KR20240052048A - 아트로핀 점안액 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의약 분야에 속하는 것으로, 구체적으로는 아트로핀 점안액 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 제공하는 아트로핀 점안액은 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10~0.20g/L, 킬레이트제 0~1.00g/L, 삼투압 조절제 7.80~9.00g/L, pH 조절제 및 주사용수를 포함한다. 여기서, pH 조절제는 구연산과 붕사의 조합이거나 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합이고, 상기 pH 조절제의 사용량은 pH 값을 4.5~5.5로 조절하는 것을 기준으로 한다. 이러한 처방에 따라 제조된 아트로핀 점안액은 안정성이 우수하고, 총 불순물이 적으며, 독성이 낮고, 눈에 자극이 없다.
Description
본 발명은 의약 분야에 속하는 것으로, 구체적으로는 아트로핀 점안액 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
[관련 출원의 상호 참조]
본 발명은 2021년 09월 13일 중국에 제출된 명칭이 “아트로핀 점안액 및 이의 제조 방법”이고, 출원 번호가 202111068375.8인 발명 특허 출원의 우선권을 주장하는 바, 해당 특허의 모든 내용은 참조로서 본 명세서에 통합된다.
아트로핀(atropine)은 벨라도나나 가지과의 다른 식물에서 추출할 수 있는 천연 화합물이다. 임상 의학에서, 아트로핀은 주로 평활근 경련 완화, 미세 순환 개선, 샘 분비 억제, 심장의 미주 신경 억제 완화 등에 사용된다. 아트로핀 황산염(atropine sulfate)은 아트로핀의 염으로, 임상 자료 기재에 따르면, 아트로핀 황산염 안과용 제제는 약리 효과가 우수하고, M 수용체에 대한 선택성이 상당히 높으며, M 콜린 수용체를 차단하고, 동공 괄약근과 모양체근을 이완시켜 동공 확대 메커니즘을 형성함으로써 눈의 붓기와 염증으로 인한 통증을 완화시킨다.
수년간의 연구를 통해 아트로핀계 안과용 제제가 청소년과 어린이의 원래 긴장된모양체근을 스트레칭시키고, 수면 중에 조절 기능을 추가로 회복시켜 근시 진행을 효과적으로 지연시키고 치료할 수 있음이 입증되었다. 그러나 현재 시판되는 아트로핀 안과용 제제(예: 마이오핀（Myopine）, 아트로핀（Atropine）, 라트로핀（Latropine）, USP1% 등)는 저장 중에 분해되기 쉽고 관련 물질(트로픽산, 아포아트로핀, 어느 미지의 단일 관련 물질 및 관련 물질의 총량 등)의 생성은 약물의 유효성과 안전성에 영향을 미친다.
따라서, 저장 안정성이 우수한 아트로핀계 안과용 약물의 개발은 당업계에서 시급히 해결해야 할 기술적 과제이다.
종래 기술에 존재하는 문제점에 대해, 본 발명은 원료 선택 및 처방 최적화를 통해 안정성이 우수하고, 총 불순물이 적은 아트로핀 점안액을 제공한다.
나아가, 본 발명은 또한 상기 아트로핀 점안액의 제조 방법을 제공하며, 이러한 방법으로 제조된 아트로핀 점안액은 안정성이 우수하고, 총 불순물이 적어 장기 저장에 적합하다.
본 발명은 아트로핀 점안액을 제공하며, 이는 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10~0.20g/L, 킬레이트제 0~1.00g/L, 삼투압 조절제 7.80~9.00g/L, pH 조절제 및 주사용수를 포함하되;
여기서, 상기 pH 조절제는 구연산과 붕사의 조합이거나 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합이고, 상기 pH 조절제의 사용량은 pH 값을 4.5~5.5로 조절하는 것을 기준으로 한다.
바람직하게는, 질량 농도 기준으로, 상기 구연산과 붕사의 조합에서, 구연산은0.50~2.00g/L이고, 붕사는 1.00~2.00g/L이며;
질량 농도 기준으로, 상기 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합에서, 인산이수소나트륨은 1.49~6.00g/L이고, 인산수소이나트륨은 0.43~0.88g/L이며, 염산은 0.04~0.13g/L이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 아트로핀 점안액은 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10~0.20g/L, 킬레이트제 0~1.00g/L, 삼투압 조절제 7.80~9.00g/L, 구연산 0.50g/L, 붕사 1.05g/L 및 주사용수를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 아트로핀 점안액은 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10~0.20g/L, 킬레이트제 0~1.00g/L, 삼투압 조절제 7.80~9.00g/L, 인산이수소나트륨 1.95g/L, 인산수소이나트륨 0.56g/L, 염산 0.076g/L 및 주사용수를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 아트로핀 점안액에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 황산염이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 아트로핀 점안액에 있어서, 상기 킬레이트제는 에데트산이나트륨, 에데트산칼슘이나트륨 및 에데트산 중 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 아트로핀 점안액에 있어서, 상기 킬레이트제는 에데트산이나트륨이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 아트로핀 점안액에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 염화나트륨, 만니톨 및 글리세롤 중 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하고;
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 아트로핀 점안액에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 염화나트륨이다.
본 발명은 본 발명에 따른 아트로핀 점안액의 제조 방법을 제공하며, 이는,
처방량의 상기 킬레이트제, 삼투압 조절제, pH 조절제를 상기 주사용수에 용해시켜 용액 A를 얻는 단계;
상기 용액 A에 처방량의 상기 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 첨가하여 용액 B를 얻는 단계; 및
상기 용액 B를 여과하고 충전하여 아트로핀 점안액을 얻는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 제조 방법에 있어서, 상기 주사용수의 온도는 40℃이하이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 제조 방법에 있어서, 상기 주사용수의 온도는 21.4~24.4℃이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 제조 방법에 있어서, 상기 용액 B를 공경이 0.22 μm인 정밀 여과막으로 여과하고, 상기 정밀 여과막은 PVDF막이다.
