ES2933689T3 - Cepa de saccharomyces cerevisiae para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea - Google Patents
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Abstract
La presente invención se relaciona con la cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número CNCM I-3856 para el tratamiento y/o prevención de infecciones orofaríngeas por Candida. Esta cepa ha demostrado una gran capacidad para reducir los hongos vivos en la cavidad oral y para prevenir la propagación de la infección por Candida al esófago, el estómago y el intestino delgado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Cepa de saccharomyces cerevisiae para el tratamiento de la candidiasis orofaríngea
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con el campo de las infecciones orofaríngeas por Candida. La invención se refiere más particularmente a una cepa específica de Saccharomyces cerevisiae de uso en el tratamiento y/o la prevención de candidiasis orales y orofaríngeas.
Contexto de la invención
La candidiasis orofaríngea es una infección de las mucosas, muy a menudo provocada, en la mayoría de los casos, por el hongo Candida albicans, aunque otras especies, tales como C. glabrata, C. pseudotropicalis, C. krusei, C. parakrusei y C. guillermondii, también puede provocar esta micosis. Candida albicans coloniza, en menor medida, la flora oral de sujetos sanos, sin provocar infección. Sin embargo, cuando este hongo prolifera, provoca una candidiasis que se presenta en forma de irritación de las membranas mucosas bucales, asociada con manchas rojas que pueden llegar a ulcerarse. A veces pueden localizarse manchas blanquecinas, más o menos pastosas, en la lengua, el paladar y, a veces, la orofaringe. Las candidiasis orales u orofaríngeas pueden alterar la elocución, la ingestión de alimentos y la calidad de vida.
Se observa un predominio de candidiasis orofaríngea en niños menores de 18 meses, debido a una inmadurez del sistema inmunitario, y en individuos que tienen un flujo de saliva reducido que conduce a sequedad bucal, como ancianos y lactantes entre el nacimiento y los 2 meses, antes de la comienzo de la salivación. También existen numerosos factores que favorecen la aparición de candidiasis orofaríngeas, como son los factores locales (por ejemplo, el uso prolongado de dispositivos de ortodoncia o prótesis); factores sistémicos tales como un estado inmunodeprimido (por ejemplo asociado con el síndrome de Sjogren, una infección por VIH, diabetes no controlada, algunos trastornos endocrinos, desnutrición o malabsorción, por ejemplo una deficiencia de vitamina B); y efectos secundarios asociados a la medicación (como un tratamiento antibiótico de amplio espectro de acción, el uso sistémico o localizado de corticoides, la administración de neurolépticos, un tratamiento inmunosupresor, quimioterapia o radioterapia, tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones (PPI) o por un antihistamínico H2).
Los tratamientos disponibles para pacientes que padecen candidiasis orofaríngea se limitan principalmente al uso de moléculas antifúngicas. Para la mayoría de los pacientes, se prefiere el tratamiento local (en la región de la boca), en forma de pastillas, suspensiones orales o geles orales. Sin embargo, en algunos casos, en particular en personas inmunodeprimidas o en caso de fracaso del tratamiento local, recidiva o infección previa, puede ser necesario un tratamiento sistémico, por vía oral o inyectable.
Las moléculas antifúngicas mayoritariamente usadas, hasta la fecha, para el tratamiento de las candidiasis orofaríngeas son polienos macrólidos (nistatina, anfotericina B) y/o azoles (miconazol, fluconazol). Aunque estos medicamentos son generalmente bien tolerados, se asocian con desventajas significativas. Por lo tanto, los polienos, así como también la anfotericina B, que son efectivos contra la mayoría de los aislados de Candida, tienden a presentar una toxicidad renal importante, y debe evitarse su asociación con otros medicamentos, tales como fármacos hipopotasémicos o fármacos nefrotóxicos. Los antifúngicos nitrogenados, a su vez, presentan efectos indeseables comunes, tales como hepatotoxicidad (citólisis, colestasis) y trastornos digestivos (náuseas, vómitos, diarrea). En caso de embarazo, los antifúngicos del tipo triazólicos (como el fluconazol) están contraindicados, por ser teratogénicos. Además, dado que los azoles son todos, en diversos grados, inhibidores enzimáticos de las isoenzimas de CYP450, son la causa de numerosas interacciones farmacológicas. Además, ellos mismos están sujetos a fenómenos de metabolización y, por lo tanto, también son la diana de interacciones farmacológicas.
