MD4628C1 - Procedeu de obţinere a unei soluţii stabile injectabile cu concentraţie redusă de noradrenalină - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu de obţinere a unei soluţii stabile injectabile cu un conţinut redus de noradrenalină, care include dizolvarea noradrenalinei şi, opţional, a unui excipient în apă deoxigenată sau degazată, filtrarea soluţiei de noradrenalină obţinute într-un curent de azot, distribuirea soluţiei într-un curent de azot şi sterilizarea, de preferinţă termică. Invenţia se mai referă la o soluţie stabilă injectabilă cu un conţinut redus de noradrenalină, practic lipsită de agenţi antioxidanţi şi conservanţi, precum şi la utilizările acesteia în domeniul medical şi farmaceutic.

Description

Prezenta invenţie se referă la un procedeu de obţinere a unei soluţii injectabile stabile cu o concentraţie redusă de noradrenalină.

Prezenta invenţie se referă la domeniul tehnologiei farmaceutice şi proceselor industriale pentru producerea ingredientelor active.

În particular, prezenta invenţie se referă la un procedeu de obţinere a unei soluţii injectabile, care conţine noradrenalină într-o concentraţie redusă în calitate de ingredient activ, şi soluţii foarte stabile, injectabile de noradrenalină într-o concentraţie joasă, de obicei, obţinute prin acest procedeu.

Noradrenalina sau norepinefrina este o catecolamină sau un compus de amină cu o structură similara cu cea a catecolului şi având formula chimică C8H11NO3. Din punct de vedere fiziologic noradrenalina este un mediator chimic cu o acţiune simpatomimetică privind transmiterea impulsurilor nervoase la joncţiuni neuroefectoare ale sistemului nervos simpatic. Noradrenalina este eliberată din terminaţiile nervoase orto-simpatice (sau simpatice) postganglionare şi medula suprarenalei, şi acţionează asupra ambelor tipuri de receptori adrenergici responsabili de acţiunea simpatomimeticelor la nivel de diferite organe efectoare, dar cu prevalenţa acţiunilor de tip alfa.

Din punct de vedere farmacologic noradrenalina desfăşoară multe activităţi, limitate în general la nivelul aparatului circulator. Ea cauzează vasoconstricţie arteriolară cu creşterea rezistenţei periferice şi a tensiunii arteriale.

Noradrenalina nu exercită efecte deosebit de evidente asupra inimii, dar poate provoca, prin căi reflexe, o reducere a frecvenţei cardiace printr-un reflex vagal. Noradrenalina produce o relaxare moderată a musculaturii netede bronşice şi a musculaturii gastrointestinale şi o acţiune modestă la nivelul sistemului nervos central şi circuitului cerebral.

Din punct de vedere terapeutic ea este utilizată pentru efectele sale presoare în condiţii de hipotensiune arterială acută, în special când este însoţită de pierderea tonusului vascular periferic. De obicei, acţiunea noradrenalinei este de scurtă durată, pentru că această moleculă este inactivată rapid în organism pe două căi metabolice: prin dezaminare oxidativă, produsă cu oxidază, şi prin metilare, produsă cu metiltransferază.

Noradrenalina se administrează, de obicei, sub formă de soluţie, prin perfuzie intravenoasă lentă, şi se foloseşte în cazul colapsului cardiovascular, în stări de şoc asociate cu rezistenţă periferică scăzută, în şocul aşa-numit septic, precum şi pentru restabilirea şi menţinerea nivelurilor fiziologice ale tensiunii arteriale.

Soluţiile de noradrenalină pentru injectare într-o concentraţie de 1 mg/ml sunt comercial disponibile.

Noradrenalina, cum ar fi catecolaminele în general, are(au) dezavantajul de a fi substanţe care uşor se descompun la expunere la oxigenul din aer. La contactul cu oxigenul noradrenalina se descompune dând produse de chinonă secundare, adică acei compuşi care conferă o coloraţie puternică soluţiei farmaceutice, evidenţiind astfel denaturarea principiului activ.

