셀루로스; 약 10,000-1,000,000 또는 그 이상, 바람직하기로는 약 200,000까지, 특히 50-100,000의 분자량을 가진 메틸셀루로스; 및 등급 934,940 및 941으로 지정된 비·에프글리치 캄파니의 CARBOPOL(카복시비닐폴리머)가 있다.

본 발명의 목적을 위하여 폴리머의 형태 및 분자량이 결정적인 것이 아님은 말할나위도 없다. 폴리머를 용해시키는 평균 분자량을 가진 것이면 어떠한 수용성 폴리머도 사용할 수 있다. 따라서 삽입물은 소기하는 기간동안 눈에서 효능을 보지하도록 제조할 수 있다. 삽입물은 정방형, 장방형, 계란형, 환형, 도나스형, 반-원형, 초생달형 등의 형태로 제조할 수 있다. 삽입물은 봉상형, 도나스형, 계란형 또는 초생달형의 형태가 바람직하다. 삽입물은 예컨대 적당한 용매에서 약물 및 폴리머를 용해시킨 후 용액을 증발시켜 폴리머의 얇은 필름을 형성시킨 다음 세분하여 적당한 크기의 삽입물을 제조함으로서 용이하개 제조할 수 있다. 이와는 달리, 삽입물은 폴리머와 약물을 가열시킨 다음 얻어진 혼합물을 주형하여 얇은 필름으로 형성시켜 제조할 수 있다. 삽입물은 본 기술분야에 널리 공지된 주형 또는 압출공정에 의하여 제조하는 것이 바람직하다. 주형 또는 압출된 생성물을 세분한 다음 눈에 투여하기에 적당한 크기로 제조할 수 있다. 삽입물은 눈에 용이하게 적합될 수 있는 적당한 크기일 수 있다. 예컨대 약 0.25-15.0mm의 두께를 가진 주조물 또는 압착 주형 필름을 세분하여 적당한 삽입물을 얻을 수 있다. 약 0.5-1.5mm의 두께를 가진 주조 또는 압착필름의 장방형 조각을 절단하여 4 × 5-20mm의 장방형판 또는 그와 같은 계란형과 같은 형상을 얻을 수 있다. 유사하게 0.5-1.5mm의 직경을 가진 압출봉상을 적당한 부분으로 절단하여 소기량의 폴리머를 얻을 수 있다. 예컨대 1.0-1.5mm 직경과 약 20mm 길이의 봉상은 만족스러웠다. 또한 삽입물은 분사주형에 의하여 직접 제조할 수 있다. 본 발명의 약물을 함유하는 안과용 삽입물은 눈에 손상을 야기시키지 않도록 날카로운 가장자리나 모서리가 없이 스므스하게 제조하는 것이 바람직하다. 스므스 및 날카로운 가장자리 또는 모서리란 용어는 주관적인 용어이기 때문에, 본 명세서에서 이들 용어는 눈의 과도한 자극이 삽입물의 사용으로부터 야기되지 않는다는 의미로 사용된다.

또한 안약 삽입물은 가소제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다. 또한 본 목적에 적당한 가소제는 물론 눈의 누액에 완전히 용해하여야만 한다. 이에 적당한 가소에의 예로는 물, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 트리메틸올프로판, 디 및 트리프로필렌글리콜, 하이드록시프로필 슈크로스 등이 있다. 그와 같은 가소제는 국부적으로1-30중량% 범위의 양으로 안과 삽입물에 존재할 수 있다. 특히 바람직한 가소제는 물이며, 이것은 최소한 약 5-40% 양으로 안과 삽입물에 존재한다. 실재에 있어서, 약 1-20%의 물함량은 용이하게 달성되며, 삽입물에 소기의 유연성과 부스러움을 제공하기 때문에 바람직하다.

고체 약품을 물로 가소시킬 때, 생성물이 최소한 약 5% 물을 취하여 연하고 더욱 유연성 있게 될 때까지 생성물을 최소한 40% 상대습도를 가진 공기와 접촉시킨다. 바람직한 예에서, 공기의 상대습도는 약 60-99%이며, 약 10-20%의 양으로 물이 생성물에 존재할 때까지 접촉을 계속한다.

본 삽입물에 사용할 수 있는 적당한 수용성 보존제는 소디움 비설페이트, 소디움 티오설페이트, 아소코베이트, 벤잘코니움클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭아세테이트, 페닐머큐릭보레이트, 파라벤스, 벤질알콜 및 페닐에탄올이다. 이들 약제는 고체 삽입물 중량으로 0.001-5%, 바람직하기로는 0.1-2% 존재할 수 있다.

적당한 수용성 완충제는 알카리, 알카리토족 카보네이트, 포스페이트, 비카보네이트, 시트레이트, 보레이트 등이다. 이들 약제는 5.5-8.0, 특히 7-8의 pH를 갖도록 충분한 양으로 폴리머의 중량으로 약 2% 존재할 수 있다. 삽입물은 약 1-100mg의 수용성 폴리머, 바람직하기로는 5-50mg, 특히 5-20mg 함유할 수 있다. 약물은 삽입물 중량으로 약 0.1-25% 존재한다.