본 발명에서 제공하는 아트로핀 점안액은 특정 킬레이트제, 삼투압 조절제를 선택하고 pH 조절제와 결합하여 제품이 안정적이고 불순물이 적은 유익한 효과를 얻으며, 장기 저장에 적합하다. 놀랍게도, 시판되는 아트로핀 점안액과 비교해 보면, 본 발명에서 제공하는 아트로핀 점안액은 30일 영향인자 시험 및 6개월 가속 시험 등의 안정성 시험 결과, 총 불순물 함량이 시판되는 마이오핀, 아트로핀 및 라트로핀에 비해 현저히 낮으며, 본 발명의 처방은 안정성 측면에서 예기치 못한 기술적 효과를 갖는다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 아트로핀 점안액은 증점제 및 방부제를 포함하지 않아 독성이 낮고; pH 값이 중성에 더 가까워 눈에 자극이 없다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 아트로핀 점안액은 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합을 pH 조절제로 사용하므로, 안전성이 더 높고, 어린이의 장기 투약에 더 적합하다.
나아가, 본 발명에서 제공하는 아트로핀 점안액의 제조 방법에 있어서, 이러한 방법으로 제조된 아트로핀 점안액은 안정성이 우수하고, 총 불순물이 적어 장기 저장에 적합하다.
이하, 본 발명의 다양한 예시적인 실시예, 특징 및 양태를 상세히 설명한다. 여기서 전문 용어 "예시적"은 "예, 실시예 또는 설명적으로 사용되는"것을 의미한다. 여기서 "예시적"으로 설명된 임의의 실시예는 다른 실시예보다 더욱 바람직하거나 우수한 것으로 해석될 필요는 없다.
또한, 본 발명을 더 잘 설명하기 위해, 아래의 구체적인 실시형태에서 다양한 구체적인 세부 사항을 제공한다. 당업자는 본 발명이 일부 구체적인 세부 사항 없이도 마찬가지로 실시될 수 있음을 이해해야 한다. 다른 일부 구현예에서, 당업자에게 잘 알려진 방법, 수단, 기자재 및 단계는 본 발명의 요지를 강조하기 위해 자세히 설명되지 않는다.
특별한 설명이 없는 한, 본 명세서에 사용된 단위는 모두 국제 표준 단위이고, 본발명에 나타나는 수치 및 수치 범위는 모두 산업적 생산에서 불가피한 시스템 오차를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서, "수치 A~수치 B"로 표시되는 수치 범위는 끝점 수치 A, B를 포함하는 범위를 의미한다.
본 명세서에서, "선택적인" 또는 "선택적으로"는 다음에 설명할 사건이나 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있음을 의미하며, 또한 상기 설명에는 해당 사건이 발생한 상황과 해당 사건이 발생하지 않은 상황이 포함된다.
본 명세서에서, "수 있다"로 나타내는 의미는 특정 처리를 수행하는 의미와 특정 처리를 수행하지 않는 의미를 모두 포함한다.
본 명세서에서, 언급된 "일부 구체적인/바람직한 실시형태", "다른 일부 구체적인/바람직한 실시형태", "실시형태" 등은 설명된 해당 실시형태와 관련된 특정 요소(예를 들어, 특징, 구조, 성질 및/또는 특성)가 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 실시형태에 포함되고, 또한 다른 실시형태에 존재할 수 있고 존재하지 않을 수도 있음을 의미한다. 또한, 상기 요소는 임의의 적절한 방식으로 다양한 실시형태에 조합될 수 있음을 이해해야 한다.
[아트로핀 점안액]
본 발명은 아트로핀 점안액을 제공하며, 이는 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10~0.20g/L, 킬레이트제 0~1.00g/L, 삼투압 조절제 7.80~9.00g/L, pH 조절제 및 주사용수를 포함하되;
여기서, pH 조절제는 구연산과 붕사의 조합이거나 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합이고, pH 조절제의 사용량은 pH 값을 4.5~5.5로 조절하는 것을 기준으로 한다.
본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 질량 농도 기준으로, 상기 구연산과 붕사의 조합에서, 구연산은 0.50~2.00g/L이고, 붕사는 1.00~2.00g/L이며; 질량 농도 기준으로, 상기 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합에서, 인산이수소나트륨은 1.49~6.00g/L이고, 인산수소이나트륨은 0.43~0.88g/L이며, 염산은 0.04~0.13g/L이다.
본 발명에서 제공하는 아트로핀 점안액은 원료 선택 및 처방 최적화를 통해 안정성이 우수하고, 총 불순물이 적어 장기 저장에 적합하며; 또한, pH 값이 4.5~5.5로 중성에 더 가까워 눈에 자극이 없다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에서, 상기 아트로핀 점안액은 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10~0.20g/L, 킬레이트제 0~1.00g/L, 삼투압 조절제 7.80~9.00g/L, pH 조절제 및 주사용수로 구성되고;
여기서, pH 조절제는 구연산과 붕사의 조합이거나 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합이며; 질량 농도 기준으로, 구연산은 0.50~2.00g/L이고, 붕사는 1.00~2.00g/L이며, 인산이수소나트륨은 1.49~6.00g/L이고, 인산수소이나트륨은 0.43~0.88g/L이며, 염산은 0.04~0.13g/L이다.
본 발명은 상기 처방을 더욱 최적화하여 증점제(예를 들어, 히프로멜로스(60SH))를 함유하지 않도록 함으로써, 증점제가 제품 안정성에 미치는 영향을 피할 수 있고; 아울러 방부제(예: 염화벤잘코늄 등)도 함유하지 않아 안전성이 높고, 독성이 낮다.
아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
아트로핀계 약물은 현재 청소년과 어린이의 근시 예방에 가장 효과적인 약물로, 원래 긴장된 모양체근을 스트레칭기키고, 수면 중에 조절 기능을 추가로 회복시킬 수 있다.
본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 0.10~0.20g/L이고, 예시적으로, 질량 농도는 0.10g/L, 0.12g/L, 0.14g/L, 0.15g/L, 0.16g/L, 0.18g/L, 0.20g/L 등일 수 있다. 임상 연구를 통해 일정한 범위 내에서 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도가 높을수록 근시 예방 및/또는 치료 효과가 우수하나, 농도가 너무 높으면(예: 1% 농도, 0.5% 농도, 0.1% 농도이면, 질량 농도는 각각 10g/L, 5g/L, 1g/L임) 강한 산동작용, 안압 상승 등 많은 부작용이 동반됨을 발견하였다. 대조적으로, 저농도 점안액은 근시의 효과적인 예방 및/또는 치료 효과를 보장하는 동시에 부작용을 최소화할 수 있다. 연구를 통해 0.01% 농도(질량 농도 0.1g/L)의 아트로핀 점안액은 어린이와 청소년의 진행성 근시 교정에 적합하고; 0.02% 농도(질량 농도 0.2g/L)는 명백한 임상 증상을 나타내지 않는 최고 농도임을 발견하였다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에서, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 질량 농도는 0.10g/L 또는 0.20g/L이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 황산염(즉 아트로핀 황산염)이다.