In practica tehnologiei farmaceutice această problemă este evitată, cel puţin parţial, prin adiţia în soluţiile injectabile de noradrenalină a unor agenţi antioxidanţi şi/sau conservanţi.

Sulfiţii sunt agenţii antioxidanţi utilizaţi, de obicei, pentru a stabiliza soluţiile injectabile de noradrenalină. Cu toate acestea, utilizarea sulfiţilor nu este lipsită de dezavantaje, deoarece prezenţa lor în formulările farmaceutice este asociată cu un risc crescut de apariţie a reacţiilor alergice sau de sensibilizare.

Mai mult decât atât, sulfiţii într-o soluţie apoasă au tendinţă de a interacţiona cu adrenalina prin reacţii de adiţie. Aceste reacţii sunt accelerate din cauza expunerii soluţiei la căldură, aşa cum se întâmplă în procesul de sterilizare la temperatură înaltă a soluţiilor injectabile.

Pentru a depăşi aceste probleme au fost adoptate procese pentru producerea soluţiilor injectabile de noradrenalină, care au profitat de tehnologii de ambalare în vid.

Cu toate acestea, tehnologiile disponibile s-au dovedit a fi nepotrivite, în special atunci când se aplică procedee, în care etapa finală de sterilizare a soluţiei se realizează la temperaturi înalte. De fapt, aceste condiţii sporesc riscul de deteriorare a principiului activ. Prezenţa oxigenului sau chiar a urmelor de metale în soluţia injectabilă este suficientă pentru denaturarea noradrenalinei conţinute în soluţia apoasă.

Se cunoaşte un procedeu de obţinere a unei soluţii injectabile conţinând de la 0,04 până la 0,2 mg/ml de noradrenalină, procedeul include următoarele etape a)-e), unde în etapa b), pH-ul este ajustat la 3,1 şi adăugarea de HCl nu este dezvăluită pentru reglarea pH-ului [1].

Se cunosc în general, procedee pentru prepararea soluţiilor injectabile de ingrediente active susceptibile la oxidare, cum ar fi noradrenalina, procedeul cuprinzând etapele de dizolvare a agentului în apă deoxigenată sau degazată, distribuind soluţia într-un curent de azot, sterilizând soluţia şi ajustând pH-ul soluţiei [2].

Se cunosc, de asemenea, procedee pentru prepararea soluţiilor injectabile de noradrenalină, procedeele menţionate include etape de dizolvare a catecolaminelor în apă deoxigenată sau degazată pentru a reduce oxidarea noradrenalinei [3, 4]..

În prezent, există necesitatea unor tehnologii pentru producerea soluţiilor injectabile cu o concentraţie redusă de noradrenalină pentru uz medical, care ar fi stabile şi uşor de fabricat.

Unul din obiectele prezentei invenţii asigură un procedeu de obţinere a unei soluţii injectabile de noradrenalină cu o concentraţie redusă de ingredient activ, care este stabilă şi asigură o complianţă şi un profil de siguranţă îmbunătăţite pentru pacient.

Un alt obiect al prezentei invenţii asigură o soluţie injectabilă cu o concentraţie redusă de noradrenalină, care este foarte stabilă şi nu conţine agenţi de conservare sau agenţi alergenici antioxidanţi, cum ar fi sulfiţii.

S-a constatat, că o soluţie injectabilă de noradrenalină, în special stabilă, chiar şi în absenţa conservanţilor şi antioxidanţilor, se obţine prin adoptarea unei combinaţii de condiţii specifice în domeniul tehnologiei de producţie farmaceutică.

Conform unui aspect general, invenţia se referă la un procedeu de obţinere a unei soluţii injectabile cu o concentraţie redusă de noradrenalină, care este foarte stabilă în absenţa unor agenţi anti-oxidanţi sau conservanţi, astfel cum este definit în oricare dintre revendicările 1 -8.

Conform acestui prim aspect, se asigură un procedeu de obţinere a unei soluţii injectabile cu o concentraţie redusă de noradrenalină, care prevede următoarele etape:

a. dizolvarea noradrenalinei şi opţional a unui excipient în apă deoxigenată sau degazată,

b. ajustarea pH soluţiei formate prin adiţia acidului clorhidric până la o valoare în intervalul de 3,2-3,6;

c. filtrarea soluţiei de noradrenalină formate într-un curent de gaz inert;

d. distribuţia soluţiei într-un curent de gaz inert;

e. sterilizarea soluţiei.

