TW200522936A - Antimicrobial compositions and methods - Google Patents

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TW200522936A
TW200522936A TW093127340A TW93127340A TW200522936A TW 200522936 A TW200522936 A TW 200522936A TW 093127340 A TW093127340 A TW 093127340A TW 93127340 A TW93127340 A TW 93127340A TW 200522936 A TW200522936 A TW 200522936A
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acid
antimicrobial
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polyhydric alcohol
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TW093127340A
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Matthew Thomas Scholz
Dianne Louise Gibbs
John Thomas Capecchi
Jeffrey Fallin Andrews
Original Assignee
3M Innovative Properties Co
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Description

200522936 九、發明說明： 有關申請案之前後參照 本案為2003年9月9日申請之美國專利申請案序列號碼 10/659,571之部份連續申請案，全部併入本文供參考。 【發明所屬之技術領域】 抗微生物組合物，尤其在局部施用時、特別於黏膜組織 (即黏膜）有用者，特別包括一種脂肪酸酯，脂肪醚或其烷氧 化物衍生物。 【先前技術】 背景 抗微生物劑（例如抗生素、防腐劑）之使用在目前醫學治 療中佔一個重要的部份。特別在皮膚病學以及皮膚及創傷 防腐之領域中如此，其中治療罹患細菌、真菌、或病毒感 染或損害之皮膚或黏膜（例如在鼻腔，特別是前鼻孔）最有效 之方式通常包括使用一種局部抗微生物劑。數十年來，醫 藥主要依賴抗生素對抗全身及局部感染。例如，枯草桿菌 素（bacitracin)，新黴素（neomycin)硫酸鹽，多黏菌素 (polymyxin)B硫酸鹽，健大黴素（gentamicin)，新黴素B (framycetin)•短桿菌肽（gramicidin)，溶葡萄球菌素（lysosta-phin)，二甲氧苯青黴素（methicillin)，利福平（rifampin)， 土巴黴素（tobramycin)，制真菌素（nystatin)，木比若辛 (mupirocin)及其組合，以及許多其他藥物，已經不同程度 地成功使用。 抗生素一般在極低量有效，通常安全而副作用（若有）極 96063.doc 200522936 少。抗生素對於哺乳類細胞通常具有極少或無毒性。因此， 彼等不會阻止，甚至可促進，創傷癒合。抗生素一般具有 一個狹窄範圍之抗微生物活性。此外，彼等通常作用於細 胞膜中極特定位置或極特定代謝途徑。此可使得細菌相當 容易對於抗生素發展抗性（即在遺傳上獲得能力以耐受較 高濃度之抗生素），經由天然選擇，具抗性編碼之質體之轉 移，突變或以其他方式。 例如，當木比若辛（mupir〇cin)用作一種鼻之去菌落 (decolonizing)劑時，有許多抗性報告。已報告抗性比例高 達 25% ’ 甚至咼達 50%(參見例如 e. Perez-Roth et al.，Djag Mi祖」_ct· Dis.，43:123-128(2002)^H. Watanabe et al.5 LCIin，一Micro·，39(10):3775-3777(2001))。即使在外科手術 前使用木比若辛去除前鼻孔菌落已顯示可減少外科手術位 置感之危險局達2至1〇倍（τ· Perl et al.，Ann P hg OP a c o t h e r. ? ^2:S7-S16(1998))，但是對於此抗生素之高 抗性比例使其不適合一般使用。抗性不僅使一種藥物治療 一種疾患之能力消除，而且亦可使病人更加危險，特別是 若該抗生素一般為全身使用時。 另一方面，防腐劑有較廣泛範圍之抗微生物活性，且通 常以非特定方式作用，如破壞細胞膜，氧化細胞成份，使 蛋白質變性等。此非特定活性使得難以對於防腐劑發展抗 性。例如，極少對於防腐劑如碘，低醇（乙醇，丙醇等），氯 己定（chlorhexidine)，四級胺表面活性劑，氯化酚等具有抗 性之報告。然而’這些化合物需要以通常造成刺激或組織 96063.doc 200522936 破壞（特別是重複施用）之濃度使用。此外，不像抗生素，許 多防腐劑在大量有機化合物存在下不具活性。例如，已報 告含有碘或四級銨化合物之調配物由於有機物質之存在不 活化，如在鼻或陰道分泌物中，甚至在皮膚上。 許多防腐化合物被認為刺激物。例如，已報告含有峨及/ 或氯己定（chlorhexidine)之組合物可刺激皮膚。黏膜組織， 如前鼻孔’鼻腔及食道腔，在某些健康人及具有感染疾病 如fe性竇炎之人，可能具有大量微生物群落，可能對於刺 激特別敏感。此外，由於刺激性，許多這些化合物可能不 適合用於受刺激或感染之皮膚組織以治療皮膚症狀，如膿 疱病及帶狀疱疹之損傷。 對於某些應用，特別在鼻及口，亦特別希望組合物具有 極少或無顏色’極少或無氣味及可接受之味道。許多防腐 劑’如碘及碘附（iodophors)，並非如此，其具有橙色至褐 色及一種特定氣味。 一些習知抗微生物組合物使用各種羧酸或脂肪酸用於抑 制真菌，細菌，黴菌（molds)等。這些組合物在功效，安定 性及持續性廣泛變化。彼等甚至具有較廣泛之副作用。例 如，許多這些物質被認為刺激物，特別是C8-C12脂肪酸。 對於破感性黏膜組織’如前鼻孔及鼻腔，在某些健康人及 具有感染疾病如慢性竇炎之人可能具有大量微生物群落， 特別如此。此外，由於刺激性，許多這些劑不適合用於受 刺激或感染之皮膚組織，如膿疱病及帶狀疱疹之損傷或敏 感性組織，如鼻腔，特別是前鼻孔。 96063.doc 200522936 而且許多習知抗微生物組合物之黏度太低及/或本質上 太親水性而不能維持充分實體性及持續性以提供充分抗微 生物活性於潮濕組織，如前鼻孔或開放，滲出或感染之損 傷等。 、 因此’仍需要其他抗微生物組合物。 【發明内容】 發明簡述 本發明提供抗微生物組合物以及使用及製造該組合物之 方法。雖然該組合物可治療廣泛種類之表面，基於局部施 用、特別是用於黏膜組織（即黏膜）典型地有用。彼等可提供 有效減少，預防或去除微生物，特別是細菌，真菌及病毒。 微生物較佳為相當廣泛之種類，因此本發明組合物具有廣 泛範圍之活性。 本發明組合物提供有效之局部抗微生物活性，可用於局 部治療及/或預防微生物（包括病毒，細菌，真菌，黴漿體及 原生動物）於各種哺乳類組織，特別是皮膚，創傷及/或黏膜 所引起或惡化之症狀。 重要的疋本發明之某些具體實施例對於產生微生物抗 ，具有極低可能性。因此，該組合物可於一或多天内使用 夕-人以治療局部感染或去除不欲之細菌（如金黃色葡萄球 菌（SUPhylococcusaureus)之鼻㈣）。此外，本發明組合物 可以多次治療方式用於同一病人而不必擔心產生抗微生物 抗性。其對於例如在血液透析前需要去除前鼻孔菌落之慢 病病人或忮性創傷如糖尿病腳潰瘍之防腐治療特別重 96063.doc 200522936 本發明之較佳組合物一般對於皮膚，皮膚損傷及黏膜（包 括前鼻孔，鼻腔及鼻咽腔）亦具有低刺激性。本發明之某些 較佳、组合物亦維持相當長期間以確保充分功效。 本發明組合物包括一種抗微生物脂質成份，其包括一種 多經醇之脂肪酸酯，一種多羥醇之脂肪醚，其（酯或醚）烷氧 基化衍生物或其組合。某些組合物另包括一種增強劑成 份。亦可包括之其他成份為表面活性劑，親水性成份及疏 水性成份。具有疏水性成份之組合物典型用於哺乳類組織 (特別是皮膚，黏膜組織，創傷）及與該表面接觸之醫學裝 置’而具有親水性成份之組合物典型用於這些表面及其他 硬表面（例如瓷磚）。 重要的是本發明組合物可破壞哺乳類組織之上或之内之 微生物。因此，各成份所用濃度一般大於僅用於保存某些 局部施用之組合物者，即防止微生物於非防腐用之局部組 曰物中生長者。依施用而定，許多這些化合物在這些濃度， 若於簡單含水或親水性媒液調配物中輸送，可能具有刺激 性。本發明之許多組合物併入實質量之一種親脂相或疏水 相。親脂相包含一或多種水不溶性成份。若以一種親脂相 輸送，刺激性可顯著減少。親脂相之併入可顯著減少本發 明組合物之刺激可能性。較佳之親脂相成份在水中具有溶 解度少於0.5重量％，通常少於〇1重量％。此外，抗微生物 之月曰質較佳以接近或較佳超過親脂相之溶解度之濃度存 在。 96063.doc 200522936 重要的是本發明某些組合物具有充分黏度以防止鼻内施 用如去除鼻菌落時吸入肺中。本發明某些組合物之相當高 黏度亦可減少與其他組合物連合移動，因而減少刺激及混 亂（mess)。儘管疏水相存在，本發明組合物具有極有效及迅 速微生物活性。 此外，抗微生物組合物包括之親水性成份，如本身具有 極少或無抗微生物活性之多元醇（例如甘油及聚乙二醇），可 相當增強組合物之抗微生物活性。 在一個具體實施例中，本發明提供一種抗微生物組合 物，其包括：有效量之一種抗微生物脂質成份，包括一種 多备醇之（C8_C12)飽和脂肪酸酯，一種多經醇之（C12-C22) 不飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一 種多羥醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或 其組合，其中烧氧基化竹生物每莫耳多經醇具有少於5莫耳 烧氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包括單酯，醚包 括單醚，對於蔗糖，酯包括單酯，二酯或其組合，醚包括 單峻，二醚或其組合；有效量之一種增強劑成份，包括一 種α-羥酸，卜羥酸，鉗合劑，（C1_C4)烷基羧酸，（C6_C12) 芳基羧酸’（C6-C12)芳烧基羧酸，（C6-C12)烧芳基羧酸，酚 化合物’（Cl-C10)烧基醇，驗二醇或其組合；一種表面活 性劑，不同於抗微生物脂質成份；一種親水性成份；及一 種疏水性成份，其中疏水性成份形成組合物之最大部份。 水較佳以少於1 〇重量百分比（重量％)存在。 在一個具體實施例中，本發明提供一種抗微生物組合 96063.doc -11 - 200522936 物，其包括：0.01重量％至20重量％之一種抗微生物脂質成 份，包括一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多經 醇之（C12-C22)不飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽 和脂肪醚，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧 基化衍生物或其組合，其中烧氧基化衍生物每莫耳多經醇 具有少於5莫耳烷氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包 括單酯，醚包括單醚，對於蔗糖，酯包括單酯，二酯或其 組合，醚包括單醚，二醚或其組合；〇.〇1重量％至2〇重量％ 之一種增強劑成份，包括一種α-羥酸，/3-羥酸，鉗合劑， (C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧 酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（C1-C10)烷基醇，醚 二醇或其組合；0.1重量％至10重量％之一種表面活性劑， 不同於抗微生物脂質成份；1重量％至40重量％之一種親水 性成份；50重量％至95重量％之一種疏水性成份；及少於1〇 重量％之水。 在一個具體實施例中，本發明提供一種抗微生物組合 物，其包括：有效量之一種抗微生物脂質成份，包括一種 多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪酸g旨，一種多經醇之（C12-C22) 不飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一 種多經醇之（C12-C22)不飽和脂肪ϋ，其烧氧基化衍生物或 其組合，其中烧氧基化衍生物每莫耳多經醇具有少於5莫耳 烷氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包括單酯，醚包 括單醚，對於蔗糖，酯包括單酯，二酯或其組合，醚包括 單醚，二醚或其組合；有效量之一種增強劑成份，包括一 96063.doc -12- 200522936 種α-羥酸，/3-羥酸，钳合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12) 芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚 化合物，（C1-C10)烷基醇，醚二醇或其組合；一種表面活 性劑，不同於抗微生物脂質成份；及一種親水性成份；其 中組合物之黏度為至少500厘泊（Centipoise) (cps)。 在一個具體實施例中，本發明提供一種抗微生物組合 物’其包括：有效量之一種抗微生物脂質成份，包括一種 多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12-C22) 不飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8_C 12)飽和脂肪醚，一 種多羥醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或 其組合，其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳 烧氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包括單酯，醚包 括單醚’對於蔗糖，酯包括單酯，二酯或其組合，醚包括 單鱗，二醚或其組合；有效量之一種增強劑成份，包括一 種α-羥酸，/3-羥酸，鉗合劑，（C1_C4)烷基羧酸，（C6-C12) 芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚 化合物，（Cl-C10)烷基醇，醚二醇或其組合；一種表面活 性劑’不同於抗微生物脂質成份；一種親水性成份；一種 疏水性成份；及少於10重量％之水；其中親水性成份形成 組合物重量之最大部份。 在一個具體實施例中，本發明提供一種抗微生物組合 物’其包括：有效量之一種抗微生物脂質成份，包括一種 夕沒醇之（C8-C12)飽和脂肪鱗，一種多經醇之（C12-C22)不 飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其組合，其中烷氧基化 96063.doc •13- 200522936 柯生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳烷氧化物；但是對於非 蔗糖之多羥醇，醚包括單醚，對於蔗糖，醚包括單醚，二 醚或其組合；有效量之一種增強劑成份，包括一種羥酸， 卜羥酸，鉗合劑，（C1-C4)烧基綾酸，（C6-C12)芳基羧酸， (C6-C12)芳烷基羧酸，（C6_C12)烷芳基羧酸，酚化合物， (Cl-C10)烷基醇，醚二醇或其組合；及一種疏水性成份， 其形成組合物重量之最大部份。 在一個具體實施例中，本發明提供一種抗微生物組合 物’其包括：有效量之一種抗微生物脂質成份，包括一種 多經醇之（C8-C12)飽和脂肪ϋ，一種多經醇之（C12-C22)不 飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物及其組合，其中烷氧基化 衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳烷氧化物；但是對於非 庶糖之多經醇’鍵包括早謎，對於嚴糖，鍵包括單鱗，二 醚或其組合；有效量之一種增強劑成份，包括一種…羥酸， /3-羥酸，鉗合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸， (C6-C12)方烧基叛酸’（C6-C12)烧芳基叛酸，紛化合物， (Cl-C10)烷基醇，醚二醇或其組合；及一種親水性成份， 其形成組合物之最大部份；其中組合物之黏度為至少500 cps 〇 在一個具體實施例中，本發明提供一種包括一種疏水性 成份及一種親水性成份之抗微生物成份（例如防腐成份）之 輸送系統，其中該組合物具有黏度至少500 Cps，另外其中 疏水性成份形成組合物重量之最大部份。在另一個具體實 施例中，本發明提供一種包括一種疏水性成份，一種親水 96063.doc -14- 200522936 性成份及一種表面活性劑之抗微生物成份（例如防腐成份） 之輸送系統，其中疏水性成份形成組合物重量之最大部 份。在某些具體實施例中，該輸送系統可包括一種抗微生 物脂質成份（及/或其他防腐劑）。 在另一個具體實施例，本發明提供一種輸送一種抗微生 物成份（例如防腐成份）之方法，該方法包括對於一個表面施 加一種組合物，其包括一種疏水性成份及一種親水性成 份，其中該組合物具有黏度至少500 cps，另外其中疏水性 成份形成組合物重量之最大部份。在另一個具體實施例 中，本發明提供一種輸送一種抗微生物成份（例如防腐成份） 之方法，該方法包括對於一個表面施加一種組合物，其包 括一種疏水性成份，一種親水性成份及一種表面活性劑， 其中疏水性成份形成組合物重量之最大部份。在某些具體 實施例中，該輸送系統可包括一種抗微生物脂質成份（及/ 或其他防腐劑）。 抗微生物脂質成份較佳以至少〇·丨重量％之量存在。除非 另外說明，所有重量百分比係基於一種「現成可用」或「可 用」組合物之總重量計。若抗微生物脂質成份包括一種多 羥醇之單酯，一種多羥醇之單醚或其烷氧基化衍生物，較 佳存在不多於50重量％，更佳不多於4〇重量％，甚至更佳不 多於25重量％，甚至更佳不多於15重量％之一種二酯，二 醚，三酯，三醚或其烷氧基化衍生物，基於抗微生物脂質 成份之總重量計。 抗微生物脂質成份較佳包括甘油一月桂酸酯，甘油一癸 96063.doc 200522936 酸酯，甘油一辛酸酯，丙二醇一 旰月栓酉夂酯，丙二醇一癸酸 酯’丙二醇一辛酸酯及其組合。 在某些具體實施财，增強劑成份較佳包括-種緩酸。 在某些具體實_巾，增㈣丨成份較佳包括-種經酸。 在某些具體實施例中，增強劑成份較佳包括苯甲酸。在某 些具體實施例中’增強劑成份較佳包括—種钳合劑。在某 些具體實施例中’増強劑成份較佳包括edta及立鹽。 表面活性劑較佳包括—料酸鹽，硫_，膦^鹽，鱗 酸鹽’波洛山莫(P〇loxamer)’陽離子表面活性劑或其混合 物0 親水性成份較佳包括-種二醇，低醇醚，短鏈醋及其組 合’其中親水性成份在2rc溶於水中之量為至少2〇重量％。 本發明亦提供各種使用本發明組合物之方法。在一個具 體實施例中，本發明提供-種預防及/或治療—種微生物在 哺乳類組織上，特別是皮膚及/或黏膜上，引起或惡化之疾 患之方法。該方法包括使哺乳類組織’特別是皮膚及/或黏 膜’與一種本發明之抗微生物組合物接觸。 在一個具體實施例中，本發明提供一種去除個體至少一 部份鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽微生物群落之方法。該方法包 括使鼻腔，刖鼻孔及/或鼻咽與一種本發明之抗微生物組合 物接觸’其ϊ可有效殺死一或多種微生物。 在一個具體實施例中’本發明提供一種去除個體至少一 部份鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽微生物群落之方法。該方法包 括使鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽與一種抗微生物組合物接觸， 96063.doc -16· 200522936 其量可有效殺死一或多種微生物，其中抗微生物組合物包 括··有效量之一種抗微生物脂質成份，其包括一種多羥醇 之（C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（ci2_C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多經 醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其組 合’其中炫氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳燒氧 化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包括單酯，醚包括單 醚，對於蔗糖，酯包括單酯，二酯或其組合，醚包括單醚， 二醚或其組合；選擇性有效量之一種增強劑成份，包括一 種α-羥酸，卜羥酸，鉗合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6_C12) 芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚 化合物，（C1-C10)烷基醇，醚二醇或其組合；一種疏水性 成份’其形成組合物重量之最大部份；及選擇性一種親水 性成份。 在一個具體實施例中，本發明提供一種去除個體至少一 部份喉/食道试生物群落之方法。該方法包括使食道腔與一 種本發明之抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死喉内組 織中或上之一或多種微生物。 在一個具體實施例中，本發明提供一種去除個體至少一 部份喉/食道微生物群落之方法。該方法包括使口腔，鼻腔 或二者與一種本發明之抗微生物組合物接觸，其量可有效 使充分ϊ之組合物通過喉以減少或去除喉内組織中或上之 細菌群落。 在一個具體實施例中，本發明提供一種去除個體至少一 96063.doc -17- 200522936 部份口腔微生物群落之方法。該方法包括使口腔與一種本 發明之抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死口腔内軟組 織中或上之一或多種微生物。 在一個具體實施例中，本發明提供一種治療個體中耳感 染之方法。該方法包括使中耳，歐氏（Eustachian)(耳咽）管 及/或鼓膜與一種抗微生物組合物接觸，該組合物包括··有 效量之一種抗微生物脂質成份，其包括一種多羥醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和脂 肪酸醋，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多羥醇 之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其組合， 其中烧氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳烷氧化 物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包括單酯，醚包括單醚， 對於蔗糖，酯包括單酯，二酯或其組合；及有效量之一種 增強劑成份，包括一種.經酸，經酸，钳合劑，（匸卜C4) 烧基叛酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6_C12)芳烷基竣酸， (C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（cl_cl〇)烷基醇，醚二醇 或其組合。另一種治療中耳感染之組合物包括有效量之一 種抗微生物脂質成份，選擇性有效量之一種增強劑成份及 一種疏水性成份，其形成組合物重量之最大部份（即疏水性 成份構成活性劑之媒液）。在某些具體實施例中，疏水性成 份可與抗微生物脂質相同。 在一個具體實施例中，本發明提供一種治療個體慢性竇 炎之方法。該方法包括使至少一部份呼吸系統(特別是上呼 吸系統’包括鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽）與—種抗微生物組合 96063.doc -18- 200522936 物接觸，該組合物包括：有效量之一種抗微生物脂質成份， 其包括一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇 之（C12-C22)不飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和 脂肪醚，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基 化衍生物或其組合，其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具 有少於5莫耳烧氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包括 單酯，醚包括單醚，對於蔗糖，酯包括單酯，二酯或其組 合；及有效量之一種增強劑成份，包括一種羥酸，卜經 酸，鉗合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6- C12)芳基竣酸， (C6_C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物， (Cl-C10)烧基醇，醚二醇或其組合。組合物較佳包括少於 〇·50重置百分比之（C6-C18)脂肪酸。另一種治療慢性竇炎之 組合物包括有效量之一種抗微生物脂質成份，選擇性有效 篁之一種增強劑成份及一種疏水性成份，其形成組合物重 量之最大部份。 在一個具體實施例中，本發明提供一種治療個體皮膚膿 疱病之方法。該方法包括使感染區域與一種抗微生物組合 物接觸，該組合物包括：有效量之一種抗微生物脂質成份， 其包括一種多羥醇之（C8_C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇 之（C12-C22)不飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8_ci2)飽和 脂肪醚，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基 化何生物或其組合，其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具 有少於5莫耳烧氧化物；但是對於非嚴糖之多經醇，酯包括 單酯，_包括單醚，對於蔗糖，§|包括單酯，二_或其組 96063.doc 200522936 合；有效量之一種增強劑成份，包括一種α_經酸，心經酸， 钳合劑，（C1-C4)烧基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12) 芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（cl-C1〇) 烧基醇’醚二醇或其組合。組合物較佳包括一種親水性成 份’組合物之黏度較佳少於5〇〇 cps。另一種治療膿疱病之 組合物包括有效量之一種抗微生物脂質成份，選擇性有效 量之一種增強劑成份及一種疏水性成份，其形成組合物重 量之最大部份。 在一個具體實施例中，本發明提供一種治療及/或預防哺 乳類組織（特別是皮膚，黏膜組織及/或創傷）感染之方法。 該方法包括使哺乳類組織（特別是皮膚，黏膜組織及/或創 傷）與一種抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死或不活化 一或多種微生物，其中抗微生物組合物包括：有效量之一 種k微生物脂質成份，其包括一種多羥醇之（C8_C12)飽和 脂肪酸S旨，一種多羥醇之（C12_C22)不飽和脂肪酸酯，一種 夕爹工醇之（C8-C12)飽和脂肪鍵，一種多經醇之（C12-C22)不 飽和脂肪峻’其烧氧基化衍生物或其組合，其中烧氧基化 衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳烷氧化物；但是對於非 嚴糖之多羥醇，酯包括單酯，醚包括單醚，對於蔗糖，醋 包括單酯，二酯或其組合；有效量之一種增強劑成份，包 括一種α-羥酸，/3-羥酸，鉗合劑，（c 1-C4)烷基羧酸，（C6_C12) 芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚 化合物，（C1-C10)烷基醇，醚二醇或其組合；一種親水性 成份或一種表面活性劑或二者；及一種疏水性成份，其形 96063.doc -20· 200522936 成組合物重量之最大部份。另一種治療及/或預防哺乳類組 織（特別疋皮膚’黏膜組織及/或創傷）感染之組合物包括有 效量之一種抗微生物脂質成份，選擇性有效量之一種增強 劑成份及一種疏水性成份，其形成組合物重量之最大部份。 在一個具體實施例中，本發明提供一種治療灼傷之方 法。該方法包括使個體之灼傷區域與一種抗微生物組合物 接觸，其量可有效殺死或不活化一或多種微生物，其中抗 微生物組合物包括：有效量之一種抗微生物脂質成份，其 包括一種多私醇之（C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多經醇之 (C12-C22)不飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8_C12)飽和脂 肪驗，種多醇之（C12-C22)不飽和脂肪_，其烧氧基化 衍生物或其組合，其中烧氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有 少於5莫耳烷氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包括單 酯，醚包括單醚，對於蔗糖，酯包括單酯，二酯或其組合； 及有效量之一種增強劑成份，包括一種羥酸，卜羥酸， 钳a』’（C1-C4)烧基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12) 芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（cl_cl〇) 烷基醇，醚二醇或其組合。另一種治療灼傷之組合物包括 有效量之一種抗微生物脂質成份，選擇性有效量之一種增 強劑成份及一種疏水性成份，其形成組合物重量之最大部 份。 在其他具體實施例中，本發明提供殺死或不活化微生物 之方法。本文中「殺死或不活化」意為經由殺死微生物使 之無效（例如細菌及真菌）或使之不活化（例如病毒）。本發明 96063.doc -21- 200522936 提供殺死細菌如葡萄球菌屬（Staphylococcus spp·)，鏈球菌屬 (Streptococcus spp·)，大腸桿菌屬（Escherichia spp·)，腸球菌 屬（Enterococcus spp·)，假單胞菌屬（Pseudomonas spp.)細菌 及其組合，更特別是金黃色葡萄球菌（Staphylo coccus aureus)(包括抗生素抗性株，如抗二甲氧苯青黴素 (methicillin)之金黃色葡萄球菌），表皮葡萄球菌 (Staphylococcus epidermidis)，大腸桿菌（Escherichia coli)(E· coli)，綠膿假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)(Pseudomonas ae.)，釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes)及其組合之方法， 彼等通常在個體之皮膚或黏膜組織上或内。該方法包括使 微生物與一種本發明之抗微生物組合物接觸，其量可有效 殺死一或多種微生物（例如細菌及真菌）或不活化一或多種 微生物（例如病毒，特別是疱疹病毒）。 例如，在一個具體實施例中，本發明提供一種殺死或不 活化哺乳類組織（特別是皮膚，黏膜組織及/或創傷）上微生 物之方法。該方法包括使感染區域與一種抗微生物組合物 接觸，該組合物包括：有效量之一種抗微生物脂質成份， 其包括一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇 之（C12-C22)不飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和 脂肪醚，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基 化衍生物或其組合，其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具 有少於5莫耳烷氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包括 單酯，醚包括單醚，對於蔗糖，酯包括單酯，二酯或其組 合；及有效量之一種增強劑成份，包括一種α-羥酸，/3-羥 96063.doc -22- 200522936 酸，鉗合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12) 芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（C1-C10) 烧基醇’ 二醇或其組合；及選擇性一種親水性成份，其 中組合物之黏度為至少500 cps。