Finalmente, un problema de escala asociado con el uso de estos agentes antifúngicos es la creciente aparición de cepas resistentes de Candida albicans (Kelly y otros, Lancet, 1996, 348: 1523-1524). Además, como los antifúngicos disponibles están dirigidos contra la parte "ergosterol" de la membrana fúngica (en el caso de los polienos) o contra las enzimas involucradas en la biosíntesis de este ergosterol (en el caso de los azoles), también existe el riesgo resistencia cruzada (Kelly y otros, FEBS Lett., 1997, 400: 80-82; White y otros, Clin. Microbiol. Rev., 1998, 11: 382 402).
Por lo tanto, siempre existe la necesidad de disponer de nuevas estrategias para el tratamiento y/o la prevención de las candidiasis orales u orofaríngeas.
Resumen de la invención
Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente que la cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae , registrada en la Colección Nacional de Cultivos y Microorganismos de Francia (Collection Nationale de Cultures de Microorganismes - CNCM, 25 rue du Docteur Roux, 75724 Paris Cedex 15, Francia) el 17 de octubre de 2007, con el
número I-3856, tenía la capacidad para reducir efectivamente la carga de Candida albicans en la cavidad oral de un modelo animal de ratón con candidiasis orofaríngea, y por lo tanto impedir la propagación de la infección al esófago, el estómago y el intestino delgado. La inhibición del crecimiento fúngico de Candida albicans en la cavidad oral se ha observado, ya sea que la levadura Saccharomyces cerevisiae I-3856 usada en el tratamiento de ratones esté en forma de levadura viva o en forma de levadura inactivada. Una inhibición del crecimiento de Candida albicans en la cavidad oral también se ha observado cuando las paredes celulares de la levadura Saccharomyces cerevisiae I-3856 se usaron en el tratamiento de ratones. El efecto beneficioso de Saccharomyces cerevisiae I-3856 en forma viva combina un efecto mecánico, a través de una fuerte agregación de Candida albicans, y un efecto biológico a través de la modulación de factores de virulencia de Candida albicans, tales como la inhibición de adhesinas o la inhibición de la transición hifal, que impiden la adhesión de las células fúngicas a las células epiteliales orales, mientras que el efecto de Saccharomyces cerevisiae I-3856 en forma de levadura inactivada y de paredes celulares se debe principalmente a un efecto mecánico único a través de una agregación fuerte de Candida albicans que impide la adhesión de las células fúngicas a las células epiteliales orales. Todos estos efectos conducen a una aceleración considerable de la eliminación de Candida albicans, lo que da como resultado una respuesta inflamatoria baja o incluso la ausencia de una respuesta inflamatoria.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a la cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae registrada en la CNCM el 17 de octubre de 2007 con el número I-3856, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una candidiasis orofaríngea.
En algunas modalidades, la cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número I-3856 usada en el método para la prevención y/o el tratamiento de una candidiasis orofaríngea está en forma viva o inactiva.
En algunas modalidades, la cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número I-3856 usada en el método para la prevención y/o el tratamiento de una candidiasis orofaríngea está en forma de levadura seca, en particular levadura seca activa.