În procedeul, conform prezentei invenţii, oxidarea noradrenalinei este prevenită semnificativ prin folosirea apei degazate sau deoxigenate, de obicei prin barbotarea sau suflarea unui curent de gaz inert şi realizarea etapelor ulterioare în absenţa substanţială a aerului sau a oxigenului, prin utilizarea unui gaz inert.

Condiţiile relatate anterior, combinate cu valori acide ale pH soluţiei de noradrenalină, selectate în intervalul de 3,2-3,6 în special 3,3-3,6 previn sau reduc semnificativ apariţia oxidării şi/sau racemizării noradrenalinei, prevenind, astfel, denaturarea ei şi formarea izomerului dextrogir, care are o activitate terapeutică redusă.

S-a constatat, că în condiţiile specifice ale procedeului, conform prezentei invenţii, soluţia de noradrenalina obţinută are o stabilitate cel puţin egală cu cea a unei soluţii injectabile de noradrenalină într-o concentraţie egală, dar cu adiţie de sulfiţi, conform soluţiilor din stadiul anterior, evitând în acelaşi timp riscurile asociate cu utilizarea conservanţilor.

În plus, s-a constatat că racemizarea are loc la valori ale pH sub 3, fiind aproape absentă la valorile selectate, conform prezentei invenţii. Pe de altă parte, s-a constatat, că incidenţa fenomenelor oxidative, care conduc la formarea produsului principal de degradare, adică arterenone, ridică valorile pH depăşind 4.

Conform unui alt aspect, prezenta invenţie se referă la o soluţie injectabilă de noradrenalină care este stabilă, dar este lipsită în mod semnificativ de conservanţi, agenţi de complexare şi/sau antioxidanţi, aşa cum este definit în oricare dintre revendicările 9-16.

În anumite realizări ale invenţiei noradrenalina reprezintă o bază de noradrenalină sau o sare farmaceutic acceptabilă de noradrenalină, cum ar fi tartrat sau bitartrat, sau bitartrat monohidrat de noradrenalină.

Conform unor variante de realizare, soluţia de noradrenalină stabilă se obţine prin procedeul descris mai sus.

Conform unor variante de realizare preferate, soluţia injectabilă conţine o concentraţie redusă de noradrenalină de la 0,04 mg/ml până la 0,20 mg/ml.

Conform unui alt aspect, o soluţie stabilă, injectabilă cu un conţinut de noradrenalină de la 0,04 mg/ml până la 0,20 mg/ml este furnizată pentru utilizare în medicină, în special, pentru tratamentul colapsului circulator cardiac, în stările de şoc asociate cu rezistenţe periferice scăzute sau pentru restabilirea şi/sau menţinerea nivelurilor fiziologice ale presiunii.

Conform unui alt aspect, se prevede o metodă pentru tratamentul colapsului circulator cardiac, în special în stările de şoc asociate cu rezistenţe periferice scăzute sau pentru restabilirea şi/sau menţinerea nivelurilor fiziologice ale presiunii, metoda menţionată cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente de soluţie injectabilă de noradrenalină, care este stabilă, lipsită substanţial de conservanţi şi/sau antioxidanţi, aşa cum este definit în oricare dintre revendicările 9-16 anexate.

De obicei, soluţia de noradrenalina stabilă, conform prezentei invenţii, se administrează prin injecţie intravenoasă sau intraarterială. In anumite variante de realizare se prevede o infuzie a unei cantităţi terapeutic active de soluţie de noradrenalină stabilă, conform prezentei invenţiei.

A fost identificat un procedeu de obţinere a soluţiilor injectabile de noradrenalină, în special în concentraţii reduse, care sunt deosebit de stabile în absenţa antioxidanţilor, conservanţilor şi/sau agenţilor de complexare.