킬레이트제
아트로핀 점안액에 사용되는 포장 용기의 재질이 저밀도 폴리에틸렌일 수 있다는 점을 고려하면, 그 원료에는 인체에 유해한 금속 원소가 함유되어 있고; 또한, 실제 생산 시 조제 탱크 및 생산 파이프라인 모두 스테인리스 스틸 재질로 제조되어 금속 이온도 유입될 수 있으며, 미량의 중금속이 산화 또는 기타 메커니즘을 통해 아트로핀 점안액 내 활성 성분의 분해를 촉매화할 수 있으므로, 킬레이트제를 첨가하면 다양한 금속 이온과 안정한 착물을 형성하여 활성 성분의 분해를 방지할 수 있어 아트로핀 점안액의 안정성이 우수하고, 총 불순물이 적다.
본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 킬레이트제는 에데트산이나트륨, 에데트산칼슘이나트륨 및 에데트산 중 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함한다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에서, 킬레이트제는 에데트산이나트륨이다.
본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 킬레이트제의 질량 농도는 0~1.00g/L이고, 예시적으로, 질량 농도는 0, 0.10g/L, 0.20g/L, 0.40g/L, 0.50g/L, 0.60g/L, 0.80g/L, 1.00g/L 등일 수 있다.
삼투압 조절제
삼투압 조절제는 아트로핀 점안액의 삼투압을 적절한 범위 내로 제어하는 데 사용된다.
본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 삼투압 조절제는 염화나트륨, 만니톨 및 글리세롤 중 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함한다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에서, 삼투압 조절제는 염화나트륨이며, 염화나트륨을 사용한 아트로핀 점안액의 안정성은 만니톨 또는 글리세롤을 사용한 것보다 우수하다.
인간의 눈이 허용하는 삼투압 범위는 0.5~1.5%w/v 염화나트륨 용액의 삼투압 몰 농도와 동일할 정도로 넓다. 이상적으로, 점안액은 0.09%w/v 염화나트륨 용액과 동일할 정도로 눈물과 등장성이어야 한다. 아트로핀 점안액 내 기타 염 성분도 삼투압에 영향을 미친다는 점을 고려하여, 삼투압 조절제의 사용량을 종합적으로 검토해야 한다. 본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 삼투압 조절제의 질량 농도는 7.80~9.00g/L이고, 예시적으로, 질량 농도는 7.80g/L, 8.00g/L, 8.20g/L, 8.40g/L, 8.60g/L, 8.80g/L, 9.00g/L 등일 수 있다. 질량 농도가 7.80g/L보다 낮거나 9.00g/L보다 높은 경우, 모두 삼투압이 인간의 눈의 허용 범위를 초과하여 눈에 불편함을 유발한다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에서, 삼투압 조절제의 질량 농도는 8.30g/L 및 8.70g/L이다.
pH 조절제
pH 조절제는 아트로핀 점안액의 pH 값을 4.5~5.5로 조절하여 중성에 가깝고 눈에 자극이 없도록 하는 데 사용된다. 아트로핀 또는 아트로핀 황산염의 분자 구조에는 에스테르기가 함유되어 있어 pH 값이 높을 때 가수분해되기 쉽고, 가수분해 생성물은 트로픽산(tropic acid) 및 트로픽 알코올(tropine)이므로, 점안액 품질 문제를 유발한다.
본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, pH 조절제는 구연산과 붕사의 조합이다.
본 발명의 다른 일부 구체적인 실시형태에서, pH 조절제는 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합이다.
여기서,
pH 조절제가 구연산과 붕사의 조합인 경우, 본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 아트로핀 점안액은 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10~0.20g/L, 킬레이트제 0~1.00g/L, 삼투압 조절제 7.80~9.00g/L, 구연산 0.50~2.00g/L, 붕사 1.00~2.00g/L 및 주사용수를 포함한다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에서, 아트로핀 점안액은 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10~0.20g/L, 킬레이트제 0~1.00g/L, 삼투압 조절제 7.80~9.00g/L, 구연산 0.50g/L, 붕사 1.05g/L 및 주사용수를 포함한다.
본 발명의 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, 아트로핀 점안액은 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10g/L, 킬레이트제 1.00g/L, 삼투압 조절제 8.70g/L, 무수 구연산 0.50g/L, 붕사 1.05g/L 및 주사용수를 포함한다.
본 발명의 다른 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, 아트로핀 점안액은 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.20g/L, 킬레이트제 1.00g/L, 삼투압 조절제 8.70g/L, 무수 구연산 0.50g/L, 붕사 1.05g/L 및 주사용수를 포함한다.
pH 조절제가 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합인 경우, 본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 아트로핀 점안액은 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10~0.20g/L, 킬레이트제 0~1.00g/L, 삼투압 조절제 7.80~9.00g/L, 인산이수소나트륨 1.49~6.00g/L, 인산수소이나트륨 0.43~0.88g/L, 염산 0.04~0.13g/L 및 주사용수를 포함한다.
인산이수소나트륨과 인산수소이나트륨이 각각 6.00g/L, 0.88g/L보다 높으면, 점안액 내 불순물 함량이 증가하고; 또한, 이 두 인산염 자체가 일정한 삼투압을 가지므로, 사용량이 많은 경우, 등장성을 달성하기 위해서는 삼투압 조절제의 사용량을 조절해야 하나 삼투압 조절제(특히 염화나트륨)는 아트로핀 또는 아트로핀 황산염에 일정한 안정화 작용이 있어 트로픽산의 성장을 억제할 수 있다. 따라서, 아트로핀 점안액의 안정성을 보장하기 위해서는 두 가지 인산염과 삼투압 조절제의 사용량을 협동적으로 조절해야 하며, 본 발명의 점안액에서, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨 및 삼투압 조절제의 질량 농도는 각각 1.49~6.00g/L, 0.43~0.88g/L 및 7.80~9.00g/L이다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에서, 아트로핀 점안액은 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10~0.20g/L, 킬레이트제 0~1.00g/L, 삼투압 조절제 7.80~9.00g/L, 인산이수소나트륨 1.95g/L, 인산수소이나트륨 0.56g/L, 염산 0.076g/L 및 주사용수를 포함한다.
