CN106061467B - 用于产生去甲肾上腺素的稳定低浓度、可注射溶液的方法 - Google Patents

用于产生去甲肾上腺素的稳定低浓度、可注射溶液的方法 Download PDF

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Abstract

在第一方面，本发明涉及产生具有低含量去甲肾上腺素的稳定、可注射溶液的方法，所述方法包括在去氧或脱气的水中溶解去甲肾上腺素和任选地赋形剂，在氮气流中过滤所得的去甲肾上腺素溶液，在氮气流中分配所述溶液，和灭菌，优选地加热。本发明进一步提供具有低含量去甲肾上腺素的稳定、可注射溶液以及其在医学和药学领域中的用途，所述稳定、可注射溶液大体上不含抗氧化剂和防腐剂。

Description

用于产生去甲肾上腺素的稳定低浓度、可注射溶液的方法
发明领域
本发明涉及用于产生去甲肾上腺素的稳定低浓度、可注射溶液的方法。
本发明源于用于产生活性成分的药学技术和工业方法的领域。
具体地，本发明涉及用于产生包含低浓度的去甲肾上腺素作为活性成分的可注射溶液的方法，和通常用该方法获得的低浓度的去甲肾上腺素的高度稳定、可注射溶液。
现有技术
去甲肾上腺素(noradrenaline)或去甲肾上腺素(norepinephrine)是儿茶酚胺或具有类似于儿茶酚的结构的结构并具有化学式C8H11NO3的胺化合物。
从生理学的观点，去甲肾上腺素是对交感神经系统的神经效应器连接处的神经冲动的传递具有拟交感神经作用的化学介质。去甲肾上腺素在神经节后正交交感神经(或交感神经)神经末梢处和在肾上腺髓质处释放，并在多种效应器器官的水平作用于负责拟交感神经作用的两种类型的肾上腺素能受体，但对α类型作用普遍。
从药理学的观点，去甲肾上腺素进行许多活动，主要限于循环器官的水平。它引起小动脉血管收缩，与升高的外周阻力和血压。
去甲肾上腺素对心脏不具有特别明显的作用，但可由反射途径引起通过迷走神经反射的心率降低。去甲肾上腺素还产生支气管平滑肌和胃肠肌肉的中度松弛和在中枢神经系统和大脑循环水平的适度作用。
从治疗的观点，其在急性低血压，特别是如果伴随有外周血管张力的丧失，的状况中因其增压作用被使用。
通常，去甲肾上腺素的作用是短暂的，因为这种分子在体内通过两种代谢途径被快速失活：由氧化酶操作的氧化脱氨基，和由甲基转移酶操作的甲基化。
去甲肾上腺素通常以溶液的形式通过静脉缓慢输注施用，并可用于心血管崩溃的病例，与低外周阻力相关的休克状态(所谓的脓毒症休克)以及恢复和维持生理血压水平。
1mg/ml浓度的去甲肾上腺素注射用溶液是市场上可得的。
去甲肾上腺素，诸如总体上儿茶酚胺，具有是当暴露于空气的氧时容易可分解的物质的缺陷。接触氧后，去甲肾上腺素分解，产生醌副产物，即对药物溶液给予强着色的化合物，从而增强了活性成分的变性。
在药学技术的实践中，这一问题至少部分地通过向可注射去甲肾上腺素溶液加入抗氧化剂和/或防腐剂来避免。
亚硫酸盐是常用于稳定可注射去甲肾上腺素溶液的抗氧化剂。然而，亚硫酸盐的使用并非没有缺点，因为其在药物制剂中的存在与发展变应性或致敏反应的风险增加相关。
而且，水性溶液中的亚硫酸盐趋向于经由加成反应与肾上腺素相互作用。这些反应由于溶液暴露于热被加速，诸如在可注射溶液的高温灭菌处理中发生的。
为了克服这些问题，采用利用高真空包装技术的方法用于产生去甲肾上腺素可注射溶液。
然而，可得的技术未被证明胜任，特别是当应用于其中在高温进行溶液最终灭菌步骤的方法时。事实上，这些条件增加活性成分变质的风险。可注射溶液中氧或甚至痕量金属的存在足以使水性溶液中包含的去甲肾上腺素变性。
目前，对产生用于医学用途的低浓度的去甲肾上腺素的可注射溶液的技术存在需要，所述可注射溶液是稳定和制造简单的。
本发明的目的之一是提供用于产生具有低浓度活性成分的去甲肾上腺素的可注射溶液的方法，所述可注射溶液是稳定的并为患者提供改进的顺应性和安全谱。
进一步的目的是提供低浓度的去甲肾上腺素的可注射溶液，所述可注射溶液是高度稳定的且不含防腐剂或抗氧化致变应剂诸如亚硫酸盐。
发明概述
申请人已经发现，通过采用药物生产技术领域中特定条件的组合，获得去甲肾上腺素的注射用溶液，所述注射用溶液即使在防腐剂和抗氧化剂的不存在下也特别稳定。
根据大体方面，本发明涉及用于产生低浓度可注射去甲肾上腺素溶液的方法，所述低浓度可注射去甲肾上腺素溶液在抗氧化剂或防腐剂的不存在下是高度稳定的。
根据该第一方面，提供了用于产生低浓度可注射去甲肾上腺素溶液的方法，所述方法包括以下步骤：