Conform anumitor aspecte, invenţia se referă la un procedeu de obţinere a unei soluţii injectabile de noradrenalină, în special cu un conţinut de noradrenalină de 0,04 până la 0,20 mg/ml, care cuprinde următoarele etape:

a. dizolvarea noradrenalinei şi opţional a unui excipient în apă deoxigenată sau degazată, obţinând o soluţie de noradrenalină;

b. ajustarea pH soluţiei de noradrenalină prin adiţia unei soluţii apoase de acid clorhidric până la o valoare de la 3,2 până la 3,6;

c. filtrarea soluţiei de noradrenalină formate într-un curent de gaz inert, de obicei, de azot;

d. distribuţia soluţiei de noradrenalină din etapa c într-un curent de gaz inert, de obicei, de azot;

e. sterilizarea soluţiei de noradrenalină obţinute în etapa c.

Conform unor variante de realizare a invenţiei, etapa de dizolvare include dizolvarea a 0,04 până la 0,20 mg de noradrenalină per ml de apă de infuzie.

De obicei, apa utilizată pentru a prepara soluţia este degazată sau aerată, apă distilată, sterilă, apirogenă pentru uz farmaceutic.

Conform unor variante de realizare a prezentei invenţii, apa deoxigenată sau degazată se obţine prin suflarea sau barbotarea unui curent de gaz inert, de obicei, pe bază de azot sau un gaz nobil, cum ar fi argonul.

În procedeul conform invenţiei, pentru îndepărtarea oxigenului sau aerului în una sau în mai multe dintre etape şi limitarea riscurilor de oxidare a noradrenalinei, conţinute în soluţia apoasă injectabilă, poate fi utilizat orice gaz inert, cum ar fi azot, argon şi amestecuri ale acestora.

De obicei, în etapa a) noradrenalina şi orice excipienţi opţionali se dizolvă în apă pentru preparate farmaceutice sterile, de exemplu, aerată sau degazată prin barbotarea sau suflarea unui gaz inert. Dizolvarea poate fi realizată într-un recipient inert potrivit, în care aerul sau oxigenul au fost îndepărtate prin trecerea unui gaz inert. În timpul dizolvării noradrenalinei în recipientul sau rezervorul pentru soluţie poate fi suflat un gaz inert pentru a îndepărta orice oxigen rezidual.

Conform unor variante de realizare a prezentei invenţii, după finalizarea procesului din etapa a) soluţia injectabilă de noradrenalină formată are un conţinut de oxigen rezidual egal sau mai mic de 100 ppb.

În etapa b) a procedeului menţionat pH-ul soluţiei apoase de noradrenalină este ajustat fin în intervalul selectat de la 3,2 până la 3,6 de preferinţă, într-un interval de la 3,3 până la 3,6 în special până când se atinge o valoare apropiată de 3,4 de exemplu, de obicei, prin adiţia acidului clorhidric 1N pentru stabilizarea în continuare a soluţiei, reducerea degradării noradrenalinei. S-a verificat şi într-adevăr valorile pH-ului soluţiei care depăşesc 3,6 cauzează o creştere a formării arterenonei, în timp ce valorile pH sub 3,2 au o incidenţă mai mare în apariţia d-noradrenalinei.

S-a observat în mod surprinzător că, chiar şi o variaţie mică sau ajustarea valorii pH-ului soluţiei injectabile de noradrenalină de la 3,1 până la 3,2 chiar mai mult şi în special de la 3,1 până la 3,3 cauzează o reducere semnificativă sau absenţa racemizării noradrenalinei până la d-noradrenalină şi o creştere a activităţii terapeutice, precum şi a stabilităţii soluţiei injectabile.

Prin urmare, condiţiile specifice ale procedeului, conform prezentei invenţii, minimizează formarea arterenonei, produsului principal de degradare a noradrenalinei şi enantiomerului d-noradrenalinei, care are o activitate terapeutică mai redusă.

Etapa c) de filtrare a procedeului se realizează prin trecerea soluţiei cu conţinut de noradrenalină printr-un filtru de tipul celui pentru sterilizare. Trecerea soluţiei de noradrenalină prin filtru poate fi accelerată prin suflarea unui curent de gaz inert, care acţionează ca un purtător.

