PL161845B1

PL161845B1 - Sposób wytwarzania preparatów farmaceutycznych i farmakokosmetycznych PL

Info

Publication number: PL161845B1
Application number: PL89280071A
Authority: PL
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1988-06-16
Filing date: 1989-06-16
Publication date: 1993-08-31
Also published as: HUT51145A; CN1039356A; DE68908620T2; ATE93383T1; DD283929A5; DK295789D0; CS366289A2; NO892495D0; EP0347225A3; DE68908620D1; CS274697B2; FI892963A; EP0347225A2; DK295789A; YU122689A; JPH0240326A; FI892963A0; EP0347225B1; NO892495L; ES2059756T3

Abstract

Sposób wytwarzania preparatów farmaceutycznych i farmakokosmetycznych polega- jacy na zmieszaniu prymycyny ewentualnie ze znanymi wypelniaczami, rozcienczalnikami, i innymi substancjami pomocniczymi w celu wytworzenia stabilnej wodnej suspoemulsji a nastepnie polaczeniu ze znanymi substancjami pomocniczymi, znamienny tym, ze 0,2-5% wagowo prymycyny rozpuszcza albo zawiesza sie w temperaturze 90-95°C w 5 - 2 5 % wagowo glikolu propylenowego i otrzymany roztwór albo zawiesine miesza sie w temperaturze 50-70°C z 0,5-5% wagowo niejonogennymi powierzchniowo czynnymi substancjami jak eterami wielowartosciowych alkoholi z alkoholami tluszczowymi albo estrami sorbitanu i kwasów tluszczowych, korzystnie etoksylowanym alkoholem stearylowym, 0-15% wagowo dalszymi substancjami pomocniczymi i do 100% wagowo destylowanej wody i nastepnie ustawia wartosc pH = 8 stosujac Na2HP0 4 x2 H2 0 . PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania preparatów farmaceutycznych i farmakokosmetycznych w postaci trwałych wodnych suspoemulsji zawierających prymycynę jako substancję czynną i ewentualnie zwykłe wypełniacze, rozcieńczalniki i dalsze substancje pomocnicze.

Znane jest skuteczne stosownie prymycyny (nazwa chemiczna: siarczan 18-arabinozylo2-n-butylo-3,7,11,15,19,21,23,25,27,37- dekahydroksy-4,16,32,34,36-pentametylo-tetrakonta16,32-dieno-35- O-laktono-40-guanidyniowy) do leczenia ran tkanki skórnej oraz w neurologii, chirurgii, oftalmologii, ginekologii i dermatologii, poza tym przeciwko metabolitom ran i ranom oparzeniowym. Podczas stosowania prymycyny nie została wykazana do dziś żadna oporność i żadna alergenowa reakcja.

Znane są również połączenia prymycyny z dalszymi antybiotykami, (węgierski opis patentowy nr 158 241).

Prymycynę stosuje się w postaci różnych preparatów. Z węgierskiego opisu patentowego nr 173 708 znane są preparaty farmaceutyczne zawierające heterokoloidalną prymycynę. Niedogodności tych preparatów polegają na małej zawartości prymycyny (0,2-1%), na ewentualnym działaniu podrażniającym skórę etanolu, który stosuje się do wytwarzania heterokoloidalnego roztworu oraz na zmniejszeniu się części naniesionej prymycyny z leczonej powierzchni po odparowaniu alkoholu.

Z węgierskiego opisu patentowego nr 194 493 znany jest żel podstawowy zawierający N-metylopirolidon oraz prymycynę i wytworzone z niego preparaty farmaceutyczne, jak żele i maści.

Zadaniem wynalazku jest sposób wytwarzania trwałych wodnych preparatów podstawowych, które można stosować jako takie i które odznaczają się wysoką zawartością substancji czynnej, rozpuszczalnością w alkoholu i małą zawartością rozpuszczalników organicznych i substancji powierzchniowo czynnych i które nadają się do stosowania w celu wytworzenia najróżniejszych preparatów farmaceutycznych.