a.在去氧或脱气的水中溶解去甲肾上腺素和任选地赋形剂，
b.通过加入盐酸调整所得溶液的pH直到达到从3.2-3.6的范围中的值，
c.在惰性气体流中过滤所得的去甲肾上腺素溶液，
d.在惰性气体流中分配该溶液，
e.将该溶液灭菌。
在本发明的方法中，利用通常通过鼓泡或鼓风惰性气体的流脱气或去氧的水，和通过惰性气体的使用在空气或氧的大体不存在下进行随后的步骤，去甲肾上腺素的氧化大体上被阻止。
此前报告的条件，与在从3.2至3.6、特别是从3.3至3.6的范围中选择的去甲肾上腺素溶液的pH的酸性值组合，阻止或大体上减少去甲肾上腺素的氧化和/或外消旋化的发生，从而阻止其变性和右旋异构体(其具有减少的治疗活性)的形成。
发明人发现，在根据本发明的特定方法条件中，获得的去甲肾上腺素溶液具有与根据现有技术加有亚硫酸盐的相等去甲肾上腺素浓度的可注射溶液至少相等的稳定性，同时避免与使用防腐剂相关的风险。
而且，申请人发现，在低于3的pH值发生外消旋化，而在根据本发明选择的值外消旋化几乎不存在。相反，申请人发现，导致主要降解产物即arterenone形成的氧化现象的发生率，在高于4的pH值升高。
根据另一方面，本发明提供去甲肾上腺素可注射溶液，所述去甲肾上腺素可注射溶液是稳定的、大体上不含防腐剂、络合剂和/或抗氧化剂。
在本发明的某些实施方案中，去甲肾上腺素是去甲肾上腺素碱或药学上可接受的去甲肾上腺素盐，诸如去甲肾上腺素酒石酸盐或酒石酸氢盐或酒石酸氢盐一水合物。
根据一些实施方案，通过以上描述的方法获得稳定的去甲肾上腺素溶液。
根据一些优选的实施方案，可注射溶液具有在0.04mg/ml至0.20mg/ml范围中的低浓度的去甲肾上腺素。
根据进一步的方面，提供了具有在0.04mg/ml至0.20mg/ml范围中的去甲肾上腺素含量的稳定、可注射溶液，所述稳定、可注射溶液用于医学，特别是用于治疗在与低外周阻力相关的休克状态中的心脏循环崩溃(cardiac circulatory collapse)，或恢复和/或维持生理血压水平。
根据进一步的方面，提供了用于治疗心脏循环崩溃，尤其是在与低外周阻力相关的休克状态中，或恢复和/或维持生理血压水平的方法，所述方法包括施用有效量的去甲肾上腺素可注射溶液，所述去甲肾上腺素可注射溶液是稳定的、大体上不含防腐剂和/或抗氧化剂。
通常，本发明的稳定去甲肾上腺素溶液通过静脉内或动脉内注射施用。在某些实施方案中，提供了治疗活性量的根据本发明的以上稳定去甲肾上腺素溶液的输注液。
发明详述
申请人已经鉴定了用于产生去甲肾上腺素可注射溶液，特别是低浓度的去甲肾上腺素可注射溶液的方法，所述去甲肾上腺素可注射溶液在抗氧化剂、防腐剂和/或络合剂的不存在下是特别稳定的。
根据某些方面，从而，本发明涉及用于产生去甲肾上腺素可注射溶液的方法，所述去甲肾上腺素可注射溶液特别地具有0.04mg/ml至0.20mg/ml的去甲肾上腺素含量，所述方法包括以下步骤：
a.在去氧或脱气的水中溶解去甲肾上腺素和任选地赋形剂，以得到去甲肾上腺素溶液，
b.通过添加盐酸水溶液调整去甲肾上腺素溶液的pH以达到从3.2至3.6的pH，
c.在惰性气体(通常是氮气)流中过滤步骤b.得到的去甲肾上腺素溶液，
d.在惰性气体(通常是氮气)流中分配步骤c.的去甲肾上腺素溶液，
e.将步骤d.获得的去甲肾上腺素溶液灭菌。
根据本发明的某些实施方案，溶解步骤包括每ml输注水(infusion water)溶解0.04至0.20mg去甲肾上腺素。
通常，用于制备溶液的水是用于药学用途的脱气或除去气泡的、蒸馏的、无菌、无热原的水。
根据一些实施方案，去氧或脱气的水通过鼓风或鼓泡惰性气体流来获得，所述惰性气体流通常基于氮气或稀有气体诸如氩气。
在本发明的方法中，可使用任何惰性气体诸如氮气、氩气和其混合物以除去一个或更多个步骤中的氧气或气体并限制包含在可注射水性溶液中的去甲肾上腺素氧化的风险。
通常，在步骤a)中将去甲肾上腺素和任何任选的赋形剂溶解在用于药学无菌制品的水中，所述水例如通过鼓泡或鼓风惰性气体来除去气泡或脱气。溶解可以在合适的惰性容器中进行，在该惰性容器中空气或氧气已经由惰性气体的通过被除去。
在去甲肾上腺素的溶解期间，惰性气体可被鼓风入溶液的容器或罐中以除去任何残留的氧气。
根据一些实施方案，在方法步骤a)完成时，获得的去甲肾上腺素可注射溶液具有等于或低于100ppb的残留氧气含量。
在方法步骤b)中，去甲肾上腺素水性溶液的pH被例如通常通过加入1N HCl，精细地调整在3.2至3.6的选择范围中，优选地在3.3至3.6的pH范围中，特别是直到达到接近3.4的值，以进一步稳定溶液，减少去甲肾上腺素降解。
