PT88016B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas aquosas estaveis de cloridrato de doxorubicina - Google Patents

Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas aquosas estaveis de cloridrato de doxorubicina Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS AQUOSAS ESTÁVEIS DE CLORIDRATO DE DOXORUBICINA
1. Âmbito da Invenção
A presente invenção refere-se a soluções aquosas estáveis, de cloridrato de doxorubicina prontas para utilizar apro priadas para administração parentérica.
2. Descrição dos antecedentes
A doxorubicina é um antibiótico antineop1ásico que se isola a partir da Streptomyces peucetius variedade caesius. Também pode ser sintetizado quimicamente a partir da daunorubicina.
A forma comercial da dose liofilizada de doxorub_i_ cina (comercializada pelos Adria Laboratories sob a designação de Adriamycin é fornecida sob a forma do cloridrato em ampolas de
10,20 e 50 fng em associação com lactose a 50 , 1 00 e 250 mg, respe£ tivamente. As ampolas são reconstituídas com solução de cloreto de
sódio injectável, USP a 0,9% ou com Agua Esterilizada para Injecção,USP, para se obter uma concentração final de 2 mg/ml de cloridrato de doxorubicina.
Seria desejável dispôr de uma solução aquosa pron. ta a utilizar, numa forma de dose de cloridrato de doxorubicina que não requeresse reconstituição antes da sua utilização.A recons. tituição imprópria de um produto liofilizado, algumas vezes resulta na formação de pequenas gotas de ar (blow-back) que, no caso de um agente anti-tumoral potente tal como cloridrato de doxorubicina,pode ser um prejuízo para a saúde da pessoa que reconstituí a solução para a injecção. Além disso, existe sempre um problema de reconstituição de uma formulação liofilizada porque uma quantidade inadequada de diluente, pode ser utilizada ou uma quantidade incorç recta de fármaco, pode ser utilizada devido a uma diferente dimensão da ampola. Finalmente, a produção da forma de dose de cloridra to de doxorubicina liofilizada é presentemente muito dispendiosa e deverá esperar-se que a solução pronta a utilizar tenha um custo mais baixo.
Apesar das vantagens de uma forma de solução aquosa pronta a utilizar-se, de cloridrato de doxorubicina, este fármaco ainda não foi comercializado nesta forma devido à sua instabilidade inerente aos sistemas aquosos. 0 produtor de Adri amycin indi ca que a solução liofilizada reconstituída é estável apenas durante vinte e quatro horas, à temperatura ambiente e quarenta e oito horas em refrigeração (4°C).
-3Um estudo realizado por HOFFMAN et al., e descrito no Am. J. Hosp. Pharm. 36, 1979, 1536-1538, indica que as soluções reconstituídas de cloridrato de doxorubicina são citáveis (perda de < 10% de potência) durante seis meses, quando refrigeradas a 4°C. KETCHUM et al, em AM J. Intrav. THER. CLIN. NUTRI78; 1981, p. 15=18, afirma que a solução reconstituída de cloridrato de doxorubicina em solução de cloreto de sódio a 0,9% permanece es tável à temperatura ambiente ou a 5°C, durante sete dias. Apesar destas indicações de que o cloridrato de doxoribicina reconstituído pode ser suficientemente estável, até 6 meses, à temperatura de 4°C , isto não é suficiente para uma forma de dosagem pronta a utilizar comercialmente.
JANSSEN, et al, em INT. J. Pharmaceutics 23;1985,
p. 1-11, relata que o cloridrato de doxorubicina se apresenta como possuindo a sua estabilidade máxima a um pH de 4 em tampões de fosfato ou tris utilizando-se ácido clorídrico para ajustar o pH. POOCHIKIAN, et al., em Am. J. HOSP. Pharm, 38; 1981, p. 483-486, refere que a estabilidade do cloridrato de doxorubicina está dependente do pH e que a estabilidade óptima se consegue quando o dissolvente de reconstituição consiste em dextrose injectável a 5% USP, com um pH de cerca de 4,5.
pedido de patente de invenção britânica.. NS2.178.311A descreve soluções aquosas prontas a utilizar de cloridrato de doxorubicina. Contudo, não há referência da utilização de um anti-oxi-4-
dante escolhido entre oc-tocoferol, formaldeído-bissulfito de sódio e terc-buti1-hidroquinona que se tem verificado conferirem inespera damente uma estabilidade melhorada a temperaturas elevadas, p. ex.a 37°C comparado com as soluções da patente de invenção britânica N5 2 178 31 1 A.
