CN103249402A - 新组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及局部用药学组合物,包含活性剂4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物、以及疏水性赋形剂;用于制备所述组合物的方法;以及所述组合物用于治疗微生物感染的用途。
Description
本发明涉及局部用药学组合物,其包含活性剂4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物、以及疏水性赋形剂。所述组合物可用于治疗微生物感染。
4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉(I)的合成和细菌活性在国际专利申请公布号WO2007054693中有所公开,
国际专利申请公布号WO2008056151公开了局部用组合物,包含各种吡咯并[3,2-c]喹啉衍生物,该吡咯并[3,2-c]喹啉衍生物包括4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉。在该申请中给出的例子是凝胶组合物,其特征在于高(即,大于60%w/w)的水或水性柠檬酸盐/磷酸盐缓冲剂含量。该组合物是相对稳定的,但在应用时非常容易被吸收至体循环(systemic circulation),这限制了它们在治疗存在于皮肤表面或黏膜表面上的微生物感染中的应用。
本发明的目的是提供新的局部用药学组合物,其包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物,该药学组合物比已知的组合物能更适于治疗存在于皮肤表面或黏膜表面上微生物感染并且能够保持或改善所述活性剂在体内的杀菌效力。
本发明是基于以下预料不到的发现:通过向其中引入一种或多种疏水性赋形剂,可以延长含有4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物的局部用组合物的表面停留时间,而不会影响抗菌效果。有利的是,与含有4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉的已知组合物相比,本发明的某些组合物提供了改善的杀菌活性。
观察到通过向其中引入一种或多种疏水性赋形剂能够使本发明组合物的抗菌活性得到保持或加强,这是出人意料的,因为通过将药物保留在配制物基质(formulation base)中,预期这种赋形剂可能会降低难溶性的活性成分(如4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉)的杀菌活性。
包含石蜡基疏水性赋形剂的局部用抗菌组合物是已知的。例如,莫匹罗星钙(mupirocin calcium)是以商品名(GlaxoSmithKline)市售可得的鼻用软膏(nasal ointment)。除了所述活性成分之外,该组合物还包含白色软石蜡和Softisan(异硬脂酸的天然脂肪酸的甘油酯和己二酸的甘油酯)。旨在于消除鼻部携带的葡萄球菌,包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)。
Walsh等人(Pharmaceutical Research,21(10),1770-1775,2004)已经报道了溶葡萄菌酶和单克隆抗体BSYX-A110的局部用组合物(含有Softisan白色矿脂和石蜡)的鼻部停留时间。
在一个实施方案中,本发明提供了一种局部用药学组合物,其包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物、以及疏水性赋形剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了一种用于治疗细菌感染的局部用药学组合物,其包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物、以及疏水性赋形剂。
在另一个实施方案中,本发明提供了一种治疗细菌感染的方法,该方法包括对哺乳动物(包括人类)施用包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物以及疏水性赋形剂的局部用组合物。
在另一个实施方案中,本发明提供了局部用药学组合物在治疗细菌感染中的用途,所述局部用药学组合物包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物、以及疏水性赋形剂。
如本文所用,术语“疏水性赋形剂”是指任何可药用的、基本上不与水混溶的赋形剂,其能够延长或增加包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物的局部用组合物的表面停留时间。适当的是,本发明的组合物在施用至皮肤或粘膜表面后,表现出的表面停留时间(目视观察)为大于15分钟,优选大于30分钟。
合适的疏水性赋形剂包括石蜡基赋形剂或含有它们的软膏或乳膏。这样的赋形剂是本领域已知的和/或是可商购的。合适的石蜡基赋形剂的例子包括具有通式CnH2n+2的固体和/或半固体的饱和烃的混合物(其可得自石油和/或页岩油)、石蜡、白色软石蜡、液体石蜡、轻质液体石蜡和/或矿脂、以及它们的混合物。合适的可商购的含有石蜡的软膏或乳膏基质的例子包括Unguentum石蜡软膏BP(Paraffin Ointment BP)、单软膏BP(Simple Ointment BP)和乳化软膏BP(Emulsifying Ointment BP)、以及它们的混合物。合适的可商购的源自石油的赋形剂的例子包括Sasol公司销售的和系列,例如546、500、791、773、4800和AB。
疏水性赋形剂在本发明的组合物中存在的量为在所述组合物被施用至皮肤或粘膜表面时足以延长或增加所述组合物的停留时间的量。在一个实施方案中,所述组合物包含:按所述组合物的总重量计,约25%至约99%的一种或多种疏水性赋形剂。适当的是,按所述组合物的总重量计,组合物包含约50%至约98%(例如50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)、优选为约65%至约90%或者约50%至约75%的一种或多种疏水性赋形剂。
本发明的组合物可以用于治疗细菌感染。具体而言,它们可以用于杀灭与细菌感染有关的增殖(即,对数期)微生物、非增殖(即,静态期)微生物和/或临床上潜伏的微生物。因此,本文提到的治疗细菌感染包括杀灭与细菌感染有关的增殖微生物、非增殖微生物和/或临床上潜伏的微生物。
如本文所用,“杀灭”是指经代谢活动的缺少评价,活力下降。
如本文所用,“临床上潜伏的微生物”是指具有代谢活性但生长率低于感染疾病表达的临界值的微生物。所述感染疾病表达的临界值是指这样的生长率临界值,低于该值时,宿主中不存在感染疾病的症状。
临床上潜伏的微生物的代谢活性可以通过本领域的技术人员已知的多种方法确定,例如,测量微生物中的mRNA水平或者确定它们的尿苷摄取率。在这方面,当与处于对数生长条件(体内或体外)下的微生物相比较时,临床上潜伏的微生物具有降低的但仍然显著的以下水平:
(I)mRNA(例如:mRNA的水平为0.0001%至50%,如1%至30%、5%至25%或10%至20%)
(II)尿苷(例如,[3H]尿苷)摄取率,(如[3H]尿苷摄取率水平为0.0005%至50%、如1%至40%、15%至35%或20%至30%)
临床上潜伏的微生物通常具有多种可识别的特征。例如,它们是有活力的但它们是不可培养的;即,它们通常不能通过标准的培养技术检测,但可通过诸如肉汤稀释计数(broth dilution counting)技术、显微镜技术或分子技术(如聚合酶链反应)等进行检测。此外,临床上潜伏的微生物是表型耐受性的,并且它们对常规抗菌剂的抑菌效果(biostatic effects)是敏感的(在对数期)(即,对于微生物而言,常规抗菌剂的最小抑制浓度(MIC)是基本上不变的)。但是,临床上潜伏的微生物对药物诱导致死(drug-induced killing)具有显著降低的敏感性(例如,对于微生物而言,使用任何给定的常规抗菌剂,最小杀菌浓度(如最小细菌浓度,MBC):MIC之比为10或更大)。
如本文所用,术语“微生物”是指真菌和细菌。本文提到的“微生物”、“抗菌剂”和“抗菌地”应当相应地解释。例如,术语“微生物”是指真菌或细菌,而“微生物感染”是指任何真菌或细菌感染。
如本文所用,术语“细菌”(以及它们的派生词,如“细菌感染”)包括但不限于下文提及类型的或具体类型的有机物(或由有机物引起的感染):
革兰氏阳性球菌,例如金黄色葡萄球菌(Staph.aureus)、表皮葡萄球菌(Staph.epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staph.saprophyticus)、耳葡萄球菌(Staph.auricularis)、头葡萄球菌头亚种(Staph.capitiscapitis)、头葡萄球菌解脲亚种(Staph.c.ureolyticus)、山羊葡萄球菌(Staph.caprae)、科氏葡萄球菌科氏亚种(Staph.cohnii cohnii)、科氏葡萄球菌解脲亚种(Staph.c.urealyticus)、马胃葡萄球菌(Staph.equorum)、鸡葡萄球菌(Staph.gallinarum)、溶血葡萄球菌(Staph.haemolyticus)、人葡萄球菌人亚种(Staph.hominis hominis)、人葡萄球菌抗新霉素败血症亚种(Staph.h.novobiosepticius)、猪葡萄球菌(Staph.hyicus,)、中间葡萄球菌(Staph.intermedius)、路邓葡萄球菌(Staph.lugdunensis)、巴氏葡萄球菌(Staph.pasteuri)、解糖葡萄球菌(Staph.saccharolyticus)、施氏葡萄球菌施氏亚种(Staph.schleiferi schleiferi)、施氏葡萄球菌凝聚亚种(Staph.s.coagulans)、松鼠葡萄球菌(Staph.sciuri)、模仿葡萄球菌(Staph.simulans)、沃氏葡萄球菌(Staph.warneri)及木糖葡萄球菌(Staph.xylosus)等葡萄球菌。
链球菌属,例如:
β-溶血性化脓性链球菌(例如无乳链球菌(Strept.agalactiae)、狗链球菌(Strept.canis)、停乳链球菌停乳亚种(Strept.dysgalactiaedysgalactiae),停乳链球菌马样亚种(Strept.dysgalactiae equisimilis)、马链球菌马亚种(Strept.equi equi)、马链球菌兽温亚种(Strept.equizooepidemicus)、海豚链球菌(Strept.iniae)、豕链球菌(Strept.porcinus)及酿脓链球菌(Strept.pyogenes));
微需氧的、化脓性链球菌(microaerophilic,pyogenic streptococci)(“米勒”链球菌(例如咽峡炎链球菌(Strept.anginosus)、星群链球菌星群亚种(Strept.constellatus constellatus)、咽喉链球菌(Strept.constellatus pharyngidis)及中间链球菌(Strept.intermedius));