본 발명의 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, 아트로핀 점안액은 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10g/L, 킬레이트제 1.00g/L, 삼투압 조절제 8.30g/L, 인산이수소나트륨 1.95g/L, 인산수소이나트륨 0.56g/L, 염산 0.076g/L 및 주사용수를 포함한다.
본 발명의 다른 일부 더욱 바람직한 실시형태에서, 아트로핀 점안액은 질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.20g/L, 킬레이트제 1.00g/L, 삼투압 조절제 8.30g/L, 인산이수소나트륨 1.95g/L, 인산수소이나트륨 0.56g/L, 염산 0.076g/L 및 주사용수를 포함한다.
본 발명의 일부 바람직한 실시형태에서, 아트로핀 점안액의 용량 사양은 0.5mL/개로, 사용자가 단일 튜브에 단일 용량을 투여하기에 적합하며, 약물 오염의 문제가 없어 보다 안전하고 신뢰적이다.
[제조 방법]
본 발명은 상기 아트로핀 점안액의 제조 방법을 제공하며, 이는,
처방량의 킬레이트제, 삼투압 조절제, pH 조절제를 주사용수에 용해시켜 용액 A를 얻는 단계;
용액 A에 처방량의 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 첨가하여 용액 B를 얻는 단계; 및
용액 B를 여과하고 충전하여 아트로핀 점안액을 얻는 단계를 포함한다.
이러한 방법으로 제조된 아트로핀 점안액은 안정성이 우수하고, 총 불순물이 적어 장기 저장에 적합하다.
액체 제조 온도는 아트로핀 점안액의 안정성에 영향을 미치는 바, 본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서는 주사용수의 온도(즉 조제액 온도)를 40℃ 이하, 바람직하게는 21.4~24.4℃로 제어하며, 예시적으로, 온도는 21.4℃, 22.5℃, 24.4℃ 등일 수 있다.
본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 용액 A의 pH 값은 4.99~5.01이고, 예시적으로, 용액 A의 pH 값은 4.99, 5.00, 5.01 등일 수 있다.
본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 용액 B의 pH 값은 4.98~5.01이고, 예시적으로, 용액 B의 pH 값은 4.98, 5.00, 5.01 등일 수 있다.
본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 용액 B를 공경이 0.22μm인 정밀 여과막으로 여과한다. 아트로핀 점안액은 무균 제제로서, 정밀 여과막을 통해 여과하는 목적은 세균을 제거하고 제품이 기준을 만족시키도록 하기 위한 것이다. 본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 정밀 여과막은 적어도 2개가 설치되어 세균 제거 효과가 더욱 우수하다.
본 발명의 일부 구체적인 실시형태에서, 정밀 여과막은 PVDF막을 사용하며, 다른재질의 정밀 여과막을 사용하는 경우, 불순물이 유입될 수 있다.
상기 pH 조절제는 구연산과 붕사의 조합이거나 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합이다.
여기서, pH 조절제가 구연산과 붕사의 조합인 경우, "구연산과 붕사의 조합"은 아트로핀 점안액에 pH 조절제가 용질로 존재하는 형태를 의미하는데, 실제 제조 과정에서, 첨가된 원료는 무수 구연산 또는 이의 수화물과 붕사 또는 이의 수화물의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 무수 구연산과 붕사의 혼합물일 수 있고, 구연산일수화물과 붕사 십수화물의 혼합물 등일 수 있으며, 첨가량은 용질의 질량 농도를 기준으로 한다.
본 발명의 더욱 구체적인 실시형태에서, 아트로핀 점안액의 제조 방법은,
주사용수의 적정량을 계량하고, 온도를 21.4~22.5℃로 제어하는 단계;
처방량의 안정제, 삼투압 조절제, 무수 구연산 및 붕사를 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 교반 속도는 50~300rpm이고, 교반 시간은 10~30min이며, 다음에 적정량의 주사용수를 기설정된 부피까지 첨가하여 용액 A를 얻고, 이때 시스템의 pH 값은 4.99~5.01인 단계;
용액 A에 처방량의 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 첨가하고, 교반 속도 50~300rpm, 교반 시간 10~30min으로 교반하여 용액 B를 얻고, 이때 시스템의 pH 값은 4.7~5.3인 단계; 및
용액 B를 정밀 여과막으로 여과하고, 검사를 통과한 후, 충전하고 밀봉하여 아트로핀 점안액을 얻는 단계를 포함한다.
pH 조절제가 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합인 경우, 마찬가지로, "인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합"은 아트로핀 점안액에 pH 조절제가 용질로 존재하는 형태를 의미하는데, 실제 제조 과정에서, 첨가된 원료는 인산이수소나트륨 또는 이의 수화물, 인산수소이나트륨 또는 이의 수화물과 염산의 혼합물, 예를 들어 인산이수소나트륨 이수화물, 인산수소이나트륨 이수화물과 염산의 혼합물 등일 수 있으며; 여기서, 염산은 시판되는 농염산일 수 있고, 자체로 조제된 다른 농도의 묽은 염산일 수도 있다.
본 발명의 더욱 구체적인 실시형태에서, 아트로핀 점안액의 제조 방법은,
0.1~1mol/L의 염산을 조제하여 준비해 두는 단계;
주사용수의 적정량을 계량하고, 온도를 24.4℃로 제어하는 단계;
처방량의 안정제, 삼투압 조절제, 인산이수소나트륨 이수화물 및 인산수소이나트륨 이수화물을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 교반 속도는 50~300rpm이고, 교반 시간은 10~30min이며, 이때 시스템의 pH 값은 5.86~5.87이고, 다음에 조제된 염산을 첨가하여 pH 값을 5.00으로 조절한 후, 적정량의 주사용수를 기설정된 부피까지 첨가하여 용액 A를 얻고, 이때 시스템의 pH 값은 5.00~5.01인 단계;
용액 A에 처방량의 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 첨가하고, 교반 속도 50~300rpm, 교반 시간 10~30min으로 교반하여 용액 B를 얻고, 이때 시스템의 pH 값은 5.01인 단계; 및
용액 B를 정밀 여과막으로 여과하고, 검사를 통과한 후, 충전하고 밀봉하여 아트로핀 점안액을 얻는 단계를 포함한다.