Przedmiotem wynalazku jest więc sposób wytwarzania wodnej suspoemulsji zawierającej prymycynę jako substancję czynną, który charakteryzuje się tym, że 0,2-5% wagowych prymycyny, rozpuszcza się albo zawiesza w temperaturze 90-95°C, w 5-25% wagowych glikolu propylenowego i otrzymany roztwór albo zawiesinę miesza się w temperaturze 50-70°C z 0,5-5% wagowo niejonowymi substancjami powierzchniowo czynnymi, takimi jak etery wielowartościowych alkoholi z alkoholami tłuszczowymi albo estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych, korzystnie etoksylowanym alkoholem stearylowym oraz z 0-15% wagowo dalszymi substancja161845 mi pomocniczymi i dodaje do 100% wagowo destylowanej wody a następnie ewentualnie ustawia wartość pH=8 stosując Na?HP(>4 x 2H2O. Następnie wytwarza się różne preparaty farmaceutyczne i/albo farmakokosmetyczne stosując ewentualnie dalsze znane przeciwmikrobiologiczne substancje czynne, miesza się ze zwykłymi wypełniaczami, rozcieńczalnikami i innymi substancjami pomocniczymi.

Wytworzoną sposobem według wynalazku trwałą wodną suspoemulsję można stosować jako taką albo w postaci używanych zwykle preparatów farmaceutycznych, albo farmakokosmetycznych, takich jak żele, maści, pieniące areozole, materiały opatrunkowe albo plastry.

Wytworzone sposobem według wynalazku preparaty obok prymycyny mogą zawierać dalsze antybiotyki, jak Sizomycynę, Metylomycynę, Doxycyklinę, Gentamycynę, Norfloxacynę, Perfloxacynę, Gyprofloxacynę albo Ofloxacynę.

Jako niejonowe substancje powierzchniowo czynne można stosować etery glikolu polietylenowego z alkoholem laurylowym, cetylowym, stearylowym albo oleilowym, estry sorbitanu z kwasami tłuszczowymi albo zwłaszcza etoksylowane alkohole stearylowe.

Zawartość substancji czynnej w preparatach wytwarzanych sposobem według wynalazku można podwyższyć przez zastosowanie prymycyny o wielkości cząstek poniżej 10 μπι.

Wytworzona sposobem według wynalazku trwała wodna suspoemulsja jest szczególnie odpowiednia do otrzymywania pieniących aerozoli służących do leczenia ran oparzeniowych.

Właściwości pieniących aerozoli, jak a) pulchność i szybkość opadania, b) pulchność i trwałość, c) twardość, można zmieniać przez regulowanie stężenia niejonowych substancji powierzchniowo czynnych zwłaszcza etoksylowanego alkoholu stearylowego (Polawax A 31), jak podaje poniższa tabela:

Trwałość pianny < 60 min. > 3 godz.

< 60 min. > 7 godz.

< 60 min. > 12 godz. > 24 godz.

Gęstość piany 0,26 g/cm³0,24 g/cm³0,22 g/cm3 0,2 g/cm3

Zawartość Polawax’u 1% wagowych 1,5% wagowych 2,0% wagowych 2,5 wagowych

Twarda piana otrzymywana z wytworzonej sposobem według wynalazku trwałej wodnej suspoemulsji przywiera do powierzchni trwale, pokrywa ranę przez długi czas, zapewnia wolne od bakterii otoczenie i ewentualne stosowanie materiałów opatrunkowych jest zbyteczne.

Jako propelent aerozolowy w pieniących aerozolach stosuje się freon, propan-butan, izobutan albo podtlenek azotu.

Trwałość wytworzonej sposobem według wynalazku wodnej suspoemulsji badano drogą mikrobiologicznej oceny i organoleptycznie.

Wzorzec (Chinoin-Ebrimycin 841201 = 1066 mcg/mg) i substancję czynną według przykładu II rozpuszczono w 500 ml mieszaniny butanol/etanol/woda = 1:1:2. Otrzymane roztwory podstawowe wykazały stężenie 4 mcg/ml i stosowano je do wytwarzania rozcieńczeń przedstawionych w poniższej tabeli.

