ES2335555T3 - Uso de polietilenglicol en trastornos o enfermedades topicas relacionadas con la inflamacion y en cicatrizacion de heridas. - Google Patents
Uso de polietilenglicol en trastornos o enfermedades topicas relacionadas con la inflamacion y en cicatrizacion de heridas. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de una o más formas de polietilenglicol (PEG) con un Mr por debajo de 1500 como único componente antiinflamatorio para la fabricación de un medicamento en forma de un hidrogel o una solución acuosa que comprende dicha una o más formas de polietilenglicol (PEG) a una concentración entre el 0,5 y el 5% (p/p), para el tratamiento de la inflamación de la piel o de una mucosa.
Description
Uso de polietilenglicol en trastornos o
enfermedades tópicas relacionadas con la inflamación y en
cicatrización de heridas.
La presente invención se refiere a composiciones
y a su uso como producto cosmético, producto alimenticio,
medicamento o como dispositivo médico para el tratamiento tópico de
heridas o para reducir o ayudar a reducir la inflamación, para
mejorar la reparación de piel dañada, de una mucosa y/o de heridas
y/o para el alivio tópico de síntomas relacionados con la
inflamación.
El polietilenglicol (PEG) es un componente bien
conocido como base para formulaciones farmacéuticas o para modular
la viscosidad de pomadas y cosméticos. Se usa como potenciador de la
penetración en la piel y como un agente humectante para sustancias
hidrófobas facilitando su dispersión. El PEG se ha usado para la
derivatización de proteínas terapéuticas para aumentar su
solubilidad, estabilidad y tiempo de circulación y/o disminuir su
inmunogenicidad. Los polímeros basados en PEG con propiedades
tensioactivas se usan como emulsionantes, solubilizantes y agentes
humectantes en preparaciones dermatológicas y cosméticas, artículos
de aseo personal, perfumes así como en aplicaciones industriales.
Se ha descubierto que las poliaminas vinculadas a PEG aumentan la
administración transdérmica de fármacos terapéuticos tópicos.
El PEG también ha demostrado tener un efecto
neuroprotector, que se basa en parte en su capacidad para rescatar
neuronas y sus axones reparando las membranas plasmáticas.
La potencial actividad farmacéutica de este
compuesto en aplicaciones dermatológicas se ha pasado por alto en
gran medida. En general, se usan concentraciones variables de PEG en
formulaciones dermatológicas. Aunque se han sugerido algunas de
estas formulaciones para la cicatrización de heridas (Chapvil et
al. (1991) J. Surg. Res. 51, 245-252), el
propio PEG no se ha considerado como ingrediente activo, puesto que
el efecto directo del propio PEG no se ha reconocido.
Se han descrito composiciones antimicrobianas
que comprenden PEG (Ambrose et al. (1991) Antimicrobial
agents and chemotherapy 35, 1799-1803), en base a
una actividad proinflamatoria de PEG. Las concentraciones de PEG
usadas para obtener el presunto efecto proinflamatorio de PEG están
por encima del 15%.
En la técnica anterior se han descrito otras
composiciones que comprenden compuestos activos antiinflamatorios y
que comprenden además PEG. En estas composiciones el PEG se usa como
excipiente. El documento US2003129209 describe composiciones de gel
de base acuosa que comprende el agente
anti-histamínico H1 loratadina, Macrogol al 3% (PEG
Mr 400), Carbopol al 0,8% y agua. No hay ningún otro humectante
presente aparte de PEG. La composición se usa para indicaciones
inflamatorias de la piel tales como urticaria, reacciones alérgicas
de la piel, quemaduras solares con enrojecimiento y picor y
picaduras de insectos.
El documento US2005192357 describe una solución
acuosa de aerosol que comprende un antagonista selectivo del
receptor de prostaglandina D y Macrogol 400 al 5%. Las realizaciones
de la aplicación se refieren al uso de composiciones en las que,
aparte de PEG, no hay ningún otro humectante presente. Las
composiciones se usan para el tratamiento tópico de síntomas de
prurito, concretamente el picor y la inflamación asociada en la
piel y las membranas mucosales, tales como sarna, urticaria, eccema,
xerosa y dermatitis atópica.
El documento WO2006134279 describe composiciones
de base acuosa que comprende metronidazol en una solución, gel o
loción, que también comprenden PEG 400 al 5%, para tratar afecciones
dermatológicas tales como rosácea.
Además, el PEG se conoce como un componente en
composiciones intermedias para la fabricación de, por ejemplo,
apósitos para heridas. El documento WO2003045293, por ejemplo,
describe un apósito para heridas hecho de algodón que se impregna
con una solución acuosa que comprende alginato, un reticulante, un
catalizador y un polietilenglicol tal como PEG 600. Comprendiendo
esta solución acuosa preferentemente PEG al 1,2%.
La inflamación es la primera respuesta del
sistema inmune a la infección o irritación y puede denominarse como
la cascada innata. La inflamación se caracteriza por el siguiente
quinteto: enrojecimiento (rubor), calor (calor), hinchazón (tumor),
dolor (dolor) y disfunción de los órganos implicados (functio
laesa).
La inflamación tiene dos componentes
principales, un componente celular y uno exudativo. El componente
exudativo implica el movimiento de fluido, que habitualmente
contiene muchas proteínas importantes tales como fibrina e
inmunoglobulinas (anticuerpos). Los vasos sanguíneos se dilatan
aguas arriba de una infección (causando enrojecimiento y calor) y
se contraen aguas abajo mientras aumenta la permeabilidad capilar al
tejido afectado, dando como resultado una pérdida neta de plasma
sanguíneo en el tejido - dando origen a edema o hinchazón. La
hinchazón dilata los tejidos, comprime las terminaciones nerviosas
y, por lo tanto, causa dolor. El componente celular implica el
movimiento de glóbulos blancos desde los vasos sanguíneos al tejido
inflamado. Los glóbulos blancos, o leucocitos, asumen un papel
importante en la inflamación; se extravasan (se filtran hacia fuera)
de los capilares hacia el tejido, y actúan como fagocitos, captando
bacterias y restos celulares. También pueden ayudar cercando a una
infección e impidiendo su extensión. Cuando la inflamación del punto
afectado persiste, las citoquinas IL-1 y TNF
liberadas activarán a las células endoteliales para que regulen
positivamente a los receptores de VCAM-1,
ICAM-1, E-selectina, y
L-selectina para diversas células inmunes. La
regulación positiva de los receptores aumenta el extravasado de
neutrófilos, monocitos, células T-ayudantes y
T-citotóxicas activadas, y células T y B de memoria
hacia el punto infectado.
Los neutrófilos son característicos de la
inflamación en las fases tempranas - son las primeras células que
aparecen en un área infectada, y cualquier sección de tejido
recientemente inflamado (en un par de días o así) observada en un
microscopio aparecerá llena de ellas. Se identifican fácilmente por
sus núcleos multilobulados y su citoplasma granular y realizan
muchas funciones importantes, incluyendo fagocitosis y la liberación
de mensajeros químicos extracelulares. Los neutrófilos solamente
viven un par de días en estas áreas intersticiales de modo que, si
la inflamación persiste durante un periodo más largo, entonces son
sustituidos gradualmente por monocitos de vida más larga.