事实上，申请人已经证实，高于3.6的溶液的pH值导致arterenone的形成增加，而低于3.2的pH值在d-去甲肾上腺素的出现方面具有更大发生率。
意外地观察到，去甲肾上腺素可注射溶液的pH值的即使从3.1至3.2、甚至和尤其是从3.1至3.3的小变化或调整，导致去甲肾上腺素向d-去甲肾上腺素的外消旋化的显著减少或不存在，和可注射溶液的治疗活性以及稳定性的增加。
因此，本发明的方法的特定条件使得arterenone的形成最小化，arterenone是去甲肾上腺素和对映异构体d-去甲肾上腺素的主要降解产物，展示较低治疗活性。
方法的步骤c)过滤通过使包含去甲肾上腺素的溶液通过用于灭菌的类型的过滤器来进行。去甲肾上腺素溶液向过滤器的通过可通过鼓风用作载体的惰性气体流来加速。
合适的过滤器是药学技术中用于治疗无菌可注射溶液的那些。
在步骤d)中，去甲肾上腺素溶液被分配在合适的容器诸如脱热原(depyrogenated)的小瓶或安瓿，优选地在惰性气体(通常是氮气)的存在下被分配，以使密封瓶上方中残留氧气的体积最小化并阻止可影响溶液自身稳定性的氧化作用。
在氮气流中进行分别用于过滤和填充的步骤c)和d)二者，满足了保持去甲肾上腺素可注射溶液中的残留氧气的值至非常低水平或无氧的主要目的。
在一些实施方案中，在步骤d)结束时，获得的去甲肾上腺素可注射溶液具有等于或低于100ppb的残留氧气含量。
稀的去甲肾上腺素溶液灭菌步骤可通过通常在高于100℃的温度加热持续适合灭菌的时间(例如等于或大于15分钟)来实现。
意外地，低浓度的去甲肾上腺素可注射溶液在121℃灭菌15分钟后是稳定的。
发明人已经发现，空气或氧气的大体不存在和溶液的pH向在3.2至3.6的范围的值、特别是接近3.4单位的校正，增加了去甲肾上腺素溶液的稳定性，允许在室温储存长的时间段，直到6个月。
根据本发明的一些方面，制造方法的步骤在无菌环境中进行，以避免去甲肾上腺素溶液的细菌污染。
根据进一步的方面，本发明提供去甲肾上腺素可注射溶液，其稳定和大体上不含防腐剂和/或抗氧化剂，任选地含有赋形剂，其中去甲肾上腺素的浓度在0.04mg/ml至0.2mg/ml的范围且pH是3.2至3.6。
在一些实施方案中，去甲肾上腺素稳定可注射溶液大体上不含防腐剂和/或抗氧化剂，且去甲肾上腺素浓度是0.04mg/ml和0.2mg/ml之间，且pH在3.2至3.6之间，优选3.3和3.6之间。
在本发明的范围内，术语“大体上不含防腐剂和/或抗氧化剂”是指，防腐剂和/或抗氧化剂(如果存在)通常以如通过HPLC-MS确定的，以重量计小于0.005％的量作为杂质存在。
在一些实施方案中，去甲肾上腺素可注射溶液不含抗氧化剂和/或防腐剂。
通常，稳定、可注射溶液是基于水的溶液并可通过根据此前描述的实施方案的任一种的方法获得。
根据一些实施方案，本发明的可注射溶液包含赋形剂，通常是NaCl，所述赋形剂特别处于在8.2mg/ml至8.6mg/ml范围中的浓度，例如等于8.4mg/ml。
本发明的可注射溶液具有溶解于溶剂水中的特别低的氧含量，通常小于100ppb。
根据一些实施方案，本发明的稳定去甲肾上腺素可注射溶液包含以重量计小于0.05％的arterenone。根据本发明的这些和其他实施方案，本发明的稳定去甲肾上腺素可注射溶液具有在3.2至3.6、优选地3.3至3.6的范围中选择的酸性pH，并可具有相对于溶液中存在的活性成分(呈其活性形式之一的去甲肾上腺素)的总重量，等于或小于以重量计5％的对映异构体d-去甲肾上腺素含量。
在一些实施方案中，本发明的可注射溶液具有从3.3至3.6的pH值和相对于溶液中存在的去甲肾上腺素的总重量，等于或小于以重量计2％或以重量计1％的对映异构体d-去甲肾上腺素含量。
根据一些实施方案，可注射溶液中包含的去甲肾上腺素呈药学上可接受的盐例如酒石酸氢盐的形式。
去甲肾上腺素可注射溶液具有令人惊讶的稳定性，即使在高温。发明人已经对去甲肾上腺素可注射溶液进行了在40℃的稳定性研究，并发现，在这些温度条件中，稳定性持续至少3个月。
以本发明，发明人已经实现了一些显著的益处，包括：伴随0.04mg/ml至0.2mg/ml的浓度的可注射溶液中稳定性的令人惊讶的增加，和伴随3.2-3.6，特别是3.3至3.6的pH的令人惊讶的低水平的杂质，这决定了产物安全性谱中的显著增加。
此外，低浓度去甲肾上腺素溶液在室温令人惊讶地稳定持续至少6个月。
通常，本发明的低浓度去甲肾上腺素可注射溶液在气调中，例如在基本上包含氮气和/或氩气的惰性气体的存在下，被充入惰性容器诸如小瓶或安瓿中。