“缓症”口腔链球菌(α-溶血性草绿色链球菌(alpha-haemolytic-Streptococcus“viridans”),例如缓症链球菌(Strept.mitis)、口腔链球菌(Strept.oralis)、血链球菌(Strept.sanguinis)、嵴链球菌(Strept.cristatus)、戈氏链球菌(Strept.gordonii)、副血链球菌(Strept.parasanguinis));“唾液型菌群(salivarius groups)”(非溶血性的,例如唾液链球菌(Strept.salivarius)和前庭链球菌(Strept.vestibularis))和“变异型菌群(mutans groups)”(牙齿表面链球菌(例如仓鼠链球菌(Strept.criceti)、变异链球菌(Strept.mutans)、鼠链球菌(Strept.ratti)及表兄链球菌(Strept.sobrinus)),少酸链球菌(Strept.acidominimus)、牛链球菌(Strept.bovis)、粪链球菌(Strept.faecalis)、马肠链球菌(Strept.equinus)、肺炎链球菌(Strept.pneumoniae)及猪链球菌(Strept.suis),或可供替代的被划分成A、B、C、D、E、G、L、P、U或V的链球菌群。
革兰氏阴性球菌,例如淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、灰色奈瑟氏球菌(Neisseriacinerea)、长奈瑟菌(Neisseria elongata)、浅黄奈瑟菌(Neisseriaflavescens)、乳糖奈瑟球菌(Neisseria lactamica)、粘液奈瑟球菌(Neisseria mucosa)、干燥奈瑟菌(Neisseria sicca)、微黄奈瑟菌(Neisseria subflava)和编织奈瑟球菌(Neisseria weaveri)。
芽孢杆菌,例如炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)、嗜热脂肪芽胞杆菌(Bacillus stearothermophilus)和蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)。
肠杆菌,例如大肠杆菌(Escherichia coli)、肠杆菌属(例如产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、集聚肠杆菌(Enterobacteragglomerans)和阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae));柠檬酸杆菌属(例如弗氏柠檬酸杆菌(Citrob.freundii)和戴氏柠檬酸杆菌(Citrob.divernis));哈夫尼亚菌属(例如蜂房哈夫尼亚菌(Hafnia alvei));欧文菌属(例如桃色欧文氏菌(Erwinia persicinus));摩氏摩根菌(Morganella morganii);沙门氏菌(肠道沙门菌(Salmonella enterica)和伤寒沙门菌(Salmonella typhi));志贺菌属(痢疾志贺菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、鲍氏志贺菌(Shigellaboydii))和宋氏志贺菌(Shigella sonnei));克雷伯氏菌属(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)、产酸克雷伯氏菌(Klebs.oxytoca)、解鸟氨酸克雷伯氏菌(Klebs.Ornitholytica)、植生克雷伯氏菌(Klebs.planticola)、臭鼻克雷伯氏菌(Klebs.ozaenae)、土生克雷伯氏菌(Klebs.terrigena)、肉芽肿克雷伯氏菌(Klebs.granulomatis)(肉芽肿荚膜杆菌(Calymmatobacterium granulomatis))、和鼻硬结克雷伯氏菌(Klebs.rhinoscleromatis));变形杆菌属(例如奇异变形杆菌(Pr.mirabilis)、雷极变形杆菌(Pr.rettgeri)和普通变形杆菌(Pr.vulgaris));普罗威登斯菌属(例如产碱普罗威登斯菌(Providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)和斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii));沙雷氏菌属(例如粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)和液化沙雷氏菌(Serratia liquifaciens));以及耶尔森菌属(例如小肠结肠炎耶尔森菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)和假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotuberculosis))。
肠球菌(例如鸟肠球菌(Enterococcus avium)、酪黄肠球菌(Enterococcus casseliflavus)、盲肠肠球菌(Enterococcus cecorum)、殊异肠球菌(Enterococcus dispar)、耐久肠球菌(Enterococcus durans)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、黄色肠球菌(Enterococcus flavescens)、鹑鸡肠球菌(Enterococcusgallinarum)、海氏肠球菌(Enterococcus hirae)、病臭肠球菌(Enterococcus malodoratus)、蒙氏肠球菌(Enterococcus mundtii)、假鸟肠球菌(Enterococcus pseudoavium)、棉子糖肠球菌(Enterococcusraffinosus)和孤立肠球菌(Enterococcus solitarius))。
螺杆菌,例如幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、淫乱螺杆菌(Helicobacter cinaedi)和芬纳尔螺杆菌(Helicobacter fennelliae)。
不动杆菌,例如鲍氏不动杆菌(A.baumanii)、醋酸钙不动杆菌(A.calcoaceticus)、溶血不动杆菌(A.haemolyticus)、约氏不动杆菌(A.johnsonii)、琼氏不动杆菌(A.junii)、鲁氏不动杆菌(A.lwoffi)和抗辐射不动杆菌(A.radioresistens)。
假单胞菌,例如铜绿色假单胞菌(Ps.aeruginosa)、嗜麦芽假单胞菌(Ps.maltophilia)(嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia))、产碱假单胞菌(Ps.alcaligenes)、绿针假单胞菌(Ps.chlororaphis)、荧光假单胞菌(Ps.fluorescens)、浅黄假单胞菌(Ps.luteola)、门多萨假单胞菌(Ps.mendocina)、蒙氏假单胞菌(Ps.monteilii)、稻皮假单胞菌(Ps.oryzihabitans)、穿孔素假单胞菌(Ps.Pertocinogena)、类产碱假单胞菌(Ps.Pseudalocaligenes)、恶臭假单胞菌(Ps.putida)和斯氏假单胞菌(Ps.stutzeri));
脆弱拟杆菌(Bacteriodes fragilis);
消化球菌,例如黑色消化球菌属(Peptococcus niger);
消化链球菌;
梭菌(例如产气荚膜菌(C.perfringens)、艰难梭菌(C.difficile)、肉毒梭菌(C.botulinum)、破伤风梭菌(C.tetani)、不同梭菌(C.absonum)、阿根廷梭菌(C.argentinense)、巴氏梭菌(C.baratii)、双酶梭菌(C.bifermentans)、拜氏梭菌(C.beijerinckii)、丁酸梭菌(C.butyricum)、尸毒梭菌(C.cadaveris)、肉毒梭菌(C.carnis)、隐藏梭菌(C.celatum)、梭菌样梭状芽孢杆菌(C.clostridioforme)、匙形梭状芽孢杆菌(C.cochlearium)、耳蜗性梭菌(C.cocleatum)、谲诈梭菌(C.fallax)、戈梭菌(C.ghonii)、乙二醇梭菌(C.glycolicum)、溶血梭菌(C.haemolyticum)、矛形梭菌(C.hastiforme)、溶组织梭菌(C.histolyticum)、吲哚梭菌(C.indolis)、无害梭菌(C.innocuum)、不规则梭菌(C.irregulare)、柔嫩梭菌(C.leptum)、泥渣梭菌(C.limosum)、恶名梭菌(C.malenominatum)、诺维梭菌(C.novyi)、乳清酸梭菌(C.oroticum)、副腐败梭菌(C.paraputrificum)、毛状梭菌(C.piliforme)、腐化梭菌(C.putrefasciens)、多枝梭菌(C.ramosum)、败血性梭菌(C.septicum)、双酶梭菌(C.sordelii)、楔样梭菌(C.sphenoides)、产芽孢梭菌(C.sporogenes)、偏端梭菌(C.subterminale)、共生梭菌(C.symbiosum)和第三梭菌(C.tertium));
支原体,例如肺炎支原体(M.pneumoniae)、人型支原体(M.hominis)、生殖支原体(M.genitalium)和解脲支原体(M.urealyticum);
分枝杆菌,例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)、偶发分枝杆菌(Mycobacteriumfortuitum)、海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、龟分枝杆菌(Mycobacterium chelonae)、脓肿分枝杆菌(Mycobacterium abscessus)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmitis)、非洲分枝杆菌(Mycobacterium africanum)、蜂房分枝杆菌(Mycobacterium alvei)、亚洲分枝杆菌(Mycobacterium asiaticum)、金色分枝杆菌(Mycobacterium aurum)、波西米亚分支杆菌(Mycobacterium bohemicum)、牛结核分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、德氏分枝杆菌(Mycobacterium branderi)、冬天分枝杆菌(Mycobacteriumbrumae)、隐藏分枝杆菌(Mycobacterium celatum)、楚布医院分枝杆菌(Mycobacterium chubuense)、汇合分枝杆菌(Mycobacteriumconfluentis)、出众分枝杆菌(Mycobacterium conspicuum)、库氏分枝杆菌(Mycobacterium cookii)、微黄分枝杆菌(Mycobacteriumflavescens)、加的斯分枝杆菌(Mycobacterium gadium)、胃分枝杆菌(Mycobacterium gastri)、日内瓦分枝杆菌(Mycobacterium genavense)、戈登氏分枝杆菌(Mycobacterium gordonae)、古德氏分枝杆菌(Mycobacterium goodii)、嗜血分枝杆菌(Mycobacteriumhaemophilum)、黑森分枝杆菌(Mycobacterium hassicum)、胞内分枝杆菌(Mycobacterium intracellulare)、中庸分枝杆菌(Mycobacteriuminterjectum)、海得堡分枝杆菌(Mycobacterium heidelberense)、慢生黄分枝杆菌(Mycobacterium lentiflavum)、玛尔摩分枝杆菌(Mycobacterium malmoense)、微分枝杆菌(Mycobacteriummicrogenicum)、田鼠分枝杆菌(Mycobacterium microti)、产黏液分枝杆菌(Mycobacterium mucogenicum)、新金色分枝杆菌(Mycobacteriumneoaurum)、无色分枝杆菌(Mycobacterium nonchromogenicum)、外来分枝杆菌(Mycobacterium peregrinum)、草分枝杆菌(Mycobacteriumphlei)、瘰疬分枝杆菌(Mycobacterium scrofulaceum)、下出氏分枝杆菌(Mycobacterium shimoidei)、猿分枝杆菌(Mycobacterium simiae)、斯氏分枝杆菌(Mycobacterium szulgai)、土分枝杆菌(Mycobacteriumterrae)、抗热分枝杆菌(Mycobacterium thermoresistabile)、三重分枝杆菌(Mycobacterium triplex)、次要分枝杆菌(Mycobacteriumtriviale)、托斯卡纳分枝杆菌(Mycobacterium tusciae)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、母牛分枝杆菌(Mycobacterium vaccae)、沃氏分枝杆菌(Mycobacterium wolinskyi)和蟾分枝杆菌(Mycobacteriumxenopi);