Diversos leucocitos están implicados en el
inicio y mantenimiento de la inflamación. Estas células pueden
estimularse adicionalmente para mantener la inflamación a través de
la acción de la cascada adaptiva mediante linfocitos: células T,
células B, y anticuerpos. Estas células inflamatorias son
mastocitos, que liberan histamina y prostaglandina en respuesta a
la activación de receptores de estiramiento y macrófagos que liberan
TNF-\alpha, IL-1 en respuesta a la
activación de receptores de tipo Toll.
El resultado de la inflamación en una
circunstancia particular se determinará mediante el tejido en el que
se ha producido la lesión, y el agente perjudicial que la causa.
Existen cuatro posibles resultados para la inflamación, es decir
resolución, cicatrización patológica de tejido conjuntivo, formación
de abscesos e inflamación en curso o crónica. La resolución, o la
completa reconstitución del tejido dañado, no se produce
habitualmente en el cuerpo. De forma más habitual, la inflamación
conlleva la cicatrización patológica del tejido conjuntivo. Unas 24
horas después de que se produzca por primera vez la inflamación en
una herida, comenzará la respuesta de cicatrización de heridas.
Esta respuesta implica la formación de tejido conjuntivo para cubrir
el hueco causado por la lesión, y el proceso de angiogénesis, la
formación de nuevos vasos sanguíneos, para proporcionar nutrientes
al tejido recién formado. A menudo la cicatrización no puede
producirse completamente y se formará una cicatriz; por ejemplo
después de laceración de la piel, se produce una cicatriz de tejido
conjuntivo que no contiene estructuras especializadas algunas tales
como pelo o glándulas sudoríparas. Cuando la inflamación viene
acompañada por infección por bacterias pirógenas, puede producirse
la formación de abscesos. Finalmente, si el agente perjudicial
continúa, se producirá una inflamación crónica. Este proceso,
marcado por una inflamación que dura muchos días, meses o incluso
años, puede conducir a la formación de una herida crónica. La
inflamación crónica se caracteriza por una presencia dominante de
macrófagos en el tejido lesionado, que se extravasan mediante los
mismos métodos descritos anteriormente (ICAM-1
VCAM-1). Estas células son potentes agentes
defensivos del cuerpo, pero las toxinas que liberan (incluyendo
especies reactivas de oxígeno) son perjudiciales para los propios
tejidos del organismo, así como para los agentes invasores. Es por
esto que la inflamación crónica casi siempre viene acompañada por
destrucción de tejido. Un absceso, o una acumulación de pus, también
puede formarse en la inflamación crónica.
Aparte de por la formación de heridas, la
inflamación de la piel también puede estar causada por otros agentes
que actúan como factores de irritación. Las enfermedades cutáneas
inflamatorias comunes incluyen dermatitis atópica, acné, reacción
alérgica a hiedra venenosa, rosácea, y urticaria. La dermatitis
atópìca se denomina a menudo como "eccema", que es un término
general para los muchos tipos de dermatitis. La dermatitis atópìca
es el más común de los muchos tipos de eccema incluyendo eccema de
contacto (tal como la mayoría de las formas de dermatitis
ocupacional), eccema de contacto alérgico, eccema seborreico, eccema
numular, neurodermatitis, dermatitis estática y eccema
dishidrótico. La dermatitis atópìca afecta a hombres y mujeres por
igual y supone del 10 al 20 por ciento de todas los pacientes
remitidos a dermatólogos. Un 10 por ciento estimado lactantes y
niños jóvenes experimentan síntomas de la enfermedad. Casi el 60 por
ciento de estos lactantes siguen teniendo uno o más síntomas de
dermatitis atópìca en su vida adulta. Esto significa que más de 15
millones de personas en los Estados Unidos tienen síntomas de la
enfermedad. La psoriasis vulgar es una enfermedad cutánea
inflamatoria crónica, cuya tasa de prevalencia es del
2-3% en poblaciones caucásicas. La mayoría de los
casos de psoriasis vulgar son esporádicos. Los casos esporádicos se
caracterizan por la inflamación desencadenada por lesiones cutáneas
que muestran hiperproliferación de células epidérmicas,
diferenciación anormal de queratinocitos (por ejemplo,
hiperproliferación de queratinocitos), infiltración de células T
activadas y monocitos, y liberación de citoquinas proinflamatorias.
El Acné Vulgar es una enfermedad inflamatoria de la piel, causada
por cambios en las unidades pilosebáceas (estructuras cutáneas
constituidas por un folículo piloso y su glándula sebácea
asociada). La afección es más común durante la adolescencia,
afectando a más del 85% de los adolescentes, pero frecuentemente
persiste durante la vida adulta.
Sigue existiendo una necesidad de composiciones
para aplicación a la piel que puedan usarse para aliviar síntomas de
inflamación, cicatrización de heridas y/o promover la regeneración
de heridas.
Un aspecto de la invención se refiere al uso de
una o más formas de polietilenglicol (PEG) con un Mr por debajo de
1500 como único componente antiinflamatorio para la fabricación de
un medicamento en forma de un hidrogel o una solución acuosa que
comprende dicha una o más formas de polietilenglicol (PEG) a una
concentración entre el 0,5 y el 5% (p/p), para el tratamiento de
inflamación de la piel o de una mucosa.
En realizaciones particulares, la una o más
formas de polietilenglicol (PEG) están a una concentración entre el
0,5 y el 3% (p/p) o a una concentración entre el 1 y el 2,5%
(p/p).
En otras realizaciones particulares, dicho
medicamento no contiene ningún humectante aparte de PEG.
En otras realizaciones particulares más, la una
o más formas de PEG tienen un Mr entre aproximadamente 200 y
700.
En otras realizaciones particulares, el hidrogel
es un hidrocoloide de poliacrilato con una concentración entre el
0,05-20%.
La inflamación que se trata de acuerdo con la
presente invención puede estar en una herida o en una enfermedad
inflamatoria cutánea o mucosal.
El tratamiento de la inflamación de acuerdo con
el uso de la presente invención se realiza para evitar la formación
de cicatrices o para reparar piel o mucosa dañada.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un hidrogel o solución acuosa que comprende una o más formas de
PEG con un Mr por debajo de 1500 a una concentración entre el 0,5 y
el 5% (p/p) como único componente antiinflamatorio para reducir la
inflamación de la piel o una mucosa.
En realizaciones particulares, la una o más
formas de polietilenglicol (PEG) están a una concentración entre el
0,5 y el 3% (p/p) o a una concentración entre el 1 y el 2,5%
(p/p).
De acuerdo con algunas realizaciones, la
reducción de la inflamación de la piel o de una mucosa promueve la
cicatrización de una herida, más particularmente una herida crónica
y/o impide la formación de tejido cicatricial y/o mejora la
reparación de la piel, más particularmente en una enfermedad
inflamatoria cutánea.
De acuerdo con realizaciones particulares, la
composición o solución acuosa que comprende hidrogel no comprende
ningún humectante aparte de PEG.
De acuerdo con otras realizaciones particulares,
el hidrogel es un hidrocoloide de poliacrilato con una concentración
entre el 0,05 y el 20%.
La figura 1 muestra la toxicidad de
concentraciones variables de PEG400 en células cultivadas (A:
queratinocitos; B: macrófagos; C: fibroblastos) de acuerdo con
realizaciones particulares de la presente invención.