Filtrele potrivite sunt cele utilizate în tehnologia farmaceutică pentru prepararea soluţiilor injectabile sterile.

În etapa d) soluţia de noradrenalină se distribuie în containere potrivite, cum ar fi flacoane sau fiole depirogenate, de preferinţă, în prezenţa unui gaz inert, de obicei, azot, pentru a minimiza volumul de oxigen rezidual în spaţiul deasupra nivelului de lichid în flaconul sigilat şi pentru a preveni efectele oxidative care ar putea afecta stabilitatea soluţiei înseşi.

Realizarea ambelor etape c) şi d), respectiv, de filtrare şi de umplere într-un curent de azot, indeplineşte scopul principal de a menţine valorile oxigenului rezidual sau oxigenului liber în soluţia injectabilă de noradrenalină la niveluri foarte reduse.

În unele realizări la sfârşitul etapei d) soluţia injectabilă de noradrenalină obţinută are un conţinut de oxigen rezidual egal sau sub 100 ppb.

Etapa de sterilizare a soluţiei diluate de noradrenalină poate fi realizată prin încălzire, de obicei, la temperaturi de peste 100°C, într-un timp potrivit pentru sterilizare, de exemplu, egal sau depăşind 15 min.

Surprinzător, după sterilizare timp de 15 min la 121°C soluţia injectabilă de noradrenalină în concentraţie redusă s-a dovedit a fi stabilă.

S-a constatat, că absenţa substanţială a aerului sau a oxigenului şi corectarea pH-ul soluţiei la o valoare în intervalul de la 3,2 până la 3,6 în special aproape de 3,4 unităţi, creşte stabilitatea soluţiei de noradrenalină, permiţând stocarea ei la temperatura camerei pentru perioade lungi de timp, de până la 6 luni.

Conform unor aspecte ale invenţiei, etapele procesului de producere sunt realizate în medii sterile pentru a evita contaminarea bacteriană a soluţiei de noradrenalină.

Conform unui alt aspect al prezentei invenţii, se prevede o soluţie injectabilă de noradrenalină stabilă şi lipsită semnificativ de conservanţi şi/sau antioxidanţi, conţinând opţional un excipient, în care concentraţia de noradrenalină constituie de la 0,04 până la 0,2 mg/ml şi pH este de la 3,2 până la 3,6.

In unele variante soluţia injectabilă stabilă de noradrenalină este lipsită semnificativ de conservanţi şi/sau antioxidanţi şi concentraţia noradrenalinei constituie de la 0,04 până la 0,2 mg/ml, iar valoarea pH este cuprinsă între 3,2 şi 3,6, de preferinţă între 3,3 şi 3,6.

În contextul invenţiei prin termenul "lipsită semnificativ de conservanţi şi/sau antioxidanţi" se înţelege că conservanţii şi/sau antioxidanţii, dacă şi sunt prezenţi, sunt prezenţi ca impurităţi, de obicei într-o cantitate mai mică de 0,005% din greutate, determinată prin CLÎP-SM.

În unele variante de realizare soluţia injectabilă de noradrenalină este lipsită de agenţi antioxidanţi şi/sau conservanţi.

De obicei, soluţia stabilă, injectabilă este o soluţie pe bază de apă şi poate fi obţinută printr-un procedeu, conform oricărei din variantele de realizare descrise anterior.

Conform unor variante de realizare, soluţia injectabilă, conform invenţiei, conţine un excipient, de obicei NaCl, în particular într-o concentraţie de la 8,2 până la 8,6 mg/ml, de exemplu, egală cu 8,4 mg/ml.

Soluţia injectabilă, conform invenţiei, are un conţinut deosebit de redus de oxigen dizolvat în apă ca solvent, de obicei, mai puţin de 100 ppb.

