EA034559B1 - Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая пеметрексед - Google Patents

Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая пеметрексед Download PDF

Info

Publication number
EA034559B1
EA034559B1 EA201790788A EA201790788A EA034559B1 EA 034559 B1 EA034559 B1 EA 034559B1 EA 201790788 A EA201790788 A EA 201790788A EA 201790788 A EA201790788 A EA 201790788A EA 034559 B1 EA034559 B1 EA 034559B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
solution
composition
pemetrexed
arginine
present
Prior art date
Application number
EA201790788A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790788A1 (ru
Inventor
Борек Залудек
Original Assignee
Синтон Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51844505&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA034559(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Синтон Б.В. filed Critical Синтон Б.В.
Publication of EA201790788A1 publication Critical patent/EA201790788A1/ru
Publication of EA034559B1 publication Critical patent/EA034559B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы или немелкоклеточного рака легкого, подходящей для парентерального введения, включающей a) 25-50 мг/мл пеметрекседа в форме дикислоты; b) аргинин; c) по мере мере один монотиольный антиоксидант; d) 10-200 мг/мл пропиленгликоля и e) один или несколько парентеральных растворителей, где ее получение осуществляют в атмосфере инертного газа и где аргинин присутствует в количестве, достаточном для достижения pH композиции в диапазоне от 8,3 до 9,1. Также изобретение относится к способу получения заявленной жидкой фармацевтической композиции, включающему растворение аргинина, пеметрекседа в форме дикислоты и монотиольного антиоксиданта, и пропиленгликоля в растворителе, увеличение объема с помощью воды для инъекций, фильтрование и заполнение стеклянных сосудов. Техническим результатом по изобретению является лечение злокачественной плевральной мезотелиомы и немелкоклеточного рака легкого.