Wzorca 4 mcg/ml Mierzona objętość roztworu wytworzonego według wynalazku 4 mcg/ml

0,80 ml

0,75 ml 0,75 ml

0,70 ml Q,7Q ml

0,65 ml 0,65 ml

0,60 ml 0,60 ml

0,55 ml 0,55 ml

Badany ustrój: Streptococcus ATCC 8043

Pożywka: Standard Difco bulion

Przez ustawienie ilości materiału szczepionego oznaczono transmisję 95%, w odniesieniu do pożywki bez bakterii. Do każdej próbówki wprowadzono 10 ml pożywki, szczepionej w sposób opisany wyżej. Inkubację prowadzono w temperaturze 37°C w ciągu 3-5 godzin. Przeprowadzono trzy równoległe pomiary. Oznaczanie prowadzono za pomocą spektrofotometru (Spektronom 195) przy długości fali 570 nm w 4 cm kuwetach. Wyniki oceniano według statystyki matematycznej.

Według mikrobiologicznych prób porównawczych stwierdzono, że zawartość prymycyny w wytworzonej sposobem według wynalazku wodnej suspoemulsji zmienia się w obrębie 5%. Badanie organoleptyczne wytworzonej sposobem według wynalazku wodnej suspoemulsji po składowaniu w temperaturze 37°C w ciągu 1 roku nie wykazuje zmiany organoleptycznej. Aktywność substancji czynnej badano przez oznaczenie wartości MIC (minimalne stężenie hamujące). Jako wzorzec porównawczy stosowano znajdujący się w handlu żel Ebrymycyny zawierający prymycynę, (węgierski opis patentowy nr 173 708.)

Na podstawie faktycznej zawartości prymycyny w żelu Ebrymycyny i w 1% wagowo wodnej suspoemulsji, zmierzonej drogą mikrobiologicznej oceny wstępnej, wytworzono szereg roztworów o różnych stężeniach. Oznaczanie MIC przeprowadzano według klasycznych przepisów mikrobiologicznych.

Pożywka: Standard Difco bulion

Inkubacja: temperatura 37° i trwanie 24 godziny

Ustroje badane: Staphylococcus aureus NHCMB 112002 Staphylococcus aureus NHCMB 112003 Staphylococcus aureus HNCMB 110002 Streptococcus faecalis HNCMB 80171 Streptococcus pyogeues HNCMB 80001 Eschericha coli HNCMB 35033 Pseudomonas aeruąinosa HNCNB 17021

Liczba równoległych pomiarów : 3.

Wyniki badań przedstawione są w tabelach I-VI.

Tabela I

Stężenie /gg/ml/	Streptococcus faecalis HNCMB 80171
Zel Ebrymycyny MIC	Suspoemulsja według przykładu II MIC	według przykładu IX MIC
0,01	+	+	+
0,05	+	+	+
0,1	+	+	-
0,5	+	-	-
0,75	+	-	-
1,0	+	-	-
1,5	+	-	-
2,0	+	-	-
3,0	+	-	-
5,0	-	-	-
10,0	-	-	-

Podane wyniki wykazują, że wodna suspoemulsja zawierająca 1% wagowy prymycyny wykazuje 10% podwyższenie biologicznego wykorzystania w stosunku do żelu Ebrymycyny (przy badanych ustrojach /ropotwórczych ziarniakach/).

Działanie preparatów wytworzonych sposobem według wynalazku wobec klinicznego zapalenia wymienia badano w porównaniu z weterynaryjnym preparatem Mamycin (Germed, NRD) zawierającym biologicznie podobną substancję czynną.

W dojni badano zwierzęta, u których rozpoznano kliniczne objawy któregokolwiek typu ostrego zapalenia wymienia.

Po pobraniu prób zwierzęta leczono w następujący sposób: odpowiednie ćwiartki wymienia całkowicie wydojono i potem potraktowano wewnątrzsutkowo (intracystemal) badanym preparatem. Jako pojedynczą dawkę stosowano całą zawartość strzykawki do wstrzykiwania. Jeżeli wymię wymaga stanu klinicznego leczenie powtarza się codziennie przez kilka dni. Przed leczeniem w przypadku badań kontrolnych pobierano w aseptycznych warunkach próby mleka, w których oznaczano całkowita liczbę zarazków, wyhodowane bakterie oraz ich wrażliwość na antybiotyki.