根据进一步的方面，本发明涉及通过根据此前描述的实施方案的任一种的方法获得的包含0.04mg/ml至0.2mg/ml的量的去甲肾上腺素、和药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。
药学上可接受的载体和赋形剂包括药学和医疗器械的生产技术中常用的物质。
本发明要求2014年2月27日的意大利专利申请MI2014A000306的优先权，其内容通过引用全文并入本文。
本发明在以下参考以下实施例描述，提供所述实施例仅为了示例的目的且不应被理解为限制本发明。
实施例1
研究了在不同浓度的去甲肾上腺素的4种稀溶液：
包含0.04mg/ml(2mg/50ml)去甲肾上腺素的稀溶液，
包含0.06mg/ml(3mg/50ml)去甲肾上腺素的稀溶液，
包含0.12mg/ml(6mg/50ml)去甲肾上腺素的稀溶液，
包含0.20mg/ml(10mg/50ml)去甲肾上腺素的稀溶液，
使用通过氮饱和去氧的水(残留氧<100ppb)制备去甲肾上腺素溶液。
去甲肾上腺素溶液以包括以下概要步骤的方法获得：
a)在通过在氮气流中脱气而去氧的水中溶解有效成分和赋形剂
b)在氮气流中过滤溶液
c)在氮气流中分配溶液，
d)在121℃将小瓶灭菌15分钟。
在上样到搅拌器之后，注射用水通过煮沸和随后冷却到25℃来脱气。氯化钠和去甲肾上腺素酒石酸氢盐以这个顺序添加。将溶液保持在搅拌下，维持恒定的氮气鼓风，持续10分钟。
10分钟后，测量溶液的pH值并以1N盐酸来校正，直到其达到3.4单位的值，无论如何在3.2-3.6的范围中。
Figure GDA0002775482660000101
在氮气流中在氮气压下过滤溶液并分配到洁净的50ml玻璃瓶中。然后在高压釜中在过度杀伤条件(121℃持续15分钟)下对瓶进行最终灭菌。
灭菌后对小瓶进行的试验给出以下结果：
Figure GDA0002775482660000102
实施例2
稀去甲肾上腺素溶液的稳定性
稳定性：将去甲肾上腺素浓度各自为0.04mg/ml、0.06mg/ml、0.12mg/ml、0.20mg/ml的四个批次放置在25℃和40℃。
在25℃6个月和在40℃3个月后，从物理化学的观点，溶液未改变。
去甲肾上腺素的滴度保持高于90％。arterenone杂质始终低于0.2％且其他杂质总计低于0.5％。对映异构体浓度保持始终低于10％。
实施例3
低浓度去甲肾上腺素可注射溶液
去甲肾上腺素0.04mg/ml Pro 1ml Pro 50ml
去甲肾上腺素酒石酸氢盐 0.08*mg 4.00*mg
氯化钠 8.4mg 420.0mg
盐酸 适量调整至pH 3.3-3.6 适量调整至pH 3.3-3.6
注射用水 调整至1ml 调整至50ml
*各自对应0.04mg和2.00mg的去甲肾上腺素碱
实施例4
低浓度去甲肾上腺素可注射溶液
去甲肾上腺素0.06mg/ml Pro 1ml Pro 50ml
去甲肾上腺素酒石酸氢盐 0.12*mg 6.00*mg
氯化钠 8.4mg 420.0mg
盐酸 适量调整至pH 3.2-3.6 适量调整至pH 3.2-3.6
注射用水 调整至1ml 调整至50ml
*各自对应0.06mg和3.00mg的去甲肾上腺素碱
实施例5
低浓度去甲肾上腺素可注射溶液
去甲肾上腺素0.12mg/ml Pro 1ml Pro 50ml
去甲肾上腺素酒石酸氢盐 0.24*mg 12.00*mg
氯化钠 8.4mg 420.0mg
盐酸 适量调整至pH 3.2-3.6 适量调整至pH 3.2-3.6
注射用水 调整至1ml 调整至50ml
*各自对应0.12mg和6.00mg的去甲肾上腺素碱
实施例6
低浓度去甲肾上腺素可注射溶液
去甲肾上腺素0.2mg/ml Pro 1ml Pro 50ml
去甲肾上腺素酒石酸氢盐 0.40*mg 20.0*mg
氯化钠 8.4mg 420.0
盐酸 适量调整至pH 3.3-3.6 适量调整至pH 3.3-3.6
注射用水 调整至1ml 调整至50ml
*各自对应0.20mg和10.0mg的去甲肾上腺素碱。

Claims (18)

1.用于产生包含从0.04mg/ml至0.12mg/ml去甲肾上腺素的稳定、可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液的方法，所述稳定、可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液不含防腐剂和抗氧化剂，其特征在于包括以下步骤：