Consiste um objectivo da presente invenção proporcionar uma solução aquosa pronta a utilizar de cloridrato de doxonj bicina que seja estável, com uma perda de potência menor ou igual a 10%, pelo menos durante dois anos, à temperatura de 4°C e, pelo me nos, um mês à temperatura de 37°C.
RESUMO DA PRESENTE INVENÇÃO
A presente invenção proporciona uma solução pronta a utilizar, estéril, estável num contentor selado apropriado para administração parentérica, contendo cloridrato de doxorubicina,uma quantidade de ácido cítrico suficiente para proporcionar um pH da solução compreendido entre cerca de 3 e 4, cerca de 0,1 a 2mg/ml de um anti-oxidante, escolhido entre formaldeído bissulfito de sódio,
-tocoferol, terc-buti1-hidroquinona e água.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção refere-se a soluções prontas a utilizar, aquosas, estáveis, de cloridrato de doxorubicina apropri£ das para administração parentérica. Ainda que as concentrações de
cerca de 2-20 mg/ml de cloridrato de doxorubicina possam ser utilizadas nas soluções, é preferível utilizar entre cerca de 2 e 5 mg/ /ml de cloridrato de doxorubicina e, muito preferencialmente, cerca de 2 mg/ml .
Um componente crítico das soluções é o pH sendo necessário que esteja compreendido entre cerca de 3 e 4 para uma es_ tabilidade aceitável a longo prazo. Enquanto que um certo número de ácidos pode ser utilizado para se obter esta gama de pH,verificou-se que a estabilidade óptima se consegue com utilização de ácido cítrico uma vez que este ácido actua como um agente de quelação de metal, assim como proporciona o controlo do pH. Utiliza-se uma quan_ tidade de ácido cítrico que proporcione um pH da solução com um valor compreendido entre cerca de 3 e 4. Geralmente, uma concentração de ácido cítrico de 0,2 mg/ml proporcionará o controlo do pH.
Também é necessário utilizar um anti-oxidante especial para se obter uma estabilidade óptima das soluções aquosas, especialmente a temperaturas elevadas, as quais podem algumas vezes ocorrer durante a vida do produto,p. ex. durante o transporte por barco . Verificou-se que um certo número de anti-oxidante, nos quais se incluem o terc-buti1-hidroquinona (TBHQ), o formaldeído-bissulfito de sódio, o hidroxi-aniso1 butilado (BHA), o hidróxido de tolueno butilado (BHT),o bissulfito de sódio, o cT, -tocoferol e galhato de propilo. Apenas a terc-buti1-hidroquinona , o -tocofero1 e o formaldeído-bissulfito de sódio, proporcionam a estabilidade desejada a temperaturas elevadas, assim como à temperatura de 4°C.
De um modo geral, utiliza-se uma quantidade de
-6terc-buti 1-hidroquinona, ct: -tocoferol ou formaldeído-bissulf ito de sódio, compreendida entre 0,1 e 2 mg/ml. A concentração preferida de anti-oxidante é de cerca de 0,5 a 1 mg/ml sendo a quantidade mais conveniente, cerca de 1 mg/ml.
Nos nossos estudos a utilização de tampões, tais como o tampão de acetato e tampão de citrato produziram um efeito nocivo na estabilidade das soluções e a presença de agentes tensi£ activos, tais como Tween-80 não melhorou a estabilidade.