La figura 2 muestra la influencia de
concentraciones variables de PEG400 sobre la expresión de
metaloproteinasa por células cultivadas de acuerdo con realizaciones
particulares de la presente invención.
La figura 3 muestra la influencia de
concentraciones variables de PEG sobre la expresión de VEGF por
células cultivadas de acuerdo con realizaciones particulares de la
presente invención.
La figura 4 muestra la influencia de derivados
de PEG sobre la expresión de proteínas por células cultivadas (A:
expresión de VEGF por fibroblastos; B: expresión de ProMMP9 por
macrófagos; C: expresión de IL-6 por macrófagos; D:
TGF-beta1 por macrófagos) de acuerdo con
realizaciones particulares de la presente invención.
La figura 5 muestra la influencia de derivados
de PEG sobre la expresión de proteínas por células cultivadas (PBMC)
(A: expresión de TNF-alfa; B: expresión de
TGF-beta1) de acuerdo con realizaciones particulares
de la presente invención.
La figura 6 muestra la influencia de PEG400 en
una formulación de hidrogel de alginato sobre la secreción de
proteínas por células cultivadas (A: fibroblastos; B: macrófagos) de
acuerdo con realizaciones particulares de la presente invención.
La figura 7 muestra la influencia de PEG400 en
una formulación de hidrogel de poliacrilato sobre la secreción de
proteínas por células cultivadas de acuerdo con realizaciones
particulares de la presente invención.
La figura 8 muestra la influencia de PEG en una
formulación de hidrogel de carboximetilcelulosa sobre la secreción
de proteínas por células cultivadas de acuerdo con realizaciones
particulares de la presente invención.
La figura 9 muestra la influencia de PEG400
sobre la expresión de VEGF por células endoteliales (SVEC) y células
de fibroblastos (3T3) de acuerdo con realizaciones particulares de
la invención.
La figura 10 muestra la influencia de PEG400 en
combinación con otro
humectante-propilenglicol-sobre la
expresión de VEGF por células endoteliales (SVEC).
La figura 11 muestra la influencia de PEG400 y
otro humectante sobre la expresión de colágeno III por células de
fibroblastos (3T3).
\vskip1.000000\baselineskip
El término polietilenglicol (PEG,
Macrogol) se usa en este documento para referirse a un polímero
de condensación de óxido de etileno (Mr 62) y agua con fórmula
general
HO-(CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-H.
Los miembros de bajo peso molecular de n=2 a n=4 son dietilenglicol
(Mr 106), trietilenglicol (Mr 150) y tetraetilenglicol (Mr 194)
respectivamente, que se producen como compuestos puros. Donde sea
apropiado, se usa la abreviatura (PEG) en combinación con un sufijo
numérico que indica el peso molecular medio del PEG. Diferentes
formas de PEG se identifican de acuerdo con el peso molecular
(bajo: 200-1500; alto: >1500). Como alternativa,
los PEG pueden dividirse de acuerdo con su viscosidad resultante,
con lo que los PEG 200-700 son líquidos viscosos.
Los PEG 1500 son semi-sólidos con un tacto graso.
Los PEG >1500 son sólidos con un aspecto ceroso o similar a
parafina. Las composiciones de PEG fluidos y
semi-sólidos son higroscópicas (humectantes),
mientras que las composiciones similares a cera son mucho menos
higroscópicas (Cooper & Gunn's Dispensing for Pharmaceutical
Students, 12ª Edición, Editado por SJ Carter; Pitman medical
Publishing Co Ltd.; Martindale, The extra Pharmacopoeia, 28ª
edición, Editado por J. E. F. Reynolds, Pharmaceutical Press,
Londres). Una forma de PEG o una especie de PEG es un PEG o un
derivado de PEG con un peso molecular medio especificado.
La expresión "derivado de PEG", como
se usa en este documento, se refiere un PEG que se modifica mediante
la adición de uno o más grupos alquilo de C1-C6 de
cadena lineal o ramificada. Un PEG o un derivado de PEG
funcionalizado es un PEG o un derivado de PEG sustituido
(adicionalmente) con uno o más grupos seleccionados entre el grupo
constituido por ácido (ácido carbónico, ácido sulfónico), aldehído,
CN, OH, OR, SH1 SR, NH_{2} o NHR, en el que R = cadena de C_{1}
a C_{4}.
El término "alginatos", como se usa
en este documento se refiere a alginatos farmacéuticamente
aceptables, tales como ácido algínico y alginatos catiónicos tales
como alginatos de calcio, sodio, potasio y amonio.
El término "tópico" en el contexto
de métodos de aplicación y composiciones de la presente solicitud se
refiere a la aplicación (o idoneidad para aplicación) a la
superficie de una parte del cuerpo, más específicamente aplicación
a la piel, las uñas o el pelo, o a membranas de mucosas tales como,
aunque sin limitación, el oído, la nariz, la vagina, el recto, la
garganta o el ojo (por ejemplo, la retina), incluyendo porciones
dañadas de las mismas.
El término "dérmico" como se usa en
este documento en el contexto de métodos de aplicación o
composiciones se refiere una aplicación a la piel.
El término "hidrogel" es un término
general que se refiere a uno o más polímeros naturales o sintéticos,
que están dispersados coloidalmente en agua (Martin et al. en
Physical Pharmacy, 2ª ed. (1960), Lea &
Febiger-Philadelphia).
El término "Inflamación", como se
usa en este documento, se refiere de modo general a la acumulación
local de fluido, proteínas plasmáticas, y glóbulos blancos que se
inicia mediante una lesión física, infección, o una respuesta
inmune local. Esto se conoce también como una respuesta
inflamatoria. Inflamación aguda es la expresión usada para
describir episodios tempranos y a menudo transitorios, mientras que
la inflamación crónica se produce cuando la infección persiste o
durante la respuesta autoinmune. En diferentes enfermedades se
observan muchas formas diferentes de inflamación. Las células que
invaden tejidos que experimentan respuestas inflamatorias se
denominan a menudo células inflamatorias o un infiltrado
inflamatorio [ImmunoBiology, the immune system in health and
disease, Janeway & Travers, 3ª edición (1997),
Churchill-Livingstone/Current Biology
Limited/Garland Publishing Inc). La inflamación se asocia
típicamente con la producción de citoquinas proinflamatorias tales
como TNF\alpha, IL-1, MMP etc.
La expresión "enfermedad inflamatoria
cutánea", como se usa en este documento, se refiere a una
reacción inflamatoria en la piel a un irritante, a menudo
caracterizada internamente mediante la acumulación local de fluido,
proteínas plasmáticas, y glóbulos blancos y externamente mediante
enrojecimiento de la piel, grosor y producción de calor. Los
trastornos inflamatorios cutáneos incluyen aunque sin limitación
eccema, acné, rosácea y muchos otras incluyendo psoriasis,
urticaria, dermatitis de contacto (tal como dermatitis ocupacional)
y reacción alérgica a hiedra venenosa.
La expresión "cicatrización de
heridas", como se usa en este documento, se refiere a la
reducción de tamaño y/o gravedad de heridas superficiales (lesión
solamente del estrato córneo y/o epidermis; por ejemplo quemaduras
solares), tanto de heridas parciales (lesión solamente de la
epidermis y dermis superficial, sin daño a los vasos sanguíneos)
como totales (pérdida de dermis, vasos sanguíneos dérmicos
afectados), así como heridas internas.