실시예
이하, 실시예를 참조하여 본 발명의 실시형태를 상세히 설명하나, 당업자라면 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 간주해서는 안된다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 실시예에 구체적인 조건이 명시되어 있지 않은 경우에는 통상적인 조건 또는 제조사가 권장하는 조건에 따라 수행된다. 사용된 시약이나 기구의 제조사를 표시하지 않은 경우에는 모두 시중에서 구할 수 있는 통상적인 제품이다.
실시예 1
본 실시예는 아트로핀 점안액을 제공하며, 그 처방은 표 1에 나타낸 바와 같다.
표 1. 아트로핀 점안액 처방
본 실시예는 상기 아트로핀 점안액의 제조 방법을 제공하며, 이는,
(1) 처방량의 90%에 해당하는 주사용수 900mL를 계량하고, 온도는 22.5℃인 단계;
(2) 처방량의 에데트산이나트륨, 염화나트륨, 붕사 및 무수 구연산을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 교반 속도는 200rpm이고, 교반 시간은 10min이며, 1000mL가 되도록 주사용수를 첨가하여 용액 A를 얻고, 측정된 시스템의 pH 값은 5.01인 단계;
(3) 용액 A에 처방량의 아트로핀 황산염을 첨가하고, 교반 속도 200rpm, 교반 시간 10min으로 교반하여 용액 B를 얻고, 측정된 시스템의 pH 값은 4.98인 단계;
(4) 0.22μm PVDF 여과막으로 여과하고, 얻은 약액을 이송하여 아트로핀 황산염의 함량을 분석 및 검출하는 단계; 및
(5) 유리 주사기를 사용하여 0.5mL 약액을 1mL의 점안제병에 충전하고， 총 162개를 얻고, 가열 용융하여 밀봉하고, 병구가 실온으로 냉각된 후, 누출 검사를 수행하고; 남은 약액은 유리병에 밀봉하여 실온에 보관하는 단계를 포함한다.
실시예 2
본 실시예는 아트로핀 점안액을 제공하며, 그 처방은 표 2에 나타낸 바와 같다.
표 2. 아트로핀 점안액 처방
본 실시예는 상기 아트로핀 점안액의 제조 방법을 제공하며, 이는,
(1) 처방량의 90%에 해당하는 주사용수 900mL를 계량하고, 온도는 21.4℃인 단계;
(2) 처방량의 에데트산이나트륨, 염화나트륨, 붕사 및 무수 구연산을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 교반 속도는 200rpm이고, 교반 시간은 10min이며, 1000mL가 되도록 주사용수를 첨가하여 용액 A를 얻고, 측정된 시스템의 pH 값은 4.99인 단계;
(3) 용액 A에 처방량의 아트로핀 황산염을 첨가하고, 교반 속도 200rpm, 교반 시간 10min으로 교반하여 용액 B를 얻고, 측정된 시스템의 pH 값은 4.98인 단계;
(4) 0.22μm PVDF 여과막으로 여과하고, 얻은 약액을 이송하여 아트로핀 황산염의 함량을 분석 및 검출하는 단계; 및
(5) 유리 주사기를 사용하여 0.5mL 약액을 1mL의 점안제병에 충전하고, 총 150개를 얻고, 가열 용융하고 밀봉하며, 병구가 실온으로 냉각된 후, 누출 검사를 수행하고; 남은 약액은 유리병에 밀봉하여 실온에 보관하는 단계를 포함한다.
실시예 3
본 실시예는 아트로핀 점안액을 제공하며, 그 처방은 표 3에 나타낸 바와 같다.
표 3. 아트로핀 점안액 처방
본 실시예는 상기 아트로핀 점안액의 제조 방법을 제공하며, 이는,
(1) 36% 염산 0.9mL를 정밀하게 계량하여 100mL 주사용수에 첨가하고, 0.1mol/L 염산으로 조제하여 준비해 두는 단계;
(2) 처방량의 90%에 해당하는 주사용수 900mL를 계량하고, 온도는 24.4℃인 단계;
(3) 처방량의 에데트산이나트륨, 염화나트륨, 인산이수소나트륨 이수화물 및 인산수소이나트륨 이수화물을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 교반 속도는 200rpm이고, 교반 시간은 10min이며, 측정된 시스템의 pH 값은 5.87이고;
0.1mol/L 염산으로 pH 값을 5.00으로 조절하고, 1000mL가 되도록 주사용수를 첨가하여 용액 A를 얻고, 측정된 시스템의 pH 값은 5.00인 단계;
(4) 용액 A에 처방량의 아트로핀 황산염을 첨가하고, 교반 속도 200rpm, 교반 시간 10min으로 교반하여 용액 B를 얻고, 측정된 시스템의 pH 값은 5.01인 단계;
(5) 0.22μm PVDF 여과막으로 여과하고, 얻은 약액을 이송하여 아트로핀 황산염의 함량을 분석 및 검출하는 단계; 및
(6) 유리 주사기를 사용하여 0.5mL 약액을 1mL의 점안제병에 충전하고, 총 156개를 얻고, 가열 용융하고 밀봉하며, 병구가 실온으로 냉각된 후, 누출 검사를 수행하고; 남은 약액은 유리병에 밀봉하여 실온에 보관하는 단계를 포함한다.
실시예 4
본 실시예는 아트로핀 점안액을 제공하며, 그 처방은 표 4에 나타낸 바와 같다.
