CN1039356A - 药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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CN1039356A CN89106285A CN89106285A CN1039356A CN 1039356 A CN1039356 A CN 1039356A CN 89106285 A CN89106285 A CN 89106285A CN 89106285 A CN89106285 A CN 89106285A CN 1039356 A CN1039356 A CN 1039356A
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Abstract

本发明涉及一种稳定的水相悬浊液，其中含有0.2％至5％(质量)的活性成分伯霉素，5％至25％(质量)丙二醇，0.5％至5％(质量)的非离子表面活性剂，如果需要还可含有15％(质量)的助剂，以及达到100％(质量)所需的蒸馏水。本发明还涉及制备该稳定水相悬浊液的方法。

Description

本发明涉及一种含有伯霉素活性组份的稳定水相悬浊液及其制备方法。本发明还涉及由该稳定水相悬浊液制得的药物组合物。
已经知道，伯霉素（化学名称：18-arabinozyl-2-n-butyl-3，7，11，15，19，21，23，25，27，37-decahydroxy-4，16，32，34，36-pentamethyl-tetrakonta-16，32-dien-35-O-lacton-40-quanidiniumsulfate）可以成功地用于治疗上皮损伤、泌尿、外科、眼科、妇科、皮肤损伤，一般性损伤以及烧伤。
该药使用至今尚未发现耐药性和过敏反应。将伯霉素与其它抗生素结合使用也是已知的（HU-PS    158，241）。
伯霉素有不同的使用形式。HU-PS173，708描述了一种含有异胶体伯霉素的药物组合物。这些组合物的缺点是伯霉素含量低（0.2-1%）。用来制备异胶体溶剂的乙醇在某些情况下会刺激皮肤，而且假如乙醇从被治疗表面蒸发，会有一部分覆在表面上的伯霉素失去，而未完成其生物学作用。
HU-PS194，493描述了一种含有伯霉素和N-甲基-吡咯烷酮的碱性凝胶，以及由该凝胶制备的药物组合物，如凝胶、软膏。
本发明的目的是制备一种稳定的水相碱性组合物，该组合物含有高活性成分，不含乙醇，有机溶剂及表面活性材料含量较低，另外用它可以制备许多不同形式的药品。
根据本发明的上述目的，本发明是一种含有伯霉素作为有效成分的水相悬浊液，其中含有0.2-5%（质量）的伯霉素，5-25%（质量）的丙二醇，0.5-5%（质量）的非离子表面活性剂，如果需要可含有15%（质量）的其它助剂，以及达到100%（质量）所需的蒸馏水。
本发明的稳定水相悬浊液的制备是通过将0.25-5%（质量）的伯霉素溶解或热悬浮于5-25%（质量）、（相对于最终产物）的丙二醇中，将所获得的溶剂或冷、热悬浮液与0.5-5%（质量）的非离子表面活性剂，0-15%（质量）的其它助剂混合，然后加入达到100%（质量）所需的水。
本发明的稳定水相悬浊液可以直接使用，也可以通过其它已知的药物生产方法使用。可将它制成药物和药物化妆品的组合物，例如凝胶、软膏、泡沫气溶胶、绷带、硬膏。
除了伯霉素外，本发明的组合物可以含有其它已知的抗菌活性组份，如紫苏霉素、nethylmycine、强力霉素、庆大霉素、norfloxacine、perfloxacine、cyprofloxacine、o-floxacine。
可以选用由月桂基、十六烷基（cethyl）、硬脂酰或油醇形成的聚氧乙烯醚，或脱水山梨（糖）醇脂肪酸酯，或优选乙氧基化十八烷醇作为非离子表面活性剂。
通过使用粒度小于10μm的伯霉素，可使本发明组合物中的活性组分含量增加。这种稳定的水相悬浊液特别适用于制备治疗烧伤表面使用的泡沫气溶胶。
通过改变所选用的非离子表面活性剂（优选乙氧基化十八烷醇polawax    A31）的浓度可以影响泡沫组合物的特性-a/松散、迅速崩解;b/松散、但是稳恒/;c/坚硬。