Una "solución", como se usa en este
documento, se refiere a una mezcla de dos o más componentes que
forman una dispersión molecular homogénea, es decir un sistema de
una fase (Martin et al. en Physical Pharmacy, 2ª ed., página
144 Lea & Febiger-Philadelphia).
\newpage
El término "humectante", como se usa
en este documento, se refiere a una sustancia higroscópica. Ejemplos
de éstas son glicerol, propilenglicol y triacetato de glicerilo.
Otro tipo de humectantes son polioles como sorbitol, xilitol y
maltitol, y polioles poliméricos como polidextrosa, y extractos
natural es como quilaya, ácido láctico y urea. Incluye PEG que,
como resultado de sus propiedades higroscópicas, se considera un
humectante.
Se describen composiciones que comprenden bajas
concentraciones de una o más formas de PEG que tienen, como único
componente antiinflamatorio, un efecto terapéutico y/o beneficioso,
más particularmente para la reducción y/o el tratamiento de la
inflamación. Más particularmente, se proporcionan las composiciones
para administración tópica, con lo que la presencia de PEG, como
único componente antiinflamatorio, y a bajas concentraciones reduce
y/o favorece la reducción de la inflamación y/o promueve la
reparación de la piel e impide y/o reduce la formación de
cicatrices, y/o aumenta la cicatrización de heridas y/o promueve la
reparación de heridas. En realizaciones particulares, se
proporcionan las composiciones para la reducción de la inflamación o
para favorecer la reducción de la inflamación y/o para la promoción
de la reparación de la piel y para impedir y/o reducir la formación
de cicatrices y/o para el tratamiento de heridas y/o para la
promoción de la reparación de heridas, en las que PEG es el único
ingrediente farmacéuticamente activo en la composición que tiene una
actividad antiinflamatoria directa.
Las composiciones descritas se caracterizan
porque las bajas concentraciones de PEG presente aseguran un
efecto antiinflamatorio sobre la piel o una mucosa, cuando está
presente como un único compuesto antiinflamatorio en estas
composiciones. Dichas composiciones pueden comprender además otros
ingredientes activos tales como filtros solares (por ejemplo
compuestos que absorben luz UV basados en ácido benzoico, compuestos
que absorben luz UV basados en ácido antranílico, compuestos que
absorben luz UV basados en ácido salicílico, compuestos que
absorben luz UV basados en ácido cinámico y compuestos que absorben
luz UV basados en benzofenona). En algunas realizaciones, la
composición que se está usando puede contener agentes que producen
una sensación de calor (por ejemplo capsaicina o mentol) o
ingredientes antimicrobianos (agentes antibióticos, antifúngicos o
antivirales). En las composiciones descritas en este documento, PEG
es el único ingrediente antiinflamatorio (dichas composiciones
pueden comprender además agentes antimicrobianos que inhiben el
crecimiento, etc.). En realizaciones alternativas adicionales, PEG
es el único ingrediente activo presente en la composición, más
particularmente no comprende agentes que producen una sensación de
calor y/o otros ingredientes activos.
El efecto terapéutico de PEG en el tratamiento
(tópico) de la inflamación o en la cicatrización de heridas, más
particularmente cuando se usa a bajas concentraciones, aún no ha
sido descrito. Por lo tanto, la presente invención se refiere al
uso de composiciones que comprenden bajas concentraciones de PEG,
como únicos componentes antiinflamatorios, en aplicaciones para las
que no se habían previsto anteriormente, más particularmente para
la reducción o para ayudar en la reducción de la inflamación y/o
para promover la reparación de la piel y reducir la formación de
cicatrices, y/o para el tratamiento de heridas, por ejemplo en la
cicatrización de heridas. Las composiciones usadas en la presente
invención que comprenden PEG como único ingrediente antiinflamatorio
para el tratamiento tópico de la inflamación y/o la cicatrización
de heridas, pueden contener además opcionalmente ingredientes
activos que no afectan directamente a la inflamación o a la
cicatrización de heridas. Adicionalmente o como alternativa, las
composiciones pueden contener además aditivos tales como tampones,
sales, conservantes, perfumes, lubricantes y otros compuestos
usados en la fabricación de cosméticos y pomadas. En este documento
se ha demostrado que las composiciones que comprenden PEG y ningún
otro compuesto antiinflamatorio pueden usarse para reducir la
inflamación y para promover la cicatrización de heridas. Por
consiguiente, en realizaciones particulares se usan composiciones
que, aparte de PEG solamente comprenden compuestos o aditivos que no
tienen efectos antiinflamatorios o de cicatrización de heridas (o
que están presentes a concentraciones que son demasiado bajas (o
demasiado altas) para tener un efecto antiinflamatorio o de
cica-
trización de heridas) para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias cutáneas y/o mucosales y heridas.
trización de heridas) para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias cutáneas y/o mucosales y heridas.
De acuerdo con realizaciones particulares, la
una o más formas de PEG o especies de PEG que se usan en la
presente invención tienen un peso molecular (Mr) que varía entre 200
y 1500 tal como, aunque sin limitación, PEG 200, 300, 400, 600,
800, 1000 y 1500. Los PEG de bajo peso molecular se prevén debido a
sus características fisicoquímicas, que permiten una fácil
manipulación. En realizaciones particulares, se usan una o más
formas de PEG con un peso molecular en el intervalo entre 200 y 700
de peso molecular.
El PEG en composiciones usadas en la presente
invención puede ser homogéneo (es decir que comprende solamente una
forma de PEG) o puede ser una mezcla de proporciones variables de
una o más formas de PEG. Típicamente, de acuerdo con el uso de la
presente invención, la concentración total de todas las formas
diferentes de PEG presentes en la composición está entre el 0,1% y
el 5% (p/p).
Las concentraciones de PEG previstas para su uso
en la presente invención varían entre aproximadamente el
1-5% (p/p), más particularmente entre el
1-3% (p/p). La concentración (total) de PEG en este
documento puede ser del 1, 2, 3, 4 o 5% (p/p). Más particularmente,
la concentración de PEG prevista en hidrogeles usados en la
invención es menor que la concentración de PEG usada en hidrogeles
con PEG, donde PEG actúa como agente humectante.
El (los) PEG usados en la presente invención
incluyen ambas formas de PEG no modificadas que tienen una
estructura con fórmula general
HO-(CH_{2}-CH_{2}-O)_{n}-H
como se ha indicado anteriormente. Adicionalmente o como
alternativa, una o más formas de PEG usadas en la presente invención
pueden comprenden uno o más derivados de PEG, más particularmente
PEG sustituidos en una o más posiciones por una o más modificaciones
que son sustituyentes de alquilo y/o sustituyentes funcionales. Una
lista no limitante de ejemplos de los mismos comprende diácido de
PEG 600, monoetiléter (MME) de PEG 250 y dimetiléter (DME) de PEG
350.
Para el uso de la invención, las composiciones
farmacéuticas que comprenden PEG a una concentración del 0,5% al 5%
(p/p), particularmente entre el 1 y el 3% (p/p) se formulan en una
solución acuosa, un hidrogel o una composición que comprende
hidrogel. Dichas composiciones son particularmente adecuadas para
administración tópica. Las composiciones de hidrogeles adecuadas
para administración tópica las conoce el experto en la materia.