Description

(57) Изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы или немелкоклеточного рака легкого, подходящей для парентерального введения, включающей а) 25-50 мг/мл пеметрекседа в форме дикислоты; Ь) аргинин; с) по мере мере один монотиольный антиоксидант; d) 10-200 мг/мл пропиленгликоля и е) один или несколько парентеральных растворителей, где ее получение осуществляют в атмосфере инертного газа и где аргинин присутствует в количестве, достаточном для достижения pH композиции в диапазоне от 8,3 до 9,1. Также изобретение относится к способу получения заявленной жидкой фармацевтической композиции, включающему растворение аргинина, пеметрекседа в форме дикислоты и монотиольного антиоксиданта, и пропиленгликоля в растворителе, увеличение объема с помощью воды для инъекций, фильтрование и заполнение стеклянных сосудов. Техническим результатом по изобретению является лечение злокачественной плевральной мезотелиомы и немелкоклеточного рака легкого.
о СООН
СООН
О)
Предпосылки изобретения
Пеметрексед, Ы-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-1-глутаминовая кислота формулы (I)
Η О H2N-^ A ν~ύΊγ
ΗΐΆ химически представляет собой фармацевтически активное соединение, используемое для терапии злокачественной плевральной мезотелиомы и для терапии второй линии немелкоклеточного рака легкого.
Соединение было впервые описано в ЕР 432677.
Динатрия гептагидрат пеметрекседа продается компанией Eli Lilly под торговой маркой ALIMTA® и поставляется в виде стерильного лиофилизованного порошка для внутривенного вливания, доступного в однодозовых ампулах. Лиофилизованный продукт доступен в количестве 100 и 500 мг/ампулу и разводится 0,9% раствором хлорида натрия при концентрации 25 мг/мл. После дополнительного разведения 0,9% раствором хлорида натрия до 100 мл его далее вводят внутривенно в течение 10 мин.
Было бы предпочтительно иметь стабильный, готовый к применению водостойкий раствор, который нужно только дополнительно развести перед введением. В частности, при применении потенциально токсичных фармацевтических средств, таких как пеметрексед, было бы желательно, чтобы такой раствор обеспечивал более легкие и безопасные манипуляции для специалиста по уходу за больным. Кроме того, было бы, в частности, желательно, чтобы стабильная композиция могла быть получена без применения способов лиофилизации.
Известно, что простой изотонический солевой раствор пеметрекседа не является фармацевтически приемлемым в коммерческих целях из-за распада на неприемлемые родственные соединения. Химическая неустойчивость пеметрекседа в основном объясняется распадом, вызванным окислением, и под воздействием кислоты. В соответствии с WO 2012/015810 были обнаружены и идентифицированы пять основных продуктов распада пеметрекседа. В кислотных условиях наблюдается декарбоксилирование глутаминовой кислоты. В щелочных условиях распад происходит путем гидролиза амида боковой цепи с последующим дезаминированием. В присутствии кислорода образуются два окислительных продукта распада.
В литературе приведено несколько примеров стабильных растворов, содержащих пеметрексед. В WO 2012/121523 описаны растворы для инъекций, содержащие пеметрексед, которые не содержат антиоксидантов. В WO 2013/144814 описаны стабильные готовые к употреблению фармацевтические композиции, содержащие пеметрексед, предпочтительно динатриевую соль, где композиция не содержит антиоксиданты, аминокислоты и хелатирующие вещества. Оба изобретения заявляют, что стабильность растворов достигается путем контроля содержания кислорода в растворе лекарственного средства и в свободном пространстве сосуда. Хотя теоретически распад можно предотвратить, контролируя содержание кислорода, на практике этого добиться затруднительно.
В WO 01/56575 описаны фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения жидкостей, содержащие пеметрексед, предпочтительно динатриевую соль, по меньшей мере один антиоксидант, выбранный из монотиоглицерина, L-цистеина и тиогликолевой кислоты, и вспомогательное вещество. В WO 2013/179248 описаны жидкие композиции, содержащие пеметрексед, органический амин, инертный газ и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В WO 2013/178214 описаны жидкие фармацевтические растворы, содержащие пеметрексед, предпочтительно динатриевую соль, растворитель и антиоксидант, выбранные из ацетилцистеина и 2-меркаптоэтансульфоната натрия. В WO 2012/015810 описаны жидкие композиции, содержащие пеметрексед, предпочтительно динатриевую соль, антиоксидант, выбранный из липоевой кислоты, дигидролипоевой кислоты и метионина, хелатирующий агент, выбранный из лактобионовой кислоты и цитрата натрия, и жидкую среду.
Повторное приведение примеров, указанных в предшествующем уровне техники, показывает, что длительная стабильность описанных композиций является недостаточной. Кроме того, некоторые из композиций являются нежелательными с токсикологической точки зрения.
Таким образом, с учетом известного уровня техники, указанного выше, все еще существует потребность в готовом к применению восстанавливаемом растворе, содержащем пеметрексед, который является безопасным и демонстрирует отличную долгосрочную стабильность.
- 1 034559
Краткое описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы или немелкоклеточного рака легкого, подходящей для парентерального введения, включающей:
a) 25-50 мг/мл пеметрекседа в форме дикислоты;
b) аргинин;
c) по меньшей мере один антиоксидант;
d) 10-200 мг/мл пропиленгликоля; а также
e) один или несколько парентеральных растворителей, где ее получение осуществляют в атмосфере инертного газа и где аргинин присутствует в количестве, достаточном для достижения рН композиции в диапазоне от 8,3 до 9,1.
В одном из вариантов осуществления изобретения монотиольный антиоксидант представляет собой L-цистеин. В частном варианте осуществления изобретения L-цистеин присутствует в концентрации 0,54 мг/мл.
В ещё одном из вариантов осуществления изобретения концентрация пропиленгликоля находится в пределах 20-50 мг/мл.
В некоторых вариантах осуществления изобретения парентеральный растворитель выбран из этанола, изопропанола, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида, глицерина и воды для инъекций или их смесей. В частном варианте осуществления изобретения парентеральным растворителем является вода для инъекций.