polawax    A    31的量    泡沫密度    沉着时间
1%（质量） 0.26g/cm3＜60分钟＞3小时
1.5%（质量） 0.24g/cm3＜60分钟＞7小时
2.0%（质量） 0.22g/cm3＜60分钟＞12小时
2.5%（质量） 0.2g/cm3＞24小时
由本发明的稳定水相悬浊液制成的稳定泡沫能牢固地附着在表面上，长时间覆盖伤口，以保证无菌环境有时使使用绷带成为多余。
在该泡沫气溶胶组合物中，氟里昂、丙烷-丁烷（buthane）、异丁烷（isobuthane）或氧化二氮被用做动力气体。
本发明水相悬浊液的稳定性通过微生物学评估和器官感觉方法检测。
将标准品（Chinoin-Ebrimycine    841201＝1066mcg/mg）和例12中的试验材料溶解于一个盛有500ml丁醇（buthanol）∶乙醇∶水＝1∶1∶2的混合物的量瓶中。如此所获得的菌株溶液浓度为4mcg/ml，以此溶液完成下列的稀释系列：
标准品4mcg/ml    由本发明4mcg/ml的试验材料
溶液测得的量
0.80ml
0.75ml    0.75ml
0.70ml    0.70ml
0.65ml    0.65ml
0.60ml    0.60ml
0.55ml    0.55ml
试验用生物体：链球菌属ATCC    8043。
培养基：标准Difco    buoillon。
以传递应当相对于无菌培养基可达到95%的方式确定接种物的量。
对每只预先准备好的试管中的10ml按上述方法接种的培养基进行测量。
培养温度：37℃，
培养时间：3-5小时，
平行测量次数：3。
用4cm比色杯，在570nm波长，通过分光光度计进行测量。根据数理统计方法对测量结果进行评价。根据生物学对比检测发现，本发明的水相悬浊液中伯霉素的含量变化在5%以内。
根据对本发明的水相悬浮液的测定表明，该悬浊液可在37℃保存一年而不会引起器官感觉的变化。
通过测定MIC值（最小抑制浓度）对本发明水相悬浊液中的活性成分的利用进行检测。通常选用含有Ebrymycine凝胶的伯霉素（HU-PS173，708）作为对比材料。
通过微生物值预测，测定Ebrymycine凝胶的实际伯霉素活性成分含量，将其和1%（质量）的水相伯霉素悬浊液配制成一系列所需浓度。按照常规的微生物学方法进行MIC测定。
所用的培养基：标准Difco    bouillon
培养温度：37℃
培养时间：24小时
试验用生物体：
金黄色葡萄球菌（Staphylococcus    aureus）
HNCMB    112002
金黄色葡萄球菌    HNCMB    112003
金黄色葡萄球菌    HNCMB    110002
类链球菌（Streptococcus    faecalis）
HNCMB    80171
酿脓链球菌（Streptococcus    pyogenes）
HNCMB    80001
大肠杆菌（Escherichia    coli）HNCNB    35033
绿脓假单胞菌（Pseudomonas    aeruqinosa）
HNCNB    170021
平行测量次数：3
检测结果列于表1-6：
表1
类链球菌HNCMB    80171
试管中的    Ebrymycine    例2悬浊液    例12悬浊液
样品浓度    凝胶    MIC    MIC
（μg/ml）    MIC
0.01    +    +    +
0.05    +    +    +
0.1    +    +    -
0.5    +    -    -
0.75    +    -    -
1.0    +    -    -
1.5    +    -    -
2.0    +    -    -
3.0    +    -    -
5.0    -    -    -
10.0    -    -    -
表2
酿脓链球菌HNCMB    80001
试管中的    Ebrymycine    例2悬浊液    例12悬浊液
样品浓度    凝胶    MIC    MIC