Como se ha indicado anteriormente, los hidrogeles contienen
típicamente una red de cadenas poliméricas naturales o sintéticas
dispersadas en agua. Los hidrogeles se usan generalmente para
retener o absorber la humedad o el agua. Hidrogeles particularmente
adecuados en el contexto de la presente invención se preparan con
hidrocoloides tales como alginatos, carbómeros (ácidos
poliacrílicos) (tales como carbopol), celulosa y derivados de la
misma tales como carboximetilcelulosa (CMC).
Otros hidrocoloides adecuados son alúmina,
betonita, almidón, glucógeno, gelatina, pectina, quitosana, quitina,
goma arábiga, goma garrofin, goma karayá, goma tragacanto, goma
gatti, agar-agar, carragenanos, goma caroba, goma
guar, goma xantana, polimetacrilato de glicerilo, povidona,
poloxámero (IUPAC: 2- metiloxirano; oxirano); dióxido de
silicio/silicatos de [Aluminio-Magnesio].
La viscosidad del hidrogel de las composiciones
previstas para su uso en la presente invención es apropiada para
aplicación sobre la piel. Se ha descubierto que la concentración del
hidrocoloide en el hidrogel también tiene efecto sobre la actividad
terapéutica de cicatrización de heridas. La viscosidad de un
hidrogel difiere fuertemente dependiendo del tipo de coloide usado.
Los hidrogeles particularmente adecuados para su uso en el contexto
de la presente invención son hidrogeles que tienen una viscosidad
entre 4 y 4.000.000 mPa.s (agua = 1 mPa.s). Típicamente, la
viscosidad prevista es menor de 450.000 mPa.s. Una realización
particular de la invención se refiere al uso de hidrogeles que
tienen una viscosidad de entre 2000-300.000 mPa.s.
Dependiendo de la aplicación y de la naturaleza del hidrocoloide,
pueden usarse hidrogeles con una diferente viscosidad. Por ejemplo,
en pulverizadores, se usa un hidrogel con una viscosidad entre
2000-6000, más particularmente entre 3000 y 5500,
mientras que para geles para aplicación manual a base, por
ejemplo, de un hidrocoloide de carbopol, se usa típicamente un hidrogel con una viscosidad entre 20.000 y 50.000.
ejemplo, de un hidrocoloide de carbopol, se usa típicamente un hidrogel con una viscosidad entre 20.000 y 50.000.
En realizaciones particulares, los hidrocoloides
del hidrogel usados en la invención están al menos parcialmente
reticulados, por ejemplo con éteres alílicos de pentaeritritol
(carbopol® 974P NF o Carbopol® 980 NF). En realizaciones
particulares, los hidrocoloides no están reticulados entre sí o con
una matriz (por ejemplo celulosa o algodón) en el hidrogel.
En realizaciones particulares se prevé el uso de
composiciones que son soluciones acuosas que comprenden una o más
formas de PEG, más particularmente PEG de bajo Mr en una
concentración del 0,5%-10% (p/p), particularmente entre el 0,3 y el
6%. Las soluciones acuosas previstas son soluciones fisiológicas que
comprenden opcionalmente un tampón.
El hidrogel o composición acuosa que comprende
PEG, como se usa en la presente invención, puede envasarse en un
tubo, frasco o un recipiente desechable. Como alternativa, se prevé
que se proporcionen soluciones acuosas o composiciones de hidrogel
sobre o dentro de una gasa o tejido o se proporcionen en un tarro
cilíndrico o en un recipiente pulverizador para pulverizar el
hidrogel o la solución acuosa sobre la piel.
En la sección de Ejemplos en este documento, se
ha demostrado que una composición que comprende PEG de bajo Mr, es
decir Mr de 1500 o menos, más particularmente un Mr de 700 o menos,
cuando está presente a bajas concentraciones, es decir típicamente
por debajo del 5% (p/p) y particularmente entre el 1 y el 3% (p/p)
influye sobre la expresión de ciertas proteínas que son
beneficiosas para la reducción de la inflamación y en cicatrización
de heridas. Por consiguiente, la presente invención posibilita el
uso de PEG como único ingrediente activo de una composición tópica
para la reducción o ayuda en la reducción de la inflamación y/o para
reducir e impedir la cicatrización patológica. Más particularmente,
la invención posibilita el uso de PEG como único ingrediente activo
en la fabricación de un medicamento tópico para tratar la
inflamación y/o para la cicatrización de heridas. Por consiguiente,
se proporcionan composiciones que comprenden del
0,5-10% (p/p), particularmente del
0,3-6% (p/p), y más particularmente entre el 1 y el
3% (p/p) de PEG, correspondiente a una o más formas de PEG de peso
molecular entre 200 y 700, que son particularmente adecuadas para el
tratamiento de trastornos inflamatorios cutáneos y mucosales.
De acuerdo con realizaciones particulares, las
composiciones usadas en la presente invención se aplican por vía
tópica a la piel o a una mucosa (incluyendo nariz y oído), que están
afectadas por inflamación. La inflamación de estos tejidos se
caracteriza por el siguiente quinteto: enrojecimiento (rubor), calor
(calor), hinchazón (tumor), dolor (dolor) y, donde sea aplicable,
disfunción de los órganos implicados (functio laesa).
Los trastornos inflamatorios cutáneos típicos
previstos en el contexto de la presente invención son eccema, acné,
rosácea y muchos otros incluyendo psoriasis, urticaria, dermatitis
de contacto (tal como dermatitis ocupacional) y reacción alérgica a
hiedra venenosa. El eccema, también conocido como dermatitis
atópìca, hace que la piel se vuelva seca, pique y se inflame. Las
enfermedades inflamatorias de la mucosa incluyen, aunque sin
limitación, enfermedades inflamatorias de los senos nasal y
paranasal y enfermedades inflamatorias crónicas del oído tales como
otitis media crónica.
Como se ha detallado anteriormente,
realizaciones particulares de la invención prevén el uso de
combinaciones de PEG y otros ingredientes activos, tales como
filtros solares o agentes que producen una sensación de calor. En
realizaciones particulares, sin embargo, las composiciones no
comprenden agentes irritantes tales como los que se encuentran
típicamente en medicamentos tópicos tales como materiales que
producen una sensación de calor (por ejemplo capsaicina o mentol)
y/o filtros solares (por ejemplo compuestos que absorben luz UV
basados en ácido benzoico, compuestos que absorben luz UV basados en
ácido antranílico, compuestos que absorben luz UV basados en ácido
salicílico, compuestos que absorben luz UV basados en ácido cinámico
y compuestos que absorben luz UV basados en benzofenona). Las
composiciones usadas de acuerdo con este aspecto de la invención
evitan la irritación de la piel durante la cicatrización.
De acuerdo con realizaciones particulares, las
composiciones usadas en la presente invención deben aplicarse por
vía tópica a una herida. Las heridas típicas previstas en la
presente invención son heridas tanto abiertas como cerradas,
incluyendo heridas crónicas como úlceras crónicas de la pierna,
úlceras diabéticas, úlceras por decúbito, heridas agudas (tales
como rozaduras, cortes de cuchillo), que se beneficiarían de la
promoción de la cicatrización de heridas, heridas que son difíciles
de cicatrizar tales como, aunque sin limitación, heridas
infectadas, heridas por quemadura (de diferentes grados) incluyendo
quemaduras solares, heridas post-operatorias,
transplantes de piel y heridas traumatológicas.
