JPS5959619A - 点眼剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は点眼剤、さらに詳しくは、ビタミンＣを有効成
分とする点眼剤に関する。

ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）は栄養強化効果をは
じめ、種々の薬効を有する物質であり、眼球に対しても
すぐれた薬理効果を示すものと考えられる。例えば、生
体内において、ビタミンＣは眼球に比較的多く分布して
おり、これは、眼球の水晶体を傷害するとされる光によ
って生じるラジカルの作用を防ぐものと考えられる。ま
た、ビタミンＣ不足は白内障の誘因ともなりうるもので
、事実、白内障の眼球ではビタミンＣが減少しており、
老人性白内障の治療にビタミンＣを用いることはこの減
少の補給のみならず、水晶体泥面進行の改善に有効なも
のと考えられる。さらに、ビタミンＣをビタミンＡおよ
びＥと併用段ｔｊ、すると短期間に眼圧が下がり、緑内
障の回復が促進されるという報告や、アルカリ火傷によ
る角膜の潰瘍、穿孔をビタミンＣが防ぐという動物実験
の報告がなされている。また、ビタミンＣの抗ウィルス
作用からウィルス性の眼疾患に対しても効果か期待され
る。

このように、ビタミンＣは眼球に対してずぐれた薬理効
果を示すことが期待され、したがって、点眼剤の有効成
分として非常に有用なものと考えられる。しかしながら
、従来、点眼剤の有効成分にビタミンＣを用いた例は見
当らない。これは、点眼剤が特に鋭敏な眼の粘膜、角膜
に接触する薬剤であるところから、化学的に安定で斐質
し７たり、沈澱を生じないことが要求される一方、ビタ
ミンＣが中性、塩基性の水溶液中では暮しく不安定であ
り、このような要求を満たせないことによるぜ）のと考
えられる。

近年、非常に安定で、しかも、生体内においてビタミン
Ｃ活性を充分に発揮できるビタミンＣ誘導体を得るべく
種々研究が行なわれており、本出願人も、かかる誘導体
として好適な、Ｌ−アスコルビン酸の３位ヒドロキシル
基をグルコシル化しり４４２７　＆　ヲ有する３−０−
グルコシル−し−アスコルビン酸について先に特許出願
した（特Ｋ１１１昭５７−０８０９７２号）。その後、
研究を重ねた結果、この誘導体か安定性をはじめ、無刺
激、無痛性なと、点眼剤に要求される諸性能を満足し、
これを用いることにより、すぐれたビタミンＣ効果を発
揮する点眼剤が得られることが判明した。

すなわち、本発明は、有効成分として、３−０−グルコ
シル−し−アスコルビン酸を配合してなる点眼剤を提供
するものである。；う−０−グルコシル−し−アスコル
ビン酸は有機溶媒中、４−ジメチルアミノピリジンのよ
うな有機強塩基の存在下、室温にて、５，６−０−イン
プロピリチン−■。

−アスコルビン酸をアセトブロムグルコースのようなア
セトハロゲン糖と反応させ、ついて、脱保護することに
より得られ、非常に安定で、がっ、生体に吸収されてビ
タミンＣとグルコースに加水分解され、ビタミンＣ活性
を充分に発揮する安全性の高い、無刺激、無痛性のビタ
ミンＣ誘導体である。したがって、本発明によれば、ビ
タミンＣを非常に安定な形で配合した、すくれた効果を
有するビタミンＣ配合点眼剤か得られる。

つきに、３−０−グルコシル−し−アスコルビン酸の点
眼剤における安定性を試験した結果を示す。

点眼側処方 成分　　　　　　　ｉＶ′１１ｆＪ、％；３−０−グル
コシル−し一アスコル ビン酸　　　　　　　　　　　　　　　　０１０ｅ−メ
ントール　　　　　　　　　　　　　　０．０１ホウ酸
　　　　　　　　　　　　　　　　１．８５ホウ砂　　
　　　　　　　　　　　　　０．０８精製水　　　　　
　　　　　　　　　　　残　部この処方に従い、常法に
より、３−ｏ−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸配合点
眼剤を、＜Ｉ−１製し、４０℃に放置し、点眼剤中に残
存する：３−〇−グルコシルーし一アスコルビン酸を定
ＭｔＬだ。定１社は高速液体クロマトグラフィー〔島ｒ
１！製作所製Ｉ、ｃ−２、ヌクレオシル１０μ（４ｎｎ
Ｘ　２０　ａｎ戸〕１８カラム、流速、１．０πｔ／分
、溶離液：１０フルＭＫｌ１２１’０４（ｐｔｌ　４．
０１　　）−アセトニトリル（９５：５）、検出波長：
２４５および２５４　ｏｎ　、’、ｌで行なった。この
定量値から３−０−グルコシル−１，−アスコルビン酸
の残存率（％）を算出し、その経時変化をみた。同様に
、３−０−クルコシルー１−一アスコルビン酸の体りに
１５−アスコルビン酸ナトリウムを用いて点眼剤（対照
点眼剤）を調製（７、その残存率の経時変化を調べた。