另一種殺死或不活化哺乳 類組織（特別是皮膚’黏膜組織及/或創傷）上微生物之組合 物包括有效量之一種抗微生物脂質成份，選擇性有效量之 一種增強劑成份及一種疏水性成份，其形成組合物重量之 最大部份。 本發明組合物亦可用於提供殘餘抗微生物功效於一個表 面上，其係由剩餘一種殘餘物或賦予一種狀況於該表面（例 如皮膚’前鼻孔，黏膜組織，創傷或與該組織（即哺乳類組 織）接觸之醫學裝置，但特別是皮膚，黏膜組織及/或創傷） 所產生，其剩餘有效及提供顯著抗微生物活性。 例如，在一個具體實施例中，本發明提供一種提供殘餘 抗微生物功效於哺乳類組織（特別是皮膚，黏膜組織，前鼻 孔及/或創傷）之方法，該方法包括使哺乳類組織（典型為皮 膚，黏膜組織及/或創傷）與一種抗微生物組合物接觸，該組 合物包括··有效量之一種抗微生物脂質成份，其包括一種 多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12_C22) 不飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8_C12)飽和脂肪醚，一 種多羥醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或 其組合，其中烧氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳 烷氧化物，但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包括單酯，醚包 括單醚，對於蔗糖，酯包括單酯，二酯或其組合；及有效 96063.doc -23- 200522936 量之一種增強劑成份，包括一種經酸，卜經酸，钳合劑， (C1-C4)烧基綾酸’（C6-C12)芳基叛酸，（C6-C12)芳烧基緩 酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（cl-C1〇)烷基醇，醚 二醇或其組合；及一種表面活性劑及/或一種親水性成份。 另一種提供殘餘抗微生物功效之組合物包括有效量之一種 抗微生物脂質成份，有效量之一種增強劑成份及一種疏水 性成份，其形成組合物重量之最大部份。 在另一具體實施例中，本發明提供預防及/或治療個體一 種由微生物感染所引起之普通感冒及/或呼吸疾患之方 法。該方法包括使至少一部份個體之呼吸系統（例如，但不 限於’至少一部份鼻腔等）與一種本發明之組合物接觸，其 量可有效殺死或不活化一或多種引起普通感冒及/或呼吸 疾患之微生物。用於此方法之一個抗微生物組合物實例包 括有效量之一種抗微生物脂質成份及有效量之一種增強劑 成份。 亦提供製造方法。 定義 下列術語係根據下列定義用於本文中。 「有效量」意為抗微生物脂質成份及/或增強劑成份在一 種組合物中全部提供抗微生物（包括例如抗病毒，抗細菌或 抗真菌）活性，減少，防止或去除一或多種微生物至微生物 達可接受程度之量。其程度典型充分低至不引起臨床徵候 群’較佳為不可測之程度。應明瞭，在本發明組合物中， 各成份之濃度或量，分別使用時不能殺死至可接受之程度 96063.doc -24- 200522936 或不能殺死廣泛範圍之不欲微生物或不能快速殺死；然 而，該等成份一起使用時，提供增強（較佳為增效）之抗微生 物活性（與相同成份在相同條件下單獨使用比較 應明瞭（除非另外說明），所有成份之所列濃度為對於「現 成可用」或「可用」之組合物。組合物可呈濃縮型式。亦 即，组合物之某些具體實施例可呈濃縮型式，可由使用者 以一種適合媒液稀釋。 「親水性」表一種物質在23aCi溫度溶於或分散於水（或 其他所述水溶液）中之量至少7重量％，較佳至少丨〇重量％， 更佳至少20重量％，甚至更佳至少25重量％ ,甚至更佳至少 30重置％，最佳至少4〇重量％，基於親水性物質及水之總重 量計。若化合物與水在一個徑長4公分之廣口瓶中於6(rc徹 底混合至少4小時，使之冷卻至23_25它歷24小時及徹底混 合組合物後’顯示均勻透明溶液而無可見之混濁，相分離 或沉澱，則該成份視為溶解。當放入lxl公分槽中時，樣品 在一個適合光譜光度計中於655 nm波長測量典型顯示大於 70%透射性。水可分散之親水性物質在該親水性成份於水 中之5重量％混合物劇烈搖動後分散於水中形成均勻混濁 分散液。較佳之親水性成份為水溶性。 「疏水性」或「水不溶性」表一種物質在23 °C不顯著溶 於水中。無顯著量意為少於5重量％，較佳少於1重量〇/。，更 佳少於0.5重量。/〇,甚至更佳少於〇·ι重量％，基於疏水性物 質及水之總重量計。溶解度可由化合物與水以適當濃度於 23 °C徹底混合至少24小時（或在較高溫度，若需要溶解化合 96063.doc -25- 200522936 物），使之在23-25°C靜置24小時及觀察該樣品而測定。在一 個徑長4公分之玻璃廣口瓶中，樣品應顯示第二相，其可為 液體或固體，可在頂部，底部分離或分布於整個樣品。對 於結晶化合物，應小心以避免產生一種超飽和溶液。各成 份應混合及觀察。混濁或可見之沉澱或相分離存在顯示已 超過溶解度範圍。當放入1x1公分槽中時，樣品在一個適合 光譜光度計中於655 nm波長測量典型具有少於70%透射 性。對於低於肉眼可觀察之溶解度測定，溶解度係使用放 射標示之化合物測定，如"Conventional Solubility Estimations in Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7_4，” Henrik Vorum，et al·於 Biochimica et. Biophvsica Acta, 1126，135-142(1992)中戶斤 述。 「安定」意為物理上安定或化學上安定，其較詳細定義 如下。 「增強劑」意為一種可增強抗微生物脂質成份功效之成 份，因而組合物少抗微生物脂質成份及組合物少增強劑成 份分別使用時不能提供組合物整體之相同程度抗微生物活 性。例如，增強劑成份在抗微生物脂質成份不存在下不能 提供任何可感知之抗微生物活性。增強作用可關於殺死程 度，殺死速度及/或殺死微生物之範圍，不可能對於所有微 生物。事實上，增強殺死程度最常見於革蘭氏（Gram)陰性 細菌，如大腸桿菌（Escherichia coli)。一種增強劑可為增效 劑，當其與組合物之其餘部份組合時，組合物整體顯示之 96063.doc -26- 200522936 活性大於組合物少增強劑成份及組合物少抗微生物脂質成 份之活性之總和。 「微生物」表細菌，酵母，黴菌，真菌，原生動物，黴 漿體及病毒（包括具脂質包膜之RNA及DNA病毒）。 「抗生素」意為微生物產生之一種有機化學品，在稀釋 濃度具有破壞或抑制微生物之能力，可用於治療傳染病。 其亦可包括半合成化合物，其為微生物產生之化合物之化 學衍生物或合成化合物，其作用於細胞存活所需之極特定 生物化學途徑。 「防腐劑」意為一種殺死病原及非病原微生物之化學 劑。較佳之防腐劑在一個殺死率分析中以0.25重量％之濃度 於Mueller Hinton肉湯中在35 °C使用一種適合中和劑測 試，如 ’’The Antimicrobial Activity in vitro of chlorhexidine， a mixture of isothiazolinones (Kathon CG) and cetyl trimethyl ammonium bromide(CTAB), ’’G. Nicoletti et al·， Journal of Hospital Infection, 23，87-11 1(1993)中所述，在 最初接種1-3x107cfu/毫升60分鐘内顯示綠膿假單胞菌（Ρ· aeruginosa)及金黃色葡萄球菌（S. aureus)至少有4 log減 少。防腐劑一般較廣泛干擾細胞代謝及/或細胞包膜。 「黏膜」及「黏膜組織」係交互使用，表鼻（包括前鼻孔， 鼻咽腔等），口（例如口腔），外耳，中耳，陰道腔及其他相 似組織之表面。實例包括如頰，齒齦，鼻，眼，氣管，支 氣管，胃腸道，直腸，尿道，輸尿管，陰道，子宮頸及子 宮黏膜。 96063.doc -27- 200522936 「抗微生物脂質」意為一種防腐劑在水中溶解度為每100 克磷酸鹽緩衝水（PBW)不大於1.0克（1.0克/100克）。較佳之 抗微生物脂質在水中溶解度不大於0.5克/100克PBW，更佳 不大於0· 25克/100克PBW，甚至更佳不大於0.10克/100克 P B W。溶解度係使用放射標示之化合物測定，如 Conventional Solubility Estimations in Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4,M Henrik Vorum，et al· Biochimica et. Biophysica Acta. 1126: 135-142(1992)中所述。較佳之抗微生物脂質在pbw中溶解 度為每100克PBW至少100微克（/xg)，更佳為至少5〇〇微克 /100克PBW，甚至更佳為至少1〇〇〇微克/1〇〇克pBW。 本文中所用之「脂肪」表具有6至14(奇數或偶數）個碳原 子之直鏈或分支鏈烷基或次烷基，除非另外說明。 疾患」意為身體由於病，疾病，傷害，細菌群落等所 產生之一種症狀。 「治療」意為改善一個體疾患之症狀，典型為症狀之臨 床徵候群。 「去除群落（去菌落）(decolonization)」表減少組織中或上 存在之微生物（例如細菌及真菌）之數目，其不會引起立即之 臨床徵候群。去菌落之實例包括，但不限於，去除鼻腔及 創傷之菌落。一般存在於去菌落組織中之微生物少於感染 組織中。當組織完全去菌落時，微生物已「去除」。 「個體」及「病人」包括人類，羊，馬，牛，豬，狗， 書田’大鼠’小鼠或其他哺乳類。 96063.doc 200522936 義露個體之—個傷害，其涉及正常皮膚障壁破裂 面組織，療，循環不4所：灼傷，破壞下 急性及慢性創傷。 所引起。應明瞭，創傷包括 心:—匕s」及其邊異不具有限制這些術語在說明及申 言月專利範圍中出現之意義。 如本文中所用，「一」’「—個」，「該」，「至少一個」及「一 或多個」係交互使用。術語「及/或」意為一種或所有所列 凡素(例如預防及/或治療一種疾患意為預防，治療或治療及 預防疾患）。 “ 本文中以終點述及之數目範圍包括在該範圍内之所有數 目（例如 1至 5 包括卜 1.5,2,2.75,3,3.80’4,5等）。 上述本發明之摘要並未述及本發明 < 各具體實施例或每 個實施。下列說明特別例示說明具體實施例。在本說明書 之幾個地方，經由實例表列提供指導，該等實例可以各種 組合使用。在各例中，所列名單僅用作代表，不應解釋為 一個排除名單。 【實施方式】 例示具體實施例之詳細說明 本發明提供抗微生物（包括例如抗病毒，抗細菌及抗真 菌）組合物。這些組合物包括一或多種抗微生物脂質，如一 種多羥醇之脂肪酸酯，一種多羥醇之脂肪醚或其（酯或醚之〕 烷氧基化衍生物。在某些具體實施例中，組合物亦包括一 或多種增強劑。某些組合物亦包括一或多種表面活性劑， 96063.doc -29- 200522936 一或多種親水性化合物及/或一或多種疏水性化合物。在某 些具體實施例中，疏水性成份可與抗微生物脂質成份相同。 該組合物充分附著於身體組織（即哺乳類組織，如皮膚， 黏膜組織及創傷）’因此局部施用極有效。因此，本發明提 供組合物之廣泛用途。特佳方法涉及局部施用，特別於黏 膜組織（即黏膜，包括前鼻孔及上呼吸道之其他組織）及皮膚 (例如皮膚損傷）及創傷。在本文中，該等組織為哺乳類組織 之較佳實例。 對於給要有限制之抗微生物活性之某些應用，可使用含 有種抗被生物脂質成份之組合物，而在其他需要較廣泛 抗微生物活性之應用中，使用含有一種抗微生物脂質成份 及一種增強劑成份之組合物。例如，在某些情況，可能需 要殺死或不活化僅一型或一種微生物（例如革蘭氏陽性 菌），相對於所有存在之微生物。在該情況，含有一種抗微 生物脂質成份而無一種增強劑成份之本發明組合物可能適 合0 本發明組合物可用讀供有效之局部抗微生物活性。例 如’彼等可用於手消毒，特別是外科手術前之擦洗。彼等 可用於消毒身體各部份，特別在病人外科手術前皮膚之消 本發明組合物可用於提財狀局部抗微生物活性，因 而治療及/或預防廣泛種類之疾患。例如，彼等可用於治療 及:或預防微生物(例如革蘭氏陽性細菌，革蘭氏陰性細菌’: 真菌，原生動物，黴_，酵母菌，病毒及甚至具脂質包 96063.doc •30- 200522936 膜之病毒）於皮膚及/或黏膜，如在鼻（前鼻孔，鼻咽腔，鼻 腔等），外耳及中耳，口，直腸，陰道或其他相似組織中， 引起或惡化之疾患。引起或惡化該等疾患之特別有關生物 包括葡萄球菌屬（Staphylococcus spp.)，鏈球菌屬 (Streptococcus spp·)，假單胞菌屬（Pseudomonas spp·)，腸 球菌屬（Enterococcus spp·)及大腸桿菌屬（Escherichia spp·)，細菌，以及癌療病毒，麴菌屬（Aspergillus spp·)，鐮 刀菌屬（Fusarium spp·)，念珠菌屬（Candida spp.)及其組合。 特別有毒之生物包括金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)(包括抗性株，如抗二甲氧苯青黴素（methicillin)之金 黃色葡萄球菌（MRSA))，表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis)，肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae)，糞 腸球菌（Enterococcus faecalis)，抗萬大黴素（Vancomycin) 之腸球菌（VRE)，綠腹假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa)， 大腸桿菌（Escherichia coli)，黑麴菌（Aspergillus niger)，煙 麴菌（Aspergillus fumigatus)，棒狀麴菌（Aspergillus clavatus)，腐皮鐮刀菌（Fusarium solani)，尖孢鐮刀菌 (Fusarium oxysporum)，厚壁孢子鐮刀菌（Fusarium chlamy-dosporum)，白色念珠菌（Candida albicans)，光滑念 珠菌（Candida glabrata)，克魯斯念珠菌（Candida krusei)及其 組合。 本發明組合物可用於預防及/或治療一或多種微生物引 起之感染或其他疾患。本發明組合物特別可用於預防及/或 治療一或多種下列疾患··皮膚損傷，皮膚症狀，如膿疱病， -31 - 96063.doc 200522936 濕疹，嬰兒之尿布疹及成人之尿失禁，造口術（ostomy)裝置 周圍之發炎，帶狀疱疹及開放性創傷（例如割傷，擦傷，灼 傷，撕裂傷，慢性創傷）之細菌感染；壞死（necrotizing facutis);外耳感染；細菌，病毒或真菌污染所引起之急性 或慢性中耳炎（中耳感染）；陰道或直腸之真菌及細菌感染； 陰道酵母菌感染；細菌性鼻炎；眼睛感染；唇疱疹；生殖 器疱疹；前鼻孔中形成金黃色葡萄球菌群落（例如在外科手 術或血液透析前）；黏膜炎（即對抗典型由非侵襲性真菌所誘 發之黏膜感染之發炎）；慢性竇炎（例如細菌或病毒污染所引 起）；非侵襲性真菌所誘發之鼻竇炎；慢性結腸炎；克隆氏 (Crohn s)症，灼傷；尿布疹；足癣（即香港腳）；股癬（即騎 帀癢），體癖（即錢癬），念珠菌病；鏈球菌性喉炎，鏈球菌 性咽炎及其他A族鏈球菌感染；酒糟鼻（通常稱為成人痤 瘡），牛皮癬；感冒；及呼吸道疾患（例如氣喘）。總言之， 本赉月、、且σ物可用於預防及/或治療廣泛種類之微生物感 染（例如酵母菌，病毒，細菌感染）所引起之局部疾患。 本毛月組合物可用於廣泛種類之表面。例如，彼等可用 於哺礼類組織（特別是皮膚，黏膜組織，慢性創傷，急性創 傷，灼傷等）及硬表面，如醫學（例如外科手術）裝置，瓷磚， 櫃台面（C〇Untert〇Ps)，桶，盤及手套（例如外科手術手套） 上彼等亦可由例如拭子（swabs)，布，海綿，泡沫，不織 布及紙產品（例如紙巾及帕）輸送。具有疏水性成份之組合物 典型用於哺乳類組織（特別是皮膚，#膜組織，創傷）及與該 等表面接觸之醫學裝置，而具有親水性成份之組合物典型 96063.doc -32- 200522936 用於這些表面及其他硬表面（例如竟碑）。 因此’本發明亦提供各種使用本發明組合物之方法。本 發明之各具體實施例包括：一種預防微生物於哺乳類組織 (特別是皮膚及/或黏膜）引起或惡化之疾患之方法；一種去 除個體至少一部份鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽微生物群落之方 法’一種治療個體中耳感染（經由中耳，耳咽管及/或鼓膜） 之方法；一種治療個體慢性竇炎之方法（由治療至少一部份 呼吸系統，特別是上呼吸系統，包括鼻腔，前鼻孔及/或鼻 咽）；一種治療個體皮膚膿疱病之方法；一種治療及/或預防 哺礼類組織（特別是皮膚，黏膜組織及/或創傷）感染之方 法，一種治療灼傷之方法；一種殺死或不活化微生物（例如 殺死細菌及/或真菌或不活化病毒）之方法；一種由剩餘一種 殘餘物或賦予一種狀況於一個表面（如皮膚，黏膜組織，創 傷及/或接觸該表面之醫學裝置）以維持有效及提供顯著抗 微生物活性而提供殘餘抗微生物功效（例如抗細菌，抗真菌 及/或抗病毒功效）之方法；一種預防及/或治療個體由微生 物感木所引起之感冒及/或呼吸道疾患之方法；一種去除個 體至少一部份喉/食道微生物群落之方法；及一種去除個體 至少一部份口腔微生物群落之方法。 應明瞭，本發明組合物可用於無臨床徵候之疾患之情 、 本發明組合物可用於去除個體至少一部份鼻腔 (即鼻刖庭後之空間)，前鼻孔(即鼻孔至鼻腔，亦稱為外鼻 孔）及/或鼻咽（即咽之部份，即喉，在食物進入咽之上）微生 物群落之t、、i 万法。一種測試組合物去除前鼻孔群落功效之適 96063.doc -33- 200522936 合模型已碟立，述於 Κ· Kiser et al.，Infect and Immunity， 67(10)，5001-5006(1999)。本發明組合物亦可用於去除創 傷之微生物群落。 使用本發明組合物去除菌落之方法特別可用於免疫妥協 之病人（包括腫瘤病人，糖尿病人，HIV病人，移植病人等）， 特別可用於真菌，如麴菌（Aspergillus spp·)及鐮刀菌 (Fusarium spp.) 〇 本發明組合物特別可用於慢性創傷以去除抗二甲氧苯青 黴素（methicillin)之金黃色葡萄球菌，其可能或可能不顯示 感染之臨床跡象，如發炎，膿，滲出物等。而且重要的是 注意本發明之某些組合物可殺死具有脂質包膜之病毒，其 可能極難殺死且可能引起帶狀疱疹（疱疹），慢性竇炎，中耳 炎及其他局部疾病。 熟習技藝人士應可輕易使用此技藝中眾所周知之分析及 細菌篩選方法測定本發明組合物何時可提供抗微生物活 性。一種輕易進行之分析涉及暴露所選擇之已知或輕易可 得之活微生物株，如腸球菌屬（Enterococcus spp.)，麴菌屬 (Aspergillus spp.)，大腸桿菌屬（Escherichia spp·)，葡萄球 菌屬（Staphylococcus spp.)，鏈球菌屬（Streptococcus spp.)， 假單胞菌屬（Pseudomonas spp.)或沙門氏菌屬（Salmonella spp.)，於一種試驗組合物，以預定之細菌負荷量於一種培 養基中，在適當溫度。對於本發明之較佳組合物，最合宜 以實例部份中所述之抗微生物殺死率試驗進行。簡言之， 在充分接觸時間後，收集一份含有已暴露細菌之樣品，稀 96063.doc -34- 200522936 釋及平碟培養於缓脂上。平碟培養之細菌樣品培育48小 時，計數平碟上生長之活細菌群落之數目。一旦計數菌落， 可輕易測定試驗組合物所引起之細菌數目之減少。細菌之 減少一般係以最初接種物計數之1〇glG及暴露後接種物計數 之logio間之差異所測定之l〇g1()減少報告。本發明之較佳組 合物在10分鐘内試驗細菌平均有至少4 i〇g減少。 許多較佳組合物係如實例部份對抗MRS A(革蘭氏陽性， ATCC號碼16266)，大腸桿菌（ε· coli)(革蘭氏陰性，ATCC 號碼11229)及綠膿假單胞菌（pseu(j〇nionas aeruginosa)(革蘭 氏陰性，ATCC號碼15442)之抗微生物活性中所述測試。一 般而言，綠膿假單胞菌通常最難以殺死。本發明之較佳組 合物亦顯示極迅速之抗微生物活性。如實例部份中所示， 較佳調配物對抗這三種微生物在暴露10分鐘後，較佳在暴 路5分鐘後’可達成平均至少4 1〇 g減少。更佳組合物對抗這 二種微生物在暴露10分鐘後，較佳在暴露5分鐘後，可達成 平均至少5 log減少，甚至更佳至少6 log減少。 對於殘餘抗微生物功效，本發明組合物在施用於感染位 置後或在個體前臂試驗後至少0.5小時，更佳至少1小時， 甚至更佳至少3小時，較佳維持平均至少1 log，更佳至少1.5 log，甚至更佳至少2 log減少。為進行此試驗，一種組合物 施用於個體前臂，以每平方公分約4毫克（毫克/平方公分） 之量施用於健康個體之前臂於約5x5公分之面積呈均勻濕 塗層’並徹底乾燥（典型最少10分鐘）。乾燥組合物以23°C生 理食鹽水（0.9重量％氯化鈉）輕輕地洗。鹽水洗過之部位暴 96063.doc -35- 200522936 露於已知量之細菌，以1〇6個細菌/毫升之接種物(典型表皮 葡萄球 g (Staphylococcus epidermidis)或大腸桿菌（e e’’歷30分鐘。回收細菌，以—種有效中和劑處理並培 育以定量殘餘之細菌。在以毫升鹽水倒於該部位輕輕沖 ，（鹽水容器盡可能放置接近該部位以使鹽水不於該部位 落下）後，特佳組合物保持細菌至少i 1〇g減少，較佳至少2 log減少。 重要的是，本發明之某些具體實施例對於產生微生物抗 有極低可旎性。例如，本發明之較佳組合物最終對最初 MIC濃度（最小抑制濃度）之比例增加少於丨6，更佳少於8 , 甚至更佳少於4。應進行該抗性產生分析，以使微生物最初 接受次MIC濃度（例如1/2 MIC)之抗微生物脂質，在24小時 後微生物傳代於含有二倍濃度之抗微生物脂質之肉湯。其 重複8天，每天取出微生物以測定新mic。因此，組合物在 一或多天内可施加多次以治療局部感染或去除不欲之細菌 (如鼻之金黃色葡萄球菌群落）。 本發明之較佳組合物含有有效量之抗微生物脂質成份以 迅速殺死或不活化皮膚，皮膚損傷及黏膜上之微生物。在 某些具體實施例中，使用一或多劑，實質上所有微生物在 五天内，較佳在三天内，更佳在二天内，最佳在24小時内， 去除或不活化。 本發明之較佳組合物對於皮膚，皮膚損傷及黏膜（包括前 鼻孔，鼻腔，鼻咽腔及上呼吸道之其他部份）一般具有低刺 激性。例如，本發明之某些較佳組合物不較可得自Glaxo 96063.doc -36- 200522936
Smith Kline之BACTROBAN軟膏（用於皮膚上）或 BACTROBAN NASAL(用於前鼻孔中）產物更具刺激性。 本發明之較佳組合物可持續相當長期間以確保足夠功 效。例如，本發明之某些組合物在施加部位維持抗微生物 活性至少4小時，而更佳至少8小時。 本發明之較佳組合物在物理上安定。如本文中所定義， 「物理安定」組合物為在23°C貯存期間不顯著由於實質上 沉澱，結晶，相分離等而由其原來狀況改變至少3個月，較 佳至少6個月。特佳組合物在物理上安定，若該組合物之10 毫升樣品放入15毫升圓錐形具有刻度之塑膠離心管 (Corning)中使用一個 Heraeus Sepatech GmbH，Osterode， West Germany 所製造之 Labofuge B，2650 型以每分鐘 3,000 轉（rpm)離心10分鐘（或以2275 xg相似離心），在管之底部或 頂部中無可見之相分離。 本發明之較佳組合物具有良好化學安定性。例如，此可 能特別與抗微生物脂肪酸酯有關，其通常可進行轉酯化作 用。較佳組合物在23°C最初5天平衡期後於40°C老化4個星 期後保留至少85%，更佳至少90%，甚至更佳至少92%，甚 至更佳至少95%，抗微生物脂質成份（三個樣品之平均）。最 佳組合物在23 °C最初5天平衡期後於一個密封容器中在40 °C老化4個星期後保留平均至少97%抗微生物脂質成份。應 明瞭，保留百分比為保留之抗微生物脂質成份之重量百分 比。其係由比較一個在密封容器中老化（即在最初5天平衡 期後老化）之樣品中剩餘不發生降解之量與一個同樣製備 96063.doc -37- 200522936 之樣品（較佳由相同批料製備）在23°C靜置5天所測得之實際 量而測定。抗微生物脂質成份之量較佳使用氣相層析測 定’如實例部份中所包括之使用氣相層析試驗方法之老化 研究中所述。 本發明組合物一般可為下列型式之一： 疏水性軟膏··組合物係以一種疏水性基質（例如石蠟脂， 增稠或凝膠狀之水不溶性油，等）謂配，選擇性具有小量之 一種水溶性相。 水包油乳液：組合物可為抗微生物脂質成份乳化於一種 包含疏水性成份之分立相及一種包括水及選擇性一或多種 極性親水性載劑及鹽，表面活性劑，乳化劑及其他成份之 連續水相之乳液中之調配物。這些乳液可包括水溶性或水 可膨脹之聚合物及一或多種協助乳液安定之乳化劑。這些 乳液一般具有較高傳導性，如2〇〇 1年9月28曰申請之美國專 利申請案序列號碼〇9/966,511中所述。 油包水乳液：組合物可為抗微生物脂質成份併入一種包 含疏水性成份之連續相及一種包括水及選擇性一或多種極 性親水性載劑及鹽或其他成份之水相之乳液中之調配物。 這些乳液可包括油溶性或油可膨脹之聚合物及一或多種協 助乳液安定之乳化劑。 增稠之水凝膠：這些系統包括一種水相，其已增稠以達 成黏度至少500厘泊（centip〇ise)(cps)，更佳至少1，000 cps， 甚至更佳至少10,000 cps，甚至更佳至少2〇,〇〇〇 cps，甚至 更佳至少50,000 cps，甚至更佳至少75,000 cps，甚至更佳 96063.doc -38- 200522936 至少100,000 cps，甚至更佳至少250,000 cps(甚至高達 500,000 cps，〗，〇〇〇,〇〇〇 cps或以上）。黏度係使用本文中所 述之黏度試驗測定。這些系統可以下文所述之適合天然聚 合物’修飾之天然聚合物或合成聚合物增稠。或者，增稠 之水凝膠可使用可有效增稠組合物之適合聚乙氧基化烷基 鏈表面活性劑及其他非離子，陽離子或陰離子乳化劑系統 增稠。較佳選擇陽離子或陰離子乳化劑系統，因為一些聚 乙氧基化乳化劑可不活化抗微生物脂質，特別在較高濃 度。對於某些具體實施例，使用陰離子乳化劑系統。實例 包括非離子系統，如？〇1，&又，匸〇81110\¥&乂及(^(^1^系統，以 及％離子（Behenyl TMS)及陰離子（Crodaphos CES)系統，可 得自 Croda Inc.。 親水性凝膠：這些為連續相包括至少一種非水之水溶性 親水性成份之系統。調配物亦可選擇性含水達2〇重量％。 較高量可能適合一些組合物。適合之親水性成份包括一或 多種二醇，如甘油，丙二醇，丁二醇等，聚乙二醇（pEG)， 環氧乙烧，環氧丙烧及/或環氧丁烧之任意或嵌段共聚物， 每分子具有一或多個疏水性基之多烷氧基化表面活性劑， 聚矽氧（silicone)共聚醇及其組合等。熟習技藝人士應明瞭 乙氧基化之私度應足以使親水性成份在23 °c水可溶解或水 可为政。在大部份具體實施例中，水含量少於2〇% ,較佳 少於10%，而更佳少於5%之組合物重量。 抗微生物脂質成份 抗微生物脂質成份為組合物中提供至少部份抗微生物活 96063.doc -39- 200522936 性之成份。亦即，抗微生物脂質成份對於至少一種微生物 具有至少一些抗微生物活性。其一般視為本發明組合物之 主要活〖生成知。抗微生物脂質成份包括一種多經醇之一气 多種脂肪酸酯，一種多羥醇之一或多種脂肪醚或其（酯及醚 之一或二者）烷氧基化衍生物或其組合。抗微生物成份更特 別及較佳選自一種多羥醇之（C8_C12)飽和脂肪酸酯，一種 夕經醇之（C12-C22)不飽和脂肪酸酯，一種多經醇之 (C8-C12)飽和脂肪醚，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和脂肪 醚，其烷氧基化衍生物及其組合。酯及醚較佳為單酯及單 醚，除非彼等為蔗糖之酯及醚，在該情況彼等可為單酯， 二酯，單醚或二醚。單酯，二酯，單醚及二醚之各種組合 可用於本發明之組合物中。 一種多羥醇之脂肪酸酯較佳具有式（Ι^〇(〇>〇νκ2，其 中R1為·一種（C8-C12)飽和脂肪酸或一種（C8-C22)不飽和（包 括多不飽和）脂肪酸之殘基，R2為一種多羥醇（典型及較佳為 甘油，丙二醇及蔗糖，雖然可使用其他廣泛種類，包括異 戊四醇，山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇等）之殘基或2。 R2基包括至少一個自由羥基（較佳為甘油，丙二醇或蔗糖之 殘基）。多羥醇之較佳脂肪酸酯為C8，C9，CIO，C11及C12 飽和脂肪酸所衍生之酯。對於多羥醇為甘油或丙二醇之具 體實施例，n=l，不過當其為蔗糖時，ny或2。 脂肪酸單S旨之實例包括，但不限於，甘油之月桂酸單酯 (monolaurin)，辛酸單 S旨（monocaprylin)及癸酸單酷 (monocaprin)，丙二醇之月桂酸，辛酸及癸酸單酯及蔗糖之 96063.doc -40- 200522936 月桂酸，辛酸及癸酸單酯。其他脂肪酸單酯包括甘油及丙 二醇之油酸（18:1)，亞麻油酸（18:2)，次亞麻油酸（18:3)及花 生四烯酸（20:4)不飽和（包括多不飽和）脂肪酸之單酯。如一 般所知，例如，18··1意為具有個18碳原子及丨個碳_碳雙鍵之 化合物。較佳之不飽和鏈有至少一個不飽和基呈順式異構 物型式。在某些較佳具體實施例中，適合用於本發明組合 物中之脂肪酸單酯包括月桂酸，辛酸及癸酸之已知單酯， 如稱為GML或商標名稱LAURICIDIN(甘油月桂酸單醋，一 般稱為monolaurin或甘油單月桂酸酯），甘油單癸酸酯，甘 油單辛酸酯，丙二醇單月桂酸酯，丙二醇單癸酸酯，丙二 醇單辛酸酯及其組合。 蔗糖之脂肪酸二酯之實例包括，但不限於，蔗糖之月桂 酸二酯，辛酸二酯及癸酸二酯，以及其組合。 多羥醇之脂肪醚較佳為具有S(R3-〇)n-R4，其中R3為一種 (C8-C12)飽和脂族基或一種（C8-C22)不飽和（包括多不飽 和）脂族基，R4為甘油，蔗糖或丙二醇之殘基，η=ι或2。對 於甘油及丙二醇，n==1，而對於嚴糖，n=l或2。較佳之脂肪 醚為（C8-C12)烷基之單醚。 脂肪單醚之實例包括，但不限於，月桂基甘油基醚，辛 基甘油基醚，辛醯基甘油基醚，月桂基丙二醇醚，辛基丙 二醇鍵及辛醯基丙二料。其他脂肪㈣包括油基（18⑴， 亞麻油基（18.2) ’’人亞麻油基（18:3)及花生四烯基（2㈣)不飽 和及多不飽和脂肪醇之甘油及丙二醇單醚。在某些較佳具 體貝施例中’適合用於本發明組合物中之脂肪單醚包括月 96063.doc -41 - 200522936 桂基甘油基醚，辛基甘油基醚，辛醯基甘油基醚，月桂基 丙二醇醚，辛基丙二醇醚，辛醯基丙二醇醚及其組合。不 飽和鏈較佳有至少一個不飽和鍵呈順式異構物型式。 上述脂肪酸酯及脂肪醚之烷氧基化衍生物（例如在其餘 醇基上乙氧基化及/或丙氧基化者）亦具有抗微生物活性，祇 要總烧氧基保持相當低。較佳烧氧基化之程度揭示於美國 專利5,208,257(Kabara)。在酯及醚乙氧基化之情況，環氧乙 烷之總莫耳較佳少於5，更佳少於2。 多經醇之脂肪酸醋或脂肪驗可以習知技術烧氧基化，較 佳乙氧基化及/或丙氧基化。烧氧基化化合物較佳選自環氧 乙烧，環氧丙烷及其混合物，以及相似環氧乙烷化合物。 本發明之組合物包括適當量之一或多種脂肪酸酯，脂肪 鱗，院氧基化脂肪酸酯或烷氧基化脂肪醚以產生所欲結 果。該組合物較佳包括該物質之總量至少〇〇丨重量百分比 (重量％)，更佳至少〇·1重量％，甚至更佳至少〇·25重量0/〇， 甚至更佳至少0.5重量％，甚至更佳至少1重量％，基於「現 成可用」或「可用」組合物之總重量計。在一個較佳具體 實施例中，彼等係以總量不大於20重量％，更佳不大於15 重量％ ’甚至更佳不大於1〇重量％，甚至更佳不大於5重量 %存在，基於「現成可用」或「可用」組合物計。若欲在 使用前稀釋，某些組合物之濃度可較高。 包括一或多種脂肪酸單酯，脂肪單醚或其烷氧基化衍生 物之本發明較佳組合物亦可包括小量之二或三脂肪酸酯 (即脂肪酸二酯或三酯），二或三脂肪醚（即脂肪二或三醚） 96063.doc -42- 200522936 或其燒氧基化衍生物。該成份存在量較佳不大於5〇重量 /〇，更佳不大於40重量％，甚至更佳不大於25重量％，甚至 更佳不大於15重量❶/。，甚至更佳不大於1〇重量％，甚至更佳 不大於7重$ %,甚至更佳不大於6重量％，且甚至更佳不大 ;5重里4，基於抗微生物脂質成份之總重量計。例如，對 於甘油之單酯，單醚或烷氧基化衍生物，較佳不大於15重 里/q，更佳不大於1 〇重量。/。，甚至更佳不大於7重量％，甚 至更佳不大於6重量％，且甚至更佳不大於5重量％之二酯， 一醚二酯’二醚或其烷氧基化衍生物存在，基於組合物 中存在之抗微生物脂質成份之總重量計。然而，下文將較 詳細說明，若調配物最初包括自由甘油，較高濃度之二及 二醋可耐受於原料中，因為有轉酯化反應。 雖然在一些情況中最好避免二或三酯作為起始物質之成 份，但是相當純之三酯可用於本發明之某些組合物之製備 中（例如作為疏水性成份）且具有有效抗微生物活性。 為達成迅速抗微生物活性，調配物可併入一或多種抗微 生物脂質於組合物中，接近或較佳超過溶解度限度於疏水 相中。雖然不限於理論，但是較佳分配於疏水性成份中之 抗微生物脂質似乎不易殺死組織中或上之水相中或關聯之 微生物。在大部份組合物中，抗微生物脂質較佳在23艺以 疏水性成份之溶解度限度之至少60%，較佳至少75%，更佳 至少100%，最佳至少^…/❻併入。此合宜由製造無抗微生物 脂質之調配物，分離各相（以離心或其他適合分離技術）及由 加入逐漸大量之抗微生物脂質直到沉澱發生以測量溶解度 96063.doc -43- 200522936 限度而測定。熟習技藝人士應明瞭，必須避免產生超飽和 溶液以正碟測定。 增強劑成份 本發明組合物包括一種增強劑（較佳為一種增效劑）以增 強抗微生物活性，特別是對抗革蘭氏陰性細菌，如大腸桿 菌（E. coli)及假單胞菌（pseudomonas sp·)。所選擇之增強劑 較佳影響細菌之細胞包膜。雖然不限於理論，但是目前相 #增強劑係由使抗微生物脂質較容易進入細胞質及/或促 進細胞包膜破壞而發揮功能。增強劑成份可包括一種^羥 酸’ /5-羥酸，其他羧酸，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基 羧酸’（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合 物（如某些抗氧化劑及對經基苯甲酸g旨（parabens))， (Cl-CIO)單羥基醇，钳合劑或二醇醚（即醚二醇）。若需要， 可使用增強劑之各種組合。 α-經酸’ /5-羥酸及其他羧酸增強劑較佳以質子化自由酸 型式存在。然而，不需所有酸性增強劑以自由酸型式存在， 下列較佳濃度係以自由酸型式存在之量。此外，非^羥酸， /3-經酸或其他羧酸增強劑可加入以酸化或緩衝調配物於一 個pH以維持抗微生物活性。此外，包括竣酸基之钳合劑增 強劑較佳以至少一個，更佳至少二個，叛酸基之自由酸型 式存在。下列濃度假定為此種情況。 一或多種增強劑可以適合量用於本發明組合物中以產生 所欲結果。在一個較佳具體實施例中，彼等係以總量大於 0·01重量。/〇,更佳以量大於0.1重量％，甚至更佳以量大於0.2 96063.doc -44 - 200522936 重量％，甚至更佳以量大於0.25重量％，最佳以量大於ο.# 重量％存在，基於現成可用組合物之總重量計。在一個較 佳具體實施例中，彼等係以總量不大於20重量％存在，基 於現成可用組合物之總重量計。該濃度典型用於羥酸，卜 羥酸，其他羧酸，鉗合劑，酚類，醚二醇，（C5-C10)單經 醇。一般需要較高濃度之（C1-C4)單羥醇，如下列較詳細說 明。 〇：-羥酸，/3-羥酸及其他羧酸增強劑，以及包括羧酸基之 鉗合劑較佳以每100克調配組合物不大於1 〇〇毫莫耳之濃度 存在。在大部份具體實施例中，羥酸，心羥酸及其他竣 酸增強劑，以及包括羧酸基之鉗合劑較佳以每1〇〇克調配組 合物不大於75毫莫耳濃度，更佳以每1〇〇克不大於5〇毫莫耳 濃度，最佳以每100克不大於25毫莫耳之濃度存在。 增強劑成份之總濃度相對於抗微生物脂質成份之總濃度 較佳在10:1至1:300之範圍内，更佳5:1及1:10,基於重量計。 當使用一種增強劑時，另一個考慮為在組合物中之溶解 度及物理安定性。本文中所討論之許多增強劑不溶於較佳 之疏水性成份如石蠟脂中。已發現，加入小量（典型少於3〇 重量％，較佳少於20重量％，更佳少於12重量％)之一種親水 性成份不僅有助於溶解及在物理上安定組合物，而且增進 抗微生物活性。這些親水性成份述於下。 或者，增強劑可以過量溶解度限度存在，祇要組合物在 物理上安定。其可由使用一種充分黏性之組合物不使抗微 生物脂質發生可見之分層（例如沉積或凝稠（creaming))而達 96063.doc -45- 200522936 成。 α-羥酸· w羥酸典型為一種下式所表之化合物：