표 4. 아트로핀 점안액 처방
본 실시예는 상기 아트로핀 점안액의 제조 방법을 제공하며, 이는,
(1) 36% 염산 0.9mL를 정밀하게 계량하여 100mL 주사용수에 첨가하고, 0.1mol/L 염산으로 조제하여 준비해 두는 단계;
(2) 처방량의 90%에 해당하는 주사용수 900mL를 계량하고, 온도는 24.4℃인 단계;
(3) 처방량의 에데트산이나트륨, 염화나트륨, 인산이수소나트륨 이수화물 및 인산수소이나트륨 이수화물을 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 교반 속도는 200rpm이고, 교반 시간은 10min이며, 측정된 시스템의 pH 값은 5.86이고;
0.1 mol/L 염산으로 pH 값을 5.00으로 조절하고, 1000mL가 되도록 주사용수를 첨가하여 용액 A를 얻고, 측정된 시스템의 pH 값은 5.01인 단계;
(4) 용액 A에 처방량의 아트로핀 황산염을 첨가하고, 교반 속도 200rpm, 교반 시간 10min으로 교반하여 용액 B를 얻고, 측정된 시스템의 pH 값은 5.01인 단계;
(5) 0.22μm PVDF 여과막으로 여과하고, 얻은 약액을 이송하여 아트로핀 황산염의 함량을 분석 및 검출하는 단계; 및
(6) 유리 주사기를 사용하여 0.5mL 약액을 1mL의 점안제병에 충전하고, 총 104개를 얻고, 가열 용융하고 밀봉하며, 병구가 실온으로 냉각된 후, 누출 검사를 수행하고; 남은 약액은 유리병에 밀봉하여 실온에 보관하는 단계를 포함한다.
시험예
1 아트로핀 점안액의 영향인자 시험
1.1 실시예 1 및 실시예 2에서 제조된 아트로핀 점안액 시험
실시예 1 및 실시예 2에서 사용된 pH 조절제는 구연산과 붕사의 조합이다. 상기 아트로핀 점안액의 경우, 영향인자 시험에서는 고온(40℃ 및 50℃) 및 강한 빛 조사(5000lx) 조건을 검토하였으며; 가능한 운송 조건을 고려하여, 이와 동시에 저온 시험(4℃) 및 동결융해 시험(-18℃) 검토도 수행하였다. 검토 결과를 각각 표 5 및 표 6에 나타내었다.
표 5. 실시예 1에서 제조된 아트로핀 점안액의 영향인자 시험 결과
참고: 관련 물질 내의 불순물인 아포아트로핀은 아트로핀을 탈수하여 얻은 것으로, 경련 해소 작용이 있고, 독성이 강하다.
표 6. 실시예 2에서 제조된 아트로핀 점안액의 영향인자 시험 결과
표 5 및 표 6의 시험 결과에 따르면, 시간이 지남에 따라, 본 발명에서 제공하는 아트로핀 점안액은 40℃ 및 50℃의 고온 조건에서, 아트로핀 황산염 함량이 모두 증가 경향을 보였으며, 50℃일 때 40℃보다 더욱 뚜렷함을 알 수 있는데, 그 이유는 본 발명에서 제공하는 아트로핀 점안액에 사용되는 내부 포장재가 반투과성 용기로서 수분 손실 특성이 있어 점안액 내 아트로핀 황산염의 함량이 증가하기 때문이다. 본 발명에서 제공하는 점안액은 고온 50℃ 및 강한 빛 조사 조건에서 트로픽산 및 아포아트로핀의 성장 경향이 현저하다. 따라서, 본 발명에서 제공하는 아트로핀 점안액은 저장 및 운송 과정에서 고온 및 강한 빛 조사를 피해야 한다.
1.2 실시예 3 및 실시예 4에서 제조된 아트로핀 점안액 시험
실시예 3 및 실시예 4에서 사용된 pH 조절제는 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합이다. 상기 아트로핀 점안액의 경우, 영향인자 시험에서는 고온(40℃ 및 50℃) 및 강한 빛 조사(5000lx) 조건을 검토하였으며; 가능한 운송 조건을 고려하여, 이와 동시에 저온 시험(4℃) 및 동결융해 시험(-18℃) 검토도 수행하였다. 검토 결과를 각각 표 7 및 표 8에 나타내었다.
표 7. 실시예 3에서 제조된 아트로핀 점안액의 영향인자 시험 결과
표 8. 실시예 4에서 제조된 아트로핀 점안액의 영향인자 시험 결과
표 7 및 표 8의 시험 결과에 따르면, 시간이 지남에 따라, 본 발명에서 제공하는 아트로핀 점안액은 40℃ 및 50℃의 고온 조건에서, 아트로핀 황산염 함량이 모두 증가 경향을 보였으며, 50℃일 때 40℃보다 더욱 뚜렷함을 알 수 있는데, 그 이유는 본 발명에서 제공하는 아트로핀 점안액에 사용되는 내부 포장재가 반투과성 용기로서 수분 손실 특성이 있어 점안액 내 아트로핀 황산염의 함량이 증가하기 때문이다. 본 발명에서 제공하는 점안액은 고온 50℃ 및 강한 빛 조사 조건에서 트로픽산 및 아포아트로핀 성장 경향이 현저하다. 따라서, 본 발명에서 제공하는 아트로핀 점안액은 저장 및 운송 과정에서 고온 및 강한 빛 조사를 피해야 한다.
2. 자체 제작한 점안액과 시판 점안액의 안정성 데이터 비교
표 9. 자체 제작한 점안액과 시판 점안액의 영향인자의 고온 데이터 비교
참고: 본 표에서, 자체 제작한 샘플 1은 실시예 1과 처방이 동일하고, 배치량은 100 mL이며; 자체 제작한 샘플 2는 실시예 1에서 제조된 아트로핀 점안액이고; 자체 제작한 샘플 3은 실시예 3과 처방이 동일하며, 배치량은 100 mL이고; 자체 제작한 샘플 4는 실시예 3에서 제조된 아트로핀 점안액이며; 자체 제작한 샘플 5는 실시예 3과 처방이 동일하며, 배치량은 500 mL이다.
시험 결과에 따르면, 자체 제작한 점안액의 경우, 본 발명에서 제공하는 어떠한 처방에도 관계 없이, 고온에서 장기간(40℃-30일) 보관 후, 안정성에 유의한 차이가 없었으며, 총 불순물 함량(0.593%~0.837%)은 시판되는 마이오핀(1.676%), 아트로핀(2.974%) 및 라트로핀(3.437%)에 비해 현저히 적었고, 모두 시판되는 제제보다 적음을 알 수 있다.