Tabela Π

Stężenie /gg/ml?	Streptococcus pyogenis HNCMB 80001
Żel Ebrymycyny MIC	Wodna suspoemulsja według przykładu Π MIC	według przykładu IX MIC
0,01	+	+	+
0,05	+	+	+
0,1	+	-	-
0,5	+	-	-
0,75	+	-	-
1,0	-	-	-
1,5	-	-	-
2,0	-	-	-
3,0	-	-	-
5,0	-	-	-

Tabela ID

Stężenie /pg/ml/	Staphylococcus aureus HNCMB 11(0002
Zel Ebrymycyny MIC	Suspoemulsja według przykładu Π MIC	według przykładu IX MIC
0,01	+	+	+
0,05	+	+	-
0,1	+	-	-
0,5	+	-	-
0,75	+	-	-
1,0	+	-	-
1,5	-	-	-
2,0	-	-	-
3,0	-	, -	-
5,0	-	-	-

Przed leczeniem zwierzęta sklasyfikowano na podstawie ciężkości ostrych zmian wymienia na dwie grupy zasadnicze (nieżytowe zapalenie gruczołu sutkowego albo miąższowe zapalenie gruczołu sutkowego) i między tymi na kilka podgrup na podstawie ciężkości objawów. Klasyfikację przeprowadzano odpowiednio do punktów widzenia według CSEH(1973), HORVATH (1983) i PYÓRALA (1988), adaptowanych do warunków badania.

Codziennie badano zmianę stanu klinicznego jako wynik leczenia. Ostatnim badaniem było badanie kontrolne przeprowadzone 10-20 dnia po ostatnim traktowaniu (badanie kliniczne, test zapalenia gruczołu sutkowego i badanie mikrobiologiczne).

Odpowiednio według HORVATH'a (1982, 1983) ćwiartkę wymienia traktowano jako uleczoną, gdy nie można było zaobserwować klinicznych objawów albo jakościowych i ilościowych zmian w mleku, które wskazują na zapalenie, i gdy test zapalenia gruczołu sutkowego wydzieliny gruczołu oraz badania mikrobiologiczne wykazują wynik ujemny. Leczenie określano jako poprawę, gdy pozostają małe stwardnienia tkanki łącznej i zmniejszenie w wydzielaniu mleka. Pozytywny test zapalenia gruczołu sutkowego oznacza podkliniczny stan, a pozytywna próba mikrobiologiczna oznacza nieme zapalenie ćwiartki wymienia. W niektórych przypadkach można było zaobserwować tak chwilowe albo ostateczne wyschnięcie.

Tabela IV

Stężenie /pg/ml/	Staphylococcus aureus HNCMB 112003
Żel Ebrymycyny MIC	Wodna suspoemulsja według przykładu Π MIC	według przykładu IX MIC
0,01	+	+	+
0,05	+	+	+
0,1	+	+	+
0,5	+	-	-
0,75	+	-	-
1,0	+	-	-
1,5	+	-	-
2,0	-	-	-
3,0	-	-	-
5,0	-	-	-

Tabela V

Stężenie /pg/ml/	Staphylococcus aureus HNCMB 112002
Żel Ebrymycyny MIC	Wodna suspoemulsja według przykładu Π MIC	według przykładu IX MIC
0,01	+	+	+
0,05	+	+	+
0,1	+	-	-
0,5	+	-	-
0,75	+	-	-
1,0	-	-	-
2,0	-	-	-
3,0	-	-	-
5,0	-	-	-

Łącznie zbadano 42 chorych ćwiartek wymienia od 35 zwierząt. Z tych 32 ćwiartek wymion od 28 zwierząt było nieżytowych a 10 ćwiartek wymion od 7 zwierząt było miąższowych.

Klasyfikacja badanych zwierząt podana jest w tabeli VII.

Około dwóch trzecich badanych zwierząt było badane także bakteriologicznie. Około jedna trzecia badanych mikrobiologicznie przed leczeniem nieżytych ćwiartek wymion dała wynik ujemny. Wszystkie z bakterii wyodrębnionych w przypadku mlekodajnego zapalenia sutka /Galactephoromastitis/ o różnej ciężkości były Gram dodatnie (Str. albo Staph).