R5(CR60H)nC00H 其中：R5及R6各獨立為Η或一種（C1-C8)烷基（直鏈，分支或 環狀），（C6-C12)芳基或（C6-C12)芳烷基或烷芳基（其中烷基 為直鏈，分支或環狀），其中R5及R6可選擇性經一或多個羧 酸基取代，η= 1 -3，較佳為η= 1 -2。 α-羥酸之實例包括，但不限於，乳酸，蘋果酸，檸檬酸， 2 -經基丁 ’ 3 - 基丁酸’苯乙醇酸，葡糖酸，經乙酸，酒 石酸，Of-經基乙酸，抗壞血酸，經基辛酸，經基辛酸及 水楊酸，以及其衍生物（例如經經基，苯基，經基苯基，烧 基’鹵素及其組合取代之化合物）。較佳之經酸包括乳 酸’蘋果酸及苯乙醇酸。這些酸可呈D，L或DL型式，可以 自由酸，内酯或其部份鹽存在。所有該等型式包括在術語 「酸」内。該酸較佳係以自由酸型式存在。在某些較佳具 體貫施例中，可用於本發明組合物中之心經酸係選自乳 酉文本乙醇®文及類果酸，以及其混合物。其他適合經酸 述於美國專利5,665,776(Yu)中。 一或多種α-羥酸可以適合量用於本發明組合物中以產生 所欲結果。在一個較佳具體實施例中，彼等係以總量至少 〇·25重量％，更佳至少0.5重量％，甚至更佳至少1重量％存 在，基於現成可用組合物之總重量計。在一個較佳具體實 施例中，彼等係以總量不大於1〇重量％，更佳不大於5重量 /〇,甚至更佳不大於3重量％存在，基於現成可用組合物之 96063.doc -46· 200522936 總重量計。較高濃度可能有刺激性。 0：-羥酸增強劑對總抗微生物脂質成份之比例較佳為最多 10:1，更佳為最多5:1，甚至更佳為最多1:1。α-羥酸增強劑 對總抗微生物脂質成份之比例較佳至少1:20，更佳至少 1 ·· 12，甚至更佳至少1:5。仏羥酸增強劑對總抗微生物脂質 成份之比例較佳在1:12至1:1之範圍内。 卢-羥酸· 卜羥酸典型為一種下式所表之化合物：
R7(CR8OH)n(CHR9)mCOOH 或
COOH
其中：R7，R8及R9各獨立為Η或一種（C1-C8)烷基（飽和直 鏈，分支或環狀），（C6-C12)芳基或（C6-C12)芳烷基或烷芳 基（其中烷基為直鏈，分支或環狀），其中R7及R8可選擇性 經一或多個羧酸基取代；m=〇或1 ; η=1-3(較佳為η=1-2); 且R21為Η，（C1-C4)烷基或鹵素。 /3-經酸之實例包括，但不限於，水揚酸，卜經基丁酸， 顛茄酸及經三甲十二酸（trethocanic acid)。在某些較佳具體 實施例中，可用於本發明組合物中之心羥酸係選自水揚 酸’卜羥基丁酸及其混合物。其他適合心羥酸述於美國專 利 5,665,776(YU)中。 一或多種心羥酸可以適合量用於本發明組合物中以產生 所欲結果。在一個較佳具體實施例中，彼等係以總量至少 0.1重量％，更佳至少〇.25重量％，甚至更佳至少〇·5重量％ 存在，基於現成可用組合物之總重量計。在一個較佳具體 實施例中，彼等係以總量不大於10重量％，更佳不大於5重 96063.doc •47- 200522936 量％，甚至更佳不大於3重量％存在，基於現成可用組合物 之總重量計。較高濃度可能有刺激性。 尽-羥酸增強劑對總抗微生物脂質成份之比例較佳為最多 10 · 1 ’更佳為表多5 ·· 1 ’甚至更佳為最多1:1。心經酸增強劑 對總抗微生物脂質成份之比例較佳至少丨：2〇，更佳至少 1:15，甚至更佳至少1:10。心羥酸增強劑對總抗微生物脂質 成份之比例較佳在1:15至1:1之範圍内。 在具有低濃度水或實質上無水之系統中，轉酯化可能為 這些活性成伤之脂肪酸早s旨及烧氧基化衍生物喪失之主要 途徑，含羧酸之增強劑之喪失可能由於酯化而發生。因此， 某些羥酸（AHA)及/3-羥酸（BHA)特佳，因為相信較不可能 由AHA或BHA之經基反應而使抗微生物脂質之酯或其他酯 轉酯化。例如，在某些調配物中，水楊酸可能特佳，因為 盼之羥基為更酸之醇，因此更不可能反應。無水或低水含 量調配物中其他特佳化合物包括乳酸，苯乙醇酸，蘋果酸， 擰檬酸，酒石酸及羥乙酸。不包含羥基之苯甲酸及經取代 之苯甲酸’雖然不為羥酸，但是亦較佳，因為形成醋基之 傾向低。 其他叛酸·非…及心羥酸之羧酸適合用於增強劑成 份。這些包括烷基，芳基，芳烷基或烷芳基羧酸，典型具 有或少於12個碳原子。較佳種類可以下式表示：
Rl〇(CRll2)nCOOH 其中：R1G及R11各獨立為H或一種（C1_C4)烷基（其可為直 鏈，分支或環狀），（C6-C12)芳基或含有芳基及烷基之 96063.doc -48- 200522936 (C6-C12)基（其可為直鏈，分支或環狀），其中rig及r"可選 擇性經一或多個羧酸基取代；n=〇-3，較佳為n=0_2。羧酸 較佳為一種（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸或 (C6-C12)烷芳基羧酸。 酸之實例包括，但不限於，醋酸，丙酸，苯甲酸，二苯 羥乙酸（benzylic acid)，壬基苯甲基等。特佳為苯甲酸。 一或多種羧酸可以適合量用於本發明組合物中以產生所 欲結果。在一個較佳具體實施例中，彼等係以總量至少〇· i 重量％，更佳至少0.25重量％，甚至更佳至少〇.5重量％，最 佳至少1重量％存在，基於現成可用濃縮組合物計。在一個 較佳具體實施例中，彼等係以總量不大於1〇重量％，更佳 不大於5重罝％’甚至更佳不大於3重量％存在，基於現成可 用組合物計。 緩酸（非…或/3-經酸）之總激度相對於抗微生物脂質成份 之總濃度之比例較佳在10:1至1:100之範圍内，更佳為2:1至 1:10，基於重量計。 鉗合劑· 一種鉗合劑典型為一種多個配位具有一個金 屬離子於溶液中之有機化合物。這些钳合劑典型為多陰離 子化合物，最佳以多價金屬離子配位。鉗合劑之實例包括， 但不限於，乙一胺四醋酸（EDTA)及其鹽（例如EDTA(Na)2， EDTA(Na)4, EDTA(Ca)，EDTA(K)2)，酸式焦、磷酸納，酸性 六偏磷酸納’己二酸’琥拍酸’多麟酸，酸式焦麟酸納， 六偏磷酸鈉’酸性六偏麟酸鈉，氮基三（亞曱基膦酸），二乙 三胺五醋酸，1-羥基乙烯，1，1-二膦酸及二乙三胺五（亞甲 96063.doc •49- 200522936 基膦酸）。某些羧酸，特別是…羥酸及心羥酸，亦可用作鉗 合劑’例如蘋果酸及酒石酸。 钳& Μ亦包括對於結合亞鐵及/或鐵離子高度特異性之 化合物，如含鐵核（siderophores)及結合鐵之蛋白質。結合 鐵之蛋白質包括例如乳鐵蛋白及轉鐵蛋白。含鐵核包括例 如腸奇林（enterochlin)，腸貝定（enter〇bactin)，弧貝定 (vibriobactm)，安奇貝定（anguibactin)，派奇林（py〇cheiin)， 派弗定（pyoverdin)及氣貝定（aerobactin)。 在某些較佳具體實施例中，可用於本發明組合物中之鉗 合劑包括選自乙二胺四醋酸及其鹽，琥珀酸及其混合物。 較佳使用EDTA之自由酸或一或二鹽型式。 一或多種鉗合劑可以適合量用於本發明組合物中以產生 所欲結果。在一個較佳具體實施例中，彼等係以總量至少 0.01重i %，更佳至少0.05重量％，甚至更佳至少重量％， 甚至更佳至少1重量％存在，基於現成可用組合物之重量 計。在一個較佳具體實施例中，彼等係以總量不大於1〇重 量％，更佳不大於5重量％，甚至更佳不大重量％存在， 基於現成可用組合物之重量計。 鉗合劑（非…或卜羥酸）之總濃度相對於抗微生物脂質成 份之總濃度之比例較佳在10:1至1:100之範圍内，更佳為1:1 至1:10，基於重量計。 紛化合物·酚化合物增強劑典型為一種具有下列一般 結構之化合物： 96063.doc -50· 200522936
'中.m為0至3(特別是1至3)，n為1至3(特別是u2)，各 R獨立為多達12個碳原子（特料多咖碳原子）之烧基 或稀基選擇性㈣於料之中或之上（例如録）或麵該 鏈上取代’各，立為η或多達_碳原子（特別是多達_ 碳原子）之縣或烯基選擇性經⑽該鏈之中或之上（例如 幾基）或ΟΗ於該鏈上取代，但是其中Rl3為Η，η較佳為如。 酚增強劑之實例包括，但不限於，丁基化羥基苯甲醚， 例如3(2)-第三丁基_4-甲氧基酚(ΒΗΑ)，2,6_二第三丁基冬 甲基酚(ΒΗΤ)，3,5-二第三丁基_4_羥基苯甲基酚，2,6二第 三-4·己基粉，2,6-二第三-4-辛基盼，2,6_二第三冬癸基盼， 2,6-二第三丁基-4_乙基酚，2,6-二第三丁基酚，2,5·二第 三丁基酚，3,5-二第三丁基酚，4,卜二第三丁基-間苯二酚， 對羥基苯甲酸甲酯（4-羥基苯甲酸甲酯），對羥基苯甲酸乙 酯，對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丁醋，2_苯氧基乙 酵及其組合。較佳之酚化合物為具有上述一般結構之紛 類，其中R13=H及其中R12為多達8個碳原子之烷基或烯基， η為0,1，2或3 ’特別是其中至少一個R12為丁基，特別是第三 丁基，特別是其無毒性成員。一些較佳酚增效劑為ΒΗΑ， ΒΗΤ，對羥基苯曱酸甲酯，對羥基笨甲酸乙酯，對經基笨 甲酸丙酯及對羥基苯甲酸丁酯，以及其組合。 一或多種紛化合物可以適合量用於本發明組合物中以產 生所欲結果。盼化合物在醫學級組合物中之濃度可廣泛變 96063.doc -51 - 200522936 化’但是當上述酯以上述範圍存在時，少至〇.〇〇1重量0/〇， 基於組合物之總重量，可能有效。在一個較佳具體實施例 中，彼等係以總量至少〇·〇 1重量。/。，更佳至少〇丨〇重量0/〇， 甚至更佳至少0_25重量％存在，基於現成可用組合物計。在 一個較佳具體實施例中，彼等係以總量不大於8重量％，更 佳不大於4重量％，甚至更佳不大於2重量％存在，基於現成 可用組合物計。 酚之總濃度相對於抗微生物脂質成份之總濃度之比例較 佳在10:1至1:300之範圍内，更佳在1:1至1:1〇之範圍内，基 於重量計。 上述酚濃度為正常觀察者，除非以後需要稀釋之濃縮調 配物。另一方面，酚及抗微生物脂質成份提供抗微生物作 用之最小濃度將隨特定應用而變化。 單經醇·另一種增強劑為具有1-10個碳原子之單羥 醇其包括低（即C1-C4)單經醇（例如曱醇，乙醇，異丙醇及 丁醇）及較長鏈（即C5-C10)單羥醇（例如異丁醇，第三丁醇， 辛醇及癸醇）。在某些較佳具體實施例中，可用於本發明組 合物中之醇係選自甲醇，乙醇，異丙醇及其混合物。 一或多種醇可以適合量用於本發明組合物中以產生所欲 、’Ό果在個較佳具體實施例中，短鏈（即c 1-C4)醇係以總 篁至少10重量％，更佳至少15重量％，甚至更佳至少2〇重量 %,甚至更佳至少25重量％存在，基於現成可用組合物之總 重量計。 在一個較佳具體實施例中，（C1_C4)醇係以總量不大於9〇 96063.doc 200522936 重量％， 董。，更佳不大於70重量％，甚至更佳不大於6〇重量％， 甚至更佳不大於50重量％存在，基於現成可用組合物之總 重量計。
痛及刺激性。 用，低醇可能不佳，由於強烈氣味及潛在刺 特別在較高濃度可能發生。在考慮刺痛或灼 知之應用中，（C1-C4)醇之濃度較佳少於2〇重量％，更佳少 於15重量。/。。 在另個車父佳具體貫施例中，較長鏈（即C5-C10)醇係以 總篁至少0·1重量。/❶，更佳至少〇·25重量％，甚至更佳至少 重1°/◦，最佳至少1.0重量％存在，基於現成可用組合物計。 在一個較佳具體實施例中，（C6_cl〇)醇係以總量不大於1〇 重量％，更佳不大於5重量％，甚至更佳不大於2重量％存 在’基於現成可用組合物之總重量計。 醚二醇·另一種增強劑為一種醚二醇。醚二醇之實例包 括下式者：
R’-0-(CH2CHR”〇)n(CH2CHR，，〇)H 其中R’=H，（C1-C8)烷基或（C6-C12)芳烷基或烷芳基；且各 R”獨立=H，甲基或乙基；而n=0_5，較佳為1_3。實例包括 2-苯氧基乙醇，二丙二醇，三乙二醇，可得自商標名稱 DOWANOL DB(二（乙二醇）丁基驗），dowan〇l DPM(二（丙 二醇）一甲基醚）及DOWANOL ΤΡηΒ(三（丙二醇）一丁基醚） 之產〇口’以及許多其他可得自D〇w Chemical，Midland Ml 之產品。 一或多種醚二醇可以適合量用於本發明組合物中以產生 96063.doc •53· 200522936 所欲結果。在一個較佳具體實施例中，彼等係以總量至少 0 · 01重里。/〇存在’基於現成可用組合物之總重量計。在一個 較佳具體實施例中，彼等係以總量不大於20重量％存在， 基於現成可用組合物之總重量計。
表面活性齊J 本發明組合物可包括一或多種表面活性劑以乳化組合物 及協助潤濕表面及/或協助接觸微生物。本文中所用之術語 「表面活性劑」意為一種可減少水之表面張力及/或水及一 種不可溶混液體間之介面張力之兩親媒性物（一種具有極 性及非極性區域以共價結合之分子）。該術語包括肥皂，清 潔劑’乳化劑，表面活性劑等。表面活性劑可為陽離子， 陰離子，非離子或兩性。其包括廣泛種類之習知表面活性 Μ ’然而’某些乙氧基化表面活性劑可減少或去除抗微生 物月曰貝成份之抗微生物功效。 其正確機制未知，且並非所有乙氧基化表面活性劑具有 此負面作用。例如，波洛山莫（P〇1〇xamer)(聚環氧乙燒/聚環 氧丙烷）表面活性劑已顯示與抗微生物脂質成份相容，但是 乙氧基化山梨糖醇酐脂肪酸酯，如ICI以商標名稱tWEEN 銷售者，不相容。應注意，這些已廣泛普遍化，活性可依 調配物而定。熟習技藝人士可由製造調配物及測試抗微生 物活性，如實例部份中所述，而輕易測定一種表面活性劑 之相容性。若需要，可使用各種表面活性劑之組合。 應注意’某些抗微生物脂質為兩親媒性物，可為表面活 性劑。例如，本文中所述之某些抗微生物烷基單酸甘油酯 96063.doc -54- 200522936 為表面活性劑。對於本發明之某些具體實施例，抗微生物 脂質成份視為不同於「表面活性劑」成份。 車乂佺之表面活性劑為具有HLB(即親水物對親脂物平衡） ^少4,更佳至少8者。更佳之表面活性劑具有hlb至少12。 最佳之表面活性劑具有HLB至少15。 各種表面活性劑之實例述於下。在某些較佳具體實施例 中可用於本發明組合物中之表面活性劑係選自磺酸鹽， ’:酉夂瓜科®夂鹽，磷酸鹽，波洛山莫（poloxamer)(聚環氧乙 烷/聚環氧丙烷嵌段共聚物），陽離子表面活性劑及其混合 物在某些更佳具體實施例中，可用於本發明組合物中之 表面活性劑係選自磺酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽及其混合物。 一或多種表面活性劑可以適合量用於本發明組合物中以 產生所欲結果。在一個較佳具體實施例中，彼等係以總量 至少0.1重量％，更佳至少〇·5重量％，甚至更佳至少1〇重量 %存在，基於現成可用組合物之總重量計。本發明之許多 組合物係留在組織上用於所欲適應症，例如去除鼻組織菌 落或治療膿疱病。因此，為避免刺激性，在一個較佳具體 實施例中，彼等係以總量不大於10重量％，更佳不大於5重 i/。’甚至更佳不大於3重量％，甚至更佳不大於2重量❶/〇存 在’基於現成可用組合物之總重量計。表面活性劑之總濃 度相對於抗微生物脂質成份之總濃度之比例較佳在5:1至 1:100之範圍内，更佳為3··1至1··10，且最佳為2:1至1:3，基 於重量計。 陽離子表面活性劑· 陽離子表面活性劑之實例包括，但 96063.doc -55- 200522936 不限於’選擇性聚氧烯化之一級，二級或三級脂肪胺之鹽； 四級銨鹽’如四烷基銨，烷基醯胺基烷基三烷基銨，三烷 基笨甲基銨’三烧基羥基烷基敍或烷基吡鍵函化物（較佳為 氣化物或溴化物）及其他陰離子相對離子，例如，但不限 於’烧基硫酸鹽，例如，但不限於，甲硫酸鹽及乙硫酸鹽； "米σ坐琳衍生物；一種陽離子種類（例如在酸性pH)之胺氧化 物。 在某些較佳具體實施例中，可用於本發明組合物中之陽 離子表面活性劑係選自四烷基銨，三烷基苯甲基銨及烷基 0比錠_化物，以及其他陰離子相對離子，例如，但不限於， C1-C4院基硫酸鹽，例如，但不限於，甲硫酸鹽及乙硫酸鹽 及其混合物。 胺氧化物表面活性劑亦特佳，包括下式之烷基及烷基醯 月女基烧基二烧基胺氧化物： (R14)3-N—0 其中1114為（(：1-€3〇)烷基（較佳為（〇：1-0：14)烷基）或（€6-(：18) 芳烷基或烷芳基，其中這些基之任一基可選擇性在鏈中或 上經含有N-，〇-或S-之基如醯胺，酯，羥基等取代。各rW 可相同或不同，但是至少一個R14基包括至少八個碳。r14 基可選擇性與氮連接形成一個雜環以形成表面活性劑，如 烷基嗎啉，烷基哌畊等之胺氧化物。較佳二個R14基為甲 基，一個R14基為（C12-C16)烷基或烷基醯胺基丙基。胺氧化 物表面活性劑之實例包括商業上可得自Stepan Company之 商標名稱ΑΜΜΟΝΥΧ L0，LMD0及CO，其為月桂基二甲基 96063.doc -56- 200522936 胺氧化物，月桂基醯胺基丙基二甲基胺氧化物及鯨蠟基胺 氧化物。 陰離子表面活性劑·陰離子表面活性劑之實例包括，但 不限於，肌胺酸鹽，麩胺酸鹽，烷基硫酸鹽，alkyleth硫酸 鈉或鉀，alkyleth硫酸銨，laureth正硫酸銨，iaureth正硫酸 鹽，2-羥乙磺酸鹽，甘油基醚磺酸鹽，磺酸基琥珀酸鹽， 烷基甘油基醚磺酸鹽，烷基磷酸鹽，芳烷基磷酸鹽，烷基 膦酸鹽及芳烧膦酸鹽。這些陰離子表面活性劑可具有一個 金屬或有機銨相對離子。在某些較佳具體實施例中，可用 於本發明組合物中之陰離子表面活性劑係選自下列： 1 ·磺酸鹽及硫酸鹽· 適合之陰離子表面活性劑包括磺 酸鹽及硫酸鹽，如烷基硫酸鹽，烷基醚硫酸鹽，烷基磺酸 鹽，烷基醚磺酸鹽，烷基苯磺酸鹽，烷基苯醚硫酸鹽，烷 基磺酸基醋酸鹽，第二烷基磺酸鹽，第二烷基硫酸鹽等。 許多這些可以下式表示： R14-(0CH2CH2)n(0CH(CH3)CH2)p-(Ph)a-(0CH2CH2)m-(0)b-S03-M+ 及 r14-ch[so3_m+]-r15 其中·· a及b=0或1 ; n，P及m=0-100(較佳為0-20，且更佳為 0-10) ; R14如上述定義，但是至少一個ri4或ri5為至少eg ; R為一種（C1-C12)院基（飽和直鏈，分支或環狀基），可選 擇性經N，〇或S原子或羥基，羧基，醯胺基或胺基取代； 苯基；且μ為一種陽離子相對離子，如η，Na，K，Li， 錄或一種質子化三級胺，如三乙醇胺或一種四級銨基。 96063.doc -57- 200522936 在上式中，環氧乙烷基（即"η”及” m”基）及環氧丙烷基（即 ΠΡ”基）可以相反次序及以任意，依序或嵌段排列發生。對於 此類 ，R14較佳包括一種烧基醯胺基’如 R16-C(0)N(CH3)CH2CH2-及酯基，如-0C(0)-CH2-，其中R16 為一種（C8-C22)烷基（分支，直鏈或環狀基）。實例包括，但 不限於，烷基醚磺酸鹽，如月桂基醚硫酸鹽，如POLYSTEP B12(n=3_4，M=鈉）及B22(n=12，M=銨），可得自 Stepan Company，Northfield，IL及甲基牛石黃酸納（可得自Nikko Chemicals Co.，Tokyo，Japan之商標名稱NIKKOL CMT30); 第二烷基磺酸鹽，如Hostapur SAS，其為一種（C14-C17)第 二烧基續酸烯續酸）納，可得自ClariantCorp·，Charlotte， NC ;甲基-2-磺酸基烷基酯，如甲基-2-磺酸基（Cl 2-C16)酯 鈉及2-續酸基（C12-C16)脂肪酸二納，可得自Stepan Company之商標名稱ALPHASTEP PC-48;烷基磺酸基醋酸 鹽及烷基磺酸基琥珀酸鹽，可以月桂基磺酸基醋酸鈉（商標 名稱LANTHANOL LAL)及laureth磺酸基琥珀酸二鈉 (STEPANMILD SL3)得自 Stepan Company ;烷基硫酸鹽，如 月桂基硫酸銨，商業上可得自Stepan Company之商標名稱 STEPANOL AM ;二烷基磺酸基琥珀酸鹽，如二辛基磺酸基 琥轴酸納，可得自 Cytec Industries之Aerosol OT。 2.磷酸鹽及膦酸鹽.適合之陰離子表面活性劑亦包括 磷酸鹽，如烷基磷酸鹽，烷基醚磷酸鹽，芳烷基磷酸鹽及 芳烷基醚磷酸鹽。許多可以下式表示： [R14-(Ph)a-0(CH2CH2〇)n(CH2CH(CH3)0)p]q-P(0)-[〇'M+]r 96063.doc -58- 200522936 其中：Ph，R14, a，n，p及Μ如上述定義；r為0_2;且q=l-3 ; 但是當q=l時，r=2，且當q=2時，r=l及當q=3時，r=〇。如 上述，環氧乙烷基（即”n”基）及環氧丙烷基（即” p”基）可以相 反次序及以任意，依序或嵌段排列發生。實例包括一-，二 -及三-(烷基四（二醇）醚）_0-磷酸酯之混合物，一般稱為 trilaureth_4-磷酸酯，商業上可得自clariant c〇rp·之商標名 稱 HOSTAPHAT 340KL，以及 PPG-5cetethl0 磷酸酯，可得 自 Croda Inc·，Parsipanny, NJ之商標名稱 CRODAPHOS SG及 其混合物。 兩性表面活性劑·兩性表面活性劑包括具有三級胺基 之表面活性劑，其可以質子化及含有四級胺之兩性離子表 面活性劑。特別有用者包括： 1 ·羧酸銨兩性物· 此類表面活性劑可以下式表示： R17-(C(O)-NH)a-R18-N+(R19)2-R20_COCT 其中：a=0或1 ; R17為一種（C7-21)烷基（飽和直鏈，分支或 環狀基），（C6-C22)芳基或（C6-C22)芳烷基或烷芳基（飽和直 鏈’分支或環狀基），其中R17可選擇性經一或多個N，〇或s 原子或一或多個羥基，羧基，醯胺基或胺基取代；Ri9為Η 或一種（C1_C8)烷基（飽和直鏈，分支或環狀基），其中R19 可選擇性經一或多個N，0或S原子或一或多個羥基，羧基， 胺基’（C6-C9)芳基或（C6-C9)芳烷基或烷芳基取代；且 及R20各獨立為一種（C1-C10)次烷基，可相同或不同，且可 選擇性經一或多個N，0或S原子或一或多個羥基或胺基取 代。 96063.doc -59- 200522936 在上式中，更佳R17為一種（Cl-C18)烷基，R19為一種 (C1-C2)烷基，較佳經一個甲基或苯甲基取代，最佳經一個 甲基取代。當R19為Η時，應明瞭，該表面活性劑在較高pH 值可以一種三級胺具有一個陽離子相對離子如Na，K，Li 或一種四級胺基存在。 該兩性表面活性劑之實例包括，但不限於，某些甜菜鹼， 如可可甜菜驗（cocobetaine)及古柯醯胺基（cocamido)丙基 甜菜驗（商業上可得自 McIntyre Group Ltd·, Univerity Park， IL之商標名稱MACKAM CB_35及MACKAM L);單醋酸鹽， 如月桂兩性（lauroampho)醋酸鈉；二酷酸鹽，如月桂兩性醋 酸二鈉；胺基-及烷基胺基-丙酸鹽，如月桂胺基丙酸（商業 上可得自 McIntyre Group Ltd.之 MACKAM 1L，MACKAM 2L及 MACKAM 151L)。 2 ·石黃酸銨兩性物.此類兩性表面活性劑通常稱為「沙甜 (sultaines)」或「績酸甜菜驗（sulfobetaines)」，可以下式表 示：
Rl7-(C(0)-NH)a-R18.N+(R19)2-R2〇-S〇3' 其中R17-R2G及「a」如上述定義。實例包括古柯醯胺基 (cocamido)丙基羥基沙甜（sultaine)(商業上可得自McIntyre Group Ltd·之MACKAM 50-SB)。石黃酸兩性物可能較叛酸兩 性物佳，因為磺酸基在更低pH值維持離子化。 非離子表面活性劑· 非離子表面活性劑之實例包括，但 不限於，烷基葡糖苷，烷基聚葡糖苷，多羥基脂肪酸醯胺， 蔗糖酯，脂肪酸及多羥醇之酯，脂肪酸烷醇醯胺，乙氧基 96063.doc -60- 200522936 化脂肪酸，乙氧基化脂族酸，乙氧基化脂肪醇（例如辛基苯 氧基聚乙氧基乙醇，可得自商標名稱TRITON X-100及壬基 苯氧基聚（乙烯氧基）乙醇，可得自商標名稱NONIDET P-40，二者均得自Sigma，St. Louis，MO)，乙氧基化及/或丙 氧基化脂族醇（例如可得自ICI，Wilmington，DE之商標名稱 BRIJ)，乙氧基化甘油酯，乙氧基化/丙氧基化嵌段共聚物， 如PLURONIC及TETRONIC表面活性劑，可得自BASF，乙 氧基化環狀醚加成物，乙氧基化醯胺及咪唑啉加成物，乙 氧基化胺加成物，乙氧基化酼醇加成物，與烷基酚之乙氧 基化縮合物，乙氧基化氮基疏水物，乙氧基化聚氧丙烯， 聚合之聚^夕氧（silicones)，氟化表面活性劑（例如可得自 Minnesota Mining and Manufacturing Co·，St. Paul，MN之商 標名稱 FLUORAD-FS 300 及 Dupont de Nemours Co·， Wilmington，DE之商標名稱ZONYL)及可聚合（反應性）表面 活性劑（例如SAM 211(烯聚烷氧基硫酸鹽）表面活性劑，可 得自 PPG Industries，Inc·，Pittsburgh, PA 之商標名稱 MAZON)。在某些較佳具體實施例中，可用於本發明組合 物中之非離子表面活性劑係選自波洛山莫（poloxamer)，如 BASF之PLURONIC，山梨糖醇酐月旨肪酸酯及其混合物。 親水性成份 本發明之組合物可包括親水性或水溶性成份以協助溶解 及/或在物理上安定組合物中增強劑成份及/或增強抗微生 物功效及/或抗微生物功效之速度。充分量之親水性成份併 入疏水性軟膏中可增加抗微生物活性，就殺死速度及殺死 96063.doc -61 - 200522936 程度而言。雖然不限於理論，親水性成份之併入可使得使 用期間較夕抗破生物脂質成份在表面上或較迅速擴散於軟 膏之表面。 總親水性成份對總疏水性成份（水不溶性成份）之比例一 般為至少5:95重量比（重量/重量），較佳至少1仏9〇重量/重 量’更佳至少15:85重量/重量，甚至更佳至少20:80重量/重 量。總親水性成份對總疏水性成份（水不溶性成份）之量高達 30:70 ’ 40:60及50:50重量/重量或更高可能適合某些組合 物。 某些組合物可為溶液，乳液（一種液體/凝膠/糊分散於另 一種液體/凝膠/糊中），分散液（固體於液體/糊/凝膠中）或其 組合。 一種親水性物質典型為一種在23°c於水中具有溶解度至 少7重量％，較佳至少1〇重量❶/❶，更佳至少2〇重量％，甚至 更佳至少25重量％，甚至更佳至少4〇重量％之化合物。一種 親水性成份最佳在23°c與水可無限地溶混。 親水性成份之實例包括，但不限於，水，多經醇，低烧 基&I (即具有充分小數目之碳原子以符合上述溶解度限 制）’ N_曱基。比咯啶酮，烷基酯（即具有充分小數目之碳原 子以符合上述溶解度限制）及上述作為增強劑之低單羥 醇’以及其組合。因此，一種低單羥醇可用作親水性化合 物及增強劑。親水性成份較佳包括多羥醇，低烷基醚及短 鏈酯。親水性成份更佳包括多羥醇。 適合之多經醇（即具有多於一個羥基之有機化合物）具有 96063.doc 200522936 分子量少於500,較佳少於400,且更佳少於2〇〇。多羥醇之 實例包括’但不限於，甘油，丙二醇，二丙二醇，聚丙二 醇’聚乙二醇’二乙二醇，異戊四醇，三羥甲基丙烷，三 經甲基乙烷，三羥甲基丁烷，山梨糖醇，甘露糖醇，木： 醇，泛醇，多經醇之乙二醇加成物，多 成物，D·丁二醇，二丙二醇，二甘油，聚甘油，赤藻糖^ 山梨糖醇酐，糖（例如蔗糖，葡萄糖，果糖，甘露糖，木糖， 糖精，繭糖），糖醇等。某些較佳多羥醇包括二醇（即含有二 個I基者）包括甘油及丙二醇。某些其他較佳多經醇包括 嚴糖。 醚包括如二甲基異山梨醇，聚乙二醇及甲氧基聚乙二 醇，環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段及任意共聚物及 laureth-4。烷基酯包括三乙酯（tdacetin)，醋酸甲酯，乳酸 曱酯，乳酸乙酯，聚乙氧基化二醇之酯及其組合。 在某些較佳具體實施例中，可用於本發明組合物中之親 水性成份包括選自二醇，特別是甘油及丙二醇及其混合 物。最佳選擇親水性成份配合一種多羥醇抗微生物成份之 任何脂肪酸單酯之多羥醇部份。例如，若抗微生物劑為甘 油單月桂酸酯（單月桂精），則最佳之親水性成份為甘油。以 此方式，可能與載劑溶劑發生之任何轉酯化反應不會產生 不欲之副產物。若組合物中有其他成份可以羥基官能基之 ，親水性成份酯化，則選擇條件以使此發生性最小。例如， . 各成伤不長期一起加熱及/或使pH接近中性（若可能）等。 一或多種其他親水性物質可以適合量用於本發明組合物 96063.doc 200522936 中以產生所欲結果。在某些亦包括疏水性成份作為主要成 份（即以最大量使用之成份，稱為「媒液」）之較佳具體實施 例中，親水性成份係以總量至少0 · 1重量％，較佳至少1重量 %，更佳至少4重量％，甚至更佳至少8重量％存在，基於現 成可用組合物之重量計。在某些具體實施例中，例如，當 需要車父快速殺死率時’可使用較高量之親水性成份。在這 些情況’親水性成份係以總量至少1〇重量％，更佳至少2〇 重量。/〇，甚至更佳至少25重量％存在。 在一個較佳具體實施例中，親水性成份係以總量不大於 70重罝％，較佳不大於60重量％，更佳不大於4〇重量％，甚 至更佳不大於30重量％存在，基於現成可用組合物計。當 親水性成份以最大量存在時，其稱為一種「媒液」。 對於某些應用，較佳為調配抗微生物脂質於包括一種親 水性成份媒液之組合物中，該媒液以可溶，可膨脹或不可 /今之有機聚合物增稠劑或無機增稠劑，如矽石，發煙矽石， 沉澱矽石，矽石氣溶膠及碳黑等；其他粒子填料，如碳酸 鈣厌S夂鎂，间嶺土，滑石，二氧化鈦，矽酸鋁，矽藻土， 氧，鐵及氧化鋅’黏土等；陶究微小球或玻璃微小泡；陶 瓷M J球如可得自3M Company，St· Paul，MN之商標名稱 "ZEOSPH刪S”或”Z.UGHT”增稠。上述填料可單獨或組合 使用。 若水用於某些具體實施例中，較佳以少於20重量％，較 佳：於10重量％，更佳少於5重量％，甚至更佳少於2重量％ 之$存在，基於現成可用組合物計。其有助於組合物之化 96063.doc -64- 200522936 學安疋性及可減少刺激性。對於某些其他具體實施例，水 可以較大量使用，甚至可為主要成份，祇要組合物具高度 黏性。該高度黏性組合物較佳具有黏度至少5〇〇厘泊 (CentiP〇ise)(cps)，更佳至少uokps，甚至更佳至少 l〇,〇〇〇cPs，甚至更佳至少20,000cps，甚至更佳至少5〇,〇〇〇 〇卩3，甚至更佳至少75,〇〇〇(^，甚至更佳至少1〇〇,〇〇()邛3, 甚至更 it 至少 250,000 cps(甚至高達 5〇〇,〇〇〇 CpS，1，〇〇〇，〇〇〇 cps或以上）。黏度可如下述之黏度試驗測量。最佳組合物符 合這些黏度值，甚至在加熱至32°C或甚至35°C或高達37°c 後，以確保在與哺乳類組織接觸時組合物維持實體性。 在本發明之一些具體實施例中，組合物具有黏度至少2〇 cps ’較佳至少1〇〇 CpS，以本文中所述之黏度試驗測量。為 減少移動及提供實體性（抵抗液體之移除）以確保長期抗微 生物活性，較高黏度較佳。 疏水性成份 本發明之某些較佳組合物亦包括一或多種疏水性物質。 在某些具體實施例中，疏水性成份可與抗微生物脂質成份 相同。一種疏水性物質典型為一種有機化合物，其在23。〇 為一種液體，明膠狀，半固體或固體，在水中具有溶解度 少於5重量％，較佳少於i重量％，更佳少於〇5重量％，甚至 更佳少於0·1重量％。這些物質包括在化妝品技藝中一般視 為潤滑劑之化合物。 