Conform unor variante de realizare, soluţia injectabilă stabilă de noradrenalină, conform prezentei invenţii, conţine mai puţin de 0,05% din greutate de arterenonă. Conform acestor şi altor realizări ale invenţiei, soluţia injectabilă stabilă de noradrenalină, conform prezentei invenţii, are pH acid, valorile fiind selectate în intervalul de 3,2 până la 3,6 de preferinţă de 3,3 până la 3,6 şi poate avea un conţinut de enantiomer d-noradrenalină egal sau mai mic de 5% din greutate, în raport cu greutatea totală a ingredientului activ (noradrenalină într-una dintre formele sale active) prezent în soluţie.

În unele realizări soluţia injectabilă, conform prezentei invenţii, are o valoare a pH de la 3,3 până la 3,6 şi un conţinut de enantiomer d-noradrenalină egal sau mai mic de 2% din greutate sau 1% din greutate în raport cu greutatea totală a noradrenalinei prezente în soluţie.

Conform unor variante de realizare, noradrenalina conţinută în soluţia injectabilă este sub forma unei sări farmaceutic acceptabile, de exemplu, bitartrat.

Soluţia injectabilă de noradrenalină are o stabilitate surprinzătoare, chiar şi la temperaturi înalte. Studiile realizate privind stabilitatea la 40°C a soluţiei injectabile de cu noradrenalină, au relevat că, în aceste condiţii de temperatură, stabilitatea durează cel puţin 3 luni.

Prin prezenta invenţie se realizează o serie de avantaje semnificative, inclusiv o creştere surprinzătoare a stabilităţii soluţiilor injectabile cu o concentraţie de 0,04 până la 0,2 mg/ml de noradrenalină şi, în mod surprinzător, redusă de impurităţi, cu un pH de 3,2-3,6, în particular de la 3,3 până la 3,6 ceea ce determină o creştere semnificativă a profilului de siguranţă a produselor.

În plus, soluţia cu o concentraţie redusă de noradrenalină este surprinzător de stabilă la temperatura camerei timp de cel puţin 6 luni.

De obicei, cu soluţii injectabile cu o concentraţie redusă de noradrenalină, conform prezentei invenţii, sunt umplute containere sterile, cum ar fi flacoane sau fiole, într-o atmosferă modificată, de exemplu, în prezenţa unui gaz inert, care conţine în general, azot şi/sau argon.

Conform unui alt aspect, prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică, care conţine noradrenalină într-o cantitate de 0,04 până la 0,2 mg/ml, obţinută printr-un procedeu, conform oricărei din variantele de realizare descrise anterior, şi un purtător şi/sau un excipient farmaceutic acceptabil.

Purtătorii şi excipienţii farmaceutic acceptabili includ substanţe utilizate de obicei în tehnicile de producţie ale dispozitivelor medicale şi farmaceutice.

Prezenta invenţie este descrisă în continuare, cu referire la următoarele exemple, care sunt prezentate doar în scop ilustrativ şi nu trebuie interpretate ca limitând prezenta invenţie.

EXEMPLUL 1

Au fost studiate 4 soluţii diluate de noradrenalină de diferite concentraţii:

soluţie diluată cu conţinut de 0,04 mg/ml (2 mg/50 ml) de noradrenalină,

soluţie diluată cu conţinut de 0,06 mg/ml (3 mg/50 ml) de noradrenalină,

soluţie diluată cu conţinut de 0,12 mg/ml (6 mg/50 ml) de noradrenalină,

soluţie diluată cu conţinut de 0,20 mg/ml (10 mg/50 ml) de noradrenalină.

Soluţiile de noradrenalină au fost preparate folosind apă deoxigenată prin nitrificare (oxigen rezidual <100 ppb).

Soluţiile de noradrenalină au fost obţinute printr-un procedeu care implică următoarele etape schematice:

a) dizolvarea principiului activ şi excipienţilor în apă deoxigenată prin degazare într-un curent de azot;

b) filtrarea soluţiei într-un curent de azot;

c) distribuirea soluţiei într-un curent de azot,

d) sterilizarea fiolelor la 121̊C timp de 15 min.

După încărcarea blenderului, apa pentru injecţii a fost degazată prin fierbere şi apoi răcire la 25°C. S-a adăugat clorură de sodiu şi bitartrat de noradrenalină în această ordine. Soluţia a continuat să se agite, menţinând o suflare constantă de azot, timp de 10 min.