En algunas modalidades, la cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número I-3856 usada en el método para la prevención y/o el tratamiento de una candidiasis orofaríngea está en forma fraccionada. La forma fraccionada se selecciona de las paredes celulares de dicha levadura, los p-glucanos de la pared de dicha levadura, las manoproteínas de la pared de dicha levadura, los extractos de dicha levadura y cualquiera de sus combinaciones. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para uso en la prevención y/o el tratamiento de una candidiasis orofaríngea, la composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de la cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número I-3856, y al menos un excipiente fisiológicamente aceptable. La cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número I-3856, presente en la composición farmacéutica, puede estar en cualquier forma definida anteriormente.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica se destina a la administración tópica o a la administración oral.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además al menos un ingrediente activo farmacéutico adicional que tiene actividad relajante, antiirritante, analgésica, calmante, antiinflamatoria, cicatrizante, antibiótica, antipirética o antifúngica.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica está en forma de pasta de dientes, enjuague bucal, aerosol oral, crema oral o gel oral, tira bucodispersable, pastillas, polvo que puede espolvorearse directamente en la cavidad oral, vial con un tapón de botón, barra bucodispersable o barra para diluir en agua.
En algunas modalidades, la candidiasis orofaríngea que se pretende impedir o tratar con la cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número I-3856, en cualquiera de las formas definidas anteriormente, o de hecho mediante la composición farmacéutica definida anteriormente, es un efecto secundario de un tratamiento médico, en particular un tratamiento con antibiótico de amplio espectro de acción, un uso sistémico o localizado de corticoides, una administración de neurolépticos, un tratamiento inmunosupresor, quimioterapia o radioterapia, tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones (PPI) o con un antihistamínico H2.
En otras modalidades, la candidiasis orofaríngea está presente o es probable que se desarrolle en un paciente que padece un estado inmunodeprimido, en particular un estado inmunodeprimido asociado con una enfermedad como el síndrome de Sjogren, una infección por VIH, diabetes no controlada, algunos trastornos endocrinos, desnutrición o malabsorción, por ejemplo, una deficiencia de vitamina B.
En algunas modalidades, la candidiasis orofaríngea está presente en un bebé o en una persona mayor.
La presente invención también se refiere a la cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número I-3856, en cualquiera de las formas definidas anteriormente, o la composición farmacéutica definida anteriormente para su uso
en un método para impedir o inhibir la propagación de la infección de Candida al esófago, el estómago o el intestino delgado en un paciente con candidiasis orofaríngea.
A continuación, una descripción más detallada de algunas modalidades preferidas de la invención.
Descripción detallada de la invención
Como se mencionó anteriormente, la presente invención se refiere a una cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae que tiene la capacidad de reducir la carga de Candida albicans en la cavidad oral e impedir la propagación de la infección a otros órganos del sistema digestivo, tales como el esófago, el estómago y el intestino delgado. Dicha cepa es por lo tanto de uso en el tratamiento y/o la prevención de las candidiasis orofaríngeas.
I - Cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae I-3856
La expresión "cepa de levadura" denota una población relativamente homogénea de células de levadura. Una cepa de levadura se obtiene a partir de un clon, un clon es una población de células obtenidas a partir de una sola célula de levadura.
La cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae usada en el contexto de la presente invención es la cepa registrada el 17 de octubre de 2007 por el presente solicitante en la CNCM (Colección Nacional de Cultivos de Microorganismos, 25 rue du Docteur Roux, 75724 París Cedex 15, Francia) con el número I-3856.
Dicha cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae había sido previamente descrita, por el propio solicitante, en el documento WO 2009/103884, donde se describe su uso en la prevención y/o el tratamiento de afecciones, trastornos o dolencias intestinales, que incluye las inflamaciones provocadas por la colonización intestinal por Candida albicans, así como también en el documento WO 2014/009656 y el artículo de Cayzeele-Decherf y otros (Med. J. Obst. Gynec., 2017, 5(4): 1112), donde se describe como efectiva para controlar la proliferación vaginal de Candida y para impedir la recurrencia de candidiasis vaginal o vulvovaginal. Sin embargo, se debe señalar que el comportamiento de los hongos patógenos y probióticos con respecto a la membrana mucosa orofaríngea no es transferible al adoptado con respecto a la mucosa vaginal o la mucosa intestinal, el entorno de estas mucosas es en particular diferente.