一般潤滑劑之實例包括，但不限於，長（即C8_C36)直鏈 或分支鏈烧基或稀基醇或酸之短鏈（即CK 6)烧基或 96063.doc -65- 200522936 (C6-C12)芳基酯及該醇之聚乙氧基化衍生物；（C4-C12)二酸 或（C4-C12)二醇之短鏈（即C1-C6)烷基或（C6-C12)芳基酯選 擇性在可能位置經-OH取代；甘油，異戊四醇，乙二醇，丙 二醇之（C2-C18)烷基或（C6-C12)芳基酯及其聚乙氧基化衍 生物；聚丙二醇之（C12-C22)烷基酯或（C12-C22)醚；聚丙二 醇/聚乙二醇共聚物之（C12-C22)烷基酯或（C12-C22)醚；及 聚醚聚矽氧烷共聚物。疏水性成份之其他實例包括環狀二 甲聚石夕氧烧（dimethicones)，包括揮發性環狀聚石夕氧，如D3 及D4，聚二烷基矽氧烷，聚芳基/烷基矽氧烷，聚矽氧共聚 醇，長（即C8-C18)直鏈或分支鏈烷基或烯基醇或酸之長鏈 (即C8-C36)烷基及烯基酯，長直鏈或分支鏈（即C8-C36)烷基 或烯基胺或酸之長鏈（即C8-C36)烷基及烯基醯胺；烴，包 括直鏈及分支鏈烷及烯，如異烷烴（例如異辛烷，異十二 烷，異十八烷等），鯊烯及礦油，聚矽氧烷聚烯共聚物，二 烷氧基二甲基聚矽氧烷；（C12-C22)烷基及（C12-C22)烯基醇 及石油衍生之烷，如異烷烴，石蠟脂，石蠟脂USP及精製 之天然油（特別是NF或USP級），如橄欖油NF，棉子油，花 生油，玉米油，麻油，紅花子油，大豆油等及其摻合物。 在某些較佳具體實施例中，可用於本發明組合物中之疏水 性成份包括選自石蠟脂USP及長（即C8-C36)直鏈或分支鏈 烷基或烯基醇或酸之短鏈（即C1-C6)烷基或（C6-C12)芳基酯 及該醇之聚乙氧基化衍生物；（C4-C12)二酸或（C4-C12)二醇 之短鏈（即C1-C6)烷基或（C6-C12)芳基酯選擇性在可能位置 經-OH取代（如己二酸二異丙酯，癸二酸二異丙酯；甘油， 96063.doc -66- 200522936 異戊四醇，乙二醇，丙二醇之（C1-C9)烷基或（C6-C12)芳基 酯（如甘油基三辛酸酯/癸酸酯）；及其混合物。對於某些特 佳具體實施例，疏水性成份為石蠘脂。 一或多種疏水性物質可以適合量用於本發明組合物中以 產生所欲結果。在一個較佳具體實施例中（其中組合物包括 極少或無水），疏水性成份係以總量至少5 〇重量❽/〇，更佳至 少70重量％，甚至更佳至少80重量％存在，基於現成可用組 合物計。在一個較佳具體實施例中，疏水性成份以總量不 大於99重量％，更佳不大於95重量％，甚至更佳不大於92 重量％存在，基於現成可用組合物計。當疏水性成份以最 大量存在時，其稱為一種「媒液」。在疏水性成份及親水性 成份以相同？農度存在之調配物中，連續相視為「媒液」。 選擇性添加劑 本發明組合物另可使用通常發現於醫藥組合物中之添加 劑成份，以此技藝已確立之方式及以此技藝已確立之量。 例如，組合物可含有其他相容之醫藥活性物質用於組合治 療（如補充之抗微生物劑，抗寄生蟲劑，止瘊劑，收斂劑， 局部麻醉劑，類固醇，非類固醇抗發炎劑或其他抗發炎劑） 或可含有可用於物理上調配本發明之各種劑形之物質，如 賦形劑，染料，香料，潤滑劑，增稠劑，安定劑，皮膚滲 透增強劑，防腐劑或抗氧化劑。 熟習技藝人士應明瞭，本文中所述之必需或選擇性成份 之量或範圍將依是否調配直接使用之組合物或使用前稀釋 之》辰縮物，以及所選擇之特定成份，組合物之最終用途及 96063.doc -67- 200522936 熟習技藝人士周知之其他因素而定。 亦應明瞭，可包括其他防腐劑，消毒劑或抗生素。包括 例如金屬’如銀，銅，辞；碘及碘附（i〇d〇phors);氯己定 (chlorhexidine)及其各種鹽，如氯己定二葡糠酸鹽；聚六亞 曱基二胍，對氯間二甲苯酚，崔克洛山（tricl〇san)，抗微生 物四級胺，包括聚合四級胺，「唑」抗真菌劑，包括克崔馬 。坐（clotrimazole)，麥康那嗤（mic〇naz〇le)，衣康那唑 (econazole)’克托康那唑（ket〇c〇naz〇le)及其鹽等。亦可包 括抗生素，如新黴素（ne〇mycin)硫酸鹽，枯草桿菌素 (bacitracin) ’ 木比若辛（mupir〇cin)，多黏菌素（p〇lyniyxin)， 利福平（rifampin)，四環素（tetracycline)等。然而，較佳組 合物不含抗生素，因為可能形成抗性。 調配物及製備方法 本發明之許多組合物具有特別廣泛範圍之抗微生物活 性’因此一般最終不滅菌，但是若需要，可以各種工業標 準技術滅菌。例如，組合物之最終包裝型式較佳使用電子 束滅菌。樣品亦可以γ射線或熱滅菌。其他滅菌型式亦可接 受。防腐劑亦適合包括於調配物中以防止某些生物之生 長。適合之防腐劑包括工業標準化合物，如對羥苯甲酸醋 (甲酯，乙酯，丙酯，異丙酯，異丁酯等），2·溴_2_硝基-丨，％ 二醇；5-溴-5-硝基-1，3-二氧六圜，氣丁醇，二唑σ定基 (diazolidinyl)脲；碘丙炔基丁基胺基甲酸酯，苯氧基乙醇， 鹵化甲苯酚，曱基氣異嘧唑啉酮等及這些化合物之纽合。 本發明之組合物較佳充分黏附於哺乳類組織（特別是皮 96063.doc -68- 200522936 膚，黏膜組織及創傷）以長期輸送抗微生物劑於所欲位置， 甚至在出汗，排放（例如黏膜分泌）或溫和灌洗存在下。組人 物典型為無水，雖然高黏度組合物可包括大量水。本_曰月 調配物中最大量之成份（即媒液）可為任何一般習知用於人 類或動物皮膚局部治療之媒液。調配物典型選自下列二種 之一 ：（1)具有一種疏水性媒液（即疏水性成份，其可包括一 或多種疏水性化合物，以最大量存在）之無水或接近無水之 調配物；（2)具有一種親水性媒液（即親水性成份，其可包括 一或多種親水性化合物，以最大量存在）之無水或接近無水 之調配物；及（3)高黏度基於水之調配物。這些討論於下。 (1)具有一種疏水性媒液之無水或接近無水之調配物 在本發明之某些較佳具體實施例中，組合物包括一種抗微 生物脂質成份於一種疏水性媒液中組合表面活性劑，一種 增強劑成份及小量之一種親水性成份。在大部份情況，增 強劑在室溫不溶於疏水性成份，不過在高溫可溶。親水性 成份一般以充分量存在以安定（較佳為溶解）組合物中增強 劑。例如，當與有機酸增強劑或某些固體表面活性劑於石 蠟脂中調配時，許多增強劑及表面活性劑在高於85它之溫 度溶於石蠟脂中；然而，在冷卻時，增強劑及/或表面活性 劑結晶或沉澱物又出現於溶液中而難以產生均勻調配物。 右至少0·1 /〇 ’較佳至少1〇%，一種親水性成份（即一種二醇） 加入，則可獲得一種安定調配物。相信這些調配物可產生 種乳液，其中增強劑及/或表面活性劑溶解，乳化或分散 於親水性成伤中，其乳化於疏水性成份。這些組合物在冷 96063.doc 200522936 卻及離心時安定。 親水性成份亦有助於安定較佳調配物中所用之許多表面 活性劑。例如，二辛基磺酸基琥珀酸鈉鹽（D〇SS)在高溫可 溶於甘油中，並有助於保持D0SS在組合物中物理上安 定。此外，相信親水性成份併入調配物中可增進抗微生物 活性。其機制未知；然而，其可加速增強劑成份及/或抗微 生物脂質成份之釋放。 這些調配物之水含量較佳少於20重量％，較佳少於i 〇重 量°/〇，更佳少於5重量％，甚至更佳少於2重量％，以使任何 基於酯之抗微生物脂質極少水解。 此外，已發現若抗微生物脂質成份包括一種酯，特佳為 使用甘油或丙二醇於親水性成份。最佳為使用一種與抗微 生物脂質之一醇部份相等之親水性化合物，例如丙二醇用 於丙二醇酯及甘油用於甘油酯。以此方式，抗微生物脂質 酯以親水性化合物轉酯化不會產生其他化學種類。事實 上’有一些證明顯示使用9 5 %純之甘油單月桂酸醋，當以 甘油作為親水性化合物調配時，會形成其他甘油單月桂酸 醋’因為二酯與甘油轉酯化產生二莫耳單酯。因此，最初 可以含有相當篁二g旨之較低級甘油醋調配，祇要其在製造 及/或貯存期間轉酯化產生一種調配物包含少於丨5〇/。二g旨， 較佳少於5%二酯，基於抗微生物脂質之總重量計。 這些調配物可相當容易由先加熱疏水性成份至8 5。〇，加 入表面活性劑，親水性成份及增強劑成份，冷卻至65〇c及 抗微生物脂質成份在高於其熔點加入而製造。或者，增強 96063.doc -70- 200522936 劑成份可預先溶於親水性成份中（選擇性與表面活性劑一 起），在抗微生物脂質成份加入之前或之後，加入疏水性成 伤中。若抗微生物脂質成份或疏水性成份在室溫為固體， 則在熔解所有成份所需之最低溫度進行。應避免含酯之抗 祕生物脂質在高溫暴露於包括酸或醚基之增強劑長時間以 防止轉酯化反應（除非其刻意在使用較低純度脂肪酸酯組 合二醇親水性成份以產生上述單酯之情況）。 因此，本發明提供製造方法。一個較佳方法涉及：增強 劑成份溶於親水性成份中；疏水性媒液及親水性成份與溶 於/、中之增強劑成伤由混合組合以形成一種混合物；選擇 性加熱疏水性媒液至足以形成一種可傾倒液體之溫度（對 於斗夕&水性媒液，南於其炼點），在其與親水性成份及增 強劑成份組合之前或之後；抗微生物脂質成份加入混合物 中，及在抗微生物脂質成份加入之前或之後冷卻混合物。 親水性成份可存在或可不存在於包含一種疏水性媒液之 凋配物中。因此，另一較佳製造方法涉及：增強劑成份及 馼水性媒液由混合組合以形成一種混合物；疏水性媒液選 擇性加熱至足以形成一種可傾倒液體之溫度（對於許多疏 水性媒液，高於其熔點），在其與增強劑成份組合之前或之 後，抗说生物月曰貝成份由混合加入混合物中；及在抗微生 物脂質成份加入之前或之後冷卻混合物。 令人驚奇地，已發現這些組合物較完全使用親水性成份 之調配物少刺激性。在人類盲目試驗中，參與者被要求滴 入〇·5克基於疏水性成份（例如石蠟脂）之軟膏，其包括一種 96063.doc 71 200522936 AHA增強劑，表面活性劑及10%親水性成份（例如甘油），以 及基於親水性成份（例如PEG 400)使用相同增強劑及表面 活性劑之軟膏。令人驚奇地，基於疏水性成份之軟膏為 100%參與者喜愛。 這些欲用於皮膚上或前鼻孔中之調配物之黏度較佳相當 高以防止過量排出治療位置。在此方面，黏度較佳至少5〇〇 厘治（CPS)，更佳至少Moo cpS，甚至更佳至少l〇,〇〇〇 cps , 甚至更佳至少20,000 cps，甚至更佳至少5〇,〇〇〇 cps，甚至 更it至少75,000 cp s’甚至更佳至少1〇〇, 〇〇〇 CpS，甚至更佳 至少 250,000 cps(甚至高達 500,000 cps，ιοοο,οοο cps或以 上）。黏度可如下文黏度試驗中所述測量。 欲用於皮膚’前鼻孔或可能排除之部位之調配物最佳在 至’孤實貝上為政膠狀，具有一個顯著屈服（yield)點，使得 彼4在低於3 5 C之溫度不輕易流動。黏度係使用本文中所 述之黏度試驗測量。某些凝膠狀媒液亦可能具有一個特徵 溫度，在該溫度彼等「熔解」或開始急驟喪失黏度。其較 佳高於體溫，以確保治療位置不發生組合物之過量排除。 因此，組合物之溶點較佳大於32°c ,更佳大於35°C，甚至 更佳大於37C。熔點為黏度急驟變少或等於或少於1〇〇,〇〇〇 cps之最低溫度。 相似地，黏度及/或熔解溫度可由併入一種結晶或半結晶 k水1*生載d如較鬲溶點之石堰脂，加入一種不溶性填料/ 搖變物（thiX0tr0pe)或加入一種聚合物增稠劑（例如一種聚 乙烯蠟於一種石蠟脂媒液中）而增大。聚合物增稠劑可為直 96063.doc -72- 200522936 線，分支或略交聯者。對於舒適，重要的是調配物相當軟 且谷易展布而容易施用，特別是在創傷，皮疹或感染區域 上或在前鼻孔中。用於皮膚上，前鼻孔中或其他需要高黏 度之區域中之特佳媒液為熔點大於40 °C之白色石壌脂 USP 〇 (2)油包水乳液·本發明之抗微生物脂質成份可與增強 d及表面活性劑組合調配於油包水乳液中。特佳之組合物 包含至少35重量％，較佳至少4〇重量％，更佳至少重量 %，最佳至少50重量％油相。本文中所用之油相包括所有在 23 C不溶於水中或優先溶於油中之成份。一種製備這些乳 液之方法述於2001年9月28日申請之申請人之讓受人同在 申請中之美國專利申請案序列號碼〇9/966,511。一般而言， 疏水性成份（油）在容器A中與任何乳化劑，選擇性包括聚合 物乳化劑，一起混合，並加熱至足以確保一種均質組合物 及其後安定乳液之溫度。該溫度典型升高至至少6〇〇c ,較 佳至至少80°C ’更佳至100。〇或以上。在另一個容器b中， 親水性成份混合，包括一或多種下列成份：水，親水性成 份，增強劑，表面活性劑及酸/鹼以調節最終組合物之pH。 谷器B之内谷物加熱至足以嫁保一種安定最終乳液組合物 而未顯著降解任何成份之溫度，典型至大於4〇〇c，較佳大 於50°C，更佳大於60°C之溫度。容器B趁熱加入容器A中， 使用一種高剪力混合器。組合物可繼續混合至冷卻（例如至 低於4 0 C之溫度）或可靜置’抵要内容物維持均勻混合。若 抗微生物脂質為熱敏感’則在冷卻期間加入並混合。若其 96063.doc -73- 200522936 並非熱敏感，其可加入容器A或容器B中。這些組合物之黏 度可由改變乳化劑之量，改變水對油相之比例，選擇油相 (例如選自一種油（疏水性成份），其有幾分黏性），併入一種 聚合物或粒子增稠劑等而調節。 (3)親水性媒液·本發明之抗微生物脂質成份可調配於 一種親水性成份，如基於親水性化合物者（上述討論），選擇 性組合增強劑及表面活性劑。特佳為聚乙二醇（pEG〇，包 括不同分子量之PEGs，選擇性含有一或多種二醇之摻合 物。當使用一種親水性成份作為媒液（即以最大量使用之成 伤，其可包括一或多種親水性化合物）時，其應選擇以維持 黏度及熔解溫度特徵相似於上述使用一種疏水性媒液之無 水或接近無水之調配物。 相似地，黏度可由併入一種結晶或半結晶親水性化合 物，如一種充分分子量之PEG，加入一種不溶性填料/搖變 物或加入一種聚合物增稠劑而增強β聚合物增稠劑可為直 線，刀支或略父聯者。對於舒適，較佳為調配物相當軟且 容易展布而容易施用’特別是在前鼻孔中或在創傷，皮疹 或感染區域上。因此，特佳之媒液係基於一種液體或半固 體 PEG(PEG 400-1000)與一種較大結晶 pEG(pEG 1000-2000)之摻合物。特佳為一種PEG彻與PEG1倒以41 比例之摻合物。 在本么明之某些較佳具體實施例中，組合物係呈軟膏或 乳霜之型式。亦即，組合物係呈相當黏稠狀之型式，以使 彼等適口用於鼻通道。該組合物較佳具有黏度至少厘泊 96063.doc -74· 200522936 (cps)，更佳至少1，000 cps，甚至更佳至少l〇,〇〇〇 cps，甚至 更佳至少20,000 cps，甚至更佳至少50,000 cps，甚至更佳 至少75,〇〇〇〇98，甚至更佳至少1〇〇,〇〇〇〇03，甚至更佳至少 250,000 cps(甚至高達 500,000 cps，1，000,000 cps或以上）。 黏度可如下文黏度試驗中所述測量。較佳調配物具有高黏 度，甚至在32-37°C施用於哺乳類組織後。 (4)基於水之調配物· 本發明之含水組合物為水以最大 量存在而形成「媒液」者。對於這些系統，特別重要的是 賦予該組合物相當高黏度以確保抗微生物組合物不迅速分 散離開罹患區域。這些調配物亦充分黏附於組織，因此長 期輸送抗微生物劑於所欲位置，甚至在出汗，排放（例如黏 膜分泌）或溫和灌洗存在下。該高黏度可由一種增稠劑系統 賦予。本發明之增稠劑系統與上述抗微生物脂質組合物相 容以提供適合抗微生物功效，化學及物理安定性，可接受 之化妝品性質及適當黏度以保留於罹患區域。 本發明組合物較佳具有黏度至少500厘泊（cps)，更佳至少 1，000 0卩8，甚至更佳至少1〇,〇〇〇(：1)8，甚至更佳至少2〇,〇〇〇 cps，甚至更佳至少50,000 cps，甚至更佳至少75,000 cps， 甚至更佳至少100,000 cps，甚至更佳至少250,000 cps (甚至 高達500,000 cps ’ 1，〇〇〇,〇〇〇 cps或以上）。黏度可如下文黏 度試驗中所述測量。較佳調配物具有高黏度，甚至在32-37 °C施用於哺乳類組織後。因為某些選擇性成份，如增強劑， 親水性化合物，疏水性化合物等，可影響黏度（正面或負 面），所測得之黏度為最終組合物者。 96063.doc -75- 200522936 用於本發明組合物中之較佳增稠劑系統可產生極安定之 f占彈性組合物。由改變增稠劑之量及種類，彈性程度可由 幾乎一種純黏性組合物調節至一種高彈性及甚至凝膠狀組 合物。若潤滑劑加入，該系統之彈性及/或屈服應力增加而 賦予安定性，防止不可溶混之潤滑劑分離。然而，過度彈 性不佳，因為過度彈性之組合物一般不能提供一種化妝上 動人之產物。 重要的是’用於本發明之增稠劑系統在相當低之總濃度 可達成南黏度。增稠劑系統之總濃度較佳少於8重量％，更 佳 > 於5重篁％，最佳少於3重量％，基於現成可用組合物之 總重篁汁。增稠劑系統之總濃度較佳可少至〇·5重量％，基 於現成可用組合物之總重量計。然而，對於某些具體實施 例，增稠劑系統之總濃度大於丨重量％，基於現成可用組合 物之總重量計。 增稠劑系統可包括有機聚合物或無機搖變物，如矽膠， 黏土（如膨土，矽酸鎂鋁（lap〇nite)，水輝石，蒙 脫土等）及有機修飾之無機顆粒物質等。如本文中所用，若 一種有機聚合物存在於組合物中造成組合物之黏度增加， 則其視為增稠劑系統之一部份。某些不具這些特徵之聚合 物亦可存在於組合物中，但是對於組合物之黏度無顯著貢 獻。為本發明之目的’彼等並不視為增稠劑系、統之一部份。 例如，某些非離子聚合物，如低分子量聚乙二醇（例如分子 量少於20,000者），並不顯著增加組合物之黏度。舉例而言， 這些視為親水性成份之一部份，而非增稠劑系統之一部：。 96063.doc -76- 200522936 增稠劑系統可由一或多種非離子，陽離子，陰離子，兩 性離子或締合（associative)聚合物製備，祇要彼等與組合物 之抗微生物脂質及增強劑成份相容。例如，某些酸性增強 劑，如包括羧酸基者，以質子化型式最有效。其需要組合 物具有酸性pH。因此，許多基於中和羧酸基之陰離子增稠 劑並不適合。例如，基於聚丙烯酸鹽之Carbopol類增稠劑 在pH值少於5，當然在pH少於4.5，典型增稠不佳。因此， 在較低pH值（即當酸性增強劑存在時），若含水組合物以陰 離子聚合物增稠，聚合物較佳基於磺酸，硫酸，膦酸或磷 酸基。這些聚合物可在相當低pH值增稠，因為這些酸基之 pKa較低。此類較佳聚合物包括Clariant Corporation之 ARISTOFLEX HMB(丙烯醯基二甲基牛磺酸銨/beheneth-25 甲基丙烯酸酯交聯聚合物）及ARISTOFLEX AS V(丙烯醯基 二甲基牛磺酸銨/NVP共聚物）。其他較佳磺酸聚合物為述於 美國專利5,3 18,955中者。 包括一種酸性增強劑成份之組合物較佳使用陽離子或非 離子增稠劑增稠，因為這些在低pH性能良好。此外，許多 非離子及陽離子聚合物可耐受較高量之鹽及其他添加劑， 而仍維持高黏度。 較佳之非離子聚合物增稠劑包括經修飾之纖維素，吉爾 膠（guar)，黃原膠及其他天然聚合物，如多醣類及蛋白質， 基於非離子稀不飽和單體之締合（associative)聚合物，其中 至少一個共單體具有至少16個碳原子及基於烯不飽和單體 選自丙烯酸酯，丙烯醯胺，乙烯基内醯胺，醋酸乙烯酯及 96063.doc -77- 200522936 其水解衍生物，甲基乙烯基醚，苯乙烯及丙烯腈之聚合物。 較佳之陽離子聚合物增稠劑包括陽離子修飾之纖維素， 四級化天然胺基官能基聚合物及基於烯不飽和單體選自丙 細fee®曰，丙細醯，乙細基内醯胺，醋酸乙稀g旨，甲基乙 烯基醚，苯乙稀及丙烯腈之聚合物。 用於本發明組合物之陽離子聚合物可選自永久帶電荷之 四級聚合物（具有四級胺之聚合物，如下述之 P〇lyquaterniUm 4, 10, 24, 32及37)及以一種適合質子酸質 子化之質子化一級，二級及三級胺官能基聚合物。較佳之 質子化陽離子聚合物係基於三級胺。質子化陽離子聚合物 較佳以不會造成不當皮膚刺激之適合酸質子化。這些包括 例如（C1-C10)烷基羧酸選擇性經氧取代（例如醋酸，仏羥 酸，如乳酸，葡糖酸，苯甲酸，苯乙醇酸等），（C卜cl〇)烷 基磺酸（例如甲磺酸及乙磺酸），（C1_C10)烷基硫酸氫酯（例 如甲基硫酸氫酯）及礦酸（例如氫氯酸，氫溴酸，硫酸，鱗酸 等）。 質子化陽離子聚合物上電荷為pH依賴性。因此，為確保 "亥水a物充分質子化，pH經適當調節，較佳應在2-9.5範圍 内，更佳2-8，最佳2_5-7·5。包括酸性增強劑之較佳組合物 之ΡΗ應較低，典型為2_5，較佳為2_4。應注意，一種特定 聚合物上之所有胺不必均質子化。質子化至某一程度為？11 依賴性。對於某些聚合物，為獲得最佳增稠與低皮膚刺激 性，有利為僅質子化小百分率之有用胺基，而對於其他聚 合物，有利為質子化實質上所有胺基。其可輕易由熟習技 96063.doc 200522936 藝人士決定。 四級，三級，二級及一級胺官能基聚合物可選自天然聚 合物，經修飾之天然聚合物及合成聚合物。這些聚合物可 溶於或膨脹於水溶劑中。此外，這些聚合物亦可具有疏水 性支鏈，因此為締合（associative)聚合物。 聚合物可分類為可溶，可膨脹或締合於含水組合物中。 一些聚合物可歸類於這些種類之一或多種。例如，某些締 合聚合物可溶於水系統中。不論彼等是否可溶，可膨脹或 締合於水系統中，適合用於本發明組合物中之聚合物可或 不可形成薄膜。形成薄膜之聚合物可保留活性抗微生物成 份於罹患位置較長期間。其對於某些應用較佳。例如，一 些形成薄膜之聚合物可產生在施用及乾燥後不容易用水洗 掉之組合物。 如本文中所用，一種可溶性聚合物為在稀釋溶液中（即 0·01 -0· 1重量％在定義為含水及任何其他親水性成份之所 欲水溶劑系統中），在加熱充分時間以確保任何潛在可溶性 成份溶解後，無顯著可見大於1微米粒子大小之粒子者，由 使用例如可得自 Malvern Co.，Boston，MA 之 Malvern Masterisizer E雷射粒子大小分析器之光散射測量測定。 如本文中所用，一種可膨脹聚合物為在稀釋溶液中（即 0.01-0.1重量％於所欲水溶劑系統中），在加熱充分時間以確 保任何潛在可溶性成份溶解後，具有顯著（即可測）數目可看 見大於1微米粒子大小之粒子者，由使用例如Malvern Masterisizer E雷射粒子大小分析器之光散射測量測定。 96063.doc -79- 200522936 如本文中所用，一種締合（associative)聚合物為每個大於 16個碳原子之聚合物分子具有大於2個疏水性鏈者。該聚合 物之實例如下。 可溶性聚合物--陽離子天然聚合物衍生物· 陽離子修 飾之纖維素聚合物報告於文獻中，可溶於水。已發現該聚 合物可用於本發明。最佳之經修飾之纖維素產物係以商標 名稱 CELQUAT(National Starch and Chemicals Corp·, Bridgewater, NJ)及 UCARE(Amerchol Corporation，Edison， NJ)銷售。CELQUAT為一種聚乙氧基化纖維素及氣化二甲 基二稀丙基铵之共聚物，Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association(CTFA)命名為 Polyquaternium-4。 亦可使用羥基乙基纖維素之一種烷基修飾之四級銨鹽及 一種氣化三甲基銨取代之環氧化物。該聚合物相當於CTFA 命名之 Polyquaternium 24，商業上可得自 Amerchol Corp·， Edison，NJ之 QUATRISOFT LM-200。 可使用之陽離子多醣聚合物之一種特別適合之種類為一 種陽離子吉爾（guar)膠衍生物，如吉爾氣化經基丙基銨（商 業上可得自Rhone-Poulenc商標名稱JAGUAR)。 可溶性聚合物一陽離子合成聚合物· 可用於本發明之 合成陽離子直線聚合物較佳為陽離子電荷密度極高，一般 具有大於10重量％陽離子單體，較佳大於25重量％，更佳大 於50重量％。其確保良好化妝品感覺，實際上可增進水溶 解度。一般而言，可用於本發明之聚合物應具有足夠分子 量以達成增稠，一般在少於5重量％聚合物，但是不能太高 96063.doc -80- 200522936 以至洗劑/乳霜/軟膏感覺黏滑及黏稠。聚合物之組成可大大 影響發生充分增稠之分子量，聚合物較佳具有分子量至少 250,000道爾頓（daltons)，更佳至少500,000道爾頓。聚合物 較佳具有分子量不大於3,000,000道爾頓，更佳不大於 1，000,000道爾頓。均聚物較佳由甲基丙烯醯基氧基烷基三 烷基銨鹽，丙浠醯基氧基烷基三烷基銨鹽及/或四級二烷基 胺基烷基丙烯脒鹽製備。聚合物較佳為至少二種單體選自 三烷基胺基烷基丙烯酸及甲基丙烯酸鹽，二烷基二烯丙基 銨鹽，丙烯醯胺基烷基三烷基鹽，曱基丙烯醯胺基烷基三 烷基鹽及烷基咪唑啉鹽，N-乙烯基吡咯啶酮，N-乙烯基己 内醯胺，甲基乙烯基醚，丙烯酸鹽，甲基丙烯酸鹽，苯乙 烯，丙烯腈及其組合之共聚物。對於鹽，相對離子典型較 佳為 F·，Cl·，Br_及 CH3(CH2)nS(V，其中 n=0-4。 不同四級化之各種四級共聚物可基於具有甲基，乙基或 丙基支鏈之胺基丙烯酸鹽之均聚物或共聚物而合成。這些 單體亦可與其他非離子單體共聚合，包括四級丙烯酸均聚 物’如氣化2-甲基丙烯氧基乙基三甲基銨及溴化2-甲基丙烯 氧基乙基甲基二乙基銨之均聚物；及四級丙烯酸鹽單體與 一種水溶性單體之共聚物，如petr〇lite產品號碼Q-〇〇43，一 種直線四級丙烯酸鹽及丙烯醯胺之高分子量（4-5百萬MW) 之專有共聚物。 另—種有用之可溶性陽離子聚合物為N，N_二甲基胺基丙 基_Ν·丙烯脒（其以二乙基硫酸鹽四級化）結合於聚丙烯腈之 一個嵌段。此嵌段共聚物可得自Lipo Chemicals Inc·， 96063.doc 200522936
Paterson，NJ之商標名稱Hypan QT-100。其在增稠水系統中 十分有效，具有良好化妝品感覺。然而，此聚合物具有一 種討厭之胺氣味。該氣味可以適當香味遮蔽，但是較佳在 調配前移除（例如以一種溶劑清除方法）以供給無香味之調 配物。較佳之組合物無香味及著色劑。 適合之陽離子聚合物包括例如1-乙烯基-2-吡咯啶及1-乙 烯基-3-甲基-咪唑啉鹽（例如氣鹽）之共聚物，在工業上 Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association(CTFA)稱為 Polyquaternium-16，此物質在商業上可得自BASF Wyandotte Corp. (Parsippany，NJ，USA)商標名稱 LUVIQUAT(例如 LUVIQUAT FC 370); 1_ 乙烯基-2-吡咯啶 及二曱基胺基乙基甲基丙烯酸鹽之共聚物，在工業上 (CTFA)稱為Polyquaternium-11，此物質在商業上可得自ICI Corp·，Wayne, NJ商標名稱GAFQUAT ;含陽離子二烯丙基四 級銨之聚合物，包括例如氣化二甲基二烯丙基銨均聚物以 及丙烯醯胺及氣化二曱基二烯丙基銨之共聚物，在工業上 (CTFA)分別稱為 Polyquaternium 6及 Polyquaternium 7。 可溶性聚合物一非離子性· 各種纖維素醚報告文獻 中，可溶於水。此類非離子且已顯示有用之物質包括：甲 基經基丙基纖維素，可得自Aqualon, Wilmington，DE之 BENECEL MP 943 ;羥基丙基纖維素，可得自Aqualon之 KLUCEL(LF，GF，MF，HF) ; Scientific Polymer Products， Ontario，NY之羥基丁基甲基纖維素（3.5%羥基丁基及30% 曱氧基）；及羥基乙基纖維素，可得自Aqualon之商標名稱 96063.doc -82- 200522936 NATROSOL。黃原膠，吉爾膠（guar)，刺槐豆（locust bean) 膠及其他多醣類亦適合。這些聚合物可由植物來源產生或 可由微生物細胞培養產生。聚乙烯醇（PVA)亦適合。例如， PVA由聚乙烯基醋酸酯製造，其水解至87%，在室溫為高水 溶性。較高百分比水解者逐漸形成更多結晶，需要加熱以 溶入溶液。蛋白質增稠劑，如明膠及果膠，亦有用。 胺氧化物聚合物亦有用，如美國專利6，123,933中所述者 及商業上可得自Clariant Corp.之商標名稱DIAFORMER Z-711，Z-712，Z-731及Z-751者。此外，亦可使用兩性離 子聚合物，如甲基丙烯醯基乙基甜菜鹼/丙烯酸鹽共聚物， 商業上可得自Clariant Corp_之商標名稱DIAFORMER Z-400。美國專利6,590,051中所述之兩性離子聚合物亦有 用。 羧酸官能基聚合物，包括天然羧酸官能基聚合物，如玻 糖醛酸及天然聚合物之衍生物，如羧基甲基纖維素，海藻 酸及其他海藻酸鹽聚合物，海藻糖凝膠（Fucogel)(—種由三 種單醣，海藻糖，半乳糖及半乳糖醛酸組成之多醣），玻糖 醛酸等，亦有用。合成之聚合物亦有用，如基於羧酸，膦 酸或磺酸官能基單體者，包括，但不限於，由丙烯酸，甲 基丙烯酸，順丁烯二酸酐，伊康酸酐，AMPS鈉（2-丙烯醯 胺-2-甲基丙烷磺酸之鈉鹽），磺酸基丙基丙烯酸鹽或甲基丙 烯酸鹽，磺酸基甲基化丙烯醯胺，烯丙基磺酸鹽，乙烯基 磺酸鈉，其組合或這些或其他可聚合之羧酸或磺酸之其他 水溶性型式衍生之聚合物。 96063.doc -83- 200522936 可膨脹聚合物· 許多可膨脹聚合物略微交聯，在水溶劑 系統中用作黏化劑（viscosifiers)。一般而言’這些可膨脹聚 合物較佳，因為在治療後當手出汗及暴露於水時彼等較不 「黏滑」。過量交聯可形成不能充分膨脹以增加組合物黏度 之聚合物。為確保充分膨脹，若使用一種化學交聯劑，交 聯劑之濃度應十分低，例如每百萬份少於1000份（ppm)，較 佳少於500 ppm，基於乾燥聚合物乏重量計。 一種適合用於本發明組合物之交聯聚合物包括丙烯醯胺 及至少一種其他四級單體選自三烷基胺基烷基丙烯酸及甲 基丙烯酸鹽，二烷基二烯丙基銨鹽，丙烯醯胺基烷基三烷 基銨鹽，甲基丙烯醯胺基烷基三烷基銨鹽及包括咪唑啉鹽 之單體。相對離子較佳為F·，Cl·，Br·及CH3(CH2)nS04-，其 中n=0-4。其他共單體亦可加入，包括N-乙烯基β比洛唆_， Ν-乙烯基己内醯胺，甲基乙烯基醚，丙烯酸鹽，甲基丙烯 酸鹽，苯乙烯等。一種特佳之聚合物為一種聚（氯化2-甲基 丙烯氧基乙基三甲基銨）聚二甲基胺基乙基甲基丙烯酸 鹽，其相當於CTFA命名為Polyquaternium 37。另一較佳聚 合物包括丙烯醯胺及氣化甲基丙烯醯基氧基乙基三甲基 銨，其相當於CTFA命名為Polyquaternium 32。這些在商業 上可得自 Allied Colloids Inc.，of Suffolk，VA之 SALCARE SC95, SC96及 SC92。 其他可膨脹之聚合物（即略微交聯之聚合物）可使用離子 輻射進行交聯而製備。例如，N-乙烯基内醯胺（如N-乙烯基 吡咯啶酮）之聚合物，當暴露於γ輻射時，分子量增加，可 96063.doc •84- 200522936 實際上交聯。此交聯使得增稠更有效（需要較少聚合物以達 成某種黏度）及化妝品感覺改良。其他暴露於γ輻射產生交 聯之聚合物包括聚合物如LUVIQUAT ΗΜ 552(甲氯化乙稀 基咪唑啉及乙烯基吡咯啶酮之共聚物，其相當於CTFA命名 為 Polyquateraium-16)及 GAFQUAT HS-100(乙烯基吡洛淀 酮/氯化甲基丙烯醯胺基丙基三甲基銨共聚物，其相當於 CTFA命名為 P〇lyquaternium-28)。 使用多不飽和單體如順丁稀二酸二烯丙基酯之化學交聯 亦證明有用。其他適合交聯劑為多烯基不飽和化合物，其 中烯基為乙烯基（包括經取代之乙烯基，如異丙烯基），烯丙 基及/或甲基烯丙基，該基結合於氮或氧原子。乙烯基，烯 丙基及甲基稀丙基，如本文中所用，包括經取代之衍生物。 實例化合物包括二乙烯基，二烯丙基或二甲基烯丙基酯， 鍵，酿胺或脲。特定實例揭示於美國專利5,225,473(Duan) 及美國專利4,931，282(Asmus等人）。 一 fe圍之交聯聚乙烯基吡咯啶酮（pVp)物質係經由與順 丁烯二酸二烯丙基酯共價交聯或由直線PVP粉末輻射交聯 而製備。在這些技術下製備之交聯PVP可產生膠體粒子， 其在水溶液中高度膨脹，因而產生黏性溶液。該聚合物亦 為非離子，與陽離子賦形劑具有極佳相容性。 陰離子膨脹聚合物增稠劑亦有用。如上述，用於包含羧 酉文S旎基增強劑（因此在較低PH調配）之抗微生物組合物之 較佳陰離子聚合物為具有磺酸，磺酸醋，膦酸或磷酸基之 聚合物。 96063.doc 200522936 締合（associative)聚合物· 缔合聚合物亦可用於增稠本 發明組合物。該聚合物係由疏水性支鏈之疏水性或凡得瓦 爾（Van de Waals)締合而增稠。該締合聚合物可形成黏性至 凝膠狀水溶液，盡管彼等具有相當低分子量。醇溶性聚合 物可由加入一個長鏈疏水性基而修飾。締合聚合物之較佳 種類係基於非離子烯不飽和單體，其中至少一個共單體具 有至少16個碳原子。 一個實例為錄躐基經基乙基纖維素，可得自Aqualon之 NATROSOLPLUS，其利用一種締合機制以增強所產生之黏 度。蘇蠛基烧基之接枝支鏈可與相鄰之烧基疏水物缔合。 這些聚合物間締合可大大增加聚合物之黏化功效。較長鏈 烷基，烯基及芳烷基亦適合。例如，另一較佳締合聚合物 為Arsitoflex HMB，其為丙烯醯基二甲基牛磺酸銨/ beheneth-25甲基丙烯酸醋交聯聚合物，可得自Clariant Corp. (5)純組合物· 本發明組合物亦可以純（neat)型式或於一 種可迅速蒸發而剩餘純組合物之揮發性溶劑中輸送於治療 位置。該組合物可為固體，半固體或液體。在組合物為固 體之情況，抗微生物脂質及/或增強劑及/或表面活性劑可選 擇性微包膠以持續輸送或便於製造容易輸送之粉末。或 者，組合物可不加入其他成份而微粒化成細粉末或可選擇 性含有填料及其他便於粉末製造之成份。適合之粉末包 括，但不限於，碳酸鈣，磷酸鈣，各種糖，澱粉，纖維素 衍生物，明膠及聚合物，如聚乙二醇。 96063.doc -86- 200522936 當使用疏水性抗微生物脂質時，可使用一種微粒化疏水 性劑之方法，其中疏水性劑溶於有效量之第一種溶劑中， 其中不含聚合物（如美國專利6,746,635中所述之方法）。疏 水性劑及溶劑形成一種具有連續相之混合物。第二種溶劑 及然後一種水溶液加入混合物中。水溶液之加入引起疏水 性劑沉澱，產生一種微粒化疏水性劑平均粒子大小1微米或 以下之組合物。用於輸送至鼻或其他組織之粒子大小可顯 著較大以直接輸送至適當位置。例如，為輸送抗微生物粉 末至鼻，鼻腔及/或喉而不進入肺，需要較大粒子。 生物黏者聚合物可選擇性加入純組合物及其他物理型式 中。許多適合之生物黏著聚合物討論於國際公開案w〇 93/21906。特別有興趣之代表性生物黏著聚合物包括pj.s.