하이드로겐 말레이트 화합물로 α-키모트립신이 안내주사하여 야기된 실험적 녹내장을 가진 토끼의 안내압을 저하기시키기 위하여 그 성능에 대하여 연구해 왔다. 이 연구 결과 본 화합물이 국부적 투여 후 안내압 저하에 매우 효과적이라는 것이 입증되었다. 압력은 정상적으로 감소되었다.

본 발명은 실시예에 의거 상세히 성명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

용액 조성

t-부틸아미노-3-(4-모트폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시)-2- 프로판올 하이드로겐 말레이트(1) 1mg 15mg

소디움 포스페이트 모노베이스 2 9.38mg 6.10mg

디베이스 소디움 포스페이트 12 29.48mg 16.80mg

벤잘코니움 클로라이드 0.10mg 0.10mg

수산화나트륨 적당량 pH 6.8 pH 6.8

주사용물 적당량 1.0ml 1.0ml

(1) 인산염 완충액 및 벤잘코니움클로라이드를 물에 가하여 용해시켰다. 용액의 pH를 수산화나트륨을 사용하여 6.8로 조절한 다음 최종 용액을 용량으로 희석시켰다. 용액을 무균필터를 통해 여과하여 무균상태로 하였다.

[실시예 2]

t-부틸아미노-3-(4-모르폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시-2- 프로판올 하이드로엔 말레이트(1) 5mg

페트론라튬 적당량 1g이 되게

화합물(1) 및 페트론라튬 무균상태로 혼합하였다.

[실시예 3]

t-부틸아미노-3-(4-모르폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시)-2- 프로판올 하이드로엔 말레이트(1) 1mg

하이드록시 프로필 셀루로스 적당량 12mg이 되게

상술한 성분의 분말혼합물을 1-4분 동안 300℉에서 12,000lbs(게이지)의 압착력을 받게 하여 카버프레스상에서 제조한 압착 주형필름으로부터 안과 삽입물을 만들었다. 필름을 압력하에 플래틈에서 냉각수를 순환시켜 냉각시켰다. 안과 삽입물을 봉상형 펀치로 필름으로부터 각각 절단한 다음 각 삽입물을 바이알에 넣고 이것을 2-4일 동안 습도 캐비넷(30℃에서 88% R.H.)에 놓았다. 습도 캐비넷으로부터 제거한 후 바이알은 마개를 덮고 캡을 씌웠다. 그 다음 수화된 삽입물을 함유한 바이알을 1/2시간 동안 250℉에서 오토클레이브하였다.

[실시예 4]

t-부틸아미노-3-(4-모르폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시)-2- 프로판올 하이드로겐 말레이트(1) 1mg

하이드록시 프로필 셀루로스 적당량 12mg이 되게

용매로서 메탄올을 사용하여 분말의 점성용액을 만들어 제조한 용매주조 필름으로부터 안과 삽입물을 제조하였다. 용액을 테프론판에 놓은 다음 주위조건에서 방치하여 건조시켰다. 건조 후 유연해질 때까지 88% R.H. 케비넷에 넣었다. 필름으로부터 적당한 크기로 삽입물을 절단했다.

[실시예 5]

t-부틸아미노-3-(4-모르폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시)-2- 프로판올 하이드로겐 말레이트(1) 1mg

하이드록시 프로필 셀루로스 적당량 12mg이 되게

메탄올/물 용매를 사용하여 분말 혼합물의 점성용액(10ml의 메탄올을 2.5g의 분말 혼합물에 가한 다음 이것에 11ml의 물을 3분하여 가하였음)을 만들어 제조한 용매 주조 필름으로부터 안과 삽입물을 제조하였다. 영액을 테프론판에 놓고 주위조건에서 방치하여 건조시켰다. 건조시킨 후, 필름으로부터 적당한 크기로 삽입물을 절단했다.

[실시예 6]

t-부틸아미노-3-(4-모르폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시)-2- 프로판올 하이드로겐 말레이트(1) 1mg

하이드록시 프로필메틸 셀루로스 적당량 12mg이 되게

상기 성분의 분말 혼합물을 1분 동안 350℉에서 12,000lbs(게이지)의 압착력을 받게 함으로서 카버 프래스상에서 제조한 압착주형 필름으로부터 안과 삽입물을 제조했다. 필름을 플래튼에서 냉수를 순환시켜 가압하에 냉각시켰다. 안과 삽입물을 펀치를 사용하여 필름으로부터 각각 절단하였다. 각 삽입물을 바이알에 넣고, 이것을 2-4일 동안 습도 캐비넷으로터 제거한 후, 바이알을 마개로 막고 캡을 씌웠다. 수화된 삽입물을 함유한 바이알을 1/2시간 동안 250℉에서 오로클레이브하였다.

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와 같이, 안과용 담체를 t-부틸아미노-3-(4-모르폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일옥시)-2-프로판올 하이드로겐 말레이트와 혼합함을 특징으로 하는 안과용 조성물의 제조방법.