En el contexto de la presente invención, la cepa de Saccharomyces cerevisiae número I-3856 está en forma de células de levadura obtenidas por cultivo (o multiplicación) de la cepa de partida. El cultivo de una cepa de Saccharomyces cerevisiae puede realizarse por cualquier método adecuado. Los métodos para cultivar una cepa de Saccharomyces cerevisiae son conocidos en la técnica, y un experto en la técnica conoce cómo optimizar las condiciones de cultivo para cada cepa, en dependencia de su tipo. Las células de levadura pueden obtenerse, por ejemplo, por multiplicación de la cepa de Saccharomyces cerevisiae número I-3856 en un medio de cultivo como se describió en el trabajo de referencia “Yeast Technology”, 2a edición, 1991 Reed and Nagodawithana, publicado por Van Nostrand Reinhold (ISBN 0-442-31892-8).
Por lo tanto, por ejemplo a escala industrial, las células de la levadura Saccharomyces cerevisiae que pueden usarse en el contexto de la presente invención pueden obtenerse mediante un método que comprende las siguientes etapas:
- cultivo de la cepa de Saccharomyces cerevisiae número I-3856 en un medio de cultivo en una pluralidad de etapas, primero en semianaerobiosis, después en aerobiosis (medio/atmósfera rica en oxígeno) para lograr una multiplicación de las células de levadura iniciales; y
- separación, por centrifugación, de las células de levadura así producidas, para obtener una crema de levadura líquida que contiene entre un 12 % y un 25 % de materia seca de levadura.
La levadura así obtenida es una levadura viva. En algunas modalidades, la cepa de Saccharomyces cerevisiae número I-3856 usada en el contexto de la invención se presenta por lo tanto en forma de levadura viva. El término "levadura viva", que es sinónimo de "levadura activa", denota una población de células de levadura metabólicamente activa.
La cepa de levadura viva I-3856 usada en el contexto de la presente invención está presente en forma de levadura seca. Una levadura seca se caracteriza por un contenido de agua bajo, y generalmente comprende una cantidad de materia seca de levadura superior al 90 %, preferentemente una cantidad de materia seca de entre el 93 % y el 96 %. Una de las ventajas de una levadura seca es su larga vida útil.
Por lo tanto, el método para producir células de la levadura Saccharomyces cerevisiae I-3856 puede comprender además una etapa posterior de secado de las células, para obtener una levadura en forma seca. El secado puede ser, por ejemplo, secado por liofilización, secado por lecho fluidizado o secado por atomización.
En algunas modalidades, la cepa de levadura seca viva I-3856 está presente en forma de levadura seca activa o levadura seca instantánea.
Una levadura seca activa puede obtenerse por deshidratación de la levadura prensada o líquida, por la acción combinada del calor (a baja temperatura) y de una actividad mecánica, que hace posible transformar un producto pastoso (levadura prensada o líquida) en un producto seco, en forma de esférulas. Por ejemplo, la levadura seca activa se obtiene por extrusión y secado, en lecho fluidizado, de una levadura prensada o de una levadura líquida. Una levadura seca instantánea puede obtenerse por deshidratación de levadura prensada o líquida, por la acción de un gradiente de aire caliente que hace posible transformar un producto pastoso (levadura prensada o líquida) en fideos finos secos. Después, la levadura seca instantánea debe, para permanecer estable, acondicionarse en ausencia de oxígeno.
En otras modalidades, la cepa de Saccharomyces cerevisiae número I-3856 usada en el contexto de la presente invención está en forma de levadura inactiva (por el contrario a una levadura viva). Los términos "levadura inactiva" y "levadura desactivada" se usan indistintamente aquí, lo que denota que es una levadura que ya no está viva (por lo tanto, una levadura muerta), es decir, una levadura cuyo metabolismo se ha detenido irreversiblemente.
Una levadura inactiva de acuerdo con la invención puede obtenerse por cualquier método adecuado. Las técnicas adecuadas bien conocidas por el experto en la técnica incluyen el tratamiento térmico de la levadura, el tratamiento consiste en someter la levadura a una pluralidad de ciclos sucesivos de congelación y descongelación, tratamiento por irradiación, tratamiento por atomización, o cualquier combinación de estos tratamientos. Una levadura inactiva generalmente está en forma seca.