La presente invención usa composiciones que
comprenden del 0,5-5%, particularmente del
0,3-6% (p/p) de PEG, más particularmente entre el
0,5 y el 3% (p/p), lo más particularmente entre el 0,5 y el 2% (p/p)
y que son particularmente adecuadas para uso durante la fase
inicial de la cicatrización de heridas, cuando una reducción de las
metaloproteinasas de la matriz (MMP) puede impedir la rotura de la
matriz recién generada en las heridas. Las composiciones
farmacéuticas usadas en la presente invención también son adecuadas
para el tratamiento de cicatrices, en el que la composición se
aplica en las fases tardías de la cicatrización de heridas.
Como se ha detallado anteriormente, el
tratamiento de diferentes tipos de trastornos inflamatorios cutáneos
o mucosales y heridas se prevé para las composiciones descritas en
este documento. Las heridas se caracterizan típicamente como
heridas necróticas secas, heridas fibrinosas (con esfacelo) blandas
y heridas de granulación/epitelialización. Dependiendo de la
naturaleza del lecho de la herida, es decir de la cantidad de
exudado formado, contaminación bacteriana etc., la frecuencia de
aplicación de las composiciones descritas en este documento puede
diferir. Análogamente, dependiendo de la naturaleza y de la
gravedad de la afección inflamatoria de la piel o la mucosa, la
frecuencia de aplicación de las composiciones de la presente
invención puede diferir.
La presente invención prevé la aplicación
repetida de las composiciones descritas en este documento donde sea
apropiado una vez cada 5 días, lo más particularmente entre una vez
cada 24 horas y una vez cada 72 horas. Como alternativa, se prevé
la aplicación una vez cada 12 horas, o una vez cada 4 horas, o una
vez cada 2 horas. Como alternativa, las presentes composiciones
pueden preverse para un uso de una vez. Las composiciones como se
describen en este documento pueden envasarse en tubos de 10 g para
uso único o en tubos de, por ejemplo, 30-500 g para
uso múltiple, o en pulverizadores para uso único o múltiple.
Independientemente de éstos, se prevén diferentes tipos de envases
incluyendo tubos, pulverizadores (para la boca, la piel o el oído),
frascos, dispositivos de tipo
"roll-on", barras, supositorios o
dispositivos vaginales, gotas para el oído, gotas oculares,
etc..
Adicionalmente o como alternativa, las
composiciones descritas en este documento se aplican al área de la
herida y/o al área de inflamación evitando o reduciendo de este modo
la probabilidad de formación de una cicatriz.
Las composiciones descritas en este documento se
aplican típicamente como apósitos para heridas, lo más
particularmente como hidrogeles o soluciones acuosas.
Los hidrogeles o composiciones que comprenden
hidrogel usadas en la presente invención tienen las siguientes
ventajas en el contexto de la cicatrización de heridas:
- -
- crean un entorno de la herida húmedo
- -
- no se pegan de forma agresiva a la herida, se retiran fácilmente
- -
- tienen actividad limpiadora (promoviendo el desbridamiento autolítico)
- -
- tienen un efecto calmante mediante el efecto refrigerante del agua en el hidrogel
- -
- tienen un efecto de absorción de la humedad (mediante el hinchado del gel, que impide que los bordes de la piel sana se ablanden debido al humedecimiento).
Las heridas cicatrizan mejor cuando se mantienen
húmedas. Las células de la piel que aseguran el proceso de
cicatrización crecen rápidamente y se reduce la cicatrización
patológica. En algunas heridas cutáneas la piel está tan seca que
la cicatrización se estanca o se detiene. Esto puede hacer que la
herida se vuelva más ancha y/o profunda. Al añadir humedad desde el
exterior, las células de la piel pueden retomar su actividad
cicatrizante.
Las composiciones que se usan en la presente
invención están cubiertas opcionalmente por una gasa o se
proporcionan como una gasa impregnada. La presencia de los
hidrogeles o soluciones acuosas de la presente invención reduce la
frecuencia con la que es necesario cambiar la gasa, y es fácil de
usar, facilitando de este modo el cuidado de heridas o de la piel.
La cicatrización mejorada beneficia la reparación de la piel y/o de
heridas.
Las composiciones que comprenden PEG, como se
describe en este documento, también son adecuadas para uso in
vitro e in vivo en el manejo de preparaciones de piel
artificial. En vista del efecto de PEG sobre la expresión de VEGF,
colágeno y citoquinas inflamatorias, las composiciones son útiles en
la producción para la generación y/o mantenimiento de piel
artificial in vitro y en el cuidado de injertos de piel in
vivo.
La presente invención se ilustra mediante los
siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron células en DMEM (fibroblastos 3T3
y queratinocitos HaCat) o en RPMI1640 (macrófagos J774). Ambos
medios se suplementaron con suero fetal bovino al 10%
termoinactivado (Sigma), L-Glutamina 2 mM (Sigma) y
antibióticos (Sigma). Las células se sembraron subconfluentes en
placas de 96 pocillos y se pusieron en contacto durante
aproximadamente 16 horas con compuestos de ensayo de PEG que se
disolvieron en medios de cultivo (expresados como concentraciones
finales en p/p). La supervivencia celular se ensayó mediante la
conversión de sal de tetrazolio soluble en un formazán insoluble y
de color rosa (absorción medida a 570 nm). Los PEG se adquirieron de
Sigma y son de grado de la European Pharmacopoeia o de la
USP.
Las células se incubaron durante una noche con
concentraciones variables de PEG 400 (0,31-10% p/p).
Del 5% en adelante, PEG tiene un efecto citotóxico sobre células
cultivadas in vitro, especialmente sobre queratinocitos
(figura 1A) y sobre macrófagos (figura 1B), y en menor medida sobre
fibroblastos (figura 1C). Las concentraciones por debajo del 5% no
tienen efecto perjudicial sobre ninguno de los tipos celulares
ensayados.
\vskip1.000000\baselineskip
Células de macrófagos se
pre-acondicionaron durante 30 minutos con
concentraciones variables de PEG400 (0,31-10% p/p)
y a continuación se provocaron con bacterias de E. coli
termoinactivadas. A continuación, las células se incubaron durante
una noche adicional. El sobrenadante de las células se analizó para
detectar la presencia de proMMP-9 de acuerdo con
las indicaciones del fabricante (R&D systems, Abingdon, Reino
Unido).
La figura 2 muestra que la secreción de proMMP9
por la línea celular de macrófagos J774 se reducía
significativamente con una concentración de PEG 400 desde
aproximadamente hasta aproximadamente el 1% (p/p). Las MMP
(metaloproteinasas de la matriz) son proteinasas extracelulares que
rompen colágenos. Aunque son necesarias durante la cicatrización de
heridas de fase tardía, una mayor cantidad de MMP en heridas
crónicas o durante las fases iniciales de la cicatrización de
heridas es perjudicial, puesto que rompen la matriz recién generada.
Por consiguiente, la modulación de la expresión de MMP se desea
especialmente en la cicatrización de heridas crónicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se incubaron células de fibroblastos durante una
noche con concentraciones variables de PEG 400
(0,31-10% p/p). La expresión de VEGF se ensayó
mediante ELISA (R&D Sytems, Abingdon, Reino Unido).