В одном из вариантов осуществления изобретения аргинин присутствует в количестве по меньшей мере 2,5 экв. (моль/моль) относительно пеметрекседа в форме дикислоты.
Кроме того, жидкая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может необязательно содержать по меньшей мере одно хелатирующее вещество. В частном варианте осуществления изобретения хелатирующее вещество представляет собой лимонную кислоту.
Также предусмотрен способ получения указанной жидкой фармацевтической композиции, включающий растворение аргинина, пеметрекседа в форме дикислоты, монотиольного антиоксиданта и пропиленгликоля в растворителе, увеличение объема с помощью воды для инъекций, фильтрование и заполнение стеклянных сосудов. В одном из вариантов осуществления изобретения способ дополнительно включает растворение хелатирующего вещества в растворителе. В ещё одном из вариантов осуществления изобретения способ дополнительно включает стадию терминальной стерилизации.
Подробное описание настоящего изобретения
Как указано выше, в литературе приведено несколько примеров так называемых стабильных растворов, содержащих пеметрексед. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что ни одна из описанных композиций, указанных в предшествующем уровне техники, не обладает достаточной долговременной стабильностью и что, кроме того, некоторые из композиций являются нежелательными с токсикологической точки зрения. Эксперименты в лаборатории авторов настоящего изобретения привели к разработке готового к применению восстанавливаемого раствора, содержащего пеметрексед, в котором конкретное сочетание компонентов, в пределах определенного диапазона рН, обеспечивает токсикологически безопасную композицию, демонстрирующую превосходную долговременную стабильность.
Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения, содержащей:
a) пеметрексед в форме дикислоты;
b) по меньшей мере один органический амин;
c) по меньшей мере один антиоксидант;
d) 10-200 мг/мл пропиленгликоля; а также
e) один или несколько парентеральных растворителей, где ее получение проводят в атмосфере инертного газа и где органический амин(амины) присутствует в количестве, достаточном для достижения рН композиции в пределах от 8,3 до 9,1.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению не содержит пеметрексед динатрия или ионы натрия.
Растворимость пеметрекседа дикислоты является очень низкой в водных растворах с нейтральным или кислым рН. Для того чтобы получить водный раствор, в котором пеметрексед дикислота полностью растворена, в композицию добавляют один или несколько органических аминов. Органический амин предпочтительно представляет собой аргинин. Аргинин, используемый в настоящем изобретении, представляет собой предпочтительно но им не ограничиваясь, природную аминокислоту L-аргинин, который является дешевым и легко доступным. Органический амин присутствует в количестве по меньшей мере 2,5 экв. (моль/моль) относительно пеметрекседа дикислоты. Во-первых, добавление органического амина(ов) используется для растворения пеметрекседа дикислоты. Кроме того, при использовании избыточного количества органического амина, относительно пеметрекседа дикислоты, он также выполняет функцию обеспечения и поддержания рН композиции в желаемом диапазоне.
- 2 034559
Для предотвращения кислотного распада пеметрекседной композиции настолько, насколько это возможно, рН жидкой фармацевтической композиции по настоящему изобретению находится в диапазоне от 8,3 до 9,1. Предпочтительно рН составляет от 8,5 до 8,8. Нижний предел диапазона рН, соответствующего композиции по настоящему изобретению, составляет 8,3; ниже этой величины наблюдается выпадение осадка. Верхний предел диапазона рН композиции по настоящему изобретению составляет 9,1. Выше этого значения рН безопасность введения парентеральных композиций в периферические вены не может быть гарантирована.
Органический амин(ы) присутствует в количестве, достаточном для достижения желаемого диапазона рН жидкой фармацевтической композиции. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения аргинин присутствует в количестве, достаточном для достижения рН жидкой фармацевтической композиции в пределах от 8,3 до 9,1.
Подходящими антиоксидантами являются такие соединения, которые являются фармацевтически приемлемыми для применения в жидких фармацевтических композициях для человека. Обычные антиоксиданты, такие как ВНТ (бутилгидрокситолуол) и метионин, не обеспечивают желаемую стабильность заявленной композиции. Фактически, композиции, содержащие эти антиоксиданты, вызывают осаждение через 2 месяца хранения при 25°C. Неожиданно, антиоксиданты, наиболее эффективные в заявленной композиции, представляют собой монотиольные антиоксиданты, т.е. антиоксиданты, содержащие всего одну тиоловую функциональную группу. Примерами таких антиоксидантов являются L-цистеин, монотиоглицерин и тиогликолевая кислота. Наиболее предпочтительно антиоксидант представляет собой L-цистеин.
Антиоксидант присутствует в композиции по настоящему изобретению в концентрациях 0,5-10 мг/мл. Когда используемым антиоксидантом является L-цистеин, концентрация составляет 0,5-4 мг/мл, предпочтительно 1-2 мг/мл.
Для дальнейшего повышения стабильности жидкой фармацевтической композиции по настоящему изобретению в композицию добавляют 10-200 мг/мл пропиленгликоля. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения водорастворимый пропиленгликоль присутствует в концентрациях 20-50 мг/мл. Эти концентрации пропиленгликоля считаются безопасными с токсикологической точки зрения, принимая во внимание также относительно короткое время введения жидкой композиции, содержащей пеметрексед.
Без привязки к какой-либо конкретной теории или гипотезе, пропиленгликоль, вероятно, за счет увеличения вязкости композиции неожиданно предотвращает в определенной степени воздействие пеметрекседа на кислород и, следовательно, способствует повышению устойчивости композиции к окислению.