a.在去氧或脱气的水中溶解去甲肾上腺素和任选地赋形剂，以获得从0.04mg/ml至0.12mg/ml的去甲肾上腺素浓度，
b.通过加入盐酸调整所得溶液的pH直到达到从3.3至3.6的范围中的值，
c.在惰性气体流中过滤所得的去甲肾上腺素溶液，
d.在惰性气体流中分配所述去甲肾上腺素溶液，
e.将所述去甲肾上腺素溶液灭菌，
其中步骤e)的灭菌在加热下进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述去氧或脱气的水通过鼓风或鼓泡惰性气体流获得。
3.根据权利要求2所述的方法，其中通过鼓风或鼓泡惰性气体流去氧的水具有低于100ppb的氧含量。
4.根据权利要求1-3的任一项所述的方法，其中所述惰性气体选自由氮气、氩气或其混合物组成的组。
5.根据权利要求1-3的任一项所述的方法，其中步骤a)中溶解的赋形剂是氯化钠。
6.根据权利要求4所述的方法，其中步骤a)中溶解的赋形剂是氯化钠。
7.根据权利要求1-3和6的任一项所述的方法，其中步骤a)包括在氮气流中搅拌所述去甲肾上腺素溶液。
8.根据权利要求4所述的方法，其中步骤a)包括在氮气流中搅拌所述去甲肾上腺素溶液。
9.根据权利要求5所述的方法，其中步骤a)包括在氮气流中搅拌所述去甲肾上腺素溶液。
10.一种稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液，所述稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液不含防腐剂和抗氧化剂，其中溶剂是去氧或脱气的水，去甲肾上腺素的浓度在0.04mg/ml至0.12mg/ml的范围中且通过盐酸使pH为从3.3至3.6，所述溶液在25℃稳定持续6个月并且在40℃稳定持续3个月，保持高于90％的去甲肾上腺素滴度、低于0.2％的arterenone杂质和总计低于0.5％的除arterenone外的其他杂质。
11.根据权利要求10所述的稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液，所述稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液通过根据权利要求1-9任一项的方法获得。
12.根据权利要求10-11的任一项所述的稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液，所述稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液还包含赋形剂。
13.根据权利要求12所述的稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液，其中所述赋形剂是氯化钠。
14.根据权利要求10-11和13的任一项所述的稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液，具有低于100ppb的氧含量。
15.根据权利要求12所述的稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液，具有低于100ppb的氧含量。
16.根据权利要求10-11、13和15的任一项所述的稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液，所述稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液用于治疗在与低外周阻力相关的休克状态中的心脏循环崩溃，或恢复和/或维持生理血压水平。
17.根据权利要求12所述的稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液，所述稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液用于治疗在与低外周阻力相关的休克状态中的心脏循环崩溃，或恢复和/或维持生理血压水平。
18.根据权利要求14所述的稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液，所述稳定可注射的低浓度去甲肾上腺素溶液用于治疗在与低外周阻力相关的休克状态中的心脏循环崩溃，或恢复和/或维持生理血压水平。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY35988A (es) 2014-02-27 2015-09-30 Sint Sa Proceso para la producción de una solución inyectable de noradrenalina de baja concentración