Sawhney et al·，Macromolecules，26:581-587(1993)所述之生 物可腐餘之水凝膠，包括聚玻糠駿酸，酿蛋白，明膠，膠 蛋白，聚酐，聚丙烯酸，海藻酸鹽，聚葡萄胺糖（chitosan)， 聚（曱基丙烯酸甲酯），聚（曱基丙烯酸乙酯），聚（曱基丙烯 酸丁酯），聚（甲基丙烯酸異丁酯），聚（甲基丙烯酸己酯）， 聚（甲基丙烯酸異癸酯），聚（曱基丙烯酸月桂酯），聚（甲基 丙烯酸苯酯），聚（丙烯酸甲酯），聚（丙烯酸異丙酯），聚（丙 烯酸異丁酯）及聚（丙烯酸十八酯）。一種較佳聚合物為聚（反 丁烯二酸-共-癸二酸）。其他生物黏著及生物可腐蝕聚合物 述於美國專利6,746,635。 抗微生物組合物亦可包括適合之固體或凝膠相載劑或賦 形劑。該載劑或賦形劑之實例包括，但不限於，碳酸鈣， 96063.doc -87- 200522936 磷酸鈣，各種糖，澱粉，纖維素衍生物，明膠及聚合物， 如聚乙二醇。 根據本發明之純組合物合宜可以氣溶膠型式由加壓包裝 或一個喷霧器使用一種適合推進劑例如二氯二氟甲烧，三 氯氟甲烷，二氣四氟乙烷，二氧化碳或其他適合氣體噴灑 而輸送。在加壓氣溶膠之情況，劑量單位可由提供一閥以 輸送一計量而決定。例如用於吸入器或吹入器之明膠膠囊 及藥筒可調配含有化合物及一種適合粉末基質（如乳糖或 澱粉）之粉末混合物。熟習技藝人士可輕易決定產生氣溶膠 之各種參數及條件，無需不當之實驗。在一些具體實施例 中，吸入藥物較佳，因為直接輸入肺部。有幾種計量吸入 器一般用於吸入施用。這些種類之裝置包括計量吸入器 (MDI)，呼吸啟動之MDI，乾燥粉末吸入器（dpi),間隔/保 持室組合MDI及霧化器。製備氣溶膠輸送系統之技術為熟 習技藝人士周知。一般而言，該系統應使用不會顯著損害 。亥Μ之生物學性質之成份（參見例如gciarra ancj Cutie， ?fAerosols5MRemingtonfs Pharmaceutical Sciences, 18th edition, 1694-1712(1990))。 該化合物亦可調配於直腸或陰道組合物，如栓劑或滯留 灌腸劑’例如含有習知栓劑基質，如可可脂或其他甘油酯。 黏度 本發明之某些較佳組合物具有黏度至少500厘泊（cps)以 便容易局部施用。本發明組合物更佳具有黏度至少1，〇〇〇 CPS ’甚至更佳至少1〇,〇〇〇 cps，甚至更佳至少20,000 cps， 96063.doc -88- 200522936 甚至更佳至少50，_ cps’甚至更佳至少75，_ cps，甚至 更佳至少10G，_ eps，甚至更佳至少25()，_〒（甚至高達 5〇〇，_cPS，！，_，_¥或以上）。然而，可使用較低黏 度組合物於某些應用中，如用於治療中耳感染及慢性寶 炎。例如，中耳疾患、（例如中耳炎或中耳感染）可以具有黏度 低於1000 cps之本發明組合物輕易經由鼻施用進入耳嗎管 而治療。黏度係由本文中所述之黏度試驗測量。較佳組合 2符合上述黏度限制，甚至在加熱至32t時。最佳組合物 符合上述黏度限制’甚至在加熱至35<t或高至m夺。 在本么明之一些具體實施例中，組合物具有黏度至少20 ㈣至少_ epS’當以本文中所述之黏度試驗測量 ¥。為減少移動及提供實體性（抵抗液體之移除）以確保長期 抗微生物活性，較高黏度較佳。 輸送方法及裝置 本發明之抗微生物組合物可以單—組合調配物或以多部 份提供於一個醫學真宏。Λ & - 丨如，一種組合物可以二部份（例 如於二個分離容器中或於相同容器之二個分離室中）提 供’ -部份含有抗微生物脂質成份及一部份含有增強劑。 組合物之其他成份可與二部份之一組合。或者，其他成份 可包括於第三部份。 在其他具體實施例中，一種組合物可以二部份提供，抗 微生物脂質成份可當場製造。例如，一種一酸甘油酯可由 二或三酸甘油S旨在_種脂肪酶如一種哺乳類或細菌衍生之 脂肪酶存在下當場形成。其可在組織上或在施用於組織前 96063.doc -89- 200522936 發生。 文之局部治療方式包括安全及有效量之本 虜：二:：物直接施加*已感染或有感染危險之皮 環創傷或黏膜上；特別县么鱼 污染特別敏感。 W鼻孔及通道’其對於微生物 本發明組合物可使用各種 禋技術輸迗。該組合物典型輸送 於皮膚及/或黏膜組織，以彼等 、 寻了 /參透入皮膚及/或黏膜組織 式反對α由組織進入血流。其局部集中組合物於需 要治療之位置。此輸送可由噴麗，浸，擦，滴，倒，用毛 巾擦，吸入等於治療區域而完成。 在本發明之方法中，組合物可以一種適合輸送於哺乳類 組織(例如皮膚及/或黏膜表面)之調配物提供。適合調配物 可包括’但不限於，乳霜，凝膠，泡泳，軟膏，洗劑，香 油（balms)，蠟，油膏（salves)，溶液，懸浮液分散液，油 包水或水包油乳液，微乳液，糊，粉末，油，含片（丨⑽如訌幼， 團塊（boluses)及喷灑液等。 組合物可由一種加壓容器噴灑。壓力可以一種外部方式 如擠壓容器，經由使用一個機械泵或使用一種推進劑而供 給。適合推進劑包括氣氟碳（CFCs)，氫氣氟碳旧⑺以），氣 氟碳（HFCs)，氫氟醚（HFEs)，全氟化烷及（C1_C5)烷，如丙 烧及丁烧’以及一氧化*一鼠及二甲基鍵。較佳推進劑為低 烷，如丙烷，丁烷，異丁烷及HCFCs。 若以泡沐輸送’組合物可由一種充氣分配器，如可得自 Air Spray International Pompano Beach，FL之 F2指泵泡珠 ^ 96063.doc -90- 200522936 (fingerPump F〇amer)分配。或者泡沫可使用一種如上述 之適合推進劑產生。 在些具體實施例中，本發明組合物可調配入各種消費 產扣，如除臭味劑，洗髮精，淋浴凝膠，清潔劑，家用清 潔產品等。 對於極高黏度調配物，組合物可以固體劑型輸送，組合 物放於欲/σ療之組織中或上。例如，小栓劑類之輸送可放 入前鼻孔内以去除葡萄球菌（Staphylococcus sp·)。 可使用各種其他施用方式，如熟習技藝人士所周知，依 本發明抗微生物組合物所欲接觸之位置而定。例如，中耳 疾患（例如中耳炎或中耳感染）可以本發明組合物經由鼻施 用進入耳咽管或經由鼓膜直接滴人中耳而治療。調配物可 由注射筒協助或由擴散通過鼓膜。可使用滲透增強劑以增 進擴散通過鼓膜。 例如，對於施用於皮膚或黏膜組織，組合物可由一個可 收縮容器，如一支可撓管，吹/填充/密封容器，,】、袋，膠囊 等，直接施加於組織。在此具體實施例中，主要容器本身 可用於直接分配組合物於組織上或可用於分配組合物於一 個分離之施加器上。例如，對於輸送於鼻或局部組織，組 合物可直接由一支管直接分配’並以許多方式展布，包括 :複擠壓鼻外部，以管之尖端或以另—裝置如一刮勺，棉 花，嫘縈或其他天然或合成之纖維拭子（swab)擦拭。 其他施加裝置亦適合，包括具有泡朱尖端，刷子等之施 加器。重要的是施加器必須可輸送所需量之組合物於組 96063.doc -91 - 200522936 織。因此，在大部份情況，施加器裝置，如織物（webs)及 拭子，在施加器織物上塗覆大於乾織物之50重量％，較佳 為乾織物之100重量％。（在一拭子上，其僅包括織物之重 量，不包括施加棒。） 可收縮容器可以許多單層，層板或共擠之結構製造。結 構物質可包括聚稀，如低，中或高密度聚乙稀，包括低及 直線低密度聚乙烯，聚丙烯及乙烯及/或丙烯與其他極性或 非極性共單體之共聚物；聚醯胺，如耐綸（nylons);聚酯， 如聚對酞酸次乙酯，聚對酞酸次丁酯，聚萘酸次乙酯；聚 胺基甲酸酯；聚丙烯酸酯等。在一些結構中，較佳包括一 種障壁物質以防止調配物之一或多種成份蒸發。適合之障 壁物質包括聚酯（例如聚對酞酸次乙酯，聚萘酸次乙酯，聚 對酞酸次丁酯等），氟化層，如聚四氟乙烯（PTFE，例如 TEFLON)，聚醯胺（例如耐綸（nylon))，氯三氟乙烯 (ACLAR)， ？炎亞乙烯基氟及全氟化單體與部份氟化單體之 共聚物，如四氟乙烯/六氟丙烯/亞乙烯基氟之共聚物 (Dyneon Company 之 THV Fluorothermoplastic)，聚乙烯基 氣，聚亞乙烯基氣（PVDC，例如S ARAN HB)，乙烯乙烯基 醇（EVOH)，聚烯（例如聚乙烯，高密度之聚乙烯，聚丙烯及 其組合）。定向及雙軸定向之聚合物特佳。 特佳之障壁結構包括金屬箔障壁，如鋁箔層板，聚酯及 聚烯之HDPE，PET，PETG，PEN層板（特別是PET/HDPE或 HDPE/PET/HDPE)，PET及EVOH之層板，雙轴定向之耐綸 (nylon)，PVDC，耐綸/EVOH/耐綸（OXYSHIELD OUB-R)， 96063.doc -92- 200522936 氯二氟乙烯及其層板，包括二氧化石夕，其中χϋ2且 車乂佳為1 -2)塗覆熱增塑性塑膠之陶曼層，陶曼塗覆之pet (CERAMIS，可得自 CCL Container/Tube Division，Oak
Ridge，NJ)。 本發明組合物可使用一種輸送裝置，如子宮頸帽，隔膜 及固體基質，如塞子，棉花海綿，棉花拭子，泡沫海绵及 栓劑，施加於黏膜表面。 因此，本發明組合物亦可由例如布，海綿，紙產品（例如 紙巾，手巾及手帕），塞子，石膏内塾（undercast padding) 及牙線輸送。 在一些具體實施例中，可使用一種施加器以放置裝置及/ 或抗微生物組合物於適當位置，例如於陰道，鼻腔，直腸 等之黏膜表面上。該施加器之實例包括例如一般用於插入 塞子或栓劑之硬紙板或塑膠管施加器。 本發明組合物可由各種輸送基質輸送於組織。例如，組 合物可由手帕或墊子，當與組織接觸時，輸送至少一部份 之組合物於組織。對於施加於鼻腔，組合物可由一種非織 物拭子，如一種"Q_tip"牌棉花拭子，於一個泡沫尖端之施 力器中而提供基貝可用於貫質上即時輸送组合物或可留 下與組織接觸。例如，一種管狀基質可使用一種適合施加 器輸送於前鼻孔並留於前鼻孔中。該裝置之環狀本質係設 . 計用於輸送活性物，同時使病人可經由鼻子自由地呼吸。 • 本發明組合物亦可塗覆於接觸哺乳類組織（例如皮膚，黏 膜’創傷等)之醫學裝置上。該裝置之實例包括導管，如尿 96063.doc -93- 200522936 道導管及血管通路導管。 本發明之抗微生物組合物可調配用於其他控制釋放者 (’、述、’且5物所提供者），若需要。例如，抗微生物脂質成 份可調配於相容之脂小體，微膠囊，微球粒，微珠粒及/或 微小球，如天然聚合物，包括，但不限於，多醣，瓊脂， 殿粉及殿粉衍生物，纖維素及纖維素衍生物及合成聚合 物，如聚婦（例如聚乙稀及聚丙烯），聚苯乙稀，聚丙稀酸醋 等，以及無機物質，如黏土及沸石，所製造者。抗微生物 脂質成份亦可調配於多重乳液，如油包水包油乳液或水包 油包水礼液，其中油為一種有機油或一種聚矽氧基油。此 ^，水可溶或可膨脹之聚合物可與呈溶解或膨脹狀態之抗 微生物月曰貝組合，乾燥，加入各種組合物中以持續釋放。 若抗微生物月曰質需要長期釋放，併入一種可溶解抗微生物 脂質之疏水性成份亦有用。 根據本發明實施之局部抗微生物治療方式包括有效量之 本文中所述之組合物直接施加於已感染或有感染危險之哺 乳類組織（特別是皮膚或黏膜）；特別是鼻孔及通道，其對於 微生物污染特別敏感。本發明組合物可使用各種技術輸 迗。該組合物典型輸送於哺乳類組織（特別是皮膚及/或黏膜 組織），以彼等可滲透入組織之方式，反對經由組織進入血 流。其局部集中組合物於需要之位置。其可由喷灑，浸， 擦，滴，倒，用毛巾擦等於治療區域而完成。 若本發明組合物包括環氧乙烷及環氧丙烷之某種波洛山 莫（poloxamer)嵌段共聚物，一般具有大於6〇莫耳％聚環氧 96063.doc -94- 200522936 乙炫（如可得自BASF Corp.之商標名稱pujR〇Nic ρΐ27及 丽）及某些經修飾之纖維素聚合物，且局部施用，可靜 生熱誘發之明膠化。因此’可選擇用於本發明組合物之各 種成份以產生所欲施用效果。 施用之劑量及頻率將依許多因素而定，包括欲治療之症 狀’抗微生物脂質及增強劑之濃度，欲殺死之微生物等。 組合物典型輸送劑量，對於大部份施用，為每平方公分組 織至少2G毫克（毫克/平方公分），更佳至少職克/平方公分 組織，最佳至少50毫克/平方公分組織。施用可每天一次《鲁 幾（例如2-4)次歷一或多天。組合物典型施用丨或2次/天歷 1-7天。例如，去除前鼻孔菌落可能每個鼻孔需要劑量〇 25 克，每天施用1_3次歷卜5天。膿疱病之治療可能需要〇 5克 /15平方公分施用1-3次/天歷3_1〇天。 其他抗微生物成份及輪送系統 本發明亦提供一種抗微生物成份（例如抗微生物脂質及 其他抗微生物劑，特別是防腐劑）之輸送系統。該輸送系統 _ 包括一種疏水性成份及一種親水性成份，其中組合物具有 黏度至少500 cps，且其中疏水性成份形成組合物重量之最 大部份。或者，該輸送系統包括一種疏水性成份，一種親 水性成份及一種表面活性劑’其中疏水性成份形成組合物 重S之袁大部份。 抗微生物成份之輸送方法亦使用該輸送系統（即組合物） 提供。該方法涉及對於一表面施加一種組合物包括一種疏 水性成份及一種親水性成份，在本文中組合物具有黏度至 96063.doc -95· 200522936 少500 CpS，且其中疏水性成份形成組合物重量之最大部 份。或者，該方法可涉及對於一表面施加一種組合物包括 一種疏水性成份，一種親水性成份及一種表面活性劑，其 中疏水性成份形成組合物重量之最大部份。 在該輸送系統中，抗微生物成份可包括一種抗微生物脂 質成份，如本文中所述者。或者（或另外），抗微生物成份可 包括其他抗微生物劑，特別是其他防腐劑。適合防腐劑之 實例包括例如過氧化物，（C6-C14)烷基羧酸及烷基酯羧 酸，抗微生物天然油，如2004年9月7日申請之申請人之讓 受人同在申請中之美國專利申請案序列號碼_______(代理 人檔案號碼59889US002)中所述；鹵化酚，二苯基醚，聯酚 (包括，但不限於，對-氯間-二甲苯酚（PCMX)及崔克洛山 (triclosan)及鹵化碳醯胺苯（carbanilides)，述於2004年9月7 曰申請之申請人之讓受人同在申請中之美國專利申請案序 列號碼__________(代理人檔案號碼59887US002);二葡糖 酸鹽，二醋酸鹽，二甲硫酸鹽及二乳酸鹽；聚四級銨化合 物，如聚六亞甲基二脈（guanide);銀及各種銀錯合物；小 分子四級銨化合物，如氣化苯甲烴敍（benzalkoium)及烧基 取代之衍生物；二長鏈烷基（C8-C18)四級銨化合物；鹵化 錄躐基π比錠及其衍生物；氣化苄乙氧銨（benzethonium)及其 烷基取代之衍生物；及癸雙辛胺啶（octenidine)，述於2004 年9月7曰申請之申請人之讓受人同在申請中之美國專利申 請案序列號碼__________(代理人檔案號碼57888US002); 及其相容組合。 96063.doc -96- 200522936 雖然本文中所提供之例示具體實施例（特別關於增強 劑，表面活性劑，其他添加劑及製造該組合物）之詳細說明 特別關於一種抗微生物脂質成份，但是該說明亦適用於其 他抗微生物劑，特別是防腐劑。 試驗方法 抗微生物殺死率試驗 抗微生物組合物係以抗二甲氧苯青黴素（Methicillin)之 金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)(MRSA)#MS16266 及金黃色葡萄球菌ATCC #25923(商業上可得自American Type Culture Collection，Rockville，MD)，大腸桿菌（Ε· coli) ATCC #11229 及綠膿假單胞菌（Pseudomonas ae·) ATCC# 15442之試驗培養物挑戰。 細菌培養物製備： 細菌在35°C生長於胰蛋白酶大豆肉湯（TSB)(商業上可得 自Difco，Detroit，MI)中18-24小時。0.3毫升培養物懸浮液 展布於胰蛋白酶大豆瓊脂平碟之表面上，在35°C培育18-24 小時。加入3毫升TSB，以一支玻璃L·棒由瓊脂平碟回收細 菌細胞，移入一支彈簧帽5毫升聚丙烯培養管中。生成之細 胞懸浮液稱為試驗培養物。 軟膏試驗程序： 一支50毫升離心管裝入10毫升之各抗微生物組合物軟 膏。管放入一個具有攪拌能力之溫度控制之水浴中。組合 物之溫度調節至40°C +/-2°C，其中大部份組合物變軟且可輕 易混合。其他組合物可能需要較高或較低溫度。重要的是 96063.doc -97- 200522936 溫度不應增加高於約45。〇，此時細菌會由於溫度作用而死 亡。應確認在抗微生物組合物不存在下該溫度不會殺死細 菌。 液體試驗程序： 個3有磁性攪拌棒之25毫升錐形（Erlenmeyer)燒瓶裝 入20.0毫升一種液態抗微生物組合物。燒瓶放入一個具有 攪拌能力之溫度控制之水浴中。磁性攪拌器打開，組合物 之溫度調節至23艺+/-2。(：。 細菌暴露於組合物： 在各暴露時間開始，〇·丨毫升抗二甲氧苯青黴素之金黃色 葡萄球菌，金黃色葡萄球菌，大腸桿菌或綠膿假單胞菌試 驗培養物加入抗微生物組合物中。暴露時間為2分鐘，5分 鐘及10分鐘。在各暴露時間結束，丨毫升懸浮液移入一支含 有 9毫升 Letheen肉湯（VWRScientific，Batavia，IL)之試管， 在23 C或40°C (ΙΟ-1細胞懸浮液）。在渦旋後，中和之1〇-ι細 胞懸浮液1耄升移入9毫升Letheen肉湯管中再稀釋至1 〇·2。 由各二次稀釋液，0·1毫升體積平碟培養於一個TSA平碟 上，以L_棒展布產生1〇_2及1〇-3稀釋液。平碟在35。〇 土 2〇c培 育48小時，計數並記錄菌落形成單位（CFU)。使用各組合物 之3至5個複製（replicate)樣品重複該程序。稀釋之細菌懸浮 液以二組（duplicate)平碟培養。 數據分析： 微生物殺死率係以l〇g1G減少報告，其係由計算最初接種 物計數之log1G及暴露於組合物或組合物之成份2分鐘（丁2)，5 96063.doc -98- 200522936 分鐘（Τ'5)及10分鐘（τ10)間隔後接種物計數之1〇gi〇間之差異 測定。 平均所選擇稀釋程度之二組平碟，最初接種物計數係使 用下式計算： 最初接種物計數=TG=3複製品之平均CFUxl/稀釋程度χ 0.005 其中樣品接種物稀釋（0.1毫升於ϊ〇毫升組合物中，最初接 種物係以0.1¾升/10毫升減少，其等於〇〇1〇)。 對於各微生物之試驗平碟在各時間計數所有1(r2及10_3 平碟上之CFU。測定計數在25至250間之稀釋程度。平均所 選擇稀釋程度之二組平碟，試驗平碟在特定時間之計數係 使用下式計算： 丁2，T^T1()=3複製品之CFU X 1/稀釋程度 其中3複製品之平碟計數係分別在2分鐘，5分鐘及1〇分鐘間 隔。 對於各組合物，log減少係由獲得τ〇，Τ2，丁5及71〇之1〇g⑺ 及使用下式測定： 在 2分鐘 log減少=i〇g1〇T〇_1〇gi〇T2 在 5 分鐘 log減少=1〇gl()T()_1〇gi()T5 在 10 分鐘 log 減少=l〇gl()T(rl〇gi()Ti() 各複製品之平均係由平均各時間之1〇g減少計算。 使用氣相層析之老化研究 製備抗微生物組合物，以充分混合之液態倒入各小瓶中 固化零％間（τ0)之小瓶冰凍於4。〇，其他小瓶放入一個lab 96063.doc -99- 200522936 LINE執道環境培育器中，在23°C或4〇°C及65°C以200 RPM 培月。在65°C培育之組合物呈液態。這些組合物以搖動及 不搖動培育以觀察攪動是否使GML喪失。在7天後及在4星 期後取出一小瓶之各組合物。在取出後，.搖動彼等直到固 化為止’並冰凍於4°C至分析之時。 内標準，用於所有萃取物，含有〇·4毫克/毫升得自 Sigma_Aldrich之一癸基甘油（GMCl())於氣仿中，製備並貯存 於一個乾淨玻璃瓶中，以一個TEFLON襯裡之螺旋帽密封。 在分析之時’甲醇與原料標準以2份氯仿對1份甲醇之比例 混合，獲得一個原料内標準，其為0.267毫克/毫升之GMC10。 原料標準（1.8毫克/毫升）係由18毫克Sigma-Aldrich之 GML加入一個配衡（tared)之10毫升量瓶中，記錄正確重 篁’原料内標準裝入其中至標示及充分混合而製備。溶液 移入一個乾淨玻璃瓶中，以一個TEFL()]S[襯裡之螺旋帽密 封。 試驗標準使用吸量管，其他原料内標準及乾淨玻璃瓶根 據下表稀釋。 標準階層 標準 標準之體積 内標準 之體積 GML (毫克/毫升） 1 原料 5 5 0.9 2 標準1 2 4 0.3 3 原料 1 8 _0.2 4 標準3 3 3 _0.1 稀釋液貯存於乾淨玻璃瓶中，並以一個丁]£1^〇1^襯裡之螺 旋帽密封。 96063.doc -100- 200522936 使所有試驗樣品及基質在分析前達到室溫。彼等以乾淨 玻璃棒攪拌充分混合。使用具有刻度之吸量管及7-8毫升之 乾淨玻璃小瓶，如下進行萃取··三組（tdplicate)50毫克之各 老化組合物之樣品加入配衡（tared)小瓶中，並記錄正確重 量。（對於具有較大液滴大小之乳液樣品，需要較大樣品以 確保樣品均勻。在該等情況，獲得較大樣品大小，並成比 例地處理。）在其中加入5.0毫升内檁準。樣品混合至溶解或 均勻分散為止，然後1.7毫升0.4重量。/〇氣化卸溶液加入其 中。小瓶加蓋，渦旋1分鐘，然後在一個臨床離心機（IEC) 上以最高速度離心直到產生二透明相為止（3-5分鐘）。下層 相（有機）與上層相（水）由使用一支巴斯德（pasteur)吸量管通 過上層相插入抽吸而分離。其移入第二個含有小量（約2〇〇 毫克）硫酸鈉之小瓶中以乾燥樣品。然後一部份移入一個自 動取樣器中以進行GC分析。 四個標準之各萃取物以樣品之相同方式製造，但是5〇毫 克調配物基質（無GML調配，差異在於另一種成份（石峨脂 或甘油用於比較實例D))加入各萃取小瓶中，然後5 ·〇毫升之 各試驗標準加入。内標準空白亦如同無任何内標準之樣品 基質萃取。 分析次序為：内標準空白，標準（最低至最高），溶劑空 白，樣品（以任意次序），每16次注射及在結束時（標準階層 2)校正檢查。各樣品及標準注射一次。 氣相層析條件為： 儀器：HP 5890或 6890 96063.doc -101 - 200522936 管柱：15公尺ZB-5，0·25微米（μ)薄膜0.25毫米ID 載體：He，每平方吋（psi)22磅恆定壓力（6890-恆定流每 分鐘1毫升（毫升/分鐘）） 注射：2微升（μΐ)分配1:60，注射溫度350°C 襯裡：Restek SILTEK去活化襯裡具有SILTEK去活化玻璃 絨（Cat· No· 22406-213.5)
程式：最初110°C，4°C/分鐘至210°C，25°C/分鐘至350 °C，保持5分鐘 偵測器：FID在350°C 製備各時間點三組樣品，並分析一次。GML/内標準 (GMC1())之面積比例使用標準曲線轉化為毫克GML/樣品， 然後除以樣品重量（100毫克）並乘以100以獲得樣品中GML 之重量百分比。然後平均三組樣品之各重量百分比，獲得 標準偏差。 良好線性係在分析範圍内相關係數R>0.999獲得。標準校 正檢查之反應因數少於或等於最初曲線中該標準之2.6%。 抗性產生之試驗 30 MRSA分離物及30二甲氧苯青黴素敏感之金黃色葡萄 球菌（MSSA)分離物之各過夜培養物生長於木勒-新頓 (Mueller-Hinton)肉湯（MHB)中，在35°C於室内空氣中。肉 湯中之細菌以每分鐘2,200旋轉（rpm)離心15分鐘濃縮。廢肉 湯傾析，以每毫升各含有0.5微升三種抗微生物組合物（實例 31(IPA)，32(IPA)及33(IPA))或0·125微克/毫升木比若辛 (mupirocin)經鹽（Sigma Aldrich，Milwaukee，WI)之新鮮 96063.doc -102- 200522936 MHB替代。培養物回至培育器中18小時。在培育後，各培 養物再離心，細菌粒子（pellet)分成二份。一份再懸浮於含 有新鮮抗微生物組合物為先前濃度二倍之MHB中，並回至 培育器中繼續暴露。 第二份與含有4微克/毫升之木比若辛或1，200微克/毫升 之實例31(IPA)或32(IPA)或33(IPA)之2毫升MHB培育以篩 選MRSA及MSSA。抗性篩選物在35°C於室内空氣中培育過 夜。在培育後，各篩選物次培養於新鮮MHB中，培育4至6 小時。最小抑制濃度（MIC)試驗係以篩選回收之對數生長之 細菌進行。重複此程序8天。在一系列暴露8天後，各細菌 粒子再懸浮於空白MHB中，培育過夜。各抗微生物組合物 或木比若辛之MIC係在一系列傳代（passage)之前及期間每 天以MIC9〇(範圍）測定。 黏度試驗 在下列實例中（除所示外），黏度係在23 °C於周圍壓力使 用一個裝有D型Brookfield日光路徑（heliopath)及T錠子 (spindle)B-F之Brookfield LVDV-I+黏度計測量。選擇錠子及 速度用於各特定樣品，以使黏度計在其範圍之中間操作。 使所有樣品在測量前於23°C平衡24小時。黏度較佳以盡可 能最低速度獲得，在黏度計範圍之20-80%内，更佳在該範 圍之30-70%之間。在所有情況，選擇樣品大小及容器幾何 學以確保無壁影響。「壁影響」意為黏度值不為容器所影 響，實質上等於黏度係在無限大容器中獲得。因此，較低 黏度樣品需要較大樣品大小以適合較大錠子。下表摘示用 96063.doc -103 - 200522936 於各樣品黏度之較佳錠子。
樣品之黏度 使用之T錠子 1,000-100,000 B 1,000-200,000 C 5,000-500,000 D 10,000-1,250,000 E 1 500,000-3,000,000 F 各樣品之黏度為在第一路徑上錠子使用日光路徑應接器 (adapter)橫過達成之最南相對安定Ί買數。 實例 本發明之目的及優點進一步以下列實例例示，但是這些 實例中所述之特定物質及量以及其他條件及細節不應用於 不當地限制本發明。 成份之語彙
頭字語 商標名稱 說 明 來源/地址 GML LAURICIDIN 甘油單月桂酸酉旨 MedChem Laboratories， Inc./Galena, IL PURAC HIPURE88 乳酸(88%) Purac America/ Lincolnshire, IL 苯乙醇酸 Sigma-Aldrich/St. Louis, MO 苯甲酸 Mallinckrodt Baker Inc./Paris，KY 水楊酸 Mallinckrodt Baker Inc. Ci〇H23甘油醚 (如實例18中所述製 備） 丙二醇單癸酸酯 Uniquemal/Wilmingto n，DE CR0DAPH0S SG PPG-5 ceteth-ΙΟ填酸鹽 Croda Inc./ Parsipanny, NJ DOSS， 100% COMPLEMIX 二辛基磺酸基琥珀酸 納鹽(Docusate，納） Cytec Industries AVest Paterson, NJ 96063.doc •104- 200522936
DOSS， 70% AEROSOL GPG 二辛基績酸基琥ί白酸 鈉鹽，70%於乙醇/水 中 Cytec Industries POLYSTEP B12 Laureth-4硫酸納 Stepan Company/ Northfield, IL MACKAM 50_ SB 月桂醯胺基丙基羥基 沙甜(sultaine) McIntyre Group Ltd./ University Park, IL HOSTAPUR SAS 93G C14-C17第二烷基績 酸鈉，93%固體 Clariant Corp./ Charlotte，氯化納 HOSTAPUR SAS 60 C14-C17第二烷基磺 酸鈉，60%固體 Clariant Corp LMDO AMMONYX LMDO 月桂醯胺基丙基二甲 基胺氧化物 Stepan Company HYDROLITE 5 1，2戊二醇 Dragoco Inc./Totowa， NJ PEG-400 CARBOWAX 400 泰乙二醇，MW=400 Union Carbide DMI ARLASOLVE DMI 二甲基異山梨糖醇 Uniqema NIAX LG650 甘油起始之聚丙二 醇，相等物wt=89 Lyondell Chemical Worldwide Inc./ Houston, TX DOWANOL TPnB 三丙二醇 Sigma Aldrich 甘油USP Mallinkrodt Baker Inc. Pet Snow White PET USP 白色石蟻脂 Penreco 白色蠟蜂 Acros PRISORINE 2021 異硬脂酸異丙酯 Unichem FINSOLV TN ^^-^苯甲酸酯 Finetex IPM 肉豆蔻酸異丙酯 Cognis Corp./Houston, TX CRODAMOL GTCC 甘油三辛酸酯/癸酸酯 Croda Inc. FILIPPOBENO 橄欖油 撖欖油，100%橄欖油 由 Salov North America Corp./ Hackensack，NJ進口 CETIOL OE -一辛基 Cognis Corp. 礦油，USP Paddock Laboratories Inc./Minneapolis, MN 96063.doc •105- 200522936
ΒΗΑ 丁基化經基苯甲鱗 —----— Eastman Chemical/ Kingsport, TN EDTA (Na)2 乙一胺四錯酸之納鹽 W. R. Grace/Nashua, NH 對經基苯甲酸甲酯 Nipa/Wilmington, DE 對經基苯甲酸丙酯 Nipa/Wilmington, DE 羥^ ' Sigma-Aldrich PLURONIC P-65 波洛山莫(Poloxamer) / 環氧丙烷及環氧乙烧 之嵌段共聚物 BASF Corp./Parsippany，NJ ARISTOFLEX HMB 丙烯醯基二甲基牛磺 酸錄/beheneth 25甲基 丙烯酸酯交聯聚合物 Clariant Corp. SALCARE SC92 丙烯醯胺及三甲基胺 基乙基甲基丙烯酸氣 鹽之共聚物 Ciba Specialty Chemicals Corp./ High Point, NC NATROSOL PLUS TYPE 錄蠟基羥基乙基纖維 素 Hercules, Aqualon Division/Wilmington, DE 實例1·2及比較實例A 抗微生物組合物係使用表la中所示之成份製備。白色石 蠟脂在一個燒杯中加熱至至少約82°C。在另一個燒杯中， 甘油及DOSS加熱至DOSS溶解，並將此溶液冷卻至約82 。(：。然後，第一個燒杯之内容物與第二個燒杯之内容物以 一個混合螺旋槳混合。繼續混合至混合物冷卻至71 °C，此 時GML加入，在混合物繼績冷卻時繼續混合。當混合物冷 卻至約54°C時，乳酸加入，繼續混合至組合物大約凍凝。 就在組合物於約43 °C ;東凝前，組合物由混合器移出，倒入 軟膏瓶中。 表la 實例號碼| &份(重¥^Γ — 96063.doc -106- 200522936 GML 乳酸 (88%) DOSS (100%) 甘油 白色石蠟脂 1 3.02 1.11 0.97 9.82 85.08 2 3.01 1.13 0.00 10.00 85.86 比較實例A 0.00 0.00 0.99 10.07 88.94 實例1-2及比較實例A之組合物係使用抗微生物殺死率試 驗評估，結果示於表1 b。 表lb 實例號碼 MRSA(log 減少） 大腸桿菌(log減少） 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 1 3.02 3.84 6.47 3.59 5.25 5.29 2 <3.02 3.02 3.14 2.88 3.54 3.16 比較實例A 2.15 2.50 2.73 2.42 2.42 2.82 結果顯示實例1之整個調配物對於MRSA(革蘭氏陽性）及 大腸桿菌（革蘭氏陰性）微生物均具有良好殺死率。log減少 在5分鐘後超過3·5 logs，在10分鐘後超過5 logs。表面活性 劑由調配物去除（實例2)造成抗微生物功效顯著減少。抗微 生物脂質及增強劑之去除造成不良殺死率·在10分鐘後少 於3 log減少（比較實例A)。 實例3_7 抗微生物組合物係如實例1 _2中所述使用表2a中所示之 成份製備。苯乙醇酸使用一個臼及杵研磨成粉末，加入甘 油及DOSS中，加熱至約88°C (於實例3及4)或直接加入在約 82°C熱熔解之石蠟脂中（於實例5及6)。 表2a 實例號碼 成份(重i Γ%) GML 苯乙醇酸 DOSS (100%) 甘油 白色石蠟脂 3 3.00~ 1.00 1.00 10.00 85.00 4 3.03 0.92 0.00 10.11 ^ 85.94 96063.doc -107- 200522936 5 3.00 1.00 ^ 1.00 0.00 95.00 6 3.00 1.00 0.00 0.00 96.00 7 2.97 0.90 0.00 0.96 95.17 實例3-7之組合物係使用抗微生物殺死率試驗評估’結果 示於表2b及2c。 表2b 貫例號 碼 MRS A (log減少） 大腸桿菌(log減少） 2分鐘 後 5分鐘後 10分鐘 後 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 3 3.6 5.7 5.9 4.0 5.6 6.1 4 2.8 3.9 4.3 5.7 5.6 6.0 5 5.0 5.8 5.4 5.4 5.8 6.3 6 2.4 2.6 3.6 3.2 3.3 3.7 7 2.3 3.1 4.1 4.0 3.9 4.7 表2c 實例號碼 綠膿假單胞菌(log減少） 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 3 4.4 6.4 6.5 4 3.3 4.2 5.1 5 4.0 4.6 5.7 6 2.9 2.9 3.2 7 2.9 3.6 3.9 實例3含有一種親水性成份（甘油）及表面活性劑 (DOSS)，以及抗微生物脂質（GML)及增強劑（苯乙醇酸）。此 樣品具有最佳抗微生物活性，在1 〇分鐘後對於三種微生物 均達成大於5.9 log減少。實例4不含表面活性劑（無DOSS)， 造成活性較實例3減少。實例5不含親水性成份，活性較實 例3減少，但是影響不像表面活性劑去除一樣大。實例6不 含親水性成份或表面活性劑，顯示相當不良之抗微生物活 96063.doc •108· 200522936 性。加入僅1 %親水性成份（實例7)顯示抗微生物活性改良。 實例8 抗微生物組合物係使用表3a中所示之成份製備。GML， 異硬脂酸異丙酯，蜂蠟及FINSOLV TN於一個燒杯中組合， 加熱，並以一個螺旋槳混合器攪拌至獲得透明溶液為止。 繼續攪拌，在溶液冷卻至約48°C時乳酸加入。攪拌及冷卻 繼續至溫度達到43 °C，此時組合物由混合器移出，倒入軟 膏瓶中。 表3a 實例號碼 成份ί重量％) GML 乳酸 (88%) 白色 蜂蠛 異硬脂酸 異丙酯 FINSOLV TN 8 10.00 1.00 20.00 29.00 40.00 實例8之組合物係使用抗微生物殺死率試驗評估，結果示 於表3b及3c。 表3b 貫例號 碼 MRSA(log 減少） 大腸桿菌(log減少） 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘 後 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 8 >6.3 >6.3 >6.3 7.3 7.3 7.3 表3c 實例號碼 綠膿假單胞菌(log減少） 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 8 8.0 8.0 8.0 結果顯示抗微生物脂質及增強劑在一種基於非石蟓脂之 軟膏中對於MRS A，大腸桿菌及綠膿假單胞菌具有異常殺死 率。 96063.doc -109- 200522936 實例9-16 抗微生物組合物係如實例1-2中所述使用表4a中所示之 成份製備。表面活性劑如實例1中DOSS加入。 表4a 實例號碼 成份(重量％) GML 乳酸 甘油 表面活性劑 成份 種類 量 種類 量 9 3.00 1.00 10.00 CR0DAF0S SG 2.00 Pet 84.00 10 3.00 1.00 10.00 DOSS (100%) 2.00 Pet 84.00 11 3.00 1.00 10.00 POLYSTEP B12 2.00 Pet 84.00 12 3.00 1.00 10.00 MACKAM 50-SB 2.00 Pet 84.00 13 3.00 1.00 10.00 HOSTAPUR SAS 93G 2.00 Pet 84.00 14 3.00 1.00 10.00 LMDO 2.00 Pet 84.00 15 3.00 1.00 10.00 DOSS (100%) 2.00 PEG 84.00 16 3.00 1.00 10.00 HOSTAPUR SAS 60 2.00 Pet 84.00