Peste 10 min valoarea pH soluţiei s-a măsurat şi s-a corectat cu acid clorhidric 1 N, până când s-a atins valoarea de 3,4 unităţi, în orice caz, în intervalul de 3,2 - 3,6.

Soluţia s-a filtrat sub presiune de azot într-un curent de azot şi s-a distribuit în flacoane de sticlă transparentă de 50 ml. Flacoanele s-au sterilizat apoi în autoclavă în condiţii Overkill (121°C timp de 15 min).

Testele realizate cu conţinutul flacoanelor după sterilizare au prezentat următoarele rezultate:

2mg/50ml 3mg/50ml 6mg/50ml 10mg/50ml Culoare şi transparenţă In conformitate In conformitate In conformitate In conformitate pH soluţiei 3,4 3,5 3,4 3,5 Titrul noradrenalinei (CLÎP) 99,3% 99,2% 98.8% 98,7% Titrul arterenonei (CLÎP) Nu se detectează Nu se detectează Nu se detectează < 0,05% Titrul impurităţilor (CLÎP) Nu se detectează Nu se detectează < 0,05% < 0,05%

EXEMPLUL 2

Stabilitatea soluţiilor cu conţinut de noradrenalină diluată

Stabilitate: 4 loturi cu o concentraţie de noradrenalină de 0,04 mg/ml, 0,06 mg/ml, 0,12 mg/ml, 0,20 mg/ml, respectiv, au fost plasate la temperatura de 25°C şi 40°C.

Peste 6 luni la 25°C şi peste 3 luni la 40°C soluţiile au rămas neschimbate din punct de vedere fizico-chimic.

Titrul de noradrenalină s-a menţinut peste 90%. Impuritatea cu arterenonă s-a menţinut sub 0,2%, iar totalul de alte impurităţi nu depăşea 0,5%. Concentraţia de enantiomer s-a menţinut sub 10%.

EXEMPLUL 3

Soluţii injectabile cu concentraţie redusă de noradrenalină

Noradrenalină 0,04 mg/ml Pro 1 ml Pro 50 ml Bitartrat de noradrenalină 0,08* mg 4,00* mg Clorură de sodiu 8,4 mg 420,0 mg Acid clorhidric q.s. până la pH 3,3-3,6 q.s. până la pH 3,3-3,6 Apă pentru injecţii până la 1 ml până la 50 ml

* Corespunzător la 0,04 mg şi 2,00 mg, respectiv, de bază de noradrenalină

EXEMPLUL 4

Soluţii injectabile cu concentraţie redusă de noradrenalină

Noradrenalină 0,06 mg/ml Pro 1 ml Pro 50 ml Bitartrat de noradrenalină 0,12* mg 6,00* mg Clorură de sodiu 8,4 mg 420,0 mg Acid clorhidric q.s. până la pH 3,2-3,6 q.s. până la pH 3,2-3,6 Apă pentru injecţii până la 1 ml până la 50 ml

* Corespunzător la 0,06 mg şi 3,00 mg, respectiv, de bază de noradrenalină

EXEMPLUL 5

Soluţii injectabile cu concentraţie redusă de noradrenalină

Noradrenalină 0,12 mg/ml Pro 1 ml Pro 50 ml Bitartrat de noradrenalină 0,24* mg 12,0* mg Clorură de sodiu 8,4 mg 420,0 Acid clorhidric q.s. până la pH 3,2-3,6 q.s. până la pH 3,2-3,6 Apă pentru injecţii până la 1 ml până la 50 ml

* Corespunzător la 0,12 mg şi 6,00 mg, respectiv, de bază de noradrenalină

EXEMPLUL 6

Soluţii injectabile cu concentraţie redusă de noradrenalină

Noradrenalină 0,2 mg/ml Pro 1 ml Pro 50 ml Bitartrat de noradrenalină 0,40* mg 20,0* mg Clorură de sodiu 8,4 mg 420,0 Acid clorhidric q.s. până la pH 3,3-3,6 q.s. până la pH 3,3-3,6 Apă pentru injecţii până la 1 ml până la 50 ml