結果を添付の第１図に示す。第１図は縦軸に残存率、横
軸に経時日数を取った残存＞Ｓの経時変化を示すグラフ
で、線１は３−ｏ−クルコシルーし一アスコルビン酸配
合点眼剤の場合を、また、線２は対照点眼剤の場合を示
す。

この結果から明らかなことく、３−０−グルコシル−Ｌ
−アスコルビン酸は４０℃、１．４　ｒ１間の放置でも
、はとんど減少せず、きわめて安定である。

カくシて、３−０−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸は
水溶性の白色粉末てあり、本発明の点眼剤は該粉末を常
法に従って水に溶解し、ｐｆｌ、等張性を適宜調整して
なる辿常の液剤形をイ１するものである。３−０−グル
コシル−し−アスコルビン酸の配合量は、所望の効果に
応じて適宜選択できるが、一般に、０．０１〜１．０重
着％程度が好ましい。

また、所望により、ビタミンＢ　６、ビタミ刀ミ１２、
パンテノール、塩酸ナファゾリン、硫酸亜鉛、マレイン
阪クロルフェニラミン、コンドロイチン硫酸ナトリウム
、アラントイン、グリチルリチン酸シカルシウム等の薬
効成分と併用してもよく、カンファー、ゲラニオール、
ハツカ浦、ｅ−メントール等の香料成分も清涼感を与え
る１」的で、　０．００５〜０．１重Ｍ′％程度配合で
きる。さらに、塩化ペンサルコニウム、クロルヘキンシ
ングルコン酸塩パラベン類の保存料成分、多価アルコー
ル非イオン系界面活性剤等の溶解助剤、ポリヒニルアル
コール、ポリヒニルピロリドン、ヒドロキシエチルセル
ロース等の高分子成分、塩化ナトリウｌ１、塩化カリウ
ム等の等張化剤なとを適宜配合することができる。

つきに、参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳
しく説明する。

参考例 ３−０−１”ルコシルーし一アスコルビン酸の製法 ５．６−０−インプロピリデン−■、−アスコルヒン酸
０．５３ｇ（２，４６ミ！１モル）をジメヂルスルホキ
シド６ｍｌに溶解し、ジメヂルアミノピリジン０、：ｌ
（２，４６−：！Ｊモル）を加えて攪拌する。これにア
セトフロモーα−Ｄ−クルコース］、、Ｏ１２，４３ミ
Ｊ１モル）を加え、室温（２５℃）で攪拌する。１時Ｉ
Ｆｌ後、反応混合液にベンセン３００　ｍｌを加え、水
１００　ｍｅで３同、ついで、飽和食塩水１、００　ｍ
ｌで３回洗浄する。ベンセン層を脱水し、減汁下に蒸発
させて白色泡状物質を得る。この物質ｏ、ｓｙを、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２５７．
１．２　（Ａ　Ｘ　５０　Ｃｍカラム）に付し、ベンゼ
ン−酢酸エチル（］　：１）で溶出して透明油状の５．
６−０−インプロビリデンー：３−０−　（２，３，４
，６−チトラーＯ−アセチルグルコピラノシル）−Ｌ−
アスコルビン酸ヲ得る。これはデシケータ−内で減圧１
・に放向°すると結晶する。

融点：１６３〜１６６℃ ｌＲ：１７１９，１７７２　Ｃノ〃−１Ｕｖ：λｍａｘ
　２３８．　□　ｎｍ 〔α　月〕：＋９°（Ｃ＝１．０　　、ｃｎｃｇ；３）
得られた５、６−０−インプロピリチン−３−０−（２
，３，４，６−テトラ−０−アセヂルグルコピラノンル
）−１−−アスコルビン酸０．：３　ｇ（０，５５ミリ
モル）をメタノール６ｍｌに溶解し、５５％炭酸カリウ
ム溶液〔炭酸カリウム０．３３　！　（２，３９ミリモ
ル）を水６ｙｒｔｌに溶解して調製二ｊを加え、室温（
２５℃）に放置する。４５分後、反応混合液をアンバー
ライトｔＲ−ｔ２ｏ（１１＋型）で処理してｐＨ７に中
和する。反応混合液をρ過し、／Ｊ５　ｌｌ＆を減圧下
に蒸発させて白色泡状物質 物０．３ｇをシリカゲルカラムクロマ１−クラフィー（
シリカゲル１５り）に付し、り四ロホルムーメタノール
（３：２）で溶出して白色結晶状の：３−〇−クルコシ
ルーし一アスコルヒン酸を得る。