Подходящие для парентерального применения растворители по настоящему изобретению представляют собой такие растворители, которые фармацевтически приемлемы для применения в жидких фармацевтических композициях для человека. Подходящий для парентерального применения растворитель по настоящему изобретению выбран из этанола, изопропанола, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида, глицерина и воды или их смесей. Предпочтительно подходящий для парентерального применения растворитель выбран из этанола, изопропанола, диметилсульфоксида и воды или их смеси. Наиболее предпочтительно подходящий для парентерального применения растворитель представляет собой воду или смесь спирта и воды. Вода должна быть фармацевтически приемлемого качества. Обычно используют воду с квалификацией для инъекций, что определено в признанной фармакопее.
Для введения вода может содержать обычные вещества, регулирующие тоничность, обеспечивающие надлежащую осмолярность, например хлорид натрия, декстроза, маннит и т.д., в подходящих неограничивающих концентрациях, например водный солевой раствор.
Для дополнительной защиты композиции по настоящему изобретению от окисления необязательно может быть добавлено хелатирующее вещество. Общеизвестно, что ионы металлов вызывают окисление. Без привязки к какой-либо конкретной теории или гипотезе, окисление может быть вызвано ионами металлов, выщелоченными с поверхности стеклянного сосуда или эластомерной композиции пробки, в которой хранится композиция пеметрекседа, или ионами металлов, которые уже присутствуют в используемых растворителях и/или добавках. Присутствие хелатирующего вещества стабилизирует раствор пеметрекседа при длительном хранении. Подходящие хелатирующие вещества включают вещества, которые фармацевтически приемлемы для применения в композициях, вводимых человеку. Предпочтительно хелатирующее вещество, применяемое в настоящем изобретении, представляет собой лимонную кислоту или винную кислоту. Наиболее предпочтительно хелатирующее вещество представляет собой лимонную кислоту. Из-за присутствия в композиции аргинина образуется цитрат аргинина in situ. Обычно концентрация хелатирующего вещества в жидкой композиции составляет 1 мг/мл.
Настоящее изобретение также относится к способу получения жидкой фармацевтической композиции, включающему растворение органического(их) амина(ов), пеметрекседа дикислоты, антиоксиданта(ов), необязательно хелатирующего(их) вещества(веществ) и пропиленгликоля в растворителе (растворителях), увеличение объема с помощью воды (для инъекций), фильтрование и наполнение стеклянных сосудов. Способ по настоящему изобретению является простым, надежным и дешевым.
- 3 034559
Жидкую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно необязательно стерилизовать, используя способы, известные специалисту в данной области техники. Обычно стерилизация осуществляется в автоклаве при 121°C в течение 15 мин. Особенно предпочтительно, чтобы заявленная жидкая композиция была стабильной во время термической стерилизации.
Предпочтительно жидкую фармацевтическую композицию получают путем растворения аргинина в воде для инъекций с последующим добавлением последовательно пеметрекседа дикислоты, L-цистеина, необязательно лимонной кислоты и пропиленгликоля. Общий объем дополняют водой для инъекций. Затем полученный раствор фильтруют, заполняют в стеклянные сосуды и стерилизуют.
Способ получения жидкой композиции по настоящему изобретению осуществляют в атмосфере инертного газа для минимизации окисления пеметрекседа. Кроме того, необходимо удаление кислорода и влаги из свободного пространства герметизируемого сосуда. Это может быть достигнуто путем продувки герметизируемого контейнера инертным газом. Такие инертные газы представляют собой, например, азот, аргон или гелий или их смеси. Предпочтительным газом является азот.
Возможность применения композиции по настоящему изобретению изучена и подтверждена в исследованиях стабильности. В рамках настоящего изобретения в процессе исследований стабильности с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием УФ-детектора, работающего на подходящей длине волны (обычно 227 нм), были обнаружены примеси, присутствующие в композициях, содержащих пеметрексед. Количество примесей определяли на основе отклика детектора, выраженного в виде нормированной площади пика (PAR). В качестве приемлемого предела, демонстрирующего достаточную стабильность в соответствующей точке отбора проб, сумма пиков всех отдельных примесей в композициях по изобретению не должна превышать 2% от общего PAR. Пиковый размер любой отдельной примеси не должен превышать 1% от общего PAR.
Сумма пиков всех отдельных примесей, составляющая меньше 3% от общего PAR через 6 месяцев при 25°C, указывает на достаточную стабильность в течение по меньшей мере 18 месяцев при температуре 2-8°C.
Таким образом, предпочтительные композиции по настоящему изобретению характеризуются тем, что через 6 месяцев хранения в закрытом контейнере при температуре 25°C они демонстрируют меньше 3% от общего количества примесей. Альтернативно, предпочтительные композиции по настоящему изобретению характеризуются тем, что через 18 месяцев хранения в закрытом контейнере при температуре 2-8°C они демонстрируют меньше 2% от общего количества примесей.
Соответственно, температуры, при которых композиции по настоящему изобретению хранятся в процессе типичного хранения, в течение периода срока годности фармацевтической композиции предпочтительно составляют от 2 до 8°C. Композиции предпочтительно хранят в плотно закрытых оригинальных контейнерах, обычно в закрытых стеклянных сосудах. В таких условиях ожидаемый срок хранения композиций по настоящему изобретению составляет по меньшей мере 18 месяцев. Следует понимать, что растворы, содержащие пеметрексед, хранятся в температурном диапазоне, описанном в настоящем документе, по существу, в течение всего периода хранения перед разведением и/или введением пациенту, нуждающемуся в таком введении.
Жидкая фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть использована в качестве лекарственного средства. Фармацевтическая композиция обычно может быть использована для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы и немелкоклеточного рака легкого.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации объема настоящего изобретения, но не для его ограничения.
Примеры
Общий способ получения жидкой фармацевтической композиции.