嗜血杆菌,例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、杜氏嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、埃及嗜血杆菌(Haemophilusaegyptius)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、溶血嗜血杆菌(Haemophilus haemolyticus)和副溶血嗜血杆菌(Haemophilusparahaemolyticus);
放线杆菌,例如伴放线防线杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans)、马驹放线杆菌(Actinobacillus equuli)、人放线杆菌(Actinobacillus hominis)、林氏放线杆菌(Actinobacilluslignieresii)、猪放线杆菌(Actinobacillus suis)和脲放线杆菌(Actinobacillus ureae);
放线菌,例如衣氏放线菌(Actinomyces israelii);
布鲁氏菌属,例如牛布鲁氏菌(Brucella abortus)、犬布鲁氏菌(Brucella canis)、羊布鲁氏菌(Brucella melintensis)和猪布鲁氏菌(Brucella suis);
弯曲杆菌,例如空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、大肠弯曲杆菌(Campylobacter coli)、红嘴鸥弯曲杆菌(Campylobacter lari)和胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus);
单核增生李斯特氏菌(Listeria monocytogenes);
弧菌,例如霍乱弧菌(Vibrio cholerae)和副溶血弧菌(Vibrioparahaemolyticus);解藻酸弧菌(Vibrio alginolyticus)、鲨鱼弧菌(Vibriocarchariae)、河流弧菌(Vibrio fluvialis)、弗氏弧菌(Vibrio furnissii)、霍氏弧菌(Vibrio hollisae)、梅氏弧菌(Vibrio metschnikovii)、拟态弧菌(Vibrio mimicus)和创伤弧菌(Vibrio vulnificus);
猪红斑丹毒丝菌(Erysipelothrix rhusopathiae);
棒状杆菌,例如白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、杰氏棒状杆菌(Corynebacterium jeikeum)和解脲棒状杆菌(Corynebacterium urealyticum);
螺旋体,例如回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、阿氏疏螺旋体(Borrelia afzelii)、安德森疏螺旋体(Borrelia andersonii)、比赛蒂疏螺旋体(Borrelia bissettii)、嘎氏疏螺旋体(Borrelia garinii)、日本疏螺旋体(Borrelia japonica)、卢西塔尼亚疏螺旋体(Borrelia lusitaniae)、坦尼基疏螺旋体(Borreliatanukii)、土德疏螺旋体(Borrelia turdi)、瓦莱疏螺旋体(Borreliavalaisiana)、高加索疏螺旋体(Borrelia caucasica)、麝疏螺旋体(Borreliacrocidurae)、达氏疏螺旋体(Borrelia duttoni)、格氏蜱疏螺旋体(Borreliagraingeri)、赫氏蜱疏螺旋体(Borrelia hermsii)、西班牙疏螺旋体(Borrelia hispanica)、拉氏疏螺旋体(Borrelia latyschewii)、马氏疏螺旋体(Borrelia mazzottii)、软壁虱疏螺旋体(Borrelia parkeri)、波斯疏螺旋体(Borrelia persica)、特里蜱疏螺旋体(Borrelia turicatae)和委内瑞拉疏螺旋体(Borrelia venezuelensis))等疏螺旋体属,以及苍白密螺旋体的苍白亚种(Treponema pallidum ssp.pallidum)、苍白密螺旋体的方亚种(Treponema pallidum ssp.endemicum)、苍白密螺旋体的极细亚种(Treponema pallidum ssp.pertenue)和品他密螺旋体(Treponema carateum)等密螺旋体属。
巴斯德氏菌,例如产气巴斯德氏菌(Pasteurella aerogenes)、贝氏巴斯德氏菌(Pasteurella bettyae)、犬巴斯德氏菌(Pasteurella canis)、咬巴斯德氏菌(Pasteurella dagmatis)、田鸡斯德氏菌(Pasteurellagallinarum)、溶血性巴斯德氏菌(Pasteurella haemolytica)、多杀巴斯德氏菌多杀亚种(Pasteurella multocida multocida)、多杀巴斯德氏菌鸡杀亚种(Pasteurella multocida gallicida)、多杀巴斯德氏菌败血亚种(Pasteurella multocida septica)、侵肺巴斯德式菌(Pasteurellapneumotropica)和喉巴斯德氏菌(and Pasteurella stomatis);
鲍特氏菌,例如支气管炎鲍特氏菌(Bordetella bronchiseptica)、欣氏鲍特氏菌(Bordetella hinzii)、霍氏鲍特氏菌(Bordetella holmseii)、副百日咳鲍特氏菌(Bordetella parapertussis)、百日咳鲍特氏菌(Bordetella pertussis)和创口鲍特氏菌(Bordetella trematum)。
诺卡氏菌,例如等星状诺卡氏菌(Nocardia asteroides)和巴西诺卡氏菌(Nocardia brasiliensis)等诺卡氏菌;
立克次氏体,例如立克次氏体或伯式考克斯氏体(Coxiellaburnetii)等。
军团菌,例如不同军团菌(Legionalla anisa)、伯明翰军团菌(Legionalla birminghamensis)、博杰曼军团菌(Legionalla bozemanii)、辛辛那提军团菌(Legionalla bozemanii)、杜氏军团菌(Legionalladumoffii)、菲氏军团菌(Legionalla feeleii)、戈尔曼氏军团菌(Legionallagormanii)、哈氏军团菌(Legionalla hackeliae)、以色列军团菌(Legionalla israelensis)、约旦军团菌(Legionalla jordanis)、兰辛军团菌(Legionalla lansingensis)、长滩军团菌(Legionalla longbeachae)、马氏军团菌(Legionalla maceachernii)、米克戴德军团菌(Legionallamicdadei)、橡树岭军团菌(Legionalla oakridgensis)、嗜肺军团菌(Legionalla pneumophila)、海伦山军团菌(Legionalla sainthelensi)、图森山军团菌(Legionalla tucsonensis)和沃氏军团菌(Legionallawadsworthii);
卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis);
环孢子虫(Cyclospora cayetanensis);
溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica);
蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia);
阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis);
弓形虫(Toxoplasma gondii);
嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia);
洋葱伯克霍尔德菌;鼻疽伯克氏菌(Burkholderia mallei);和类鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei);
土拉热弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis);
加德纳氏菌属(例如阴道加德纳氏菌(Gardneralla vaginalis)和Gardneralla mobiluncus);
念珠状链杆菌(Gardneralla mobiluncus);
念珠状链杆菌(Streptobacillus moniliformis);
黄杆菌科,例如二氧化碳嗜纤维菌属(例如狗咬二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga canimorsus)、犬咬二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga cynodegmi)、牙龈二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga gingivalis)、颗粒二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga granulosa)、溶血二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga haemolytica)、黄褐二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga ochracea)、生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophagasputigena));