PL2990031T3 (pl) 2014-08-28 2020-05-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Pozajelitowa postać norepinefryny
WO2018140894A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Nevakar, Inc Norepinephrine compositions and methods therefor
CN109394683A (zh) * 2018-12-07 2019-03-01 远大医药（中国）有限公司 一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法
US10888534B2 (en) * 2019-04-26 2021-01-12 InfoRLife SA Storage stable ready-to-use norepinephrine aqueous solutions in flexible plastic bags
EP4114336A1 (en) * 2020-03-06 2023-01-11 Baxter International Inc. Packaged, sealed container system for stable storage of an oxygen sensitive pharmaceutical formulation
AU2021365542A1 (en) 2020-10-21 2023-05-18 Sintetica S.A. Ready to use, noradrenaline drip bags, having low subvisible particle counts
PL4051251T3 (pl) * 2020-10-21 2024-04-08 Sintetica S.A. Stabilne, wolne od antyoksydantów roztwory noradrenaliny do wstrzykiwania
US11331266B1 (en) * 2020-10-29 2022-05-17 Medefil, Inc. Antioxidant free, norepinephrine bitartrate injection in amber glass vials
US20220233473A1 (en) * 2021-01-28 2022-07-28 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Injectable solution of norepinephrine
US20220257537A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Sintetica S.A. Dilute ready to use large volume containers of phenylephrine

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102497882A (zh) * 2009-06-04 2012-06-13 Alk股份公司 包含至少一种肾上腺素能化合物的稳定化组合物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2809619B1 (fr) * 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
FR2832063B1 (fr) * 2001-11-15 2004-08-27 Aguettant Lab Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant
AU2003247568B2 (en) 2002-06-20 2008-03-06 Septodont Holding Sas Stabilized formulations of alpha adrenergic receptor antagonists and uses thereof