（μg/ml）    MIC
0.01    +    +    +
0.05    +    +    +
0.1    +    -    -
0.5    +    -    -
0.75    +    -    -
1.0    -    -    -
1.5    -    -    -
2.0    -    -    -
3.0    -    -    -
5.0    -    -    -
表3
金黄色葡萄球菌HNCMB    110002
试管中    Ebrymycine    例2悬浊液    例12悬浊液
样品浓度    凝胶    MIC    MIC
（μg/ml）    MIC
0.01    +    +    +
0.05    +    +    +
0.1    +    -    -
0.5    +    -    -
0.75    +    -    -
1.0    +    -    -
1.5    -    -    -
2.0    -    -    -
3.0    -    -    -
5.0    -    -    -
表4
金黄色葡萄球菌HNCMB    112003
试管中    Ebrymycine    例2悬浊液    例12悬浊液
样品浓度    凝胶    MIC    MIC
（μg/ml）    MIC
0.01    +    +    +
0.05    +    +    +
0.1    +    +    -
0.5    +    -    -
0.75    +    -    -
1.0    +    -    -
1.5    +    -    -
2.0    -    -    -
3.0    -    -    -
5.0    -    -    -
表5
金黄色葡萄球菌HNCMB    112002
试管中    Ebrymycine    例2悬浊液    例12悬浊液
样品浓度    凝胶    MIC    MIC
（μg/ml）    MIC
0.01    +    +    +
0.05    +    +    +
0.1    +    -    -
0.5    +    -    -
0.75    +    -    -
1.0    -    -    -
2.0    -    -    -
3.0    -    -    -
5.0    -    -    -
表6
大肠杆菌    绿脓假单胞菌
HNCNB    35033    HNCNB    170021
试管中
样品浓度    例12悬浊液
（μg/ml）    MIC
0.01    +    +
0.05    +    +
0.1    +    -
0.5    +    -
0.75    +    -
1.0    -    -
2.0    -    -
3.0    -    -
5.0    -    -
测算结果表明，含1%（质量）伯霉素的水相悬浊液具有高于Ebrymycine凝胶约10倍的生物利用作用（根据上述酿脓球菌试验）。
通过在工业条件下进行对照比较试验来表明该组合物是否具有临床抗乳腺炎效果。将该效果与现有的Mamycin（Germed.GDR）兽用组合物进行比较，该组合物含有一种具有相同活性的组份，具有同样的效果。
在奶牛场，该试验包括所有新确诊的具有乳腺炎临床症状的病例。
取样后，按如下所述进行治疗：在小心地将要做试验的乳房区域挤出奶（molkenout）之后，将试验组合物用于乳房内（囊内）。将塑料注射器中的组份注入每一个体。如果乳房区域的临床情况需要，应一天接一天重复治疗几天。在进行药物治疗或对比试验之前，测定无菌条件下收集的牛奶样品中所培养的细菌，测定它们的细菌总数，然后进行抗生敏感性检测。
在进行动物试验时，于药物治疗前，先根据两主要组（卡他性的、实质性乳腺炎）中的临床症状类型划分急性乳腺炎的病变，其中还要根据症状的严重程度划分几个副组。分类的划分是根据CSEH（1973），HORV′ATH（1983）和PYOERALA（1988）有关试验条件的观点进行的。
每天对试验条件的变化进行检测，以此作为药物治疗的结果，在进行最后治疗之后，根据第10-22天所进行的对照试验，每天进行最终评价（临床，Mastitest，微生物试验）。
根据HORV′ATH（1982，1983）的观点，如果没有临床症状或牛奶数量或质量的变化，未发现炎症，而且汗腺分泌物的Masti-test检测结果和微生物试验为阴性，则认为乳房区域痊愈。当病情开始恢复，小的内嵌固结残渣和较低度牛奶分泌物永久性减少可以认为得到某些改善。当通过对照试验发现Mastitest试验为阳性时，表明进程减慢至亚临床症状，同时在微生物对比试验结果为阳性的情况下也可能是乳房区域轻度感染。在某些病例中可以观察到完全的和明显的干燥现象。
试验包括35只动物的42个新患病乳房区。38头奶牛的32个乳房区变化是卡他性的，7头奶牛的10个乳房区是实质性乳腺炎。
对试验动物的按组分类列于表7中。
对约2/3的试验动物进行细菌试验。在药物处理前用微生物方法检测乳腺炎卡他性乳房区，结果发现有1/3以上呈细菌学阴性。
在不同严重程度的输乳管乳腺炎（galactephoromastitis）病历中，每个被分离的细菌都是格兰氏（Gram）阳性染色病原。
所有28只患不同严重程度输乳管乳腺炎（galactophoromastitis）动物的32个乳房区痊愈（69%）或至少病症消失（31%）。通常治疗2或3次即可完全治愈。（表8）。
正如所料，在实质性急性乳腺炎病历中，药物治疗的效果并不令人满意：7只动物的10个乳房区只有6个区痊愈，3个好转或减轻至轻度感染或次临床症状，1个molken    out。
从表8中的比较可以看出对卡他性和实质性乳腺炎的试验治疗都获得较高的治愈率。
表7
治疗组与对照组的数目
卡他性乳腺炎    实质性乳腺炎
奶牛    乳房区    奶牛    乳房区
例12组合物    28    20    4    6
Mamycine    10    12    3    4
总计    38    32    7    10
表8
卡他性乳房区    实质性乳腺炎乳房区
治疗    痊愈    改善    治疗    痊愈    改善
例12组合物    20    17    3    6    4    2
100%    85%    15%    100%    67%    33%
Mamycine 12 7 5 4＊2 1
100%    58%    42%    100%    50%    25%
32    22    10    10    6    3
＊＝一个乳房区molken    out
Mamycine：（Germed生产）
活性成分：苄基-青霉素-K与硫酸链霉素
下面的实例用于说明本发明的组合物，而非具体限定。
例1
制备具有如下组成的水相悬浊液：
伯霉素    0.2%（质量）
丙二醇    15%（质量）
Polawax    A    31    0.5%（质量）
加蒸馏水至    100%（质量）
用Na2HPO42H2O将组合物pH值调至PH＝8。
例2
制备具有如下组成的水相悬浊液：
伯霉素    1%（质量）
丙二醇    15%（质量）
Polawax    A    31    2.0%（质量）
加蒸馏水至    100%（质量）
用Na2HPO42H2O将组合物PH值调至PH＝8。
例3
制备具有如下组成的水相悬浊液：
伯霉素    1.5%（质量）
丙二醇    25%（质量）
Polawax    A    31    2.5%（质量）
加蒸馏水至    100%（质量）
用Na2HPO42H2O将组合物PH值调至PH＝8。
例4
制备具有如下组成的水相悬浊液：
微晶伯霉素    5%（质量）
丙二醇    15%（质量）
Polawax    A    31    3%（质量）
加蒸馏水至    100%（质量）
用Na2HPO42H2O将组合物PH值调至PH＝8。
例5
制备具有如下组成的泡沫气溶胶：
例4组合物    85-90%（质量）
动力气体（氟里昂12/114，50∶50）    10-15%（质量）
例6
制备具有如下组成的凝胶：
例4的悬浊液    50%（质量）
Carbopol    934    2%（质量）
三乙醇胺    0.5%（质量）
防腐剂（Nipagin-M）    0.1-0.2%（质量）
加蒸馏水至    100%（质量）
例7
制备具有如下组成的软膏：
例4悬浊液    85%（质量）
十六烷基-硬脂酰醇    10%（质量）
甘油    4.8-4.9%（质量）
防腐剂（Nipagin-M）    0.1-0.12%（质量）
例8
制备具有如下组成的纱布（gauze    sheet）：
例4悬浊液    97.5%（质量）
聚乙烯-吡咯烷（pyrrolidone）    0.5%（质量）
加蒸馏水至    100%（质量）
将该组合物在无菌条件下施于纱布上并密封。
例9
将例8的组合物施于无菌纱布，并且用薄的、可浸渍的、不透光的和有粘结面的亚麻布覆于纱布上。
例10
制备具有如下组成的水相悬浮液：
伯霉素    3%（质量）
庆大霉素    0.2%（质量）
丙二醇    20%（质量）
Polawax    A    31    3.5%（质量）
加蒸馏水至    100%（质量）
用Na2HPO42H2O将组合物PH值调至PH＝8。
例11
制备具有如下组成的泡沫气溶胶：
例4组合物    80-85%（质量）
动力气体（丙烷-丁烷）    15-20%（质量）
例12
制备具有如下组成的水相组合物：
伯霉素    4%（质量）
硫酸链霉素    2.6%（质量）
丙二醇    16.0%（质量）
Polawax    A    31    3.5%（质量）
去氢氢化可的松    1.0%（质量）
加蒸馏水至    100%（质量）

Claims (9)

1、稳定的水相悬浊液，其中含有0.2-5%(质量)的伯霉素作为活性成分，5-25%(质量)的丙二醇，0.5-5%(质量)的非离子表面活性剂，如果需要还含有15%的助剂和达到100%(质量)所需的蒸馏水。
2、根据权利要求1的组合物，其中含有由月桂基、十六烷基（cethyl）、硬脂酰或油醇形成的聚氧乙烯醚;或脱水山梨（糖）醇脂肪酸酯，或乙氧基化十八烷醇作为非离子表面活性剂。
3、根据权利要求1的组合物，其中所含伯霉素的粒度小于10μm。
4、抗菌组合物，其中含有50-100%（质量）的权利要求1所述的含伯霉素活性成分的稳定水相悬浊液，0.2-5%（质量）的已知抗菌活性成分，以及0-20%（质量）的填充剂、稀释剂和/或其它一般用于制造药物或药物化妆品组合物的成形辅剂。
5、抗菌组合物，其中含有50-99.8%（质量）的权利要求1所述的含伯霉素活性成分的稳定水相悬浊液，0.2-5%（质量）的已知抗菌活性成分，以及0-20%（质量）的填充剂、稀释剂和/或其它一般用于制造药物或药物化妆品组合物的成形辐剂。
6、根据权利要求4或5的具有稳定传递活性成分功能的用于治疗创伤表面的稳定泡沫，其中含有0.2-4.5%（质量）的伯霉素活性成分，12.5-23%（质量）的丙二醇，0.8-2.3%（质量）的非离子表面活性剂，0-2%（质量）的已知抗菌活性成分，10-20%（质量）的发泡剂，以及达到100%（质量）所需的蒸馏水。
7、权利要求1、2和3的含有活性成分伯霉素的稳定水相悬浊液的制备方法，其中包括把相对于终产物0.2-5%（质量）的伯霉素溶解或热悬浮于5-25%（质量）的丙二醇中，然后将所获得的溶液或悬浮液与0.5-5%（质量）的非离子表面活性剂、0-15%（质量）其它助剂进行冷或热混合，然后加入达到100%（质量）所需的水。
8、制备权利要求4或5的抗菌组合物的方法，其中包括通过采用常用的填充剂、稀释剂和/或其它常规助剂，以及如果需要加入其它已知抗菌活性成分的方法将含活性成分伯霉素的稳定水相悬浊液转化成药物和/或药物化妆品组合物。
9、根据权利要求8的方法包括以下各种形式组合物的配制，凝胶、软膏、泡沫气溶胶或其它局部使用药物，如绷带或硬膏。
CN89106285A 1988-06-16 1989-06-16 药物组合物及其制备方法 Pending CN1039356A (zh)

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