Ｕ■：λｍａｘ　２４．　Ｑ、Ｑ　ｎｍ　　ｉｏｇε−
、−３，６１（メタノール） 実施例１ つきの処方に従い、常法により点眼剤を調製（また。

ｊ戎　分　　　　　　　　　　　　　　　市ｆ７４％プ
ロピレングリコール　　　　　　　　　０．５０クロロ
ブタノール　　　　　　　　　　　（）０１リン酸水素
二ナトニウム　　　　　　　　０．０１ボウ酸　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１．３０塩化ナトリウム
　　　　　　涙液と等張となる１ｕ−３−〇−グルコシ
ルーし− アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　　０．　］、
　０精製水　　　　　　　　　　　　　　　残　部この
点眼剤の眼刺激性を２０名のパネルで評価した結果、全
く刺激性が認められなかった。

実施例２ つぎの処方に従い、常法により点眼剤をｇ製した。

成分　　　　　　　重ｌ ビタミン１３１２　　　　　　　　　　　　　　０．０
１４−メントール　　　　　　　　　　　　　　０．０
１３−０−グルコシル−し− アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　０．３０塩化
ベンザルコニウム　　　　　　　　　０．０１ホウｗ１
．１５ ホウ砂　　　　　　　　　　　　　　　　０．１０精製
水　　　　　　　　　　　　　　　残　部実施例３ つきの処方に従い、常法により点眼剤を調製しプこ。

成分　　　　　　　中［１；１％ ；３−０−グルコシルーＬ　− アスコルビン酸　　　　　　　　　　　　０．１０塩化
カリウム　　　　　　　　　　　　　　１．００炭酸水
素すトリウム　　　　　　　　　　０３゜精製水　　　
　　　　　　　　　　　　残　部＋’＋ｉＪ記実施例１
の点眼剤を用いてつきのとおり、その効果を試験した。

（１）家兎眼角膜創傷に対する効果 成熟白色家兎の両眼角膜中央に径５＃の角膜実質中央部
に達する円板状の欠損を作り、その冶瘤の経過を観察し
た。

左眼には実施例１の３−〇−クルコノルー１．−アスコ
ルビン酸配合点眼剤を１１１５回点眼し、右眼には対照
として０９％食塩水の点眼を行なった。

検査は１１１１隙燈角膜顕微鏡を用い拡大観察すると共
にフルオレッセイン染色試験、細隙燈構断面の観察写真
撮影により左右眼の比較を行なった。

左眼の−１−皮出生は対照眼（右眼）に比して遅延する
が、実質°部の盛」二りはよく、実質再生は左眼の方が
著明であった。これに対し、右眼は初口より−１−皮の
７１」生が見られるものの、表面は相Ｊｌ、７＋７であ
り、実質の盛り」ニリに乏しく、左眼の角１１／ｊの厚
さに比して明らかな差を認めた。

この結果から、３−Ｏ−クルコンルーＬ−アスコルビン
１杖配合点眼剤は角膜創傷に対して明らかに有効である
。

（２）眼精疲労に対する使用試験 症例１：４０才、女性、列１務員 約１カ月前から近業時に両眼症および視力障害かある。

視カニ　Ｒ，Ｖ、＝　Ｑ、５　（１，Ｑ　ｍ１ｔ−１，
Ｑ　Ｉ）　）、Ｌ、Ｖ＝　Ｑ、５　（１，２ｍ１ｔ　−
１，Ｑ　ｌ）　）前眼部、中間透光体、眼底に異常はな
い。連続近点測定により左右とも］　５　Ｃ〃ｌ→２　
Ｑ　ＣＭに延長した。実り臣例１の３−０−クルコシル
ー■、−アスコルビン）佼配合点眼剤の点眼により、１
週間後、主訴はほとんど消褪し、著効てあった。

症例２二２１才、男性、学生 時々両眼か充血し、特に読１１１時に多い。両眼法結膜
の充血と主眼窩部の圧痛か続いている。前眼部、中間透
光体に異常がなく、眼用もＩＵ：、常、連続近点測定て
１２　ＣＩＪｒ→２０　ｃｍに延長した。実施例１０）
３−０−グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸配合点眼剤の
点眼により、４週間後、近業時の充血や疲れが少なくな
り、有効であった。

【図面の簡単な説明】

第１図は点眼剤中における３−０−グルコシル−Ｌ−ア
スコルビン酸の安定性試験の結果を示すグラフである。 特′ｆｌ出願人ザンスター株式会社 代　理　人　弁理士　青　山　　葆　ほか２名第１図

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効成分として、３−０−クルコシルー１・−ア
   スコルビン酸を配合したことを特徴とする点眼剤。