Жидкие фармацевтические композиции примеров 1-23, как описано ниже, получали с использованием следующей процедуры.
Азот барботировали через воду для инъекции в течение приблизительно 20 мин. К соответствующему количеству воды добавляли органический амин при перемешивании. К раствору добавляли пеметрексед дикислоту и полученную смесь перемешивали до полного растворения. Добавляли антиоксидант. В случае ВНТ (бутилгидрокситолуол) добавляли раствор ВНТ в этаноле. При необходимости добавляли хелатирующее вещество. Добавляли пропиленгликоль и смесь перемешивали в течение 10 мин. Объем полученного раствора доводили до 1 мл водой для инъекций. Весь процесс растворения осуществляли в защитной атмосфере азота (за исключением процедуры примера 4). Раствор фильтровали через 0,22 мкм мембранный фильтр Durapore, разливали в стеклянные сосуды в атмосфере азота и сосуды закрывали. При необходимости готовые инъекционные растворы стерилизовали в автоклаве при температуре 121°C в течение 15 мин.
Исследование стабильности.
Композиции испытывали в исследовании стабильности при температуре 25 и 40°C в закрытых стеклянных сосудах. Примеси обнаруживали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с использованием УФ-детектором, работающим при 227 нм. Количество примесей рассчитывали на основе отклика детектора, выраженного в виде нормированной площади пика (PAR).
- 4 034559
Результаты.
Концентрация цистеина.
Композиция
PXD мг/мл Аргинин мг/мл Пропиленглико ль мг/мл Цистеин мг/мл
Пример 1 50 60 200 1
Пример 2 50 60 200 2
получали в атмосфере азота. . Результаты стабильности.
Образцы
Пример 1
А) Без стерилизации паром.
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 3 м/25°С 6 м/25°С
Визуальные Раствор Раствор Раствор Раствор
характеристики светло- светло- светло- желтого
желтого желтого желтого цвета
цвета цвета цвета
pH 8,99 8,90 8,92 8,85
Цвет GY4-GY5 <Y3 - <GY3 <Y4 GY2-GY3
Прозрачность <1 <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 53, 05 50, 04 50,52 49, 64
ΣΤΜΡ (%ΙΝ) 0,34 0,58 0,37 0,41
В) Стерилизация паром 121°C/15 мин.
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 6 м/25°С
Визуальные характеристики Раствор светло- желтого цвета Раствор светло- желтого цвета Раствор темножелтого цвета
pH 8,97 8,92 8,86
Цвет GY4-GY5 <Υ6 вне шкалы
Прозрачность <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 53, 74 49, 97 50,26
ΣΟΜΡ (%ΙΝ) 0,52 0,40 0,94
Пример 2. Результаты стабильности.
А) Без стерилизации паром.________
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 3 м/25°С 6 м/25°С
Визуальные Раствор Раствор Раствор Раствор светло-
характеристики светло-желтого светло-желтого светло-желтого желтого цвета
цвета цвета цвета
pH 8,98 8,91 8,88 8,86
Цвет GY4-GY5 <Y7 <Υ6 <Υ6
Прозрачность <1 <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 52,82 50,59 51,91 50,51
XJMP (%IN) 0,34 0,37 0,30 0,26
- 5 034559
В) Стерилизация паром 121°C/15 мин.
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 6 м/25°С
Визуальные Раствор Раствор Бесцветный
характеристики светло-желтого светло-желтого раствор
цвета цвета
pH 8, 96 8, 90 8, 84
Цвет GY4-GY5 <Y7 <Υ7
Прозрачность <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 54,32 50, 63 51,13
Σ0ΜΡ (%IN) 0, 47 0, 38 0,27
Инертная атмосфера азота.
Композиция
PXD мг/м Аргини мг/мл Пропиленглико мг/мл Цистеи мг/мл Винная мг/мл Азот
Пример 3 25 30 100 1 1 Да
Пример 4 25 30 100 1 1 Нет
Пример 3. Результаты стабильности.
Без стерилизации паром.__________
Обозначение Начало отчета 1 м/40°С 2 м/40 °C
Визуальные Бесцветный Бесцветный Бесцветный
характеристики раствор раствор раствор
pH 8,99 8,93 не измеряли
Цвет <В9 <В9 <В9
Прозрачность <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 25, 85 25, 87 25, 09
ΣΛ4Ρ (%ΙΝ) 0, 18 0,30 0,26
Пример 4. Результаты стабильности.
Без стерилизации паром.__________
Обозначение Начало отчета 1 м/40°С 2 м/40°С
Визуальные Бесцветный Раствор желтого Раствор темно-
характеристики раствор цвета желтого цвета
pH 8,99 8,89 не измеряли
Цвет <В9 Υ3 вне шкалы
Прозрачность <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 25, 36 25, 02 23,70
Σ0ΜΡ (%ΙΝ) 0,16 2,72 4,19
рН/разное количество аргинина.
- 6 034559
Композиция
PXD мг/мл Аргинин мг/мл Пропилен гликоль мг/мл Цистеин мг/мл Лимонная кислота мг/мл pH*
Пример 5 25 30 100 2 1 8,5
Пример 6 25 40 100 2 1 8,9
Пример 7 25 40 100 2 1 9, 4
*) При значении рН 8,3 возникало осаждение.
Образцы получали в атмосфере азота.
Значение рН 9,4 доводили добавлением избыточного количества L-аргинина. Пример 5. Результаты стабильности.
Стерилизация паром 121°C/15 мин.
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 2 м/25°С 3 м/25°С
Визуальные Бесцветный Бесцветный Бесцветный Бесцветный
характеристик и раствор раствор раствор раствор
pH 8,46 8,52 8,52 8,55
Цвет <ΒΥ9 <ΒΥ9 <ΒΥ9 <ΒΥ9
Прозрачность <1 <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 25, 39 25,86 25, 69 25,76
ΣΤΜΡ (%ΙΝ) 0,21 0,20 0,24 0,26
Пример 6. Результаты стабильности. Стерилизация паром 121°C/15 мин.
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 2 м/25°С 3 м/25°С
Визуальные Бесцветный Бесцветный Бесцветный Бесцветный
характеристик и раствор раствор раствор раствор
pH 8, 89 8,92 8,88 8,91
Цвет <ΒΥ9 <ΒΥ9 <ΒΥ9 <ΒΥ9
Прозрачность <1 <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 24,94 25, 25 25, 83 25, 84
ΣΤΜΡ (%ΙΝ) 0, 16 0,23 0,20 0, 18
- 7 034559
Пример 7. Результаты стабильности.
Стерилизация паром 121°C/15 мин.
Обозначение отчета
Бесцветный
Бесцветный
Бесцветный
Визуальные характерней раствор раствор раствор
Прозрачность
Концентрация пропиленгликоля.
Начало
Композиция
Аргинин
Пропиленгликол
Цистеин мг/мл ь мг/мл мг/мл
Пример 8
Пример 9
Пример 10
Образцы получали в атмосфере азота. Пример 8. Результаты стабильности. Без стерилизации паром.
Обозначение
Начало отчета м/40°| м/40°С
Визуальные характеристики
Прозрачность
PXD (мг/мл)
Σ8ΜΡ (%IN)
Почти
Раствор светлоРаствор светлобесцветный желтого цвета желтого цвета раствор
Пример 9. Результаты стабильности.
Без стерилизации паром.___________
Обозначение Начало отчета
Визуальные характеристики Почти бесцветный раствор
pH 8,86
Цвет <ΒΥ7
Прозрачность <1
PXD (мг/мл) 25, 31
ΣσΜΡ (%ΙΝ) 0, 19
1 м/40°С 2 м/40°С
Ν/Α Желтоватый раствор
Ν/Α 8, 87
Ν/Α GY2-GY3