實例9-16之組合物係使用抗微生物殺死率試驗評估，結 果示於表4b。 _ 表4b 實例 號碼 MRSA(log減少） 大腸桿菌(log減少） 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 9 6.41 6.17 6.41 5.29 5.56 2.65 10 3.33 3.38 6.17 5.85 5.54 6.14 11 5.74 6.41 5.88 3.49 4.34 6.11 12 4.18 5.05 5.90 2.63 2.80 4.47 13 5.73 6.11 6.11 6.03 6.23 6.23 14 3.45 5.16 5.78 2.69 3.40 4.05 15 6.11 6.11 6.11 6.23 6.23 6.23 16 5.73 5.02 6.22 6.07 6.17 6.17 96063.doc -110- 200522936 結果顯示實例9, 13, 15及16在僅2分鐘後對於MRSA及大 腸桿翻具有異常殺死率（〉5 logs)。這些實例中表面活性劑 為陰離子（硫酸鹽，確酸鹽及磷酸鹽）。實例11亦具有極佳殺 死率；然而’此表面活性劑上乙氧基化造成對抗大腸桿菌 在2分鐘及5分鐘時間間隔顯不較低功效。實例1 〇含有 DOSS ’對於MRS A及大腸桿菌暴露1〇分鐘後均且有異常殺 死率（>6 logs)。實例12及14分別含有兩性離子及胺氧化物 表面活性劑，殺死率雖然仍良好，但是不如陰離子表面活 性劑良好。 實例17 c10h23甘油醚之製備為一種二步驟方法。 先由100克甘油，400毫升丙_，〇·65克對-甲苯績酸及5〇 克3八分子篩加入一個具有帽之1升：^入1^0£\£瓶中製備異亞 丙基甘油。該瓶在一個輥上滾動24小時以混合瓶之内容 物。然後0·95克碳酸鉀（KzCO3)加入内容物中。混合物過渡， 通過一個活化氧化鋁管柱，在一個旋轉蒸發器上濃縮，使 用一個水吸氣器蒸餾以產生一個真空（沸點（bp)約1001 )。 然後使用最終產物製備甘油醚。 其次，1升圓底燒瓶以氮沖洗，500毫升二曱苯，42克異 亞丙基甘油及53·5克氫氧化鉀（K0H)加入燒瓶中。反應燒瓶 裝有一個頂部（overhead)攪拌器及一個狄恩·史達克 (Dean-Stark)阱。内容物在回流加熱約15小時並共沸移除 KUO。當繼續在回流加熱時，61.4克癸基溴於1〇〇毫升二曱 笨中逐滴加入反應混合物中。在加入完成後，反應混合物 96063.doc -111 - 200522936 在回流再加熱24小時。内容物冷卻，移入一個分液漏斗中， 以去離子水洗5次，每次使用100毫升水，以硫酸鎂（MgS04) 乾燥，過濾，在一個旋轉蒸發器上濃縮。最終產物在減壓（在 0.5毫米（mm)Hg沸點（bp)約136°C)蒸餾。 抗微生物組合物係使用表5a中之成份製備。白色石蠟脂 加熱至約93 °C，DOSS及甘油醚加入其中，並使用一個混合 螺旋槳攪拌。混合物攪拌並保持在93 °C，直到形成透明溶 液為止。混合物以不斷攪拌開始冷卻。當混合物達到約65 °C時，甘油加入，並繼續冷卻及攪拌。當混合物達到約49 °C時，乳酸加入，並繼續冷卻及攪拌，直到組合物約至凍 凝為止（約38°C)，然後倒入一個軟膏瓶中。 表5a 實例 號碼 成份(重量％) 88% 乳酸 Ci〇H23 甘油鱗 100% DOSS 甘油 白色 石蠟脂 17 1.13 1.46 1.02 10.07 88.94 實例17之組合物係使用抗微生物殺死率試驗評估，結果 示於表5b。 表5b 實例 號碼 MRS A (log減少） 大腸桿菌(log減少） 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 17 3.16 3.70 4.51 4.68 5.88 5.47 結果顯示使用一種抗微生物甘油醚組合一種增強劑（α-羥酸）對於MRSΑ及大腸桿菌2分鐘暴露後大於3 log減少，10 分鐘暴露後大於4.5 log減少。 實例18 96063.doc -112- 200522936 抗微生物組合物係使用表6a中之成份如實例1及2中所述 製備，但是以丙二醇單癸酸酯取代GML。 表6a 實例號碼 成份(重量％) 88 %乳酸 丙二醇 單癸酸酯 100% DOSS 甘油 白色 石蠟脂 18 1.12 3.01 1.00 9.92 84.95 實例18之組合物係使用抗微生物殺死率試驗評估，結果 示於表6b。 表6b 實例 號碼 MRSA(log減少） 大腸桿菌(log減少） 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 18 6.54 6.54 6.54 5.64 5.88 5.88 結果顯示含有丙二醇單癸酸酯及一種增強劑（乳酸，一種 α-羥酸）之抗微生物組合物對於MRS A達成異常殺死率（在2 分鐘内大於6 log減少）及對於大腸桿菌達成異常殺死率（在 2分鐘内大於5.5 log減少）。 實例19-24 抗微生物組合物係如實例1-2中所述使用表7a中成份製 備。然而，以親水性成份取代甘油。 表7a 實例 號碼 成份(重量％) GML 88% 乳酸 100% DOSS 親水性成份 白色 石蠟脂 獐類 量 19 3.02 1.10 0.97 HYDROLITE 5 9.64 85.28 20 3.00 1.13 1.00 PEG 400 9.97 84.90 21 3.01 1.15 1.00 DMI 9.95 84.90 22 3.01 1.12 0.98 NIAXLG650 9.85 85.04 96063.doc -113- 200522936 23 3.00 1.13 1.00 DOWANOL ΤΡηΒ 10.05 84.82 24 1.45 1 1.13 0.98 甘油 9.89 86.55 實例1 9及2 1 -24之組合物係使用抗微生物殺死率試驗評 估，結果示於表％。 表7b 實例 號碼 MRSA(log 減少） 大腸桿菌(log減少） 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 19 >4.78 >4.78 >4.78 4.65 4.65 >4.65 21 3.10 >4.78 >4.78 2.07 3.67 4.42 22 3.1 4.18 4.69 2.07 3.67 4.42 23 4.78 >4.78 >4.78 >4.65 >4.65 >4.65 24 4.04 5.57 5.49 3.87 3.67 5.79 結果顯示以廣泛種類之親水性成份對抗MRS A及大腸桿 菌達成良好殺死率（在10分鐘〉4 l〇g減少）。最佳結果顯示於 含有小分子二醇之抗微生物組合物（實例19及24)以及三丙 二醇一丁醚之抗微生物組合物（實例23)。 實例25-30 抗微生物組合物係使用實例丨_2所述之方法及表8a中之成份 製備。疏水性成份在一個燒杯中加熱至至少約82°c以替代白 色石蠟脂，以親水性成份取代甘油。在實例30中’水揚酸取 代乳酸。 表8a 實例 號碼 成份(重量％) GML 88% 乳酸 100% DOSS 親水性成份 疏水性成份 種類 量 種類 量 25 3.01 1.11 0.99 甘油|~9.89 CR0DAM0L 84.99 96063.doc -114- 200522936 GTCC 26 3.01 1.11 0.97 甘油 9.69 橄欖油 85.22 27 3.01 1.12 0.98 甘油 9.80 CETIOL 0E 85.10 28 3.01 1.11 0.98 DMI 9.83 CR0DAM0L GTCC 85.08 29 3.01 1.12 0.99 甘油 9.83 礦油 85.06 30 3.00 0.251 1.00 DMI 9.97 CR0DAM0L GTCC 85.77 1所用增強劑為水楊酸。 實例28之組合物係使用抗微生物殺死率試驗評估，結果 示於表8b。 表8b __ 實例 號碼 MRSA(log減少） 大腸桿菌(log 減少） 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 2分鐘！ 5分鐘後 5.88 10分鐘後 >5.88 28 1 6.45 >6.45 >6.45 4.62 實例28對於MRS A及大腸桿菌具有異常殺死率。DMI之使 用改良組合物之安定性大於實例25 ’其在靜置日守分裂成不 同相。 實例 31-33及 31(IPA)-33(IPA) 抗微生物組合物係使用表9a中所示之成份製備。白色石 蠟脂及DOSS放入一個燒杯中，加熱直到溶液在約104°c形 成為止。在以一個頂部空氣混合器（型號1AM-NCC_12, Gast，Benton Harbor，MI)混合時，甘油及酸（增強劑）加入。 然後，組合物冷卻至66°C，GML加入，同時溫度保持在60 。(：至66。(：之間。當所有成份溶解時，冷卻至約46°c ’由混 合器移出，倒入一個軟膏瓶中。 表9a 96063.doc -115- 200522936 實例 5虎碼 成份(重量％) GML 增強劑 DOSS (100%) 甘油 白色 石蠟脂 種類 量 31 3.00 88%乳酸 1.00 1.00 10.00 85.00 32 3.00 苯乙醇酸 1.00 1.00 10.00 84.99 33 3.00 苯甲酸 0.50 1.00 10.00 85.49 實例31及33之組合物係使用抗微生物殺死率試驗評估， 結果示於表9b。 表9b 實例 號碼 MRSA(log減少） 大腸桿菌(log減少） 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 31 2.70 3.16 5.53 1.11 1.41 3.41 33 4.59 4.54 >4.62 5.25 >5.32 >5.32 組合物31-33滴入本發明人之一之鼻内，每天二次歷二 天，無任何刺激性顯示。未測得任何氣味或味道。 以異丙醇（IPA)取代石蠟脂及甘油於實例31及32之組合 物中。各成份之量示於表9c。 表9c 實例 號碼 成份(重量％) GML 增強劑 DOSS (100%) 異丙醇 種類 量 31(IPA) 3.00 88%乳酸 1.00 1.00 95.00 32(IPA) 3.00 苯乙醇酸 1.00 1.00 95.00 33(IPA) 3.00 苯甲酸 0.50 1.00 96.50 組合物係由各成份混合至各成份完全溶解而製備。 IPA修飾之抗微生物組合物係使用抗性產生之試驗測 試。結果以基線（TG)，八天後（T8)及TG對T8之比例示於表9d。
表9d 實例號碼 MRSA MSSA 96063.doc -116- 200522936 最初 (T〇) 最終 (T8) τ〇/τ8 最初 (To) 最終 (T8) τ〇/τ8 木比若辛 0.25 64 256 0.25 128 512 31(IPA) 60 240 4 60 60 1 32(IPA) 120 60 0.5 60 60 1 33(IPA) 60 60 1 60 60 1 結果顯示木比若辛（mupirocin)之MIC大大地增加，本發 明組合物之MIC增加少於4倍，而一些完全不增加。此顯示 對於木比若辛產生顯著抗性，而對於本發明組合物則無。 活體内功效係使用一種基於K，Cante-Kiser J，Lee J. Development and characterization of staphylococcus aureus nasal colonization model in mice. 1999 Infect and Immunity 67(10) 5001-5006之鼠模型對抗MRSA之臨床分離物證明。 在活性組合物評估前，測定70%鼠於挑釁後5天可測得鼻 菌落確立並於挑釁後持續至少10天所需之金黃色葡萄球菌 之最低數目。其係使用108 cfu/鼻孔之接種物。鼠（239隻， 25克至30克Hsd:ICR)經鼻内以1〇8 MRSA #561(抗二甲氧苯 青黴素（methicillin)之葡萄球菌之臨床分離物，得自Mayo Clinic，Rochester，MN)挑釁，任意進行五種治療方式之一： 木比若辛軟膏，溫和（bland)軟膏，實例31，32及33之抗微 生物組合物。溫和軟膏包含石蠟脂（89%)，甘油（10%)及 DOSS(l%)。鼠不接受治療（不治療）或每個鼻孔以1〇微升溫 熱（42°C )軟膏（五種之一）治療，每天三次治療二天。在治療 後三天，擦拭二個前鼻孔，培養MRSA。顯示為金黃色葡萄 球菌之菌落以一種乳膠凝集試驗確認。金黃色葡萄球菌在 經挑釁之239隻鼠之160個菌落培養物中測得。這些鼠繼續 96063.doc -117- 200522936 進行研究。治療結果以治療後未測得MRS A之動物數目（成 功），成功治療之動物之百分比，具有MRSA之動物數目（失 敗）及治療失敗動物之百分比示於表9e。 表9e 實例 無 MRSA 成功治療 有 MRSA 治療失敗 號碼 之鼠之數目 之百分比 之鼠之數目 之百分比 不治療 1 10 9 90 溫和軟膏 12 32 26 68 木比若辛 19 50 19 50 31 18 46 21 54 32 24 71 10 29 33 33 89 7 17 MRSA鼻菌落之結果顯示實例33之抗微生物組合物較木 比若辛更有效，實例3 1及32之抗微生物組合物如木比若辛 般有效，由前鼻咽之MRS A去除測得。 使用費雪（Fisher’s)之精密（exact)試驗· 以木比若辛，實 例31，32及33治療之結果較不治療有顯著（Ρ<0·05)差異。以 實例33或32治療較以溫和軟膏治療顯著（Ρ<0·05)更有效。以 實例33治療較以木比若辛治療顯著（P<0.02)更有效。以實例 31治療（Ρ=0·46)與以木比若辛治療無顯著差異。以實例32 治療顯示較以木比若辛治療（Ρ=(Κ〇6)趨向更有效。 實例34 實例34係使用表10a中所示之成份製備。白色石蠟脂及 GML在一個燒杯中加熱至至少約93 °C。在另一個燒杯中， 甘油，DOSS及乳酸加熱至DOSS在約143°C溶解為止。此溶 液以一個混合螺旋槳混合，冷卻至約59°C。然後，第二燒 96063.doc -118- 200522936 杯之内容物與第一燒杯之内容物以一個混合螺旋槳混合。 繼續混合及冷卻，直到組合物在約46°C大約凍凝為止。就 在組合物凍凝前，組合物由混合器移出，倒入軟膏瓶中。 表10a 實例 號碼 成份(重量％) GML 88%乳酸 DOSS (100%) 甘油 白色 石蠟脂 34 3.00 1.00 1.00 10.00 85.00 使用此替代方法之組合物顯示極相似於實例3 1。 實例35-37 抗微生物組合物係使用表1 la中所示之成份製備。PEG 400及PEG 1450在一個燒杯中於約82〇C熔解在一起。在第 二個燒杯中，甘油加熱至約60°C，GML溶於熱甘油中。增 強劑及表面活性劑加入溶解PEGs之第一個燒杯中，以一 個螺旋槳混合器混合，同時溫度保持在約82°C。在表面活 性劑及增強劑溶於PEG成份後，溶液混合並冷卻至約63 °C。然後第二個燒杯之内容物，甘油及GML加入並繼續混 合。組合物冷卻並繼續混合至剛剛高於凍凝點（約38°C )， 倒入軟膏瓶中。 表11a 實例 號碼 成份(重量％) GML 增強劑 甘油 表面活性劑 PEG PEG 種類 量 種類 量 400 1450 35 3.00 88%乳酸 1.00 20.00 DOSS USP(50%) 2.00 59.00 15.00 36 3.00 苯乙醇酸 1.00 10.00 Pluronic P65 5.00 60.00 21.00 96063.doc -119- 200522936 37 3.00 苯乙醇酸 1.00 20.00 DOSS 2.00 59.00 15.00 USP(50%) 實例35-37之組合物係使用抗微生物殺死率試驗評估，結 果示於表lib。 表lib 實例 號碼 MRS A (log減少） 大腸桿菌(log減少） 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 35 >5.11 >5.11 >5.11 5.20 5.25 >5.36 36 >6.14 >6.14 >6.14 >6.57 >6.57 >6.57 37 >6.14 >6.14 >6.14 6.29 6.39 6.48 這些組合物之抗微生物殺死率對於所有三種微生物極 佳，顯示廣泛殺死範圍。抗微生物殺死率在2，5及10分鐘 大於5 log減少。 實例38-41 抗微生物組合物係使用表12a中所示之成份製備。白色石 蠟脂在一個燒杯中於一個熱板上以一個螺旋槳混合器溫和 攪拌而熔解，由88°C加熱至93°C。在第二個燒杯中，增強 劑在約77°C溶於或懸浮於甘油中。DOSS加入第一個燒杯之 熱石蠟脂（88°C至93°C)中，混合至獲得透明溶液為止。第二 個燒杯之内容物（甘油-增強劑混合物）加入第一個燒杯中， 組合物冷卻並繼續攪拌。當組合物冷卻至約71 °C時，GML 加入並繼續攪拌。組合物冷卻並繼續混合至剛剛高於凍凝 點（約43°C)，倒入軟膏瓶中。 表12a 實例 號碼 成份(重量％) GML 增強劑 甘油 DOSS (100%) 白色石蠟脂 96063.doc -120- 200522936 種類 量 美國專利 38 3.00 水楊酸 0.20 10.00 1.00 85.80 39 3.00 BHA 0.10 10.00 1.00 85.80 EDTA _2 0.10 40 3.00 BHA 0.10 10.00 0.00 86.69 EDTA _2 0.10 對羥基苯 甲酸甲酯 0.10 對羥基苯 甲酸丙酯 0.01 41 3.00 苯甲酸 0.50 10.00 1.00 85.50 實例38-41之組合物係使用抗微生物殺死率試驗評估，結 果示於表12b及12c。 表12b 實例 號碼 MRSA(log減少） 大腸桿菌(log減少） 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 38 3.50 6.26 6.88 3.20 6.74 6.74 39 3.55 4.13 6.45 3.20 3.98 4.13 40 3.33 4.79 5.84 4.66 6.33 6.74 41 4.49 4.54 4.62 5.25 5.32 5.32 表12c 實例號碼 綠膿假單胞菌(log減少） 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 38 6.54 6.54 6.54 39 3.35 6.05 6.20 40 3.39 6.08 6.20 41 5.89 6.41 6.37 結果顯示使用實例38-41之組合物在5分鐘達成至少4 log 減少之殺死率。此顯示迅速廣泛範圍之活性。 96063.doc -121 - 200522936 實例42-43，比較實例B-E，實例31-32及實例38-49使用 氣相層析之老化研究 老化研究係對於一些抗微生物組合物進行。使用氣相層 析（GC)以測定何種成份喪失及何種成份可用於防止喪失。 具有不同增強劑及無增強劑之其他抗微生物組合物如實 例38-41所述使用表13a中之成份製備。 表13a 實例號碼 成份(重量％) GML 增強劑 DOSS (100%) 甘油 白色 石蠟脂 種類 量 42 3.00 苯甲酸 0.20 1.00 10.00 85.80 43 3.00 羥乙酸 1.00 1.00 10.00 85.00 比較實例B 3.00 無 0.00 0.00 0.00 97.00 比較實例C 3.00 無 0.00 0.00 10.00 87.00 比較實例D 3.00 無 0.00 1.00 10.00 86.00 比較實例E 30.00 無 0.00 0.00 70.00 0.00 實例3 1 -32，38-40及42-43及比較實例B-E之組合物使用如 試驗方法中所述之老化研究與GC評估，結果示於表13b， 13c ， 13d及13e 。 # 實例31含有乳酸，實例32含有苯乙醇酸。表13b及13c中 之結果顯示二種組合物在23°C9個月及在40°C4個星期老化 之差異。 表13b 實例 號碼 在4〇°C老化(星期)後剩餘之GML(克） 最初 2 3 4 在4個星 期後保留 之百分比 31 3.06 2.90 2.97 2.96 97 32 3.04 2.78 2.82 2.80 92 96063.doc -122- 200522936 —---- _ 表 13c 實例號碼 __ 在23°C老化(月）後剩餘之GML(克） 最初 ------ 5 9 在9個月後保 留之百分比 31 ~" 3.06 一· 一~— 3.01 3.09 103 32 — 3.04 2.99 3.01 100 表13〇1中之結果顯示在所示溫度老化7天後GML喪失之定 重結果。在651培育之組合物係呈液態，彼等相分離，並 以搖動及不搖動培育以觀察是否攪動本身進一步造成GML 喪失。 --——— — 表 13d 實例 〜----- 在老化7天後剩餘之GML(克） 號碼 1 L. y-r ί i〇°c靜止 23°C靜止 40°C靜止 65°C靜止 65°C搖動 比季父貫例Β 1^03^0^04 2.96 士 0.01 3-04土0.03 2.94 士 0.05 2.97 土 0.02 比杈貫例c 3·〇5±〇·〇5 3.03 土 0.02 3· 14 土 0.03 3.22 土 0·12 3.20 土 0.04 比較實例D 3·00±0·ΐ〇 3.05 土 0.04 3· 14 土 0.03 3·12 土 0.19 3.20 土 0.02 31 3.21±〇.〇5 3.08 士 0.01 3.02 土 0.01 2·73±0·01 2.70 土 0.01 32 3·17 土 〇·〇2 3.03 土 0.02 2.91 土 0.03 2.39 土 0.01 2.54 土 0.05 比較實例E 不處理 不處理 30.33土 0·13 29.38土 0.23 29.98土 0.12 表13e中之結果顯示在4〇。(：老化28天後GML喪失之定量 結果。組合物含有各種增強劑：乳酸（實例31)，水揚酸（實 例38)，BHA及EDTA(實例39)，對羥基苯甲酸曱酯及丙酯（實 例40)，苯甲酸（實例42)及羥乙酸（實例43)。 表13e ~ 在老化4個星期後剩餘之GML(克） 96063.doc -123- 200522936 號碼 最初 40°C 保留百分比 31 3.03±0.01 2.85 土 0·02 94 38 2.85±0.07 2.64 土 0.07 93 39 2.97±0.02 3·00 土 0.02 101 40 3·03±0·01 2.85±0.02 94 42 3·11±0·01 2.9U0.01 94 43 2.94±0.01 2.70 士 0.01 92 表13e中之實例均具有可接受之老化，在40°C老化4個星 期後具有>90% GML保留。實例39，31，40及42顯示最佳老 化。 個體接受性第一個評鑑組（panel)評估 10位年齡大於18歲任何性別之正常健康志願者之評鑑組 評估一種無活性抗微生物脂質之成份組合物以測定可接受 性及發展用於進一步評估之評估方法。 評估之組合物示於表14。 表14 組合物 成份(重量％) 乳酸 USP 甘油 USP 二辛基磺酸基 琥珀酸鈉 USP(50%) 白色石躐脂 USP PEG 400 NF PEG 3350 NF W 1.00 10.00 2.00 87.00 0.00 0.00 X 1.00 20.00 2.00 0.00 59.00 18.00 試驗程序 一劑為0.5毫升組合物W或X使用一個預先裝載之1 cm_3 塑膠注射筒施加。在觀察該技術之證明後，志願者施加第 一劑。在第1天志願者施加第二劑及第三劑。 在第1天，一半志願者（5)施加組合物W，一半志願者施加 組合物X，並在第1天施加前及後及在24小時後在第2天給予 96063.doc -124- 200522936 鼻孔之鼻鏡檢驗。在第8天，於第1天接受組合物X之志願者 施加組合物W及於第1天接受組合物W之志願者施加組合物 X。彼等在第8天施加前及後及在24小時後在第9天給予鼻孔 之鼻鏡檢驗。 在第1天及第9天志願者完成問卷調查。 結果： 在研究期間10位志願者均成功地完成。對於研究中各項 變數提供說明分析。 組合物W由10/10志願者喜愛。10位志願者中5位不能完成 組合物X之所有三次施用。彼等以刺痛，灼熱及流鼻水作為 主要理由。組合物X較組合物W引起較多鼻漏。使用組合物 X之志願者感覺可使用軟膏期間較組合物W者短。感覺組合 物W剩餘在鼻前腔内（平均218分鐘）較組合物X(平均145分 鐘）長。 個體接受性第二個評鑑組評估 進行第二個評鑑組評估以測定含有乳酸或苯乙醇酸基於 疏水性媒液之實質上無水軟膏之可接受性。該評鑑組之標 準相同於第一個評鑑組。所評估之組合物示於表15。 表15 組合物 成份(重量％) 乳酸 USP 苯乙醇酸 DOSS USP (50%) 甘油 USP 白色石蝶脂 USP Y 1.00 0.00 2.00 10.00 87.00 Z 0.00 1.00 2.00 10.00 87.00 96063.doc -125- 200522936 試驗程序相同於第一個評鑑組，但是使用一個棉花拭子 施加組合物，而非使用一支管。 結果： 二種軟膏均可接受，具有最小副作用（若有）。二種軟膏 之喜愛相當均等。10位志願者中4位表示略微喜愛苯乙醇酸 組合物，10位志願者中3位表示略微喜愛乳酸組合物，而10 位志願者中3位表示組合物間無差異。 各志願者施加0.5毫升組合物；然而，一般約0.1克剩餘在 拭子上。因此，每個鼻孔劑量為約0.2毫升。軟膏剩餘在志 願者鼻内之時間在各志願者間不同，但是顯示軟膏剩餘在 該處達24小時。二位志願者報告，各次施加之軟膏有所堆 積。 軟膏在鼻内之感覺及味道為二種軟膏最顯著之特徵，但 是該特徵均在可接受之範圍内。 實例44-47 含水抗微生物組合物係使用表16a中所列之成份製備。水 或甘油（實例44)，GML，苯乙醇酸及PLURONIC P-65混合， 並一起加熱至70°C。混合物在一個Silverson均質器上剪切1 分鐘以乳化各成份。一種聚合物加入實例45-47之溫熱溶液 中。組合物搖動，密封於玻璃瓶中，該燒瓶放於一個輥上 混合並冷卻。 表16a 實例 號碼 成份(重量％) GML 苯乙醇酸 70% DOSS 聚合物 POLOX -AMER 水或 甘油1 96063.doc -126- 200522936 種類 44 3.00 1.00 1.43 無 0.00 0.00 94.571 45 1.00 1.00 2.86 ARISTOFLEX HMB 1.50 10.00 83.64 46 0.94 0.94 2.70 SALCARE SC92 8.50 9.43 77.49 47 1.00 1.00 2.83 NATROSOL Plus Type 2.08 9.89 83.24 1實例44含有甘油，非水 實例 44-47 之 pH 係使用一個 pH 計（Denver Instrument，
Model 225，VWR Scientific)及一個填充凝膠，環氧基，組 合之pH探針（VWR Scientific)測定，結果示於表16b。 Brookfield黏度係如上述使用Helipath鍵子及所示每分鐘幾 轉（rpm)之旋轉速度測定，結果示於表16b。_ 表16b 實例號碼 pH 黏度(cps) Helipath 錠子 速度(rpm) 44 ND1 46000 E 1.5 45 2.3 66000 D 1.0 46 2.7 >1.35百萬 F 0.5 47 2.6 2000 B 12.0 1 ND意為未測 實例44-47之組合物係使用抗微生物殺死率試驗評估，結 果示於表16c及16d。 表16c 實例號碼 MRSA(log減少） 大腸桿菌(log減少） 芬鐘後 5分鐘後 10分鐘後 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 44 1 >6.17 >6.17 >6.17 >5.93 >5.93 >5.93 45 1 >6.17 >6.17 >6.17 >5.93 >5.93 >5.93 96063.doc -127- 200522936 46 >5.94 >5.94 >5.94 5.83 >6.10 5.87 47 >6.17 >6.17 >6.17 5.88 >5.93 >5.93 表16d 實例號碼 綠膿假單胞菌(log減少） 2分鐘後 5分鐘後 10分鐘後 44 >6.06 >6.06 >6.06 45 4.86 6.55 6.31 46 >6.01 >6.01 >6.01 47 5.98 >6.06 >6.06 這些組合物之抗微生物殺死率對於所有三種微生物極 佳，顯示廣泛殺死範圍。對於所有三種細菌，抗微生物殺 死率在2分鐘大於4 log減少，在5及10分鐘大於5 log減少。 事實上，在許多時間點，達成完全殺死（以”〉”符號顯示）。 實例48-76 其他抗微生物組合物係使用表17中所示之成份加0.5% 重量/重量（w/w)苯曱酸及剩餘w/w百分比之石躐脂製備。石 蠟脂，甘油及DOSS在一個烘箱中加熱至77°C直到完全熔解 為止。然後彼等由熱移除，使用一個Silverson實驗室均質 器以75%速度混合60秒。在内容物冷卻至60°C後，苯甲酸 加入，以Silverson均質器以75%速度剪切60秒。然後甘油單 月桂酸酯（Lauricidin)立即加入，以75%速度均質化60秒。 組合物使用一個頂部螺旋槳混合器繼續混合直到冷卻為 止。内容物密封於一個玻璃混合瓶中。各樣品以二組根據 抗微生物過濾分析試驗測試對於MRSA及MSSA(各一株）之 抗微生物活性。 96063.doc -128- 200522936 各樣品以一種實驗之中央組合設計（D〇E)安排。最初各成 份係在下列範圍内變化：甘油5-25重量％ ; DOSS 0.5-2重量 % ; &GML 2-6重量％。 其他組成加入此原始設計中，這些包括於表17中。各樣 品以操作次序製造，如表17所示。DOE之結果使用Design Expert 6.03(Stat-Ease Inc·，Minneapolis，MN)分析。使用 分散（variance)之減少模型分析顯示，對於殺死MSSA ’ 一 種以甘油及DOSS之濃度為顯著變數之直線模型極適合，具 有「P值」少於0.0003。最終方程式如下： 根據密碼因子之最終方程式： MSSA過濾分析殺死率= + 2.76+0.66*A(# /¾ )+1.76*B(DOSS)+0.51*C(GML) 根據實際因子之最終方程式： MSSA過渡分析殺死率= -2.188+0.0663 *甘油 +2.353 *DOSS+0.254*GML 使用分散（variance)之減少模型分析顯示，對於殺死 MRSA，一種以甘油及DOSS之濃度為顯著變數之直線模型 極適合，具有「p值」少於0.0001。最終方程式如下： 根據密碼因子之最終方程式： MRSA過濾分析殺死率== + 3.32+1.3 7*八（甘油）+1.5 8*8(0033)-0.10*(：(01^1〇 根據實際因子之最終方程式： MRSA過渡分析殺死率= -1.16+0.137*甘油+2.106*0033-0.052330*〇]\^ 96063.doc -129- 200522936 ， 方程式及統計結果顯示增加親水性成份（甘油）及表面活 性劑（DOSS)之濃度可增進包含一種疏水性媒液之組合物之 抗微生物功效。 抗微生物過滤分析功效試驗 此方法嘗試模擬許多局部防腐劑之實際使用情況。在大 部份情況中，一種局部防腐劑施加於該區域，並保持接觸 及殺死任何以實質靜止狀態存在之微生物。在此分析中， 一種組合物展布於一薄膜上以形成厚10密耳（mil)(25〇微 米）之均勻塗層。一個表面具有細菌之膜濾器直接接觸組合 物之表面。在一定期間（一般2小時）後，接種之圓盤放入中 和肉湯中，至少一部份稀釋並平碟培養以計算存活之細 菌。對於較低黏性之組合物，應併入一種相容之增稠劑以 達到黏度至少20,000 cps，較佳至少50,000 cps。 中和溶液（NS)製劑為一種修飾之標準取樣溶液（p. Williamson et al·，f,A New Method for the Quantitative Investigation of Cutaneous Bacteria, M J· Invest· Derm.· 45, 498-503(1965))。下列成份以所示量組合，並擾拌加熱直到 卵磷脂完全溶解及溶液變成白色為止。然後溶液冷卻，pH 調節至7.9土0·1(若需要），然後熱壓處理20分鐘。在滅菌後 溶液立即迴盪。 0.04% 磷酸鉀（ΚΗ2Ρ〇4) 〇·4克 1.01% 磷酸二納（Na2HP04) 1〇·1 克 0.1% Triton X-100 1·〇克 0.3%卵磷脂 3·0克 96063.doc -130- 200522936 3.0% Tween 80 30·0克 dH20 至1升 鱗酸鹽緩衝之水（PBW)係根據Butterfield，s Phosphate Buffer，JourjLal of the Association of Official Analytical Chemists^.22，625( 1939)製備。簡言之，0·25 M原料溶液係 由34克麟酸二氫鉀溶於500毫升去離子水中而製備。pH以1〇 N氫氧化納調節至7.2，體積稀釋至1升。其以濾器滅菌，分 配於滅菌瓶中’貯存於4°C至使用時。PBW之試驗溶液係由 1.25毫升原料溶液加入1升去離子水中及熱壓處理2〇分鐘 而製備。 進行初步實驗以確認中和溶液（NS)可有效中和防腐劑而 不破壞微生物。一般而言，為確認中和作用，1〇〇微升（約 104 CFU/毫升）接種物（目標最終微生物濃度1〇_1〇〇 cfu/毫 升）加入溫熱（35°C 土2°C )之20毫升中和溶液中並渦旋（毒性 對照）。此外，一個具有軟膏之23毫米樣品圓盤丟入Ns中， 該管劇烈渴旋（試驗樣品）。二組樣品各1毫升於二個時間點 倒入平碟中：（1)立即（<1分鐘）於胰蛋白酶大豆瓊脂（TSA) 中及（2)在周圍溫度1小時後。平碟在35它土2它培育達48小 時。計數菌落，並計算CFU/毫升。該數據轉化為i〇gl()CFU/ 毫升。 包含100微升接種物之數目對照加入20毫升PBW(磷酸鹽 緩衝之水）中以產生微生物濃度1〇_1〇〇 CFU/毫升。 中和劑功效··若試驗樣品之l〇gl()CFU/毫升少於對應之數 目對照之log10CFU/毫升不多於〇·3 log，則中和被視為有效。 96063.doc -131 - 200522936 中和劑毒性··若毒性對照（TC)之1〇g⑶CFU/毫升少於對應 之數目對照樣品之l〇gl〇CFU/毫升不多於〇·3 l〇g，則中和溶 液被視為無毒性。 試驗微生物及接種物製備 此分析之試驗微生物為抗二甲氧苯青黴素之金黃色葡萄 球菌（MRSA)，ATCC 33953及金黃色葡萄球菌（MSSA)， ATCC 27217。最初懸浮液係由過夜生長平碟之細菌群落懸 浮於磷酸鹽緩衝之水（PBW)中而製備。使用〇.5 McFarland 混濁度標準以獲得約1.5xl〇8CFU/毫升之細胞密度。 接種物懸浮液之最初及最終計數在試驗期間之開始及結 束獲得以確認這些係在有效試驗之1()1〇g/毫升内。 試驗物質 貫例係在室溫使用一個實驗室手用之刀塗覆器（有槽刀） 在一層100微米厚二軸定向乾淨及70%體積/體積異丙醇 (IPA)消毒之聚酯對酞酸酯（PET)薄膜上展布成〇 〇i〇吋（25〇 微米）之均勻厚度。這些塗覆之樣品放入滅菌之培替氏（petri) 皿中，以Parafilm密封以防止蒸發及保持乾淨。調配物中之 泡泡盡可能最少。然後使用70%體積/體積異丙醇（IpA)消毒 之23毫米模由PET塗覆之薄膜切下試驗樣品。樣品圓盤貯存 於滅菌之培替氏m中於滅菌之網或其他相似載體之薄層上 直到試驗時。該圓盤在測試抗微生物活性前加熱至36。〇。 抗微生物活性之測量 使用防腐技術，一個〇·22微米濾器（Millip〇re Billerica，MA) 白色GSWP，25毫米（硝基纖維素，cat· ν〇· GSWP02500)插入 96063.doc -132- 200522936 一個具有多孔玻璃載體之玻璃濾器座中。該濾器座放於一 個圓錐過渡燒瓶上，其連接至一個真空果。當抽真空時，2 毫升接種物緩慢滴入濾器上，以約5毫升PBW緩慢沖洗，造 成約8 logs細菌（108)於濾器之表面上。 在真空釋放後，濾器以一個70%IPA消毒之鑷子由濾器座 移出，細菌側朝下放於一個溫熱軟膏圓盤之上。以該鑷子 輕壓濾器。約1毫升之滅菌水加入培替氏m中以防止乾燥。 樣品在3 5 C 土2 C培育2小時。所有樣品以二組測試。 製備對照樣品以計數濾器上捕捉細菌之量。含有細菌之 濾器放於消毒之PET薄膜圓盤（無軟膏）上。所有其他程序與 试驗樣品相同。
在暴露時間（細菌與組合物接觸之時間）結束，接種之圓 盤丟入20毫升溫熱（35t： 土 2t)NS+。試管以手搖動直到濾 器與軟膏分離為止，然後在一個VWR Scientific VQnex Genie 2上劇烈渦旋2分鐘以懸浮任何存活之細菌。於pBW 中製備一系列稀釋液，二組以TSA平碟培養。平碟在35。〇 土2 °C培育達48小時。 計數菌落，並記錄粗數據。二組平碟平均，並乘以稀釋 因數以獲得CFU/毫升。平均之CFU/樣品係由CFU/毫升乘以 總體積（20毫升）計算，然後轉化為1〇gi()CFU/毫升。少於i CFU/樣品之計數如i CFU/樣品處理因而1〇g轉變為〇。⑽減 少係由對照之平均l〇glG回收之細菌減試驗物質之1〇g^回收 之細菌計算。 分析本發明組合物在2小時殺死MRSA之能力。數據示於 96063.doc -133- 200522936 表17。 表17 因數1因數2因數3 反應1 反應2 反應3 實例# 操作 次序 甘油 重量％ DOSS 重量％ GML 重量％ 最大 乳液大小 (微米） 平均log減少 MSSA MRSA 48 1 25.0 1.25 2.0 163 3.35 5.77 49 2 ^15.0 0.50 6.0 45 0.78 1.17 50 3 25.0 2.00 4.0 90 6.68 6.31 51 4 5.0 1.25 2.0 50 0.76 1.71 52 5 15.0 1.25 4.0 85 3.38 3.37 53 6 25.0 0.50 4.0 I 80 1.21 2.35 54 7 5.0 1.25 6.0 15 1.03 1.39 55 8 15.0 1.25 卜4·0 95 3.41 2.88 56 9 25.0 1.25 厂6.〇 119 5.33 4.41 57 10 15.0 1.25 '4.0 95 2.52 2.35 58 11 15.0 2.00 6.0 55 4.82 4.89 59 12 5.0 0.50 4.0 50 0.5 0.3 60 13 15.0 1.25 4.0 97 6.04 6.64 61 14 15.0 0.50 2.0 101 1.42 1.7 62 15 15.0 1.25 4.0 68 4.39 4.18 63 16 15.0 2.00 2.0 73 5.2 5.07 64 17 5.0 2.00 4.0 81 3.68 3.08 65 18 10.0 1.00 3.0 40 2.76 1.92 66 19 30.0 1.75 2.5 NT 4.75 7.76 67 20 30.0 1.25 2.0 NT 2.85 6.22 68 21 30.0 2.00 4.0 NT 6.76 6.76 69 22 30.0 0.50 4.0 NT 1.45 2.36 70 23 30.0 1.25 6.0 NT 3.66 6.93 71 24 23.5 2.00 2.5 NT 1.32 3.87~ 72 25 23.5 1.50 3.0 NT 1.71 3.73~ 73 26 15.01 1.25 4.0 NT 1.94 3.41 74 27 20.0 1.25 4.0 NT 1.92 2.96 75 28 10.0 1.25 4.0 NT 1.74 2.5 76 29 10.0 1·0(Γ 3.0 NT 1.08 4.02 NT=未測試 較佳組合物在與負載MRSA之濾紙接觸2小時後達成至少 1.5 log減少，更佳至少2 log減少，最佳至少3 log減少。本 96063.doc -134- 200522936 發明之特佳組合物在2小時接觸後達成至少4 log減少。最佳 調配物對於二種試驗微生物（MRSA及MSSA)達成這些log 減少值。 表17中所示結果顯示，在抗微生物組合物於一種疏水性 媒液中調配時，當親水性成份（甘油）及表面活性劑（DOSS) 濃度增加時，抗微生物功效亦增加。 殺死組織上微生物 本發明之許多組合物用於殺死哺乳類組織如皮膚及黏膜 組織上微生物。殺死之程度可以下列方式測定。鑑定天然 具有所欲微生物群落之個體。其較組織以人為方式形成非 固有微生物群落之方法佳。例如，前鼻孔具有金黃色葡萄 球菌（SA)群落之個體可以拭子擦拭前鼻孔及培養該拭子而 鑑定。其一般再重複至少一次以確保個體為一個「慢性帶 原者」，即其在所有或大部份時間攜帶該微生物。亦可在治 療前使用一個拭子幾天以增加該個體事實上為一個帶原者 之可能性。然後該個體以所示組合物以所述劑量及頻率治 療。前鼻孔再以拭子擦拭一次以測定細菌是否減少或去除 (去除菌落）。較佳調配物去除SA在少於72小時内，更佳在 少於48小時内，最佳在或少於24小時内。在皮膚上程序相 似，但是在治療日可選擇一個不同於治療位置之對照位 置。在此情況，可測定log減少。在皮膚上之程序述於Federal Register, 21 CFR Parts 333 and 369, Tentative Final Monograph for Healthcare Antiseptic Drug Products; Proposed Rule，1994(擦 杯法）。 96063.doc -135- 200522936 本文中所引據之專利，專利文件及公開案之全部揭示全 P并本文权參考如同各自併入一般。本發明之各種修飾 及交異為A g技藝人士所明瞭，並未偏離本發明之範圍及 精神。應明瞭’本發明不應不當地由本文中所述之例示具 體實施例及實例所限制，該等實例及具體實施例僅以實例 方式提供’本發明之範圍僅以下列申請專利範圍限制。
96063.doc -136·

Claims (1)

  1. 200522936 十、申請專利範圍： 1 · 一種抗微生物組合物，包含： 有效量之一種抗微生物脂質成份，包含一種多經醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12_C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8_C12)飽和脂肪醚，一種多經 醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其組 合，其中烧氧基化衍生物每莫耳多經醇具有少於5莫耳燒 氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚包 含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚包 含單鱗，二鱗或其組合； 有效里之一種增強劑成份’包含一種經酸，尽·經酸， 钳合劑，（C1-C4)烧基緩酸，（C6_C12)芳基魏酸，（C6_C12) 芳烧基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（cl_cl〇) 烧基醇，謎二醇或其組合； 一種表面活性劑，不同於抗微生物脂質成份； 一種親水性成份；及 一種疏水性成份，其形成組合物之最大部份。 2 ·如請求項1之組合物，其中水係以少於丨〇重量％存在。 3·如請求項1之組合物，其中抗微生物脂質成份係以至少〇1 重量％之量存在。 4·如請求項3之組合物，其中抗微生物脂質成份包含一種多 羥醇之單酯，一種多羥醇之單醚或其烷氧基化衍生物， 且抗微生物脂質成份另包括，基於抗微生物脂質成份之 總重量，不大於15重量％之二或三酯，二或三醚，其烷氧 96063.doc 200522936 基化衍生物或其組合。 5·如請求項1之組合物，其中增強劑成份之總濃度對脂質成 伤之總濃度係在10:1至1:3 0 0之範圍内，基於重量計。 6·如請求項1之組合物，其令表面活性劑之總濃度相對於抗 微生物脂質成份之總濃度係在5:1至1:100之範圍内，基於 重量計。 如請求項1之組合物，其中親水性成份係以1重量％至40 重量％之量存在。 8·如請求項1之組合物，其中疏水性成份係以5〇重量％至99 重量。/〇之量存在。 9·如請求項1之組合物，其中抗微生物脂質成份包含甘油單 月桂酸酯，甘油單癸酸酯，甘油單辛酸酯，丙二醇單月 桂酸酷，丙二醇單癸酸酯，丙二醇單辛酸酯或其組合。 10·如請求項丨之組合物，其中增強劑成份包含一種羧酸。 11·如請求項丨之組合物，其中增強劑成份包含一種…羥酸。 12 · 士明求項丨之組合物，其中表面活性劑包含一種確酸鹽， 硫酸鹽，膦酸鹽，磷酸鹽，波洛山莫（p〇1〇xamer)，陽離 子表面活性劑或其混合物。 13· 士明求項12之組合物，其中表面活性劑係選自一種磺酸 鹽’硫酸鹽，磷酸鹽及其混合物。 14·如請求項1之組合物’其中親水性成份包含-種二醇，低 賴旦短鏈料其組合，其中親水性成份在饥溶於水 中之量為至少20重量。/〇。 15.如請求们之組合物’其中疏水性成份為一種有機化合 96063.doc 200522936 物，其在23 °C為液體，凝膠狀，半固體或固體，且在23 °C於水中之溶解度為少於5重量％。 16·如請求項1之組合物，當以抗微生物功效試驗評估時，在 10分鐘内試驗細菌具有至少4 log減少。 17 · —種抗微生物組合物，包含： 0.01重量％至20重量％之一種抗微生物脂質成份，包含 一種多經醇之（C 8 - C12)飽和脂肪酸酯，一種多經醇之 (012-022)不飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（。8-(^12)飽和 脂肪鍵’ 一種多經醇之（C12-C22)不飽和脂肪鍵，其烧氧 基化衍生物或其組合，其中烷氧基化衍生物每莫耳多經 醇具有少於5莫耳烷氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇， 酯包含單酯，醚包含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二 酯或其組合，謎包含單醚，二醚或其組合； 〇·〇1重量％至20重量％之一種增強劑成份，包含一種… 羥酸，/3-羥酸，钳合劑，（C1-C4)烧基羧酸，（C6-C12)芳 基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，盼 化合物，（C1-C10)烧基醇，醚二醇或其組合； 〇· 1重量％至10重量％之一種表面活性劑，不同於抗微生 物脂質成份； 1重量％至40重量％之一種親水性成份； 50重量％至95重量％之一種疏水性成份；及 少於10重量％水。 1 8 · —種抗微生物組合物，包含： 有效量之一種抗微生物脂質成份’包含一種多羥醇之 96063.doc 200522936 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多經 醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其組 合，其中烧氧基化衍生物每莫耳多經醇具有少於5莫耳烧 氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，鱗包 含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，驗包 含單醚，二醚或其組合； 有效量之一種增強劑成份，包含一種羥酸，心經酸， 鉗合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12) ^"烧基竣酸’（C6-C12)烧芳基叛酸，紛化合物，（ckio) 烷基醇，醚二醇或其組合； 一種表面活性劑，不同於抗微生物脂質成份；及 一種親水性成份； 其中組合物之黏度為至少500 cps。 19 · 一種抗微生物組合物，包含： 有效量之一種抗微生物脂質成份，包含一種多羥醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12_C22)不飽和 脂肪酸_，一種多羥醇之（C8_C12)飽和脂肪醚，一種多經 醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其組 合’其中烧氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳烧 氧化物，但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚包 含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚包 含單醚，二醚或其組合； 有效里之一種增強劑成份，包含一種α-羥酸，/3-羥酸， 96063.doc -4- 200522936 鉗合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12) 芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（C1-C10) 烧基醇，鱗二醇或其組合； 一種表面活性劑，不同於抗微生物脂質成份； 一種親水性成份； 一種疏水性成份；及 少於10重量％水； 其中親水性成份形成組合物重量之最大部份。 20· —種抗微生物組合物，包含： 有效里之一種抗k生物脂質成份’包含一種多經醇之 (C8-C12)飽和脂肪驗，一種多經醇之（ci2_C22)不飽和脂 肪，其烧氧基化衍生物或其組合，其中烧氧基化衍生 物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳烷氧化物；但是對於非蔗 糖之多羥醇，醚包含單醚，對於蔗糖，醚包含單醚，二 驗或其組合； 有效量之一種增強劑成份，包含一種…羥酸，心經酸， 钳合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12) 芳烧基鼓酸’（C6-C12)院芳基羧酸，盼化合物，（CK10) 院基醇，醚二醇或其組合；及 一種疏水性成份，其形成組合物重量之最大部份。 21 · —種抗微生物組合物，包含： 有效量之一種抗微生物脂質成份，包含一種多經醇之 (C8-C12)飽和脂肪醚，一種多羥醇之（C12_C22)不飽和脂 肪醚，其烷氧基化衍生物或其組合，其中烷氧基化衍生 96063.doc 200522936 物每莫耳多經醇具有少於5莫耳烷氧化物；但是對於非薦 糖之多羥醇，醚包含單醚，對於蔗糖，醚包含單醚，一 醚或其組合； 有效量之一種增強劑成份，包含一種…羥酸，心經酸， 鉗合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6_C12) 芳烧基竣酸’（C6-C12)烧芳基魏酸，盼化合物， 烧基醇，醚二醇或其組合；及 一種親水性成份，其形成組合物之最大部份； 其中組合物之黏度為至少500 cps。 22· —種預防及/或治療一種微生物於哺乳類組織上引起咬吳 化疾患之方法，該方法包含使哺乳類組織與如請求項^之 抗微生物組合物接觸。 23 · —種預防及/或治療一種微生物於哺乳類組織上引起咬牵 化疾患之方法，該方法包含使哺乳類組織與如請求項工7 之抗微生物組合物接觸。 24· —種預防及/或治療一種微生物於哺乳類組織上引起或牵 化疾患之方法，該方法包含使哺乳類組織與如請求項i 8 之抗微生物組合物接觸。 25 · —種預防及/或治療一種微生物於哺乳類組織上引起< $ 化疾患之方法，該方法包含使哺乳類組織與如請求項19 之抗微生物組合物接觸。 26. —種預防及/或治療一種微生物於哺乳類組織上引起或吳 化疾患之方法，該方法包含使哺乳類組織與如請求項2〇 之抗微生物組合物接觸。 96063.doc 200522936 27· —種預防及/或治療一種微生物於哺乳類組織上引起或惡 化疾患之方法’該方法包含使哺乳類組織與如請求項2工 之抗微生物組合物接觸。 28· —種去除個體至少一部份鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽微生物 群落之方法，該方法包含使鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽與如 請求項1之抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死一或多 種微生物。 29. —種去除個體至少一部份鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽微生物 群落之方法，該方法包含使鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽與如 請求項17之抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死一或 多種微生物。 30. —種去除個體至少一部份鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽微生物 群落之方法，該方法包含使鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽與如 請求項18之抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死一或 多種微生物。 31· —種去除個體至少一部份鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽微生物 群洛之方法，該方法包含使鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽與如 請求項19之抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死一或 多種微生物。 32· —種去除個體至少一部份鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽微生物 群落之方法，δ亥方法包含使鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽與如 請求項20之抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死一或 多種微生物。 33,種去除個體至少一部份鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽微生物 96063.doc 200522936 群落之方法，該方法包含使鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽與如 請求項21之抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死一或 多種微生物。 34. —種殺死或不活化微生物之方法，該方法包含使微生物 與如請求項1之抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死或 不活化一或多種微生物。 3 5.如請求項34之方法，其中微生物包含細菌，抗微生物組 合物係以可有效殺死一或多種細菌之量使用。 36.如請求項35之方法，其中細菌包含葡萄球菌屬 (Staphylococcus spp·)，鏈球菌屬（Streptococcus spp.)，大腸 桿菌屬（Escherichia spp·)，腸球菌屬（Enterococcus spp·)， 假單胞菌屬（Pseudomonas spp·)或其組合。 37·如請求項36之方法，其中細菌包含金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)，表皮葡萄球菌（staphylococcus epidermidis)，大腸桿菌（Escherichia coli)，綠膿假單胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)，釀膿鏈球菌（Strept〇c〇-ccus pyogenes)或其組合。 3 8 ·如請求項3 4之方法，其中微生物包含一或多種病毒，抗 微生物組合物係以可有效不活化一或多種病毒之量使 用。 39·如請求項34之方法，其中微生物包含一或多種真菌，抗 微生物組合物係以可有效殺死一或多種真菌之量使用。 40· —種殺死或不活化微生物之方法，該方法包含使微生物 與如請求項17之抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死 96063.doc 200522936 或不活化一或多種微生物。 41. 如請求項40之方法，其中微生物包含細菌，抗微生物組 合物係以可有效殺死一或多種細菌之量使用。 42. 如請求項41之方法，其中細菌包含葡萄球菌屬（Staphy lococcus spp.)，鏈球菌屬（Streptococcus spp.)，大腸桿菌屬 (Escherichia spp·)，腸球菌屬（Enterococcus spp.)，假單胞菌 屬（Pseudomonas spp·)或其組合。 43. 如請求項42之方法，其中細菌包含金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，大腸桿菌（Escherichia coli)，綠膿假單胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)，釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes)或其組合。 44·如請求項40之方法，其中微生物包含一或多種病毒，抗 微生物組合物係以可有效不活化一或多種病毒之量使 用。 45.如請求項40之方法，其中微生物包含一或多種真菌，抗 微生物組合物係以可有效殺死一或多種真菌之量使用。 46· —種殺死或不活化微生物之方法，該方法包含使微生物 與如請求項18之抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死 或不活化一或多種微生物。 47. 如請求項46之方法，其中微生物包含細菌，抗微生物組 合物係以可有效殺死一或多種細菌之量使用。 48. 如請求項47之方法，其中細菌包含葡萄球菌屬 (Staphylococcus spp·)，鏈球菌屬（Streptococcus spp·)，大腸 96063.doc 200522936 桿菌屬（Escherichia spp·)，腸球菌屬（Enterococcus spp·)，假 單胞菌屬（Pseudomonas spp.)或其組合。 49.如請求項48之方法，其中細菌包含金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，大腸桿菌（Escherichia coli)，綠膿假單胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)，釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes)或其組合。 50·如請求項46之方法，其中微生物包含一或多種病毒，抗 微生物組合物係以可有效不活化一或多種病毒之量使 用。 5 1 _如請求項46之方法，其中微生物包含一或多種真菌，抗 微生物組合物係以可有效殺死一或多種真菌之量使用。 52. —種殺死或不活化微生物之方法，該方法包含使微生物 與如請求項19之抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死 或不活化一或多種微生物。 53. 如請求項52之方法，其中微生物包含細菌，抗微生物組 合物係以可有效殺死一或多種細菌之量使用。 54. 如請求項53之方法，其中細菌包含葡萄球菌屬 (Staphylococcus spp.)，鏈球菌屬（Streptococcus spp.)，大腸 桿菌屬（Escherichia spp·)，腸球菌屬（Enterococcus spp.)，假 單胞菌屬（Pseudomonas spp·)或其組合。 55. 如請求項54之方法，其中細菌包含金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，大腸桿菌（Escherichia coli)，綠勝假單胞菌 96063.doc -10- 200522936 (Pseudomonas aeruginosa)，釀膿鏈球菌（Streptoco ecus pyogenes)或其組合。 56. 如請求項52之方法，其中微生物包含一或多種病毒，抗 微生物組合物係以可有效不活化一或多種病毒之量使 用。 57. 如請求項52之方法，其中微生物包含一或多種真菌，抗 微生物組合物係以可有效殺死一或多種真菌之量使用。 58. —種殺死或不活化微生物之方法，該方法包含使微生物 與如請求項20之抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死 或不活化一或多種微生物。 59. 如請求項58之方法，其中微生物包含細菌，抗微生物組 合物係以可有效殺死一或多種細菌之量使用。 60. 如請求項59之方法，其中細菌包含葡萄球菌屬 (Staphylococcus spp·)，鏈球菌屬（Streptococcus spp.)，大腸 桿菌屬（Escherichia spp.)，腸球菌屬（Enterococcus spp·)，假 單胞菌屬（Pseudomonas spp.)或其組合。 61. 如請求項60之方法，其中細菌包含金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)，表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)，大腸桿菌（Escherichia coli)，綠膿假單胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)，釀膿鏈球菌（Streptoco ecus pyogenes)或其組合。 62·如請求項58之方法，其中微生物包含一或多種病毒，抗 微生物組合物係以可有效不活化一或多種病毒之量使 用0 96063.doc -11 - 200522936 63. 如請求項58之方法，其中微生物包含一或多種真菌，抗 微生物組合物係以可有效殺死一或多種真菌之量使用。 64. —種殺死或不活化微生物之方法，該方法包含使微生物 與如請求項21之抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死 或不活化一或多種微生物。 65. 如請求項64之方法，其中微生物包含細菌，抗微生物組 合物係以可有效殺死一或多種細菌之量使用。 66. 如請求項65之方法，其中細菌包含葡萄球菌屬 (Staphylococcus spp·)，鏈球菌屬（Streptococcus spp.)，大腸 桿菌屬（Escherichia spp·)，腸球菌屬（Enterococcus spp.)， 假單胞菌屬（Pseudomonas spp·)或其組合。 67·如請求項66之方法，其中細菌包含金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)，表皮葡萄球菌（staphylococcus epidermidis)，大腸桿菌（Escherichia coli)，綠腹假單胞菌 (Pseudomonas aeruginosa)，釀膿鏈球菌（streptococcus pyogenes)或其組合。 68·如請求項64之方法，其中微生物包含一或多種病毒，抗 微生物組合物係以可有效不活化一或多種病毒之量使 用。 69·如請求項64之方法，其中微生物包含一或多種真菌，抗 微生物組合物係以可有效殺死一或多種真菌之量使用。 7 0 · —種提供殘餘抗微生物功效於一表面之方法，該方法包 含使該表面與如請求項1之組合物接觸。 71. —種提供殘餘抗微生物功效於一表面之方法，該方法包 96063.doc -12- 200522936 含使該表面與如請求項17之組合物接觸。 72· 種長1供殘餘抗微生物功效於一表面之方法，該方法包 含使該表面與如請求項18之組合物接觸。 73· —種提供殘餘抗微生物功效於一表面之方法，該方法包 含使該表面與如請求項丨9之組合物接觸。 74. 種^供殘餘抗微生物功效於一表面之方法，該方法包 含使該表面與如請求項2〇之組合物接觸。 75. 種^供殘餘抗微生物功效於一表面之方法，該方法包 含使該表面與如請求項21之組合物接觸。 76. —種預防及/或治療個體由微生物感染所引起之感冒及/ 或呼吸道疾患之方法，該方法包含使該個體與如請求項1 之組合物於該個體之至少一部份呼吸系統内接觸，其量 可有效殺死或不活化一或多種引起感冒及/或呼吸道疾患 之微生物。 77· —種預防及/或治療個體由微生物感染所引起之感冒及/ 或呼吸道疾患之方法，該方法包含使該個體與如請求項 17之組合物於該個體之至少一部份呼吸系統内接觸，其 量可有效殺死或不活化一或多種引起感冒及/或呼吸道疾 患之微生物。 7 8. —種預防及/或治療個體由微生物感染所引起之感冒及/ 或呼吸道疾患之方法，該方法包含使該個體與如請求項 18之組合物於該個體之至少一部份呼吸系統内接觸，其 量可有效殺死或不活化一或多種引起感冒及/或呼吸道疾 患之微生物。 96063.doc -13· 200522936 79. —種預防及/或治療個體由微生物感染所引起之感冒及/ 或呼吸道疾患之方法’該方法包含使該個體與如請求項 19之組合物於該個體之至少一部份呼吸系統内接觸，其 量可有效殺死或不活化一或多種引起感冒及/或呼吸道疾 患之微生物。 80· —種預防及/或治療個體由微生物感染所引起之感冒及/ 或呼吸道疾患之方法’該方法包含使該個體與如請求項 20之組合物於該個體之至少一部份呼吸系統内接觸，其 量可有效殺死或不活化一或多種引起感冒及/或呼吸道疾 患之微生物。 81· —種預防及/或治療個體由微生物感染所引起之感冒及/ 或呼吸道疾患之方法，該方法包含使該個體與如請求項 21之組合物於該個體之至少一部份呼吸系統内接觸，其 量可有效殺死或不活化一或多種引起感冒及/或呼吸道疾 患之微生物。 82· —種去除個體至少一部份鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽微生物 群落之方法，該方法包含使鼻腔，前鼻孔及/或鼻咽與一 種抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死一或多種微生 物，其中抗微生物組合物包含： 有效里之一種抗彳政生物脂質成份，包含一種多經醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多經 醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其組 合’其中烧氧基化衍生物每莫耳多經醇具有少於5莫耳烧 96063.doc -14- 200522936 氧化物，但疋對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚包 含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚包 含單峻，二醚或其組合；及 種疏水性成份，其形成組合物重量之最大部份。 83·如請求項82之方法，其中組合物另包含有效量之一種增 強劑成份，包含一種羥酸，心羥酸，钳合劑，（c卜c4) 烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸， (C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（cl-C1〇)烷基醇，醚二 醇或其組合。 84·如請求項83之方法，其中組合物另包含一種親水性成份。 85. —種治療個體中耳感染之方法，該方法包含使中耳，鼓 膜及/或耳咽管與一種包含下列之抗微生物組合物接觸： 有效量之一種抗微生物脂質成份，包含一種多羥醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和 脂肪酸ί旨，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多羥 醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其組 合，其中院氧基化竹生物每莫耳多經醇具有少於5莫耳烧 氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚包 含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚包 含單醚，二醚或其組合；及 有效里之一種增強劑成份’包含一種ce-經酸，心經酸， 钳合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6_C12) 芳烧基叛酸’（C6-C12)烧芳基緩酸，紛化合物，（cki〇) 烷基醇，醚二醇或其組合。 96063.doc -15- 200522936 86· —種治療個體中耳感染之方法，該方法包含使中耳，鼓 膜及/或耳咽管與一種包含下列之抗微生物組合物接觸·· 有效里之一種抗微生物脂質成份，包含一種多經醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多經 醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其組 合’其中烧氧基化衍生物每莫耳多經醇具有少於5莫耳烧 氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚包 含單醚’對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚包 含單醚，二醚或其組合；及 一種疏水性成份，其形成組合物重量之最大部份。 87. 如請求項86之方法，其中組合物另包含有效量之一種增 強劑成份，包含一種α-羥酸，羥酸，鉗合劑，（C1-C4) 烧基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸， (C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（cl-C1〇)烷基醇，縫二 醇或其組合。 88. —種治療個體慢性竇炎之方法，該方法包含使至少一部 份呼吸系統與一種包含下列之抗微生物組合物接觸： 有效量之一種抗微生物脂質成份，包含一種多經醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12_C22)不飽和 月曰肪1酉曰’ 一種多經醇之（C8-C12)飽和脂肪謎，一種多經 醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其組 合，其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳烷 氧化物，但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚包 96063.doc -16- 200522936 含單_，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚包 含單醚，二醚或其組合；及 有效量之一種增強劑成份，包含一種羥酸，/5-羥酸， 钳合劑’（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12) 芳烧基叛酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（C1-C10) 烷基醇，醚二醇或其組合； 其中組合物包含少於〇·5〇重量％(C6-C 18)脂肪酸。 89· —種治療個體慢性竇炎之方法，該方法包含使至少一部 份呼吸系統與一種包含下列之抗微生物組合物接觸： 有效量之一種抗微生物脂質成份，包含一種多羥醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12_C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多羥 醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其組 合，其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳烷 氧化物，但是對於非嚴糖之多經醇，§旨包含單醋，醚包 含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚包 含單醚，二醚或其組合；及 一種疏水性成份，其形成組合物重量之最大部份。 90·如請求項89之方法，其中組合物另包含有效量之一種增 強劑成份，包含一種α-經酸，/3-經酸，鉗合劑，（Cl_c：4) 烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基緩酸， (C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（cl_ci0)烷基醇，鱗二 醇或其組合。 91 · 一種治療個體慢性竇炎之方法，該方法包含使至少一部 96063.doc -17- 200522936 份呼吸系統與一種包含下列之抗微生物組合物接觸： 有效量之一種抗微生物脂質成份，包含一種多羥醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12_C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8_C12)飽和脂肪醚，一種多羥 醇之（C12-C22)不飽和脂肪驗，其烷氧基化衍生物或其組 合’其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳烷 氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚包 含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚包 含單醚，二醚或其組合；及 有效里之一種增強劑成份，包含一種Q^經酸，尽·經酸， 鉗合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6_C12)芳基羧酸，（C6_C12) 方烧基緩S夂’（C6-C12)烧芳基魏酸，紛化合物，（ci_ci〇) 烷基醇，醚二醇或其組合。 9 2 · —種療個體皮膚上腹癌病之方法，該方法包含使感毕 區域與一種包含下列之抗微生物組合物接觸： 有效量之一種抗微生物脂質成份，包含一種多經醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12_C22)不飽和 脂肪酸醋，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多經 醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其組 合，其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳烷 氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，鱗包 含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，謎包 含單醚，二醚或其組合；及 有效ϊ之一種增強劑成份，包含一種經酸，心經酸， 96063.doc -18· 200522936 甜合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-Cl2) 芳烧基緩酸’（C6-C12)烧芳基緩酸，紛化合物，（ci_ci〇) 烧基醇，二醇或其組合。 93.如請求項92之方法，其中組合物另包含一種親水性成 份’其中組合物之黏度為至少5〇〇 cps。 94· 一種治療個體皮膚上膿疱病之方法，該方法包含使感染 區域與一種包含下列之抗微生物組合物接觸： 有效量之一種抗微生物脂質成份，包含一種多羥醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多經 醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其組 合’其中烧氧基化衍生物每莫耳多經醇具有少於5莫耳燒 氧化物；但是對於非蔗糖之多經醇，酯包含單酯，醚包 含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚包 含單醚，二醚或其組合；及 一種疏水性成份，其形成組合物重量之最大部份。 95·如請求項94之方法，其中組合物另包含有效量之一種增 強劑成份，包含一種α-經酸，/3-經酸，钳合劑，（C1-C4) 烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸， (C6-C12)烧芳基羧酸，酚化合物，（C1-C10)烧基醇，醚二 醇或其組合。 96· —種治療個體皮膚上膿癌病之方法，該方法包含使感染 區域與一種包含下列之抗微生物組合物接觸： 有效ϊ之* 種抗微生物脂質成份’包含*種多經醇之 96063.doc -19- 200522936 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12_C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多經 醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烧氧基化衍生物或其組 合’其中烧氧基化衍生物每莫耳多經醇具有少於5莫耳燒 氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚包 含單趟，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚包 含單醚，二醚或其組合；及 有效量之一種增強劑成份，包含一種c^羥酸，心經酸， 鉗合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6_C12) ^烧基緩酸’（C6-C12)烧芳基緩酸，盼化合物，（cKio) 烧基醇，驗二醇或其組合。 97· —種治療及/或預防哺乳類組織上感染之方法，該方法包 含使哺乳類組織與一種抗微生物組合物接觸，其量可有 效殺死或不活化一或多種微生物，其中該抗微生物組合 物包含： 有效里之一種抗微生物脂質成份，包含一種多經醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和 脂肪酸醋，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多經 醇之（C12-C22)不飽和脂肪，其烧氧基化衍生物或其組 合，其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳烷 氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，驗包 含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚包 含單醚，二醚或其組合； 有效量之一種增強劑成份，包含一種羥酸，心經酸， 96063.doc -20- 200522936 鉗合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6_C12) 芳烧基魏酸，（C6-C12)烧芳基叛酸，紛化合物， 烷基醇，醚二醇或其組合； 一種親水性成份；及 一種疏水性成份，其形成組合物重量之最大部份。 98. 99. 一種治療及/或預防哺乳類組織上感染之方法，該方法包 含使哺乳類組織與一種抗微生物組合物接觸，其量可有 效殺死或不活化一或多種微生物，其中該抗微生物組合 物包含： 有效量之一種抗微生物脂質成份，包含一種多羥醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和 脂肪酸醋，一種多羥醇之（C8_C12)飽和脂肪醚，一種多經 醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其組 a ’其中烧氧基化衍生物每莫耳多經醇具有少於5莫耳烧 氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚包 §單鱗’對於蔗糖’酯包含單酯，二酯或其組合，驗包 含單醚’二喊或其組合·， 有效量之一種增強劑成份，包含一種0!-羥酸，心羥酸， 鉗合劑，（C1_C4)烷基羧酸，（C6_C12)芳基羧酸，（C6_C12) 芳烧基魏(C6-C12)烧芳基緩酸，盼化合物，(ci_ci〇) 烷基醇，醚二醇或其組合； 一種表面活性劑，不同於抗微生物脂質成份；及 一種疏水性成份，其形成組合物重量之最大部份。 一種治療及/或預防哺乳類組織上感染之方法，該方法包 96063.doc 200522936 含使哺乳類組織與一種抗微生物組合物接觸，其量可有 效殺死或不活化一或多種微生物，其中該抗微生物組合 物包含： 有效量之一種抗微生物脂質成份，包含一種多經醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多經 醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烧氧基化衍生物或其組 合，其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳烷 氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚包 含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚包 含單醚，二醚或其組合；及 一種疏水性成份，其形成組合物重量之最大部份。 100·如請求項99之方法，其中組合物另包含有效量之一種增 強劑成份，包含一種α-經酸，經酸，钳合劑，（ci_c4) 烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸， (C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（cl-C1〇)烷基醇，醚 二醇或其組合。 101. —種治療灼傷之方法，該方法包含使個體之灼傷區域與 一種抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死或不活化一 或多種微生物，其中該抗微生物組合物包含： 有效量之一種抗微生物脂質成份，包含一種多羥醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多經醇之（Ci2-C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8_C12)飽和脂肪醚，一種多 羥醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其 96063.doc -22- 200522936 組合’其中烧氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳 院氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚 包含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚 包含單醚，二醚或其組合；及 有效量之一種增強劑成份，包含一種…羥酸，心羥酸， 钳合劑，（C1-C4)燒基羧酸，（C6_C12)芳基竣酸，（C6-C12) 芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（C1_cl〇) 烷基醇，醚二醇或其組合。 102 103. .一種治療灼傷之方法，該方法包含使個體之灼傷區域與 一種抗微生物組合物接觸，其量可有效殺死或不活化一 或多種微生物’其中該抗微生物組合物包含： 有效里之一種抗微生物脂質成份，包含一種多經醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12_C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8_C12)飽和脂肪醚，一種多 羥醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其 組合，其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳 燒氧化物，但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚 包含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚 包含單醚，二醚或其組合；及 一種疏水性成份，其形成組合物重量之最大部份。 如請求項102之方法，其中組合物另包含有效量之一種增 強劑成份，包含一種α-羥酸，心羥酸，鉗合劑，（C1-C4) 烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烷基羧酸， (C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（cl_cl〇)烷基醇，醚 96063.doc -23- 200522936 一 δ?·或其組合。 104. —種殺死或不活化哺乳類組織上微生物之方法，該方法 包含使感染區域與一種抗微生物組合物接觸，其量可有 效殺死或不活化一或多種微生物，其中該抗微生物組合 物包含： 有效量之一種抗微生物脂質成份，包含一種多經醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12_C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多 經醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其 組合’其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳 烧氧化物，但是對於非蔗糖之多經醇，醋包含單g旨，醚 包含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚 包含單醚，二醚或其組合；及 有效ϊ之一種增強劑成份，包含一種α-經酸，/5 -經酸， 钳合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12) 芳烧基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（C1-C10) 烷基醇，醚二醇或其組合。 105·如請求項104之方法，其中組合物另包含一種親水性成 份，其中組合物之黏度為至少5〇〇 cps 〇 106· —種殺死或不活化哺乳類組織上微生物之方法，該方法 包含使感染區域與一種抗微生物組合物接觸，其量可有 效殺死或不活化一或多種微生物，其中該抗微生物組合 物包含： 有效里之一種抗微生物脂質成份’包含一種多經醇之 96063.doc -24- 200522936 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多 羥醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其 組合，其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳 烷氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚 包含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚 包含單醚，二St或其組合；及 一種疏水性成份，其形成組合物重量之最大部份。 107·如請求項106之方法，其中組合物另包含有效量之一種增 強劑成份，包含一種α-經酸，/3-經酸，钳合劑，（C1-C4) 烧基羧酸’（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12)芳烧基緩酸， (C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（cl-C1〇)烷基醇，醚 二醇或其組合。 108· —種提供殘餘抗微生物功效於哺乳類組織上之方法，該 方法包含使哺乳類組織與一種包含下列之抗微生物組合 物接觸： 有效i之一種抗微生物脂質成份，包含一種多經醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和 脂肪酸醋，一種多羥醇之（C8_C12)飽和脂肪醚，一種多 羥醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其 組合，其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳 烷氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚 包含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚 包含單醚，二醚或其組合； 96063.doc -25- 200522936 有效f之一種增強劑成份，包含一種經酸，/3-經酸， 磯 鉗合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12) 芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（C1-C10) 烧基醇，醚二醇或其組合；及 一種表面活性劑及/或一種親水性成份。 109. —種提供殘餘抗微生物功效於哺乳類組織上之方法，該 方法包含使哺乳類組織與一種包含下列之抗微生物組合 物接觸： 有效里之’^種抗微生物脂質成份，包含一種多經醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多羥醇之（C12-C22)不飽和 脂肪酸酯，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多 羥醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其 組合，其中烷氧基化衍生物每莫耳多羥醇具有少於5莫耳 烷氧化物；但是對於非蔗糖之多羥醇，酯包含單酯，醚 包含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚 包含單醚，二_或其組合； 有效量之一種增強劑成份，包含一種羥酸，心羥酸， 鉗合劑，（C1-C4)烧基緩酸，（C6_C12)芳基緩酸，（C6_C12) 芳烧基鲮酸’（C6-C12)烧芳基竣酸，紛化合物，（ci_ci〇) ， 烷基醇，醚二醇或其組合；及 ; 一種疏水性成份，其形成組合物重量之最大部份。 110 · —種預防及/或治療個體由微生物感染所引起之感冒及/ 或呼吸道疾患之方法，該方法包含使該個體之至少一部 份呼吸系統與一種抗微生物組合物接觸，其量可有效殺 96063.doc •26- 200522936 死或不/舌化一或多種引起感冒及/或呼吸道疾患之微生 物，其中該抗微生物組合物包含·· 有效量之一種抗微生物脂質成份，包含一種多羥醇之 (C8-C12)飽和脂肪酸酯，一種多經醇之（C12_C22)不飽和 脂肪酸醋，一種多羥醇之（C8-C12)飽和脂肪醚，一種多 羥醇之（C12-C22)不飽和脂肪醚，其烷氧基化衍生物或其 組合，其中烧氧基化衍生物每莫耳多經醇具有少於5莫耳 烧氧化物，但是對於非蔗糖之多經醇，酯包含單酯，醚 包含單醚，對於蔗糖，酯包含單酯，二酯或其組合，醚 包含單醚，二醚或其組合；及 有效篁之一種增強劑成份，包含一種a經酸，卜經酸， 钳合劑，（C1-C4)烷基羧酸，（C6-C12)芳基羧酸，（C6-C12) 芳烷基羧酸，（C6-C12)烷芳基羧酸，酚化合物，（cl_cl〇) 烧基醉’鱗二醇或其組合。 111 · 一種製造包含一種抗微生物脂質成份，一種增強劑成 份，一種疏水性媒液及一種親水性成份之抗微生物組合 物之方法，該方法包含·· 將增強劑成份溶於親水性成份中； 疏水性媒液及親水性成份與溶於其中之增強劑成份組 合並混合以形成一種混合物； 疏水性媒液選擇性加熱至足以形成一種可傾倒液體之 溫度，在其與親水性成份及增強劑成份組合之前或之後； 抗微生物脂質成份加入混合物中；及 冷卻混合物，在抗微生物脂質成份加入之前或之後。 96063.doc -27- 200522936 112• —種製造包含一種抗微生物脂質成份，一種增強劑成份 及一種疏水性媒液之抗微生物組合物之方法，該方法包 含： 增強劑成份及疏水性媒液組合並混合以形成一種混合 物； 疏水性媒液選擇性加熱至足以形成一種可傾倒液體之 溫度’在其與增強劑成份組合之前或之後；
    抗微生物脂質成份加入混合物中並混合；及 冷卻混合物，在抗微生物脂質成份加入之前或之後。 113·—種去除個體至少一部份喉/食道微生物群落之方法，該 方法包含使食道腔與如請求項丨之組合物接觸，其量可有 效殺死喉内組織中或上之一或多種微生物。 114. 一種去除個體至少一部份喉/食道微生物群落之方法，該 方法包含使食道腔與如請求項丨7之組合物接觸，其量可 有效殺死喉内組織中或上之一或多種微生物。
    115·—種去除個體至少一部份喉/食道微生物群落之方法，該 方法包含使食道腔與如請求項18之組合物接觸，其量可 有效殺死喉内組織中或上之一或多種微生物。 116·—種去除個體至少一部份喉/食道微生物群落之方法，該 方法包含使食道腔與如請求項19之組合物接觸，其量可 有效殺死喉内組織中或上之_或多種微生物。 117.—種去除個體至少 一部份喉/食道微生物群落之方法，該 方法包含使食道腔與如請求項20之組合物接 有效殺死喉内組織中或上之一或多種微生物 觸，其量可 96063.doc -28- 200522936 118· —種去除個體至少一部 .^ 々喉/食道微生物群落之方法，該 七一 3衣項21之組合物接觸，其量可 有效殺死喉内組織中或卜 —或多種微生物。 U9.-種去除個體至少-部份喉/食道微生物料之方法，該 方法包含使口腔，鼻腔或二者與如請求項i之組合物接 觸，其量可有效使充分量 里之、、且合物通過喉以減少或去除 喉内組織中或上之細菌群落。 I 一種去除個體至少―部份喉/食道微生物料之方法，該 方法包含使口腔，鼻腔或二者與如請求和之組合物接 觸，其量可有效使充分量之组合物通㈣㈣少或去除 喉内組織中或上之細菌群落。 m.-種去除個體至少一部份喉/食道微生物群落之方法，該 方法is使σ腔’鼻腔或二者與如請求項18之組合物接 觸，其量可有效使充分量之組合物通過喉以減少或去除 喉内組織中或上之細菌群落。 122.—種去除個體至少一部份喉/食道微生物群落之方法，該 法ιέ使口L，鼻腔或二者與如請求項19之組合物接 觸’其量可有效使充分量之組合物通過喉以減少或去除 喉内組織中或上之細菌群落。 123.—種去除個體至少一部份喉/食道微生物群落之方法，該 方法包含使口腔，鼻腔或二者與如請求項2〇之組合物接 觸，其量可有效使充分量之組合物通過喉以減少或去除 喉内組織中或上之細菌群落。 124·—種去除個體至少一部份喉/食道微生物群落之方法，該 96063.doc -29- 200522936 125. 126. 127 128 129 130 131 方法包含使口腔，鼻腔或二者與如請求項21之組合物接 觸’其量可有效使充分量之組合物通過喉以減少或去除 喉内組織中或上之細菌群落。 一種去除個體至少一部份口腔微生物群落之方法，該方 法包含使口腔與如請求項1之組合物接觸，其量可有效殺 死口腔内軟組織中或上之一或多種微生物。 一種去除個體至少一部份口腔微生物群落之方法，該方 法包含使口腔與如請求項丨7之組合物接觸，其量可有效 殺死口腔内軟組織中或上之一或多種微生物。 一種去除個體至少一部份口腔微生物群落之方法，該方 法包含使口腔與如請求項丨8之組合物接觸，其量可有效 殺死口腔内軟組織中或上之一或多種微生物。 一種去除個體至少一部份口腔微生物群落之方法，該方 法包含使口腔與如請求項19之組合物接觸，其量可有效 殺死口腔内軟組織中或上之一或多種微生物。 一種去除個體至少一部份口腔微生物群落之方法，該方 法包含使口腔與如請求項20之組合物接觸，其量可有效 殺死口腔内軟組織中或上之一或多種微生物。 一種去除個體至少一部份口腔微生物群落之方法，該方 法包含使口腔與如請求項21之組合物接觸，其量可有效 救死口腔内軟組織中或上之一或多種微生物。 一種抗微生物成份之輸送系統，該系統包含一種疏水性 成份及一種親水性成份，其中組合物具有黏度至少500 cps且其中疏水性成份形成組合物重量之最大部份。 96063.doc -30- 200522936 1 32·如請求項13 1之輸送系統，其中該系統另包含一種抗微生 物脂質成份。 133· —種抗微生物成份之輸送系統，該系統包含一種疏水性 成份’ 一種親水性成份及一種表面活性劑，其中疏水性 成份形成組合物重量之最大部份。 134.如睛求項133之輸送系統，其中該系統另包含一種抗微生 物脂質成份。 1 3 5 · —種輸送抗微生物成份於一個表面之方法，該方法包含 於該表面施加一種組合物，包含一種抗微生物成份，一 種疏水性成份及一種親水性成份，其中該組合物具有黏 度至少500 cps，且其中疏水性成份形成組合物重量之最 大部份。 136·如請求項135之方法，其中抗微生物成份包含一種抗微生 物脂質成份。 137·如請求項135之方法，其中該表面為哺乳類組織。 13 8 · —種輸送抗微生物成份於一個表面之方法，該方法包含 於該表面施加一種組合物，包含一種抗微生物成份，一 種疏水性成份，一種親水性成份及一種表面活性劑，其 中疏水性成份形成組合物重量之最大部份。 139.如請求項138之方法，其中抗微生物成份包含一種抗微生 物脂質成份。 -· 96063.doc -31 - 200522936 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無） 96063.doc
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