표 10. 자체 제작한 점안액과 시판 점안액의 영향인자의 강한 빛 조사 데이터 비교
참고: 본 표에서, 자체 제작한 샘플 1은 실시예 1에서 제조된 아트로핀 점안액이고; 자체 제작한 샘플 2는 실시예 3에서 제조된 아트로핀 점안액이며; 자체 제작한 샘플 3은 실시예 3과 처방이 동일하고, 배치량은 500 mL이다.
시험 결과에 따르면, 시판 점안액와 비교하여, 본 발명의 자체 제작한 점안액은 미지 불순물이 적게 생성됨을 알 수 있으며, 또한, 상기 미지 불순물은 사용된 빛 조사 안정화 박스의 복잡한 시료 체류 환경으로 인해 발생하고, 총 불순물은 여전히 시판 제제보다 낮으므로, 본 발명의 자체 제작한 점안액은 빛을 피하여 보관해야 한다.
표 11. 자체 제작한 점안액과 시판 점안액의 가속 시험(40℃, 25% RH) 데이터 비교
참고 1: 본 표에서, 트로픽산 및 아포아트로핀의 데이터는 모두 보정인자에 의해 처리되지 않았으며;
참고 2: 본 표에서, 자체 제작한 샘플 1은 실시예 1과 처방이 동일하고, 배치량은 100 mL이며; 자체 제작한 샘플 2는 실시예 3과 처방이 동일하고, 배치량은 100 mL이다.
표 11의 가속 시험 데이터에 따르면, 3개월 가속화 시 자체 제작한 점안액의 트로픽산 함량이 시판 점안액인 마이오핀보다 약간 높은 것을 알 수 있는데, 그 이유는마이오핀의 pH 값은 4.7이므로 자체 제작한 점안액의 pH 값이 5.0에 더 가깝고, 트로픽산은 pH 값의 영향을 크게 받기 때문에 자체 제작한 점안액의 트로픽산의 함량이 약간 더 높기 때문이다. 트로픽산은 아트로핀의 가수분해 생성물이고 또한 체내의 대사 생성물로서, 미국 약전 1% 사양의 아트로핀 황산염 점안액의 품질 기준에서, 트로픽산의 한도가 7.0%이므로, 자체 제작한 점안액의 트로픽산은 안전성에 영향을 미치지 않는다. 그러나 6개월 가속화 시에는 자체 제작한 점안액에 비해 시판 점안액의 트로픽산 함량이 유의하게 증가하였다. 전체 검토 주기 동안, 자체 제작한 점안액은 트로픽산, 아포아트로핀 및 최대 미지 단일 불순물 함량이 여전히 낮은 수준으로 유지되고, 생성된 불순물이 적었으며, 총 불순물이 시판 점안액보다 적었고, 안정성이 더 우수하였다.
3. 제품 불순물에 대한 증점제의 영향
처방에 증점제를 첨가하여 증점제가 제품 안정성에 미치는 영향을 검토하였다. 제품에서 생성되는 불순물이 pH 조절제와 증점제가 공동으로 작용한 결과일 수 있다는 점을 고려하여, 본 발명은 추가로 pH 조절제의 사용량을 변경시켜 증점제가 제품 안정성에 미치는 영향을 종합적으로 검토하였다. 샘플 처방 조성 및 실험 결과는 표 12~표 13에 나타내었다.
표 12. 증점제인 히프로멜로스를 첨가한 아트로핀 점안액 처방
상기 처방은 실시예 1-2 의 조제 방법에 따라 제조될 수 있다. 구체적으로, 실시예 1 의 조제 방법에 따라 대응되는 제품을 제조한다.
표 13. 증점제의 첨가가 제품 안정성에 미치는 영향
표 12 및 표 13을 종합해 보면, 처방 1-4에 모두 증점제를 첨가하고, 대응되는 제품을 고온에서 장기간(40℃, 30일) 보관 후, 안정성은 모두 저하되었음을 알 수 있다. 그 중 처방 1 및 처방 2에는 모두 인산염과 증점제를 첨가하고, 처방 3 및 처방 4에는 모두 붕산과 증점제를 첨가한 결과, 제품 안정성에 유의한 차이가 없었는데, 이는 제품 안정성이 저하되는 원인이 인산염 또는 붕산의 첨가에 의한 것이 아님을 설명하고; 처방 1과 처방 2는 인산염 농도가 다르지만 제품 안정성에는 유의한 차이가 없었는데, 이는 제품 안정성이 저하되는 원인이 인산염 농도가 다르기 때문이 아님을 설명하며; 처방 3 및 처방 4는 붕산 농도가 다르지만 제품 안정성에는 유의한 차이가 없었는데, 이는 제품 안정성이 저하되는 원인이 붕산 농도가 다르기 때문이 아님을 설명한다.
요약하면, 증점제인 히프로멜로스를 첨가하면 제품 안정성이 저하되고, 불순물이 많아진다. 본 발명에서 제공하는 아트로핀 점안액은 원료 선택 및 처방 최적화를 통해 증점제를 함유하지 않고, 안정성이 우수하며, 총 불순물이 적어 장기 저장에 적합하다.
4. 인산염 농도 검토
인산염 농도를 반으로 줄여 샘플 안정성에 미치는 영향을 검토하였다. 샘플 처방 조성 및 실험 결과는 표 14~표 15에 나타내었다.
표 14. 인산염 농도가 다른 아트로핀 점안액 처방
표 15. 인산염 농도별 검토 결과―영향인자 시험(40℃)
표 15의 실험 결과에 따르면, 트로픽산의 성장은 인산염 농도의 영향을 받으며, 인산염 농도가 낮으면, 트로픽산의 성장이 상대적으로 느려짐을 알 수 있는데, 이는 의외의 결과이다. 동시에, 최대 미지 단일 불순물의 성장은 상대적으로 빨라지고, 총 불순물도 성장하게 되는데, 이러한 결과에서 아트로핀 점안액 내 인산염의 농도는 약간 높은 수준으로 제어되어야 한다. 그러나 인산염 자체에도 일정한 삼투압이 갖는 점을 고려하면, 인산염의 사용량이 많은 경우, 등장성을 달성하기 위해서는 염화나트륨의 사용량도 조절해야 하며; 염화나트륨은 아트로핀 황산염의 안정성에도 일정한 영향을 미친다. 따라서, 아트로핀 점안액의 안정성 및 삼투압을 보장하는 관점에서 고려하면, 두 가지 인산염과 염화나트륨의 사용량을 협동조절할 필요가 있다.