Ν/Α <1
Ν/Α 24,74
Ν/Α 1, 91
- 8 034559
Пример 10. Результаты стабильности. Без стерилизации
Обозначение Начало отчета 1м/40°С 2 м/40°С
Визуальные Почти Раствор Раствор
характеристики бесцветный светло-зелено светло-желтого
раствор - желтого цвета
pH 8,85 8,91 8,93
Цвет <ΒΥ7 <Υ5 GY2-GY3
Прозрачность <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 25, 18 25, 23 24,98
ΣΛ4Ρ (%ΙΝ) 0, 18 0,55 1,13
Хелатирующее вещество.
Композиция
PXD мг/мл Аргинин мг/мл Пропиле нгликол ь мг/мл Цистеин мг/мл Винная кислота мг/мл Лимонная кислота мг/мл
Пример 11 25 30 100 1 - -
Пример 12 25 30 100 1 1 -
Пример 13 25 30 100 1 - 1
Образцы получали в атмосфере азота.
Пример 11. Результаты стабильности.
Без стерилизации паром.____________
Обозначение Начало отчета 1 м/40°С 2 м/40°С
Визуальные Бесцветный Раствор Раствор
характеристики раствор светлого светло-желтого
желто-зеленого цвета
pH 8,85 8, 91 8,93
Цвет <ΒΥ7 <Υ5 GY2-GY3
Прозрачность <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 25, 18 25, 23 24,98
LJMP (%ΙΝ) 0, 18 0, 55 1, 13
- 9 034559
Пример 12. Результаты стабильности.
Без стерилизации паром.___________
Обозначение Начало отчета 1 м/40°С 2 м/40°С
Визуальные Бесцветный Бесцветный Бесцветный
характеристик раствор раствор раствор
pH 8,99 8,93 Ν/Α
Цвет <В9 <В9 <В9
Прозрачность <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 25, 85 25, 87 25, 09
ΣΤΜΡ (%ΙΝ) 0, 18 0,30 0,26
Пример 13. Результаты стабильности.
Без стерилизации паром.___________
Обозначение Начало отчета 1 м/40°С 2 м/40°С
Визуальные Бесцветный Раствор светло- Раствор светло-
характеристики раствор желтого цвета желтого цвета
pH 8, 99 9, 03 9, 09
Цвет <В9 Υ4 Υ4
Прозрачность <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 25, 93 25, 14 25,49
ΣιΤΜΡ (%ΙΝ) 0, 17 0,77 0,56
Антиоксидант.
Композиция
PXD мг/мл Аргинин мг/мл Пропилен гликоль мг/мл Цистеин мг/мл Ν- ацетил- 1- цистеин мг/мл Метионин мг/мл ВНТ мг/мл
Прим. 14 50 50 200 0,15
Прим. 15 50 60 200 1
Прим. 16 50 60 200 2
Прим. 17 50 60 200 1
Прим. 18 50 60 200 2
Прим. 19 25 30 100 5
Образцы получали в атмосфере азота.
- 10 034559
Пример 14. Результаты стабильности.
Без стерилизации паром.____________
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 2 м/25°С
Визуальные Раствор светло- Раствор светло-
характеристики желтого цвета желтого цвета Тестирование стабильности
pH 8,56 8,53
Цвет ΒΥ6 <Υ3 прекращено из- за осаждения
Прозрачность <1 <1
PXD (мг/мл) 51,88 53,36
ΣΤΜΡ (%ΙΝ) 0,25 1, 01
Пример 15. Результаты стабильности.
Без стерилизации паром.____________
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 2 м/25°С
Визуальные Раствор светло- Раствор светло-
характеристики желтого цвета желтого цвета
pH 8, 93 8,84 Тестирование
Цвет ΒΥ6 Υ4 стабильности
Прозрачность <1 <1 прекращено из- за осаждения
PXD (мг/мл) 49,74 49, 55
£МР (%ΙΝ) 0, 33 1,26
Пример 16. Результаты стабильности.
Без стерилизации паром.____________
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 2 м/25°С
Визуальные характеристики Раствор светло- желтого цвета Раствор светло- желтого цвета Тестирование стабильности прекращено из- за осаждения
pH 8, 92 8,93
Цвет ΒΥ5 Υ4
Прозрачность <1 <1
PXD (мг/мл) 49, 14 49, 27
ΣιΙΜΡ (%ΙΝ) 0, 41 1,35
- 11 034559
Пример 17. Результаты стабильности.
Без стерилизации паром.____________
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 3 м/25°С
Визуальные Раствор светло- Раствор светло- Раствор светло-
характеристики желтого цвета желтого цвета желтого цвета
pH 8,99 8,90 8,92
Цвет GY4-GY5 <Y3-GY3 <Y4
Прозрачность <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 53, 05 50, 04 50,52
£МР (%IN) 0,34 0,58 0,37
Пример 18. Результаты стабильности.
Без стерилизации паром.____________
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 3 м/25°С
Визуальные Раствор светло- Раствор светло- Раствор светло-
характеристики желтого цвета желтого цвета желтого цвета
pH 8,98 8,91 8,88
Цвет GY4-GY5 <Υ7 <Υ6
Прозрачность <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 52,82 50,59 51,91
ΣΛ4Ρ (%ΙΝ) 0,38 0,37 0,30
Пример 19. Результаты стабильности.
Без стерилизации паром.____________
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 3 м/25°С
Визуальные Почти Почти Ν/Α
характеристики бесцветный бесцветный
раствор раствор
pH 8,39 8,43 Ν/Α
Цвет <ΒΥ7 <ΒΥ7 Ν/Α
Прозрачность <1 <1 Ν/Α
PXD (мг/мл) 25,70 25, 33 Ν/Α
ΣΟΠΗΡ (%ΙΝ) 0,22 1,43 Ν/Α
- 12 034559
Влияние стерилизации паром.
Композиция
PXD мг/м Аргинин мг/мл Пропиленглик ОЛЬ мг/мл Цистеин мг/мл Лимонная кислота мг/мл Стерилизация паром
Пример 2 0 25 40 50 2 1 Без
Пример 21 25 40 50 2 1 121°С/15 мин
Пример 2 2 25 30* 50 2 - Без
Пример 2 3 25 30* 50 2 - 121°С/15 мин
Образцы получали в атмосфере азота. Пример 20. Результаты стабильности.
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 2 м/25°С 3 м/25°С
Визуальные Бесцветный Бесцветный Бесцветный Бесцветный
характеристи ки раствор раствор раствор раствор
pH 8,99 9, 04 9, 01 8, 97
Цвет <ΒΥ9 <ΒΥ9 <ΒΥ9 <ΒΥ9
Прозрачность <1 <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 24, 93 24, 67 24,97 24,62
ΣΛ4Ρ (%ΙΝ) 0,21 0,22 0,24 0,22
Пример 21. Результаты стабильности.
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 2 м/25°С 3 м/25°С
Визуальные Бесцветный Бесцветный Бесцветный Бесцветный
характеристики раствор раствор раствор раствор
pH 8,98 9,01 9,00 8,96
Цвет <ΒΥ9 <ΒΥ9 <ΒΥ9 <ΒΥ9
Прозрачность <1 <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 24,81 24,59 24,75 24,96
XJMP (%ΙΝ) 0,20 0,24 0,25 0,29
- 13 034559
Пример 22.
стабильности.
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 2 м/25°С 3 м/25°С
Визуальные Бесцветный Бесцветный Бесцветный Бесцветный
характеристи ки раствор раствор раствор раствор
pH 8,94 8,91 8,95 8,97
Цвет <ΒΥ9 <ΒΥ9 <ΒΥ9 <ΒΥ9
Прозрачность <1 <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 24,80 24,34 25, 05 25, 02
ΣΛ4Ρ (%ΙΝ) 0,24 0,25 0,24 0,29
Пример 23. Результаты стабильности.
Обозначение Начало отчета 1 м/25°С 2 м/25°С 3 м/25°С
Визуальные Бесцветный Бесцветный Бесцветный Бесцветный
характеристики раствор раствор раствор раствор
pH 8, 92 8,89 8,95 8, 94
Цвет <ΒΥ9 <ΒΥ9 <ΒΥ9 <ΒΥ9
Прозрачность <1 <1 <1 <1
PXD (мг/мл) 24,73 25,01 24, 94 24,99
EJMP (%ΙΝ) 0,29 0,28 0,29 0, 30
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (12)