La figura 3 muestra que la expresión de VEGF
aumenta a concentraciones de PEG400 entre el 2% y el 10% con un
máximo al 5%.
VEGF es una citoquina con un papel importante
durante la cicatrización de heridas inicial, estimulando la
angiogénesis. Después de la estimulación con VEGF, las heridas
fabrican tejido de granulación más fácilmente. Por consiguiente, la
regulación positiva de VEGF es deseable en la cicatrización de
heridas.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células se incubaron durante una noche con
concentraciones variables de un derivado de PEG. La figura 4A
muestra que la expresión de VEGF en células de fibroblastos 3T3 no
inflamatorias está influida por las cantidades en aumento de diácido
de PEG 600 (0,078-0,625% p/p).
La figura 4B muestra que la expresión de
pro-MMP9 en células J774 (provocadas con bacterias
E. coli termoinactivadas después de la
pre-incubación durante 30 minutos) se reduce después
de la incubación con diácido de PEG600 o DME de PEG 250. Como puede
observarse en la figura, ambos derivados de PEG reducen la expresión
de la proteína proinflamatoria pro-MMP9.
La figura 4C muestra la influencia de derivados
de PEG sobre la expresión de la citoquina proinflamatoria
IL-6 por células de macrófagos J774 después de la
estimulación por una suspensión de bacterias E. coli
termoinactivadas. Las células se cultivaron con o sin PEG (diácido
de PEG600) La expresión de IL-6 se reduce en
aproximadamente el 30% cuando se añade PEG.
La figura 4d muestra la influencia de derivados
de PEG (diácido de PEG 600, MME de PEG350 y DME de PEG250) sobre la
expresión de la citoquina antiinflamatoria
TGF-beta1.
Los derivados de PEG aumentan ligeramente la
expresión de TGF-beta 1 en células de macrófagos
J774, de manera dependiente de la concentración. El efecto es
moderado, pero proporciona pruebas de que los derivados de PEG no
reducen la expresión de todas las citoquinas en macrófagos. La
expresión reducida de la pro-MMP9 observada en
experimentos previos no puede atribuirse a una disminución general
de la expresión de proteínas después de la adición de PEG.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aislaron PBMC de capas leucocíticas mediante
centrifugado en Ficoll-Paque de acuerdo con el
protocolo del fabricante (Sigma). En lo sucesivo, las células se
lavaron dos veces con PBS/EDTA 1 mM para eliminar la plaquetas.
Después de una noche de incubación a 37ºC, CO_{2} al 5%, la
células no adherentes se eliminaron y se dejó crecer a las células
durante 21 días adicionales en medio de cultivo (DMEM con alto
contenido de glucosa, FCS al 10%, L-glutamina 4 mM,
antibióticos). En este momento, las células están adheridas a los
fondos de los pocillos y tienen una morfología distinta.
Se disolvieron PEG y derivados de PEG en medio
de cultivo a concentraciones indicadas (p/p). Se dejó crecer a las
células durante 30 minutos en el medio que comprendía PEG
(pre-acondicionamiento) antes de añadir 100 ng/ml
de LPS (lipopolisacárido). Las células se incubaron durante 16 h
adicionales. En adelante, el sobrenadante se recogió y se analizó
para detectar la presencia de citoquinas indicadas (R&D Systems,
Abingdon, Reino Unido). Los resultados son medias de dos
experimentos independientes y se indican como porcentaje comparado
con el control.
El uso de PEG al 2,5% de diferentes tipos de PEG
(Mr y derivados) redujo la secreción de TNF alfa proinflamatoria en
PBMC después de la estimulación con LPS (figura 5a). La citoquina
antiinflamatoria TGF beta 1 estaba claramente regulada positivamente
por los PEG y los derivados de PEG.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pre-acondicionaron macrófagos
J774 durante 30 minutos con los geles y a continuación se provocaron
con 100 ng/ml de LPS. Las células 3T3 no se provocaron con
bacterias. A continuación, el macrófago murino J774 y las células
de fibroblastos murinos 3T3 se incubaron con los geles durante 16 h
a 37ºC, CO_{2} al 5%. En adelante, el medio se recogió, se
centrifugó a 14.000 rpm durante 20 minutos para eliminar el material
particulado y se ensayaron para detectar la presencia de las
proteínas secretadas indicadas. Los resultados son la media de dos
experimentos independientes y se expresan como porcentajes del
experimento de control.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó un hidrogel disolviendo 2 g de Kelset
(alginato de Na^{+}-Ca^{++}) y 5 g de PEG400 en
un volumen final de 100 ml de medio de cultivo [DMEM con alto
contenido de glucosa, FCS al 10%, L-Glutamina 4 mM,
antibióticos]. Esta mezcla se diluyó adicionalmente con 100 ml
adicionales de medio de cultivo para reducir la viscosidad de las
soluciones. La concentración final de PEG400 era del 2,5%. Una
solución similar sin PEG400 se usó como control.
La figura 6A muestra que la expresión de
IL-6 en células 3T3 disminuyó, mientras que la
expresión del factor de crecimiento VEGF aumentó ligeramente
mediante el hidrogel que contenía PEG400 al 2,5%.
La figura 6B muestra que la secreción de ambas
citoquinas proinflamatorias IL-6 y
pro-MMP9 se redujo en células J774 mediante PEG.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se preparó un hidrogel disolviendo 1 g de
Carbopol (poliacrilato), 5 g de PEG400, 2,1 g de Arginina y 3 g de
PCL (octanoato de cetearilo) en un volumen total de 100 ml de medio
de cultivo [DMEM (con alto contenido de glucosa), FCS al 10%,
L-Glutamina 4 mM, antibióticos]. Esta mezcla se
diluyó adicionalmente con 100 ml adicionales de medio de cultivo
para reducir la viscosidad de las soluciones. Se usaron cultivos de
macrófagos J774 murinos. La concentración final de PEG400 en
contacto con las células era del 2,5%. Una solución similar sin
PEG400 se usó como control.
La figura 7 muestra que la expresión de ambas
citoquinas proinflamatorias IL-6 y
pro-MMP9 se redujo después de poner en contacto a
las células con un hidrogel que contenía PEG.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó un hidrogel disolviendo 3 g de CMC
(Na+-carboximetilcelulosa), y 5 g PEG400 en un volumen final de 100
ml de medio de cultivo [DMEM (alto contenido de glucosa), FCS al
10%/L-Glutamina 4 mM, antibióticos]. Esta mezcla se
diluyó adicionalmente con 100 ml adicionales de medio de cultivo
para reducir la viscosidad de las soluciones. Se usaron cultivos de
macrófagos J774 murinos. La concentración final de PEG400 era del
2,5%. Una solución similar sin PEG400 se usó como control.
La figura 8 muestra que la expresión de las
citoquinas IL-6 se redujo claramente después de que
las células hubieran sido provocadas con 100 ng/ml de LPS, mientras
que la expresión de pro-MMP9 se redujo menos después
de poner en contacto a las células con un hidrogel que contenía
PEG.
La comparación de los resultados de B y C
muestra que el "vehículo" (carbopol frente a CMC) también
influye sobre las proteínas secretadas (expresadas) por células
J774. No obstante, en cualquier condición PEG400 disminuye la
expresión de las proteínas proinflamatorias.