巴尔通氏体属(杆状巴尔通氏体(Bartonella bacilliformis)、克氏巴尔通氏体(Bartonella clarridgeiae)、伊丽莎白巴尔通氏体(Bartonella elizabethae)、汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)、五日热巴尔通氏体(Bartonella quintana)和文氏巴尔通氏体阿如波亚种(Bartonella vinsonii arupensis));
钩端螺旋体,例如双曲钩端螺旋体(Leptospira biflexa)、博氏钩端螺旋体(Leptospira borgpetersenii)、良吉氏钩端螺旋体(Leptospirainadai)、问号钩端螺旋体(Leptospira interrogans)、科氏钩端螺旋体(Leptospira kirschneri)、野口氏钩端螺旋体(Leptospira noguchii)、罗氏钩端螺旋体(Leptospira santarosai)和韦氏钩端螺旋体(Leptospiraweilii);
螺菌(例如小螺旋菌(Spirillum minus));
拟杆菌(Baceteroides)(例如粪拟杆菌(Bacteroides caccae)、多毛拟杆菌(Bacteroides capillosus)、凝固拟杆菌(Bacteroidescoagulans)、吉氏拟杆菌(Bacteroides distasonis)、埃氏拟杆菌(Bacteroides eggerthii)、福赛斯拟杆菌(Bacteroides forsythus)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、屎拟杆菌(Bacteroides merdae)、卵形拟杆菌(Bacteroides ovatus)、腐败拟杆菌(Bacteroides putredinis)、化脓拟杆菌(Bacteroides pyogenes)、内脏拟杆菌(Bacteroidessplanchinicus)、粪便拟杆菌(Bacteroides stercoris)、隐蔽拟杆菌(Bacteroides tectus)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)、解脲拟杆菌(Bacteroidesureolyticus)和普通拟杆菌(Bacteroides vulgatus);
普雷沃氏菌,例如双路普雷沃氏菌(Prevotella bivia)、颊普雷沃氏菌(Prevotella buccae)、人体普雷沃氏菌(Prevotella corporis)、牙普雷沃氏菌(Prevotella dentalis(Mitsuokella dentalis))、栖牙普雷沃氏菌(Prevotella denticola)、解糖胨普雷沃氏菌(Prevotelladisiens)、栖居普雷沃氏菌(Prevotella enoeca)、解肝素(Prevotellaheparinolytica)、中间普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)、洛氏普雷沃氏菌(Prevotella loeschii)、普雷沃氏菌(Prevotellamelaninogenica)、变黑普雷沃氏菌(Prevotella nigrescens)、口普雷沃氏菌(Prevotella oralis)、口腔内普雷沃氏菌(Prevotella oris)、普雷沃氏菌(Prevotella oulora)、谭氏普雷沃氏菌(Prevotellatannerae)、普雷沃氏菌(Prevotella venoralis)和动胶普雷沃氏菌(Prevotella zoogleoformans);
卟啉单胞菌,例如不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonasasaccharolytica)、犬齿龈液卟啉单胞菌(Porphyromonascangingivalis)、犬嘴卟啉单胞菌(Porphyromonas canoris)、犬口腔卟啉单胞菌(Porphyromonas cansulci)、卡托氏卟啉单胞菌(Porphyromonas catoniae)、牙周卟啉单胞菌(Porphyromonascircumdentaria)、狗口腔卟啉单胞菌(Porphyromonas crevioricani)、卟啉单胞菌(Porphyromonas endodontalis)、牙髓卟啉单胞菌(Porphyromonas endodontalis)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)、狗牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivicanis)、利氏卟啉单胞菌(Porphyromonas levii)和猕猴卟啉单胞菌(Porphyromonas macacae);
梭杆菌,例如微生子梭杆菌(F.gonadiaformans)、死亡梭杆菌(F.mortiferum)、舟形梭杆菌(F.naviforme)、坏疽梭杆菌(F.necrogene)、坏死菌梭杆菌坏死菌亚种(F.necrophorum necrophorum)、死菌梭杆菌肠形梭杆菌(F.necrophorum fundiliforme)、具核梭杆菌(F.nucleatum nucleatum)、具核梭杆菌梭形(F.nucleatum fusiforme)、具核梭杆菌多核亚种(F.nucleatum polymorphum)、具核梭杆菌文氏亚种(F.nucleatum vincentii)、牙周梭杆菌(F.periodonticum)、拉氏梭杆菌(F.russii)、溃疡梭杆菌(F.ulcerans)和可变梭杆菌(F.varium);
衣原体,例如沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis);
隐孢子虫(例如微小球隐孢子虫(C.parvum),人隐孢子虫(C.hominis),犬隐孢子虫(C.canis),猫隐孢子虫(C.felis),火鸡隐孢子虫(C.meleagridis)和鼠隐孢子虫(C.muris));
嗜衣原体,例如流产嗜衣原体(Chlamydophila abortus((Chlamydiapsittaci)))、肺炎嗜衣原体(Chlamydophila pneumoniae(Chlamydiapneumoniae))、鹦鹉热嗜衣原体(Chlamydophila psittaci(Chlamydiapsittaci));
明串珠菌,例如柠檬色明串珠菌(Leuconostoc citreum)、明串珠菌(Leuconostoc cremoris)、葡萄糖明串珠菌(Leuconostocdextranicum)、乳明串珠菌(Leuconostoc lactis)、肠膜明串珠菌(Leuconostoc mesenteroides)和假肠膜明串珠菌(Leuconostocpseudomesenteroides);
孪生球菌,例如伯氏孪生球菌(Gemella bergeri)、孪生球菌(Gemella haemolysans)、溶血孪生球菌(Gemella morbillorum)和血液孪生球菌(Gemella sanguinis);以及
脲支原体(例如细小脲支原体(Ureaplasma parvum)和解脲支原体(Ureaplasma urealyticum))。
本文中所用的术语“真菌”(fungi)(及其派生语(例如“真菌感染”))包括(但不限于)提及的以下种类和特定类型的生物体(或由生物体造成的感染):
犁头霉(Absidia)(例如伞枝犁头霉(Absidia corymbifera));
胞浆菌(Ajellomyces)(例如荚膜组织胞浆菌(Ajellomycescapsulatus)和皮炎组织胞浆菌(Ajellomyces dermatitidis));
节皮菌(Arthroderma)(例如苯黑末节皮菌(Arthrodermabenhamiae)、粉节皮菌(Arthroderma fulvum)、石膏样节皮菌(Arthroderma gypseum)、(Arthroderma incurvatum)、太田节皮菌(Arthroderma otae)和万博节皮菌(Arthroderma vanbreuseghemii));
曲霉(Aspergillus)(例如黄曲霉(Aspergillus flavus)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)和黑曲霉(Aspergillus niger));
芽生菌(Blastomyces)(例如皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis));
假丝酵母(Candida)(例如白色假丝酵母(Candida albicans)、(Candida glabrata)、光滑假丝酵母(Candida guilliermondii)、克柔假丝酵母(Candida krusei)、近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)和菌膜假丝酵母(Candidapelliculosa));
枝孢霉菌(Cladophialophora)(例如卡氏枝孢霉菌(Cladophialophora carrionii));
球孢子菌(Coccidioides)(例如粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)和非加利福尼亚粗球孢子菌(Coccidioides posadasii));
隐球菌(Cryptococcus)(例如新型隐球菌(Cryptococcusneoformans));
小克银汉霉(Cunninghamella)(例如小克银汉霉(Cunninghamella sp.));
表皮癣菌(Epidermophyton)(例如絮状表皮癣菌(Epidermophyton floccosum));
外瓶霉(Exophiala)(例如皮炎外瓶霉(Exophiala dermatitidis));
线黑粉菌(Filobasidiella)(例如新型线黑粉菌(Filobasidiellaneoformans));
着色霉(Fonsecaea)(例如裴氏着色霉(Fonsecaea pedrosoi));
镰刀菌(Fusarium)(例如茄形镰刀菌(Fusarium solani));
地霉(Geotrichum)(例如白地霉(Geotrichum candidum));
组织胞浆菌(Histoplasma)(例如荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)):
外瓶霉(Hortaea)(例如威尼克外瓶霉(Hortaea werneckii));
伊萨酵母(Issatschenkia)(例如东方伊萨酵母(Issatschenkiaorientalis));
马杜拉分支菌(Madurella)(例如灰马杜拉分支菌(Madurellagrisae));
马拉色菌(Malassezia)(例如糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)、球形马拉色菌(Malassezia globosa)、钝形马拉色菌(Malasseziaobtusa)、厚皮马拉色菌(Malassezia pachydermatis)、限制性马拉色菌(Malassezia restricta)、斯洛菲马拉色菌(Malassezia slooffiae)和合轴马拉色菌(Malassezia sympodialis));
小孢子菌(Microsporum)(例如犬小孢子菌(Microsporumcanis)、粉小孢子菌(Microsporum fulvum)和黄褐色小孢子菌(Microsporum gypseum));
微孢子虫(Microsporidia);
毛霉菌(Mucor)(例如卷枝毛霉菌(Mucor circinelloides));
丛赤壳(Nectria)(例如血红丛赤壳(Nectria haematococca));
拟青霉(Paecilomyces)(例如宛氏拟青霉(Paecilomycesvariotii));
副球孢子菌(Paracoccidioides)(例如巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis));
青霉菌(Penicillium)(例如马尔尼菲青霉菌(Penicilliummarneffei));
毕赤酵母(Pichia)(例如异常毕赤酵母(Pichia anomala)和季也蒙毕赤酵母(Pichia guilliermondii));
肺孢子菌(Pneumocystis)(例如(伊氏肺孢子菌(Pneumocystisjiroveci,卡氏肺孢子菌(Pneumocystis carinii)));
假阿利什霉(Pseudallescheria)(例如波氏假阿利什霉(Pseudallescheria boydii));
根霉(Rhizopus)(例如米根霉(Rhizopus oryzae));
红酵母(Rhodotorula)(例如深红酵母(Rhodotorula rubra));
赛多孢子菌(Scedosporium)(例如尖端赛多孢子菌(Scedosporium apiospermum));
裂褶菌(Schizophyllum)(例如发酵裂褶菌(Schizophyllumcommune));
孢子丝菌(Sporothrix)(例如申克孢子丝菌(Sporothrixschenckii));
毛癣菌(Trichophyton)(例如须癣毛癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、疣状毛癣菌(Trichophyton verrucosum)和紫色毛癣菌(Trichophyton violaceum));以及
毛孢子菌(Trichosporon)(例如阿萨希毛孢子菌(Trichosporonasahii)、皮肤毛孢子菌毛孢子菌(Trichosporon cutaneum)、皮瘤毛孢子菌(Trichosporon inkin)和粘膜毛孢子菌(Trichosporonmucoides))。
可以使用本发明的组合物处理的特定细菌包括:
葡萄球菌,例如金黄色葡萄球菌(对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(即MSSA)或耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(即MRSA))和表皮葡萄球菌;
链球菌,例如无乳链球菌和酿脓链球菌;
芽孢杆菌,如炭疽杆菌;
肠杆菌,例如大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、克雷伯氏菌(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)和奥克西托克雷伯氏菌(Klebs.oxytoca))和变形菌(例如奇异变形菌(Pr.Mirabilis)、雷氏变形菌(Pr.rettgeri)和普通变形菌(Pr.vulgaris));
流感嗜血杆菌(Haemophilis influenzae);
肠球菌,例如粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium);以及
分枝杆菌,例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。
优选的是,细菌为金黄色葡萄球菌,或MSSA或MRSA。
可以使用本发明的组合物处理的特定真菌包括:烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、白色念珠菌(Candida albicans)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)和伊氏肺孢子菌(Pneumocystis jiroveci)。
本发明的组合物可以用于治疗与上述一种或多种细菌或真菌有机体有关的感染,特别是,它们可以用于杀灭与所述感染有关的增殖、非增殖和/或临床潜伏的微生物。
可以使用本发明的组合物治疗的特定病症包括:结核病(例如肺结核、非肺结核(例如淋巴结核、泌尿生殖系结核、骨关节结核、结核性脑膜炎)及粟粒性结核)、炭疽病、脓肿、播散性痤疮、放线菌病、哮喘、细菌性痢疾、细菌性结膜炎、细菌性角膜炎、细菌性阴道病、肉毒中毒、布鲁里溃疡病(Buruli ulcer)、骨与关节感染、支气管炎(急性或慢性)、普鲁氏菌病、烧伤创面、猫抓热、蜂窝织炎、软下疳、胆管炎、胆囊炎、皮白喉、囊纤维化、膀胱炎、弥漫性泛细支气管炎、白喉、龋齿、上呼吸道疾病、湿疹、脓胸(empymea)、心内膜炎、子宫内膜炎、伤寒、肠炎、附睾炎、会厌炎、艾瑞斯皮里斯(erysipelis)、丹毒(erysipclas)、类丹毒、红癣、眼感染症、疖、加特纳菌阴道炎、肠胃感染(肠胃炎)、生殖系统感染、龈炎、淋病、腹股沟肉芽肿、流行性关节红斑(Haverhill fever)、烧伤感染、牙科手术后的感染、口部感染、与假肢有关的感染、腹内脓肿、军团病(Legionnaire’s disease)、麻风病、钩端螺旋体病、李斯特菌病、肝脓肿、莱姆病(Lyme disease)、性病性淋巴肉芽肿、乳腺炎、乳突炎、脑膜炎和神经系统的感染、足菌肿、诺卡菌病(例如马杜拉足)、非特异性尿道炎、眼炎(例如新生儿眼炎)、骨髓炎、耳炎(例如外耳炎和中耳炎)、睾丸炎、胰腺炎、甲沟炎、盆腔腹膜炎、腹膜炎、腹膜炎伴阑尾炎、咽炎、蜂窝织炎、品他病、疫病、胸腔积液、肺炎、术后伤口感染、术后气性坏疽、前列腺炎、假膜性结肠炎、鹦鹉热、肺气肿、肾盂肾炎、脓皮病(例如脓疱病)、Q热、鼠咬热、网状细胞增多症、篦麻毒素中毒、里特尔病(Ritter’s disease)、沙门菌病、输卵管炎、脓毒性关节炎、脓毒性感染、败血病、窦炎、皮肤感染(例如皮肤肉芽肿、脓疱病、毛囊炎和疖病)、梅毒、全身感染、扁桃腺炎、中毒性休克综合征、沙眼、土拉菌病、伤寒、斑疹伤寒(例如流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、恙虫病和斑疹热)、尿道炎、伤口感染、雅司病、曲霉病、念珠菌病(例如口咽念珠菌病、阴道念珠菌病或龟头炎)、隐球菌病、黄癣、组织胞浆菌病、擦烂、毛霉菌病、癣(例如体癣、头癣、股癣、脚癣和甲癣)、甲真菌病、变色性皮癣、癣菌病和孢子丝菌病、或有MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、葡萄球菌、酿脓链球菌、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebs.pneumoniae)、奥克西托克雷伯氏菌(Klebs.oxytoca)、奇异变形杆菌(Pr.mirabilis)、雷极变形杆菌(Pr.rettgeri)、普通变形杆菌(Pr.vulgaris)、流感嗜血杆菌(Haemophilis influenzae)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)引起的感染。
本发明的局部用药学组合物可以用于治疗多种皮肤病或膜疾病,例如,由上述任何细菌、真菌(例如,上文中提及的葡萄球菌、链球菌、分枝杆菌或假单胞菌中任何一种生物体(例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin resistant S.aureus(MRSA))等金黄色葡萄球菌(S.aureus))引起的皮肤或膜(例如鼻膜、腋部、腹股沟、会阴、直肠、皮肤炎、皮肤溃疡的感染,以及i.v.注射针、导尿管、气管造口管或饲管等医疗设备插入位置的感染)的感染。
可以通过本发明的局部用药学组合物治疗的特别的细菌病症还包括上述与皮肤或膜有关的病症,以及:寻常座疮;红斑座疮(包括红斑血管扩张玫瑰斑(erythematotelangiectatic rosacea)、丘疹脓疱性酒渣鼻、增生肉芽肿酒渣鼻、和眼酒渣鼻(ocular rosacea));丹毒;红癣;深脓疱;坏疽性臁疮;脓疱病;甲沟炎;蜂窝织炎;毛囊炎(包括热水浴毛囊炎(hot tub folliculitis));疖病;痈病;葡萄球菌性烧伤样皮肤综合症;外科猩红热;链球菌肛周病;链球菌中毒休克综合症;窝状角质松解症;腋毛菌病;脓皮病;外耳道感染;绿甲综合征;螺旋体病;坏死性筋膜炎;分枝杆菌皮肤感染(例如寻常狼疮、瘰疬性皮肤结核、疣状结核、结核、结节性红斑、硬结性红斑、结核样型麻风或瘤型麻风的皮肤表现、麻风性结节性红斑、皮肤的堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、玛尔摩分枝杆菌(M.malmoense)、斯氏分枝杆菌(M.szulgai)、猿分枝杆菌(M.simiae)、戈登氏分枝杆菌(M.gordonae)、嗜血分枝杆菌(M.haemophilum)、鸟分枝杆菌(M.avium)、胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、龟分枝杆菌(M.chelonae)(包括脓肿分枝杆菌(M.abscessus))或偶发分枝杆菌(M.fortuitum)感染、游泳池(或水族馆)肉芽肿、淋巴结炎和Buruli溃疡(Bairnsdale溃疡、Searles’溃疡、Kakerifu溃疡或Toro溃疡));以及感染的湿疹、烧伤、擦伤和皮肤创伤。
在本发明优选的实施方案中,提供了一种局部用药学组合物用于MSSA或MRSA(优选MRSA)的鼻孔去移生化(nasaldecolonisation)的用途,所述局部用药学组合物包含:4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物,以及疏水性赋形剂。
可以通过本发明的局部用药学组合物治疗的特定真菌病症还包括上述与皮肤或膜有关的病症,以及:念珠菌病;分支孢菌病;癣菌病(脚癣、股癣、头癣、甲癣或体癣);花斑癣;以及由发癣菌(Trichophyton)、小孢子菌属(Microsporum)、表皮癣菌属(Epidermophyton)或皮屑芽胞菌(Pityrosporum ovale fungi)引起的感染。
应该意识到的是,此处提及的“治疗”延伸至对确诊的疾病或症状进行预防及治疗。
本发明的组合物可以与一种或多种具有杀菌活性的额外化合物组合施用。
本文所用的术语“与…组合”包括单独、同时和依次施用4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物,以及一种或多种额外的抗菌剂。当依次施用药剂时,可以首先施用4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物或者首先施用所述额外的抗菌剂。当同时施用时,可以以相同或不同的药学组合物的形式施用所述制剂。辅助治疗,即将一种药剂用于主要治疗,而另一药剂被用于辅助所述主要治疗,也是本发明的实施方案。
适合用于本发明的另外的抗菌剂包括选自以下化合物的一种或多种化合物:
(1)β-内酰胺,包括:
(i)青霉素,例如:
(I)苄青霉素、普鲁卡因苄青霉素、苯氧基-甲基青霉素、甲氧甲氧苯青霉素、普匹西林、依匹西林、氨环已青霉素、海他西林、6-氨基青霉烷酸、青霉酸、青霉烷砜(舒巴坦)、青霉素G、青霉素V、苯氧乙基青霉素、苯氧甲基青霉酸、阿洛西林、羧苄青霉素、邻氯青霉素、D-(-)-青霉胺、双氯青霉素、乙氧萘青霉素及甲苯异恶唑青霉素,
(II)耐青霉素酶青霉素(例如氟氯西林),
(III)广谱青霉素(例如氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、美坦西林及巴卡西林),
(IV)抗假单胞菌青霉素(例如替卡西林等羧基青霉素或氧哌嗪青霉素等脲基青霉素),
(V)脒青霉素(例如匹呋甲亚胺青霉素),或
(VI)上述(I)至(V)提到的两种或更多种药剂的组合,或上述(I)至(V)提到的任意药剂与内酰胺酶抑制剂(例如他唑巴坦或(尤其是)克拉维酸(该酸任选地呈金属盐的形式,例如,与钠或(尤其是)钾)等碱金属的盐形式))的组合;
(ii)头孢菌素,例如氯氨苄青霉素、羟氨苄头孢菌素、头孢氨苄(头孢氨苄)、头孢卡品、头孢卡品酯、头孢地尼、头孢妥仑、头孢妥仑匹酯、头孢克肟、头孢噻肟、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢拉定、头孢噻甲羧肟、头孢特仑、头孢特仑新戊酯、头孢三嗪、头孢呋新、头孢呋新乙酰氧乙酯、头孢噻啶、氰乙酰头孢菌素、头孢孟多、头孢甘氨酸、头孢比普、PPI-0903(TAK-599)、7-氨基头孢烷酸、7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸、头孢孟多、头孢唑林、头孢美唑、头孢哌酮、头孢磺啶、头孢菌素C锌盐、头孢菌素、头孢吡硫,以及
(iii)其它的β-内酰胺,例如噻肟单酰胺菌素等单环β-内酰胺类;丙咪嗪(其可任选地与西司他丁等肾酶抑制剂组合)、美罗培南、艾他培南、多尼培南(S-4661)和RO4908463(CS-023)等碳青霉烯类;法罗培南等青霉烯类;以及羟羧氧酰胺菌素等1-氧杂-β-内酰胺;
(2)四环素类,例如四环素、去甲金霉素、强力霉素、赖氨甲四环素、二甲胺四环素、氧四环素、氯四环素、甲氯环素和甲烯土霉素,以及替加环素等甘氨酰环素类;
(3)氨基糖苷类,例如丁胺卡那霉素、庆大霉素、乙基西梭霉素、新霉素、链霉素、托普霉素、阿吗他定、丁酰苷菌素、丁酰苷菌素A、道诺红菌素、地贝卡星、二氢链霉素、G418、潮霉素B、卡那霉素B、卡那霉素、黄色霉素、巴龙霉素、核糖霉素、西梭霉素、奇霉素、链脲霉素和硫链丝菌素;
(4)(i)大环内酯,例如阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素红霉素、罗红霉素、螺旋霉素、两性霉素B等两性霉素B、巴弗洛霉素A1等巴弗洛霉素、布雷菲德菌素A等布雷菲德菌素、刀豆素A等刀豆素、菲律宾菌素络合物、交沙霉素、美帕曲星、麦迪霉素、无活菌素、制霉菌素、竹桃霉素、寡霉素(例如寡霉素A、寡霉素B和寡霉素C)、匹马菌素、利福平、利福霉素、蔷薇霉素、泰乐菌素、维吉尼霉素和磷霉素,
(ii)泰利霉素和赛红霉素(ABT-773)等酮内酯
(Ketolides),
(iii)林可霉素等林可胺;
(5)氯林可霉素和(克林霉素-2-磷酸酯)氯林可霉素2-磷酸酯;
(6)氯霉素和甲砜氯霉素等苯丙醇;
(7)类固醇,例如梭链孢酸(可任选地形成金属盐形式(例如与钠等碱金属的盐形式));
(8)糖肽,例如万古霉素、太古霉素、博来霉素、腐草霉素、瑞斯托霉素、替拉万星(telavancin)、达巴万星(dalbavancin)和奥利万星(oritavancin);
(9)利奈唑胺和AZD2563等噁唑烷酮;
(10)链阳性菌素,例如喹奴普丁和达福普汀,或它们的组合;
(11)(i)肽,例如粘菌素和多粘菌素B等多粘菌素、溶葡萄球菌素、耐久霉素、放线菌素(例如放线菌素C和放线菌素D)、放线酰胺素、7-氨基放线菌素D、抗霉素A、抗痛素、杆菌肽、环孢菌素A、棘霉素、短杆菌肽(短杆菌肽A和短杆菌肽C)、粘噻唑(myxothiazol)、盐酸奥匹哌醇、副胞菌素(paracelsin)、缬氨霉素和紫霉素,
(ii)达帕托霉素等脂肽,
(iii)雷冒拉宁等脂糖肽;
(12)磺胺类,例如磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、磺胺喹噁啉、磺胺噻唑(其两种药剂可任选地形成金属盐形式(例如与钠等碱金属的盐形式))、琥珀酰磺胺噻唑、磺胺间二甲氧基嘧啶、磺胺脒、磺胺二甲嘧啶、磺胺间甲氧基嘧啶、氨苯磺胺和柳氮磺吡啶;
(13)甲氧苄氨嘧啶,可任选地与磺胺多辛(例如复方磺胺甲噁唑组合)等磺胺组合;
(14)抗结核药,例如异烟肼、利福平、利福布丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、喹诺酮(例如在下面的(q)的药物)、对氨基水杨酸、环丝氨酸和乙硫异烟胺;
(15)抗麻风药,例如氨苯砜、利福平和氯法齐明;
(16)(i)硝咪唑,例如甲硝哒唑和替硝唑,
(ii)硝基呋喃,例如呋喃妥因;
(17)喹诺酮,例如萘啶酸、诺氟沙星、卷须霉素、氧氟沙星、左氟沙星、莫西沙星、加替沙星、格米沙星、加雷沙星、DX-619、WCK771、S-(–)-那地沙星的精氨酸盐、8-喹啉醇、西诺沙星、英氟沙星、氟甲喹、盐酸洛美沙星、奥索利酸和吡哌酸;
(18)氨基酸衍生物,例如重氮丝氨酸、贝他定、D-环丝氨酸、1,10-邻二氮杂菲、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、L-丙氨酰-L-1-氨基乙基-膦酸;
(19)金霉酸,例如色霉素A3、光神霉素A和丝裂霉素C;
(20)苯并奎诺酊类(Benzochinoides),例如除莠霉素A;
(21)香豆素糖苷,例如新生霉素;
(22)二苯基醚衍生物,例如氟甲氯苯脲;
(23)多硫代二氧基哌嗪,例如胶霉(Gliocladium fimbriatum)中的胶霉毒素;
(24)脂肪酸衍生物,例如浅蓝菌素;
(25)葡萄糖胺,例如1-脱氧甘露糖野尻毒素、1-脱氧野尻毒素和N-甲基-1-脱氧野尻毒素;
(26)吲哚衍生物,例如星孢菌素;
(27)二氨基嘧啶,例如艾拉普林(AR-100);
(28)大环内脂,例如子囊霉素;
(29)紫杉烷,例如紫杉醇;
(30)斯特汀,例如美伐他汀;
(31)多酚酸,例如(+)-松萝酸;
(32)多醚,例如拉沙里菌素A、吸湿霉素A、莫能菌素、尼日利亚菌素和盐霉素;
(33)邻吡啶甲酸衍生物,例如镰孢菌酸;
(34)核苷肽类,例如杀稻瘟菌素S、日光霉素、诺尔丝菌素和嘌呤霉素;
(35)核苷,例如9-β-D-阿糖呋喃基腺嘌呤、5-氮胞苷、蛹虫草菌素、间型霉素A、杀结核菌素和衣霉素;
(36)截短侧耳素,例如GSK-565154、GSK-275833和硫姆林;
(37)肽脱甲酰基酶抑制剂,例如LBM415(NVP PDF-713)和BB83698;
(38)皮肤用抗菌剂,例如梭链孢酸钠、必麦森、氯林可霉素、红霉素、四环素、磺胺嘧啶银、氯四环素、甲硝哒唑、莫匹罗星、新霉素B、短杆菌肽、硫酸新霉素、多粘菌素(例如多粘菌素B)和庆大霉素。
(39)其它试剂,例如乌洛托品(六胺)、阿霉素、杀青虫素A、标桩菌素、放线菌酮、茴香霉素、阿泊拉霉素、香豆霉素A1、L(+)-乳酸、细胞松弛素(例如细胞松弛素B和细胞松弛素D)、依米丁和伊屋诺霉素。
(40)防腐剂,例如氯己定、苯酚衍生物(例如麝香草酚和三氯生)、季铵盐化合物(例如苯扎氯铵、氯化十六烷吡啶、氯化苄乙氧铵、西曲溴铵、西曲氯铵和西曲硬脂酸铵)、奥替尼啶二盐酸盐和萜烯(例如萜烯-4-醇)。
4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉及其可药用的衍生物可以根据国际专利申请公布号WO2007054693和WO2008056151中公开的方法制备。这些文献的内容通过引用的方式并入本文,就如同各独立的公布在本文中被具体和完全地描述那样。
本文所用的术语“可药用的衍生物”表示:
(a)与酸或碱形成的可药用的盐(例如酸加成盐);和/或
(b)溶剂化物(包括水合物)
可以提及的酸加成盐包括:羧酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、九烷酸盐(decanoate)、癸酸盐(caprate)、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、α-羟基丁酸盐、乳酸盐、半酒石酸盐、酒石酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、半丁二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐);卤盐(例如氯化物、溴化物或碘化物盐);磺酸盐(例如苯磺酸盐,甲基苯磺酸盐、溴苯磺酸盐或氯苯磺酸盐,二甲苯磺酸盐,对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐),甲烷磺酸盐(甲磺酸盐),乙磺酸盐,丙磺酸盐,羟基乙磺酸盐,1-或2-萘磺酸盐、或1,5-萘二磺酸盐);或硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐或硝酸盐等。
优选的是,4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉的酸加成盐(acid addition salt)是下述酸的加成盐,所述酸选自由氢溴酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸(优选半丁二酸盐)、硫酸和酒石酸(优选半酒石酸)构成的组。最优选的酸加成盐是4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉的盐酸盐或甲磺酸盐。
4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉的酸加成盐可以通过本领域已知的常规方法制备,例如,在Berge,S.M.等,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1–19;Stahl,P.H.和Wermuth,C.G.,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,2011,2nd Edition,Wiley-VCH以及其中所引用的参考文献中所述的方法。
本发明的组合物包含一种或多种疏水性赋形剂。在本发明的优选实施方案中,疏水性赋形剂选自由Unguentum乳化软膏BP、液体石蜡、以及它们的混合物构成的组。在本发明另外的优选实施方案中,疏水性赋形剂是Unguentum 或乳化软膏BP与液体石蜡的混合物。在本发明另外的优选实施方案中,疏水性赋形剂是石油膏(例如773)、胆甾醇衍生物(例如)、或它们的混合物。
适当的是,Unguentum在所述组合物中的含量为约50%至约75%(重量/重量(w/w)),优选为约60%至70%(w/w),例如约55%、60%、65%、70%、或75%、(w/w)(按所述组合物的总重量计)。
适当的是,乳化软膏BP在所述组合物中的含量为约50%至约75%,例如约55%、60%、65%、70%、或75%(w/w),更优选为约63%(w/w)(按所述组合物的总重量计)。
适当的是,液体石蜡在所述组合物中的含量为约20%至约40%,例如约20%、25%、30%、35%、40%(w/w),更优选为约30%(w/w)(按所述组合物的总重量计)。
适当的是,石油膏(例如773)在所述组合物中的含量为约20%至约75%,例如约20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、或75%(w/w),更优选为约35%至约60%(w/w)(按所述组合物的总重量计)。
除了一种或多种疏水性赋形剂之外,本发明的组合物还可以包含一种或多种另外的赋形剂,其选自由乳化剂、乳化稳定剂、增溶剂、溶剂、增稠剂、胶凝剂和/或防腐剂构成的组。
合适的乳化剂的例子包括:聚乙二醇醚(例如Cetomacragol1000)、脂肪酸多元醇酯(例如山梨糖醇单油酸酯)以及其聚乙二醇醚(例如聚山梨酯80)、以及乙二醇棕榈硬脂酸酯、以及它们的混合物。
合适的乳化稳定剂的例子包括:十六十八烷醇(cetostearylalcohol)、十六烷基酯、胆甾醇、二丁基癸二酸酯、二甲聚硅氧烷(dimethicone)、甘油、甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、单硬脂酸丙三醇酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、和卵磷脂、以及它们的混合物。
在本发明的一个实施方案中,所述组合物包含乳化剂和/或乳化稳定剂,其量为所述组合物总重量的约1重量%至约30重量%,优选为约1重量%至约10重量%,例如1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、或10重量%。
合适的增溶剂的例子包括:月桂基硫酸钠、聚乙二醇400、单硬脂酸甘油酯、和蓖麻油及其衍生物(例如聚乙氧基化的蓖麻油,如EL)。在本发明的一个实施方案中,所述组合物包含增溶剂或其混合物,其量为所述组合物总重量的约1重量%至约40重量%,例如10重量%至40重量%,如10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%或40重量%,优选为约20重量%至约40重量%。
合适的溶剂的例子包括:水;醇,如乙醇和/或多元醇,如聚乙二醇、丙二醇和/或丙三醇。在本发明的一个实施方案中,所述溶剂是醇或多元醇或它们的混合物。在本发明的优选实施方案中,所述溶剂选自由乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400)、以及它们的混合物构成的组。
在本发明的另一个实施方案中,所述组合物包含溶剂,其量为所述组合物总重量的约1重量%至约60重量%,优选为约20重量%至约50重量%,例如10重量%、15重量%、20重量%、25重量%、30重量%、35重量%、40重量%、45重量%或50重量%。在本发明可选的实施方案中,所述组合物包含小于约60重量%、典型为小于50重量%,适当地为40重量%(按组合物的总重量计)的水。在本发明另外的实施方案中,所述组合物基本上不含水。
适当的是,丙三醇在所述组合物中的含量为约1%至约5%(w/w),例如为约1%、2%、3%、4%或5%(w/w),最优选为约2%(w/w)(按组合物的总重量计)。
适当的是,醇在所述组合物中的含量为约1%至约5%(w/w),例如为约1%、2%、3%、4%或5%(w/w),最优选为约2%(w/w)(按组合物的总重量计)。
适当的是,聚丙二醇在所述组合物中的含量为约1%至约20%(w/w),例如为约1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%或20%(w/w),最优选为约2%、5%或14%(w/w),(按组合物的总重量计)。
适当的是,聚乙二醇在所述组合物中的含量为约10%至约30%(w/w),例如为约10%、15%、20%、25%或30%(w/w),最优选为约20%(w/w),(按组合物的总重量计)。
如果所述组合物中存在水,那么其含量通常为约10%至约30%(w/w),例如为约10%、15%、20%、25%或30%(w/w),最优选为约10%(w/w)(按组合物的总重量计)。在本发明的一个实施方案中,提供了一种局部用药学组合物,其包含占所述组合物总重量的小于60重量%、优选小于50重量%的水和/或水性缓冲剂(如柠檬酸盐/磷酸盐pH5.5缓冲剂)。
合适的增稠剂的例子包括:羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或甲基丙烯酸聚合物和共聚物(如卡波姆)以及多糖(如黄原胶)、以及它们的混合物。在本发明的一个实施方案中,所述组合物包含增稠剂,其量为所述组合物总重量的约1重量%至约50重量%,优选为约10重量%至约30重量%。
合适的胶凝剂的例子包括:聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、甘油单油酸酯和甘油单硬脂酸酯、以及它们的混合物。在本发明的一个实施方案中,所述组合物包含胶凝剂,其量为所述组合物总重量的约1重量%至约30重量%,优选为约1重量%至约10重量%。
合适的防腐剂的例子包括苄醇、苯扎氯铵、山梨酸钾和/或EDTA或其盐。在本发明的一个实施方案中,所述组合物包含防腐剂,其量为所述组合物总重量的约1重量%至10重量%,优选为约1重量%至约5重量%。
适当的是,苄醇在所述组合物中的含量为约0.1%至约5%(w/w),例如为约0.25%、0.50%、1%、2%、3%、4%或5%(w/w),最优选为约0.5%(w/w)(按组合物的总重量计)。
在本发明的优选实施方案中,提供了一种局部用药学组合物,其包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物、苄醇、丙三醇、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(优选PEG400)和Unguentum
在本发明更优选的实施方案中,提供了一种局部用药学组合物,包含:
(i)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物,其量为所述组合物总重量的约1%至约2%(w/w);
(ii)苄醇,其量为所述组合物总重量的约0.1%至约5%(w/w),优选为约0.5%(w/w);
(iii)丙三醇,其量为所述组合物总重量的约1%至约5%(w/w),优选为约2%(w/w);
(iv)乙醇,其量为所述组合物总重量的约1%至约5%(w/w),优选为约2%(w/w);
(v)丙二醇,其量为所述组合物总重量的约1%至约20%(w/w),优选为约2%或约15%(w/w);
(vi)PEG400,其量为所述组合物总重量的约10%至约30%(w/w),优选为约20%(w/w);以及
在本发明优选的实施方案中,提供了一种局部用药学组合物,其包含:4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物、苄醇、丙二醇、乳化软膏BP和液体石蜡。
在本发明更优选的实施方案中,提供了一种局部用药学组合物,包含:
(i)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物,其量为所述组合物总重量的约1%至约2%(w/w);
(ii)苄醇,其量为所述组合物总重量的约0.1%至约5%(w/w),优选为约2%(w/w);
(iii)丙二醇,其量为所述组合物总重量的约1%至约10%(w/w),优选为约5%(w/w);
(iv)乳化软膏BP,其量为所述组合物总重量的约50%至约75%(w/w),优选为约65%(w/w);以及
(v)液体石蜡,其量为所述组合物总重量的约20%至约40%(w/w),优选为约30%(w/w)。
在本发明另一个优选的实施方案中,提供了一种局部用药学组合物,包含:4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物、水、石油膏(优选773)、胆甾醇衍生物(优选)、和蓖麻油或其衍生物(优选EL)。
在本发明另一个优选的实施方案中,提供了一种局部用药学组合物,包含:
(i)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物,其量为所述组合物总重量的约1%至约15%(w/w);
(ii)水,其量为所述组合物总重量的约10%至约30%(w/w),优选为约10%(w/w);
(iii)石油膏,其量为所述组合物总重量的约20%至约75%(w/w),优选为约35%至约60%(w/w);
(iv)胆甾醇衍生物,其量为所述组合物总重量的约20%至约40%(w/w),优选为约30%(w/w);以及
(v)增溶剂,优选蓖麻油或其衍生物,其量为所述组合物总重量的约1%至约40%(w/w),优选约10%至约40%(w/w)。
在本发明另一个优选的实施方案中,提供了一种局部用药学组合物,其包含:4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物,优选其量为约15%(w/w);纯水,优选其量为约10%(w/w);优选其量为约35%;649,优选其量为约30%(w/w);以及EL,优选其量为约10%(w/w)。优选的是,所述局部用药学组合物是软膏的形式。
在本发明另一个实施方案中,提供了一种局部用药学组合物,其包含:4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物,优选其量为约15%(w/w);纯水,优选其量为约10%(w/w);优选其量为约45%以及649,优选其量为约30%(w/w)。优选的是,所述局部用药学组合物是软膏的形式。
本发明的组合物被配制成用于局部用给药。所述组合物或药剂可以是以下形式:乳膏、洗剂、软膏、喷剂、凝胶、或无菌水性溶液或悬浮液。优选的是,所述组合物是乳膏或软膏的形式。更优选的是,所述组合物是适于鼻部(特别是适于递送至前鼻孔)给药的乳膏或软膏。
这样的局部用组合物可以通过药学领域公知的任何方法制备,例如,如Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,LippincottWilliams and Wilkins,21st Edition,(2005)、WO9510999、US6974585、WO2006048747、以及在这些文献中引用的文献中所述的方法。
合适的方法包括以下步骤:将活性成分与构成一种或多种赋形剂的载体混合。例如,软膏和乳膏可以通过以下方式简便地制备:在升高的温度(例如60-70°C)下将构成载体的组分混合在一起。随后将所得混合物冷却至环境温度,以及在添加任何另外的成分之后,将其搅拌以确保充分分散。
在本发明的一个实施方案中,提供了一种制备局部用药学组合物的方法,所述组合物包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物,以及疏水性赋形剂,所述方法包括以下步骤:将4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物与疏水性赋形剂混合。
用于治疗所需的活性成分的量将根据要治疗的症状以及患者的年龄和状况而有所变化,并且将最终由助理医师或兽医决定。当根据本发明进行施用时,4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物的含量典型地为所述组合物总重量的约0.1%至约15%,例如0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%或15%(w/w),如约0.1%至约5%,优选为1%或2%。
以下例子示例了本发明的局部用药学组合物。
例子
在以下例子中,“化合物(I)”是指4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉盐酸盐。
实施例1-乳膏配制物
实施例2-乳膏配制物
实施例3-乳膏配制物
实施例4-软膏配制物
组分 | % (w/w) |
化合物(I) | 2 |
丙二醇 | 5 |
乳化软膏BP | 63 |
液体石蜡 | 30 |
使用Alpine50AS螺旋喷射磨将化合物(I)微粉化,使得其D50粒度<3μm。将液体石蜡、丙二醇和微粉化的化合物(I)称量到大小合适的容器中。在环境温度下将处于液体石蜡和丙二醇中的化合物(I)搅拌2小时。将乳化软膏BP称量到另外的大小合适的容器中并在设定为80°C的水浴中加热,加热乳化软膏BP直到目视观察到其已经融化。此后,将其转移到已经被加热至60-65°C的处于液体石蜡和丙二醇中的化合物(I)中,在设定为65°C的水浴中搅拌所述容器。在环境温度下使用PTFE磁力从动器搅拌所得配制物,直到粘性增加,此后,使用刮勺手动搅拌所得配制物。
实施例5-软膏配制物
实施例6-软膏配制物
使用与实施例1-4中所述的方法类似的方法制备实施例5和6。
含有4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-
喹啉甲磺酸盐和疏水性赋形剂的配制物的短期稳定性测试
如下制备四种组合物(A-D):
组合物A(300g)-空白对照物
组合物B(250g)–15%活性成分
组合物C(300g)-空白对照物
组合物D(250g)–15%活性成分
制备方法
(1)组合物A和B
将目标量的649和773直接称量到600mL的烧杯中,在75°C–85°C的电炉/搅拌器上加热并使用磁力搅拌棒搅拌约90分钟,直到观察到清澈的融化物(随后保持处于75°C–80°C)。将所需量的化合物(I)甲磺酸盐(如果存在的话)直接称量到150mL的硼硅酸盐玻璃烧杯中,接着加入为所需量80%的纯水。用铝箔盖上所述烧杯以使蒸发最小化,并使用磁力搅拌棒混合约5分钟(形成悬浮液)。将余量的20%纯水称量到7mL玻璃瓶中,用螺丝帽密封并加热至75°C–85°C。在电炉/搅拌器上将含有化合物(I)甲磺酸盐的悬浮液加热至75°C–80°C,直到观察到溶液变得澄清(化合物(I)甲磺酸盐完全溶解)并在随后移走热源。将所需量的EL添加到含有化合物(I)的烧杯中并立即使用预热的小混合头和Silverson L4RT均质器在最大速度(10,600rpm)下将其均质化。持续均质化2分钟直到目视明显出现均质的溶液。将含有化合物(I)/水/EL溶液的烧杯返回至电炉并再次加热到75°C–80°C。在搅拌下在75°C–80°C下将该溶液添加至融化的649和773,使用余量的预热纯水(为目标量的20%)洗涤该烧杯。使用预热的中间混合头(intermediate mixinghead)在10,600rpm下将含有所有赋形剂和化合物(I)的烧杯均质化2分钟。使用Heildoph搅拌器(设定在250rpm)和不锈钢桨叶持续搅拌所得配制物,直到其达到环境温度(15-25°C),期间使用调色刀混合。
(2)组合物C和D
将目标量的649和773直接称量到600mL的烧杯中,在75°C–85°C的电炉/搅拌器上加热并使用磁力搅拌棒搅拌约90分钟,直到观察到清澈的融化物(随后保持处于75°C–80°C)。将所需量的化合物(I)甲磺酸盐直接称量到150mL的硼硅酸盐玻璃烧杯中,接着加入为所需量80%的纯水。用铝箔盖上所述烧杯以使蒸发最小化,并使用磁力搅拌棒混合约5分钟(形成悬浮液)。将余量的20%纯水称量到7mL玻璃瓶中,用螺丝帽密封并加热至75°C–85°C。在电炉/搅拌器上将含有化合物(I)甲磺酸盐的悬浮液加热至75°C–80°C,直到观察到所得溶液变得澄清(化合物(I)甲磺酸盐完全溶解)并在随后移走热源。在搅拌下在75°C–80°C下将该溶液添加至融化的649和773,使用余量的预热纯水(为目标量的20%)洗涤该烧杯。使用配有预热的中间混合头的Silverson L4RT均质化器在10,600rpm下将含有所有赋形剂和化合物(I)的烧杯均质化2分钟。随后使用Heildoph搅拌器和不锈钢桨叶在120rpm下连续地将所得配制物搅拌约2小时30分钟,直到其达到环境温度(15°C-25°C),期间使用调色刀混合。将四种组合物各自手动填装入铝螺丝帽管(Lindhardt GmbH)和琥珀硼硅酸盐玻璃(螺丝帽)瓶中。填装工序如下进行:使用刮铲将所述组合物悬浮在聚丙烯注射器中并将最少1.35g(目标范围为1.35g–1.45g)转移至各管或玻璃瓶中。将管手动旋紧以密封,施加瓶帽,并用密封。在进行稳定性测试之前将样品储存在环境温度下(15°C-25°C)。
稳定性测试
除了在T=0下进行分析之外,将含有所述四种组合物的足够的管和玻璃瓶稳定放置在2–8°C、25°C/60%相对湿度(RH)下、30°C/65%RH下和40°C/75%RH下以在T=2周和4周进行充分测试。测试方案详见下表中。
X:进行了测试
X*:如果一旦处于更高的储存条件下就观察到降解,才进行测试。
化合物(I)的鉴定、含量和杂质
通过叠加150μg/mL化合物(I)甲磺酸盐标准溶液和活性产物色谱来鉴定化合物(I)甲磺酸盐。为了符合规定,两个化合物(I)甲磺酸盐峰之间的保留时间之差应当不大于标准溶液保留时间的±10%。
用于分析化合物(I)甲磺酸盐的色谱条件在下表中给出:
如下确定化合物(I)甲磺酸盐的含量:在T=0时,对用于本体活性产物的混合容器的顶部、中间和底部进行n=3的提取并对三个装有活性物质的各管(选自填装阶段的起始、中间和终点)进行n=1的提取。对于空白对照物组合物,在用于本体产物的混合容器的中间进行单次提取,并在装填管的中间进行单次提取。对于活性成分,在各后续时间点,从直立管和倒置管进行两次提取,而从玻璃瓶进行n=3的提取。对各空白对照组合物进行单次提取。此外,在T=2周(仅在25°C/60%RH下)和T=4周(2-8°C,25°C/60%RH;40°C/75%RH)时,将单管活性成分的全部内容物(约1g)都分散在90mm的塑料皮氏培养皿上并使用刮铲手动混合30秒,之后进行n=3随机提取。
通过叠加各活性物质和空白对照产物色谱以及空白溶液(乙腈)色谱来确定化合物(I)甲磺酸盐杂质。基于化合物(I)甲磺酸盐主峰,将在活性产物中出现但在空白对照物或空白溶液中不明显的任何峰整合成a%a/a。
结果
在所有测试储存条件直到4周稳定性时间点,组合物A-D的目视外观(既包括宏观又包括微观)保持不变,但组合物D在T=4周时观察到在40°C/75%RH下时由于氧化稍有变暗。
根据以上给出的方法确定化合物(I)甲磺酸盐的鉴定、含量和杂质。在所有测试稳定性储存条件下的T=0周、2周和4周,观察到四种组合物均符合化合物(I)甲磺酸盐鉴定的规定。
结论
将四种组合物A-D的各批次在ICH推荐的储存条件2-8°C,25°C/60%RH;30°C/65%RH以及40°C/75%RH下放置4周进行稳定。基于组合物在4周稳定性测试期间获得的数据,可以得出结论:所有产物在≤25°C下是化学稳定的。
针对猪皮肤上的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)对实
施例5和6进行释放、活性和残余活性测试
所用的菌株:金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(Oxford);革兰氏阳性;对照菌株。
细菌生长条件
金黄色葡萄球菌(S.aureus)在10ml的营养肉汤No.2(Oxoid)中在37°C下生长过夜,并且在120rpm下持续振摇。
抗菌素组合物
根据实施例5和6制备含有15%(w/w)化合物(I)甲磺酸盐的软膏组合物(B)和(D)。还制备了相应的空白对照组合物(A)和(C)。
测试条件
测试组合物(A-D)对猪皮肤上的金黄色葡萄球菌(S.aureus)的活性。在无菌蒸馏水中将所述皮肤洗涤两次。洗涤之后,将皮肤放到皮氏培养皿中并切成约2cm2的片。用剪刀去掉皮肤背面的脂肪。将细菌培养物(20μl至25μl)分布在该皮肤上。使细菌干燥大约10分钟。将所述配制物(45μl至70μl)添加到皮肤上以覆盖细菌细胞。在33°C-35°C下将皮肤培养不同的时间点直到24小时。
结果
所得结果总结在图1中。
结论
组合物B和D示出,在处理4小时和24小时之后,完全杀灭了细菌。在第一个4小时处理之后的24小时,在组合物D处理的皮肤样品中,CFU计数恢复,但是对于用组合物B处理的皮肤则CFU没有恢复。对于测试组合物而言,在环境条件下储存2.5个月之后,没有观察到抗菌效果显著降低。
Claims (16)
1.一种局部用药学组合物,包含:4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物、以及疏水性赋形剂。
2.根据权利要求1所述的组合物,其在施加至皮肤或粘膜表面之后,表现出的表面停留时间为大于15分钟,优选大于30分钟。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述疏水性赋形剂是石蜡基赋形剂,或者是含有石蜡基赋形剂的软膏或乳膏基质。
4.根据权利要求3所述的组合物,其中所述石蜡基赋形剂选自由可得自石油和/或页岩油的具有通式CnH2n+2的固体和/或半固体饱和烃的混合物、石蜡、白色软石蜡、液体石蜡、轻质液体石蜡和矿脂、以及它们的混合物构成的组。
5.根据权利要求3所述的组合物,其中所述含有石蜡基赋形剂的软膏或乳膏基质选自由Unguentum石蜡软膏BP、单软膏BP和乳化软膏BP、以及它们的混合物构成的组。
6.根据权利要求1或2所述的组合物,其中所述疏水性赋形剂选自由“固定”(植物类)油或其氢化衍生物、胆甾醇衍生物、脂肪酸、以及它们的混合物构成的组。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物,其以该组合物的总重量计,包含约25%至约99%的一种或多种疏水性赋形剂。
8.根据权利要求7所述的组合物,其以该组合物的总重量计,包含约50%至约75%的一种或多种疏水性赋形剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物,包含一种或多种另外的赋形剂,其选自由乳化剂、增溶剂、溶剂、增稠剂、胶凝剂、和/或防腐剂构成的组。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物,其中4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物的含量为组合物总重量的0.1%至约15%。
11.根据权利要求10所述的组合物,其中4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物的含量为组合物总重量的1%或2%。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物,其中所述组合物为乳膏或软膏的形式。
13.根据权利要求12所述的组合物,其中所述乳膏或软膏适于鼻部给药。
14.根据上述权利要求中任一项所述的组合物,包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉盐酸盐或4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉甲磺酸盐。
15.一种制备权利要求1所述的组合物的方法,所述方法包括以下步骤:将4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物与疏水性赋形剂混合。
16.局部用药学组合物用于治疗微生物感染的用途,所述组合物包含4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉或其可药用的衍生物、以及疏水性赋形剂。
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WO2008056151A1 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Helperby Therapeutics Limited | Topical formulations |
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