1. Жидкая фармацевтическая композиция для лечения злокачественной плевральной мезотелиомы или немелкоклеточного рака легкого, подходящая для парентерального введения, включающая:
a) 25-50 мг/мл пеметрекседа в форме дикислоты;
b) аргинин;
c) по меньшей мере один монотиольный антиоксидант;
d) 10-200 мг/мл пропиленгликоля; а также
e) один или несколько парентеральных растворителей, где указанная композиция получена в атмосфере инертного газа и где аргинин присутствует в количестве, достаточном для достижения рН композиции в диапазоне от 8,3 до 9,1.
2. Композиция по п.1, где монотиольный антиоксидант представляет собой L-цистеин.
3. Композиция по п.2, где L-цистеин присутствует в концентрации 0,5-4 мг/мл.
4. Композиция по любому из пп.1-3, где концентрация пропиленгликоля находится в пределах 20-50 мг/мл.
5. Композиция по любому из пп.1-4, где парентеральный растворитель выбран из этанола, изопропанола, диметилсульфоксида, диметилформамида, диметилацетамида, глицерина и воды для инъекций или их смесей.
6. Композиция по любому из пп.1-5, где парентеральным растворителем является вода для инъекций.
7. Композиция по любому из пп.1-6, где аргинин присутствует в количестве по меньшей мере 2,5 экв. (моль/моль) относительно пеметрекседа в форме дикислоты.
8. Композиция по любому из пп.1-7, дополнительно содержащая по меньшей мере одно хелатирующее вещество.
9. Композиция по п.8, где хелатирующее вещество представляет собой лимонную кислоту.
10. Способ получения композиции по любому из пп.1-9, включающий растворение аргинина, пеметрекседа в форме дикислоты, монотиольного антиоксиданта и пропиленгликоля в растворителе, увеличение объема с помощью воды для инъекций, фильтрование и заполнение стеклянных сосудов.
11. Способ по п.10, дополнительно включающий растворение хелатирующего вещества в растворителе.
12. Способ по п.10 или 11, дополнительно включающий стадию терминальной стерилизации.
EA201790788A 2014-10-16 2015-10-09 Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая пеметрексед EA034559B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14189222 2014-10-16
PCT/EP2015/073385 WO2015193517A2 (en) 2014-10-16 2015-10-09 Liquid pharmaceutical composition comprising pemetrexed