Wszystkie z 32 ćwiartek wymion od 28 zwierząt z Galactephoromastitis o różnej ciężkości były wyleczone (69%) albo co najmniej wolne od objawów (31%). Dla całkowitego wyleczenia wystarczało na ogół 2 albo 3 traktowania (tabela VIII).

W przypadku ostrego miąższowego zapalenia gruczołu sutkowego leczenie nie było tak skuteczne, a mianowicie z 10 chorych ćwiartek wymion od 7 zwierząt 6 było wyleczonych, a w przypadku 3 nastąpiła poprawa względnie nieme zapalenie albo podkliniczne i jedno wyschnięcie.

161 845

Tabela VI

Stężenie /pg/ml/	Escherichia coli HNCNB 35033 MIC	Pseudomonas aureąumosa HNCNB 170021 MIC
Wodna suspoemulsja wet	Jług przykładu IX /MIC/
0,01	+	+
0,05	+	+
0,1	+	-
0,5	+	-
0,75	+	-
1,0	-	-
2,0	-	-
3,0	-	-
5,0	-	-

Z porównania (tabela VIII) wynika, że leczenie preparatami wytwarzanymi sposobem według wynalazku prowadzi do lepszego wyleczenia, zarówno w przypadku nieżytowego, jak też miąższowego zapalenia gruczołu sutkowego.

Tabela VII

Klasyfikacja badanych zwierząt

Preparat wg przykładu IX	Nieżytowe zapalenie gruczołu sutkowego	Miąższowe zapalenie gruczołu sutkowego
Zwierzę	Ćwiartka wymienia	Zwierzę	ĆMarto wymienia
28	20	4	6
Mamycine	10	12	3	4
razem	38	32	7	10

T a b e 1a VIII

Leczenie badanych zwierząt

Preparat ws	Ćwiartki wymierna z
nieżytowym zapaleniem gruczołu sutkowego	miąższowym zapaleniem gruczołu sutkowego
leczone	uleczone	poprawa	leczone	zaleczone	poprawa
przykładu IX	20	17	3	6	4	2
	100%	85%	15%	100%	67%	33%
Mamycine	12	7	5	4*	2	1
	100%	58%	42%	100%	50%	25%
	32	22	10	10	6	3

x- ćwiartka wymienia wyschła

Mamycine = sól potasowa benzylopemcyliny + siarczan streptomycyny

Preparaty wytwarzane sposobem według wynalazku wyjaśniają bliżej poniższe przykłady. Przykład I. Wodną suspoemulsję wytworzono sposobem wg wynalazku z następujących składników:

prymycyna 0,2% wag.

glikol propylenowy 15,0% wag.

PolawaxA31 1,5% wag.

woda destylowana do 100,0% wag.

Ustawia się wartość pH = 8 preparatu, przy zastosowaniu Na/HPOą χ 2H2O. Przykład Π. Wodną, suspoemulsję wytworzono o następującym składzie: prymycyna 1,0% wog.

glikol propylenowy 15,0% wo%.

Polawax A 31 2,0% wo%.

woda destylowana do 100,010 wo%.

Ustawia się wartość pH = 8 preparatu, stosując Na2HPO4 χ 2H2O. Przykład UI. Wodną suspoemulsję wytworzono o następującym składzie: prymycyna 1,5% wa%.

glikol propylenowy 25,0% wć%.

Polowax A 31 2,5% wa%.

woda destylowana do 100,010 wo%.

Ustawia się wartość pH = 8 preparatu, stosując Na2HPO4 χ 2H2O. Przykład IV. Wodną suspoemulsję wytworzono o następującym składzie: prymycyna mikrokrystaliczna 5% wag.

glikol propylenowy 15% wag.

PolawaxA31 3% wag.

woda destylowana do 100% wag.

Ustawia się wartość pH = 8 preparatu, stosując Na2HPO4 χ 2H2O. Przykład V. Żel wytworzono o następującym składzie: suspoemulsja według przykładu IV ,0% wag.

Carbopol 934 2% wag.

trietanoloamina 0,a% wag.