Los ejemplos anteriores demuestran que PEG400
modula la expresión de varias proteínas (en particular MMP,
citoquinas inflamatorias) que tienen un papel en la cicatrización de
heridas. La reducción de los niveles de metaloproteinasas de la
matriz en heridas crónicas restaura la deposición de colágeno y
reduce la destrucción de colágeno. Esto promueve, a su vez, la
generación de un lecho de granulación óptimo. El aumento de VEGF en
el lecho de la herida estimula a las células endoteliales y promueve
la angiogénesis, dando como resultado un mayor flujo sanguíneo
hacia el punto dañado. Aunque PEG400 es citotóxico a partir de
concentraciones de aproximadamente el 5% (p/p) en adelante, existe
un marco terapéutico (entre aproximadamente el 0,3 y el 6% de PEG
(p/p)) y particularmente entre el 1 y el 3% (p/p) de PEG400 en el
que se observa un efecto beneficioso de PEG400.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión de VEGF después de la
administración de PEG y/o otros humectantes se investigó en células
endoteliales vasculares (SVEC) y en células de fibroblastos (3T3).
El papel beneficioso de la expresión de VEGF en la cicatrización de
heridas isquémicas se describe en Corrall et al. (1999) Arch.
Surg. 134, 200-205.
La administración de PEG 400 al 4%,
propilenglicol al 4% y glicerol al 4% a estas células, muestra que
la expresión más alta de VEGF se obtuvo con PEG y que la diferencia
en la expresión de VEGF entre células endoteliales y fibroblastos es
más importante con PEG400 (véase la figura 9).
La figura 10 muestra que las formulaciones
combinadas de PEG400 con propilenglicol tienen un menor efecto sobre
la expresión de VEGF que las composiciones que solamente comprenden
PEG400.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión de colágeno de tipo III aumenta
durante la fase inicial de la cicatrización de heridas en el tejido
de granulación (Haukiporo et al (1987) Ann. Surg. 206,
752-756). Las heridas crónicas se caracterizan por
alta actividad de colagenasa y la consiguiente degradación de
colágeno. El uso de compuestos que inducen colágeno es, por
consiguiente, beneficioso tanto en la cicatrización de heridas
inicial como en el tratamiento de heridas crónicas. Además, el
aumento de los componentes de tejido de granulación es beneficioso
para una más rápida cicatrización de la herida, lo que reduce el
riesgo de complicaciones que dan como resultado la formación de
cicatrices.
A partir de de la comparación de la
administración de PEG 400 al 4%, propilenglicol al 4% y glicerol al
4% a células 3T3, se descubrió que la expresión más alta de colágeno
se obtuvo con PEG400 (figura 11). Este aumento de la expresión de
colágeno III era significativo en comparación con el control.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La cicatrización de heridas de composiciones que
comprenden PEG se evalúa en un modelo de cicatrización de heridas
en ratón. El ensayo se realiza en ratones de tipo silvestre y en
ratones mutantes con una mutación en el receptor de leptina (BKS,
Cg-m +/+ Leps) (Jackson Laboratory, Maine, USA).
Estos ratones son diabéticos y presentan cicatrización de heridas
alterada.
Procedimiento: se afeita el pelo del lomo de los
ratones, se anestesia a los ratones y se aplican heridas de espesor
completo con un aparato de biopsia de piel con sacabocados. Se
aplican 6 heridas por animal. Después de la aplicación, se aplica
una composición de hidrogel constituida por carbopol, arginina
alcalinizante y PEG al 1%. Los ratones se sacrifican el día 0, 7,
14 y 21 después de la aplicación del PEG o de la composición de
control sobre las heridas y la piel se evalúa visualmente y con
métodos inmunohistoquímicos.
\vskip1.000000\baselineskip
A) Un niño de dos años sufrió rozaduras en su
pierna después de una caída en la calle. Se aplico un hidrogel de
carbopol que contenía PEG400 al 1% dos veces al día sobre la herida.
No se pudo aplicar ningún apósito secundario puesto que el niño se
lo arrancaba continuamente. La herida cicatrizó correctamente en 3
días sin signos de hinchazón o cualquier otra complicación
inflamatoria que a menudo se produce en dichos accidentes.
B) Un jugador de futbol profesional de 28 años
sufrió una rozadura relativamente grande al deslizarse sobre un
campo de futbol seco. La herida estaba cubierta de esfacelo y restos
de piel. Después de un breve lavado, se aplicó un hidrogel de
carbopol que contenía PEG400 al 1% sobre la herida y se cubrió con
un apósito secundario. El gel se aplicaba una vez al día. El
jugador presentó cicatrización sin complicaciones inflamatorias en 3
días, mientras que, según la experiencia, en intervenciones
anteriores fueron necesarios 4-6 días.
Claims (16)
1. Uso de una o más formas de polietilenglicol
(PEG) con un Mr por debajo de 1500 como único componente
antiinflamatorio para la fabricación de un medicamento en forma de
un hidrogel o una solución acuosa que comprende dicha una o más
formas de polietilenglicol (PEG) a una concentración entre el 0,5 y
el 5% (p/p), para el tratamiento de la inflamación de la piel o de
una mucosa.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
que comprende dicha una o más formas de polietilenglicol (PEG) en
dicho medicamento a una concentración entre el 0,5 y el 3%
(p/p).
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, que comprende dicha una o más formas de polietilenglicol (PEG) en
dicho medicamento a una concentración entre el 1 y el 2,5%
(p/p).
4. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho medicamento no contiene
ningún humectante aparte de PEG.
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la una o más formas de PEG tienen
un Mr entre aproximadamente 200 y 700.
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que el hidrogel es un hidrocoloide de
poliacrilato con una concentración entre el
0,05-20%.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dicha inflamación se produce en una herida o enfermedad
inflamatoria cutánea o mucosal.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
para el tratamiento de la inflamación para impedir la formación de
cicatrices o para reparar piel o mucosa dañada.
9. Un hidrogel o solución acuosa que comprende
una o más formas de PEG con un Mr por debajo de 1500, a una
concentración entre el 0,5 y el 5% (p/p) como único componente
antiinflamatorio, para su uso en la reducción de la inflamación de
la piel o de una mucosa.
10. El hidrogel o solución acuosa para su uso de
acuerdo con la reivindicación 9, en el que la concentración de dicha
una o más formas de polietilenglicol (PEG) está entre el 0,5 y el 3%
(p/p).
11. El hidrogel o solución acuosa para su uso de
acuerdo con las reivindicaciones 9 ó 10, en el que la concentración
de dicha una o más formas de polietilenglicol (PEG) está entre el 1
y el 2,5% (p/p).
12. El hidrogel o solución acuosa para su uso de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que la
reducción de la inflamación de la piel o de la mucosa promueve la
cicatrización de una herida y/o impide la formación de tejido
cicatricial y/o mejora la reparación de la piel.
13. El hidrogel o solución acuosa para su uso de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, para su
uso en la reducción de la inflamación de la piel en una enfermedad
inflamatoria cutánea.
14. El hidrogel o solución acuosa para su uso de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que
dicho hidrogel o solución acuosa no comprende ningún humectante
aparte de PEG.
15. El hidrogel o solución acuosa para su uso de
acuerdo con la reivindicación 12, en el que la herida es una herida
crónica.
16. El hidrogel o solución acuosa para su uso de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, que es un
hidrocoloide de poliacrilato con una concentración entre el 0,05 y
el 20%.
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