US20040005401A1 (en) 2002-07-05 2004-01-08 Robert Becker Method for applying a washcoat to suppport bodies
US7078876B2 (en) 2003-07-07 2006-07-18 Pentadyne Power Corporation Feedforward controller for synchronous reluctance machines
FR2880807B1 (fr) * 2005-01-19 2007-04-13 Aguettant Sa Lab Composition pharmaceutique injectable
US7465489B2 (en) 2005-11-15 2008-12-16 Poly-Med, Inc. Inorganic-organic melted-extruded hybrid filaments and medical applications thereof
FR2894154B1 (fr) 2005-12-06 2008-03-14 Pharmatop Scr Nouveau procede de stabilisation de substances minerales ou organiques sensibles a l'oxydation.
EP2096433A1 (de) 2008-02-26 2009-09-02 Siemens Aktiengesellschaft Vorrichtung zur zerstörungsfreien Materialprüfung eines Prüfgegenstands mit Ultraschallwellen
US8419689B2 (en) 2008-09-30 2013-04-16 Covidien Lp Enclosing package for medical port and cover
US8628805B2 (en) 2009-06-04 2014-01-14 Alk Ag Stabilized composition comprising at least one adrenergic compound
FR2963237B1 (fr) 2010-07-28 2013-05-17 Aguettant Lab Nouvelle composition pharmaceutique utile pour prevenir ou traiter l'hypotension arterielle peroperatoire chez l'etre humain
CN102525895B (zh) 2012-01-04 2013-11-06 上海禾丰制药有限公司 重酒石酸去甲肾上腺素注射液及其制剂工艺
UY35988A (es) 2014-02-27 2015-09-30 Sint Sa Proceso para la producción de una solución inyectable de noradrenalina de baja concentración
US20160005871A1 (en) 2014-07-04 2016-01-07 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. Semiconductor device
WO2018140894A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Nevakar, Inc Norepinephrine compositions and methods therefor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102497882A (zh) * 2009-06-04 2012-06-13 Alk股份公司 包含至少一种肾上腺素能化合物的稳定化组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN106061467A (zh) 2016-10-26
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