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790788A1 EA201790788A1 (ru) 2017-08-31
EA034559B1 true EA034559B1 (ru) 2020-02-20

Family

ID=51844505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790788A EA034559B1 (ru) 2014-10-16 2015-10-09 Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая пеметрексед

Country Status (12)

Country Link
US (3) US20180235969A1 (ru)
EP (1) EP3206666B1 (ru)
EA (1) EA034559B1 (ru)
ES (1) ES2775582T3 (ru)
HR (1) HRP20200387T1 (ru)
HU (1) HUE048357T2 (ru)
LT (1) LT3206666T (ru)
PL (1) PL3206666T3 (ru)
PT (1) PT3206666T (ru)
RS (1) RS60183B1 (ru)
SI (1) SI3206666T1 (ru)
WO (1) WO2015193517A2 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20170239250A1 (en) * 2016-02-19 2017-08-24 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Pemetrexed formulations
KR20240049356A (ko) * 2016-02-19 2024-04-16 이글 파마슈티컬즈 인코포레이티드 페메트렉시드 제제
JP6854710B2 (ja) * 2017-06-14 2021-04-07 日本化薬株式会社 ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤
JP2019094284A (ja) * 2017-11-21 2019-06-20 日本化薬株式会社 ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤
EP3962453A4 (en) * 2019-05-01 2023-01-25 Intas Pharmaceuticals Ltd. STABLE, READY-TO-USE AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF PEMETREXED
JP7282065B2 (ja) * 2020-10-05 2023-05-26 イーグル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ペメトレキセド製剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012015810A2 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions containing pemetrexed having extended storage stability
EP2666463A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-27 Synthon BV Stabilized liquid composition comprising pemetrexed
WO2013179248A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Pharmaceutical compositions of pemetrexed

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL96531A (en) 1989-12-11 1995-08-31 Univ Princeton History of Acid N- (Diomeric-H1-Pyrolo] D-2,3 [Pyrimidine-3-Ilacyl (-glutamic, preparation and pharmaceutical preparations containing them)
US6686365B2 (en) * 2000-02-04 2004-02-03 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition
MXPA02007191A (es) 2000-02-04 2002-12-09 Lilly Co Eli Composicion farmaceutica que comprende permetrexed junto con monotioglicerol, l-cisteina o acido tioglicolico.
CN101081301A (zh) * 2006-05-29 2007-12-05 海南天源康泽医药科技有限公司 含有培美曲塞的药物组合物
CN100522173C (zh) 2006-07-28 2009-08-05 南京依诺维医药科技有限公司 含有培美曲塞的药物组合物
KR101069128B1 (ko) 2011-03-10 2011-09-30 건일제약 주식회사 페메트렉시드 또는 그의 염을 포함하는 항산화제-비함유 주사용 용액 형태의 약학적 제제의 제조방법
IN2012DE00912A (ru) 2012-03-27 2015-09-11 Fresenius Kabi Oncology Ltd
DE102012010774A1 (de) 2012-05-31 2013-12-05 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutische Pemetrexed-Lösung
WO2014198338A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Synthon B.V. Stable pemetrexed arginine salt and compositions comprising it

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012015810A2 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions containing pemetrexed having extended storage stability
EP2666463A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-27 Synthon BV Stabilized liquid composition comprising pemetrexed
WO2013179248A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Pharmaceutical compositions of pemetrexed

Also Published As

Publication number Publication date
SI3206666T1 (sl) 2020-04-30
LT3206666T (lt) 2020-03-10
ES2775582T3 (es) 2020-07-27
EP3206666B1 (en) 2019-12-11
HRP20200387T1 (hr) 2020-06-12
PT3206666T (pt) 2020-03-11
US20180271872A1 (en) 2018-09-27
EP3206666A2 (en) 2017-08-23
US10188655B2 (en) 2019-01-29
US10272090B1 (en) 2019-04-30
US20180235969A1 (en) 2018-08-23
WO2015193517A3 (en) 2016-03-10
WO2015193517A2 (en) 2015-12-23
HUE048357T2 (hu) 2020-08-28
US20190105325A1 (en) 2019-04-11
RS60183B1 (sr) 2020-06-30
EA201790788A1 (ru) 2017-08-31
PL3206666T3 (pl) 2020-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA034559B1 (ru) Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая пеметрексед
DK3110399T3 (en) PROCEDURE FOR PREPARING A STABLE INJECTABLE SOLUTION OF NORADRENALIN WITH LOW CONCENTRATION
ES2731526T3 (es) Solución farmacéutica de Pemetrexed
WO2013144814A1 (en) Stable ready-to-use pharmaceutical composition of pemetrexed
EP2666463A1 (en) Stabilized liquid composition comprising pemetrexed
WO2016139635A1 (en) A pharmaceutical composition for the parenteral administration of melatonin, and a process for its preparation
JP6665350B2 (ja) 注射デバイスのための医薬ヒドロコルチゾン溶液
JP2017014153A (ja) ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤
RU2414898C1 (ru) Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций, обладающая ноотропной активностью, и способ ее получения
WO2011144650A1 (en) Pharmaceutical aqueous compositions comprising lipoic acid as an antioxidant
AU2011254651A1 (en) Pharmaceutical aqueous compositions comprising lipoic acid as an antioxidant
US10456362B2 (en) Stabilized pharmaceutical composition and method for preparing same
CN102204908B (zh) 一种含依达拉奉化合物的药物组合物及其制备方法
JP2009155315A (ja) 注射剤
JP2009280561A (ja) 注射剤
JP2019001733A (ja) ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤
UA146728U (uk) Полііонний інфузійний розчин
CN114159384A (zh) 一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液
JP2019094284A (ja) ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤
EP3222271A1 (en) Stable pharmaceutical composition comprising pemetrexed or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2010045682A1 (en) Storage stable compositions and methods for preparing same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM