KR20060118443A - 항미생물성 조성물 및 방법 - Google Patents

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KR20060118443A
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effective
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매튜 티. 스콜즈
다이앤 엘. 깁스
존 티. 카페치
제프리 에프. 앤드류스
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쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니
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Abstract

본 발명은 특히 항미생물성 지질 성분, 예를 들어 지방산 에스테르, 지방 에테르 또는 이들의 알콕시화 유도체를 포함하고, 국소 적용되는 경우, 특히 점막 조직 (즉, 점막)에 적용되는 경우 특히 유용한 항미생물성 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 또한, 증강제 성분, 계면활성제, 소수성 성분 및(또는) 친수성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 유효한 국소 항미생물 활성을 제공하므로, 미생물 (바이러스 포함)에 의해 유발되거나 악화된 질환을 치료 및(또는) 예방하는데 유용하다.
항미생물성 지질 성분, 국소 항미생물제, 소수성 성분, 친수성 성분, 계면활성제, 증강제, 지방산 에스테르, 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체.

Description

항미생물성 조성물 및 방법{Antimicrobial compositions and methods}
항미생물제 (예: 항생제, 방부제)를 사용하는 것은 현재의 약물 요법 (내과적 요법)에 있어 중요한 역할을 한다. 이러한 사실은 세균성, 진균성 또는 바이러스성 감염증 또는 병변을 앓고 있는 피부 또는 점막 [예를 들면, 비강, 특히 전비공 (nares anterior)에서와 같음]에 대한 가장 효과적인 치료 과정에 종종 국소 항미생물제를 사용하는 것이 포함되는, 피부 및 상처 방부 (소독) 뿐만 아니라 피부과학 분야에 특히 적용된다. 수 십년 동안 국소 감염증 뿐만 아니라 전신 감염증에 대항하기 위한 의학 기술은 주로 항생제에 의존하여 왔다. 예를 들어, 바시트라신 (bacitracin), 네오마이신 (neomycin) 설페이트, 폴리믹신 (polymyxin) B 설페이트, 젠타마이신 (gentamicin), 프라마이세틴-그라미시딘 (framycetin-gramicidin), 리소스타핀 (lysostaphin), 메티실린 (methicillin), 리팜핀 (rifampin), 토브라마이신 (tobramycin), 니스타틴 (nystatin), 무피로신 (mupirocin) 및 이들의 조합물 뿐만 아니라 그 외의 기타 항생제들이 여러 가지 측면에서 성공적으로 사용되어 왔다.
항생제는 일반적으로, 극히 낮은 수준에서도 효과적이며 종종, 부작용이 있다 하드라도 거의 없을 정도로 안전하다. 종종 항생제는 포유류 세포에 대한 독성이 거의 없거나 전혀 없다. 따라서, 이들은 상처 치유를 지연시키지 않을 뿐만 아 니라 심지어 증강시킬 수 있다. 항생제는 일반적으로, 협소한 항미생물 활성 스펙트럼을 갖는다. 더우기, 이들은 종종 세포막 내의 극히 특이적인 부위 또는 극히 특이적인 대사 경로 상에서 작용한다. 이로 인해, 세균이 자연 선택, 내성을 암호화하는 플라스미드의 전파, 돌연변이 또는 기타 수단을 통하여 항생제(들)에 대한 내성 (즉, 훨씬 고농도의 항생제에 내성을 지닐 수 있는 유전적으로 획득한 능력)을 발생하는 것이 비교적 용이해지는 경향이 있다.
예를 들어, 무피로신을 비내 집락 제거제 (nasal decolonizing agent)로서 사용할 경우에 이에 대한 내성이 존재한다는 사실이 여러 문헌에 보고되었다. 내성률은 25% 정도로 높고, 심지어는 50% 정도로 높은 것으로 보고되었다 [참고: 예를 들어, E. Perez-Roth et al., Diag. Micro. Infect. Dis., 43: 123-128 (2002) and H. Watanabe et al., J. Clin. Micro., 39 (10): 3775-3777 (2001)]. 무피로신을 사용하여 수술전에 전비공의 집락를 제거하는 것이 수술 부위 감염 위험율을 2 내지 10배 정도로 많이 감소시키는 것으로 밝혀지긴 하였지만 [참고: T. Perl et al., Ann. Pharmacother., 32:S7-S16 (1998)], 이러한 항생제에 대한 내성률이 높기 때문에 통상적으로 사용하기에는 부적합하다. 내성이 생기면 특정 질환을 치료할 수 있는 약제의 능력이 없어질 뿐만 아니라, 특히 항생제를 통상적으로 전신 투여한 경우에는 환자를 또 다른 위험에 놓이게 할 수도 있다.
방부제 (소독제)는 한편으론, 보다 광범위한 항미생물 활성 스펙트럼을 지니며, 종종 비특이적 수단, 예를 들면 세포막의 붕괴, 세포성 성분의 산화, 단백질의 변성 등에 의해 작용하는 경향이 있다. 이러한 비특이적 활성으로 인해, 방부제에 대한 내성이 발생하는 것은 어려운 일이다. 예를 들어, 요오드, 저급 알코올 (에탄올, 프로판올 등), 클로르헥시딘, 4급 아민 계면활성제, 염소화 페놀 등의 방부제에 대한 진성 (true) 내성이 존재한다고 보고된 바는 거의 없다. 그러나, 이들 화합물을 특히 반복해서 적용하는 경우에는 자극이나 조직 손상을 종종 유발시키는 농도로 상기 화합물을 사용해야할 필요가 있다. 더우기, 항생제와는 달리, 많은 방부제는 고 수준의 유기 화합물의 존재 하에서 활동성이 아니다. 예를 들어, 요오드 또는 4급 암모늄 화합물을 함유하는 제형은 비내 또는 질내 분비물 내에서와 같은 유기 물질과, 심지어 피부 상의 유기 물질의 존재에 의해서도 불활성화되는 것으로 보고된 바 있다.
많은 방부성 화합물이 자극제로서 관찰되었다. 예를 들어, 요오드 및(또는) 클로로헥시딘을 함유하는 조성물이 피부 자극을 유발하는 것으로 보고되었다. 특정의 건강한 개개인 뿐만 아니라 만성 부비동염 (sinusitis)과 같은 감염성 질환에 걸린 개개인에게서 고 수준의 미생물 집락 형성을 나타낼 수 있는 점막 조직, 예를 들면 전비공, 비강 및 식도강이 자극에 특히 민감할 수 있다. 부가적으로, 이들 화합물 중의 상당 수가 자극적이기 때문에, 피부 질환, 예를 들면, 농가진 (impetigo) 및 대상포진 (shingles)으로부터의 병변을 치료하기 위해 자극받았거나 감염된 피부 조직에 상기 화합물을 적용하는 것이 적합하지 못할 수도 있다.
또한, 특히 코와 입에 특정하게 적용하는 경우에는, 해당 조성물이 색상을 거의 또는 전혀 띠지 않고, 냄새 (악취)가 거의 또는 전혀 없으며 허용 가능한 맛을 지니는 것이 특히 요망된다. 이러한 사항은 오렌지 내지 갈색을 띠고 있고 한 정된 냄새를 풍기는 요오드 및 요오도포어 (iodophor)와 같은 많은 방부제에 대해서는 적용되지 않는다.
몇 가지 통상적인 항미생물성 조성물은 진균, 세균, 곰팡이 등을 저해하기 위해 각종 카복실산 또는 지방산을 사용하였다. 이들 조성물은 그들의 효능, 안정성 및 지속성 수준 측면에서 광범위하다. 이에 덧붙여, 이들 조성물은 훨씬 더 다양한 부작용을 나타내기도 한다. 예를 들어, 이들 물질 중의 상당 수, 특히 C8-C12 지방산이 자극제인 것으로 관찰되었다. 이러한 관찰 결과는 특정의 건강한 개개인 뿐만 아니라 만성 부비동염과 같은 감염성 질환에 걸린 개개인에게서 일반적으로 고 수준의 미생물 집락 형성을 나타낼 수 있는 민감한 점막 조직, 예를 들면 전비공 및 비강에 특히 해당된다. 부가적으로, 이들 작용제 중의 상당 수가 자극적이기 때문에, 자극받았거나 감염된 피부 조직, 예를 들면, 농가진 및 대상포진으로부터의 병변이나 비강, 및 특히 전비공과 같은 민감한 조직에 상기 작용제를 적용하는 것은 적합하지 못할 것이다.
또한, 종래의 많은 항미생물성 조성물은 습윤성 조직, 예를 들면, 전비공이나 개방, 발산성 또는 감염된 병변 상에 충분한 항미생물 활성을 제공하기에 충분한 영속성과 지속성을 유지하기에는 밀도가 너무 낮고/낮거나 사실상 너무 친수성이다.
따라서, 부가의 항미생물성 조성물에 대한 필요성이 대두되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 항미생물성 조성물; 및 이러한 조성물의 사용 및 제조 방법을 제 공한다. 상기 조성물은 광범위한 표면을 치료 (처치)할 수 있긴 하지만, 특히 점막 조직 (즉, 점막)에 국소적으로 적용할 경우에 전형적으로 유용하다. 상기 조성물은 미생물, 특히 세균, 진균 및 바이러스를 유효하게 저하, 방지 또는 제거할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 미생물이 비교적 광범위하기 때문에, 본 발명의 조성물은 광범위한 활성 스펙트럼을 지닌다.
본 발명의 조성물은 유효한 국소 항미생물 활성을 제공하기 때문에, 각종 포유류 조직, 특히 피부, 상처 및(또는) 점막 상에서 미생물 (바이러스, 세균, 진균, 미코플라스마 및 원충 포함)에 의해 유발되거나 이들 미생물에 의해 악화되는 질환을 국소적으로 치료하고/하거나 예방하는데 유용하다.
중요하게는, 본 발명의 특정 양태는 미생물 내성의 발생 가능성이 극히 낮다. 따라서, 이러한 조성물은 국소 감염증을 치료하거나 바람직하지 못한 세균 [예를 들면, 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)의 비내 집락 형성]을 박멸하기 위해 여러 날에 걸쳐 수회 적용할 수 있다. 더우기, 본 발명의 조성물은 항미생물 내성의 발생에 대한 우려 없이 동일한 환자에게 실시되는 수 차례의 치료 (처치) 섭생에도 사용할 수 있다. 이는, 예를 들어 혈액투석 전에 전비공의 집락 제거를 필요로 하는 만성 질환 환자에 특히 중요하거나, 또는 당뇨병성 족부 궤양과 같은 만성적 상처를 방부적 처치하는데 특히 중요할 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 조성물은 일반적으로, 피부, 피부 병변 및 점막 (전비공, 비강 및 비인두강 포함)에 대한 자극 수준이 낮다. 또한, 본 발명의 특정의 바람직한 조성물은 적당한 수준의 효능을 보장하도록 비교적 장기간 동안 영속 적이다.
본 발명의 조성물은 항미생물성 지질 성분을 포함한다. 특정 양태에서는, 항미생물성 지질 (즉, 항미생물성 지질 성분)이 바람직하게는, 수 용해도가 탈이온수 100 그램 (g) 당 100 마이크로그램 (㎍) 이상 내지 탈이온수 100 g 당 많아야 1 g이다. 특정 양태에서는, 항미생물성 지질 성분에 다가 알코올의 지방산 에스테르, 다가 알코올의 지방 에테르, 이들 (상기 에스테르 또는 에테르)의 알콕시화 유도체, 또는 그들의 조합물이 포함된다.
특정 조성물은 증강제 성분 (즉, 증강제)을 추가로 포함한다. 마찬가지로 포함될 수 있는 기타 성분은 계면활성제, 친수성 성분 및 소수성 성분이다. 소수성 성분을 수반하는 조성물은 전형적으로, 포유류 조직 (특히, 피부, 점막 조직, 상처), 및 이러한 표면과 접촉하게 되는 의료 기구에 대해 사용하는 반면, 친수성 성분을 수반하는 조성물은 전형적으로, 이들 표면 상에서 뿐만 아니라 기타 경질 표면 (예: 마루 타일) 상에서도 사용한다.
중요하게는, 본 발명의 조성물이 포유류 조직 내의 또는 조직 상의 미생물을 파괴시킬 수 있다. 따라서, 이용된 성분들의 농도는 일반적으로, 국소적으로 적용된 특정의 조성물을 단순히 보존하기 위해, 즉 방부 효과 이외의 목적을 위해 국소 조성물 내에 미생물이 성장하는 것을 방지하기 위해 사용되어 왔었던 농도 보다는 더 크다. 적용에 따라서는, 이들을 단순히 수성이나 친수성 비히클 제형으로 전달한 경우에는, 이들 화합물 중의 상당 수가 상기와 같은 농도에서 자극적일 수 있다. 본 발명의 많은 조성물에는 상당 량의 친지성 또는 소수성 상 (phase)이 혼입 된다. 친지성 상은 하나 이상의 수불용성 성분들로 구성된다. 친지성 상으로 전달될 경우에는, 자극이 상당히 저하될 수 있다. 친지성 상의 혼입이 본 발명의 조성물의 자극 가능성을 상당히 저하시킬 수 있다. 바람직한 친지성 상 성분은 수 용해도가 0.5 중량% 미만, 종종 0.1 중량% 미만이다. 또한, 항미생물성 지질은 바람직하게는, 친지성 상의 용해도 한계치에 접근하는 농도, 또는 바람직하게는 이를 초과하는 농도로 존재한다.
중요하게는, 본 발명의 특정 조성물을 비내 집락 제거와 같은 적용을 위해 코에 사용할 경우에는, 이러한 조성물이 폐로 흡입되는 것을 방지하기에 충분한 점도를 지닌다. 본 발명의 특정 조성물의 비교적 높은 점도는 또한 다른 조성물과 관련될 수 있는 이동을 저하시킴으로써 자극과 혼란(mess)이 감소된다. 소수성 상의 존재에도 불구하고, 본 발명의 조성물은 매우 유효하면서도 신속한 항미생물 활성을 나타낸다.
또한, 그 자체로는 항미생물 활성이 거의 또는 전혀 없는 폴리올 (예: 글리세린 및 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 친수성 성분을 포함하는 항미생물성 조성물이 이러한 조성물의 항미생물 활성을 상당히 증강시킬 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 항미생물성 조성물을 제공한다: 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효 량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 항미생물성 지질 성분과는 별개의 계면활성제; 친수성 성분; 및 소수성 성분 (여기서, 소수성 성분은 조성물의 가장 많은 부분을 형성한다). 바람직하게는, 물이 10 중량% (wt%) 미만으로 존재한다.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 항미생물성 조성물을 제공한다: 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 0.01 wt% 내지 20 wt%의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 0.01 wt% 내지 20 wt%의 증강제 성분; 항미생물성 지질 성분과는 별개의 0.1 wt% 내지 10 wt%의 계면활성제; 1 wt% 내지 40 wt%의 친수성 성분; 50 wt% 내지 95 wt%의 소수성 성분; 및 10 wt% 미만의 물.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 항미생물성 조성물을 제공한다: 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 항미생물성 지질 성분과는 별개의 계면활성제; 및 친수성 성분 (여기서, 조성물의 점도는 500 센티포이즈 (cps) 이상이다).
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 항미생물성 조성물을 제공한다: 다 가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 항미생물성 지질 성분과는 별개의 계면활성제; 친수성 성분; 소수성 성분; 및 10 wt% 미만의 물 (여기서, 소수성 성분은 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성한다).
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 항미생물성 조성물을 제공한다: 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 및 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 항미생물성 조성물을 제공한다: 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 및 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 친수성 성분 (여기서, 상기 조성물의 점도는 500 cps 이상이다).
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 항미생물성 조성물을 제공한다: 수 용해도가 탈이온수 100 g 당 100 ㎍ 이상 내지 탈이온수 100 g 당 1 g 이하인 유효량의 항미생물성 지질; 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 항미생물성 지질 성분과는 별개의 계면활성제; 친수성 성분; 및 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 항미생물성 조성물을 제공한다: 수 용해도가 탈이온수 100 g 당 100 ㎍ 이상 내지 탈이온수 100 g 당 1 g 이하인 유효량의 항미생물성 지질 성분; 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 및 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 친수성 성분 (여기서, 상기 조성물의 점도는 500 cps 이상이다).
한 양태에서, 본 발명은 소수성 성분과 친수성 성분을 포함하는 항미생물성 성분 (예: 방부제 성분)에 대한 전달 시스템을 제공하는데, 여기서 상기 조성물은 점도가 500 cps 이상이고, 추가로 소수성 성분은 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성한다. 부가의 양태에서, 본 발명은 소수성 성분, 친수성 성분 및 계면활성제를 포함하는 항미생물성 성분 (예: 방부제 성분)에 대한 전달 시스템을 제공하는데, 여기서 상기 소수성 성분은 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성한다. 특정 양태에서는, 상기 전달 시스템이 항미생물성 지질 성분 (및(또는) 기타 방부제)을 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 소수성 성분과 친수성 성분을 포함하는 조성물 (여기서, 조성물은 점도가 500 cps 이상이고 소수성 성분이 중량 기준으로 조성물 의 가장 많은 부분을 형성한다)을 특정 표면에 적용하는 것을 포함하는, 항미생물성 성분 (예: 방부제 성분)을 전달하는 방법을 제공한다. 부가의 양태에서, 본 발명은 소수성 성분, 친수성 성분 및 계면활성제를 포함하는 조성물 (여기서, 상기 소수성 성분은 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성한다)을 특정 표면에 적용하는 것을 포함하는, 항미생물성 성분 (예: 방부제 성분)을 전달하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서는, 상기 전달 시스템이 항미생물성 지질 성분 (및(또는) 기타 방부제)을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 항미생물성 지질 성분이 0.1 wt% 이상의 양으로 존재한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 중량%는 "즉시 사용할 수" 있거나 "사용된 바와 같은" 조성물의 총 중량을 기준으로 한 것이다. 바람직하게는, 항미생물성 지질 성분이 다가 알코올의 모노에스테르, 다가 알코올의 모노에테르, 또는 이들의 알콕시화 유도체를 포함하는 경우에는, 디에스테르, 디에테르, 트리에스테르, 트리에테르 또는 그들의 알콕시화 유도체가 항미생물성 지질 성분의 총 중량을 기준으로 하여, 50 wt% 이하, 보다 바람직하게는 40 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 25 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 15 wt% 이하로 존재한다.
바람직하게는, 항미생물성 지질 성분에 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노카프레이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 및 이들의 조합물이 포함된다.
특정 양태에서는, 증강제 성분에 바람직하게는 카복실산이 포함된다. 특정 양태에서는, 증강제 성분에 바람직하게는 알파-히드록시산이 포함된다. 특정 양태에서는, 증강제 성분에 바람직하게는 벤조산이 포함된다. 특정 양태에서는, 증강제 성분에 바람직하게는 킬레이트제가 포함된다. 특정 양태에서는, 증강제 성분에 바람직하게는 EDTA 및 이의 염이 포함된다.
바람직하게는, 계면활성제에 설포네이트, 설페이트, 포스포네이트, 포스페이트, 폴옥사머, 양이온성 계면활성제, 또는 이들의 혼합물이 포함된다.
바람직하게는, 친수성 성분에 글리콜, 저급 알코올 에테르, 단쇄 에스테르, 및 이들의 조합물이 포함되는데, 이러한 친수성 성분은 23℃ 하에서 20 wt% 이상의 양으로 물에 용해된다.
본 발명은 또한, 본 발명의 조성물을 사용하는 각종 방법을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 포유류 조직, 특히 피부 및(또는) 점막 상에서 미생물에 의해 유발되거나 악화된 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 포유류 조직, 특히 피부 및(또는) 점막을 본 발명의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 대상체의 비강, 전비공 및(또는) 비인두의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 비강, 전비공 및(또는) 비인두를, 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 본 발명의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 대상체의 비강, 전비공 및(또는) 비인두의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 비강, 전비공 및(또는) 비인두를, 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는데, 이러한 항미생물성 조성물은 다음을 포함한다: 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 임의로, 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분; 및 임의로, 친수성 성분.
한 양태에서, 본 발명은 대상체의 비강, 전비공 및(또는) 비인두의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 비강, 전비공 및(또는) 비인두를, 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는데, 이러한 항미생물성 조성물은 다음을 포함한다: 수 용해도가 탈이온수 100 g 당 100 ㎍ 이상 내지 탈이온수 100 g 당 1 g 이하인 유효량의 항미생물성 지질 성분; 및 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분.
한 양태에서, 본 발명은 대상체의 인후 (목구멍)/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 식도강을, 인후 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 본 발명의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 구강, 비강 또는 이들 둘 다를, 인후 조직 내의 또는 조직 상의 세균성 집락 형성을 저하시키거나 없애기에 충분한 양의 조성물이 인후 아래로 통과되도록 하기에 유효한 양의 본 발명의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 대상체의 구강의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 구강을, 구강 연질 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 본 발명의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 특정 대상체에서 중이염을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 중이 (middle ear), 유스타키오관 (Eustachian tube), 및(또는) 고막을, 다음을 포함하는 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다: 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분. 중이염을 치료하기 위한 또 다른 조성물은 유효량의 항미생물성 지질 성분, 임의로 유효량의 증강제 성분, 및 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분 (즉, 소수성 성분은 활성제(들)에 대한 비히클을 형성한다)을 포함한다. 특정 양태에서는, 소수성 성분이 항미생물성 지질과 동일할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 특정 대상체에서 중이염을 치료하는 방법을 제공하는데, 이러한 방법은 중이, 고막 및(또는) 유스타키오관을, 다음을 포함하는 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다: 수 용해도가 탈이온수 100 g 당 100 ㎍ 이상 내지 탈이온수 100 g 당 1 g 이하인 유효량의 항미생물성 지질 성분; 및 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유 효량의 증강제 성분.
한 양태에서, 본 발명은 특정 대상체에서 만성 부비동염을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 호흡계 (특히, 비강, 전비공 및(또는) 비인두를 포함하는 상부 호흡계)의 적어도 일정 부분을, 다음을 포함하는 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다: 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분. 바람직하게는, 상기 조성물이 0.50 중량% 미만의 (C6-C18) 지방산을 포함한다. 만성 부비동염을 치료하기 위한 또 다른 조성물은 유효량의 항미생물성 지질 성분, 임의로 유효량의 증강제 성분, 및 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분을 포함한다. 또 다른 조성물은 다음을 포함한다: 수 용해도가 탈이온수 100 g 당 100 ㎍ 이상 내지 탈이온수 100 g 당 1 g 이하인 유효량의 항미생물성 지질 성분; 및 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분.
한 양태에서, 본 발명은 특정 대상체 피부 상의 농가진을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 질환 부위를, 다음을 포함하는 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다: 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분. 바람직하게는, 상기 조성물이 친수성 성분을 포함하고 조성물의 점도가 500 cps 미만이다. 농가진을 치료하기 위한 또 다른 조성물은 유효량의 항미생물성 지질 성분, 임의로 유효량의 증강제 성분, 및 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분을 포함한다. 농가진을 치료하기 위한 또 다른 조성물은 다음을 포함한다: 수 용해도가 탈이온수 100 g 당 100 ㎍ 이상 내지 탈이온수 100 g 당 1 g 이하인 유효량의 항미생물성 지질 성분; 및 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분.
한 양태에서, 본 발명은 특정 대상체의 포유류 조직 (특히, 피부, 점막 조직 및(또는) 상처) 상의 감염증을 치료 및(또는) 예방하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 포유류 조직 (특히, 피부, 점막 조직 및(또는) 상처)을, 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는데, 이러한 항미생물성 조성물은 다음을 포함한다: 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 친수성 성분 또는 계면활성제, 또는 이들 둘 다; 및 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분. 대상체의 포유류 조직 (특히, 피부, 점막 조직 및(또는) 상처) 상의 감염증을 치료 및(또는) 예방하기 위한 또 다른 조성물은 유효량의 항미생물성 지질 성분, 임의로 유효량의 증강제 성분, 및 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 화상을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 특정 대상체의 화상 부위를, 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는데, 이러한 항미생물성 조성물은 다음을 포함한다: 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물 을 포함하는 유효량의 증강제 성분. 화상을 치료하기 위한 또 다른 조성물은 유효량의 항미생물성 지질 성분, 임의로 유효량의 증강제 성분, 및 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분을 포함한다.
기타 양태에서, 본 발명은 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키는 방법을 제공한다. 본원에서, "사멸시키거나 불활성화시킨다"는 것은 미생물을 사멸시키거나 (예를 들면, 세균 및 진균) 불활성화시킴으로써 (예를 들면, 바이러스) 이들 미생물을 무력하게 만드는 것을 의미한다. 본 발명은 대상체의 피부 또는 점막 조직 내에 또는 조직 상에 종종 존재하는, 스타필로코쿠스 종 (Staphylococcus spp.), 스트렙토코쿠스 종 (Streptococcus spp.), 에스케리챠 종 (Escherichia spp.), 엔테로코쿠스 종 (Enterococcus spp.), 슈도모나스 종 (Pseudomonas spp.) 세균 및 이들의 조합균, 보다 특히 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스와 같은 항생제 내성 균주 포함), 스타필로코쿠스 에피데르미디스 (Staphylococcus epidermidis), 에스케리챠 콜라이 (Escherichia coli) (이. 콜라이: E. coli), 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) (슈도모나스 애.: Pseudomonas ae.), 스트렙토코쿠스 피요게네스(Streptococcus pyogenes) 및 이들의 조합균과 같은 세균을 사멸시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 (예를 들면, 세균 및 진균) 1종 이상의 미생물을 불활성화시키는데 (예를 들면, 바이러스, 특히 헤르페스 바이러스) 유효한 양의 본 발명의 항미생물성 조성물을 상기 미생물과 접촉시키는 것을 포함한다.
예를 들어, 한 양태에서, 본 발명은 특정 대상체의 포유류 조직 (특히, 피부, 점막 조직 및(또는) 상처) 상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 질환 부위를, 다음을 포함하는 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다: 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 및 임의로, 친수성 성분 (여기서, 상기 조성물의 점도는 500 cps 이상이다). 대상체의 포유류 조직 (특히, 피부, 점막 조직 및(또는) 상처) 상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기 위한 또 다른 조성물은 유효량의 항미생물성 지질 성분, 임의로 유효량의 증강제 성분, 및 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분을 포함한다.
본 발명의 조성물은 잔류물을 남김으로써 비롯되거나 또는 특정 표면 [예를 들면, 피부, 전비공, 점막 조직, 상처, 또는 조직 (즉, 포유류 조직)과 접촉하게 되는 의료 기구, 특히 피부, 점막 조직 및(또는) 상처]에 특정 조건을 부여해줌으로써 비롯되는, 유효한 채로 유지되어 상당한 항미생물 활성을 제공해주는, 상기 표면 상에 잔류 항미생물 효능을 제공해주기 위해 사용될 수도 있다.
예를 들어, 한 양태에서, 본 발명은 특정 대상체의 포유류 조직 (특히, 피부, 점막 조직, 전비공 및(또는) 상처) 상에 잔류 항미생물 효능을 제공하는 방법을 제공하는데, 이러한 방법은 포유류 조직 (전형적으로, 피부, 점막 조직 및(또는) 상처)을, 다음을 포함하는 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다: 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 및 계면활성제 및(또는) 친수성 성분. 잔류 항미생물 효능을 제공하기 위한 또 다른 조성물은 유효량의 항미생물성 지질 성분, 유효량의 증강제 성분, 및 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 미생물 감염에 의해 유발된 감기 및(또는) 호흡기 질환에 걸린 대상체를 예방 및(또는) 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 감기 및(또는) 호흡기 질환을 유발시키는 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 본 발명의 조성물을, 대상체 호흡계의 적어도 일정 부분 (예를 들면, 비강 등의 적어도 일정 부분이 있지만, 이에 제한되지 않는다)에서 접촉시키는 것을 포함한다. 이러한 방법에 사용하기 위한 예시적 항미생물성 조성물은 유효량의 항미생물성 지질 성분과 유효량의 증강제 성분을 포함한다.
제조 방법 역시 제공된다.
정의
다음 용어들은 본원에서 다음 정의에 따라서 사용된다.
"유효량"은 조성물 내에서 총괄적으로, 미생물이 허용 가능한 수준이 되도록 1종 이상의 미생물 종을 감소, 방지 또는 제거시키는 항미생물 (예를 들어, 항바이러스, 항균 또는 항진균 포함) 활성을 제공해주는 경우의 항미생물성 지질 성분 및(또는) 증강제 성분의 양을 의미한다. 전형적으로, 이는 임상 증상을 유발시키지 않기에 충분히 낮은 수준이며, 바람직하게는 탐지 가능한 수준이 아니다. 본 발명의 조성물 내에서의 상기 성분들의 양이나 농도가 별개로 고려된 경우에는, 바람직하지 못한 미생물을 허용 가능한 수준이 되도록 사멸시킬 수 없거나, 이러한 미생물의 광범위한 스펙트럼을 사멸시킬 수 없거나, 또는 신속하게 사멸시킬 수 없지 만, 이들 성분을 함께 사용한 경우에는, (동일한 조건 하에 단독으로 사용된 동일 성분과 비교해서) 증강된 (바람직하게는, 상승적) 항미생물 활성이 제공된다는 것을 인지해야 한다.
(달리 명시되지 않는 한) 열거된 모든 성분들의 농도는 "즉시 사용할 수" 있거나 또는 "사용된 바와 같은" 조성물에 대한 것임을 인지해야 한다. 조성물은 농축된 형태로 존재할 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물의 특정 양태는 농축물 형태일 수 있으며, 이는 사용자가 적당한 비히클을 사용하여 희석시킬 수 있다.
"친수성"은 23℃ 하에서, 친수성 물질과 물의 총 중량을 기준으로 하여 7 중량% 이상, 바람직하게는 10 중량% 이상, 보다 바람직하게는 20 중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 25 중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 30 중량% 이상, 가장 바람직하게는 40 중량% 이상의 양으로 물 (또는 명시된 바와 같은 기타 수성 용액)에 용해되거나 분산되는 물질을 지칭한다. 화합물을 60℃ 하에서 4시간 이상 동안 물과 철저히 혼합하고 이를 24시간 동안 23 내지 25℃로 냉각시킨 다음, 조성물을 철처히 혼합한 후에, 로 (path) 길이가 4cm인 단지 (jar)에서 가시적인 혼탁도, 상 분리 또는 침전 없이 균일하고 청정한 용액이 나타난다면, 이러한 성분은 용해된 것으로 간주된다. 전형적으로, 1 x 1 cm 셀에 놓여진 경우에는, 655 nm 파장에서 적합한 분광광도계로 측정한 샘플의 투광도가 70%를 초과한다. 수 분산 가능한 친수성 물질은 물에 분산되어, 수중 친수성 성분의 혼합물 5 중량%를 격렬하게 교반시킨 후에 균일하고 혼탁한 분산액을 형성한다. 바람직한 친수성 성분은 수용성이다.
"소수성" 또는 "수-불용성"은 23℃ 하의 물에 상당한 (유의적) 수준으로 용해되지 않는 물질을 지칭한다. 상당한 수준이 아닌 양이란, 소수성 물질과 물의 총 중량을 기준으로 하여 5 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 0.1 중량% 미만을 의미한다. 용해도는 화합물을 23℃ 하에 (또는 화합물을 용해시키는 것이 필요한 경우에는 승온 하에) 24시간 이상 동안 적당한 농도로 물과 철저히 혼합하고, 이를 23 내지 25℃ 하에 24시간 동안 정치시켜 둔 다음, 샘플을 관찰함으로써 결정할 수 있다. 로 길이가 4 cm인 유리 단지에서는 샘플이 액상이거나 고형일 수 있는 제2 상을 확실히 나타내야 하고, 이를 상단, 하단 상에 분리시킬 수 있거나 샘플 전반에 걸쳐 분포시킬 수 있다. 결정성 화합물의 경우에는, 과포화 용액이 생성되는 것을 피하도록 주의해야 한다. 상기 성분들을 혼합하고 관찰해야 한다. 혼탁하거나 가시적 침전 또는 별개의 상이 존재한다는 것은 용해도 한계치를 초과하였다는 지표이다. 전형적으로, 1 x 1 cm 셀에 놓여진 경우에는, 655 nm 파장에서 적합한 분광광도계로 측정한 샘플의 투광도가 70% 미만이다. 육안으로 관찰할 수 있는 것 보다 작은 용해도를 측정하기 위해서는, 문헌 [참고: "Conventional Solubility Estimations in Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4," Henrik Vorum, et al. in Biochimica et. Biophvsica Acta, 1126, 135-142 (1992)]에 기재된 바와 같은 방사성 표지된 화합물을 사용하여 용해도를 결정한다.
"안정한"이란 다음에 보다 상세히 정의되는, 물리적으로 안정하거나 화학적을 안정한 것을 의미한다.
"증강제"는 미생물성 지질 성분의 효능을 증강시키는 성분을 의미하기 때문에, 항미생물성 지질 성분이 보다 적은 조성물과 증강제 성분이 보다 적은 조성물을 개별적으로 사용하는 경우에는, 전체로서의 조성물과 동일한 수준의 항미생물 활성이 제공되지 못한다. 예를 들어, 항미생물성 지질 성분의 부재 하에서의 증강제 성분은 인지 가능한 수준의 어떠한 항미생물 활성도 제공할 수 없다. 이러한 증강 효과는 사멸 수준, 사멸 속도, 및(또는) 사멸된 미생물의 스펙트럼 측면에서 언급될 수 있으며, 모든 미생물에 대해 관찰될 수는 없다. 사실상, 증강된 사멸 수준은 에스케리챠 콜라이와 같은 그람 음성 세균에서 가장 흔히 관찰된다. 증강제는 상승 작용제일 수 있기 때문에, 조성물의 나머지 성분들과 병용한 경우에 전체로서의 조성물은, 증강제 성분이 보다 적은 조성물의 활성과 항미생물성 지질 성분이 보다 적은 조성물의 활성의 합 보다 큰 활성을 나타낸다.
"미생물"은 세균, 효모, 곰팡이, 진균, 원충, 미코플라스마 뿐만 아니라 바이러스 (지질 외피보유 RNA 및 DNA 바이러스 포함)를 지칭한다.
"항생제"는 묽은 농도에서 미생물을 파괴시키거나 억제시킬 수 있는 능력을 지니고 있고 감염성 질환을 치료하기 위해 사용되는, 미생물에 의해 생성된 유기 화학물질을 의미한다. 이는 세포의 생존을 위해 필요한 극히 특이적 생화학 경로 상에서 작용하는 합성 화합물 또는 미생물에 의해 생성된 화합물의 화학적 유도체인 반-합성 화합물을 포괄할 수도 있다.
"방부제"는 병원성 및 비-병원성 미생물을 사멸시키는 화학 작용제를 의미한다. 바람직한 방부제는 문헌 [참고: "The Antimicrobial Activity in vitro of chlorhexidine, a mixture of isothiazolinones (Kathon CG) and cetyl trimethyl ammonium bromide (CTAB)," G. Nicoletti et al., Journal of Hospital Infection, 23, 87-111 (1993)]에 기재된 바와 같은 적당한 중화제를 사용하여 사멸률 검정에서 0.25 wt%의 농도에서 35℃ 하에 뮐러 힌톤 (Mueller Hinton) 육즙에서 시험한 경우에, 1 내지 3 x 107 cfu/ml의 초기 접종물로부터 60분 내에 피. 애루기노사 (P. aeruginosa)와 에스. 아우레우스 (S. aureus) 둘 다를 4 log 이상 감소시킨다. 방부제는 일반적으로, 세포성 대사 및(또는) 세포 외피를 보다 광범위하게 간섭한다.
"점막" 및 "점막 조직"은 상호 교환적으로 사용되며, 이는 비내 (전비공, 비인두강 등을 포함함), 구강 (예: 입), 외이, 중이, 질강 및 기타 유사 조직의 표면을 지칭한다. 이의 에에는 볼, 잇몸, 코, 눈, 기관, 기관지, 위장, 직장, 요도, 요관, 질, 자궁경부, 및 자궁 점막 등의 점막이 포함된다.
"항미생물성 지질"은 바람직하게는 수 용해도가 탈이온수 100 그램당 1.0 그램 이하 (1.0 g/100 g)인 방부제를 의미한다. 바람직한 항미생물성 지질은 수 용해도가 탈이온수 100 g당 0.5 g 이하, 보다 바람직하게는 탈이온수 100 g당 0.25 g 이하, 보다 더 바람직하게는 탈이온수 100 g당 0.10 g 이하이다. 용해도는 문헌 [참고: "Conventional Solubility Estimations in Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4," Henrik Vorum, et al. in Biochimica et. Biophvsica Acta, 1126, 135-142 (1992)]에 기재된 바와 같은 방사성 표지된 화합물을 사용하여 결정한다. 바람직한 항미생물성 지질은 탈이온수 중의 용해도가 탈 이온수 100 그램당 100 마이크로그램 (㎍) 이상, 보다 바람직하게는 탈이온수 100 g당 500 ㎍ 이상, 보다 더 바람직하게는 탈이온수 100 g당 1000 ㎍ 이상이다. 항미생물성 지질은 친수성/친지성 발란스 (HLB) 값이 바람직하게는 많아야 6.2, 보다 바람직하게는 많아야 5.8, 보다 더 바람직하게는 많아야 5.5이다. 항미생물성 지질은 HLB 값이 바람직하게는 3 이상, 바람직하게는 3.2 이상, 보다 더 바람직하게는 3.4 이상이다.
본원에 사용된 바와 같은 "지방"은 달리 명시되지 않는 한, 6 내지 14개 (짝수 또는 홀수) 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알킬렌 부분을 지칭한다.
"질환"은 병, 질병, 손상, 세균성 집락형성 등으로부터 비롯되는 신체 상태를 의미한다.
"치료하는" 또는 "치료 (처치)"는 전형적으로 임상적 증상 측면에서, 해당 질환과 관련하여 대상체의 상태를 개선시키는 것을 의미한다.
"집락 제거"는 즉각적인 임상 증상을 반드시 유발시키지는 않는 조직 내에 또는 조직 상에 존재하는 미생물 (예: 세균 및 진균)의 수를 감소시키는 것을 의미한다. 집락 제거의 예에는 비강 및 상처의 집락 제거가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 통상적으로, 감염된 조직에서 보다는 집락 형성된 조직에 존재하는 미생물의 수가 더 적다. 이러한 조직을 완전하게 집락 제거시킨 경우에, 미생물은 "박멸"되었다.
"대상체" 및 "환자"에는 인간, 양, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 랫트, 마우스 또는 기타 포유류가 포함된다.
"상처"는 예를 들어, 열상, 수술, 화상, 하층 조직에 대한 손상 (예: 욕창), 순환 불량 등에 의해 유발되는, 정상 피부 장벽이 파열되어 조직 아래가 노출되는 것과 관련이 있는 대상체 상해를 지칭한다. 상처에는 급성 상처와 만성 상처 둘 다가 포함된다.
용어 "포함하는" 및 이의 다양한 표현들은 이들 용어가 본 명세서와 청구의 범위에 제시되는 경우의 의미만으로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 "부정 관사 (a, an)", "정관사 (the)", "하나 이상" 및 "1종 이상"은 상호 교환적으로 사용된다. 용어 "및(또는)"은 기재된 요소들 중의 하나 또는 전부를 의미한다 (예를 들어, 특정 질환을 예방하고/하거나 치료하는 것은 추가의 질환들을 예방 또는 치료하거나, 또는 예방하고 치료하는 것을 의미한다).
또한 본원에서, 끝점으로써 수치 범위를 열거한 것에는 이러한 범위 내에 포함된 모든 수가 포함된다 (예를 들어, 1 내지 5에는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5 등이 포함된다).
상기 본 발명의 요약은 서술된 각각의 양태 또는 본 발명의 모든 실행을 기재하고자 한 것은 아니다. 다음의 설명은 예시 양태를 보다 특별하게 예시하고 있다. 본원 전반에 걸친 몇몇 부분에서는, 예들에 관한 목록을 통하여 지침이 제공되며, 이러한 예들은 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 각 경우에 있어, 인용된 목록은 대표적인 군으로서만 제공되며, 이로써 제한되지 않아야 한다.
본 발명은 항미생물성 (예를 들어, 항바이러스성, 항균성 및 항진균성 포함) 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 하나 이상의 항미생물성 지질, 예를 들어 다가 알코올의 지방산 에스테르, 다가 알코올의 지방 에테르, 또는 이들 (상기 에스테르 또는 에테르)의 알콕시화 유도체를 포함한다. 특정 양태에서는, 조성물이 또한, 하나 이상의 증강제를 포함한다. 특정 조성물은 또한, 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 친수성 화합물, 및(또는) 하나 이상의 소수성 화합물을 포함한다. 특정 양태에서는, 소수성 성분이 항미생물성 지질 성분과 동일할 수 있다.
이러한 조성물은 신체 조직 (즉, 피부, 점막 조직 및 상처 등의 포유류 조직)에 잘 부착되므로, 국소적으로 매우 유효하다. 따라서, 본 발명은 상기 조성물의 광범위한 용도를 제공한다. 특히 바람직한 방법은 특히 점막 조직 (즉, 전비공을 포함한 점막 및 상기도의 기타 조직) 뿐만 아니라 피부 (예: 피부 병변) 및 상처에 국소 적용하는 것을 포함한다. 본원에서는, 이러한 조직이 포유류 조직의 바람직한 예이다.
제한된 항미생물 활성이 요망되는 특정 적용의 경우에는, 항미생물성 지질 성분을 함유하는 조성물을 사용할 수 있는 반면, 보다 광범위한 항미생물 활성이 요망되는 기타 적용의 경우에는, 항미생물성 지질 성분과 증강제 성분 둘 다를 함유하는 조성물을 사용한다. 예를 들어, 특정의 상황 하에서는 존재하는 모든 미생물에 대립하는 것으로서 단지 한 가지 유형 또는 부류의 미생물 (예: 그람 양성) 만을 사멸시키거나 불활성화시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 상황 하에서는, 증강제 성분을 수반하지 않고 항미생물성 지질 성분을 함유하는 본 발명의 조성물이 적합할 수 있다.
본 발명의 조성물을 사용하여 유효한 국소 항미생물 활성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 특히 수술전 수술 도구를 수동으로 소독하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 환자의 수술전 피부 방부제로 다양한 신체 부위를 소독하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 사용하여 유효한 국소 항미생물 활성을 제공할 수 있고, 이로써 광범위한 질환을 치료하고/하거나 예방할 수 있다. 예를 들어, 이들 조성물을 피부 및(또는) 점막, 예를 들면, 코 (전비공, 비인두강, 비강 등), 외이, 중이, 구강, 직장, 질 또는 기타 유사 조직 상에서 미생물 (예를 들면, 그람 양성 세균, 그람 음성 세균, 진균, 원충, 미코플라스마, 효모, 바이러스 및 심지어 지질 외피 보유 바이러스)에 의해 유발되거나 악화된 질환을 치료 및(또는) 예방하는데 사용할 수 있다. 이러한 질환을 유발시키거나 악화시키는 것과 특별히 관련된 유기체에는 스타필로코쿠스 종, 스트렙토코쿠스 종, 슈도모나스 종, 엔테로코쿠스 종 및 에스케리챠 종 세균 뿐만 아니라 헤르페스 바이러스, 아스페르길루스 종 (Aspergillus spp.), 푸사륨 종 (Fusarium spp.), 칸디다 종 (Candida spp.) 및 이들의 조합균이 포함된다. 특히 독성 병원균의 예에는 스타필로코쿠스 아우레우스 [메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA)와 같은 내성 균주 포함), 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 스트렙토코쿠스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae), 엔테로코쿠스 패칼리스 (Enterococcus faecalis), 반코마이신 내성 엔테로코쿠스 (Vancomycin Resistant Enterococcus) (VRE), 슈도모나스 애루기노사, 에스케리챠 콜라이, 아스페르길루스 니거 (Aspergillus niger), 아스페르길루스 푸미가투스 (Aspergillus fumigatus), 아스페르길루스 클라바투스 (Aspergillus clavatus), 푸사륨 솔라니 (Fusarium solani), 푸사륨 옥시스포룸 (Fusarium oxysporum), 푸사륨 클라미도스포룸 (Fusarium chlamydosporum), 칸디다 알비칸스 (Candida albicans), 칸디다 글라브라타 (Candida glabrata), 칸디다 크루세이 (Candida krusei) 및 이들의 조합균이 포함된다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 미생물-유발된 감염증 또는 기타 질환을 예방 및(또는) 치료하기 위해 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물은 다음 질환들 중의 한 가지 이상을 예방 및(또는) 치료하기 위해 사용할 수 있다: 피부 병변, 피부 질환, 예를 들면, 농가진, 습진, 유아의 기저귀 발진 뿐만 아니라 성인 실금, 절개 수술용 기구 주변의 염증, 대상 포진, 및 개방된 상처 (예: 절상, 찰과상, 화상, 열상, 만성 상처) 부위 내에서의 세균성 감염; 괴사 근막염; 외이염; 세균, 바이러스 또는 진균성 오염으로 인해 유발된 급성 또는 만성 중이염; 질 또는 직장의 진균성 및 세균성 감염; 질 효모 감염; 세균성 비염; 안과 감염; 단순 포진 (cold sores); 성기 헤르페스 (genital herpes); (예를 들면, 수술 또는 혈액투석하기에 앞서) 전비공에서 스타필리코쿠스 아우레우스에 의한 집락 형성; 점막염 (즉, 전형적으로 비-침윤성 진균에 의해 유도된 점막의 감염과는 대립되는 것으로서의 염증); 만성 부비동염 (예를 들면, 세균성 또는 바이러스성 오염에 의해 유발된 염증); 비-침윤성 진균-유도된 비부비동염 (rhinosinusitis); 만성 결장염; 크론병 (Crohn's disease); 화상; 냅킨 발진; 족부 백선 (즉, 무좀); 완백선 (즉, 기수 소양증); 체부 백선 (즉, 버짐); 칸디다증 (candidiasis); 패혈성 인두염 (strep throat, strep pharyngitis), 및 기타 그룹 A 스트렙토코쿠스 감염증; 딸기코 (종종 성인 여드름으로 지칭됨); 건선; 감기; 및 호흡기 질환 (예: 천식). 요컨대, 본 발명의 조성물은 미생물성 감염 (예를 들면, 효모, 바이러스, 세균성 감염)에 의해 유발된 광범위한 국소 질환을 예방 및(또는) 치료하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 광범위한 표면 상에 사용할 수 있다. 예를 들어, 이들 조성물은 포유류 조직 (특히, 피부, 점막 조직, 만성 상처, 급성 상처, 화상 등) 및 경질 표면, 예를 들면, 의료 기구 (예: 수술 기구), 마루 타일, 주방용 조리대, 물통, 접시 뿐만 아니라 장갑 (예를 들면, 수술용 장갑) 상에 사용할 수 있다. 이들 조성물은 예를 들어, 면봉, 천, 스폰지, 발포체, 부직포 및 종이 제품 (예: 종이 타월 및 와이프)로부터 전달될 수도 있다. 전형적으로, 소수성 성분을 수반하는 조성물은 포유류 조직 (특히, 피부, 점막 조직, 상처) 및 이러한 표면과 접촉하게 되는 의료 기구 상에 사용하는 반면, 친수성 성분을 수반한 조성물은 이들 표면 뿐만 아니라 경질 표면 (예: 마루 타일) 상에 사용한다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 조성물의 각종 사용 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 양태에는 포유류 조직 (특히, 피부 및(또는) 점막) 상에서 미생물에 의해 유발되거나 악화된 질환을 예방하는 방법; 대상체의 비강, 전비공 및(또는) 비인두의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법; (중이, 유스타키오관 및(또는) 고막을 통하여) 대상체에서 중이염을 치료하는 방법; (호흡계, 특히 비강, 전비공 및(또는) 비인두를 포함한 상부 호흡계의 적어도 일정 부분을 치료함으로써) 대상체의 만성 부비동염을 치료하는 방법; 대상체의 피부 상에서의 농가진을 치료하는 방법; 대상체의 포유류 조직 (특히, 피부, 점막 조직 및(또는) 상처) 상에서의 감염증을 치료 및(또는) 예방하는 방법; 화상을 치료하는 방법; 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키는 (예를 들면, 세균 및(또는) 진균을 사멸시키거나, 또는 바이러스를 불활성화시키는) 방법; 잔류물을 남김으로써 비롯되거나 또는 특정 표면 [예를 들면, 피부, 점막 조직, 상처, 및(또는) 이러한 표면과 접촉하는 의료 기구] 상에 특정 조건을 부여해줌으로써 비롯되는, 유효한 채로 유지되어 상당한 항미생물 활성을 제공해주는 잔류 항미생물 효능 (예를 들면, 항균, 항진균 및(또는) 항바이러스 효능)을 제공하는 단계; 미생물 감염에 의해 유발된 감기 및(또는) 호흡기 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법; 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법; 및 대상체의 구강의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법이 포함된다.
본 발명의 조성물은 임상 질환 적응증이 전혀 나타나지 않는 상황에서도 사용할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 대상체의 비강 [즉, 비전정 (vestibule of nose)을 벗어난 공간], 전비공 (즉, 코에서 비강에 대한 개구이며, 외비공 (external nares)으로 지칭되기도 한다), 및(또는) 비인두 [즉, 인두 부분, 즉 인두 내로 음식물이 유입되는 지점 위에 놓여있는 인후 (목구멍)]의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법에 사용할 수 있다. 전비공에서 미생물 집락을 제거시키는 조성물의 효능을 알아보기 위한 시험에 적합한 모델이 확립되었고, 이는 문헌 [참고: K. Kiser et al., Infect and Immunity, 67 (10), 5001-5006 (1999)]에 기재되어 있다. 본 발명의 조성물을 또한 사용하여 상처 부위로부터 미생물 집락을 제거할 수 있다.
본 발명의 조성물을 사용하여 집락 제거하는 방법은 특히 아스페르길루스 종 및 푸사륨 종 등의 진균에 대한 면역기능저하 환자 (종양 환자, 당뇨병 환자, HIV 환자, 이식 환자 등 포함)에 특히 유용하다.
특히, 본 발명의 조성물을 만성 상처에 사용하여, 염증, 고름 (농), 삼출물 등의 임상 감염 징후를 나타내거나 나타내지 않을 수 있는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스를 제거할 수 있다. 또한, 본 발명의 특정 조성물이, 사멸시키기가 극히 어려울 수 있고 대상 포진 (헤르페스), 만성 부비동염, 중이염 및 기타 국소 질환을 유발시킬 수 있는 지질-외피 보유 바이러스를 사멸시킬 수 있다.
당업자는 당해 분야에 널리 공지된 검정 및 세균성 스크리닝 방법을 사용하여 본 발명의 조성물이 항미생물 활성을 제공하는 경우를 용이하게 결정할 것이다. 용이하게 수행된 한 가지 검정법은 선별된 공지되거나 용이하게 입수 가능한 생육성 미생물 균주, 예를 들면, 엔테로코쿠스 종, 아스페르길루스 종, 에스케리챠 종, 스타필로코쿠스 종, 스트렙토코쿠스 종, 슈도모나스 종 또는 살모넬라 종 (Salmonella spp.)을, 적당한 온도 하에 배양 배지 중에서 예정된 세균성 부하 수준의 시험용 조성물에 노출시키는 것을 포함한다. 본 발명의 바람직한 조성물에 대해서는, 실시예 섹션에 기재된 항미생물성 사멸률 시험에 의해 수행하는 것이 가장 편리하다. 간략하게 언급하면, 충분한 접촉 시간 후에, 상기와 같이 노출된 세균을 함유하는 샘플 분취량을 수집하고, 희석시킨 다음, 한천 상에 도말한다. 이와 같이 도말된 세균 샘플을 48시간 동안 항온 배양하고, 판 상에 성장하는 생육성 세균 집락 (콜로니)의 수를 계수한다. 일단 집락을 계수하면, 시험용 조성물에 의해 유발된 세균수 감소를 용이하게 결정한다. 세균 감소는 일반적으로, 초기 접종물 계수치의 log10과 노출 후 접종물 계수치의 log10 간의 차이에 의해 결정된 log10 감소로서 보고된다. 본 발명의 바람직한 조성물은 10분 내에 시험 세균을 평균 4 log 이상 감소시킨다.
많은 바람직한 조성물을 대상으로 하여, MRSA (그람 양성, ATCC 번호 16266), 이. 콜라이 (그람 음성, ATCC 번호 11229) 및 슈도모나스 애루기노사 (그람 음성, ATCC 번호 15442)에 대항한 항미생물 활성을 알아보기 위해 실시예 섹션에 기재된 바와 같이 시험하였다. 일반적으로 슈도모나스 애루기노사는 종종, 사멸시키기가 가장 어렵다. 본 발명의 바람직한 조성물은 또한, 극히 신속한 항미생물 활성을 나타낸다. 실시예 섹션에 나타낸 바와 같이, 바람직한 조성물은 10분간 노출시킨 후, 바람직하게는 5분간 노출시킨 후에 이들 3가지 유기체에 대항하여 평균 4 log 이상의 log 감소를 달성시킬 수 있다. 보다 바람직한 제형은 10분간 노출시킨 후, 바람직하게는 5분간 노출시킨 후에 이들 3가지 유기체에 대항하여 평균 5 log 이상, 보다 더 바람직하게는 6 log 이상의 log 감소를 달성시킬 수 있다.
잔류 항미생물 효능에 대해서, 본 발명의 조성물을 걸린 부위에 적용한 후 또는 이러한 조성물을 대상체의 팔뚝 위에서 시험한 후 0.5시간 이상, 보다 바람직하게는 1시간 이상, 보다 더 바람직하게는 3시간 이상 동안, 바람직하게는 평균 1 log 이상, 보다 바람직하게는 1.5 log 이상, 보다 더 바람직하게는 2 log 이상의 log 감소를 유지한다. 이를 시험하기 위해, 조성물을 대략 4 밀리그램/평방 센티미터 (mg/㎠)의 양으로 균일한 습윤 피복재로서 건강한 대상체의 팔뚝에 적용한 다음, 대략 5 x 5 cm의 면적에 걸쳐 (전형적으로, 최소 10분 동안) 철저히 건조시켰다. 이와 같이 건조된 조성물을 23℃ 정상 식염수 (0.9 중량% 염화나트륨)로 온화하게 세척하였다. 식염수 세척 부위를 30분 동안 106개 세균/ml의 접종물 중의 공지된 양의 세균 (전형적으로, 스타필로코쿠스 에피데르미디스 또는 이. 콜라이)에 노출시켰다. 세균을 회수하고, 이를 유효한 중화제로 처리한 다음, 항온 배양하여 세균 잔여량을 정량화하였다. 특히 바람직한 조성물은, 식염수가 해당 부위 위로 흘러들어가지 못하도록 하기 위해 가능한 한 이러한 부위에 근접하게 식염수 용기를 놓아둠으로써 부위 전반에 걸쳐 주입되는 500 ml 식염수로 온화하게 세정한 후에, 세균을 1 log 이상, 바람직하게는 2 log 이상 감소시키는 것을 유지시켜 준다.
중요하게는, 본 발명의 특정 양태가 미생물 내성의 발생 가능성이 극히 낮다는 것이다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 조성물은 최종 MIC 수준 (즉, 최소 억제 농도) 대 초기 MIC 수준 비율을 16 미만, 보다 바람직하게는 8 미만, 보다 더 바람직하게는 4 미만 증가시킨다. 이러한 내성 출현 검정은, 미생물을 초기에 항미생물성 지질의 준 MIC 수준 (예를 들면, MIC의 1/2 수준)에 노출시키고, 24시간 후에는 미생물을 이러한 항미생물성 지질 농도의 2배를 함유하는 육즙 내로 통과시키도록 수행해야 한다. 이를 8일 동안 반복하고, 매일 미생물을 꺼내어 신규한 MIC를 결정한다. 따라서, 국소 감염증을 치료하거나 또는 바람직하지 못한 세균을 박멸시키기 위해 (예를 들면, 스타필로코쿠스 아우레우스의 비내 집락 제거) 상기 조성물을 여러 날에 걸쳐 수회 적용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 조성물은 피부, 피부 병변 및 점막 상의 미생물을 신속하게 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 항미생물성 지질 성분을 함유한다. 특정 양태에서는, 1회 이상의 용량을 사용하여 거의 모든 미생물을 5일 이내, 바람직하게는 3일 이내, 보다 바람직하게는 2일 이내, 가장 바람직하게는 24시간 이내에 박멸시키거나 불활성화시킨다.
본 발명의 바람직한 조성물은 일반적으로, 피부, 피부 병변 및 점막 (전비공, 비강, 비인두강 및 상기도의 기타 부분 포함)에 대한 자극 수준이 낮다. 예를 들어, 본 발명의 특정의 바람직한 조성물은 BACTROBAN 연고 (피부에 적용) 또는 BACTROBAN NASAL (전비공에 적용) 제품 (Glaxo Smith Kline로부터 입수 가능함) 보다 더 자극적이지 않다.
본 발명의 바람직한 조성물은 적당한 효능을 보장하기 위해 비교적 긴 시간 동안 영속적으로 작용한다. 예를 들어, 본 발명의 특정 조성물은 적용 부위에서 4시간 이상, 보다 바람직하게는 8시간 이상 동안 항미생물 활성을 유지하고 있다.
본 발명의 바람직한 조성물은 물리적으로 안정하다. 본원에 규정된 바와 같은 "물리적으로 안정한 조성물"이란 23℃ 하에 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상 동안 저장하는 동안, 실재적 침전, 결정화, 상 분리 등으로 인해 그들의 본래의 조건으로부터 상당히 변하지 않는 것이다. 특히 바람직한 조성물은 이러한 조성물 10 밀리리터 (10-ml) 샘플을 15-ml 원뿔형 눈금 플라스틱 원심분리용 튜브 (Corning)에 놓아두고, 이를 Labofuge B, 모델 2650 (제작사: Heraeus Sepatech GmbH, Osterode, West Germany)을 사용하여 10분 동안 분당 3,000 회전수로 원심분리 (또는 2275 Xg에서 유사하게 원심분리시킴)시킨 경우에, 이러한 조성물 샘플이 튜브 바닥이나 상부에서 가시적인 상 분리를 전혀 나타내지 않는다면, 이는 물리적으로 안정하다.
본 발명의 바람직한 조성물은 우수한 화학적 안정성을 나타낸다. 이는 종종 예를 들어, 에스테르기 전이 반응을 진행할 수 있는 항미생물성 지방산 에스테르에 특히 관계될 수 있다. 바람직한 조성물은 23℃ 하에서의 초기 5일간의 평형 기간 이외에도 40℃ 하에서 4주간 숙성 (평균 3개 샘플)시킨 후에 항미생물성 지질 성분 을 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상, 보다 더 바람직하게는 92% 이상, 보다 더 바람직하게는 95% 이상 보유하고 있다. 가장 바람직한 조성물은 23℃ 하에서의 초기 5일간의 평형 기간 이외에도 밀봉된 용기 내에서 40℃ 하에 4주간 숙성시킨 후에 항미생물성 지질 성분을 평균 97% 이상 보유하고 있다. 보유율 (%)은 유지된 항미생물성 지질 성분의 중량%를 의미한다. 이는 분해를 유발시키지 않는 밀봉된 용기 내에서 숙성된 (즉, 초기 5일간의 평형 기간 이외의 기간 동안 숙성된) 샘플 내에 보유된 양을, 동일하게 제조된 샘플 (바람직하게는, 동일한 배치로부터 제조됨)에서 실제적으로 측정된 수준과 비교한 다음, 23℃ 하에 5일 동안 정치시킴으로써 결정한다. 항미생물성 지질 성분의 수준은 바람직하게는, 실시예 섹션 내에 포함된 기체 크로마토그래피 시험 방법을 이용한 숙성 연구에 기재된 바와 같은 기체 크로마토그래피함으로써 결정한다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 다음 형태들 중의 하나일 수 있다:
소수성 연고: 조성물을 소수성 기제 [예를 들면, 광유, 농후화 (증점) 또는 겔화 수 불용성 오일 등]를 이용하고, 임의로 미량의 수용성 상을 갖도록 제형화한다.
수중유 에멀젼: 항미생물성 지질 성분을 유화시켜, 물과 임의로 하나 이상의 극성 친수성 담체(들) 뿐만 아니라 염, 계면활성제, 유화제 및 기타 성분을 포함하는 연속 수성 상과 소수성 성분의 별개 상을 포함하는 에멀젼으로 만든 제형일 수 있다. 이들 에멀젼은 수용성 또는 수-팽윤성 중합체 뿐만 아니라 이러한 에멀젼을 안정화시키는데 도움을 주는 하나 이상의 유화제(들)를 포함할 수 있다. 이들 에멀젼은 일반적으로, 2001년 9월 28일자로 출원된 미국 특허원 제09/966,511호에 기재된 바와 같이, 보다 높은 전도도 값을 갖는다.
유중수 에멀젼: 항미생물성 지질 성분을, 물과 임의로 하나 이상의 극성 친수성 담체(들) 뿐만 아니라 염 또는 기타 성분을 포함하는 수성 상과 소수성 성분의 연속 상을 포함하는 에멀젼 내로 혼입시킨 제형일 수 있다. 이들 에멀젼은 오일-가용성 또는 오일-팽윤성 중합체 뿐만 아니라 이러한 에멀젼을 안정화시키는데 도움을 주는 하나 이상의 유화제(들)를 포함할 수 있다.
농후화 (증점) 수성 젤: 이들 시스템에는 500 센티포이즈 (cps) 이상, 보다 바람직하게는 1,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 10,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 20,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 50,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 75,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 100,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 250,000 cps 이상 (심지어 500,000 cps, 1,000,000 cps 이상 정도로 높다)의 점도를 달성하기 위해 농후화시킨 수성 상이 포함된다. 점도는 본원에 기재된 점도 시험을 이용하여 결정한다. 이들 시스템은 다음에 기재되는 바와 같은 적합한 천연, 변형된 천연 또는 합성 중합체에 의해 농후화시킬 수 있다. 또 다른 한편, 농후화 수성 젤은 상기 조성물 뿐만 아니라 기타 비이온성, 양이온성 또는 음이온성 유화제 시스템을 효과적으로 농후화시키는데 적합한 폴리에톡시화 알킬 쇄 계면활성제를 사용하여 농후화시킬 수 있다. 바람직하게는, 양이온성 또는 음이온성 유화제 시스템이 선택되는데, 이는 몇몇 폴리에톡시화 유화제가 특히 고 농도에서 항미생물성 지질을 불활성화시킬 수 있기 때문이다. 특정 양태의 경우에는, 음이온성 유화제 시스템을 사용한다. 이의 예에는 비이온성 시스템, 예를 들면, 폴라왁스 (Polawax), 코스모왁스 (Cosmowax) 및 크로틱스 (Crothix) 시스템 뿐만 아니라 양이온성 시스템 (Behenyl TMS) 및 음이온성 시스템 (Crodaphos CES) (공급처: Croda Inc.)이 포함된다.
친수성 젤: 이는 연속 상이 물 이외의 하나 이상의 수용성 친수성 성분을 포함하는 시스템이다. 이들 제형은 임의로, 물을 20 중량% 이하 함유할 수도 있다. 몇몇 조성물에서는 보다 높은 수준이 적합할 수도 있다. 적합한 친수성 성분에는 하나 이상의 글리콜, 예를 들면, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 등; 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드 및(또는) 부틸렌 옥사이드의 랜덤 또는 블록 공중합체; 분자당 1개 이상의 소수성 부분을 갖는 폴리알콕시화 계면활성제; 실리콜 코폴리올 뿐만 아니라 이들의 조합물 등이 포함된다. 당업자는 에톡시화도가 친수성 성분을 23℃ 하에서 수용성 또는 수분산성이 되도록 하기에 충분해야 한다는 것을 인지할 것이다. 대부분의 양태에서는 수 함량이 조성물 중량을 기준으로 하여 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만이다.
항미생물성 지질 성분
항미생물성 지질 성분은 항미생물 활성의 적어도 일부를 제공해주는 조성물의 성분이다. 즉, 항미생물성 지질 성분은 적어도 한 가지 미생물에 대해 적어도 몇몇 항미생물 활성을 지니고 있다. 이는 일반적으로, 본 발명의 조성물의 주요 활성 성분으로 간주된다.
특정 양태에서는, 항미생물성 지질이 바람직하게는 수 용해도가 탈이온수 100 그램당 1.0 그램 이하 (1.0 g/100 g)이다. 보다 바람직한 항미생물성 지질은 수 용해도가 탈이온수 100 g당 0.5 g 이하, 보다 더 바람직하게는 탈이온수 100 g당 0.25 g 이하, 보다 더 바람직하게는 탈이온수 100 g당 0.10 g 이하이다. 바람직한 항미생물성 지질은 탈이온수 중의 용해도가 탈이온수 100 그램당 100 마이크로그램 (㎍) 이상, 보다 바람직하게는 탈이온수 100 g당 500 ㎍ 이상, 보다 더 바람직하게는 탈이온수 100 g당 1000 ㎍ 이상이다.
항미생물성 지질은 친수성/친지성 발란스 (HLB) 값이 바람직하게는 많아야 6.2, 보다 바람직하게는 많아야 5.8, 보다 더 바람직하게는 많아야 5.5이다. 항미생물성 지질은 HLB 값이 바람직하게는 3 이상, 바람직하게는 3.2 이상, 보다 더 바람직하게는 3.4 이상이다.
바람직한 항미생물성 지질은 전하를 띠지 않으며, 7개 이상의 탄소 원자를 함유하는 알킬 또는 알케닐 탄화수소 쇄를 갖는다.
특정 양태에서는, 항미생물성 지질 성분에 바람직하게는, 다가 알코올의 하나 이상의 지방산 에스테르, 다가 알코올의 지방 에테르, 또는 (상기 에스테르 및 에테르 중의 어느 하나 또는 둘 다의) 알콕시화 유도체 또는 이들의 조합물이 포함된다. 보다 구체적이면서 바람직하게는, 항미생물성 성분이 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르 [바람직하게는, 다가 알코올의 (C8-C12) 포화 지방산 에스테르], 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르 [바람직하게는, 다가 알코올의 (C12-C22) 불포화 지방산 에스테르], 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르 [바람직하게는, 다가 알코올의 (C8-C12) 포화 지방 에테르], 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르 [바람직하게는, 다가 알코올의 (C12-C22) 불포화 지방 에테르], 이들의 알콕시화 유도체 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 에스테르 및 에테르가 슈크로스의 에스테르 및 에테르가 아닌 경우에는, 이들이 모노에스테르 및 모노에테르이고, 슈크로스의 에스테르 및 에테르인 경우에는, 이들이 모노에스테르, 디에스테르, 모노에테르 또는 디에테르일 수 있다. 모노에스테르, 디에스테르, 모노에테르 및 디에테르의 각종 조합물이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
다가 알코올의 지방산 에스테르는 바람직하게는, 식 (R1-C(O)-O)n-R2을 갖는데, 여기서, Rl은 (C7-C12) 포화 지방산 [바람직하게는, (C8-C12) 포화 지방산], 또는 (C8-C22) 불포화 [바람직하게는, (C12-C22) 불포화 (다가불포화 포함)] 지방산의 잔기이고, R2는 다가 알코올 (전형적이면서도 바람직하게는, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 슈크로스이지만, 펜타에리트리톨, 솔비톨, 만니톨, 크실리톨 등을 포함한 광범위한 기타 물질도 사용될 수 있다)의 잔기이며, n은 1 또는 2이다. R2 기에는 하나 이상의 자유 히드록실기 (바람직하게는 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 슈크로스의 잔기)가 포함된다. 다가 알코올의 바람직한 지방산 에스테르는 C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 포화 지방산으로부터 유래된 에스테르이다. 다가 알코올이 글리세린 또는 프로필렌 글리콜인 양태의 경우에는 n이 1이지만, 이것이 슈크로스인 경우에는, n이 1 또는 2이다.
지방산 모노에스테르의 예에는 라우르산의 글리세롤 모노에스테르 (모노라우린), 카프릴산의 글리세롤 모노에스테르 (모노카프릴린) 및 카프르산의 글리세롤 모노에스테르 (모노카프린); 및 라우르산, 카프릴산 및 카프르산의 프로필렌 글리콜 모노에스테르 뿐만 아니라 슈크로스의 라우르산, 카프릴산 및 카프르산 모노에스테르가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 기타 지방산 모노에스테르에는 올레산 (18:1), 리놀레산 (18:2), 리놀렌산 (18:3) 및 아라키돈산 (20:4) 불포화 (다가불포화 포함) 지방산의 글리세린 및 프로필렌 글리콜 모노에스테르가 포함된다. 일반적으로 공지된 바와 같이, 예를 들어 18:1은 화합물이 18개의 탄소 원자와 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 있다는 것을 의미한다. 바람직한 불포화 쇄는 시스 이성체 형태의 1개 이상의 불포화기를 갖는다. 특정의 바람직한 양태에서는, 본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 지방산 모노에스테르에 라우르산, 카프릴산 및 카프르산의 공지된 모노에스테르, 예를 들면, GML 또는 상표명 LAURICIDIN (통상적으로 모노라우린 또는 글리세롤 모노라우레이트로서 지칭된, 라우르산의 글리세롤 모노에스테르), 글리세롤 모노카프레이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 및 이들의 조합물이 포함된다.
슈크로스의 지방산 디에스테르의 예에는 슈크로스의 라우르산, 카프릴산 및 카프르산 디에스테르 뿐만 아니라 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
다가 알코올의 지방 에테르는 바람직하게는, 식 (R3-0)n-R4를 갖는데, 여기서 R3은 (C7-C12) 포화 지방족기 [바람직하게는, (C8-C12) 포화 지방족기], 또는 (C8-C22) 불포화 [바람직하게는, (C12-C22) 불포화 (다가불포화 포함)] 지방족기이고, R4는 글리세린, 슈크로스 또는 프로필렌 글리콜의 잔기이며, n은 1 또는 2이다. 글리세린 및 프로필렌 글리콜의 경우에는 n이 1이고, 슈크로스의 경우에는, n이 1 또는 2이다. 바람직한 지방 에테르는 (C7-C12) 알킬기 [보다 바람직하게는, (C8-C12) 알킬기]의 모노에테르이다.
지방 모노에테르의 예에는 라우릴글리세릴 에테르, 카프릴글리세릴 에테르, 카프릴릴글리세릴 에테르, 라우릴프로필렌 글리콜 에테르, 카프릴프로필렌글리콜 에테르 및 카프릴릴프로필렌글리콜 에테르가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 기타 지방 모노에테르에는 올레일 (18:1), 리놀레일 (18:2), 리놀레닐 (18:3) 및 아라코닐 (20:4) 불포화 및 다가불포화 지방 알코올의 글리세린 및 프로필렌 글리콜 모노에테르가 포함된다. 특정의 바람직한 양태에서는, 본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 지방 모노에테르에 라우릴글리세릴 에테르, 카프릴글리세릴 에테르, 카프릴릴 글리세릴 에테르, 라우릴프로필렌 글리콜 에테르, 카프릴프로필렌 글리콜 에테르, 카프릴릴프로필렌 글리콜 에테르 및 이들의 조합물이 포함된다. 불포화 쇄는 바람직하게는, 시스 이성체 형태의 1개 이상의 불포화 결합을 갖는다.
전술된 지방산 에스테르 및 지방 에테르의 알콕시화 유도체 (예를 들면, 나머지 알코올 기(들) 상에서 알콕시화되고/되거나 프로폭시화된 것) 또한, 총 알콕실레이트가 비교적 낮게 유지되는 한은 항미생물 활성을 지닌다. 바람직한 알콕시화도는 미국 특허 제5,208,257호 (Kabara)에 기재되어 있다. 에스테르와 에테르를 에톡시화하는 경우에는, 에틸렌 옥사이드의 총 몰이 바람직하게는 5 미만, 보다 바람직하게는 2 미만이다.
다가 알코올의 지방산 에스테르 또는 지방 에테르는 통상적인 기술에 의해 알콕시화, 바람직하게는 에톡시화 및(또는) 프로폭시화할 수 있다. 알콕시화 화합물은 바람직하게는, 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드 및 이들의 혼합물, 및 유사한 옥시란 화합물로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 지방산 에스테르, 지방 에테르, 알콕시화 지방산 에스테르, 또는 알콕시화 지방 에테르를, 목적하는 결과를 가져다 주기에 적합한 수준으로 포함한다. 이러한 조성물은 상기 물질을, "즉시 사용할 수" 있거나 또는 "사용된 바와 같은" 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 총 0.01 중량% (wt%) 이상, 보다 바람직하게는 0.1 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.25 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.5 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 1 wt% 이상의 양으로 포함한다. 바람직한 양태에서는, 이들이 "즉시 사용할 수" 있거나 또는 "사용된 바와 같은" 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 20 wt% 이하, 보다 바람직하게는 15 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 10 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 5 wt% 이하의 양으로 존재한다. 특정의 조성물은 이들을 사용에 앞서 희석시키고자 한 경우에는, 보다 높은 농도일 수 있다.
하나 이상의 지방산 모노에스테르, 지방 모노에테르 또는 이들의 알콕시화 유도체를 포함하는 본 발명의 바람직한 조성물은 또한, 소량의 디- 또는 트리-지방산 에스테르 (즉, 지방산 디- 또는 트리-에스테르), 디- 또는 트리-지방 에테르 (즉, 지방 디- 또는 트리-에테르), 또는 이들의 알콕시화 유도체를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 성분들이 항미생물성 지질 성분의 총 중량을 기준으로 하여, 50 wt% 이하, 보다 바람직하게는 40 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 25 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 15 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 10 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 7 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 6 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 5 wt% 이하의 양으로 존재한다. 예를 들어, 글리세린의 모노에스테르, 모노에테르 또는 이들의 알콕시화 유도체의 경우에는, 조성물 내에 존재하는 항미생물성 지질 성분의 총 중량을 기준으로 하여, 디에스테르, 디에테르, 트리에스테르, 트리에테르 또는 알콕시화 유도체가 15 wt% 이하, 보다 바람직하게는 10 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 7 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 6 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 5 wt% 이하의 양으로 존재한다. 그러나, 다음에 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 해당 제형이 에스테르기 전이 반응으로 인해 초기에 자유 글리세린을 포함하는 경우에는, 보다 고농도의 디- 및 트리-에스테르가 원료에 관용될 수 있다.
몇몇 상황 하에서는 출발 물질 성분으로서 디- 또는 트리-에스테르를 피하는 것이 바람직하긴 하지만, 본 발명의 특정 조성물을 제조하는데 있어서 (예를 들어, 소수성 성분으로서) 비교적 순수한 트리-에스테르를 사용하는 것이 가능하고, 이는 유효한 항미생물 활성을 지니고 있다.
신속한 항미생물 활성을 달성하기 위해서는, 소수성 상 내의 용해도 한계치에 근접하거나 또는 바람직하게는 이를 초과하는 조성물 중의 하나 이상의 항미생물성 지질을 제형 내에 혼입시킬 수 있다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 바람직하게는 소수성 성분으로 분할되는 항미생물성 지질은 조직 내에 또는 조직 상에서 수성 상이거나 수성 상과 연관된 미생물을 사멸시키는데 있어 용이하게 이용 가능하지 않은 것으로 여겨진다. 대부분의 조성물에서는, 항미생물성 지질이 23℃ 하에서 소수성 성분의 용해도 한계치의 60% 이상, 바람직하게는 75% 이상, 보다 바람직하게는 100% 이상, 가장 바람직하게는 120% 이상으로 혼입되는 것이 바람직하다. 이는 항미생물성 지질을 수반하지 않은 제형을 만들고, 상을 분리시킨 다음 (예를 들어, 원심분리 또는 기타 적합한 분리 기술에 의함), 침전이 이루어질 때까지 점진적으로 보다 많은 양의 항미생물성 지질을 부가함으로써 용해도 한계치를 측정함으로써 편리하게 결정한다. 정확하게 결정하기 위해서는, 과포화 용액이 창출되는 것을 피해야만 한다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
증강제 성분
본 발명의 조성물은 특히 그람 음성 세균, 예를 들면, 이. 콜라이 및 슈도모나스 종에 대항한 항미생물 활성을 증강시키기 위한 증강제 (바람직하게는, 상승 작용제)를 포함한다. 선택된 증강제는 바람직하게는, 상기 세균의 세포 외피에 영향을 미친다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 증강제는 항미생물성 지질이 세포질 내로 보다 용이하게 유입되도록 하고/하거나 세포 외피의 분열을 촉진시킴으로써 기능하는 것으로 현재 여겨진다. 증강제 성분에는 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 기타 카복실산, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물 (예를 들면, 특정의 산화방지제 및 파라벤), (C1-C10) 모노히드록시 알코올, 킬레이트제 또는 글리콜 에테르 (즉, 에테르 글리콜)가 포함될 수 있다. 다양한 증강제 조합물을 경우에 따라 사용할 수 있다.
알파-히드록시산, 베타-히드록시산 및 기타 카복실산 증강제는 그들의 양성자화, 자유산 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 모든 산성 증강제가 반드시 자유산 형태로 존재할 필요는 없지만, 다음에 기재된 바람직한 농도는 자유산 형태로 존재하는 양을 지칭한다. 제형을 산성화시키거나 또는 특정 pH에서 완충시켜 항미생물 활성을 유지시키기 위해, 부가의 비-알파 히드록시산, 베타 히드록시산 또는 기타 카복실산 증강제를 부가할 수도 있다. 더우기, 카복실산기를 포함하는 킬레이트제 증강제는 그들의 자유산 형태 내에 카복실산기가 바람직하게는 1개 이상, 보다 바람직하게는 2개 이상 존재한다. 다음에 제공된 농도가 이러한 경우에 해당되는 것으로 추정된다.
하나 이상의 증강제가, 목적하는 결과를 가져다 주기에 적합한 수준으로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서는, 이들 증강제가 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 0.01 wt% 초과, 보다 바람직하게는 0.1 wt% 초과, 보다 더 바람직하게는 0.2 wt% 초과, 보다 더 바람직하게는 0.25 wt% 초과, 가장 바람직하게는 0.4 wt% 초과의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서는, 이들이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 20 wt% 이하의 양으로 존재한다. 이러한 농도는 전형적으로, 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 기타 카복실산, 킬레이트제, 페놀성 화합물, 에테르 글리콜, (C5-C10) 모노히드록시 알코올에 적용된다. 일반적으로, 다음에 보다 상세히 기재되는 바와 같이, (C1-C4) 모노히드록시 알코올에 대해서는 보다 고 농도가 필요하다.
알파-히드록시산, 베타-히드록시산 및 기타 카복실산 증강제 뿐만 아니라 카복실산기를 포함하는 킬레이트제는 바람직하게는, 제형화된 조성물 100 그램당 100 밀리몰 이하의 농도로 존재한다. 대부분의 양태에서는, 알파-히드록시산, 베타-히드록시산 및 기타 카복실산 증강제 뿐만 아니라 카복실산기를 포함하는 킬레이트제가, 제형화된 조성물 100 그램당 바람직하게는 75 밀리몰 이하, 보다 바람직하게는 50 밀리몰 이하, 가장 바람직하게는 25 밀리몰 이하의 양으로 존재한다.
항미생물성 지질 성분의 총 농도에 대한 증강제 성분의 총 농도는 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 10:1 내지 1:300, 보다 바람직하게는 5:1 내지 1:10의 범위 내이다.
증강제를 사용하는 경우에 부가적으로 고려해야 하는 것은 조성물 내에서의 용해도와 물리적 안정성이다. 본원에 논의된 많은 증강제가 바람직한 소수성 성분 (예: 광유)에서 불용성이다. 미량 (전형적으로 30 wt% 미만, 바람직하게는 20 wt% 미만, 보다 바람직하게는 12 wt% 미만)의 친수성 성분을 부가하는 것이 조성물을 용해시키고 물리적으로 안정화시키는데 도움을 줄 뿐만 아니라 항미생물 활성을 또한 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 이들 친수성 성분은 다음에 기재된다.
또 다른 한편, 증강제는 조성물이 물리적으로 안정하다면, 용해도 한계치를 초과하여 존재할 수 있다. 이는 항미생물성 지질의 성층 (예를 들면, 침강 또는 크림 형성)이 인지할 만한 수준으로 일어나지 않도록 충분히 점성인 조성물을 활용함으로써 달성할 수 있다.
알파-히드록시산. 알파-히드록시산은 전형적으로, 다음 식의 화합물이다:
R5(CR6OH)nCOOH.
상기에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로, H 또는 (Cl-C8) 알킬기 (직쇄, 측쇄 또는 사이클릭), (C6-C12) 아릴 또는 (C6-C12) 아르알킬 또는 알카릴기 (여기서, 알킬기는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이다)이고, R5 및 R6은 하나 이상의 카복실산기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; n은 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2이다.
알파-히드록시산의 예에는 락트산, 말산, 시트르산, 2-히드록시부타노산, 3-히드록시부타노산, 만델산, 글루콘산, 글리콜산, 타르타르산, 알파-히드록시에타노산, 아스코르브산, 알파-히드록시옥타노산, 히드록시카프릴산 및 살리실산 뿐만 아니라 이들의 유도체 (예를 들면, 히드록실, 페닐기, 히드록시페닐기, 알킬기, 할로겐 뿐만 아니라 이들의 조합물에 의해 치환된 화합물)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 알파-히드록시산에는 락트산, 말산 및 만델산이 포함된다. 이들 산은 D, L, 또는 DL 형태일 수 있고, 자유산, 락톤 또는 이들의 부분 염으로서 존재할 수 있다. 이러한 형태 모두가 용어 "산"에 포괄된다. 바람직하게는, 산이 자유산 형태로 존재한다. 특정의 바람직한 양태에서는, 본 발명의 조성물에 유용한 알파-히드록시산이 락트산, 만델산 및 말산, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된다. 기타 적합한 알파-히드록시산은 미국 특허 제5,665,776호 (Yu)에 기재되어 있다.
하나 이상의 알파-히드록시산은, 목적하는 결과를 가져다 주기에 적합한 수준으로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서는, 이들이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 0.25 wt% 이상, 보다 바람직하게는 0.5 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 1 wt% 이상의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서는, 이들이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 10 wt% 이하, 보다 바람직하게는 5 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 3 wt% 이하의 양으로 존재한다. 보다 고 농도는 자극성일 수 있다.
알파-히드록시산 증강제 대 총 항미생물성 지질 성분의 비는 바람직하게는 많아야 10:1, 보다 바람직하게는 많아야 5:1, 보다 더 바람직하게는 많아야 1:1이다. 알파-히드록시산 증강제 대 총 항미생물성 지질 성분의 비는 바람직하게는 1:20 이상, 보다 바람직하게는 1:12 이상, 보다 더 바람직하게는 1:5 이상이다. 바람직하게는, 알파-히드록시산 증강제 대 총 항미생물성 지질 성분의 비가 1:12 내지 1:1의 범위 내에 있다.
베타-히드록시산. 베타-히드록시산은 전형적으로, 다음 식의 화합물이다:
Figure 112006024390064-PCT00001
.
상기에서, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로, H 또는 (Cl-C8) 알킬기 (직쇄, 측쇄 또는 사이클릭기), (C6-C12) 아릴 또는 (C6-C12) 아르알킬 또는 알카릴기 (여기서, 알킬기는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭이다)이고, R7 및 R8은 하나 이상의 카복실산기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; m은 0 또는 1이고 n은 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2이며; R21은 H, (C1-C4) 알킬 또는 할로겐이다.
베타-히드록시산의 예에는 살리실산, 베타-히드록시부타노산, 트로프산 및 트레토칸산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특정의 바람직한 양태에서는, 본 발명의 조성물에 유용한 베타-히드록시산이 살리실산, 베타-히드록시부타노산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된다. 기타 적합한 베타-히드록시산은 미국 특허 제5,665,776호 (Yu)에 기재되어 있다.
하나 이상의 베타-히드록시산은, 목적하는 결과를 가져다 주기에 적합한 수준으로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서는, 이들이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 0.1 wt% 이상, 보다 바람직하게는 0.25 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.5 wt% 이상의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서는, 이들이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 10 wt% 이하, 보다 바람직하게는 5 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 3 wt% 이하의 양으로 존재한다. 보다 고 농도는 자극성일 수 있다.
베타-히드록시산 증강제 대 총 항미생물성 지질 성분의 비는 바람직하게는 많아야 10:1, 보다 바람직하게는 많아야 5:1, 보다 더 바람직하게는 많아야 1:1이다. 베타-히드록시산 증강제 대 총 항미생물성 지질 성분의 비는 바람직하게는 1:20 이상, 보다 바람직하게는 1:15 이상, 보다 더 바람직하게는 1:10 이상이다. 바람직하게는, 베타-히드록시산 증강제 대 총 항미생물성 지질 성분의 비가 1:15 내지 1:1의 범위 내에 있다.
저 농도의 물을 수반하거나 또는 본질적으로 물이 없는 시스템에서는, 에스테르기 전이 반응이 지방산 모노에스테르와 이들 활성 성분의 알콕시화 유도체 손실의 근본적인 경로일 수 있고, 카복실산 함유 증강제의 손실은 에스테르화에 기인한 것일 수 있다. 따라서, 특정의 알파-히드록시산 (AHA) 및 베타-히드록시산 (BHA)이 특히 바람직한데, 이는 이들이 AHA 또는 BHA의 히드록실기의 반응에 의해 에스테르 항미생물성 지질 또는 기타 에스테르를 에스테르기 전이 반응시키는 것이 덜한 것으로 여겨지기 때문이다. 예를 들어, 살리실산이 특정 제형에서 특히 바람직할 수 있는데, 이는 페놀성 히드록실기가 훨씬 더 산성인 알코올이므로 훨씬 더 반응하기가 어려울 것으로 추정되기 때문이다. 무수이거나 또는 물 함량이 낮은 제형 중의 기타 특히 바람직한 화합물에는 락트산, 만델산, 말산, 시트르산, 타르타르산 및 글리콜산이 포함된다. 히드록실산을 포함하지 않으면서 히드록실기도 포함하지 않는 치환된 벤조산 및 벤조산이 또한 바람직한데, 이는 에스테르기를 형성하는 경향이 낮기 때문이다.
기타 카복실산. 알파- 및 베타-카복실산 이외의 카복실산이 증강제 성분에 사용하기 적합하다. 이들에는 전형적으로 12개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 알카릴 카복실산이 포함된다. 이들 중의 바람직한 부류는 다음 식으로써 나타낼 수 있다:
R10(CR11 2)nCOOH.
상기에서, R10 및 R11은 각각 독립적으로, H 또는 (C1-C4) 알킬기 (이는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭기일 수 있다), (C6-C12) 아릴기, 아릴기와 알킬기 (이는 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭기일 수 있다) 둘 다를 함유하는 (C6-C12) 기이고, R10 및 R11은 하나 이상의 카복실산기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; n은 0 내지 3, 바람직하게는 0 내지 2이다. 바람직하게는, 카복실산이 (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, 또는 (C6-C12) 알카릴 카복실산이다. 이들의 예에는 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 벤질산, 노닐벤조산 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은 벤조산이다.
하나 이상의 카복실산은, 목적하는 결과를 가져다 주기에 적합한 수준으로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서는, 이들이 즉시 사용할 수 있는 조성물 중량을 기준으로 하여, 총 0.1 wt% 이상, 보다 바람직하게는 0.25 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.5 wt% 이상, 가장 바람직하게는 1 wt%의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서는, 이들이 즉시 사용할 수 있는 조성물 중량을 기준으로 하여, 총 10 wt% 이하, 보다 바람직하게는 5 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 3 wt% 이하의 양으로 존재한다.
카복실산 (알파- 또는 베타-히드록시산 이외의 카복실산)의 총 농도 대 항미생물성 지질 성분의 총 농도의 비는 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 10:1 내지 1:100, 보다 바람직하게는 2:1 내지 1:10의 범위 내에 있다.
킬레이트제. 킬레이트제는 전형적으로, 용액 중의 금속 이온과 다중 배위 부위를 형성할 수 있는 유기 화합물이다. 전형적으로, 이들 킬레이트제는 다가음이온성 화합물이고, 다가 금속 이온과 가장 잘 배위 결합한다. 킬레이트제의 예에는 에틸렌 디아민 테트라아세트산 (EDTA) 및 이의 염 (예를 들면, EDTA(Na)2, EDTA(Na)4, EDTA(Ca), EDTA(K)2), 나트륨 산 피로포스페이트, 산성 나트륨 헥사메타포스페이트, 아디프산, 석신산, 폴리인산, 나트륨 산 피로포스페이트, 나트륨 헥사메타포스페이트, 산성화 나트륨 헥사메타포스페이트, 니트릴로트리스(메틸렌포스폰산), 디에틸렌트리아민 펜타아세트산, 1-히드록시에틸렌, 1,1-디포스폰산, 및 디에틸렌트리아민펜타-(메틸렌포스폰산)이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특정의 카복실산, 특히 알파-히드록시산 및 베타-히드록시산, 예를 들면, 말산 및 타르타르산이 킬레이트제로서 기능할 수도 있다.
킬레이트제에는 또한, 제1철 및(또는) 제2철 이온과 결합하는 것에 대해 고도로 특이적인 화합물, 예를 들면, 시데로포어 (siderophores), 및 철 결합성 단백질이 포함된다. 철 결합성 단백질에는, 예를 들어 락토페린 및 트랜스페린이 포함된다. 시데로포어에는, 예를 들어 엔테로클린, 엔테로박틴, 비브리오박틴, 안귀박틴, 피요켈린, 피오베르딘 및 애로박틴이 포함된다.
특정의 바람직한 양태에서는, 본 발명의 조성물에 유용한 킬레이트제에 에틸렌디아민테트라아세트산 및 이의 염, 석신산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것들이 포함된다. 바람직하게는, 자유산 또는 모노- 또는 디-염 형태의 EDTA가 사용된다.
하나 이상의 킬레이트제는, 목적하는 결과를 가져다 주기에 적합한 수준으로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서는, 이들이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 중량을 기준으로 하여, 총 0.01 wt% 이상, 보다 바람직하게는 0.05 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.1 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 1 wt% 이상의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서는, 이들이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 중량을 기준으로 하여, 총 10 wt% 이하, 보다 바람직하게는 5 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 1 wt% 이하의 양으로 존재한다.
킬레이트제 (알파- 또는 베타-히드록시산 이외의 것)의 총 농도 대 항미생물성 지질 성분의 총 농도의 비는 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 10:1 내지 1:100, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:10의 범위 내에 있다.
페놀성 화합물. 페놀성 화합물 증강제는 전형적으로, 다음 일반 구조를 갖는 화합물이다:
Figure 112006024390064-PCT00002
.
상기에서, m은 0 내지 3 (특히 1 내지 3)이고, n은 1 내지 3 (특히 1 내지 2)이며, R12는 각각 독립적으로, 쇄 내에 또는 쇄 상에서 O에 의해 임의로 치환되거나 (예를 들어, 카보닐기로서) 쇄 상에 OH에 의해 임의로 치환되는, 12개 이하의 탄소 원자 (특히, 8개 이하의 탄소 원자)를 갖는 알킬 또는 알케닐이고, R13은 각각 독립적으로, H 이거나, 또는 쇄 내에 또는 쇄 상에서 O에 의해 임의로 치환되거나 (예를 들어, 카보닐기로서) 쇄 상에 OH에 의해 임의로 치환되는, 8개 이하의 탄소 원자 (특히, 6개 이하의 탄소 원자)를 갖는 알킬 또는 알케닐인데, R13이 H인 경우에는, n이 바람직하게는 1 또는 2이다.
페놀성 증강제의 예에는 부틸화 히드록시 아니솔, 예를 들면, 3(2)-3급-부틸-4-메톡시페놀 (BHA), 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀 (BHT), 3,5-디-3급-부틸-4-히드록시벤질페놀, 2,6-디-3급-4-헥실페놀, 2,6-디-3급-4-옥틸페놀, 2,6-디-3급-4-데실페놀, 2,6-디-3급-부틸-4-에틸페놀, 2,6-디-3급-4-부틸페놀, 2,5-디-3급-부틸페놀, 3,5-디-3급-부틸페놀, 4,6-디-3급-부틸-레소르시놀, 메틸 파라벤 (4-히드록시벤조산 메틸 에스테르), 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤, 2-페녹시에탄올 뿐만 아니라 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 페놀성 화합물의 바람직한 기는 R13이 H이고, R12가 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알케닐이며 n이 0, 1, 2, 또는 3인 경우, 특히 하나 이상의 R12가 부틸, 특히 3급-부틸, 및 특히 이의 비-독성 구성원인 경우의 상기 언급된 일반 구조를 지닌 페놀 종이다. 몇몇 바람직한 페놀성 상승 작용제는 BHA, BHT, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 부틸 파라벤 뿐만 아니라 이들의 조합물이다.
하나 이상의 페놀성 화합물은, 목적하는 결과를 가져다 주기에 적합한 수준으로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 의학 등급의 조성물 중에서의 페놀성 화합물의 농도는 광범위할 수 있지만, 상기 언급된 에스테르가 상기 지시된 범위 내에 존재하는 경우에는, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.001 wt% 정도의 적은 양이 유효할 수 있다. 바람직한 양태에서는, 이들이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 0.01 wt% 이상, 보다 바람직하게는 0.10 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.25 wt% 이상의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서는, 이들이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 8 wt% 이하, 보다 바람직하게는 4 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 2 wt% 이하의 양으로 존재한다.
페놀성 화합물의 총 농도 대 항미생물성 지질 성분의 총 농도의 비가, 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 10:1 내지 1:300, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:10의 범위 내에 있다.
상기 지시된 페놀성 화합물의 농도는 농축 제형을 대상으로 하여 후속 희석을 의도하지 않는 한은 정상적으로 관찰된다. 한편, 항미생물 효과를 제공하기 위한 최소 농도의 페놀성 화합물과 항미생물성 지질 성분은 특별한 적용 분야에 따라서 다양할 것이다.
모노히드록시 알코올. 부가의 증강제는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노히드록시 알코올이다. 이에는 저급 (즉, C1-C4) 모노히드록시 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 뿐만 아니라 보다 장쇄 (즉, C5-C10) 모노히드록시 알코올 (예를 들면, 이소부탄올, t-부탄올, 옥탄올 및 데카놀)이 포함된다. 특정의 바람직한 양태에서는, 본 발명의 조성물에 유용한 알코올이 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된다.
하나 이상의 알코올은, 목적하는 결과를 가져다 주기에 적합한 수준으로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서는, 단쇄 (즉, C1-C4) 알코올이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 10 wt% 이상, 보다 바람직하게는 15 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 20 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 25 wt% 이상의 양으로 존재한다.
바람직한 양태에서는, (C1-C4) 알코올이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 90 wt% 이하, 보다 바람직하게는 70 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 60 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 50 wt% 이하의 양으로 존재한다.
특정의 적용 분야에 대해서는, 저급 알코올이 바람직하지 않을 수 있는데, 이는 강력한 악취가 발생할 수 있고 찌르는 듯한 통증과 자극을 유발시킬 수도 있기 때문이다. 이는 특히 고 농도 하에서 일어날 수 있다. 찌르는 듯한 통증이나 화상이 우려되는 적용 분야에서는, (C1-C4) 알코올의 농도가 바람직하게는 20 wt% 미만, 보다 바람직하게는 15 wt% 미만이다.
또 다른 바람직한 양태에서는, 보다 장쇄 (즉, C5-C10) 알코올이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 0.1 wt% 이상, 보다 바람직하게는 0.25 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 0.5 wt% 이상, 가장 바람직하게는 1.0 wt% 이상의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서는, (C6-C10) 알코올이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 10 wt% 이하, 보다 바람직하게는 5 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 2 wt% 이하의 양으로 존재한다.
에테르 글리콜. 부가의 증강제는 에테르 글리콜이다. 에테르 글리코의 예에는 다음 식의 것이 포함된다:
R'-O-(CH2CHR"O)n(CH2CHR"O)H.
상기에서, R'는 H, (Cl-C8) 알킬, 또는 (C6-C12) 아르알킬 또는 알카릴이고; R"는 각각 독립적으로, H, 메틸 또는 에틸이며; n은 0 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3이다. 이의 예에는 2-페녹시에탄올, 디프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 상표명 DOWANOL DB [디(에틸렌 글리콜) 부틸 에테르], DOWANOL DPM [디(프로필렌 글리콜) 모노메틸 에테르] 및 DOWANOL TPnB [트리(프로필렌 글리콜) 모노부틸 에테르] 하에 시판중인 제품들 뿐만 아니라 공급처 [Dow Chemical, Midland MI]로부터 입수 가능한 기타 많은 제품들이 포함된다.
하나 이상의 에테르 글리콜은, 목적하는 결과를 가져다 주기에 적합한 수준으로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서는, 이들이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 0.01 wt% 이상의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서는, 이들이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 20 wt% 이하의 양으로 존재한다.
계면활성제
본 발명의 조성물은 조성물을 유화시켜 주고, 표면을 습윤시키는 것을 도와주고/주거나 미생물과 접촉하는 것을 보조해주는 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "계면활성제"는 수 표면 장력 및(또는) 물과 불혼화성 액체 간의 계면 장력을 감소시킬 수 있는 양친매체 (공유적으로 결합되는 극성 영역과 비극성 영역 둘 다를 보유하고 있는 분자)를 의미한다. 상기 용어에는 비누, 세제, 유화제, 표면 활성제 등이 포함된다. 계면활성제는 양이온성, 음이온성, 비이온성 또는 양쪽성일 수 있다. 이들에는 광범위한 통상적인 계면활성제가 포함되지만, 특정의 에톡시화 계면활성제는 항미생물성 지질 성분의 항미생물 효능을 저하시키거나 없앨 수 있다.
이의 정확한 기전은 공지되지 않았으며, 모든 에톡시화 계면활성제가 이러한 불리한 효과를 나타내지는 않는다. 예를 들어, 폴옥사머 (폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드) 계면활성제는 항미생물성 지질 성분과 화합성인 것으로 밝혀졌지만, 에톡시화 솔비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 TWEEN (공급처: ICI)란 상표명 하에 시판중인 것은 화합성이지 않았다. 이는 대체적인 총론이며, 활성은 제형에 따라 의존적일 수 있다는 것을 인지해야 한다. 당업자는 제형을 만든 다음, 이를 대상으로 하여 실시예 섹션에 기재된 바와 같이 항미생물 활성에 대해 시험함으로써 특정 계면활성제의 화합성 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 경우에 따라, 각종 계면활성제의 조합물을 사용할 수 있다.
특정의 항미생물성 지질이 양친매체이고 표면 활성일 수 있다는 것을 인지해야 한다. 예를 들어, 본원에 기재된 특정의 항미생물성 알킬 모노글리세라이드는 표면 활성이다. 본 발명의 특정의 양태에 대해서는, 항미생물성 지질 성분이 "계면활성제" 성분과 별개인 것으로 간주된다.
바람직한 계면활성제는 HLB (즉, 친수성 대 친지성 발란스)가 4 이상, 보다 바람직하게는 8 이상인 것이다. 보다 더 바람직한 계면활성제는 HLB가 12 이상이다. 가장 바람직한 계면활성제는 HLB가 15 이상이다.
각종 부류의 계면활성제의 예가 다음에 기재된다. 특정의 바람직한 양태에서는, 본 발명의 조성물에 유용한 계면활성제가 설포네이트, 설페이트, 포스포네이트, 포스페이트, 폴옥사머 (폴리에틸렌 옥사이드/폴리프로필렌 옥사이드 블록 공중합체), 양이온성 계면활성제, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된다. 특정의 보다 바람직한 양태에서는, 본 발명의 조성물에 유용한 계면활성제가 설포네이트, 설페이트, 포스페이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된다.
하나 이상의 계면활성제는, 목적하는 결과를 가져다 주기에 적합한 수준으로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서는, 이들이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 0.1 wt% 이상, 보다 바람직하게는 0.5 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 1.0 wt% 이상의 양으로 존재한다. 본 발명의 많은 조성물은 목적하는 징후를 위해, 예를 들면 비내 조직의 집락 제거를 위해 또는 농가진을 치료하기 위해 조직 상에 잔존시킨다. 따라서, 바람직한 양태에서 자극을 피하기 위해서는 상기 계면활성제가 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 총 10 wt% 이하, 보다 바람직하게는 5 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 3 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 2 wt% 이하의 양으로 존재한다. 계면활성제의 총 농도 대 항미생물성 지질 성분의 총 농도의 비가, 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 5:1 내지 1:100, 보다 바람직하게는 3:1 내지 1:10, 가장 바람직하게는 2:1 내지 1:3의 범위 내에 있다.
양이온성 계면활성제. 양이온성 계면활성제의 예에는 임의로 폴리옥시알킬렌화된 1급, 2급 또는 3급 지방 아민의 염; 4급 암모늄 염, 예를 들면, 테트라알킬암모늄, 알킬아미도알킬트리알킬암모늄, 트리알킬벤질암모늄, 트리알킬히드록시알킬암모늄 또는 알킬피리디늄 할라이드 (바람직하게는, 클로라이드 또는 브로마이드) 뿐만 아니라 기타 양이온성 반대이온 [이에는 알킬 설페이트 (예: 메토설페이트 및 에토설페이트)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다]; 이미다졸린 유도체; (예를 들어, 산성 pH 하에서) 양이온성 특성의 아민 옥사이드가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
특정의 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물에 유용한 양이온성 계면활성제는 테트라알킬암모늄, 트리알킬벤질암모늄, 및 알킬피리디늄 할라이드 뿐만 아니라 기타 음이온성 반대이온 [이에는 C1-C4 알킬 설페이트 (예: 메토설페이트 및 에토설페이트)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다], 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된다.
또한 특히 바람직한 것은 다음 식의 알킬 및 알킬아미도알킬디알킬아민 옥사이드를 포함한 아민 옥사이드 계면활성제이다:
(R14)3-N→O.
상기에서, Rl4는 (Cl-C30) 알킬기 [바람직하게는, (Cl-C14) 알킬기] 또는 (C6-C18) 아르알킬 또는 알카릴기인데, 이들 기 중의 어느 것도 쇄 내에 또는 쇄 상에서 N-, O- 또는 S-함유 기, 예를 들면, 아미드, 에스테르, 히드록실 등에 의해 임의로 치환될 수 있다. 각각의 Rl4는 동일하거나 상이할 수 있는데, 단 적어도 하나의 Rl4 기는 8개 이상의 탄소를 포함해야 한다. 임의로, Rl4기는 질소와 함께 헤테로사이클릭 환을 형성하도록 연결되어, 알킬 모르폴린, 알킬 피페라진 등의 아민 옥사이드와 같은 계면활성제를 형성할 수 있다. 바람직하게는, 2개의 Rl4기가 메틸이고, 1개의 Rl4기는 (C12-C16) 알킬 또는 알킬아미도프로필기이다. 아민 옥사이드 계면활성제의 예에는 AMMONYX LO, LMDO, 및 CO란 상표명 하에 시판중인 것 (공급처: Stepan Company)이 포함되는데, 이들은 라우릴디메틸아민 옥사이드, 라우릴아미도프로필디메틸아민 옥사이드 및 세틸 아민 옥사이드이다.
음이온성 계면활성제. 음이온성 계면활성제의 예에는 사르코시네이트, 글루타메이트, 알킬 설페이트, 나트륨 또는 칼륨 알킬에트 설페이트, 암모늄 알킬에트 설페이트, 암모늄 라우레트-n-설페이트, 라우레트-n-설페이트, 이세티오네이트, 글리세릴에테르 설포네이트, 설포석시네이트, 알킬글리세릴 에테르 설포네이트, 알킬 포스페이트, 아르알킬 포스페이트, 알킬포스포네이트, 및 아르알킬포스포네이트가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 음이온성 계면활성제는 금속 또는 유기 암모늄 반대이온을 가질 수 있다. 특정의 바람직한 양태에서는, 본 발명의 조성물에 유용한 음이온성 계면활성제가 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된다:
1. 설포네이트 및 설페이트. 적합한 음이온성 계면활성제에는 설포네이트 및 설페이트, 예를 들면, 알킬 설페이트, 알킬에테르 설페이트, 알킬 설포네이트, 알킬에테르 설포네이트, 알킬벤젠 설포네이트, 알킬벤젠 에테르 설페이트, 알킬설포아세테이트, 2급 알칸 설포네이트, 2급 알킬설페이트 등이 포함된다. 이들 중 많은 것이 다음 식으로써 나타낼 수 있다:
R14-(OCH2CH2)n(OCH(CH3)CH2)p-(Ph)a-(OCH2CH2)m-(O)b-S03 -M+ 및
Rl4-CH[SO3-M+]-R15.
상기에서, a 및 b는 0 또는 1이고; n, p 및 m은 0 내지 100 (바람직하게는, 0 내지 20, 보다 바람직하게는 0 내지 10)이며; R14는 상기 정의된 바와 같으나, 단 R14 또는 R15 중의 적어도 하나는 적어도 C8이고; R15는 N, O 또는 S 원자, 또는 히드록실, 카복실, 아미드 또는 아민기에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C12) 알킬기 (포화 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭기)이며; Ph는 페닐이고; M은 양이온성 반대이온, 예를 들면, H, Na, K, Li, 암모늄 또는 양성자화 3급 아민, 예를 들면, 트리에탄올아민 또는 4급 암모늄기이다.
상기식에서, 에틸렌 옥사이드기 (즉, "n" 및 "m"기)와 프로필렌 옥사이드기 (즉, "p" 기)는 역순으로 존재할 수 있을 뿐만 아니라 무작위로, 순차적으로 또는 블록 배열로 존재할 수 있다. 이러한 부류에 대해 바람직하게는, R14에 알킬아미드기, 예를 들어 Rl6-C(O)N(CH3)CH2CH2- 뿐만 아니라 에스테르기, 예를 들어 -OC(O)-CH2-가 포함되는데, 여기서 R16은 (C8-C22) 알킬기 (측쇄, 직쇄 또는 사이클릭기)이다. 이의 예에는 알킬 에테르 설포네이트, 예를 들어 라우릴 에테르 설페이트, 예를 들면, POLYSTEP B12 (n = 3-4, M = 나트륨) 및 B22 (n= 12, M = 암모늄) [공급처: Stepan Company, Northfield, IL] 및 나트륨 메틸 타우레이트 [Nikko Chemicals Co., Tokyo, Japan로부터 NIKKOL CMT30이란 상표명 하에 시판중임]; 2급 알칸 설포네이트, 예를 들면, 나트륨 (C14-C17) 2급 알칸 설포네이트 (알파-올레핀 설포네이트)인 호스타푸어 (Hostapur) SAS (공급처: Clariant Corp., Charlotte, NC); 메틸-2-설포알킬 에스테르, 예를 들면, 나트륨 메틸-2-설포 (C12-16) 에스테르 및 이나트륨 2-설포 (C12-C16) 지방산 [Stepan Company로부터 ALPHASTEP PC-48이란 상표명 하에 입수 가능함]; (LANTHANOL LAL이란 상표명 하에) 나트륨 라우릴설포아세테이트 및 (STEPANMILD SL3이란 상표명 하에) 이나트륨 라우레트설포석시네이트로서 입수 가능한 알킬설포아세테이트 및 알킬설포석시네이트 [공급처: Stepan Company]; 알킬설페이트, 예를 들어 암모늄라우릴 설페이트 [Stepan Company으로부터 STEPANOL AM이란 상표명 하에 시판중임]; 디알킬설포석시네이트, 예를 들면, 디옥틸나트륨설포석시네이트 [Cytec Industries로부터 Aerosol OT란 상표명 하에 시판중임]이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
2. 포스페이트 및 포스포네이트. 적합한 음이온성 계면활성제에는 또한, 포스페이트, 예를 들어 알킬 포스페이트, 알킬에테르 포스페이트, 아르알킬포스페이트 및 아르알킬에테르 포스페이트가 포함된다. 이들 중의 많은 것이 다음 식으로써 나타낼 수 있다:
[R14-(Ph)a-O(CH2CH2O)n(CH2CH(CH3)O)p]q-P(O)[0-M+]r .
상기에서, Ph, R14, a, n, p, 및 M은 상기 정의된 바와 같고; r은 0 내지 2이며; q는 1 내지 3인데, 단 q가 1이면, r은 2이고, q가 2이면, r은 1이며, q가 3이면, r은 0이다. 상기와 같이, 에틸렌 옥사이드기 (즉, "n"기)와 프로필렌 옥사이드기 (즉, "p" 기)는 역순으로 존재할 수 있을 뿐만 아니라 무작위로, 순차적으로 또는 블록 배열로 존재할 수 있다. 이의 예에는 모노-, 디- 및 트리-(알킬테트라글리콜에테르)-o-인산 에스테르의 혼합물 [이는 일반적으로, Clariant Corp.로부터 HOSTAPHAT 340KL이란 상표명 하에 시판중인 트리라우레트-4-포스페이트로서 지칭된다] 뿐만 아니라 PPG-5 세테트 10 포스페이트 [이는 Croda Inc., Parsipanny, NJ로부터 CRODAPHOS SG란 상표명 하에 입수 가능하다], 및 이들의 혼합물이 포함된다.
양쪽성 계면활성제. 양쪽성 유형의 계면활성제에는 양성자화할 수 있는 3급 아민기를 갖는 계면활성제 뿐만 아니라 4급 아민 함유 쯔비터이온성 계면활성제가 포함된다. 특히 유용한 것에는 다음이 포함된다:
1. 암모늄 카복실레이트 양쪽성 화합물. 이러한 부류의 계면활성제는 다음 식으로써 나타낼 수 있다:
Rl7-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-COO-.
상기에서, a는 0 또는 1이고; Rl7은 (C7-C21) 알킬기 (포화 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭기), (C6-C22) 아릴기, 또는 (C6-C22) 아르알킬 또는 알카릴기 (포화 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬기)이고, Rl7은 하나 이상의 N, O 또는 S 원자, 또는 하나 이상의 히드록실, 카복실, 아미드 또는 아민기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; Rl9는 H 또는 (C1-C8) 알킬기 (포화 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭기)인데, R19는 하나 이상의 N, O 또는 S 원자, 또는 하나 이상의 히드록실, 카복실, 아민기, (C6-C9) 아릴기, (C6-C9) 아르알킬 또는 알카릴기에 의해 임의로 치환될 수 있으며; R18 및 R20은 각각 독립적으로, 동일하거나 상이할 수 있고 하나 이상의 N, O 또는 S 원자, 또는 하나 이상의 히드록실 또는 아민기에 의해 임의로 치환될 수 있는 (Cl-C10) 알킬렌기이다.
보다 바람직하게는 상기 식에서, Rl7이 (Cl-C18) 알킬기이고, Rl9가 바람직하게는 메틸 또는 벤질기에 의해 치환되고, 가장 바람직하게는 메틸기에 의해 치환된 (C1-C2) 알킬기이다. Rl9가 H인 경우에는, 보다 높은 pH 값에서의 계면활성제가 양이온성 반대이온, 예를 들면 Na, K, Li, 또는 4급 아민기와 함께 3급 아민으로서 존재할 수 있었다는 것을 인지해야 한다.
이러한 양쪽성 계면활성제의 예에는 특정의 베타인, 예를 들어 코코베타인 및 코카미도프로필 베타인 [McIntyre Group Ltd., University Park, IL로부터 MACKAM CB-35 및 MACKAM L이란 상표명 하에 시판중임]; 모노아세테이트, 예를 들어 나트륨 라우로암포아세테이트; 디아세테이트, 예를 들어 이나트륨 라우로암포아세테이트; 아미노- 및 알킬아미노-프로피오네이트, 예를 들어 라우르아미노프로피온산 [McIntyre Group Ltd.로부터 각각 MACKAM 1L, MACKAM 2L, 및 MACKAM 151L이란 상표명으로 시판중임]이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
2. 암모늄 설포네이트 양쪽성 화합물. 이러한 부류의 양쪽성 계면활성제는 종종, "설타인" 또는 "설포베타인"으로서 지칭되기도 하며, 다음 식으로써 나타낼 수 있다:
Rl7-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20-SO3 -.
상기에서, R17 내지 R20 및 a는 상기 정의된 바와 같다. 이의 예에는 코카미도프로필히드록시설타인 (McIntyre Group Ltd.로부터 MACKAM 50-SB란 상표명 하에 시판중임)이 포함된다. 설포 양쪽성 물질이 카복실레이트 양쪽성 물질에 비해 바람직할 수 있는데, 이는 설포네이트기가 훨씬 더 낮은 pH 값 하에서도 이온화 상태를 유지할 것이기 때문이다.
비이온성 계면활성제. 비이온성 계면활성제의 예에는 알킬 글루코시드, 알킬 폴리글루코시드, 폴리히드록시 지방산 아미드, 슈크로스 에스테르, 지방산 및 다가 알코올의 에스테르, 지방산 알카놀아미드, 에톡시화 지방산, 에톡시화 지방족 산, 에톡시화 지방 알코올 [예를 들면, Sigma, St. Louis, MO로부터 각각, TRITON X-100이란 상표명 하에 시판 중인 옥틸 페녹시 폴리에톡시에탄올 및 NONIDET P-40이란 상표명 하에 시판중인 노닐 페녹시 폴리(에틸렌옥시) 에탄올], 에톡시화 및(또는) 프로폭시화 지방족 알코올 [예를 들면, ICI, Wilmington, DE로부터 BRIJ이란 상표명 하에 시판중인 것], 에톡시화 글리세라이드, 에톡시화/프로폭시화 블록 공중합체, 예를 들어 BASF로부터 입수 가능한 PLURONIC 및 TETRONIC 계면활성제, 에톡시화 사이클릭 에테르 부가물, 에톡시화 아미드 및 이미다졸린 부가물, 에톡시화 아민 부가물, 에톡시화 머캅탄 부가물, 알킬 페놀과의 에톡시화 축합물, 에톡시화 질소계 소수성 물질, 에톡시화 폴리옥시프로필렌, 중합체성 실리콘, 불소화 계면활성제 [예를 들면, Minnesota Mining and Manufacturing Co., St. Paul, MN로부터 FLUORAD-FS 300이란 상표명 하에 시판중인 것, 및 Dupont de Nemours Co., Wilmington, DE로부터 ZONYL이란 상표명 하에 시판중인 것], 및 중합 가능한 (반응성) 계면활성제 [예를 들면, PPG Industries, Inc., Pittsburgh, PA로부터 MAZON이란 상표명 하에 입수 가능한 SAM 211 (알킬렌 폴리알콕시 설페이트) 계면활성제]가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특정의 바람직한 양태에서는, 본 발명의 조성물에 유용한 비이온성 계면활성제가 폴옥사머, 예를 들면, PLURONIC (공급처: BASF), 솔비탄 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된다.
친수성 성분
본 발명의 조성물은 이러한 조성물 중의 증강제 성분을 가용화시키고/시키거나 물리적으로 안정화시키는 것을 도와주고/주거나 항미생물 효능 및(또는) 항미생물 효능 속도를 증강시키기 위한 친수성 또는 수용성 성분을 포함할 수 있다. 충분한 양의 친수성 성분을 소수성 연고 내에 혼입시키면, 사멸 속도와 사멸 정도 측면에서 모두 항미생물 활성이 증가될 수 있다. 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 친수성 성분을 혼입하면, 더 많은 양의 항미생물성 지질 성분이 해당 표면에서 이용될 수 있거나 또는 사용 동안 연고를 표면에 보다 신속하게 확산시켜줄 수 있다.
일반적으로, 총 친수성 성분 대 총 소수성 성분 (수불용성 성분)의 비는 5:95 중량비 (wt/wt) 이상, 바람직하게는 10:90 wt/wt 이상, 보다 바람직하게는 15:85 wt/wt 이상, 보다 더 바람직하게는 20:80 wt/wt 이상이다. 총 친수성 성분 대 총 소수성 성분 (수불용성 성분)의 비가 30:70, 40:60 및 50:50 wt/wt 이상 정도로 높은 수준인 것이 특정 조성물에 적당할 수도 있다.
특정 조성물은 용제, 에멀젼 (또 다른 액체/젤/페이스트 중에 분산된 하나의 액체/젤/페이스트), 분산제 (엑체/페이스트/젤 중의 고형물), 또는 이들의 조합물일 수 있다.
친수성 물질은 전형적으로, 23℃ 하에서의 수 용해도가 7 wt% 이상, 바람직하게는 10 wt% 이상, 보다 바람직하게는 20 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 25 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 40 wt% 이상인 화합물이다. 가장 바람직하게는, 친수성 성분이 23℃ 하에서 물과 무한히 혼화성이다.
친수성 성분의 예에는 물, 다가 알코올, 저급 알킬 에테르 (즉, 상기 용해도 한계치를 충족시키기에 충분히 작은 수의 탄소 원자를 갖는 것), N-메틸피롤리돈, 알킬 에스테르 (즉, 상기 용해도 한계치를 충족시키기에 충분히 작은 수의 탄소 원자를 갖는 것), 및 증강제로서 상기 논의된 저급 모노히드록시 알코올 뿐만 아니라 이들의 조합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 즉, 저급 모노히드록시 알코올은 친수성 화합물과 증강제 둘 다로서 기능할 수 있다. 바람직하게는, 친수성 성분에 다가 알코올, 저급 알킬 에테르 및 단쇄 에테르가 포함된다. 보다 바람직하게는, 친수성 성분에 다가 알코올이 포함된다.
적합한 다가 알코올 (즉, 1개 이상의 히드록실기를 갖는 유기 화합물)은 분자량이 500 미만, 바람직하게는 400 미만, 보다 바람직하게는 200 미만이다. 다가 알코올의 예에는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 트리메틸롤프로판, 트리메틸롤에탄, 트리메틸롤부탄, 솔비톨, 만니톨, 크실리톨, 판토테놀, 다가 알코올의 에틸렌 글리콜 부가물, 다가 알코올의 프로필렌 옥사이드 부가물, 1,3-부탄디올, 디프로필렌 글리콜, 디글리세린, 폴리글리세린, 에리트리톨, 솔비탄, 당 (예: 슈크로스, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 크실로스, 삭카로스, 트레할로스), 당 알코올 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특정의 바람직한 다가 알코올에는 글리콜 (즉, 2개의 히드록실기를 함유하는 것)이 포함되고, 이에는 글리세린 및 프로필렌 글리콜이 포함된다. 특정의 기타 바람직한 다가 알코올에는 슈크로스, 크실리톨, 만니톨 및 솔비톨이 포함된다.
에테르에는 디메틸이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜 및 메톡시폴리에틸렌 글리콜과 같은 물질, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 및 랜덤 공중합체, 및 라우레트-4가 포함된다. 알킬 에스테르에는 트리아세틴, 메틸 아세테이트, 메틸 락테이트, 에틸 락테이트 에스테르, 폴리에톡시화 글리콜의 에스테르, 및 이들의 조합물이 포함된다.
특정의 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물에 유용한 친수성 성분에는 글리콜, 특히 글리세린 및 프로필렌 글리콜, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것들이 포함된다. 가장 바람직하게는, 친수성 성분이, 존재하는 항미생물성 다가 알코올의 모든 지방산 모노에스테르의 다가 알코올 부분과 부합되도록 선택된다. 예를 들어, 항미생물제가 글리세롤모노라우레이트 (모노라우린)인 경우에, 가장 바람직한 친수성 성분은 글리세린이다. 이러한 방식으로, 담체 용매와 함께 일어날 수도 있는 어떠한 에스테르기 전이 반응도 바람직하지 못한 부산물을 생성시키지 않는다. 히드록시 관능성 친수성 성분으로 에스테르화할 수 있는 기타 성분이 조성물 내에 존재하는 경우에는, 이와 같이 존재하는 것을 최소화하도록 조건을 선택한다. 예를 들어, 상기 성분들을 장시간 동안 함께 가열하지 않고/않거나 가능한 경우에는, pH를 중성에 가깝게 한다.
하나 이상의 친수성 물질은, 목적하는 결과를 가져다 주기에 적합한 수준으로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 일차 성분으로서 소수성 성분 (즉, 가장 많은 양으로서 사용되고 "비히클"로서 지칭되는 성분)을 포함하기도 하는 특정의 바람직한 양태에서는, 친수성 성분이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 중량을 기준으로 하여, 총 0.1 wt% 이상, 바람직하게는 1 wt% 이상, 보다 바람직하게는 4 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 8 wt% 이상의 양으로 존재한다. 특정의 양태에서는, 예를 들어 보다 신속한 사멸률이 요망되는 경우에는, 보다 높은 수준의 친수성 성분을 이용할 수 있다. 이러한 경우에는, 친수성 성분이 총 10 wt% 이상, 보다 바람직하게는 20 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 25 wt% 이상의 양으로 존재한다.
바람직한 양태에서는, 친수성 성분이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 중량을 기준으로 하여, 총 70 wt% 이하, 바람직하게는 60 wt% 이하, 보다 바람직하게는 40 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 30 wt% 이상의 양으로 존재한다. 친수성 성분이 가장 많은 양으로 존재하는 경우에는, 이것이 "비히클"로서 지칭된다.
특정의 적용 분야에 대해서는, 가용성, 팽윤성 또는 불용성 유기 중합체성 증점제 또는 무기 증점제, 예를 들어 실리카, 훈증 실리카, 침전 실리카, 실리카 에어로젤 및 카본 블랙 등; 기타 입자 충진제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 카올린, 탈크, 이산화티탄, 알루미늄 실리케이트, 규조토, 산화 제2철 및 산화아연, 점토 등; 세라믹 미소구 또는 유리 미소버블; 세라믹 미소구, 예를 들어 "ZEOSPHERES" 또는 "Z-LIGHT"란 상표명 (공급처: 3M Company, St. Paul, MN) 하에 입수 가능한 것으로 농후화시킨 친수성 성분 비히클을 포함하는 조성물 내에서 항미생물성 지질을 제형화시키는 것이 요망될 수 있다. 상기 충진제는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
물을 특정 양태에 사용할 경우, 이는 즉시 사용할 수 있는 조성물의 중량을 기준으로 하여, 20 wt% 미만, 바람직하게는 10 wt% 미만, 보다 바람직하게는 5 wt% 미만, 보다 더 바람직하게는 2 wt% 미만의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 이는 조성물의 화학적 안정성을 도와주고 자극을 저하시킬 수 있다. 특정의 기타 양태의 경우에는 물을 훨씬 더 많은 양으로 사용할 수 있으며, 조성물이 고도의 점성인 한은, 물이 심지어 일차 성분일 수도 있다. 바람직하게는, 이러한 고도의 점성인 조성물은 점도가 500 센티포이즈 (cps) 이상, 보다 바람직하게는 1,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 10,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 20,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 50,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 75,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 100,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 250,000 cps 이상 (심지어 500,000 cps, 1,000,000 cps 이상 정도로 높다)이다. 점도는 다음에 기재된 바와 같은 점도 시험에서 측정할 수 있다. 가장 바람직한 조성물은 포유류 조직과 접촉한 경우에도 조성물이 여전히 영속적으로 작용하도록 하기 위해, 32℃ 또는 심지어 35℃로 가열하거나 37℃ 정도로 높게 가열한 후에도 이들 점도 값을 충족시킨다.
본 발명의 몇몇 양태에서는, 조성물의 점도가 본원에 기재된 점도 시험에 의해 측정한 경우에, 20 cps 이상, 바람직하게는 100 cps 이상이다. 유주 (이동)를 저하시킬 뿐만 아니라 장기간의 항미생물 활성을 보장하도록 영속성 (유체에 의해 제거되지 않도록 저항함)을 제공하기 위해서는 보다 높은 점도가 바람직하다.
소수성 성분
본 발명의 특정의 바람직한 조성물은 또한, 하나 이상의 소수성 물질을 포함한다. 특정 양태에서는, 소수성 성분이 항미생물성 지질 성분과 동일할 수 있다. 소수성 물질은 전형적으로, 23℃ 하에서 액상, 젤라틴상, 반고형 또는 고형이고 수 용해도가 5 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.5 중량% 미만, 보다 더 바람직하게는 0.1 중량% 미만인 유기 화합물이다. 이들 물질에는 화장품 업계에서 연화제로서 전형적으로 간주되고 있는 화합물이 포함된다.
일반적인 연화제의 예에는 장 (즉, C8-C36) 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 알코올 또는 산의 단쇄 (즉, Cl-C6) 알킬 또는 (C6-C12) 아릴 에스테르 및 이들 알코올의 폴리에톡시화 유도체; 이용 가능한 위치에서 -OH에 의해 임의로 치환된 (C4-C12) 이산 또는 (C4-C12) 디올의 단쇄 (즉, C1-C6) 알킬 또는 (C6-C12) 아릴 에스테르; 글리세롤, 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜의 (C2-C18) 알킬 또는 (C6-C12) 아릴 에스테르 뿐만 아니라 이들의 폴리에톡시화 유도체; 폴리프로필렌 글리콜의 (C12-C22) 알킬 에스테르 또는 (C12-C22) 에테르; 폴리프로필렌 글리콜/폴리에틸렌 글리콜 공중합체의 (C12-C22) 알킬 에스테르 또는 (C12-C22) 에테르; 및 폴리에테르 폴리실록산 공중합체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 소수성 성분의 부가의 예에는 사이클릭 디메티콘, 예를 들어 휘발성 사이클릭 실리콘 (예: D3 및 D4), 폴리디알킬실록산, 폴리아릴/알킬실록산, 실리콘 코폴리올, 장 (즉, C8-C18) 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 알코올 또는 산의 장쇄 (즉, C8-C36) 알킬 및 알케닐 에스테르, 장 (즉, C8-C36) 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 아미드 또는 산의 장쇄 (즉, C8-C36) 알킬 및 알케닐 아미드; 탄화수소, 예를 들어 직쇄 및 측쇄 알칸 및 알켄, 예를 들면, 이소파라핀 (예: 이소옥탄, 이소도데칸, 이소옥타데칸 등), 스쿠알렌 및 광물성유, 폴리실록산 폴리알킬렌 공중합체, 디알콕시 디메틸 폴리실록산; (C12-C22) 알킬 및 (C12-C22) 알케닐 알코올, 및 석유 유래 알칸, 예를 들면, 이소파라핀, 광유, 광유 USP 뿐만 아니라 정제 천연 오일 (특히 NF 또는 USP 등급), 예를 들면, 올리브유 NF, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 참깨유, 잇꽃유, 대두유 등, 및 이들의 블렌드가 포함된다. 특정의 바람직한 양태에서는, 본 발명의 조성물에 유용한 소수성 성분에 광유 USP 및 장 (즉, C8-C36) 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 알코올 또는 산의 단쇄 (즉, Cl-C6) 알킬 또는 (C6-C12) 아릴 에스테르 및 이들 알코올의 폴리에톡시화 유도체; 이용 가능한 위치에서 -OH에 의해 임의로 치환된 (C4-C12) 이산 또는 (C4-C12) 디올의 단쇄 (즉, C1-C6) 알킬 또는 (C6-C12) 아릴 에스테르 (예: 디이소프로필아디페이트, 디이소프로필세바케이트); 글리세롤, 펜타에리트리톨, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜의 (C1-C9) 알킬 또는 (C6-C12) 아릴 에스테르 (예: 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트); 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것들이 포함된다. 특정의 특히 바람직한 양태의 경우에는, 소수성 성분이 광유이다.
하나 이상의 소수성 물질은, 목적하는 결과를 가져다 주기에 적합한 수준으로 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. (조성물이 물을 극히 적은 양으로 포함하거나 전혀 포함하지 않는) 바람직한 양태에서는, 소수성 성분이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 중량을 기준으로 하여, 총 50 wt% 이상, 보다 바람직하게는 70 wt% 이상, 보다 더 바람직하게는 80 wt% 이상의 양으로 존재한다. 바람직한 양태에서는, 소수성 성분이 즉시 사용할 수 있는 조성물의 중량을 기준으로 하여, 총 99 wt% 이하, 보다 바람직하게는 95 wt% 이하, 보다 더 바람직하게는 92 wt% 이하의 양으로 존재한다. 소수성 성분이 가장 많은 양으로 존재하는 경우에는, 이것이 "비히클"로서 지칭된다. 소수성 성분(들)과 친수성 성분(들)이 동일한 농도로 존재하는 제형에서는, 연속 상이 "비히클"로서 간주된다.
임의의 부가제
본 발명의 조성물은 당해 분야에 확립된 방식 및 수준으로 제약 조성물 내에 통상적으로 발견되는 부가 성분을 부가적으로 이용할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 조성물은 조합 (병용) 요법을 위한 부가의 화합성 제약상 활성 물질 (예를 들면, 보충 항미생물제, 항기생충제, 가려움약, 수렴제, 국소 마취제, 스테로이드, 비-스테로이드 소염제 또는 기타 소염제)을 함유할 수 있거나, 또는 본 발명의 각종 투여 형태를 물리적으로 제형화하는데 있어 유용한 물질, 예를 들면, 부형제, 염료, 향수, 윤활제, 증점제, 안정화제, 피부 침투 증강제, 방부제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다.
당업자는 본원에 기재된 필수 또는 임의 성분들에 대해 선택된 수준 또는 범위가, 조성물을 직접적으로 사용하기 위해 제형화하는지 아니면 사용에 앞서 희석시키기 위한 농축물로서 제형화하는지의 여부 뿐만 아니라 선택된 구체적 성분, 조성물의 궁극적인 최종 용도, 및 당업자에게 널리 공지된 기타 요인들에 좌우될 것이란 사실을 인지할 것이다.
부가의 방부제, 소독제 또는 항생제가 포함될 수 있고 고려된다는 사실 또한 인지할 것이다. 이들에는, 예를 들어 금속, 예를 들면, 은, 구리, 아연; 요오드 및 요오드포 (iodophor); 클로르헥시딘 및 이의 각종 염, 예를 들면, 클로르헥시딘 디글루코네이트; 폴리헥사메틸렌비구아니드, 파라클로로메타크실레놀, 트리클로산, 항미생물성 4급 아민 (중합체성 4급 아민 포함), "아졸" 항진균제 (클로르트리마졸, 미코나졸, 에코나졸, 케토코나졸 및 이들의 염 포함) 등을 부가하는 것이 포함된다. 네오마이신 설페이트, 바시트라신, 무피로신, 폴리믹신, 리팜핀, 테트라사이클린 등의 항생제가 포함될 수도 있다. 그러나, 바람직한 조성물은 내성이 형성될 수 있기 때문에 항생제를 전혀 함유하지 않는다.
제형화 및 제조 방법
본 발명의 많은 조성물은 탁월하면서 넓은 스펙트럼의 항미생물 활성을 지니고 있으므로, 일반적으로는 최종적으로 멸균시키는 것은 아니지만, 필요에 따라 각종 산업 표준 기술에 의해 멸균시킬 수도 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 전자 빔을 이용하여 그들의 최종 패키지 형태로 멸균시키는 것이 바람직할 수 있다. 감마 방사선 또는 가열에 의해 샘플을 멸균시키는 것이 가능할 수 있다. 기타 형태의 멸균 방법이 허용될 수 있다. 특정 유기체의 성장을 방지하기 위해 제형 내에 방부제를 포함시키는 것이 적합할 수도 있다. 적합한 방부제에는 산업 표준 화합물, 예를 들면, 파라벤 (메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 등), 2-브로모-2-니트로-1,3-디올; 5-브로모-5-니트로-1,3-디옥산, 클로르부탄올, 디아졸리디닐 우레아; 요오도프로필닐 부틸카바메이트, 페녹시에탄올, 할로겐화 크레솔, 메틸클로로이소티아졸리논 등 뿐만 아니라 이들 화합물의 조합물이 포함된다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는, 땀, 배농액 (예: 점막 분비물) 또는 가벼운 세정액의 존재 하에서도 장기간에 걸쳐 의도한 부위에 항미생물제를 전달하기 위해서는 포유류 조직 (특히, 피부, 점막 조직 및 상처)에 잘 부착된다. 본 발명의 조성물은 전형적으로 비-수성이지만, 점도가 높은 조성물은 다량의 물을 포함할 수 있다. 본 발명의 제형 내에 가장 많은 양으로 존재하는 성분 (즉, 비히클)은 인간이나 동물 피부를 국소 처치하는데 흔히 사용되고 있는 통상적인 어떠한 비히클일 수도 있다. 제형은 전형적으로, 다음 3가지 유형들 중의 하나로부터 선택된다: (1) 소수성 비히클 (즉, 하나 이상의 소수성 화합물을 포함할 수 있는 소수성 성분이 가장 많은 양으로 존재한다)을 수반한 무수 또는 거의 무수 제형; (2) 친수성 비히클 (즉, 하나 이상의 친수성 화합물을 포함할 수 있는 친수성 성분이 가장 많은 양으로 존재한다)을 수반한 무수 또는 거의 무수 제형; 및 (3) 고도로 점성인 수계 제형. 이들은 다음에 논의된다.
(1) 소수성 비히클을 수반한 무수 또는 거의 무수 제형
본 발명의 특정의 바람직한 양태에서는, 조성물이 계면활성제(들), 증강제 성분, 및 소량의 친수성 성분과 조합하여 소수성 비히클 내에 항미생물성 지질 성분을 포함한다. 대부분의 경우, 증강제는 실온 하에서 소수성 성분에 가용성이지 않지만, 승온 하에서는 가용성일 수 있다. 친수성 성분은 일반적으로, 조성물 내의 증강제(들)를 안정화 (바람직하게는 가용화)시키기에 충분한 양으로 존재한다. 예를 들어, 광유 중의 특정의 고형 계면활성제 또는 유기 산 증강제를 사용하여 제형화하는 경우에는, 많은 증강제와 계면활성제가 85℃ 이상의 온도 하에서 광유 내로 용해될 것이지만, 냉각시 이러한 증강제 및(또는) 계면활성제 결정 또는 침전물이 용액으로부터 분리되어 균일한 제형을 만들기가 어려워진다. 0.1 wt% 이상, 바람직하게는 1.0 wt% 이상, 보다 바람직하게는 5 wt% 이상, 가장 바람직하게는 10 wt% 이상의 친수성 화합물 (예: 글리콜)을 가할 경우에는, 안정한 제형이 수득될 수 있다. 이들 제형이, 증강제 및(또는) 계면활성제가 친수성 성분에 용해, 유화 또는 분산되어, 소수성 성분(들)으로 유화되는 에멀젼을 생성시키는 것으로 여겨진다. 이들 조성물은 냉각 및 원심분리시 안정적이다.
친수성 성분은 바람직한 제형에 사용된 많은 계면활성제를 안정화시키는데 도움을 주기도 한다. 예를 들어, 디옥틸설포석시네이트 나트륨 염 (DOSS)은 승온 하에서 글리세린에 용해되고, DOSS가 조성물 내에서 물리적으로 안정하도록 도와준다. 더우기, 친수성 성분을 제형 내에 혼입시키면, 항미생물 활성이 향상되는 것으로 여겨진다. 이에 대한 기전은 공지되지 않았지만, 이는 증강제 성분 및(또는) 항미생물성 지질 성분의 방출을 급속하게 진행시킬 수 있다.
이들 제형의 수분 함량은 존재하는 모든 에스테르계 항미생물성 지질의 가수분해를 최소화하기 위해, 바람직하게는 20 wt% 미만, 바람직하게는 10 wt% 미만, 보다 바람직하게는 5 wt% 미만, 보다 더 바람직하게는 2 wt% 미만이다.
더우기, 항미생물성 지질 성분이 에스테르를 포함하는 경우에는, 친수성 성분 내에 글리세린 또는 프로필렌 글리콜을 사용하는 것이 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다. 항미생물성 지질의 글리콜 부분과 동일한 친수성 화합물, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 에스테르를 수반한 프로필렌 글리콜 및 글리세린 에스테르를 수반한 글리세린을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 이러한 방식으로, 항미생물성 지질 에스테르와 친수성 화합물과의 에스테르기 전이 반응으로 인해, 부가의 어떠한 화학 종도 생성되지 않을 것이다. 사실상, 친수성 화합물로서 글리세린을 이용하여 제형화하는 경우에, 95% 순도의 글리세롤모노라우레이트를 사용하면, 디에스테르와 글리세린이 에스테르기 전이 반응되어 2 몰의 모노에스테르를 생성시키기 때문에 부가의 글리세롤 모노라우레이트가 형성된다는 것을 보여주는 몇 가지 증거가 있다. 이러한 이유로 인해, 존재하는 항미생물성 지질의 총 중량을 기준으로 하여 15 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만의 디에스테르를 포함하는 제형을 생성시키기 위해 제조 및(또는) 저장 동안에 에스테르기 전이 반응되는 한은, 상당한 수준의 디에스테르를 함유하는 보다 낮은 등급의 글리세린 에스테르를 이용하여 초기에 제형화시키는 것이 가능할 수 있다.
이들 제형은 먼저, 소수성 성분을 85℃로 가열하고, 계면활성제, 친수성 성분 및 증강제 성분에 가하며, 65℃로 냉각시킨 다음, 이의 융점 이상에서 항미생물성 지질 성분을 가함으로써 비교적 용이하게 제조할 수 있다. 또 다른 한편으론, 증강제 성분을 친수성 성분에 예비-용해시키고 (임의로, 계면활성제와 함께), 항미생물성 지질 성분을 부가하기 전 또는 후에 소수성 성분에 가할 수 있다. 항미생물성 지질 성분이나 소수성 성분 중의 어느 한 성분이 실온 하에서 고형물인 경우에는, 이를 모든 성분을 용융시키는데 필요한 최소 온도 하에서 수행한다. 에스테르 함유 항미생물성 지질 내지 산이나 에테르기를 포함하는 증강제를 장기간 동안 승온에 노출시키는 것은, 에스테르기 전이 반응을 방지하기 위해 피해야 한다 (단, 이는 상기 논의된 바와 같은 모노에스테르를 제조하기 위해 보다 저순도의 지방산 에스테르를 글리콜 친수성 성분과 조합하여 활용하는 경우에 신중히 고려된다).
따라서, 본 발명은 제조 방법을 제공한다. 한 가지 바람직한 방법은 증강제 성분을 친수성 성분에 용해시키고; 소수성 비히클 및 친수성 성분을, 이에 용해된 증강제 성분과 함께 혼합하면서 합하여 혼합물을 형성시키며; 임의로, 소수성 비히클을, 이를 친수성 성분 및 증강제 성분과 합하기 전 또는 후에 유동성 액체를 형성하기에 충분한 온도 (많은 소수성 비히클의 경우에는, 그의 융점 보다 높은 온도이다)로 가열하고; 항미생물성 지질 성분을 상기 혼합물에 가한 다음; 항미생물성 지질 성분을 가하기 전 또는 후에 혼합물을 냉각시키는 것을 포함한다.
친수성 성분은 소수성 비히클을 포함하는 제형 내에 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 따라서, 또 다른 바람직한 제조 방법은 증강제 성분과 소수성 비히클을 혼합하면서 합하여 혼합물을 형성하고; 임의로, 소수성 비히클을, 이를 증강제 성분과 합하기 전 또는 후에 유동성 액체를 형성하기에 충분한 온도 (많은 소수성 비히클의 경우에는, 그의 융점 보다 높은 온도이다)로 가열하고; 항미생물성 지질 성분을 혼합하면서 상기 혼합물에 가한 다음; 항미생물성 지질 성분을 가하기 전 또는 후에 혼합물을 냉각시키는 것을 포함한다.
놀랍게도, 이들 조성물이 완전히 친수성 성분 만을 이용한 제형 보다 상당히 덜 자극적이란 사실이 밝혀졌다. 실험 내용을 알리지 않고 시행한 인간 시도에서는 참여자에게 AHA 증강제, 계면활성제 및 10% 친수성 성분 (예: 글리세린)을 포함하는 소수성 성분 (예: 광유)을 기초로 한 연고 0.5 그램 (g)과, 동일한 증강제와 계면활성제를 이용한 친수성 성분 (예: PEG 400)을 기초로 한 연고를 바르도록 요청하였다. 놀랍게도, 참여자의 100%가 소수성 성분을 기초로 한 연고를 선호하였다.
피부 상에 또는 전비공 내에 사용하도록 의도된 이들 제형의 점도는 처치 부위에서의 과도한 배액을 방지시키기에 바람직한 수준으로 비교적 높다. 이와 관련하여, 점도는 바람직하게는 500 센티포이즈 (cps) 이상, 보다 바람직하게는 1,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 10,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 20,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 50,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 75,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 100,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 250,000 cps 이상 (심지어 500,000 cps, 1,000,000 cps 이상 정도로 높다)이다. 점도는 다음에 기재된 바와 같은 점도 시험에서 측정할 수 있다.
가장 바람직하게는, 피부, 전비공 상에 사용하거나 또는 배농이 우려되는 경우에 사용하도록 의도된 제형은 35℃ 아래의 온도에서는 용이하게 유동하지 못하도록 상당한 항복점을 지니고 있는, 실온에서 필수적으로 젤라틴상이다. 점도는 본원에 기재된 점도 시험을 이용하여 측정한다. 특정의 젤라틴상 비히클은 이들이 "용융"되거나 점도가 현격하게 감소되기 시작하는 특징적 온도를 가질 수도 있다. 바람직하게는, 처치 부위에서 조성물의 과도한 배출이 일어나지 않도록 하기 위해서는 상기 특징적 온도가 체온 보다 높다. 따라서, 조성물의 융점은 바람직하게는 32℃ 초과, 보다 바람직하게는 35℃ 초과, 보다 더 바람직하게는 37℃ 초과이다. 융점은 점도가 현격하게 감소되거나 100,000 cps 이하로 되는 가장 낮은 온도로서 간주된다.
유사하게, 점도 및(또는) 융점은 결정성 또는 반결정성 소수성 담체, 예를 들면, 보다 고 융점의 광유를 혼입하거나, 불용성 충진제/요변성제를 부가하거나, 또는 중합체성 증점제 (예: 광유 비히클 중의 폴리에틸렌 왁스)를 부가함으로써 증강시킬 수 있다. 중합체성 증점제는 선형 또는 분지되거나 약간 가교결합될 수 있다. 적용 대상체가 편안함을 느끼기 위해서는, 제형이 비교적 부드럽고, 특히 상처, 발진 또는 감염 부위 전반에 걸쳐 또는 전비공 내에 용이하게 적용될 수 있도록 쉽게 확산되는 것이 중요하다. 피부 상에, 전비공 내에, 또는 고점도가 요망되는 기타 부위에 사용하는데 특히 바람직한 비히클은 융점이 40℃ 초과인 백색 광유 USP이다.
(2) 유중수 에멀젼
본 발명의 항미생물성 지질 성분을 증강제(들) 및 계면활성제(들)와 조합하여 유중수 에멀젼으로 제형화할 수 있다. 특히 바람직한 조성물은 오일 상을 35 중량% 이상, 바람직하게는 40 중량% 이상, 보다 바람직하게는 45 중량% 이상, 가장 바람직하게는 50 중량% 이상 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 오일 상에는 23℃ 하에 존재하는 오일에 우선적으로 용해되거나 물에 가용성이 아닌 모든 성분이 포함된다. 이들 에멀젼을 제조하는 한 가지 방법이 현재 계류중인 본 출원인의 양수인에 의해 2001년 9월 28일자로 출원된 미국 특허원 제09/966,511호에 기재되어 있다. 일반적으로 말하자면, 소수성 성분 (오일)을 용기 A에서, 중합체성 유화제를 임의로 포함하는 모든 유화제(들)와 함께 혼합하고; 균질한 조성물과 후속 안정한 에멀젼을 보장하기에 충분한 온도로 가열한다. 이 온도는 전형적으로, 60℃ 이상, 바람직하게는 80℃ 이상, 보다 더 바람직하게는 100℃ 이상까지 상승된다. 별개의 용기 B에서는, 다음 중의 하나 이상을 포함하는 친수성 성분을 혼합한다: 물, 친수성 성분, 증강제(들), 계면활성제(들), 및 최종 조성물의 pH를 조정하기 위한 산/염기. 용기 B의 내용물을, 상기 성분들 중의 어느 것도 상당한 수준으로 분해시키지 않으면서 안정한 최종 에멀젼 조성물을 보장하기에 충분한 온도, 전형적으로는 40℃ 초과, 바람직하게는 50℃ 초과, 보다 바람직하게는 60℃ 초과가 되도록 가열한다. 뜨거운 채로, 고전단 혼합기를 사용하여 용기 B를 용기 A에 가한다. 내용물이 균질하게 혼합된 채로 유지되는 한은 조성물을 정치시켜 둘 수 있거나 또는 냉각될 때까지 (예를 들어, 40℃ 미만으로 될때까지) 조성물을 지속적으로 혼합할 수 있다. 항미생물성 지질이 열 민감성인 경우에는, 이를 냉각 기간 동안 혼합하면서 가한다. 열 민감성이 아닌 경우에는, 이를 용기 A 또는 용기 B에 가할 수 있다. 이들 조성물의 점도는 유화제의 수준을 변경시키고; 수 상 대 오일 상의 비율을 변화시키며; 오일 상을 선택하고 (예를 들어, 다소 점성인 오일 (소수성 성분) 중에서 선택한다); 중합체성 또는 미립형 증점제 등을 혼입함으로써 조정할 수 있다.
(3) 친수성 비히클
본 발명의 항미생물성 지질 성분은 증강제(들) 및 계면활성제(들)와 임의로 조합하여 친수성 화합물 (상기 논의됨)을 기초로 한 것과 같은 친수성 성분으로 제형화할 수 있다. 특히 바람직한 것은 하나 이상의 글리콜을 임의로 함유하는 폴리에틸렌 글리콜 (PEGs) [이에는 상이한 분자량 PEGs의 블렌드가 포함된다]이다. 친수성 성분을 비히클 (즉, 하나 이상의 친수성 화합물을 포함할 수 있는, 가장 많은 양으로 사용된 성분)로서 사용하는 경우, 바람직하게는 소수성 비히클을 이용한 무수 또는 거의 무수 제형에 대해 상기 언급된 바와 유사한 점도와 융점 특징을 유지하도록 선택해야 한다.
유사하게, 점도는 결정성 또는 반결정성 친수성 화합물, 예를 들면, 충분한 분자량의 PEG를 혼입하거나, 불용성 충진제/요변성제를 부가하거나, 또는 중합체성 증점제를 부가함으로써 증강시킬 수 있다. 중합체성 증점제는 선형 또는 분지되거나 약간 가교결합될 수 있다. 적용 대상체가 편안함을 느끼기 위해서는, 제형이 비교적 부드럽고, 특히 전비공 내에 또는 상처, 발진 또는 감염 부위 전반에 걸쳐 용이하게 적용될 수 있도록 쉽게 확산되는 것이 바람직하다. 이러한 이유로 인해, 특히 바람직한 비히클은 액상 또는 반고형 PEG (PEG 400-1000)와 보다 결정성인 PEG (PEG 1000-2000)의 블렌드에 기초한 것이다. 특히 바람직한 것은 PEG 400과 PEG 1450의 4:1 비율 블렌드이다.
본 발명의 특정의 바람직한 양태에서는, 조성물이 연고 또는 크림 형태이다. 즉, 조성물은 비내 통로에 적용하기 적합하도록 비교적 점성 상태의 형태로 존재한다. 바람직하게는, 이러한 조성물의 점도가 500 센티포이즈 (cps) 이상, 보다 바람직하게는 1,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 10,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 20,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 50,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 75,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 100,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 250,000 cps 이상 (심지어 500,000 cps, 1,000,000 cps 이상 정도로 높다)이다. 점도는 다음에 기재된 바와 같은 점도 시험에서 측정할 수 있다. 바람직한 제형은 32 내지 37℃ 하에 포유류 조직에 적용한 후에라도 높은 점도를 지닌다.
(4) 수계 제형
본 발명의 수성 조성물은 물이 가장 많은 양으로 존재함으로써, "비히클"을 형성하는 것이다. 이들 시스템의 경우에는, 항미생물성 조성물이 질환 부위로부터 신속하게 분산 제거되지 않도록 하기 위해 비교적 고 점도를 조성물에 부여해주는 것이 특히 중요하다. 이들 제형은 또한 조직에 잘 부착되므로, 땀, 배농액 (예: 점막 분비물) 또는 가벼운 세정액의 존재 하에서도 장기간에 걸쳐 의도한 부위에 항미생물제를 전달한다. 이러한 고 점도는 증점제 시스템에 의해 부여할 수 있다. 본 발명의 증점제 시스템은 적합한 항미생물 효능, 화학적 및 물리적 안정성, 허용 가능한 화장 특성, 및 질환 부위 내에 보유 (정체)시키기에 적당한 점도를 제공하기 위해, 상기 언급된 항미생물성 지질 조성물과 화합성이다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물의 점도가 500 센티포이즈 (cps) 이상, 보다 바람직하게는 1,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 10,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 20,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 50,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 75,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 100,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 250,000 cps 이상 (심지어 500,000 cps, 1,000,000 cps 이상 정도로 높다)이다. 점도는 다음에 기재된 바와 같은 점도 시험에서 측정할 수 있다. 바람직한 제형은 32 내지 37℃ 하에 포유류 조직에 적용한 후에라도 높은 점도를 지닌다. 특정의 임의 성분들, 예를 들면, 증강제, 친수성 화합물, 소수성 화합물 등이 점도에 (긍정적 또는 부정적으로) 영향을 줄 수 있기 때문에, 측정된 점도는 최종 조성물의 점도이다.
본 발명의 조성물에 사용된 바람직한 증점제 시스템은 매우 안정적인 점탄성 조성물을 생성시킬 수 있다. 증점제의 양과 유형을 변화시킴으로써, 탄성률을 거의 순수하게 점성인 조성물에서부터 고도로 탄성이며 심지어 젤-유사 조성물로 조정할 수 있다. 연화제를 가한 경우에는, 시스템의 탄성 및(또는) 항복 응력을 증가시키면, 안정성이 부가되어 불혼화성 연화제가 격리되는 것을 방지시켜 준다. 그러나 과도한 탄성은 바람직하지 못한데, 이는 과도하게 탄성인 조성물은 통상적으로 미용적으로 매력적인 제품을 제공해주지 못하기 때문이다.
중요하게는, 본 발명에 사용된 증점제 시스템이 비교적 낮은 총 농도 하에서도 고 점도를 달성시킬 수 있다. 증점제 시스템의 총 농도는 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 바람직하게는 8 wt% 미만, 보다 바람직하게는 5 wt% 미만, 가장 바람직하게는 3 wt% 미만이다. 바람직하게는, 증점제 시스템의 총 농도가 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 0.5 wt% 정도로 적을 수 있다. 그러나 특정 양태의 경우에는, 증점제 시스템의 총 농도가 즉시 사용할 수 있는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 1 wt% 초과이다.
증점제 시스템에는 유기 중합체 또는 무기 요변성제, 예를 들면, 실리카 겔, 점토 (예를 들면, 벤토나이트, 라포나이트, 헥토라이트, 몬모릴로나이트 등) 뿐만 아니라 유기적으로 변형된 무기 미립형 물질 등이 포함될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 유기 중합체는 이것이 조성물 내에 존재함으로 인해 조성물의 점도가 증가하는 경우에 증점제 시스템의 일부로 간주된다. 이러한 특징들을 지니고 있지 않은 특정의 중합체도 조성물에 존재할 수 있지만, 조성물의 점도에 상당히 기여하지는 않는다. 본 발명의 목적상, 이들 중합체는 증점제 시스템의 일부로 간주되지 않는다. 예를 들어, 특정의 비이온성 중합체, 예를 들면, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜 (예: 분자량이 20,000 미만인 중합체)는 조성물의 점도를 상당히 증가시키지 않는다. 이들은 예를 들어, 증점제 시스템의 일부라긴 보다 오히려 친수성 성분의 일부로서 간주된다.
증점제 시스템은 이들이 해당 조성물의 항미생물성 지질 및 증강제 성분과 화합성인 한은, 하나 이상의 비이온성, 양이온성, 음이온성, 쯔비터이온성 또는 결합성(associative) 중합체로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 특정의 산성 증강제, 예를 들면 카복실산기를 포함하는 산성 증강제가 그들의 양성자화 형태에서 가장 유효하다. 이를 위해서는, 조성물이 산성 pH를 지녀야 한다. 이러한 이유로 인해, 중화 카복실산기에 기초한 많은 음이온성 증점제가 적합하지 못한다. 예를 들어, 폴리아크릴산 염에 기초한 카보폴-유형 증점제는 5 미만, 특정하게는 4.5 미만의 pH 값에서 전형적으로 잘 증점시키지 못한다. 따라서, 보다 낮은 pH 값 (즉, 산성 증강제가 존재하는 경우)에서 수성 조성물을 음이온성 중합체로 증점시킨다면, 이들 중합체가 설폰산, 설페이트, 포스폰산 또는 포스페이트기에 기초하는 것이 바람직하다. 이들 중합체는 또한, 이들 산 기의 보다 낮은 pKa로 인해 훨씬 더 낮은 pH 하에서도 증점시킬 수 있다. 이러한 부류의 바람직한 중합체에는 ARISTOFLEX HMB (암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트/베헤네트-25 메타크릴레이트 크로스폴리머) 및 ARISTOFLEX ASV (암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트/NVP 공중합체) [공급처: Clariant Corporation]이 포함된다. 기타 바람직한 설폰산 중합체는 미국 특허 제5,318,955호에 기재된 것이다.
바람직하게는, 산성 증강제 성분을 포함하는 조성물은 양이온성 또는 비이온성 증점제를 사용하여 증점시키는데, 이는 이들이 낮은 pH 하에서도 잘 수행되기 때문이다. 또한, 많은 비이온성 및 양이온성 중합체는 보다 높은 수준의 염 및 기타 부가제를 견뎌낼 수 있고 여전히 고 점도를 유지할 수 있다.
비이온성 중합체성 증점제의 바람직한 군에는 변형 셀룰로스, 구아, 크산탄 검, 및 기타 천연 중합체, 예를 들면, 다당류 및 단백질; 하나 이상의 코모노머가 16개 이상의 탄소 원자를 갖는 비이온성의 에틸렌계 불포화 단량체에 기초한 결합성 중합체; 및 아크릴레이트, 아크릴아미드, 비닐 락탐, 비닐 아세테이트 및 이의 가수분해 유도체, 메틸 비닐 에테르, 스티렌 및 아크릴로니트릴로 이루어진 군 중에서 선택된 에틸렌계 불포화 단량체에 기초한 중합체가 포함된다.
양이온성 중합체성 증점제의 바람직한 군에는 양이온적으로 변형된 셀룰로스; 4급화 천연 아미노-관능성 중합체; 및 아크릴레이트, 아크릴아미드, 비닐 락탐, 비닐 아세테이트, 메틸 비닐 에테르, 스티렌 및 아크릴로니트릴로 이루어진 군 중에서 선택된 에틸렌계 불포화 단량체에 기초한 중합체가 포함된다.
본 발명의 조성물에 사용하기 위한 양이온성 중합체는 영구적으로 전하를 띤 4원 중합체 (다음에 기재되는 폴리쿼터늄 4, 10, 24, 32 및 37 등의 4급 아민을 수반한 중합체) 뿐만 아니라 적합한 프로톤 산으로 양성자화시킨 바 있는 양성자화 1급, 2급 및 3급 아민 관능성 중합체 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 양성자화 양이온성 중합체는 3급 아민에 기초한 것이다. 양성자화 양이온성 중합체는 과도한 피부 자극을 유발시키지 않는 적합한 산으로 양성자화하는 것이 바람직하다. 이들에는, 예를 들어 산소에 의해 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬카복실산 (예: 아세트산, 알파-히드록시산, 예를 들면, 락트산, 글루콘산, 벤조산, 만델산 등), (C1-C10) 알킬설폰산 (예: 메틸설폰산 및 에틸설폰산), (C1-C10) 알킬히드로겐설페이트 (예: 메틸히드로겐설페이트) 및 무기 산 (예: 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등)이 포함된다.
양성자화 양이온성 중합체 상의 전하는 pH 의존성이다. 이러한 이유로 인해, 중합체를 충분히 양성자화하기 위해서는, pH를 적당한 수준으로 조정하는데 이의 범위는 바람직하게는 2 내지 9.5, 보다 바람직하게는 2 내지 8, 가장 바람직하게는 2.5 내지 7.5여야 한다. 산성 증강제를 포함하는 바람직한 조성물의 pH는 보다 낮아야 하고 전형적으로 2 내지 5, 바람직하게는 2 내지 4이다. 특정 중합체 상의 모든 아민을 양성자화할 필요는 없다는 것을 인지해야 한다. 양성자화 수준은 pH 의존성 정도일 것이다. 피부 자극이 적으면서도 최적의 증점 효과를 획득하기 위해 특정의 중합체를 사용하는 경우에는, 이용 가능한 아민기를 적은 비율로 양성자화하는 것이 유리할 수 있는 반면, 기타 조성물의 경우에는 실질적으로 모든 아민기를 양성자화하는 것이 유리할 수 있다. 당업자는 이를 용이하게 결정할 것이다.
4급, 3급, 2급 및 1급 아민 관능성 중합체는 천연 중합체, 변형된 천연 중합체 뿐만 아니라 합성 중합체 중에서 선택할 수 있다. 이들 중합체는 수성 용매 중에서 가용성이거나 팽윤성일 수 있다. 더우기, 이들 중합체는 소수성 측쇄를 보유할 수도 있으므로, 결합성 중합체일 수 있다.
중합체는 수성 조성물 내에 가용성, 팽윤성 또는 결합성인 중합체로서 분류할 수 있다. 몇몇 중합체는 이들 부류 중의 하나 이상에 속할 수 있다. 예를 들어, 특정의 결합성 조성물은 수성 시스템에 가용성일 수 있다. 이들이 수성 시스템에서 가용성, 팽윤성 또는 결합성인 것으로 간주되는지에 따라, 본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 중합체는 필름 형성성이거나 그렇치 않을 수 있다. 필름 형성성 중합체는 활성 항미생물성 성분을 질환 부위에 장시간 동안 유지시킬 수 있다. 이는 특정의 적용 분야에 대해 바람직할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 필름 형성성 중합체는 적용되고 건조된 후에도 물에 의해 용이하게 세척 제거되지 않는 조성물을 생성시킬 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 가용성 중합체는 잠재적으로 가용성인 모든 성분을 가용화시키기에 충분한 시간 동안 가열시킨 후, 묽은 용액 (즉, 물과 기타 모든 친수성 화합물을 함유하는 것으로 정의된 목적하는 수성 용매 시스템 중의 0.01 내지 0.1 wt%)에서는, 예를 들어, Malvern Masterisizer E 레이저 입자 크기 분석기 [공급처: Malvern Co., Boston, MA]를 이용하여 광 산란 측정함으로써 결정된 바와 같은 입자 크기가 1 마이크론 초과인 입자가 상당한 수준으로 관찰될 수 없는 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 팽윤성 중합체는 잠재적으로 가용성인 모든 성분을 가용화시키기에 충분한 시간 동안 가열시킨 후, 묽은 용액 (즉, 목적하는 수성 용매 시스템 중의 0.01 내지 0.1 wt%)에서는, 예를 들어, Malvern Masterisizer E 레이저 입자 크기 분석기를 이용하여 광 산란 측정함으로써 결정된 바와 같은 입자 크기가 1 마이크론 초과인 입자가 상당수 (즉, 검출 가능한 수) 관찰될 수 있는 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 결합성 중합체는 중합체 분자당 16개 초과의 탄소 원자의 소수성 쇄가 2개 초과인 것이다. 이러한 중합체의 예는 다음과 같다.
가용성 중합체 -- 양이온성 천연 중합체 유도체. 양이온성 변형 셀룰로스성 중합체는 수용성인 것으로 문헌에 보고되었다. 이러한 중합체는 본 발명에 유용한 것으로 밝혀졌다. 가장 바람직한 변형 셀룰로스 제품은 상표명 CELQUAT (공급처: National Starch and Chemicals Corp., Bridgewater, NJ) 및 UCARE (공급처: Amerchol Corporation, Edison, NJ) 하에 시판되고 있다. CELQUAT는 폴리에톡시화 셀룰로스와 디메틸디알릴 염화암모늄의 공중합체이고, 미용품, 화장품 및 향수 협회 (CTFA)가 지정한 폴리쿼터늄-4란 명칭을 갖는다.
히드록시에틸 셀룰로스의 알킬 변형 4급 암모늄 염 및 트리메틸 염화암모늄 치환된 에폭시드를 사용할 수도 있다. 이 중합체는 CTFA 지정 폴리쿼터늄 24에 합치되고, QUATRISOFT LM-200 [공급처: Amerchol Corp., Edison, NJ]로서 시판되고 있다.
사용될 수 있는 특히 적합한 유형의 양이온성 다당류 중합체는 양이온성 구아 검 유도체, 예를 들면 구아 히드록시프로필트리모늄 클로라이드 [이는 Rhone-Poulenc로부터 상표명 JAGUAR 하에 시판되고 있다]이다.
가용성 중합체 -- 양이온성 합성 중합체. 본 발명에 유용한 합성 양이온성 선형 중합체는 바람직하게는 양이온성 전하 밀도가 꽤 높은데, 일반적으로 양이온성 단량체가 10 wt% 초과, 바람직하게는 25 wt% 초과, 보다 바람직하게는 50 wt% 초과를 차지한다. 이로써 우수한 화장 감촉이 보장되므로, 수 용해도를 실제적으로 향상시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 유용한 중합체는 일반적으로 중합체 5 wt% 미만을 증점시키는데 충분한 (그러나, 너무 많은 양을 증점시키면 로션/크림/연고 감촉이 끈적끈적하고 실처럼 늘어진다) 분자량을 갖는다. 중합체 조성이 충분한 증점 효과를 발생시킬 분자량에 상당한 영향을 미칠 것이긴 하지만, 이 중합체는 분자량이 바람직하게는 250,000 달톤 이상, 보다 바람직하게는 500,000 달톤 이상이다. 중합체는 분자량이 바람직하게는 3,000,000 달톤 이하, 보다 바람직하게는 1,000,000 달톤 이하이다. 메타크릴로일옥시알킬 트리알킬 암모늄 염, 아크릴로일옥시알킬 트리알킬 암모늄 염, 및(또는) 4급화 디알킬아미노알킬아크릴아미딘 염으로부터 단독 중합체를 제조하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 중합체가 트리알킬아미노알킬 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 염, 디알킬디알릴 암모늄 염, 아크릴아미도알킬트리알킬 염, 메타크릴아미도알킬트리알킬 염 및 알킬 이미다졸리늄 염, N-비닐 피롤리디논, N-비닐 카프롤락탐, 메틸 비닐 에테르, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 스티렌, 아크릴로니트릴, 및 이들의 조합물로 이루어진 군 중에서 선택된 2개 이상의 단량체의 공중합체이다. 전형적으로, 염의 경우에는 반대이온이 바람직하게는 F-, Cl-, Br-, 및 CH3(CH2)nSO4 - (여기서, n은 0 내지 4이다)이다.
아미노 아크릴레이트와 메틸, 에틸 또는 프로필 측쇄의 단독중합체 또는 공중합체에 기초한, 4급화가 다양한 각종 4원 공중합체를 합성할 수 있다. 이들 단량체는 또한, 기타 비이온성 단량체와 함께 공중합시킬 수도 있는데, 이에는 4원 아크릴계 단독중합체, 예를 들면, 2-메타크릴옥시에틸 트리메틸암모늄 클로라이드 및 2-메타크릴옥시에틸 메틸 디에틸 암모늄 브로마이드의 단독중합체; 및 4원 아크릴레이트 단량체와 수용성 단량체와의 공중합체, 예를 들면, 페트롤라이트 (Petrolite) 제품 번호 Q-0043 [이는 특허 등록된, 고분자량 (4 내지 5백만 MW)의 선형 4원 아크릴레이트와 아크릴아미드와의 공중합체이다]가 포함된다.
또 다른 유용한 가용성 양이온성 중합체는 폴리아크릴로니트릴의 블록에 결합된 N,N-디메틸아미노프로필-N-아크릴아미딘 (이는 디메틸설페이트와 4원화된다)이다. 이러한 블록 공중합체는 상표명 하이판 (Hypan) QT-100 [공급처: Lipo Chemicals Inc., Paterson, NJ] 하에 입수 가능하다. 이는 수성 시스템을 증점시키는데 있어 꽤 효과적이며 화장 감촉이 우수하다. 그러나, 용인되어 사용되고 있는 이러한 중합체는 불쾌한 아민 냄새를 풍긴다. 이러한 냄새는 적당한 향수로 차폐시킬 수 있을 것으로 예상되지만, 제형화하기에 앞서 제거하여 (예를 들어, 용매 클리닝 공정을 이용한다) 향수를 사용하지 않은 제형이 공급될 수 있도록 하는 것이 바람직하다. 바람직한 조성물은 향수와 착색제를 전혀 함유하지 않는다.
적합한 양이온성 중합체에는, 예를 들어, 해당 산업 분야에서 미용품, 화장품 및 향수 협회 (CTFA)에 의해 폴리쿼터늄-16으로서 지칭된, 1-비닐-2-피롤리딘과 1-비닐-3-메틸-이미다졸륨 염 (예: 클로라이드 염)의 공중합체 [이 물질은 BASF Wyandotte Corp. (Parsippany, NJ, USA)로부터 상표명 LUVIQUAT (예: LUVIQUAT FC 370) 하에 시판되고 있다]; 해당 산업 분야에서 CTFA에 의해 폴리쿼터늄-11로서 지칭된, 1-비닐-2-피롤리딘과 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 공중합체 [이 물질은 ICI Corp., Wayne, NJ로부터 상표명 GAFQUAT 하에 시판되고 있다]; 양이온성 디알릴 4급 암모늄 함유 중합체, 예를 들면, 해당 산업 분야에서 CTFA에 의해 폴리쿼터늄 6 및 폴리쿼터늄 7로서 각각 지칭된, 디메틸디알릴암모늄 클로라이드 단독중합체 및 아크릴아미드와 디메틸디알릴암모늄 플로라이드의 공중합체가 포함된다.
가용성 중합체 - 비이온성. 각종 셀룰로스성 에테르가 수용성인 것으로 문헌에 보고되었다. 비이온성이고 유용한 것으로 밝혀진 바 있는 이러한 부류의 물질에는 메틸히드록시프로필셀룰로스 [Aqualon, Wilmington, DE로부터 BENECEL MP 943로서 입수 가능함]; 히드록시프로필셀룰로스 [Aqualon으로부터 KLUCEL (LF, GF, MF, HF)로서 입수 가능함]; 히드록시부틸메틸셀룰로스 (3.5% 히드록시부틸 및 30% 메톡실) (공급처: Scientific Polymer Products, Ontario, NY); 및 히드록시에틸셀룰로스 [Aqualon로부터 상표명 NATROSOL 하에 입수 가능함]가 포함된다. 크산탄 검, 구아, 로커스트 빈 검 (locust bean gum), 및 기타 다당류가 적합할 수도 있다. 이들 중합체는 식물원으로부터 제조할 수 있거나 또는 미생물 세포 배양을 통하여 생성시킬 수 있다. 폴리비닐 알코올 (PVA)이 적합할 수도 있다. 예를 들어, 87% 정도로 가수분해시킨 폴리비닐 아세테이트로부터 만든 PVA는 실온 하에서 고도로 수용성이다. 가수분해도가 높은 것은 점진적으로 더 결정성으로 되므로, 이를 가열하여 용액으로 만들 필요가 있다. 단백질 증점제, 예를 들어 젤라틴 및 펙틴이 유용할 수도 있다.
아민 옥사이드 중합체, 예를 들어 미국 특허 제6,123,933호에 기재된 것과, 상표명 DIAFORMER Z-711, Z-712, Z-731, 및 Z-751 (공급처: Clariant Corp.) 하에 시판중인 것이 유용하다. 부가적으로, 쯔비터이온성 중합체, 예를 들면, 메타크릴로일 에틸 베타인/아크릴레이트 공중합체 [이는 Clariant Corp.로부터 상표명 DIAFORMER Z-400 하에 시판되고 있다]를 사용할 수도 있다. 미국 특허 제6,590,051호에 기재된 쯔비터이온성 중합체가 유용할 수도 있다.
카복실산 관능성 중합체, 예를 들어 천연상 카복실산 관능성 중합체, 예를 들면, 천연 중합체 (예: 카복시메틸셀룰로스)의 히알루론산 및 유도체, 알진산 및 기타 알지네이트 중합체, 푸코겔 (Fucogel) (3개의 단당류, 즉 푸코스, 갈락토스 및 갈락투론산으로 이루어진 다당류), 히알루론산 등이 유용할 수도 있다. 카복실산, 포스폰산 또는 설폰산 관능성 단량체에 기초한 것과 같은 합성 중합체가 유용할 수도 있는데, 이에는 아크릴산, 메타크릴산, 말레산 무수물, 이타콘산 무수물, 나트륨 AMPS (2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰산의 나트륨 염), 설포프로필 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 설포메틸화 아크릴아미드, 알릴 설포네이트, 나트륨 비닐 설포네이트, 이들의 조합물, 또는 이들 또는 기타 중합 가능한 카복실산 또는 설폰산의 기타 수용성 형태로부터 유래된 중합체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
팽윤성 중합체. 약간 가교결합된 많은 팽윤성 중합체는 수성 용매 시스템에서 점도 부여제로서 기능한다. 일반적으로, 이들 팽윤성 중합체는 "끈적끈적한" 행위를 훨씬 덜하는 경향이 있기 때문에 선호되고 있고, 손에 땀이 나면 처치 후 물에 노출시킨다. 과도하게 가교결합된 것은 조성물의 점도를 증가시키기에 충분히 팽윤되지 않는 중합체를 야기시킬 것이다. 적당한 팽윤성을 보장하기 위해서는, 화학적 가교결합제가 사용된 경우에 이러한 가교결합제의 농도가 상당히 낮은데, 예를 들어 건조 중합체의 중량을 기준으로 하여, 1000 ppm (part per million) 미만, 바람직하게는 500 ppm 미만이다.
본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 가교결합된 중합체 부류에는 아크릴아미드; 및 트리알킬아미노알킬아크릴레이트 및 메타크릴레이트 염, 디알킬디알릴 암모늄 염, 아크릴아미도알킬트리알킬 암모늄 염, 메타크릴아미도알킬트리알킬 암모늄 염, 및 이미다졸리늄 염을 포함한 단량체로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 기타 4원 단량체가 포함된다. 반대이온은 바람직하게는 F-, Cl-, Br-, 및 CH3(CH2)nSO4 - (여기서, n은 0 내지 4이다)이다. N-비닐 피롤리돈, N-비닐 카프롤락탐, 메틸 비닐 에테르, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 스티렌 등을 포함한 기타 코모노머가 부가될 수도 있다. 특히 바람직한 중합체는 폴리 (2-메타크릴옥시에틸 트리메틸 암모늄 클로라이드) 폴리디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 [이는 CTFA 지정 폴리쿼터늄 37에 합치한다]이다. 또 다른 바람직한 중합체에는 아크릴아미드 및 메타크릴로일옥시에틸 트리메틸 암모늄 클로라이드 [이는 CTFA 지정 폴리쿼터늄 32에 합치한다]이 포함된다. 이들은 SALCARE SC95, SC96, 및 SC92 (공급처: Allied Colloids Inc. of Suffolk, VA)로서 시판되고 있다.
기타 팽윤성 중합체 (즉, 약간 가교결합된 중합체)는 가교결합시키기 위해 이온화 방사선을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, N-비닐 락탐, 예를 들면 N-비닐 피롤리돈 중합체를 감마 방사선에 노출시키면, 분자량이 증가하여 실제적으로 가교결합될 수 있다. 이러한 가교결합으로 인해, 보다 효율적으로 증점시킬 수 있고 (특정 점도를 달성시키는데 요구되는 중합체의 양이 적어진다), 화장 감촉을 향상시킬 수 있다. 감마 방사선에 노출시키면 가교결합이 일어나는 기타 중합체에는 LUVIQUAT HM 552 (CTFA 지정 폴리쿼터늄-16에 합치하는, 비닐이미다졸륨 메토클로라이드와 비닐피롤리돈의 공중합체), 및 GAFQUAT HS-100 (CTFA 지정 폴리쿼터늄-28에 합치하는, 비닐피롤리돈/메타크릴아미도프로필트리메틸암모늄 플로라이드 공중합체) 등의 중합체가 포함된다.
디알릴 말레에이트와 같은 다가불포화 단량체를 이용하여 화학적으로 가교결합시키는 것이 유용한 것으로 입증될 수 있다. 기타 적합한 가교결합제는 에틸렌기가 비닐기 (치환된 비닐기, 예를 들면, 이소프로페닐기 포함), 알릴기, 및(또는) 메트알릴기 (이들 기는 질소 또는 산소 원자에 결합되어 있다)인 다중-에틸렌계 불포화 화합물이다. 본원에 사용된 바와 같은 비닐, 알릴 및 메트알릴기에는 치환된 유도체가 포함된다. 예시 화합물에는 디비닐, 디알릴 또는 디메트알릴 에스테르, 에테르, 아미드 또는 우레아가 포함된다. 구체적인 예가 미국 특허 제5,225,473호 (Duan) 및 미국 특허 제4,931,282호 (Asmus et al.)에 기재되어 있다.
디알릴 말레에이트와의 공유 가교결합을 통하여 또는 선형 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 분말을 방사선 가교결합시킴으로써, 일정 범주의 가교결합된 PVP 물질을 제조하였다. 이들 기술 하에 제조된 가교결합된 PVP는 수용액 중에서 고도로 팽윤성이므로 점성 용액을 생성시키는 콜로이드성 입자를 생성시킬 수 있다. 이들 중합체는 또한 비이온성이고, 양이온성 부형제와의 화합성이 탁월하다.
음이온성의 팽윤성 중합체성 증점제가 유용할 수도 있다. 상기 언급된 바와 같이, 카복실산 관능성 증강제를 포함하므로 보다 낮은 pH 하에서 제형화되는 항미생물성 조성물에 사용하기 바람직한 음이온성 중합체는 설폰산, 설포네이트, 포스폰산 또는 포스페이트 기를 갖는 중합체이다.
결합성 중합체. 결합성 중합체를 사용하여 본 발명의 조성물을 또한 증점시킬 수 있다. 이러한 중합체는 소수성 측쇄의 반 데 발스 (Van de Waals) 결합 또는 소수성의 결과로서 증점된다. 상기 결합성 중합체는 이들의 분자량이 비교적 낮음에도 불구하고 점성 내지 겔화 수용액을 형성할 수 있다. 알코올 가용성인 중합체는 장쇄 소수성기를 부가함으로써 변형시킬 수 있다. 바람직한 부류의 결합성 중합체는 하나 이상의 코모노머가 16개 이상의 탄소 원자를 갖는 비이온성의 에틸렌계 불포화 단량체에 기초한다.
한 예로는 생성물의 점도를 증강시키는 결합 기전을 활용하는 세틸 히드록시에틸셀룰로스 (이는 Aqualon로부터 NATROSOL PLUS로서 입수 가능하다)이다. 세틸 알킬기의 그래프트된 측쇄가, 이웃한 알킬 소수성 물질과 결합될 수 있다. 이들 중합체간 결합은 중합체의 증점화 효율 (viscosification efficiency)을 현격하게 증가시킬 수 있다. 보다 장쇄 알킬, 알케닐 및 아르알킬기가 적합할 수도 있다. 예를 들어, 바람직한 또 다른 결합성 중합체는 아르시토플렉스 (Arsitoflex) HMB인데, 이는 암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트/베헤네트-25 메타크릴레이트 크로스폴리머 [공급처: Clariant Corp.]이다.
(5) 무용매 (Neat) 조성물
본 발명의 조성물은 무용매 형태로 또는 휘발성 용매 중에서 (이는 신속하게 증발되어 무용매 조성물을 잔존시킨다) 처치 부위에 전달될 수도 있다. 이러한 조성물은 고형물, 반고형물 또는 액상물일 수 있다. 조성물이 고형물인 경우에는, 항미생물성 지질 및(또는) 증강제 및(또는) 계면활성제를 임의로 미세피막 형성시켜, 전달을 지속시키거나 또는 용이하게 전달되는 분말 제조를 촉진시킬 수 있다. 또 다른 한편으론, 기타 성분을 부가하지 않으면서 조성물을 미세한 분말이 되도록 미분화시킬 수 있거나, 또는 조성물이 분말 제조를 촉진시켜 주는 충진제 및 기타 성분을 임의로 함유할 수 있다. 적합한 분말에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 중합체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
소수성 항미생물성 지질이 사용된 경우에는, 소수성 작용제를 중합체가 전혀 없는 유효량의 제1 용매에 용해시키는, 소수성 작용제의 미분화 방법 (예를 들면, 미국 특허 제6,746,635호에 기재된 방법)을 사용할 수도 있다. 소수성 작용제와 용매는 연속 상을 갖는 혼합물을 형성시킨다. 제2 용매에 이어 수용액을 상기 혼합물 내로 도입한다. 수용액을 도입하면, 소수성 작용제의 침전이 유발되고 평균 입자 크기가 1 마이크론 이하인 미분화 소수성 작용제의 조성물이 생성된다. 코 또는 기타 조직에 전달하는데 사용하기 위한 입자 크기는 적당한 부위로의 전달을 지시하기 위해 상당히 더 클 수도 있다. 예를 들어, 항미생물성 분말이 폐를 통과하지 않고서도 코, 비강 및(또는) 인후에 전달되기 위해서는, 보다 큰 입자가 요구될 수 있다.
임의로 생체접착성 중합체를 무용매 조성물 뿐만 아니라 기타 물리적 형태에 가할 수 있다. 적합한 생체적찹성 중합체의 수 많은 예가 국제공개공보 WO 93/21906에 논의되어 있다. 특히 관심있는 생체접착성 중합체 중의 대표적인 것으로는 문헌 [참고: H.S. Sawhney et al., in Macromolecules, 26: 581-587 (1993)]에 기재된 생침식성 히드로겔이 있는데, 이에는 폴리히알루론산, 카세인, 젤라틴, 글루틴, 폴리무수물, 폴리아크릴산, 알지네이트, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)가 포함된다. 바람직한 중합체는 폴리아크릴산 (예: CARBOMER 중합체) 및 폴리(푸마르산-세박산)이다. 기타 생체접착성 및 생침식성 중합체가 미국 특허 제6,746,635호에 기재되어 있다. 특히 바람직한 것은 약간 가교결합된 폴리아크릴산, 예를 들면, 상표명 CARBOPOL (공급처: BF Goodrich) 하에 시판되고 있는 것이다.
항미생물성 조성물은 적합한 고형 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수도 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜 등의 중합체가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따르는 무용매 조성물은 적합한 추진체, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 분무기로부터 에어로솔 분무 표시 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로솔의 경우에는, 계량을 전달하기 위한 밸브를 장착시킴으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 흡입기에 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴 캡슐 및 카트릿지는 해당 화합물과 적합한 분말 기재 (예: 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다. 당업자는 과도한 실험에 의지하지 않고서도 에어로솔을 제조하기 위한 각종 파라미터와 조건을 용이하게 결정할 수 있다. 흡입형 약물이 몇몇 양태에서 바람직한데, 이는 폐로 직접 전달되기 때문이다. 몇 가지 유형의 계량식 흡입기가 흡입 투여를 위해 적당히 사용된다. 이들 유형의 장치에는 계량식 흡입기 (MDI), 호흡-가동식 MDI, 무수 분말 흡입기 (DPI), MDI와 병용되는 스페이서/유지 챔버, 및 분무기가 포함된다. 에어로솔 전달 시스템을 제조하는 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 일반적으로, 이러한 시스템은 해당 작용제의 생물학적 특성에 상당한 손상을 가하지 않을 성분을 활용해야 한다 [참고: 예를 들어, Sciarra and Cutie, "Aerosols," in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1694-1712 (1990)].
화합물은 직장 또는 질내 투여용 조성물, 예를 들면, 좌제 또는 정체 관장제, 예를 들면, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제용 기제를 함유하는 것으로 제형화할 수도 있다.
점도
본 발명의 특정의 바람직한 조성물은 국소적으로 적용하기 용이하도록 500 센티포이즈 (cps) 이상의 점도를 갖는다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 조성물의 농도가 1,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 10,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 20,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 50,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 75,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 100,000 cps 이상, 보다 더 바람직하게는 250,000 cps 이상 (심지어 500,000 cps, 1,000,000 cps 이상 정도로 높다)이다. 그러나, 특정의 적용 분야, 예를 들어 중이염 및 만성 부비동염을 치료하는 경우에는 보다 낮은 점도의 조성물을 사용할 수 있다. 예를 들어, 중이염 질환은 점도가 1,000 cps 미만인 본 발명의 조성물을 코를 통하여 및 유스타키오관 내로 투여함으로써 보다 용이하게 치료할 수 있다. 점도는 본원에 기재된 점도 시험에 의해 측정한다. 바람직한 조성물은 32℃로 가온된 경우에도 상기 점도 한계치를 충족시킨다. 가장 바람직한 조성물은 35℃로 가온시키거나 37℃ 정도로 높게 가온시킨 후에도 상기 점도 한계치를 충족시킨다.
본 발명의 몇몇 양태에서는, 조성물의 점도가 본원에 기재된 점도 시험에 의해 측정된 경우에 20 cps 이상, 바람직하게는 100 cps 이상이다. 유주를 저하시킬 뿐만 아니라 장기간의 항미생물 활성을 보장하도록 영속성 (유체에 의해 제거되지 않도록 저항함)을 제공하기 위해서는 보다 높은 점도가 바람직하다.
전달 방법 및 장치
본 발명의 항미생물성 조성물은 단일 복합 제형으로 또는 여러 부분 (부품)들로 의료 전문가에게 제공될 수 있다. 예를 들어, 특정 조성물을 2개 부분 (예를 들면, 2개의 별개의 용기 또는 동일한 용기의 2개의 별개 구획)에 제공할 수 있는데, 하나의 부분은 항미생물성 지질 성분을 함유하고, 다른 한 부분은 증강제를 함유한다. 이러한 조성물의 기타 성분들은 2개 부분 중의 어느 하나와 합할 수 있다. 또 다른 한편, 기타 성분들을 제3의 부분에 포함시킬 수 있다.
기타 양태에서는, 조성물을 2개 부분에 공급할 수 있고 항미생물성 지질 성분을 동일 계내에서 만들 수 있다. 예를 들어, 모노글리세라이드는 리파제, 예를 들면, 포유류 또는 세균성 유래 리파제의 존재 하에 디- 또는 트리-글리세라이드로부터 동일 계내에서 형성시킬 수 있다. 이는 조직 상에서 또는 조직에 적용하기에 앞서 일어날 수 있다.
본 발명의 실시에 따르는 국소 처치 (치료) 섭생에는 본원에 기재된 조성물의 안전하고 유효한 양을, 감염되었거나 감염 위험률이 높은 피부, 상처 또는 점막, 특히 미생물 오염에 특히 감수성인 콧구멍 및 비내 통로에 직접적으로 적용하는 것이 포함된다.
본 발명의 조성물은 각종 기술을 이용하여 전달할 수 있다. 전형적으로, 조성물은 조직을 통하여 혈류 내로 전달되는 것과는 달리, 피부 및(또는) 점막 조직 내로 침투할 수 있게 해주는 방식으로 피부 및(또는) 점막 조직에 전달된다. 이는 해당 조성물을 처치가 필요한 부위에 국소적으로 집중시켜 준다. 이러한 전달은 처치하고자 하는 부위 상으로 분무, 침지, 와이핑, 적가, 주입, 타워링 (toweling), 흡입함으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 방법에서는, 조성물이 포유류 조직 (예: 피부 및(또는) 점막 표면)에 전달하기 적합한 제형으로서 제공될 수 있다. 적합한 제형에는 크림, 젤, 발포체, 연고, 로션, 밤 (balm), 왁스, 연고제, 용제, 현탁제, 분산제, 유중수 또는 수중유 에멀젼, 미소에멀젼, 페이스트, 산제, 오일, 로젠지, 거환제, 분무제 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
조성물은 가압 용기로부터 분무할 수 있다. 압력은 외부 수단, 예를 들어 기계적 펌프의 사용을 통하여 용기를 압착시키거나 또는 추진체를 사용함으로써 공급할 수 있다. 적합한 추진체에는 클로로플루오로카본 (CFCs), 히드로클로로플루오로카본 (HCFCs), 히드로플루오로카본 (HFCs), 히드로플루오로에테르 (HFEs), 과불소화 알칸, 및 (Cl-C5) 알칸, 예를 들면, 프로판 및 부탄 뿐만 아니라 산화질소 및 디메틸 에테르가 포함된다. 바람직한 추진체는 저급 알칸, 예를 들어 프로판, 부탄, 이소부텐 뿐만 아니라 HCFCs이다.
발포체로서 전달되는 경우에는, 조성물을 통기성 투약기, 예를 들면, F2 핑거 펌프 발포기 (Finger Pump Foamer) (공급처: Air Spray International Pompano Beach, FL)로부터 투약할 수 있다. 또 다른 한편, 상기 언급된 바와 같은 적합한 추진체를 사용하여 발포체를 생성시킬 수 있다.
몇몇 양태에서는, 본 발명의 조성물을 각종 소비자 제품, 예를 들어 탈취제, 샴푸, 샤워 젤, 세정제, 가정용 클리닝 제품 등으로 제형화시킬 수 있다.
점도가 극히 높은 제형의 경우에는, 조성물을 처치하고자 하는 조직 내에 또는 조직 상에 놓아둠으로써 거의 고형 투여 형태로 전달할 수 있다. 예를 들어, 스타필로코쿠스 종을 박멸시키기 위해 작은 좌제 유형의 전달물을 전비공 내에 놓아둘 수 있다.
본 발명의 항미생물성 조성물을 접촉시키고자 하는 위치에 따라서, 당업자에게 널리 공지된 바와 같은 각종의 기타 투여 방식을 사용할 수 있다. 예를 들어, 중이염 질환은 본 발명의 조성물을 코를 통하여 또는 유스타키오관 내로 투여함으로써 이들 조성물로 치료할 수 있거나, 또는 고막을 통하여 중이 내로 직접적으로 주입할 수 있다. 이러한 제형은 주사기의 도움 하에 또는 확산에 의해 고막을 횡단할 수 있다. 침투 증강제를 사용하여 고막을 가로지르는 확산을 증강시킬 수 있다.
피부 또는 점막 조직에 적용하기 위해서는, 예를 들어 조성물을 접을 수 있는 용기, 예를 들면, 가요성 튜브, 취입/충진/밀봉 용기, 파우치, 캡슐 등으로부터 조직에 직접적으로 적용할 수 있다. 이러한 양태에서는, 일차 용기 자체를 사용하여 조성물을 조직 상으로 직접적으로 투약할 수 있거나, 또는 이를 사용하여 조성물을 별개의 투약기 상으로 투약할 수 있다. 예를 들어, 코 또는 국소 조직에 전달하기 위해서는, 조성물을 튜브로부터 직접적으로 투약하고; 코 외부를 함께 반복해서 압착시키고, 튜브 끝으로 와이핑하거나 또는 별개의 장치, 예를 들면, 압설기, 면, 레이온, 또는 기타 천연 또는 합성 섬유계 면봉으로 와이핑하는 것을 포함한 수 많은 수단에 의해 확산시킬 수 있다.
발포 팁, 브러쉬 등을 수반한 국소기구 (applicator)를 포함한 기타 적용 장치가 적합할 수도 있다. 중요하게는, 이러한 국소기구가 필수량의 조성물을 조직에 전달할 수 있어야만 한다. 따라서, 대부분의 경우에 국소기구용 장치, 예를 들면 웹 및 면봉을 국소기구 웹 상에 무수 웹 중량을 기준으로 하여 50 중량% 초과, 바람직하게는 100 중량% 초과하여 도포한다 (면봉 상에서는 이것이 웹 중량 만을 포함하며 국소기구 스틱 중량을 포함하지 않는다).
접을 수 있는 용기는 수 많은 단일 층, 적층 또는 공압출 구조물로 만들 수 있다. 구조물 재료에는 폴리올레핀, 예를 들면, 저밀도, 중밀도 또는 고밀도 폴리에틸렌 (이에는 저밀도 및 선형 저밀도 폴리에틸렌이 포함된다), 폴리프로필렌 뿐만 아니라 에틸렌 및(또는) 프로필렌과 기타 극성 또는 비-극성 코모노머의 공중합체; 폴리아미드, 예를 들면, 나일론; 폴리에스테르, 예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트; 폴리우레탄; 폴리아크릴레이트 등이 포함될 수 있다. 몇몇 구조물에서는, 해당 제형의 1종 이상의 성분이 증발되는 것을 방지하기 위한 장벽 물질을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 적합한 장벽 물질에는 폴리에스테르 (예: 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 등), 불소화 층, 예를 들면, 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE, 예를 들면, TEFLON), 폴리아미드 (예: 나일론), 클로로트리플루오로에틸렌 (ACLAR), 폴리비닐리덴 플루오라이드 뿐만 아니라 과불소화 단량체와 부분적으로 불소화된 단량체의 공중합체, 예를 들면, 테트라플루오로에틸렌/헥사플루오로프로필렌/비닐리덴 플루오라이드의 공중합체 [THV 플루오로열가소성 물질 (공급처: Dyneon Company)], 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 (PVDC, 예를 들면, SARAN HB), 에틸렌 비닐 알코올 (EVOH), 폴리올레핀 (예: 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 이들의 조합물)이 포함된다. 배향 및 2축 배향 중합체가 특히 바람직할 수 있다.
특히 바람직한 장벽 구조물에는 금속 박막 장벽, 예를 들면, 알루미늄 박막 적층물, 폴리에스테르 및 폴리올레핀의 HDPE, PET, PETG, PEN 적층물 (특히 PET/HDPE 또는 HDPE/PET/HDPE), PET 및 EVOH의 적층물, 2축 배향 나일론, PVDC, 나일론/EVOH/나일론 (OXYSHIELD OUB-R), 클로로트리플루오로에틸렌 및 이의 적층물, 세라믹 층 [이에는 이산화규소 (SiOx: 여기서, x는 0.5 내지 2, 바람직하게는 1 내지 2이다) 피복된 열가소성 물질이 포함된다], 및 세라믹 피복된 PET (CCL Container/Tube Division, Oak Ridge, NJ로부터 입수 가능한 CERAMIS)가 포함된다.
본 발명의 조성물은 피임 기구, 횡경막 및 고형 매트릭스, 예를 들면, 탐폰, 면 스폰지, 면봉, 발포 스폰지 및 좌제 등의 전달 장치를 사용하여 점막 표면에 적용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물은, 예를 들어 천, 스폰지, 종이 제품 (예: 종이 타월, 작은 종이 수건 및 와이프), 탐폰, 언더캐스트 패딩 (undercast padding), 및 치실로부터 전달할 수도 있다.
몇몇 양태에서는, 국소기구를 사용하여 상기 장치 및(또는) 항미생물성 조성물을 적당한 위치, 예를 들면 질, 비강, 직장 등의 점막 표면 상에 놓아둘 수 있다. 이러한 국소기구의 예에는, 예를 들어 탐폰이나 좌제를 삽입하기 위해 통상적으로 사용되는 카드보드 또는 플라스틱 튜브 국소기구가 포함된다.
본 발명의 조성물은 조직에 전달하기 위한 각종 기질로부터 전달할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 조직과 접촉하는 경우에 조성물의 적어도 일부를 조직에 전달해주는 와이프 또는 패드로부터 전달할 수 있다. 비강에 적용하기 위해서는, 조성물을 부직 면봉, 예를 들면, "Q-팁" 브랜드 면봉에 의해 발포체 팁 국소기구 등 내로 공급할 수 있다. 이러한 기질을 사용하여 본 발명의 조성물을 거의 즉시 전달할 수 있거나 또는 조직과 접촉한 채로 둘 수 있다. 예를 들어, 관상 형태의 기질은 적합한 국소기구를 사용하여 전비공에 전달하고, 이러한 전비공 내에 잔존시킬 수 있다. 환자가 코를 통하여 자유로이 호흡할 수 있도록 하면서 활성 물질을 전달할 수 있게 장치를 고리 모양으로 고안한다.
또한, 본 발명의 조성물을 포유류 조직 (예: 피부, 점막, 상처 등)과 접촉하는 의료 기구 상에 도포할 수 있다. 이러한 기구의 예에는 카테터, 예를 들면 요로 카테터 및 혈관 진입로 카테터가 포함된다.
본 발명의 항미생물성 조성물은 경우에 따라 부가의 제어 방출 (앞서 논의된 조성물에 의해 제공된 것 이외이다)을 위해 제형화할 수 있다. 예를 들어, 항미생물성 지질 성분을 화합성 리포솜, 미소캡슐, 미소환제, 마이크로비드, 및(또는) 미소구, 예를 들면, 다당류, 한천, 전분 및 전분 유도체, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 천연 중합체, 및 합성 중합체, 예를 들면, 폴리올레핀 (예: 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌), 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트 등 뿐만 아니라 무기 재료, 예를 들면, 점토 및 제올라이트로부터 만든 것으로 제형화할 수 있다. 항미생물성 지질 성분은 또한, 오일이 유기 오일 또는 실리콘 기재 오일인 유중수중유 에멀젼 또는 수중유중수 에멀젼 등의 다중 에멀젼으로 제형화시킬 수 있다. 또한, 수용성 또는 수팽윤성 중합체를 가용성 또는 팽윤된 상태로 항미생물성 지질과 합하고, 건조시킨 다음, 이를 각종 조성물에 가하여 방출을 추가로 지속시킬 수 있다. 항미생물성 지질을 장기간 방출시키는 것이 요망되는 경우에는, 이러한 항미생물성 지질이 용해되는 소수성 성분을 혼입시키는 것이 유용할 수도 있다.
본 발명의 실시에 따르는 국소 항미생물성 처치 섭생에는 본원에 기재된 조성물의 유효량을, 감염되었거나 감염 위험률이 높은 포유류 조직 (특히, 피부 또는 점막), 특히 미생물 오염에 특히 감수성인 콧구멍 및 비내 통로에 직접적으로 적용하는 것이 포함된다. 본 발명의 조성물은 각종 기술을 이용하여 전달할 수 있다. 전형적으로, 조성물은 조직을 통하여 혈류 내로 전달되는 것과는 달리, 포유류 조직 내로 침투할 수 있게 해주는 방식으로 포유류 조직 (특히, 피부 및(또는) 점막 조직)에 전달된다. 이는 해당 조성물을 처치가 필요한 부위에 국소적으로 집중시켜 준다. 이러한 전달은 처치하고자 하는 부위 상으로 분무, 침지, 와이핑, 적가, 주입, 타워링함으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 조성물이 일반적으로 60 몰% 초과의 폴리에틸렌 옥사이드를 갖는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 특정의 폴옥사머 블록 공중합체 (예를 들면, BASF Corp.로부터 상표명 PLURONIC F127 및 F108 하에 시판되고 있는 것) 뿐만 아니라 특정의 변형 셀룰로스 중합체를 포함하고 이를 국소 적용하는 경우에는, 예를 들어 열 유도된 겔화가 발생할 수 있다. 따라서, 목적하는 적용 효과를 가져다 주기 위해 본 발명의 조성물 내에 사용하기 위한 각종 성분들을 선택할 수 있다.
적용 용량 및 횟수는 처치하고자 하는 상태, 항미생물성 지질 및 증강제의 농도, 사멸시키고자 하는 미생물 등을 포함한 많은 요인들에 의해 좌우될 것이다. 전형적으로, 조성물은 대부분의 적용에 대해, 조직 1 평방센티미터당 10 밀리그램 (mg/㎠) 이상, 바람직하게는 조직 1 ㎠당 20 mg 이상, 보다 바람직하게는 조직 1 ㎠당 30 mg 이상, 가장 바람직하게는 조직 1 ㎠당 50 mg 이상의 투여량으로 전달될 것이다. 1일 이상 동안 매일 1회 또는 수회 (예를 들면, 2 내지 4회) 적용할 수 있다. 전형적으로, 조성물을 1 내지 7일 동안 매일 1 또는 2회 적용한다. 예를 들어, 전비공의 집락 제거를 위해서는, 적용된 콧구멍당 0.25 그램 (g)의 용량이 1 내지 5일 동안 매일 1 내지 3회 필요할 수 있다. 농가진을 치료하는 데에는 적용된 조직 15 ㎠당 0.5g (조직 1 ㎠당 33 mg)을 3 내지 10일 동안 매일 1 내지 3회 적용하는 것이 요구될 수 있다.
부가의 항미생물성 성분 및 전달 시스템
본 발명은 또한, 항미생물성 성분 (예: 항미생물성 지질 뿐만 아니라 기타 항미생물제, 특히 방부제)에 대한 전달 시스템을 제공한다. 이러한 전달 시스템은 소수성 성분과 친수성 성분을 포함하는데, 여기서 조성물의 점도는 500 cps 이상이고, 추가로 소수성 성분이 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성한다. 또 다른 한편, 상기 전달 시스템은 소수성 성분, 친수성 성분 및 계면활성제를 포함하는데, 여기서 소수성 성분이 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성한다.
이러한 전달 시스템 (즉, 조성물)을 사용하여 항미생물성 성분을 전달하는 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법은 소수성 성분과 친수성 성분을 포함하는 조성물 (여기서 조성물의 점도는 500 cps 이상이고, 추가로 소수성 성분이 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성한다)을 특정 표면에 적용하는 것을 포함한다. 또 다른 한편으론, 상기 방법이 소수성 성분, 친수성 성분 및 계면활성제를 포함하는 조성물 (여기서, 소수성 성분이 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성한다)을 특정 표면에 적용하는 것을 포함한다.
이러한 전달 시스템에서는, 항미생물성 성분에 본원에 기재된 바와 같은 항미생물성 지질 성분이 포함될 수 있다. 또 다른 한편 (또는 부가적으로), 항미생물성 성분에는 기타 항미생물제, 특히 기타 방부제가 포함될 수 있다. 적합한 방부제의 예에는, 예를 들어 과산화물, (C6-C14) 알킬 카복실산 및 알킬 에스테르 카복실산, 항미생물성 천연 오일 [이는 현재 계류중인 본 출원인의 양수인에 의해 2004년 9월 7일자로 출원된 미국 특허원 제--호 (Attorney Docket No. 59889US002)에 기재된 바와 같다]; 할로겐화 페놀, 디페닐 에테르, 비스페놀 [이에는 p-클로로 m-크실레놀 (PCMX) 및 트리클로산이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다], 및 할로겐화 카브아닐리드 [이는 현재 계류중인 본 출원인의 양수인에 의해 2004년 9월 7일자로 출원된 미국 특허원 제--호 (Attorney Docket No. 59887US002)에 기재된 바와 같다]; 디글루코네이트, 디아세테이트, 디메토설페이트 및 디아세테이트 염; 중합체성 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 폴리헥사메틸렌비구아니드; 은 및 각종 은 착물; 소분자 4급 암모늄 화합물, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드 및 알킬 치환된 유도체; 디-장쇄 알킬 (C8-C18) 4급 암모늄 화합물; 세틸피리디늄 할라이드 및 이의 유도체; 벤즈에토늄 클로라이드 및 이의 알킬 치환된 유도체; 및 옥테니딘 [이는 현재 계류중인 본 출원인의 양수인에 의해 2004년 9월 7일자로 출원된 미국 특허원 제--호 (Attorney Docket No. 57888US002)에 기재된 바와 같다]; 및 이들의 화합성 조합물이 포함된다.
본원에 제공된 (특히 증강제, 계면활성제, 기타 부가제, 및 이러한 조성물의 제조 방법과 관련한) 예시 양태에 관한 상세한 설명에서 항미생물성 지질 성분을 구체적으로 지칭하긴 하였지만, 이러한 설명이 기타 항미생물제, 특히 방부제에도 마찬가지로 적용된다.
시험 프로토콜
항미생물성 사멸률 시험
항미생물성 조성물을 대상으로 하여, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA) #MS16266 및 스타필로코쿠스 아우레우스 (에스. 아우레우스), ATCC #25923 [American Type Culture Collection (Rockville, MD)로부터 시판중임], 에스케리챠 콜라이 (이. 콜라이), ATCC #11229, 및 슈도모나스 애루기노사 (슈도모나스 애.), ATCC # 15442의 시험용 배양물로 공격(challenge)하였다.
세균 배양물 제조:
세균을 35℃ 하에 18 내지 24시간 동안 트립신 처리된 콩 육즙 (Tryptic Soy Broth: TSB) [Difco (Detroit, MI)로부터 시판중임]에서 성장시켰다. 0.3 밀리리터 (ml) 배양 현탁물을 트립신 처리된 콩 한천판 표면 상에 확산시키고, 이를 35℃ 하에 18 내지 24시간 동안 항온 배양하였다. 3 ml의 TSB를 부가함으로써 유리 L-막대를 이용하여 한천판으로부터 세균성 세포를 수거하고, 이를 스냅 캡 5 ml 폴리프로필렌 배양 튜브 내로 옮겼다. 이로써 생성된 세포 현탁물을 작동 배양물로 칭하였다.
연고 시험 과정:
50 ml 원심분리용 튜브에 각 연고 항미생물성 조성물 10 ml를 충전시켰다. 이 튜브를 교반 장비가 장착된 온도 제어 수욕에 놓아두었다. 조성물의 온도를 40℃ ± 2℃로 조정하였는데, 대부분의 조성물이 부드러워져서 용이하게 혼합할 수 있었다. 기타 조성물은 보다 높거나 낮은 온도를 요구할 수도 있다. 중요하게는, 온도가 약 45℃ 이상으로 증가하지 말아야 하는데, 이 온도에서는 세균이 온도 효과로 인해 사멸될 것이다. 항미생물성 조성물의 부재 하에서, 세균이 상기 온도로 인해 사멸되지 않았다는 것을 확인해야 한다.
액상물 시험 과정:
자기 교반봉을 함유하는 25 ml 에를렌마이어 (Erlenmeyer) 플라스크에 20.0 ml의 액상 항미생물성 조성물을 충전시켰다. 이 플라스크를 교반 장비가 장착된 온도 제어 수욕에 놓아두었다. 자기 교반기를 작동시키고, 조성물의 온도를 23℃ ± 2℃로 조정하였다.
세균을 조성물에 노출시킴:
각 노출을 시작하는 시점에, 0.1 ml의 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 에스케리챠 콜라이 또는 슈도모나스 애루기노사 작동 배양물을 항미생물성 조성물에 부가하였다. 노출 시간은 2분, 5분 및 10분이었다. 각 노출을 종결하는 시점에, 1 ml의 현탁물을 23℃ 또는 40℃ 하에 9 ml 레텐 (Letheen) 육즙 (공급처: VWR Scientific, Batavia, IL)을 함유하는 시험용 튜브에 옮겼다 (10-1 세포 현탁물). 와동시킨 후, 1 ml를 9 ml 레텐 육즙 튜브 내로 옮김으로써, 중화된 10-1 세포 현탁물을 추가로 희석시켜 10-2가 되도록 하였다. 2개의 희석물 각각으로부터 0.1 ml 용적을 TSA 판 상에 도말하고, L-막대를 이용하여 확산시켜 10-2 및 10-3 희석물을 생성시켰다. 이 판을 35℃ ± 2℃ 하에 48시간 동안 항온 배양하고, 집락 형성 단위 (CFU)를 계수하고 기록하였다. 각 조성물의 3 내지 5개 복제 샘플을 사용하여 상기 과정을 반복하였다. 희석시킨 세균성 현탁물을 이중으로 도말하였다.
데이터 분석:
미생물 사멸률은 log10 감소로서 보고하였는데, 이는 초기 접종물 계수치의 log10 과, 조성물 또는 조성물의 성분에 2분 (T2), 5분 (T5) 및 10분 (T10) 간격으로 노출시킨 후 접종물 계수치의 log10 간의 차이를 산정함으로써 결정하였다.
선택된 희석 수준 하에서의 2개의 이중 판을 평균내고, 초기 접종물 계수치를 다음 식을 이용하여 산정하였다:
초기 접종물 계수치 = T0 = 3개 복제물의 평균 CFU x 1/희석 수준 x 0.005
여기서는, 샘플 접종물을 희석시켰다 (10 ml 조성물 중의 0.1 ml; 초기 접종물은 0.1 ml/10 ml 정도 감소하였는데, 이는 0.010에 해당된다).
매 시간 각 유기체의 시험 판에 대해서는, 모든 10-2 및 10-3 판 상의 CFU를 계수하였다. 25 내지 250의 계수치를 나타내는 희석 수준을 결정하였다. 선택된 희석 수준 하에서의 2개의 이중 판을 평균내고, 소정의 시간에서의 시험 판 계수치를 다음 식을 이용하여 산정하였다:
T2, T5 및 T10 = 3개 복제물의 CFU x 1/희석 수준
여기서, 3개 복제물의 판 계수치는 각각 2분, 5분 및 10분 간격으로 한 것이다.
조성물에 대해서는, T0, T2, T5 및 T10의 십진법에 대수를 취하고, 다음 식을 이용하여 log 감소를 결정하였다:
2분 하에서의 log 감소 = log10 T0 - log10 T2
5분 하에서의 log 감소 = log10 T0 - log10 T5
10분 하에서의 log 감소 = log10 T0 - log10 T10
상기 복제물의 평균치는 매 시간 하에서의 log 감소를 평균냄으로써 산정하였다.
기체 크로마토그래피를 이용한 숙성 연구
항미생물성 조성물을 준비하고, 이를 잘 혼합된 액체 상태로 유지시키면서 개개의 바이알에 따라 부어 고형화시켰다. 제로 시간 (T0) 바이알을 4℃ 하에 냉장시키고, 기타 바이알은 LAB LINE 궤도 환경 항온 배양기 내에 놓아둔 다음, 23℃ 또는 40℃ 및 65℃ 하에 200 RPM으로 항온 배양하였다. 65℃ 하에 항온 배양된 조성물은 액체 상태였다. 이들 조성물을 진탕하면서 또는 진탕하지 않으면서 항온 배양하여, 진탕이 GML 손실에 기여하였는지를 알아보았다. 각 조성물의 1개 바이알을 7일 후 및 4주 후에 꺼냈다. 이들을 꺼낸 후, 이것이 고형화될 때까지 진탕시키고, 검정할 때까지 4℃ 하에 냉장시켰다.
모든 추출에 사용된 내부 표준물은 클로로포름 중의 0.4 mg/ml 모노데실 글리세롤 (GMC10) (공급처: Sigma-Aldrich)을 함유하였고, 이를 제조한 다음, 청정한 유리병에 저장하고 TEFLON 라이닝 스크류 캡으로 밀봉시켰다. 검정 시점에, 메탄올을 스톡 표준물과 함께, 2부 클로로포름 대 1부 메탄올의 비율로 혼합하여, GMC10이 0.267 mg/ml인 스톡 내부 표준물을 수득하였다.
18 mg의 GML (공급처: Sigma-Aldrich)를 용기 칭량된 10 ml 용적측정용 플라스크에 가하고, 정확한 중량을 기록하며, 표시한 부분에 스톡 내부 표준물을 충전시킨 다음, 잘 혼합함으로써, 스톡 표준물 (1.8 mg/ml)을 제조하였다. 용액을 청정한 유리 바이알에 옮기고 TEFLON 라이닝 스크류 캡으로 밀봉시켰다.
다음 도식에 따라서 용적측정용 피펫, 부가의 스톡 내부 표준물 및 청정한 유리 바이알을 사용하여 작동 표준물을 희석시켰다:
표준물 수준 표준물 표준물의 용적 내부 표준물의 용적 GML (mg/ml)
1 스톡 5 5 0.9
2 표준물 1 2 4 0.3
3 스톡 1 8 0.2
4 표준물 3 3 3 0.1
상기 희석물을 청정한 유리 바이알에 저장하고 TEFLON 라이닝 스크류 캡으로 밀봉시켰다.
모든 시험 샘플 및 매트릭스를 검정하기 전에 실온에 도달하도록 하였다. 이들을 청정한 유리 막대로 교반시킴으로써 잘 혼합하였다. 눈금이 있는 피펫과 7 내지 8 ml를 수용하는 청정한 유리 바이알을 사용하여, 추출 과정을 다음과 같이 수행하였다: 숙성된 각 조성물의 50 mg 삼중 샘플을 용기 칭량된 바이알에 가하고, 정확한 중량을 기록하였다 (비말 크기가 보다 큰 에멀젼인 샘플의 경우에는, 균일한 샘플을 보장하기 위해 보다 큰 샘플이 필요하였다. 이러한 경우, 보다 큰 샘플 크기를 수득하고, 이에 비례해서 처리하였다). 이에 5.0 ml의 내부 표준물을 가하였다. 샘플이 용해될 때까지 또는 심지어 분산될 때까지 샘플을 혼합한 다음, 1.7 ml의 0.4 중량% 염화칼륨 용액을 각각에 가하였다. 바이알에 캡을 씌우고, 1분 동안 와동시킨 다음, 2개의 청정한 상이 생성될 때까지 (3 내지 5분) 임상 원심분리기 (IEC) 상에서 고속으로 원심분리시켰다. 보다 높은 쪽 상을 통하여 삽입시킨 파스테르 피펫을 이용하여 흡인시킴으로써, 보다 낮은 쪽 상 (유기)을 보다 높은 쪽 상 (수성)으로부터 격리시켰다. 샘플을 건조시키기 위해, 이를 소량 [대략 200 밀리그램 (mg)]의 황산나트륨을 함유하는 제2 바이알에 옮겼다. 이어서, 일부를 GC 분석하기 위해 오토 샘플러에 옮겼다.
4개의 표준물 각각의 단일 추출물을 샘플과 동일한 방식으로 만들었는데, 단 50 mg의 제형 매트릭스 [GML를 수반하지 않으면서 제형화시켰는데, 그 차이는 또 다른 성분 (비교 실시예 D에 대한 광유 또는 글리세린)을 이용하여 보완하였다]를 각 추출용 바이알에 가한 다음, 작동 표준물 각각의 5.0 ml에 가하였다. 내부 표준물 블랭크 뿐만 아니라 어떠한 내부 표준물도 수반하지 않은 샘플 매트릭스를 또한 추출하였다.
분석 순서는 다음과 같다: 16개 주사물 마다 그리고 종결시 (수준 2 표준물), 내부 표준물 블랭크, 표준물 (가장 낮은 것에서부터 가장 높은 것 순으로), 용매 블랭크, 샘플 (무작위 순서) 및 교정 체크물. 각 샘플과 표준물은 1회 주사하였다.
기체 크로마토그래피 조건은 다음과 같다:
기기: HP 5890 또는 6890
칼럼: 15 미터 ZB-5, 0.25 마이크론 (μ) 필름 0.25 mm ID
캐리어: He, 22 파운드/평방 인치 (psi) 정압 (6890-정상 유속 1 밀리리터/분 (ml/min))
주사액: 2 마이크로리터 (㎕) 스플릿 1:60, 주사기 온도 350℃
라이너: SILTEK 불활성화 유리 울을 수반한 Restek SILTEK 불활성화 라이너 (Cat. No. 22406-213.5)
프로그램: 110℃ 초기, 분당 4℃로 210℃까지 상승시키고, 분당 25℃로 350℃까지 상승시키며, 5분 동안 유지시킴
검출기: 350℃ 하의 FID.
각 시점의 삼중 샘플을 준비하고 이를 1회 분석하였다. 표준 곡선을 이용하여, GML/내부 표준물의 면적비 (GMC10)를 mg GML/샘플로 전환시킨 다음, 이를 샘플 중량 (100 mg)으로 나누고, 이에 100을 곱하여 샘플 중에서의 GML의 중량%를 획득하였다. 이어서, 삼중 샘플 각각으로부터의 중량%를 평균내고, 표준 편차를 수득하였다.
분석 범위 전반에 걸쳐 상관 계수 R >0.999를 수반한 우수한 선형성이 획득되었다. 표준 교정 체크물에 대한 반응 인자는 초기 곡선에서 표준물의 2.6% 이하였다.
내성 출현 시험
30개의 MRSA 분리물 및 30개의 메티실린 감수성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MSSA) 분리물 각각의 밤새 배양물을 실내 공기 중의 35℃ 하에 뮐러-힌톤 (Mueller-Hinton) 육즙 (MHB)에서 성장시켰다. 15분 동안 2,200 분당 회전수 (rpm)으로 원심분리시킴으로써, 상기 육즙 내의 세균을 농축시켰다. 소모된 육즙을 경사 제거하고, 3가지 항미생물성 조성물 [실시예 31 (IPA), 32 (IPA), 및 33 (IPA)] 각각을 0.5 ㎍/ml 함유하거나, 또는 0.125 ㎍/ml의 무피로신 리튬 염 (공급처: Sigma Aldrich, Milwaukee, WI)을 함유하는 신선한 MHB로 대체시켰다. 배양물을 18시간 동안 항온 배양기로 순환시켰다. 항온 배양 후, 각 배양물을 다시 원심분리시키고, 세균성 펠릿을 2개의 분취물로 나누었다. 1개의 분취물은 신선한 항미생물성 조성물을 앞서 농도의 2배로 함유하는 MHB에 재현탁시키고, 지속적인 노출을 위해 항온 배양기로 순환시켰다.
제2 분취물을 대상으로 하여, 이를 4 ㎍/mL의 무피로신 또는 1,200 ㎍/mL의 실시예 31 (IPA) 또는 32 (IPA) 또는 33 (IPA)를 함유하는 2 ml의 MHB와 함께 항온 배양함으로써 MRSA 및 MSSA에 대해 스크리닝하였다. 내성 스크린을 실내 공기 중의 35℃ 하에 밤새 항온 배양하였다. 항온 배양 후, 각 스크린을 신선한 MHB에 계대배양하고 4 내지 6시간 동안 항온 배양하였다. 상기 스크린으로부터 회수한 대수적으로 성장하는 세균 상에서, 최소 억제 농도 (MIC) 시험을 수행하였다. 이러한 과정을 8일 동안 반복하였다. 8일 동안 일련의 노출을 수행한 후, 각 세균성 펠릿을 무자극성 (bland) MHB에 재현탁시키고 밤새 항온 배양하였다. 각 미생물성 조성물 또는 무피로신의 MIC를 일련의 계대접종 전에 및 계대접종하는 동안 매일 MIC90 (범위)로서 결정하였다.
점도 시험
다음 실시예 (지시된 경우는 제외함)에서는, 모델 D 브룩필드 헬리오패드 (Brookfield heliopath) 및 T 스핀들 B-F가 장착된 브룩필드 LVDV-I+ 점도계를 사용하여, 주위압 하의 23℃에서 점도를 측정하였다. 특별한 각각의 샘플에 대한 스핀들과 속도를 선택하여, 점도계가 이의 범위 중간에서 작동하도록 하였다. 측정에 앞서, 모든 샘플을 24시간 동안 23℃로 평형시켰다. 바람직하게는, 점도계 범위의 20 내지 80%, 보다 바람직하게는 30 내지 70% 내에 머무르면서 가능한 가장 낮은 속도를 점도로 취하였다. 모든 경우에 있어, 벽 효과 (wall effects)가 전혀 없도록 샘플 크기와 용기 (기하) 형태를 선택하였다. "벽 효과"란 점도값이 용기에 의해 영향을 받지 않고, 무한정 큰 용기에서 취한 점도와 거의 등가인 것을 의미한다. 이러한 이유로 인해, 점도가 보다 낮은 샘플은 보다 큰 스핀들을 수용하기 위해 보다 큰 샘플 크기를 요구한다. 다음 표에는 각종 샘플 점도에 대한 바람직한 스핀들이 요약되어 있다:
샘플 점도 사용하기 위한 T 스핀들
1,000 - 100,000 B
1,000 - 200,000 C
5,000 - 500,000 D
10,000 - 1,250,000 E
500,000 - 3,000,000 F
각 샘플의 점도는 헬리오패드 어답터를 사용하여 가로지른 스핀들의 제1 경로 상에서 달성된, 비교적 안정한 가장 높은 판독치로서 취하였다.
본 발명의 목적 및 이점들이 다음 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이들 실시예에 인용된 특정한 물질 및 이의 양 뿐만 아니라 기타 조건들과 상세 내역으로써 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다.
성분 용어집
약어 상표명 설명 공급처/주소
GML LAURICIDIN 글리세롤 모노라우레이트 MedChem Laboratories, Inc. /Galena, IL
PURAC HIPURE 88 락트산 (88%) Purac America/ Lincolnshire, IL
만델산 Sigma-Aldrich/St. Louis, MO
벤조산 Mallinckrodt Baker Inc. /Paris, KY
살리실산 Mallinckrodt Baker Inc.
C10H23 글리세린 에테르 (실시예 18에 기재된 제조)
프로필렌 글리콜 모노카프레이트 Uniquema/Wilmington, DE
CRODAPHOS SG PPG-5 세테트-10 포스페이트 Croda Inc./Parsipanny, NJ
DOSS, 100% COMPLEMIX 디옥틸설포석시네이트, 나트륨 염 (도쿠세이트, 나트륨) Cytec Industries/West Paterson, NJ
DOSS, 70% AEROSOL GPG 디옥틸설포석시네이트, 나트륨 염, 에탄올/물 중의 70% Cytec Industries
POLYSTEP B12 나트륨 라우레트-4 설페이트 Stepan Company/ Northfield, IL
MACKAM 50-SB 라우르아미도프로필히드록시 설타인 McIntyre Group Ltd./ University Park, IL
HOSTAPUR SAS 93G 나트륨 C14-C17 2급 알킬 설포네이트, 93% 고형물 Clariant Corp. /Charlotte, NC
HOSTAPUR SAS 60 나트륨 C14-C17 2급 알킬 설포네이트, 60% 고형물 Clariant Corp
LMDO AMMONYX LMDO 라우르아미도프로필디메틸 아민 옥사이드 Stepan Company
HYDROLITE 5 1,2-펜탄 디올 Dragoco Inc./Totowa, NJ
약어 상표명 설명 공급처/주소
PEG-400 CARBOWAX 400 폴리에틸렌 글리콜, MW=400 Union Carbide
DMI ARLASOLVE DMI 디메틸이소소르비드 Uniqema
NIAX LG650 글리세린 개시된 폴리프로필렌 글리콜, 당량 wt=89 Lyondell Chemical Worldwide Inc./Houston, TX
DOWANOL TPnB 트리프로필렌글리콜 Sigma Aldrich
글리세린 USP Mallinkrodt Baker Inc.
Pet 설백색 PET USP 백색 광유 Penreco
백색 밀랍 Acros
PRISORINE 2021 이소프로필 이소스테아레이트 Unichem
FINSOLV TN C12-C15 벤조에이트 에스테르 Finetex
IPM 이소프로필 미리스테이트 Cognis Corp. /Houston, TX
CRODAMOL GTCC 글리세롤 트리카프릴레이트/카프레이트 Croda Inc.
FILIPPOBENO 올리브유 올리브유, 100% 올리브유 Salov North America Corp./ Hackensack, NJ에 의해 수입됨
CETIOL OE 디옥틸에테르 Cognis Corp.
광물성유, USP Paddock Laboratories Inc./ Minneapolis, MN
BHA 부틸화 히드록시아니솔 Eastman Chemical/ Kingsport, TN
EDTA (Na)2 에틸렌 디아민 테트라아세트산의 나트륨 염 W. R. Grace/Nashua, NH
메틸 파라벤 Nipa/Wilmington, DE
프로필 파라벤 Nipa/Wilmington, DE
글리콜산 Sigma-Aldrich
PLURONIC P-65 폴옥사머/프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 블록 공중합체 BASF Corp. /Parsippany, NJ
ARISTOFLEX HMB 암모늄 아크릴로일디메틸타우레이트/베헤네트 25 메타크릴레이트 크로스폴리머 Clariant Corp.
SALCARE SC92 아크릴아미드와 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드 염의 공중합체 Ciba Specialty Chemicals Corp. /High Point, NC
NATROSOL 플러스 유형 세틸 히드록시에틸 셀룰로스 Hercules, Aqualon Division/Wilmington, DE
실시예 1 내지 2 및 비교 실시예 A
표 1a에 제시된 성분을 사용하여 항미생물성 조성물을 제조하였다. 백색 광 유를 비이커 내에서 대략 82℃ 이상으로 가열하였다. 또 다른 비이커에서는, DOSS가 용해될 때까지 글리세린과 DOSS를 가열하고, 이 용액을 대략 82℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합 추진기를 사용하여 제1 비이커의 내용물을 제2 비이커의 내용물과 혼합하였다. 혼합물이 71℃로 냉각될 때까지 혼합을 지속시키는데, 이때 GML을 가하고, 혼합물이 냉각을 지속함에 따라 혼합을 지속시켰다. 혼합물이 약 54℃로 냉각되면, 락트산을 가하고 조성물이 대략 응고될 때까지 혼합을 지속시켰다. 조성물이 약 43℃에서 응고되기 직전에, 조성물을 혼합기로부터 꺼내어 연고 단지에 따라 부었다.
실시예 번호 성분 (중량%)
GML 락트산 (88%) DOSS (100%) 글리세린 백색 광유
1 3.02 1.11 0.97 9.82 85.08
2 3.01 1.13 0.00 10.00 85.86
비교 실시예 A 0.00 0.00 0.99 10.07 88.94
항미생물성 사멸률 시험을 사용하여 실시예 1 내지 2 및 비교 실시예 A의 조성물을 평가하고, 그 결과를 표 1b에 제시하였다:
실시예 번호 MRSA (log 감소) 이. 콜라이 (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후 2분 후 5분 후 10분 후
1 3.02 3.84 6.47 3.59 5.25 5.29
2 <3.02 3.02 3.14 2.88 3.54 3.16
비교 실시예 A 2.15 2.50 2.73 2.42 2.42 2.82
상기 결과는 실시예 1의 완전한 제형이 MRSA (그람 양성) 유기체와 이. 콜라이 (그람 음성) 유기체 둘 다에 대항하여 우수한 사멸 효과를 나타낸다는 것을 지시한다. log 감소는 5분 후에는 3.5 log 초과이고 10분 후에는 5 log 초과였다. 제형 (실시예 2)으로부터 계면활성제를 제거하면, 항미생물 효능이 상당히 저하되었다. 항미생물성 지질과 증강제를 제거하면 사멸률이 떨어지는데, 10분 후에도 3 log 미만의 감소가 나타났다 (비교 실시예 A).
실시예 3 내지 7
표 2a에 제시된 성분을 사용하여, 실시예 1 내지 2에 기재된 바와 같이 항미생물성 조성물을 제조하였다. 약절구 (mortar and pestle)를 사용하여 만델산을 연마하여 미세한 분말로 만들고, 이를 글리세린 및 DOSS에 가한 다음, 실시예 3 및 4의 경우에는 약 88℃로 가열하거나 또는 실시예 5 및 6의 경우에는 약 82℃ 하의 뜨거운 용융 광유에 직접 가하였다.
실시예 번호 성분 (중량%)
GML 만델산 DOSS (100%) 글리세린 백색 광유
3 3.00 1.00 1.00 10.00 85.00
4 3.03 0.92 0.00 10.11 85.94
5 3.00 1.00 1.00 0.00 95.00
6 3.00 1.00 0.00 0.00 96.00
7 2.97 0.90 0.00 0.96 95.17
항미생물성 사멸률 시험을 사용하여 실시예 3 내지 7의 조성물을 평가하고, 그 결과를 표 2b 및 2c에 제시하였다:
실시예 번호 MRSA (log 감소) 이. 콜라이 (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후 2분 후 5분 후 10분 후
3 3.6 5.7 5.9 4.0 5.6 6.1
4 2.8 3.9 4.3 5.7 5.6 6.0
5 5.0 5.8 5.4 5.4 5.8 6.3
6 2.4 2.6 3.6 3.2 3.3 3.7
7 2.3 3.1 4.1 4.0 3.9 4.7
실시예 번호 슈도모나스 애. (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후
3 4.3 6.4 6.5
4 3.3 4.2 5.1
5 4.0 4.6 5.7
6 2.9 2.9 3.2
7 2.9 3.6 3.9
실시예 3은 항미생물성 지질 (GML)과 증강제 (만델산) 이외에도 친수성 성분 (글리세린)과 계면활성제 (DOSS)를 함유하였다. 이 샘플은 전반적으로 가장 우수한 항미생물 활성을 지녔는데, 10분에서 3가지 유기체 모두에 대항하여 5.9 log 초과의 감소를 달성하였다. 실시예 4는 계면활성제를 함유하지 않았는데 (DOSS를 함유하지 않음), 이로써 항미생물 활성이 실시예 3에 비해 저하되었다. 친수성 성분을 함유하지 않은 실시예 5는 실시예 3에 비해 활성이 저하되었지만, 그 효과는 계면활성제 제거에 따른 효과 만큼 크지는 않았다. 친수성 성분과 계면활성제를 함유하지 않은 실시예 6은 비교적 불량한 항미생물 활성을 나타내었다. 단지 1%의 친수성 성분을 부가한 경우라도 (실시예 7) 항미생물 활성 상의 개선이 나타났다.
실시예 8
표 3a에 기재된 성분을 사용하여 항미생물성 조성물을 제조하였다. GML, 이소프로필 이소스테아레이트, 밀랍 및 FINSOLV TN을 비이커에서 합하고, 가열한 다음, 청정한 용액이 수득될 때까지 추진기 혼합기로 교반시켰다. 락트산을 가한 경우에는 용액을 약 48℃로 냉각시키면서 교반을 지속시켰다. 조성물을 혼합기로부터 꺼내어 연고 단지에 따라 붓는 경우에는, 온도가 43℃로 될 때까지 교반과 냉각을 지속시켰다.
실시예 번호 성분 (중량%)
GML 락트산 (88%) 백색 밀랍 이소프로필 이소스테아레이트 FINSOLV TN
8 10.00 1.00 20.00 29.00 40.00
항미생물성 사멸률 시험을 사용하여 실시예 8의 조성물을 평가하고, 그 결과를 표 3b 및 3c에 제시하였다:
실시예 번호 MRSA (log 감소) 이. 콜라이 (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후 2분 후 5분 후 10분 후
8 >6.3 >6.3 >6.3 7.3 7.3 7.3
실시예 번호 슈도모나스 애. (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후
8 8.0 8.0 8.0
상기 결과는 비-광유 기재 연고 중의 항미생물성 지질 + 증강제가 MRSA, 이. 콜라이 및 슈도모나스 애.에 있어 탁월한 사멸률을 나타내었다는 것을 지시해준다.
실시예 9 내지 16
표 4a에 제시된 성분을 사용하여, 실시예 1 내지 2에 기재된 바와 같이 항미생물성 조성물을 제조하였다. 계면활성제는 실시예 1에서와 같은 DOSS를 가하였다:
실시예 번호 성분 (중량%)
GML 락트산 글리세린 계면활성제 성분
유형 Amt. 유형 Amt.
9 3.00 1.00 10.00 CRODAFOS SG 2.00 Pet 84.00
10 3.00 1.00 10.00 DOSS (100%) 2.00 Pet 84.00
11 3.00 1.00 10.00 POLYSTEP B12 2.00 Pet 84.00
12 3.00 1.00 10.00 MACKAM 50-SB 2.00 Pet 84.00
13 3.00 1.00 10.00 HOSTAPUR SAS 93G 2.00 Pet 84.00
14 3.00 1.00 10.00 LMDO 2.00 Pet 84.00
15 3.00 1.00 10.00 DOSS (100%) 2.00 PEG 84.00
16 3.00 1.00 10.00 HOSTAPUR SAS 60 2.00 Pet 84.00
항미생물성 사멸률 시험을 사용하여 실시예 9 내지 16의 조성물을 평가하고, 그 결과를 표 4b에 제시하였다:
실시예 번호 MRSA (log 감소) 이. 콜라이 (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후 2분 후 5분 후 10분 후
9 6.41 6.17 6.41 5.29 5.56 2.65
10 3.33 3.38 6.17 5.85 5.54 6.14
11 5.74 6.41 5.88 3.49 4.34 6.11
12 4.18 5.05 5.90 2.63 2.80 4.47
13 5.73 6.11 6.11 6.03 6.23 6.23
14 3.45 5.16 5.78 2.69 3.40 4.05
15 6.11 6.11 6.11 6.23 6.23 6.23
16 5.73 5.02 6.22 6.07 6.17 6.17
상기 결과는 실시예 9, 13, 15 및 16이 단지 2분 후에도 MRSA와 이. 콜라이 둘 다에 대항하여 탁월한 사멸률 (>5 log)을 나타내었다는 것을 지시하였다. 이들 실시예에서의 계면활성제는 음이온성이었다 (설페이트, 설포네이트 및 포스페이트). 실시예 11 또한, 극히 우수한 사멸률을 나타내었지만, 상기 계면활성제 상에서 에톡시화가 이루어지면, 2분 및 5분 간격 하에서 이. 콜라이에 대항한 효능이 낮아지는 것으로 밝혀졌다. 실시예 10은 DOSS를 함유하였는데, 이로써 10분 노출 후에 MRSA와 이. 콜라이 둘 다에 대항하여 탁월한 사멸률 (>6 log)을 나타내었다. 실시예 12와 14는 쯔비터이온성 계면활성제와 아민 옥사이드 계면활성제를 각각 함유하였으며, 사멸률도 여전히 우수하였지만, 음이온성 계면활성제 만큼 우수한 것은 아니었다.
실시예 17
C10H23 글리세린 에테르의 제조 방법은 2 단계 공정이었다.
첫째, 100 그램 (g) 글리세롤, 400 ml 아세톤, 0.65 g p-톨루엔설폰산 및 50 g의 3A 분자체를, 뚜껑이 있는 1-리터용의 NALGENE 병에 부가함으로써, 이소프로필리덴 글리세롤을 제조하였다. 이 병을 롤러 상에서 24시간 동안 회전시켜 병 내용물을 혼합시켰다. 이어서, 0.95 g의 탄산칼륨 (K2CO3)을 상기 내용물을 가하였다. 혼합물을 여과시키고, 활성화 알루미나 칼럼 내로 통과시키며, 회전 증발기 상에서 농축시킨 다음, 수 흡입기를 사용하여 증류시켜 진공으로 만들었다 [비점 (bp) 대략 100℃]. 이어서, 최종 생성물을 사용하여 글리세롤 에테르를 제조하였다.
두번째는, 1 리터용 환저 플라스크에 질소를 퍼징하고, 500 ml 크실렌, 42 g 이소프로필리덴 글리세롤, 및 53.5 g 수산화칼륨 (KOH)을 상기 플라스크에 가하였다. 반응 플라스크에 오버헤드 교반기와 딘-스타크 (Dean-Stark) 트랩을 장착시켰다. H2O를 공비 제거하면서 대략 15시간 동안 상기 내용물을 환류 가열하였다. 환류 가열을 지속시키면서, 100 ml 크실렌 중의 61.4 g 데실 브로마이드를 반응물에 적가하였다. 이러한 적가를 완료한 후, 반응물을 24시간 더 환류 가열하였다. 내용물을 냉각시키고, 분리용 깔대기에 옮기며, 매회 물 100 ml를 사용하여 탈이온수로 5회 세척하고, 황산마그네슘 (MgS04) 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 최종 생성물을 감압 하에 증류시켰다 [비점 (bp)은 0.5 밀리미터 (mm) Hg 하에서 대략 136℃였다].
표 5a에 제시된 성분을 사용하여 항미생물성 조성물을 제조하였다. 백색 광유를 대략 93℃로 가열하고, 혼합 추진기를 사용하여 교반시키면서 DOSS와 글리세릴 에테르를 가하였다. 청정한 용액이 형성될 때까지 93℃로 유지시키면서 혼합물을 교반시켰다. 교반을 지속시키면서 혼합물을 냉각시켰다. 혼합물이 대략 65℃에 도달하면, 글리세린을 가하고 냉각과 교반을 지속시켰다. 혼합물이 대략 49℃에 도달하면, 락트산을 가하고 조성물이 대략 응고 (대략 38℃)될 때까지 냉각과 교반을 지속시킨 다음, 이를 연고 단지에 따라 부었다.
실시예 번호 성분 (중량%)
88% 락트산 C10H23 글리세린 에테르 100% DOSS 글리세린 백색 광유
17 1.13 1.46 1.02 10.07 88.94
항미생물성 사멸률 시험을 사용하여 실시예 17의 조성물을 평가하고, 그 결과를 표 5b에 제시하였다:
실시예 번호 MRSA (log 감소) 이. 콜라이 (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후 2분 후 5분 후 10분 후
17 3.16 3.70 4.51 4.68 5.88 5.47
상기 결과는 항미생물성 글리세린 에테르를 증강제 (알파-히드록시산)과 조합하여 사용하여 MRSA와 이. 콜라이 둘 다에 대해, 2분 노출 후 3 log 이상 감소와 10분 노출 후 4.5 log 이상 감소가 발생하였다는 것을 지시하였다.
실시예 18
표 6a에 제시된 성분을 사용하여 실시예 1 및 2에 대해 기재된 바와 같이 항미생물성 조성물을 제조하였는데, 단 GML을 프로필렌 글리콜 모노카프레이트로 대체하였다.
실시예 번호 성분 (중량%)
88% 락트산 프로필렌 글리콜 모노카프레이트 100% DOSS 글리세린 백색 광유
18 1.12 3.01 1.00 9.92 84.95
항미생물성 사멸률 시험을 사용하여 실시예 18의 조성물을 평가하고, 그 결과를 표 6b에 제시하였다:
실시예 번호 MRSA (log 감소) 이. 콜라이 (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후 2분 후 5분 후 10분 후
18 6.54 6.54 6.54 5.64 5.88 5.88
상기 결과는 프로필렌 글리콜 모노카프레이트와 증강제 (락트산, 알파-히드록시산)을 함유하는 항미생물성 조성물이 MRSA에 대항하여 탁월한 사멸률 (2분 내에 6 log 이상 감소)을 나타낼 뿐만 아니라 이. 콜라이에 대항해서도 탁월한 사멸률 (2분 내에 5.5 log 이상 감소)을 나타내었다는 것을 지시하였다.
실시예 19 내지 24
표 7a에 제시된 성분을 사용하여, 실시예 1 내지 2에 기재된 바와 같이 항미생물성 조성물을 제조하였다. 그러나, 글리세린을 친수성 성분으로 대체하였다:
실시예 번호 성분 (중량%)
GML 88% 락트산 100% DOSS 친수성 성분 백색 광유
유형 Amt.
19 3.02 1.10 0.97 HYDROLITE 5 9.64 85.28
20 3.00 1.13 1.00 PEG 400 9.97 84.90
21 3.01 1.15 1.00 DMI 9.95 84.90
22 3.01 1.12 0.98 NIAX LG650 9.85 85.04
23 3.00 1.13 1.00 DOWANOL TPnB 10.05 84.82
24 1.45 1.13 0.98 글리세린 9.89 86.55
항미생물성 사멸률 시험을 사용하여 실시예 19 및 21 내지 24의 조성물을 평가하고, 그 결과를 표 7b에 제시하였다:
실시예 번호 MRSA (log 감소) 이. 콜라이 (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후 2분 후 5분 후 10분 후
19 >4.78 >4.78 >4.78 4.65 4.65 >4.65
21 3.10 >4.78 >4.78 2.07 3.67 4.42
22 3.1 4.18 4.69 2.07 3.67 4.42
23 4.78 >4.78 >4.78 >4.65 >4.65 >4.65
24 4.04 5.57 5.49 3.87 3.67 5.79
상기 결과는 광범위한 친수성 성분을 사용하여 MRSA와 이. 콜라이 둘 다에 대항한 우수한 사멸률이 달성되었다는 것을 (10분에서 >4 log 감소) 지시하였다. 가장 우수한 결과는 소분자 글리콜을 함유하는 항미생물성 조성물 (실시예 19 및 24) 뿐만 아니라 트리프로필렌글리콜모노부틸 에테르를 함유하는 항미생물성 조성물 (실시예 23)에서 나타난 것으로 여겨진다.
실시예 25 내지 30
실시예 1 내지 2에 기재된 방법과 표 8a에 제시된 성분을 사용하여, 항미생물성 조성물을 제조하였다. 친수성 성분을 백색 광유 대신 비이커에서 대략 82℃로 가열하고, 글리세린을 친수성 성분으로 대체하였다. 실시예 30에서는 락트산을 살리실산으로 대체하였다:
실시예 번호 성분 (중량%)
GML 88% 락트산 100% DOSS 친수성 성분 소수성 성분
유형 Amt. 유형 Amt.
25 3.01 1.11 0.99 글리세린 9.89 CRODAMOL GTCC 84.99
26 3.01 1.11 0.97 글리세린 9.69 올리브유 85.22
27 3.01 1.12 0.98 글리세린 9.80 CETIOL OE 85.10
28 3.01 1.11 0.98 DMI 9.83 CRODAMOL GTCC 85.08
29 3.01 1.12 0.99 글리세린 9.83 광물성유 85.06
30 3.00 0.251 1.00 DMI 9.97 CRODAMOL GTCC 85.77
1사용된 증강제는 살리실산이었다.
항미생물성 사멸률 시험을 사용하여 실시예 28의 조성물을 평가하고, 그 결과를 표 8b에 제시하였다:
실시예 번호 MRSA (log 감소) 이. 콜라이 (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후 2분 후 5분 후 10분 후
28 6.45 >6.45 >6.45 4.63 5.88 >5.88
실시예 28은 MRSA 뿐만 아니라 이. 콜라이에 대항하여 탁월한 사멸률을 나타내었다. DMI의 사용으로 인해, 정치시 별개의 상들로 분리되는 경향이 있는 실시예 25에 비해 조성물의 안정성이 개선되었다.
실시예 31 내지 33 및 31 (IPA) 내지 33 (IPA)
표 9a에 제시된 성분을 사용하여 항미생물성 조성물을 제조하였다. 백색 광유와 DOSS를 비이커에 놓아두고, 용액이 약 104℃에서 형성될 때까지 가열하였다. 오버헤드 공기 혼합기 (모델 번호 lAM-NCC-12, Gast, Benton Harbor, MI)로 혼합하면서, 글리세린과 산 (증강제)을 가하였다. 이어서, 조성물을 66℃로 냉각시키고 온도를 60 내지 66℃로 유지시키면서 GML을 가하였다. 모든 성분이 용액 상태로 되면, 이를 약 46℃로 냉각시키고, 혼합기로부터 꺼낸 다음, 연고 단지에 따라 부었다.
실시예 번호 성분 (중량%)
GML 증강제 DOSS (100%) 글리세린 백색 광유
유형 Amt.
31 3.00 88% 락트산 1.00 1.00 10.00 85.00
32 3.00 만델산 1.00 1.00 10.00 84.99
33 3.00 벤조산 0.50 1.00 10.00 85.49
항미생물성 사멸률 시험을 사용하여 실시예 31 및 33의 조성물을 평가하고, 그 결과를 표 9b에 제시하였다:
실시예 번호 MRSA (log 감소) 이. 콜라이 (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후 2분 후 5분 후 10분 후
31 2.70 3.16 5.53 1.11 1.41 3.41
33 4.59 4.54 >4.62 5.25 >5.32 >5.32
조성물 31 내지 33을 발명자들 중의 한명의 코에 2일 동안 1일 2회 주입하였는데, 어떠한 자극도 없었다. 악취나 맛도 탐지되지 않았다.
실시예 31 및 32로부터의 조성물 중에서 광유 및 글리세린을 이소프로필 알코올 (IPA)로 대체하였다. 각 성분의 양이 표 9c에 제시되었다:
실시예 번호 성분 (중량%)
GML 증강제 DOSS (100%) 이소프로필 알코올
유형 Amt.
31(IPA) 3.00 88% 락트산 1.00 1.00 95.00
32(IPA) 3.00 만델산 1.00 1.00 95.00
33(IPA) 3.00 벤조산 0.50 1.00 96.50
성분들이 완전히 용해될 때까지 성분을 혼합함으로써 조성물을 제조하였다.
내성 출현 시험을 사용하여, IPA 변형 항미생물성 조성물을 시험하였다. 그 결과가 기선 (T0), 8일 후 (T8) 및 T0 대 T8의 비로 표 9d에 제시되었다:
실시예 번호 MRSA MSSA
초기 (T0) 최종 (T8) T0/T8 초기 (T0) 최종 (T8) T0/T8
무피로신 0.25 64 256 0.25 128 512
31(IPA) 60 240 4 60 60 1
32(IPA) 120 60 0.5 60 60 1
33(IPA) 60 60 1 60 60 1
상기 결과는 무피로신에 대한 MIC가 현격하게 증가한 반면, 본 발명의 조성물의 MIC는 4배 미만 증가하였으며 몇몇 조성물은 전혀 증가하지 않았다는 것을 지시하였다. 이는 무피로신에 대해서는 상당한 내성이 발생하였지만, 본 발명의 조성물에 대해서는 그렇치 않다는 것을 나타낸다.
문헌 [참고: K, Cante-Kiser J, Lee J. Development and characterization of staphylococcus aureus nasal colonization model in mice. 1999 Infect and Immunity 67 (10) 5001-5006]에 근거한 뮤린 모델을 사용하여 MRSA의 임상 분리물에 대항한 생체내 효능을 입증하였다. 활성 조성물을 평가하기에 앞서, 공격한지 5일 후에 탐지 가능한 마우스의 70%에서 비내 집락 형성을 확립시키고 공격 후 10일 이상 동안 영속성을 유지하는데 요구되는 에스. 아우레우스의 가장 적은 수를 결정하였다. 이는 콧구멍당 108 cfu의 접종물을 사용하여 수행하였다. 마우스 (25 g 내지 30 g Hsd:ICR로서 기재된 239 마리)를 108 MRSA #561 [Mayo Clinic (Rochester, MN)으로부터 수득한 메티실린 내성 스타필로코쿠스의 임상 분리물)로 비내 공격하고, 임의로 다음 5가지 처치 섭생 중의 하나에 할당하였다: 무피로신 연고, 무자극성 연고, 실시예 31, 32 및 33의 항미생물성 조성물. 무자극성 연고는 광유 (89%), 글리세린 (10%) 및 DOSS (1%)로 이루어졌다. 마우스에게 어떠한 처치도 수행하지 않거나, 또는 2일 동안 1일 3회씩 각 콧구멍에 가온 (42℃) 연고 (5가지 중의 하나) 10 ㎕로 처치하였다. 처치한지 3일 후, 양 전비공에 면봉을 넣어 발라내어, MRSA를 알아보기 위해 배양하였다. 라텍스 응집 시험을 사용하여 에스. 아우레우스인 것으로 나타난 집락을 확인하였다. 공격된 239 마리 마우스로부터의 160개 집락형성 배양물에서 에스. 아우레우스가 검출되었다. 이들 마우스를 대상으로 하여 연구를 지속하였다. 처치 결과가, 처치 후에 MRSA가 전혀 검출되지 않은 (성공적인 처치) 동물의 수, 성공적으로 처치된 동물의 %, MRSA를 수반한 (실패함) 동물의 수, 및 처치가 실패한 동물의 %로서 표 9e에 기재되었다:
실시예 번호 MRSA를 수반하지 않는 마우스의 수 성공적으로 처치된 동물의 % MRSA를 수반한 마우스의 수 처치가 실패한 동물의 %
없음 1 10 9 90
무자극성 연고 12 32 26 68
무피로신 19 50 19 50
31 18 46 21 54
32 24 71 10 29
33 33 89 7 17
MRSA 비내 집락 제거 결과는 전비인두로부터 MRSA를 박멸시킴으로써 측정된 바와 같이, 실시예 33의 항미생물성 조성물이 무피로신 보다 더 활성이었고, 실시예 31 및 32의 항미생물성 조성물은 무피로신과 동등한 수준의 활성을 나타내었다는 것을 지시하였다.
피셔 (Fisher) 직접 확률 시험을 사용함. 무피로신, 실시예 31, 실시예 32 및 실시예 33으로의 처치 결과는, 전혀 처치하지 않은 것과는 상당한 (P<0.05) 차이를 나타내었다. 실시예 33 또는 실시예 32로 처치한 것이 무자극성 연고로 처치한 것 보다 상당히 (P<0.05) 더 활성이었다. 실시예 33으로 처치한 것은 무피로신으로 처치한 것 보다 상당히 (P<0.002) 더 활성이었다. 실시예 31로 처리한 것은 (P=0.46) 무피로신으로 처치한 것과 크게 차이나지 않았다. 실시예 32로 처치한 결과, 무피로신으로 처치한 것 보다 더 유효한 것으로 밝혀졌다 (P=0.06).
실시예 34
표 10a에 제시된 성분을 사용하여 실시예 34를 제조하였다. 백색 광유 및 GML을 비이커 내에서 대략 93℃ 이상으로 가열하였다. 또 다른 비이커에서는, DOSS가 용해될 때까지 글리세린, DOSS 및 락트산을 대략 143℃에서 가열하였다. 이 용액을 혼합 추진기로 혼합하고 대략 59℃로 냉각시켰다. 이어서, 혼합 추진기를 사용하여 제1 비이커의 내용물을 제2 비이커의 내용물과 혼합하였다. 조성물이 약 46℃에서 대략 응고될 때까지 혼합과 냉각을 지속시켰다. 조성물이 응고되기 직전에, 조성물을 혼합기로부터 꺼내어 연고 단지에 따라 부었다.
실시예 번호 성분 (중량%)
GML 88% 락트산 DOSS (100%) 글리세린 백색 광유
34 3.00 1.00 1.00 10.00 85.00
이러한 대체 공정을 사용하면, 상기 조성물은 실시예 31의 조성물과 극히 유사한 것으로 나타났다.
실시예 35 내지 37
표 11a에 제시된 성분을 사용하여 항미생물성 조성물을 제조하였다. PEG 400과 PEG 1450을 약 82℃ 하에 하나의 비이커 내에서 함께 용융시켰다. 제2의 비이커에서는, 글리세린을 약 60℃로 가열하고, 이와 같이 가열된 글리세린에 GML을 용해시켰다. 증강제와 계면활성제를 상기 용융된 PEGs의 제1 비이커에 가하고, 온도를 약 82℃로 유지시키면서 추진 혼합기로 혼합하였다. 계면활성제와 증강제를 PEG 성분에 용해시킨 후, 용액을 혼합하고 약 63℃로 냉각시켰다. 이어서, 제2 비이커의 내용물, 글리세린 및 GML을 지속적으로 혼합하면서 부가하였다. 지속적으로 혼합시키면서 조성물을 응고점 (약 38℃) 직전까지 냉각시킨 다음, 이를 연고 단지에 따라 부었다:
실시예 번호 성분 (중량%)
GML 증강제 글리세린 계면활성제 PET 400 PEG 1450
유형 Amt. 유형 Amt.
35 3.00 88% 락트산 1.0 20.00 DOSS USP (50%) 2.00 59.00 15.00
36 3.00 만델산 1.0 10.00 Pluronic P65 5.00 60.00 21.00
37 3.00 만델산 1.0 20.00 DOSS USP (50%) 2.00 59.00 15.00
항미생물성 사멸률 시험을 사용하여 실시예 35 내지 37의 조성물을 평가하고, 그 결과를 표 11b에 제시하였다:
실시예 번호 MRSA (log 감소) 이. 콜라이 (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후 2분 후 5분 후 10분 후
35 >5.11 >5.11 >5.11 5.20 5.25 >5.36
36 >6.14 >6.14 >6.14 >6.57 >6.57 >6.57
37 >6.14 >6.14 >6.14 6.29 6.39 6.48
이들 조성물의 항미생물성 사멸률은 3가지 유기체 모두에 대항하여 탁월하였으며, 이는 광범위한 사멸 스펙트럼을 지시해준다. 항미생물성 사멸률은 2, 5 및 10분에서 5 log 초과 감소였다.
실시예 38 내지 41
표 12a에 제시된 성분을 사용하여 항미생물성 조성물을 제조하였다. 약 88℃ 내지 93℃로 가열하는 동안 추진 혼합기를 이용하여 온화하게 교반시키면서, 백색 광유를 열판 상의 비이커에서 용융시켰다. 제2 비이커에서는 증강제를 약 77℃에서 글리세린에 용해 또는 현탁시켰다. DOSS를 제1 비이커 중의 뜨거운 광유 (88℃ 내지 93℃)에 가하고, 청정한 용액이 수득될 때까지 혼합하였다. 제2 비이커의 내용물 (글리세린-증강제 혼합물)을 제1 비이커에 가하고, 조성물을 지속적으로 교반시키면서 냉각시켰다. 조성물이 약 71℃로 냉각되면, GML을 지속적으로 교반시키면서 가하였다. 조성물을 지속적으로 혼합하면서 응고점 (약 43℃) 직전까지 냉각시킨 다음, 연고 단지에 따라 부었다:
실시예 번호 성분 (중량%)
GML 증강제 글리세린 DOSS (100%) 백색 광유 USP
유형 Amt.
38 3.00 살리실산 0.20 10.00 1.00 85.80
39 3.00 BHA 0.10 10.00 1.00 85.80
EDTA (Na)2 0.10
40 3.00 BHA 0.10 10.00 0.00 86.69
EDTA (Na)2 0.10
메틸 파라벤 0.10
프로필 파라벤 0.01
41 3.00 벤조산 0.50 10.00 1.00 85.50
항미생물성 사멸률 시험을 사용하여 실시예 38 내지 41의 조성물을 평가하고, 그 결과를 표 12b 및 12c에 제시하였다:
실시예 번호 MRSA (log 감소) 이. 콜라이 (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후 2분 후 5분 후 10분 후
38 3.50 6.26 6.88 3.20 6.74 6.74
39 3.55 4.13 6.45 3.20 3.98 4.13
40 3.33 4.79 5.84 4.66 6.33 6.74
41 4.49 4.54 4.62 5.25 5.32 5.32
실시예 번호 슈도모나스 애. (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후
38 6.54 6.54 6.54
39 3.35 6.05 6.20
40 3.39 6.08 6.20
41 5.89 6.41 6.37
상기 결과는 실시예 38 내지 41의 조성물을 사용하여, 5분에서 4 log 이상 감소 사멸률이 달성되었다는 것을 지시하였다. 이는 신속하고도 광범위한 스펙트럼 활성을 보여준다.
실시예 42 내지 43, 비교 실시예 B 내지 E, 실시예 31 내지 32 및 실시예 38 내지 49: 기체 크로마토그래피를 이용한 숙성 연구
몇몇 항미생물성 조성물에 대해 숙성 연구를 수행하였다. 기체 크로마토그래피 (GC)를 사용하여, 손실된 성분이 무엇이며 이러한 손실을 방지하기 위해 사용되는 것으로 추정되는 성분이 무엇인지를 결정하였다.
표 13a에 제시된 성분을 사용하여, 상이한 증강제를 수반하는 부가의 항미생물성 조성물과, 증강제를 수반하지 않는 부가의 항미생물성 조성물을 실시예 38 내지 41에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다:
실시예 번호 성분 (중량%)
GML 증강제 DOSS (100%) 글리세린 백색 광유
유형 Amt.
42 3.00 벤조산 0.20 1.00 10.00 85.80
43 3.00 글리콜산 1.00 1.00 10.00 85.00
비교 실시예 B 3.00 없음 0.00 0.00 0.00 97.00
비교 실시예 C 3.00 없음 0.00 0.00 10.00 87.00
비교 실시예 D 3.00 없음 0.00 1.00 10.00 86.00
비교 실시예 E 30.00 없음 0.00 0.00 70.00 0.00
시험 프로토콜에 기재된 바와 같이 GC를 이용한 숙성 연구를 사용하여, 실시예 31 내지 32, 38 내지 40 및 42 내지 43, 및 비교 실시예 B 내지 E의 조성물을 평가하고, 그 결과를 표 13b, 13c, 13d 및 13e에 제시하였다.
실시예 31은 락트산을 함유하고 실시예 32는 만델산을 함유하였다. 표 13b 및 13c에서의 결과는 23℃에서 9개월 동안 및 40℃에서 4주 동안 2가지 조성물을 숙성시키는데 있어서의 차이점을 지시하였다:
실시예 번호 (다음 수 주) 동안 40℃에서 숙성시킨 후 잔존하는 GML (g)
초기 2주 3주 4주 4주 후 보유 %
31 3.06 2.90 2.97 2.96 97
32 3.04 2.78 2.82 2.80 92
실시예 번호 (다음 수 개월) 동안 23℃에서 숙성시킨 후 잔존하는 GML (g)
초기 5개월 9개월 9개월 후 보유 %
31 3.06 3.01 3.09 103
32 3.04 2.99 3.01 100
표 13d의 결과는 지시된 온도에서 7일 동안 숙성 시킨 후의 정량적 GML 손실 결과를 지시하였다. 65℃ 하에 항온 배양한 조성물은 액체 상태였기 때문에, 이들은 상 분리되었고 진탕 자체가 GML 손실에 추가로 기여했었는지를 알아보기 위해 진탕시키면서 및 진탕시키지 않으면서 항온 배양하였다.
실시예 번호 다음 온도에서 7일간 숙성시킨 후 잔존하는 GML (g)
10℃ 정적 23℃ 정적 40℃ 정적 65℃ 정적 65℃ 진탕
비교 실시예 B 3.03±0.04 2.96±0.01 3.04±0.03 2.94±0.05 2.97±0.02
비교 실시예 C 3.05±0.05 3.03±0.02 3.14±0.03 3.22±0.12 3.20±0.04
비교 실시예 D 3.00±0.10 3.05±0.04 3.14±0.03 3.12±0.19 3.20±0.02
31 3.21±0.05 3.08±0.01 3.02±0.01 2.73±0.01 2.70±0.01
32 3.17±0.02 3.03±0.02 2.91±0.03 2.39±0.01 2.54±0.05
비교 실시예 E 수행되지 않음 수행되지 않음 30.33±0.13 29.38±0.23 29.98±0.12
표 13e의 결과는 40℃에서 28일 동안 숙성 시킨 후의 정량적 GML 손실 결과를 지시하였다. 조성물들은 각종 증강제를 함유하였다: 락트산 (실시예 31), 살리실산 (실시예 38), BHA 및 EDTA (실시예 39), 메틸 및 프로필 파라벤 (실시예 40), 벤조산 (실시예 42) 및 글로콜산 (실시예 43).
실시예 번호 다음 온도에서 4주 후 잔존하는 GML (g)
초기 40℃ 보유 %
31 3.03±0.01 2.85±0.02 94
38 2.85±0.07 2.64±0.07 93
39 2.97±0.02 3.00±0.02 101
40 3.03±0.01 2.85±0.02 94
42 3.11±0.01 2.91±0.01 94
43 2.94±0.01 2.70±0.01 92
표 13e의 실시예는 40℃에서 4주 후에, >90% GML 보유율을 나타내었다는 점에서 모두 허용 가능한 수준으로 숙성할 수 있다. 실시예 39, 31, 40 및 42는 가장 우수한 숙성을 나타내었다.
대상체 허용 가능성 제1 패널 평가
18세 이상의 건강하고 정상적인 남성 또는 여성 10명 자원자 패널을 대상으로 하여, 허용 가능성을 결정하고 추가의 평가를 위한 평가 방법을 개발하기 위해 활성 항미생물성 지질을 수반하지 않는 성분 조성물을 평가하였다.
평가된 조성물이 표 14에 제시되었다:
조성물 성분 (중량%)
락트산 USP 글리세린 USP 도쿠에이트 나트륨 USP (50%) 백색 광유 USP PEG 400 NF PEG 3350 NF
W 1.00 10.00 2.00 87.00 0.00 0.00
X 1.00 20.00 2.00 0.00 59.00 18.00
시험 과정
용량은 예비부하된 1 cm-3 플라스틱 주사기를 사용하여 적용된 0.5 ml의 조성물 W 또는 X이다. 해당 기술의 실연 (demonstration)을 관망한 후 제1 용량을 자원자에게 적용하였다. 1일 동안 제2 용량과 제3 용량을 자원자에게 적용하였다.
1일 째에 자원자 절반 (5명)에게는 조성물 W를 투약하고, 나머지 자원자 절반에게는 조성물 X를 투약하며, 1일 째에 적용하기 전 및 후와 2일 째 24시간 후에, 콧구멍의 비경 심사를 수행하였다. 8일 째에는, 1일 째에 조성물 W가 투약된 자원자에게 조성물 X를 투여하고, 1일 째에 조성물 X가 투약된 자원자에게는 조성물 W를 투여하였다. 이들을 8일 째 적용하기 전 및 후와 9일 째 24시간 후에, 이들을 대상으로 하여 콧구멍의 비경 심사를 수행하였다.
1일 및 9일 째에 자원자들을 대상으로 한 질문서를 완성하였다.
결과:
10명의 자원자 모두는 양 연구 기간을 성공적으로 끝마쳤다. 본 연구에서 각각의 영역별 변수에 대한 서술적 분석 결과가 제공되었다.
조성물 W는 자원자 10명 중 10명 모두가 선호하였다. 10명의 자원자 중 5명에게서는 조성물 X의 3회 적용 모두를 끝마치지 못하였다. 이의 1차적 원인으로서 자통증, 화상 및 콧물이 흐르는 코가 언급되었다. 조성물 X는 조성물 W 보다 더 많은 콧물을 유발시켰다. 조성물 X를 사용한 자원자는 이들이 조성물 W 보다 더 짧은 기간 동안 연고를 사용하였다고 감지하였다. 조성물 W는 조성물 X (평균 145분) 보다 더 장시간 동안 비전정 (nasal vestibule)에 잔존 (평균 218분)한 것으로 감지되었다.
대상체 허용 가능성 제2 패널 평가
락트산 또는 만델산을 함유하는 소수성 비히클에 기초한 거의 무수 연고의 허용 가능성을 결정하기 위한 제2의 패널 평가를 수행하였다. 이러한 패널에 대한 기준은 제1 패널에 대해서와 동일하였다. 평가된 조성물이 표 15에 제시되었다:
조성물 성분 (중량%)
락트산 USP 만델산 DOSS USP (50%) 글리세린 USP 백색 광유 USP
Y 1.00 0.00 2.00 10.00 87.00
Z 0.00 1.00 2.00 10.00 87.00
튜브를 이용하기 보다는 면봉을 사용하여 조성물을 적용하는 것을 제외하고는, 시험 과정을 제1 패널에 대해 사용된 바와 동일하게 수행하였다.
결과:
양 연고는 부작용이 있다 하드라도 최소 수준으로, 허용 가능하였다. 두 연고에 대한 선호도는 꽤 동등하게 나눠졌다. 10명의 자원자 중 4명은 만델산 조성물에 대한 약간의 선호도를 나타내었고, 10명의 자원자 중 3명은 락트산 조성물에 대한 약간의 선호도를 나타내었으며, 10명의 자원자 중 3명은 양 조성물 간의 차이를 전혀 나타내지 않았다.
각 자원자에게 0.5 ml의 조성물을 적용하였지만, 대략 0.1 그램은 통상적으로 면봉 상에 남아있다. 따라서, 용량은 콧구멍당 대략 0.2 ml이었다. 연고가 자원자의 코에 남아있는 (유지되는) 시간은 자원자들 마다 다양하였지만, 연고가 24시간 까지는 원 위치에 남아있었다는 지표가 있었다. 2명의 자원자는 연고가 적용될 때마다 축적되는 것으로 여겨진다고 보고하였다.
코에서의 연고 감촉과 냄새는 양 연고에 대해 가장 잘 인지되는 특징들이지만, 이러한 특징들은 모두 허용 가능한 범위 내에 있었다.
실시예 44 내지 47
표 16a에 기재된 성분을 사용하여 수성 항미생물성 조성물을 제조하였다. 물 또는 글리세린 (실시예 44), GML, 만델산 및 PLURONIC P-65를 혼합하고 함께 70℃로 가열하였다. 혼합물을 실버순 (Silverson) 균질화기 상에서 1분 동안 전단시켜 성분들을 유화시켰다. 실시예 45 내지 47의 경우에는 중합체를 가온 용액에 부가하였다. 조성물을 진탕시키고, 유리 단지에 밀봉시킨 다음, 이 단지를 롤러 상에 놓아두어 혼합 및 냉각시켰다.
실시예 번호 성분 (중량%)
GML 만델산 70% DOSS 중합체 폴옥사머 물 또는 글리세린1
유형 Amt.
44 3.00 1.00 1.43 없음 0.00 0.00 94.571
45 1.00 1.00 2.86 ARISTOFLEX HMB 1.50 10.00 83.64
46 0.94 0.94 2.70 SALCARE SC92 8.50 9.43 77.49
47 1.00 1.00 2.83 NATROSOL 플러스 유형 2.08 9.89 83.24
1실시예 44는 물이 아니라 글리세린을 함유하였다.
pH 계측기 [Denver Instrument, Model 225 (공급처: VWR Scientific)]와, 겔 충진된 에폭시 조합 pH 프로브 (공급처: VWR Scientific)를 사용하여 실시예 44 내지 47의 pH를 결정하고, 그 결과를 표 16b에 제시하였다. 지시된 헬리패스 스핀들 및 회전 속도 [분당 회전수 (rpm)]을 사용하여 상기 언급된 바와 같이 브룩필드 점도를 결정하였는데, 그 결과가 표 16b에 제시되었다:
실시예 번호 pH 점도 (cps) 헬리패스 스핀들 속도 (rpm)
44 ND1 46000 E 1.5
45 2.3 66000 D 1.0
46 2.7 >1.35 백만 F 0.5
47 2.6 2000 B 12.0
1ND는 수행하지 않았다는 것을 의미한다.
항미생물성 사멸률 시험을 사용하여 실시예 44 내지 47의 조성물을 평가하고, 그 결과를 표 16c 및 16d에 제시하였다:
실시예 번호 MRSA (log 감소) 이. 콜라이 (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후 2분 후 5분 후 10분 후
44 >6.17 >6.17 >6.17 >5.93 >5.93 >5.93
45 >6.17 >6.17 >6.17 >5.93 >5.93 >5.93
46 >5.94 >5.94 >5.94 5.83 >6.10 5.87
47 >6.17 >6.17 >6.17 5.88 >5.93 >5.93
실시예 번호 슈도모나스 애. (log 감소)
2분 후 5분 후 10분 후
44 >6.06 >6.06 >6.06
45 4.86 6.55 6.31
46 >6.01 >6.01 >6.01
47 5.98 >6.06 >6.06
이들 조성물의 항미생물성 사멸률은 3가지 유기체 모두에 대항하여 우수하였는데, 이는 광범위한 스펙트럼의 사멸을 지시하였다. 항미생물성 사멸률은 3가지 세균 모두에 대해, 2분에서는 4 log 초과 감소였고, 5분 및 10분에서는 5 log 초과 감소였다. 사실상, 많은 시점에 대해서도 완전한 사멸이 달성되었다 (">" 부호로써 지시된 바와 같음).
실시예 48 내지 76
0.5 중량% (w/w)의 벤조산과 나머지 중량%의 광유를 부가하여, 표 17에 제시된 성분을 사용하여 부가의 항미생물성 조성물을 제조하였다. 광유, 글리세린 및 DOSS를 오븐 속에서 완전히 용융될 때까지 77℃로 가열하였다. 이어서, 이들을 가열기로부터 꺼내고 실버슨 실험실용 균질화기를 사용하여 75% 속도로 60초 동안 혼합하였다. 내용물을 60℃로 냉각시킨 후, 벤조산을 가하고 이를 75% 속도로 60초 동안 실버슨 균질화기로 전단시켰다. 직후, 글리세롤 모노라우레이트 (라우리시딘)을 가하고 75% 속도로 60초 동안 균질화시켰다. 냉각될 때까지 오버헤드 추진 혼합기를 사용하여 조성물 혼합을 지속시켰다. 내용물을 혼합용 유리 단지에 밀봉시켰다. 각 샘플을 대상으로 하여, MRSA와 MSSA (각 1개 균주) 둘 다에 대항한 항미생물성 필터 검정 시험에 따라서 항미생물 활성을 알아보기 위해 이중으로 시험하였다.
이와 같이 만들어진 샘플은 중앙 종합 실험 고안물 (DOE)로서 설정되었다. 초기에는, 성분들이 다음 범위에 걸쳐 다양하였다: 글리세린 5 내지 25 wt%; DOSS 0.5 내지 2 wt%; 및 GML 2 내지 6 wt%.
부가의 조성물을 상기 본래의 고안물에 가하였는데, 이들이 표 17에 포함되었다. 표 17에 지시된 바와 같은 수행 순서로 샘플을 만들었다. DOE의 결과를 디자인 엑스퍼트 (Design Expert) 6.0.3 (공급처: Stat-Ease Inc., Minneapolis, MN)를 사용하여 분석하였다. 편차를 이용하여 감소된 모델을 분석한 결과, MSSA를 사멸하는 경우에는 유의적 변수로서 일정 농도의 글리세린과 DOSS를 갖는 선형 모델이 0.0003 미만의 "p 값"을 갖는 탁월한 피트란 사실이 지시되었다. 최종 방정식이 다음에 제시되었다:
부호화 인자 측면에서의 최종 방정식:
MSSA 필터 검정 사멸 =
+2.76 + 0.66* A (글리세린) + 1.76* B (DOSS) + 0.51* C (GML)
실제 인자 측면에서의 최종 방정식:
MSSA 필터 검정 사멸 =
-2.188 + 0.0663 * 글리세린 + 2.353 * DOSS + 0.254 * GML
편차를 이용하여 감소된 모델을 분석한 결과, MRSA를 사멸하는 경우에는 유의적 변수로서 일정 농도의 글리세린과 DOSS를 갖는 선형 모델이 0.0001 미만의 "p 값"을 갖는 탁월한 피트란 사실이 지시되었다. 최종 방정식이 다음에 제시되었다:
부호화 인자 측면에서의 최종 방정식:
MRSA 필터 검정 사멸 =
+3.32 + 1.37* A (글리세린) + 1.58 * B (DOSS) - 0.10 * C (GML)
실제 인자 측면에서의 최종 방정식:
MRSA 필터 검정 사멸 =
-1.16 + 0.137 * 글리세린 + 2.106 * DOSS - 0.052330 * GML
상기 방정식과 통계 결과는 친수성 성분 (글리세린)과 계면활성제 (DOSS)의 농도를 증가시키는 것이, 소수성 비히클을 포함하는 조성물에서 항미생물 효능을 향상시켰다고 지시하였다.
항미생물성 필터 검정 효능 시험
본 방법은 수 많은 국소 방부제에 대한 실제 사용 조건을 모방하기 위해 시도되었다. 대부분의 경우에는, 국소 방부제를 해당 부위에 적용하여, 거의 정적 상태로 존재하는 모든 미생물과 접촉하여 이들을 사멸시킬 수 있었다. 이러한 검정에서는, 조성물을 필름 상으로 확산시켜 두께가 10-mil (250-㎛)인 균일한 피막을 형성시켰다. 표면 상에 세균을 수반한 막 필터를 조성물 표면과 직접적으로 접촉시켰다. 규정된 시간 (통상 2시간) 후, 접종된 디스크를 중화 육즙 내에 놓아두고, 이의 적어도 일부분을 희석시킨 다음 도말하여 생존하는 세균 수를 계산하였다. 덜 점성인 조성물에 대해서는, 20,000 cps 이상, 바람직하게는 50,000 cps 이상의 점도를 달성하기에 적합한 증점제를 혼입시켜야 한다.
중화 용액 (NS) 제제는 표준 샘플링 용액의 변형물이었다 [참고: P. Williamson et al., "A New Method for the Quantitative Investigation of Cutaneous Bacteria," J. Invest. Derm., 45, 498-503 (1965)]. 다음 성분을 기재된 양으로 합하고, 레시틴이 완전히 용해되고 용액이 백색으로 될 때까지 교반시키면서 고온 하에 가열하였다. 이어서, 용액을 냉각시키고, (필요한 경우) pH를 7.9 ± 0.1로 조정한 다음, 20분 동안 오토클레이빙하였다. 용액을 멸균시킨 직후에 와동시켰다.
0.04% 1가 인산칼륨 (KH2PO4) 0.4 g
1.01% 2가 인산나트륨 (Na2HP04) 10.1 g
0.1% 트리톤 (Triton) X-100 1.0 g
0.3% 레시틴 3.0 g
3.0% 트윈 (Tween) 80. 30.0 g
dH20 총 1 L가 되도록 하는 양
인산염 완충수 (PBW)를 다음 문헌 [참고: Butterfield's Phosphate Buffer, Journal of the Association of Official Analytical Chemists., 22, 625 (1939)]에 따라서 제조하였다. 간략하게 언급하면, 34 그램의 인산이수소 칼륨을 500 mL 탈이온수에 용해시킴으로써 0.25 M 스톡 용액을 제조하였다. 10 N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 7.2로 조정하고, 용적이 정확히 1 L가 되도록 희석시켰다. 이를 필터 멸균시키고, 멸균성 병에 분배하고 이를 사용할 때까지 4℃ 하에 저장하였다. 1.25 mL 스톡 용액을 1 리터 탈이온수에 가한 다음 20분 동안 오토클레이빙함으로써, PBW 작동 용액을 제조하였다.
초기 실험을 수행하여 중화 용액 (NS)이 미생물에 전혀 손상을 가하지 않으면서 방부제를 중화시키는데 유효한지를 확인하였다. 일반적으로, 중화를 확인하기 위해, 100 ㎕ (대략 104 CFU/ml)의 접종물 (표적 최종 유기체 농도 10 내지 100 CFU/ml)를 가온된 (35℃ ± 2℃) 20 ml 중화 용액에 가하고 와동시켰다 (독성 대조군). 또한, 연고를 수반한 23-mm 샘플 디스크를 NS에 떨어뜨리고 튜브를 격렬하게 와동시켰다 (시험용 샘플). 1 ml 분취량의 이중 샘플을 2가지 시점에서 주입 도말하였다: (1) 트립신 처리된 콩 한천 (TSA)에서 즉시 (<1분) 및 (2) 주위 온도에서 1시간 후. 판을 35℃ ± 2℃ 하에서 48시간 이하 동안 항온 배양하였다. 집락을 계수하고 CFU/ml를 산정하였다. 데이터를 log10 CFU/ml로 전환시켰다.
수 대조군은 10 내지 100 CFU/ml의 유기체 농도를 산출하기 위해 20 ml PBW (인산염 완충수)에 부가된 100 ㎕의 접종물로 이루어졌다.
중화제 효능: 시험용 샘플의 log10 CFU/ml이 상응하는 수 대조군의 log10 CFU/ml 보다 적은 0.3 log 이하인 경우에는, 중화가 유효한 것으로 간주되었다.
중화제 독성: 독성 대조군 (TC)이 상응하는 수 대조군 샘플의 log10 CFU/ml 보다 적은 0.3 log 이하인 경우에는, 중화 용액이 비-독성인 것으로 간주되었다.
시험용 유기체 및 접종물 제조
본 검정을 위한 시험용 유기체는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA), ATCC 33953 및 스타필로코쿠스 아우레우스 (MSSA), ATCC 27217이었다. 밤새 배양판으로부터의 세균성 집락을 인산염 완충수 (PBW)에 현탁시킴으로써 초기 현탁액을 제조하였다. 0.5 팩팔란드 (McFarland) 혼탁도 표준물을 사용하여 대략 1.5 x 108 CFU/ml의 세포 밀도를 수득하였다. 시험이 시작되는 시기와 시험이 끝나는 시기에 취한 접종물 현탁액의 초기 및 최종 계수치를 취하여, 정확한 시험을 위해 이들이 1.0 log/ml 내에 있었는지를 확인하였다.
시험 재료
실시예를 실온 하에서 실험실용 수동 나이프 피복기 (슬롯형 나이프)를 사용하여 균일한 0.010 인치 (250 ㎛) 두께가 되도록, 100 ㎛ 두께의 이축 배향된 클린 및 70% v/v 이소프로필 알코올 (IPA) 소독된 폴리에스테르테레프탈레이트 (PET) 필름 상에 확산시켰다. 이와 같이 피복된 샘플을 멸균성 페트리 디쉬에 놓아두고 파라필름으로 밀봉시켜 증발을 방지하고 청결을 유지시켰다. 제형 내의 버블을 가능한 한 많이 최소화하였다. 이어서, 70% v/v 이소프로필 알코올 (IPA) 소독된 23 mm 다이를 사용하여 PET 피복 필름으로부터 시험용 샘플을 절단하였다. 샘플 디스크를 시험할 때까지 멸균성 거즈 박층 상의 멸균성 페트리 디쉬 또는 기타 유사한 지지체에 저장하였다. 이 디스크를 대상으로 하여 항미생물 활성을 시험하기에 앞서, 이를 36℃로 가온시켰다.
항미생물 활성 측정:
방부제 기술을 사용하여, 0.22 ㎛ 필터 [Millipore (Billerica, MA) 백색 GSWP, 25 mm (니트로셀룰로스 카탈로그 번호 GSWP02500)]를 프릿형 유리 지지체가 장착된 유리 필터 홀더 내에 삽입하였다. 이러한 필터 홀더를 에를렌마이어 (Erlenmeyer) 필터 플라스크 상으로 높아두고, 이를 진공 펌프에 연결시켰다. 진공을 끌어당기는 동안, 접종물 2 ml를 필터 상으로 서서히 적가하고, 대략 5 ml의 PBW로 서서히 세정하면, 필터의 표면 상에 대략 8 log 세균 (108)이 생성되었다.
진공 상태를 푼 다음, 70% IPA-소독된 집게를 이용하여 필터를 필터 홀더로부터 꺼내어, 가온 연고 디스크 상단 상의 세균-측면 아래에 놓아두었다. 집게를 이용하여 필터를 원 위치에서 온화하게 압축시켰다. 대략 1 ml의 멸균수를 페트리 디쉬에 가하여 건조되는 것을 방지하였다. 샘플을 35℃ ± 2℃ 하에 2시간 동안 항온 배양하였다. 모든 샘플을 이중으로 시험하였다.
필터 상에 포획된 세균 수준을 계산하기 위해 대조군 샘플을 제조하였다. 세균을 함유하는 필터를 소독된 PET 필름 디스크 (연고가 전혀 없음) 상에 놓아두었다. 기타 모든 과정은 시험용 샘플에서와 동일하였다.
노출 시간 (이 시간에 세균이 조성물과 접촉하였다)이 끝날 무렵, 상기와 같이 접종된 디스크를 20 ml 가온 (35℃ ± 2℃) NS에 떨어뜨렸다. 필터가 연고로부터 격리될 때까지 튜브를 수동으로 진탕시킨 다음, 2분 동안 격렬하게 와동시켜 VWR 사이언티픽 보르텍스 제니 (Scientific Vortex Genie) 2 상에 생존하는 모든 세균을 현탁시켰다. 일련의 희석물을 PBW에서 제조하고, 이에 TSA를 이중으로 도말하였다. 판을 35℃ ± 2℃ 하에서 48시간 이하 동안 항온 배양하였다.
집락을 계수하고, 원 데이터를 기록하였다. 이중 판을 평균내고, 이에 희석 인자를 곱하여 CFU/ml를 성립시켰다. CFU/ml에 총 용적 (20 ml)을 곱한 다음, 이를 log10 CFU/ml로 전환시킴으로써, 샘플당 평균 CFU를 산정하였다. 샘플당 1 CFU 미만의 계수치를 1 CFU/샘플로서 처리하여, log 변환이 제로가 되도록 하였다. 대조군의 평균 log10 세균 회수율로부터 시험 재료의 log10 세균 회수율을 공제함으로써, log 감소를 산정하였다.
본 발명의 조성물을 대상으로 하여, 2시간 째에 MRSA를 사멸시킬 수 있는 그들의 능력을 알아보기 위해 분석하였다. 데이터가 표 17에 제시되었다:
Figure 112006024390064-PCT00003
바람직한 조성물은 MRSA 적재된 필터지와 접촉한지 2시간 후에, 1.5 log 이상의 감소, 보다 바람직하게는 2 log 이상의 감소, 가장 바람직하게는 3 log 이상의 감소를 달성시켰다. 본 발명의 특히 바람직한 조성물은 접촉시킨지 2시간 후에 4 log 이상의 감소를 달성시켰다. 가장 바람직한 제형은 양 시험용 유기체 (MRSA 및 MSSA) 둘 다에 대해서 상기와 같은 log 감소를 달성시켰다.
표 17에 제시된 결과는 항미생물성 조성물을 소수성 비히클에서 제형화시킨 경우에는, 친수성 성분 (글리세린)과 계면활성제 (DOSS) 둘 다의 농도를 증가시키면, 항미생물 효능도 마찬가지로 증가된다는 것을 지시하였다.
조직 상의 미생물을 사멸시킴
본 발명의 많은 미생물은 포유류 조직 (예: 피부 및 점막 조직) 상의 미생물을 사멸시키기 위한 것이다. 사멸 정도는 다음 방식으로 결정할 수 있다. 관심있는 미생물이 천연적으로 집락 형성되어 있는 대상체를 동정하였다. 이는 본래 거주하지 않은 미생물종을 조직에 인공적으로 집락 형성시키는 방법에 비해 선호된다. 예를 들어, 전비공에 면봉을 발라낸 다음, 이 면봉을 배양함으로써, 이러한 전비공 내에 스타필로코쿠스 아우레우스 (SA)를 집락 형성시킨 대상체를 동정할 수 있다. 이를 통상 1회 이상 더 반복하여, 대상체가 "만성 캐리어" (즉, 유기체를 모든 시간 또는 대부분의 시간에 수반하고 있는 대상체)가 되도록 하였다. 대상체가 사실상 캐리어일 확률을 증가시키기 위해 처치하기 수일 전에 면봉을 취할 수도 있다. 그 다음, 대상체를 지시된 조성물로 언급된 용량과 횟수로 처리하였다. 전비공에 면봉을 다시 한번 발라내어 세균이 감소되었는지 아니면 박멸되었는지 (집락 제거됨)를 결정하였다. 바람직한 제형은 SA를 72시간 미만, 보다 바람직하게는 48시간 미만, 가장 바람직하게는 24시간 이내로 박멸시킨다. 피부 상에서는, 처치 부위로부터 떨어진 대조군 부위를 처치날에 선택할 수 있다는 것을 제외하고는 유사한 과정을 수행하였다. 이러한 경우, log 감소를 결정할 수 있다. 피부 상에서의 과정이 문헌 [참고: Federal Register, 21 CFR Parts 333 and 369, Tentative Final Monograph for Healthcare Antiseptic Drug Products; Proposed Rule, 1994] (스크럽 컵 방법)에 기재되었다. 이러한 방법을 피부 상에서 수행하는 경우에는, 방부 조성물을 일반적으로, 적합한 드레싱, 예를 들어 상표명 TEGADERM (공급처: 3M Company, St. Paul, MN) 하에 입수 가능한 드레싱 하에 6시간 이상 동안 피부와 접촉하도록 하여 항미생물 활성을 검사하였다. 바람직한 제형은 무수 피부 부위 (예: 복부) 상에서 6시간 내에 1 log 이상의 감소, 바람직하게는 1.5 log 이상의 감소를 나타내었다.
본 발명에 대한 각종 변형 및 변경이 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않고서도 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명이 본원에 기재된 예시 양태와 실시예로써 과도하게 제한되지 않으며, 이러한 실시예와 양태들은 단지 예로써 제공된 것이며, 본 발명의 범위는 다음에 기재되는 청구의 범위에 의해서만 제한된다는 것을 인지해야 한다.

Claims (170)

  1. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다);
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분;
    항미생물성 지질 성분과는 별개의 계면활성제;
    친수성 성분; 및
    조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는 항미생물성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 물이 10 wt%(중량%) 미만으로 존재하는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 항미생물성 지질 성분이 0.1 wt% 이상의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 항미생물성 지질 성분이 다가 알코올의 모노에스테르, 다가 알코올의 모노에스테르, 또는 이들의 알콕시화 유도체를 포함하고, 항미생물성 지질 성분이 항미생물성 지질 성분의 총 중량을 기준으로 15 wt% 이하의 디- 또는 트리-에스테르, 디- 또는 트리-에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 증강제 성분의 총 농도 대 지질 성분의 총 농도가, 중량을 기준으로 하여 10:1 내지 1:300의 범위 내인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 계면활성제의 총 농도 대 항미생물성 지질 성분의 총 농도가, 중량을 기준으로 하여 5:1 내지 1:100의 범위 내인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 친수성 성분이 1 wt% 내지 40 wt%의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 소수성 성분이 50 wt% 내지 99 wt%의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 항미생물성 지질 성분이 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노카프레이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 증강제 성분이 카복실산을 포함하는 것인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 증강제 성분이 알파-히드록시산을 포함하는 것인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 계면활성제가 설포네이트, 설페이트, 포스포네이트, 포스페이트, 폴옥사머, 양이온성 계면활성제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 계면활성제가 설포네이트, 설페이트, 포스페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 친수성 성분이 글리콜, 저급 알코올 에테르, 단쇄 에스테르, 또는 이들의 조합물을 포함하고, 이때 상기 친수성 성분이 23℃ 에서 20 wt% 이상의 양으로 물에 용해되는 것인 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 소수성 성분이, 23℃ 에서 액상, 젤라틴상, 반고형 또는 고형인 유기 화합물이고 23℃ 에서의 수 용해도가 5 wt% 미만인 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 항미생물 효능 시험에 의해 평가시 10분 이내에 4 log 이상의 시험 세균의 감소를 나타내는 것인 조성물.
  17. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 0.01 wt% 내지 20 wt%의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다);
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함 하는 0.01 wt% 내지 20 wt%의 증강제 성분;
    항미생물성 지질 성분과는 별개의 0.1 wt% 내지 10 wt%의 계면활성제;
    1 wt% 내지 40 wt%의 친수성 성분;
    50 wt% 내지 95 wt%의 소수성 성분; 및
    10 wt% 미만의 물
    을 포함하는 항미생물성 조성물.
  18. 수 용해도가 탈이온수 100 g 당 100 ㎍ 이상 내지 탈이온수 100 g 당 1 g 이하인 유효량의 항미생물성 지질;
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분;
    항미생물성 지질 성분과는 별개의 계면활성제;
    친수성 성분; 및
    조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는 항미생물성 조성물.
  19. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다);
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분;
    항미생물성 지질 성분과는 별개의 계면활성제; 및
    친수성 성분
    을 포함하고, 점도가 500 cps 이상인 항미생물성 조성물.
  20. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로 스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다);
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분;
    항미생물성 지질 성분과는 별개의 계면활성제;
    중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 친수성 성분;
    소수성 성분; 및
    10 wt% 미만의 물
    을 포함하는 항미생물성 조성물.
  21. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다);
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 및
    중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는 항미생물성 조성물.
  22. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다);
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 및
    조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 친수성 성분
    을 포함하고, 점도가 500 cps 이상인 항미생물성 조성물.
  23. 수 용해도가 탈이온수 100 g 당 100 ㎍ 이상 내지 탈이온수 100 g 당 1 g 이하인 유효량의 항미생물성 지질 성분;
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 및
    조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 친수성 성분
    을 포함하고, 점도가 500 cps 이상인 항미생물성 조성물.
  24. 포유류 조직을 제1항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유류 조직 상에서 미생물에 의해 유발되거나 악화된 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  25. 포유류 조직을 제17항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유류 조직 상에서 미생물에 의해 유발되거나 악화된 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  26. 포유류 조직을 제18항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유류 조직 상에서 미생물에 의해 유발되거나 악화된 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  27. 포유류 조직을 제19항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포 유류 조직 상에서 미생물에 의해 유발되거나 악화된 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  28. 포유류 조직을 제20항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유류 조직 상에서 미생물에 의해 유발되거나 악화된 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  29. 포유류 조직을 제21항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유류 조직 상에서 미생물에 의해 유발되거나 악화된 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  30. 포유류 조직을 제22항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유류 조직 상에서 미생물에 의해 유발되거나 악화된 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  31. 포유류 조직을 제23항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 포유류 조직 상에서 미생물에 의해 유발되거나 악화된 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  32. 비강, 전비공 및(또는) 비인두를, 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제1항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 비강, 전비공 및(또는) 비인두의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  33. 비강, 전비공 및(또는) 비인두를, 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제17항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 비강, 전비공 및(또는) 비인두의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  34. 비강, 전비공 및(또는) 비인두를, 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제18항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 비강, 전비공 및(또는) 비인두의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  35. 비강, 전비공 및(또는) 비인두를, 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제19항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 비강, 전비공 및(또는) 비인두의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  36. 비강, 전비공 및(또는) 비인두를, 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제20항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 비강, 전비공 및(또는) 비인두의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  37. 비강, 전비공 및(또는) 비인두를, 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제21항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 비강, 전비공 및(또는) 비인두의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  38. 비강, 전비공 및(또는) 비인두를, 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제22항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 비강, 전비공 및(또는) 비인두의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  39. 비강, 전비공 및(또는) 비인두를, 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제23항의 항미생물성 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 비강, 전비공 및(또는) 비인두의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  40. 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제1항의 항미생물성 조성물을 상기 미생물과 접촉시키는 것을 포함하는, 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 미생물이 세균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 세균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 종 (Staphylococcus spp.), 스트렙토코쿠스 종 (Streptococcus spp.), 에스케리챠 종 (Escherichia spp.), 엔테로코 쿠스 종 (Enterococcus spp.), 슈도모나스 종 (Pseudomonas spp.) 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스 (Staphylococcus epidermidis), 에스케리챠 콜라이 (Escherichia coli), 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 스트렙토코쿠스 피요게네스 (Streptococcus pyogenes) 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  44. 제40항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 바이러스를 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 바이러스를 불활성화시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  45. 제40항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 진균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 진균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  46. 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제17항의 항미생물성 조성물을 상기 미생물과 접촉시키는 것을 포함하는, 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 미생물이 세균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 세균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 종, 스트렙토코쿠스 종, 에스케리챠 종, 엔테로코쿠스 종, 슈도모나스 종 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 에스케리챠 콜라이, 슈도모나스 애루기노사, 스트렙토코쿠스 피요게네스 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  50. 제46항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 바이러스를 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 바이러스를 불활성화시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  51. 제46항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 진균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 진균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  52. 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제18항의 항미생물성 조성물을 상기 미생물과 접촉시키는 것을 포함하는, 미생물을 사멸시키 거나 불활성화시키는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 미생물이 세균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 세균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 종, 스트렙토코쿠스 종, 에스케리챠 종, 엔테로코쿠스 종, 슈도모나스 종 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 에스케리챠 콜라이, 슈도모나스 애루기노사, 스트렙토코쿠스 피요게네스 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  56. 제52항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 바이러스를 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 바이러스를 불활성화시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  57. 제52항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 진균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 진균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  58. 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제19항의 항미생물성 조성물을 상기 미생물과 접촉시키는 것을 포함하는, 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 미생물이 세균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 세균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 종, 스트렙토코쿠스 종, 에스케리챠 종, 엔테로코쿠스 종, 슈도모나스 종 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 에스케리챠 콜라이, 슈도모나스 애루기노사, 스트렙토코쿠스 피요게네스 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  62. 제58항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 바이러스를 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 바이러스를 불활성화시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  63. 제58항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 진균을 포함하고, 항미생물성 조성물 이 1종 이상의 진균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  64. 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제20항의 항미생물성 조성물을 상기 미생물과 접촉시키는 것을 포함하는, 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 미생물이 세균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 세균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  66. 제59항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 종, 스트렙토코쿠스 종, 에스케리챠 종, 엔테로코쿠스 종, 슈도모나스 종 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  67. 제60항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 에스케리챠 콜라이, 슈도모나스 애루기노사, 스트렙토코쿠스 피요게네스 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  68. 제64항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 바이러스를 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 바이러스를 불활성화시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  69. 제64항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 진균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 진균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  70. 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제21항의 항미생물성 조성물을 상기 미생물과 접촉시키는 것을 포함하는, 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 미생물이 세균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 세균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 종, 스트렙토코쿠스 종, 에스케리챠 종, 엔테로코쿠스 종, 슈도모나스 종 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  73. 제72항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 에스케리챠 콜라이, 슈도모나스 애루기노사, 스트렙토코쿠스 피요게네스 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  74. 제70항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 바이러스를 포함하고, 항미생물성 조 성물이 1종 이상의 바이러스를 불활성화시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  75. 제70항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 진균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 진균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  76. 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제22항의 항미생물성 조성물을 상기 미생물과 접촉시키는 것을 포함하는, 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키는 방법.
  77. 제76항에 있어서, 미생물이 세균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 세균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  78. 제77항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 종, 스트렙토코쿠스 종, 에스케리챠 종, 엔테로코쿠스 종, 슈도모나스 종 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  79. 제76항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피데르미디스, 에스케리챠 콜라이, 슈도모나스 애루기노사, 스트렙토코쿠스 피요게네스 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  80. 제76항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 바이러스를 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 바이러스를 불활성화시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  81. 제76항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 진균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 진균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  82. 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제23항의 항미생물성 조성물을 상기 미생물과 접촉시키는 것을 포함하는, 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키는 방법.
  83. 제82항에 있어서, 미생물이 세균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 세균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  84. 제83항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 종, 스트렙토코쿠스 종, 에스케리챠 종, 엔테로코쿠스 종, 슈도모나스 종 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  85. 제84항에 있어서, 세균이 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피 데르미디스, 에스케리챠 콜라이, 슈도모나스 애루기노사, 스트렙토코쿠스 피요게네스 또는 이들의 조합균을 포함하는 것인 방법.
  86. 제82항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 바이러스를 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 바이러스를 불활성화시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  87. 제82항에 있어서, 미생물이 1종 이상의 진균을 포함하고, 항미생물성 조성물이 1종 이상의 진균을 사멸시키기에 유효한 양으로 사용되는 것인 방법.
  88. 제1항의 조성물을 특정 표면과 접촉시키는 것을 포함하는, 특정 표면 상에 잔류 항미생물 효능을 제공하는 방법.
  89. 제17항의 조성물을 특정 표면과 접촉시키는 것을 포함하는, 특정 표면 상에 잔류 항미생물 효능을 제공하는 방법.
  90. 제18항의 조성물을 특정 표면과 접촉시키는 것을 포함하는, 특정 표면 상에 잔류 항미생물 효능을 제공하는 방법.
  91. 제19항의 조성물을 특정 표면과 접촉시키는 것을 포함하는, 특정 표면 상에 잔류 항미생물 효능을 제공하는 방법.
  92. 제20항의 조성물을 특정 표면과 접촉시키는 것을 포함하는, 특정 표면 상에 잔류 항미생물 효능을 제공하는 방법.
  93. 제21항의 조성물을 특정 표면과 접촉시키는 것을 포함하는, 특정 표면 상에 잔류 항미생물 효능을 제공하는 방법.
  94. 제22항의 조성물을 특정 표면과 접촉시키는 것을 포함하는, 특정 표면 상에 잔류 항미생물 효능을 제공하는 방법.
  95. 제23항의 조성물을 특정 표면과 접촉시키는 것을 포함하는, 특정 표면 상에 잔류 항미생물 효능을 제공하는 방법.
  96. 감기 및(또는) 호흡기 질환을 유발시키는 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제1항의 조성물을, 대상체 호흡계의 적어도 일정 부분에서 대상체와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 미생물 감염에 의해 유발되는 감기 및(또는) 호흡기 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  97. 감기 및(또는) 호흡기 질환을 유발시키는 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제17항의 조성물을, 대상체 호흡계의 적어도 일정 부분에서 대상체와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 미생물 감염에 의해 유발되는 감기 및(또는) 호흡기 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  98. 감기 및(또는) 호흡기 질환을 유발시키는 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제18항의 조성물을, 대상체 호흡계의 적어도 일정 부분에서 대상체와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 미생물 감염에 의해 유발되는 감기 및(또는) 호흡기 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  99. 감기 및(또는) 호흡기 질환을 유발시키는 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제19항의 조성물을, 대상체 호흡계의 적어도 일정 부분에서 대상체와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 미생물 감염에 의해 유발되는 감기 및(또는) 호흡기 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  100. 감기 및(또는) 호흡기 질환을 유발시키는 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제20항의 조성물을, 대상체 호흡계의 적어도 일정 부분에서 대상체와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 미생물 감염에 의해 유발되는 감기 및(또는) 호흡기 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  101. 감기 및(또는) 호흡기 질환을 유발시키는 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제21항의 조성물을, 대상체 호흡계의 적어도 일정 부분에서 대상체와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 미생물 감염에 의해 유발되는 감기 및(또는) 호흡기 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  102. 감기 및(또는) 호흡기 질환을 유발시키는 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제22항의 조성물을, 대상체 호흡계의 적어도 일정 부분에서 대상체와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 미생물 감염에 의해 유발되는 감기 및(또는) 호흡기 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  103. 감기 및(또는) 호흡기 질환을 유발시키는 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 제23항의 조성물을, 대상체 호흡계의 적어도 일정 부분에서 대상체와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 미생물 감염에 의해 유발되는 감기 및(또는) 호흡기 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  104. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로 스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및
    중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는, 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 항미생물성 조성물을, 비강, 전비공 및(또는) 비인두와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 비강, 전비공 및(또는) 비인두의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  105. 수 용해도가 탈이온수 100 g 당 100 ㎍ 이상 내지 탈이온수 100 g 당 1 g 이하인 유효량의 항미생물성 지질 성분; 및
    중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는, 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 항미생물성 조성물을, 비강, 전비공 및(또는) 비인두와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 비강, 전비공 및(또는) 비인두의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  106. 제105항에 있어서, 조성물이 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분을 추가로 포함하는 것 인 방법.
  107. 제106항에 있어서, 조성물이 친수성 성분을 추가로 포함하는 것인 방법.
  108. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분
    을 포함하는 항미생물성 조성물을, 중이 (middle ear), 고막, 및(또는) 유스타키오관 (Eustachian tube)과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 중이염을 치료하는 방법.
  109. 수 용해도가 탈이온수 100 g 당 100 ㎍ 이상 내지 탈이온수 100 g 당 1 g 이하인 유효량의 항미생물성 지질 성분; 및
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분
    을 포함하는 항미생물성 조성물을, 중이, 고막, 및(또는) 유스타키오관과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 중이염을 치료하는 방법.
  110. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및
    중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는 항미생물성 조성물을, 중이, 고막, 및(또는) 유스타키오관과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 중이염을 치료하는 방법.
  111. 제110항에 있어서, 조성물이 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분을 추가로 포함하는 것인 방법.
  112. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분
    을 포함하고 0.50 중량% 미만의 (C6-C18) 지방산을 포함하는 항미생물성 조 성물을, 호흡계의 적어도 일정 부분과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 만성 부비동염 (sinusitis)을 치료하는 방법.
  113. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및
    중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는 항미생물성 조성물을, 호흡계의 적어도 일정 부분과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 만성 부비동염을 치료하는 방법.
  114. 수 용해도가 탈이온수 100 g 당 100 ㎍ 이상 내지 탈이온수 100 g 당 1 g 이하인 유효량의 항미생물성 지질 성분; 및
    중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는 항미생물성 조성물을, 호흡계의 적어도 일정 부분과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 만성 부비동염을 치료하는 방법.
  115. 제114항에 있어서, 조성물이 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분을 추가로 포함하는 것인 방법.
  116. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분
    을 포함하는 항미생물성 조성물을, 호흡계의 적어도 일정 부분과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 만성 부비동염을 치료하는 방법.
  117. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분
    을 포함하는 항미생물성 조성물을, 질환 부위와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 피부 상의 농가진 (impetigo)을 치료하는 방법.
  118. 제117항에 있어서, 조성물이 친수성 성분을 추가로 포함하고, 조성물의 점도가 500 cps 이상인 방법.
  119. 수 용해도가 탈이온수 100 g 당 100 ㎍ 이상 내지 탈이온수 100 g 당 1 g 이하인 유효량의 항미생물성 지질 성분; 및
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분
    을 포함하는 항미생물성 조성물을, 질환 부위와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 피부 상의 농가진을 치료하는 방법.
  120. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및
    중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는 항미생물성 조성물을, 질환 부위와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 피부 상의 농가진을 치료하는 방법.
  121. 제120항에 있어서, 조성물이 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분을 추가로 포함하는 것인 방법.
  122. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다);
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분;
    친수성 성분; 및
    중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는, 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 항미생물성 조성물을, 포유류 조직과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 포유류 조직 상의 감염증을 치료 및(또는) 예방하는 방법.
  123. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다);
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분;
    항미생물성 지질 성분과는 별개의 계면활성제; 및
    중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는, 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 항미생물성 조성물을, 포유류 조직과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 포유류 조직 상의 감염증을 치료 및(또는) 예방하는 방법.
  124. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및
    중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는, 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 항미생물성 조성물을, 포유류 조직과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 포유류 조직 상의 감염증을 치료 및(또는) 예방하는 방법.
  125. 제124항에 있어서, 조성물이 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분을 추가로 포함하는 것 인 방법.
  126. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분
    을 포함하는, 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 항미생물성 조성물을, 대상체의 화상 부위와 접촉시키는 것을 포함하는, 화상의 치료 방법.
  127. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및
    중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는, 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 항미생물성 조성물을, 대상체의 화상 부위와 접촉시키는 것을 포함하는, 화상의 치료 방법.
  128. 제127항에 있어서, 조성물이 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분을 추가로 포함하는 것인 방법.
  129. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기 서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분
    을 포함하는, 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 항미생물성 조성물을, 질환 부위와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 포유류 조직 상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키는 방법.
  130. 제129항에 있어서, 조성물이 친수성 성분을 추가로 포함하고, 조성물의 점도가 500 cps 이상인 방법.
  131. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함 하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및
    중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는, 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 항미생물성 조성물을, 질환 부위와 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 포유류 조직 상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키는 방법.
  132. 제131항에 있어서, 조성물이 알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분을 추가로 포함하는 것인 방법.
  133. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에 는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다);
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 및
    계면활성제 및(또는) 친수성 성분.
    을 포함하는 항미생물성 조성물을, 포유류 조직과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 포유류 조직 상에 잔류 항미생물 효능을 제공하는 방법.
  134. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다);
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분; 및
    중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 소수성 성분
    을 포함하는 항미생물성 조성물을, 포유류 조직과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 포유류 조직 상에 잔류 항미생물 효능을 제공하는 방법.
  135. 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방산 에스테르, 다가 알코올의 (C7-C12) 포화 지방 에테르, 다가 알코올의 (C8-C22) 불포화 지방 에테르, 이들의 알콕시화 유도체, 또는 이들의 조합물 (여기서, 알콕시화 유도체는 다가 알코올 1몰당 5몰 미만의 알콕시드를 갖는다)을 포함하는 유효량의 항미생물성 지질 성분 (단, 슈크로스 이외의 다가 알코올의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르가 포함되고 에테르에 모노에테르가 포함되며, 슈크로스의 경우에는, 에스테르에 모노에스테르, 디에스테르 또는 이들의 조합물이 포함되고 에테르에 모노에테르, 디에테르 또는 이들의 조합물이 포함된다); 및
    알파-히드록시산, 베타-히드록시산, 킬레이트제, (C1-C4) 알킬 카복실산, (C6-C12) 아릴 카복실산, (C6-C12) 아르알킬 카복실산, (C6-C12) 알카릴 카복실산, 페놀성 화합물, (C1-C10) 알킬 알코올, 에테르 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 유효량의 증강제 성분
    을 포함하는, 감기 및(또는) 호흡기 질환을 유발시키는 1종 이상의 미생물을 사멸시키거나 불활성화시키기에 유효한 양의 항미생물성 조성물을, 대상체 호흡계의 적어도 일정 부분과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체에서 미생물 감염에 의해 유발되는 감기 및(또는) 호흡기 질환을 예방 및(또는) 치료하는 방법.
  136. 증강제 성분을 친수성 성분에 용해시키는 단계;
    소수성 비히클 및 친수성 성분을, 상기 친수성 성분에 용해된 증강제 성분과 함께 혼합하면서 합하여 혼합물을 형성시키는 단계;
    임의로, 소수성 비히클을, 이를 친수성 성분 및 증강제 성분과 합하기 전후에 유동성 액체를 형성하기에 충분한 온도로 가열하는 단계;
    항미생물성 지질 성분을 상기 혼합물에 가하는 단계; 및
    항미생물성 지질 성분을 가하기 전후에 혼합물을 냉각시키는 단계
    를 포함하는, 항미생물성 지질 성분, 증강제 성분, 소수성 비히클 및 친수성 성분을 포함하는 항미생물성 조성물의 제조 방법.
  137. 증강제 성분과 소수성 비히클을 혼합하면서 합하여 혼합물을 형성시키는 단계;
    임의로, 소수성 비히클을, 이를 증강제 성분과 합하기 전후에 유동성 액체를 형성하기에 충분한 온도로 가열하는 단계;
    항미생물성 지질 성분을 혼합하면서 상기 혼합물에 가하는 단계; 및
    항미생물성 지질 성분을 가하기 전후에 혼합물을 냉각시키는 단계
    를 포함하는, 항미생물성 지질 성분, 증강제 성분 및 소수성 비히클을 포함하는 항미생물성 조성물의 제조 방법.
  138. 식도강을, 인후 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제1항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  139. 식도강을, 인후 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제17항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  140. 식도강을, 인후 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제18항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  141. 식도강을, 인후 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제19항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  142. 식도강을, 인후 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기 에 유효한 양의 제20항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  143. 식도강을, 인후 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제21항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  144. 식도강을, 인후 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제22항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  145. 식도강을, 인후 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제23항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  146. 구강, 비강 또는 이들 둘 다를, 충분한 양의 조성물이 인후 아래로 통과되어 인후 조직 내의 또는 조직 상의 세균성 집락 형성을 저하시키거나 제거할 수 있도록 하기에 유효한 양의 제1항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  147. 구강, 비강 또는 이들 둘 다를, 충분한 양의 조성물이 인후 아래로 통과되어 인후 조직 내의 또는 조직 상의 세균성 집락 형성을 저하시키거나 제거할 수 있도록 하기에 유효한 양의 제17항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  148. 구강, 비강 또는 이들 둘 다를, 충분한 양의 조성물이 인후 아래로 통과되어 인후 조직 내의 또는 조직 상의 세균성 집락 형성을 저하시키거나 제거할 수 있도록 하기에 유효한 양의 제18항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  149. 구강, 비강 또는 이들 둘 다를, 충분한 양의 조성물이 인후 아래로 통과되어 인후 조직 내의 또는 조직 상의 세균성 집락 형성을 저하시키거나 제거할 수 있도록 하기에 유효한 양의 제19항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  150. 구강, 비강 또는 이들 둘 다를, 충분한 양의 조성물이 인후 아래로 통과되어 인후 조직 내의 또는 조직 상의 세균성 집락 형성을 저하시키거나 제거할 수 있도록 하기에 유효한 양의 제20항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  151. 구강, 비강 또는 이들 둘 다를, 충분한 양의 조성물이 인후 아래로 통과되어 인후 조직 내의 또는 조직 상의 세균성 집락 형성을 저하시키거나 제거할 수 있도록 하기에 유효한 양의 제21항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  152. 구강, 비강 또는 이들 둘 다를, 충분한 양의 조성물이 인후 아래로 통과되어 인후 조직 내의 또는 조직 상의 세균성 집락 형성을 저하시키거나 제거할 수 있도록 하기에 유효한 양의 제22항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  153. 구강, 비강 또는 이들 둘 다를, 충분한 양의 조성물이 인후 아래로 통과되어 인후 조직 내의 또는 조직 상의 세균성 집락 형성을 저하시키거나 제거할 수 있도록 하기에 유효한 양의 제23항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체의 인후/식도의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  154. 구강을, 구강 연질 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제1항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 구강의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  155. 구강을, 구강 연질 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키 기에 유효한 양의 제17항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 구강의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  156. 구강을, 구강 연질 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제18항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 구강의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  157. 구강을, 구강 연질 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제19항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 구강의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  158. 구강을, 구강 연질 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제20항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 구강의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  159. 구강을, 구강 연질 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제21항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 구강의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  160. 구강을, 구강 연질 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키 기에 유효한 양의 제22항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 구강의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  161. 구강을, 구강 연질 조직 내의 또는 조직 상의 1종 이상의 미생물을 사멸시키기에 유효한 양의 제23항의 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 대상체 구강의 적어도 일정 부분에서 미생물의 집락을 제거하는 방법.
  162. 소수성 성분과 친수성 성분을 포함하고, 조성물의 점도가 500 cps 이상이며, 상기 소수성 성분이 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 것인, 항미생물성 성분을 위한 전달 시스템.
  163. 제162항에 있어서, 항미생물성 지질 성분을 추가로 포함하는 전달 시스템.
  164. 소수성 성분, 친수성 성분 및 계면활성제를 포함하고, 이때 상기 소수성 성분이 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성하는 것인, 항미생물성 성분을 위한 전달 시스템.
  165. 제164항에 있어서, 항미생물성 지질 성분을 추가로 포함하는 전달 시스템.
  166. 항미생물성 성분, 소수성 성분 및 친수성 성분을 포함하고 점도가 500 cps 이상인 조성물 (여기서, 소수성 성분이 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성한다)을 특정 표면에 적용하는 것을 포함하는, 항미생물성 성분을 특정 표면에 전달하는 방법.
  167. 제166항에 있어서, 항미생물성 성분이 항미생물성 지질 성분을 포함하는 것인 방법.
  168. 제166항에 있어서, 표면이 포유류 조직인 방법.
  169. 항미생물성 성분, 소수성 성분, 친수성 성분 및 계면활성제를 포함하는 조성물 (여기서, 소수성 성분이 중량 기준으로 조성물의 가장 많은 부분을 형성한다)을 특정 표면에 적용하는 것을 포함하는, 항미생물성 성분을 특정 표면에 전달하는 방법.
  170. 제169항에 있어서, 항미생물성 성분이 항미생물성 지질 성분을 포함하는 것인 방법.
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