środek konserwujący (Nipagin-M) 0, - 0,2% wag.

woda destylowana do 100% wag.

Przykład VI. Maść wytworzono o następującym składzie: suspoemulsja według przykładu IV 8,% wag.

alkohol cetylo-oktodekanylowy /stearylowy/ 10% wag.

gliceryna 4,8 - 4,9% wag.

środek konserwujący (Nipagin-M) OJ- 0,12% wag.

Przykład VH. Opatrunek wytworzono o następującym składzie: suspoemulsja według przykładu IV 97,a% wag.

poliwinylopirolidon 0,a% wag.

woda destylowana do 100,0% wag.

Powyższym preparat naniesiono na sterylną gazę i przykryto.

Przykład VIII. Wytworzono wodną suspensję o następującym składzie: prymycyna 3,0% wag.

gentamycyna 0,2% wag.

glikol propylenowy 20,0% wag.

PolawaxA31 3,:5% wag.

woda destylowana do 100,0% wag.

Ustawiono wartość pH = 8 preparatu, stosując Na2HPO4 χ 2H2O.

Przykład IX.

Wytworzono wodną zawiesinę o następującym składzie:

prymycyna 4,0% wag.

siarczan steptomycyny 2,6% wag.

glikol propylenowy 16,0% wag.

PolawaxA31 3,5% wag.

prednizolan 1,0% wag.

woda destylowana do 100,0% wag.

Dalsze przykłady X do XXVIII przedstawiono w tabeli IX.

co o

CO m

«k

CO uo » Cd

Tabela IX Przykład uo uo

Cd rO

I fl

P α

φ ω

ι

Ρ

Ή

Λ

Μ

Ο ω

ο «4·

Γ- I- C >

X

I x

x;

u nj

Ό nj

X >1

N

M

CL •C υ

•rd λ;

p

U)

N ω

Φ (0 c

(0

O rd >1

P

U)

Φ

Ό

U

Ό

O ω φ o -ι cu o

Poniższe nazwy Polawax A 31 = Arlacel 20 =

Arlacel 165 Arlacel 989 Arlaton 285 Arlaton 289 Arlaton 970 Brij 30 Brij 56 Brij 76 Brij 98 Mirj 59 Span 20 Tween 20 Tween 40 Tween 60 Tween 65 Tween 80 handlowe oznaczają; etoksylowany alkohol stearylowy raonolaurynian sorbitanu mieszanina glicerolu mono i distearynianu i polioksyetylenostearynianu

POE ester polioksyetylenu i kwasu tłuszczowego

- POE olej rycynowy : POE uwodorniony olej rycynowy = POE ester sorbitanu i kwasu tłuszczowego = POE alkohol laurylowy = POE alkohol cetylowy = POE alkohol stearylowy = POE alkohol oleilowy = POE stearynian = monolaurynian sorbitanu : POE monolaurynian sorbitanu : POE monopalmitynian sorbitanu ·. POE monostearynian sorbitanu ·· POE tristearynian sorbitanu : POE monooleinian sorbitanu

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania preparatów farmaceutycznych i farmakokosmetycznych polegający na zmieszaniu prymycyny ewentualnie ze znanymi wypełniaczami, rozcieńczalnikami, i innymi substancjami pomocniczymi w celu wytworzenia stabilnej wodnej suspoemulsji a następnie połączeniu ze znanymi substancjami pomocniczymi, znamienny tym, że 0,2-5% wagowo prymycyny rozpuszcza albo zawiesza się w temperaturze 90-95°Ć w 5-25% wagowo glikolu propylenowego i otrzymany roztwór albo zawiesinę miesza się w temperaturze 50-70°C z 0,5-5% wagowo niejonogennymi powierzchniowo czynnymi substancjami jak eterami wielowartościowych alkoholi z alkoholami tłuszczowymi albo estrami sorbitanu i kwasów tłuszczowych, korzystnie etoksylowanym alkoholem stearylowym, 0-15% wagowo dalszymi substancjami pomocniczymi i do 100% wagowo destylowanej wody i następnie ustawia wartość pH = 8 stosując Na2HPO4x2H2O.