5. 염화나트륨 농도 검토
본 발명에서는 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨의 질량 농도를 각각 1.95g/L, 0.56g/L로 초기 설정하고, 이러한 조건에서 삼투압에 대한 염화나트륨 사용량의 영향을 검토하였다. 다양한 염화나트륨 농도를 포함하는 블랭크 부자재 용액을 조제하고, 샘플의 삼투압을 측정하였다. 샘플 처방 및 삼투압 결과를 표 16에 나타내었다.
표 16. 염화나트륨 농도가 다른 블랭크 부자재 용액 처방 및 삼투압 결과
점안액과 눈물의 등장성 규정을 기반으로, 본 발명은 280~320mOsmol/kg의 삼투압 범위를 선택하였으며, 이때 대응되는 염화나트륨 사용량은 7.80~9.00g/L이다. 기존 시판 제제의 삼투압을 결합하면, 본 발명의 아트로핀 점안액의 삼투압은 초기에 약 300mOsmol/kg으로 설정되고, 이때 대응되는 염화나트륨 사용량은 8.30g/L이며, 이에 따라 염화나트륨 농도가 안정성에 미치는 영향을 검토하였다.
염화나트륨 사용량이 조정된 처방에 따라 샘플을 제조하고, 샘플의 안정성을 검토하였다. 샘플 처방 조성 및 실험 결과는 표 17~표 18에 나타내었다.
표 17. 염화나트륨 농도가 다른 아트로핀 점안액 처방
표 18. 삼투압 조절제 사용량의 검토 결과―영향인자 시험(40℃)
영향인자 시험 결과에 따르면, 염화나트륨 사용량을 9.00g/L로부터 8.30g/L로 조정한 결과, 샘플 안정성에 영향을 미치지 않음을 알 수 있는데, 이는 제품의 안정성을 보장할 경우, 염화나트륨의 사용량을 더욱 줄이면, 아트로핀 점안액의 안전성 및 전반적인 품질을 향상시킬 수 있음을 설명한다.
상기 내용을 종합해 보면, 아트로핀 점안액의 안정성을 보장하기 위해서는 두 가지 인산염과 삼투압 조절제의 사용량을 협동조절해야 함을 알 수 있다. 상기 방식으로 검토한 결과, 본 발명의 점안액에서, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨 및 염화나트륨의 질량 농도는 각각 1.49~6.00g/L, 0.43~0.88g/L 및 7.80~9.00g/L이고; 또한 추가로 선별한 결과, 본 발명은 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨 및 염화나트륨의 질량 농도가 각각 1.95g/L, 0.56g/L, 8.30g/L일 때 점안액의 안정성이 더 우수함을 알 수 있다.
이상, 본 발명의 각 실시예에 대해 설명하였지만, 상술한 설명은 예시적인 것일 뿐 모든 것을 망라하는 것이 아니며, 개시된 각 실시예에 한정되는 것도 아니다. 기술된 각 실시예의 범위 및 사상을 벗어나지 않는한, 많은 수정 및 변형이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서에 사용된 용어는 각 실시예의 원리, 실제 응용 또는 시장에서 기술의 개선 사항을 가장 잘 설명하거나 본 기술분야의 다른 당업자가 본 명세서에 개시된 각 실시예를 이해할 수 있도록 선택된다.
Claims (10)
- 아트로핀 점안액으로서,
질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10~0.20g/L, 킬레이트제 0~1.00g/L, 삼투압 조절제 7.80~9.00g/L, pH 조절제 및 주사용수를 포함하며;
상기 pH 조절제는 구연산과 붕사의 조합이거나 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합이고, 상기 pH 조절제의 사용량은 pH 값을 4.5~5.5로 조절하는 것을 기준으로 하는 것을 특징으로 하는 아트로핀 점안액. - 제1항에 있어서,
질량 농도 기준으로, 상기 구연산과 붕사의 조합에서, 구연산은0.50~2.00g/L이고, 붕사는 1.00~2.00g/L이며;
질량 농도 기준으로, 상기 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨과 염산의 조합에서, 인산이수소나트륨은 1.49~6.00g/L이고, 인산수소이나트륨은 0.43~0.88g/L이며, 염산은 0.04~0.13g/L인 것을 특징으로 하는 아트로핀 점안액. - 제2항에 있어서,
질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10~0.20g/L, 킬레이트제 0~1.00g/L, 삼투압 조절제 7.80~9.00g/L, 구연산 0.50g/L, 붕사 1.05g/L 및 주사용수를 포함하는 것을 특징으로 하는 아트로핀 점안액. - 제2항에 있어서,
질량 농도 기준으로, 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 0.10~0.20g/L, 킬레이트제 0~1.00g/L, 삼투압 조절제 7.80~9.00g/L, 인산이수소나트륨 1.95g/L, 인산수소이나트륨 0.56g/L, 염산 0.076g/L 및 주사용수를 포함하는 것을 특징으로 하는 아트로핀 점안액. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 황산염인 것을 특징으로 하는 아트로핀 점안액. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 킬레이트제는 에데트산이나트륨, 에데트산칼슘이나트륨 및 에데트산 중 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하고, 바람직하게는 에데트산이나트륨인 것을 특징으로 하는 아트로핀 점안액. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 삼투압 조절제는 염화나트륨, 만니톨 및 글리세롤 중 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하고, 바람직하게는 염화나트륨인 것을 특징으로 하는 아트로핀 점안액. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 아트로핀 점안액의 제조 방법으로서,
처방량의 상기 킬레이트제, 삼투압 조절제, pH 조절제를 상기 주사용수에 용해시켜 용액 A를 얻는 단계;
상기 용액 A에 처방량의 상기 아트로핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 첨가하여 용액 B를 얻는 단계; 및
상기 용액 B를 여과하고 충전하여 아트로핀 점안액을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제8항에 있어서,
상기 주사용수의 온도는 40℃ 이하, 바람직하게는 21.4~24.4℃로 제어하는 것을 특징으로 하는 제조 방법. - 제8항 또는 제9항에 있어서,
상기 용액 B를 공경이 0.22 μm인 정밀 여과막으로 여과하며, 상기 정밀 여과막은 PVDF막인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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