Apesar das referências das perdas de potência das soluções de cloridrato de doxorubicina, através da degradação foto lítica e da adsorção nas paredes do recipiente, verificou-se que, com as soluções presentes, não ocorreu qualquer perda significativa de potência devida à adsorção ao recipiente ou à sensibilidade â luz. As ampolas de vidro podem ser utilizadas como recipiente ou, alternativamente, a solução pode ser acondicionada em seringas hipo. dérmicas de volume pré-determinado, para proporcionar uma solução pronta a utilizar que também já está pronta a injectar.
Também se verificou ser preferível a eliminação de ar da água,p. ex. por ebulição e/ou vácuo antes da formulação e a insuflação de azoto na formulação durante o enchimento das ampolas, antes do seu fecho, o que contribuí para optimizar a estabilidade. Para as presentes soluções é especialmente preferida a insuflação de azoto.
Como um exemplo de uma solução aquosa pronta a ut_i_ lizar e estável de cloridrato de doxorubicina indica-se 2,0 mg/ml
-7de cloridrato de doxorubicina, 0,2 mg/ml de ácido cítrico anidro,
1,0 mg/ml de TBHQ e água esterilizada isenta de oxigénio adicionados num frasco ampola de vidro tipo I. A ampola é insuflada com azoto e a seguir fechada com uma folha revestida de teflon apropria, do.
De um modo alternativo, pode-se utilizar como anti-oxidante, formaldeído-bissulfito de sódio ou x -tocoferol a 1 mg/ml.
As ampolas que contêm maiores concentrações de clo_ ridrato de doxorubicina podem ser preparadas por um modo idêntico.
Os estudo de estabilidade a temperatura elevada in_ dicaram que as presentes soluções aquosas, prontas para utilizar, possuem uma vida média de, pelo menos, 2 anos à temperatura de 4°C, pelo menos um mês à temperatura de 37°C e pelo menos seis meses à temperatura de 25°C (perda de potência menor ou igual a 10%).
As soluções prontas para utilizar da presente inve_n ção, são utilizáveis para o tratamento do cancro, do mesmo modo que as formas de dosagem liofilizadas reconstituídas presentemente exis tentes.

Claims (8)

1.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de uma solução aquosa, estável, estéril e pronta a utilizar, em um recipiente fechado, apropriada para administração parentérica, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade compreendida entre cerca de 2 e 5 mg/ml de cloridrato de doxorubicina, como ingrediente activo, com uma quantidade de ácido cítrico necessária para proporcionar um valor do pH compreendido entre cerca de 3 e 4 e uma quantidade compreendida entre cerca de 0,1 e 2 mg/ml de um agente anti-oxidante escolhido entre Oí -tocoferol, formaldeído-bissulfito de sódio e terc-butil-hidroquinona, e com água.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte-9- rizado pelo facto de se utilizar ãgua de que se eliminou o ar e de se submeter a solução obtida à acção de azoto antes de se fechar o recipiente.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar formaldeído-bissulfito de sódio como agente anti-oxidante.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar terc-butil-hidroquinona como agente anti-oxidante.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se utilizar ^C-tocoferol como agente anti-oxidante.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se dissolver cerca de 2 mg de cloridrato de doxorubicina, como ingrediente activo, cerca de 0,2 mg de ácido cítrico e cerca de 1 mg de terc-butil-hidroquinona e uma quantidade de ãgua de que se eliminou o ar suficiente para 1 ml de solução e de se insuflar azoto na solução obtida antes de se fechar o recipiente.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se dissolver cerca de 2 mg de cloridrato de doxorubicina, cerca de 0,2 ng de ácido cítrico e cerca ce 1 mc de formaldeído-bissulfito de sódio, em uma quantidade de ácua de que se eliminou o ar suficiente para se obter 1 ml de seleção e de se insuflar azoto na solução obtida para depois se fechar o recipiente.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se dissolver cerca de 2 mc de cloridrato de doxorubicina, cerca de 0,2 mc de ãcido cítrico e cerca de 1 mc de -tocoferol, em uma quantidade de água de que se eliminou o ar suficiente para se obter 1 ml de solução, e de se insuflar azoto na referida solução para se fechar depois o recipiente,
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