* Corespunzător la 0,20 mg şi 10,0 mg, respectiv, de bază de noradrenalină

1. US 2005/070613 A1 2005.03.31

2. US 2004/054012 A1 2004.03.18

3. FR 2880807 A1 2006.07.21

4. Parry T.J. et al. Physical and chemical considerations in the in vitro calibration of microdialysis probes for biogenic amine neurotransmitters and metabolites. Journal of Neuroscience Methods, Elsevier Science Publisher B. V., Amsterdam NL, vol. 32, no. 3, 1990.07.01, p. 175-183

Claims (16)

1. Procedeu de obţinere a unei soluţii stabile, injectabile conţinând de la 0,04 până la 0,20 mg/ml de noradrenalină, caracterizat prin includerea următoarelor etape: a) dizolvarea noradrenalinei şi opţional a unui excipient în apă deoxigenată sau degazată pentru a obţine o concentraţie de noradrenalină de la 0,04 până la 0,20 mg/ml; b) ajustarea pH soluţiei rezultate prin adiţia acidului clorhidric până la o valoare în intervalul de la 3,2 până la 3,6; c) filtrarea soluţiei de noradrenalină formată într-un curent de gaz inert; d) distribuirea soluţiei de noradrenalină într-un curent de gaz inert; e) sterilizarea soluţiei de noradrenalină.

2. Procedeu, conform revendicării 1, în care apa deoxigenată sau degazată se obţine prin suflarea sau barbotarea unui curent de gaz inert.

3. Procedeu, conform revendicării 2, în care apa deoxigenată prin suflarea sau barbotarea unui curent de gaz inert are un conţinut de oxigen sub 100 ppb.

4. Procedeu, conform oricărei din revendicările 1-3, în care gazul inert menţionat se selectează dintre azot, argon sau un amestec al acestora.

5. Procedeu, conform oricărei din revendicările 1-4, în care în etapa b valoarea pH este în intervalul de 3,3 până la 3,6.

6. Procedeu, conform oricărei din revendicările 1-5, în care excipientul dizolvat în etapa a) reprezintă clorură de sodiu.

7. Procedeu, conform oricărei din revendicările 1-6, în care etapa a) cuprinde agitarea soluţiei de noradrenalină într-un curent de azot.

8. Procedeu, conform oricărei din revendicările 1-7, în care sterilizarea în etapa e) se efectuează sub încălzire.

9. Soluţie stabilă injectabilă de noradrenalină cu o cantitate de conservanţi şi/sau agenţi antioxidanţi sub 0,005% din greutate, în care solventul reprezintă apă degazată sau deaerată, concentraţia de noradrenalină constituie de la 0,04 până la 0,2 mg/ml şi pH se ajustează de la 3.2 până la 3.6 cu acid clorhidric.

10. Soluţie injectabilă stabilă de noradrenalină, conform revendicării 9, în care valoarea pH este în intervalul de 3,3 până la 3,6.

11. Soluţie injectabilă stabilă de noradrenalină, conform revendicării 9 sau 10, obţinută printr-un procedeu, conform oricărei din revendicările 1-8.

12. Soluţie injectabilă stabilă de noradrenalină, conform oricărei din revendicările 9-11, care conţine suplimentar un excipient.

13. Soluţie injectabilă stabilă de noradrenalină, conform revendicării 12, în care excipientul reprezintă clorură de sodiu.

14. Soluţie injectabilă stabilă de noradrenalină, conform oricărei din revendicările 9-13, în care oxigenul dizolvat în aceasta ca impuritate are un conţinut mai mic de 100 ppb.

15. Soluţie injectabilă stabilă de noradrenalină, conform oricărei din revendicările 9-13, care este liberă de agenţi de antioxidare şi conservanţi.

16. Soluţie stabilă injectabilă de noradrenalină, conform oricărei din revendicările 9-15, pentru utilizare în tratamentul colapsului circulator cardiac, în stările de şoc asociate cu rezistenţe periferice scăzute sau pentru a restabili şi/sau a menţine nivelurile fiziologice ale presiunii.