En otra modalidad, un derivado o una fracción de células de Saccharomyces cerevisiae número I-3856 se usa en el contexto de la presente invención, dicho derivado o dicha fracción se selecciona del grupo formado por las paredes de dichas células de levadura, los glucanos de la pared de dichas células de levadura, las manoproteínas de la pared de dichas células de levadura, un filtrado o extracto de dichas células de levadura y cualquiera de sus combinaciones.
Los términos "paredes celulares de levadura" y "corteza de levadura" se usan aquí indistintamente y denotan la fracción insoluble de las células de levadura, es decir, la pared y la membrana plasmática de la levadura.
Los términos "filtrado de levadura" y "extracto de levadura" se usan aquí indistintamente y denotan la fracción soluble de las células de levadura, es decir, todo lo que no es la pared y la membrana plasmática de la levadura. Convencionalmente, la corteza de levadura o los extractos de levadura se obtienen por un método que comprende una etapa de autolisis o hidrólisis enzimática, esencialmente por proteasas, seguida de una etapa de separación de la fracción soluble y la fracción insoluble, la fracción insoluble aislada corresponde a la corteza de levadura, y la fracción soluble corresponde al extracto de levadura. A continuación, pueden secarse la fracción insoluble y/o la fracción soluble. El método de obtención de la corteza de levadura es de manera que conserva los polisacáridos estructurales de la pared celular, es decir, los p-glucanos y los mananos, dichos mananos están en forma de manoproteínas. Los métodos para obtener corteza de levadura y extractos de levadura se conocen en la técnica (véase, por ejemplo, el trabajo de referencia "Yeast Technology", 2a edición, 1991, G. Reed y TW Nogodawithana, publicado por Van Nostrand Reinhold, Nueva York, ISBN 0-442-31892-8).
La corteza de levadura puede estar presente en forma líquida, en forma seca o en forma viscosa. Se consideran en forma seca cuando su contenido de materia seca es al menos del 85 %. Por el contrario, si su contenido de materia seca es inferior al 20 % en masa, se considera que se encuentran en forma líquida. Por encima del 20 % y más abajo del 85 % en masa de materia seca, se considera que la corteza de levadura está en forma viscosa. La corteza de levadura se usa preferentemente en forma seca.
Un extracto de levadura puede estar presente en forma seca, preferentemente en forma de polvo hidrosoluble fino, en forma líquida o en forma de pasta. Se considera que el extracto de levadura está en forma seca cuando su contenido de materia seca es al menos del 85 %. Si su contenido de materia seca es inferior al 70 % en masa, se considera que está en forma líquida. Por encima del 70 % y más abajo del 85 % en masa de materia seca, el extracto de levadura se considera en forma de pasta. El extracto de levadura usado se encuentra con mayor preferencia en forma seca, con mayor preferencia en forma de polvo fino hidrosoluble. Un extracto de levadura comprende principalmente materiales proteicos, preferentemente al menos un 55 % de materiales proteicos.
El término “p-glucanos de la pared” se refiere a los p-glucanos de las paredes de las células de levadura, que son esencialmente polímeros de glucosa, cuyas unidades de glucosa de la cadena principal están unidas por enlaces p-1,3, y cuyas ramificaciones están unidas por enlaces p-1,6. Los p-glucanos de levadura son insolubles y tienen una baja viscosidad. El experto en la técnica conoce cómo extraer los p-glucanos de la pared de las células de levadura. Un método conocido comprende extracciones en caliente sucesivas mediante el uso de una base y mediante el uso
de un ácido (como el ácido acético), seguidas de un lavado acuoso para eliminar cualquier compuesto soluble de la corteza de levadura, y la recuperación del material insoluble formado por los p-glucanos de la pared.
El término "manoproteínas de la pared" denota polisacáridos de levadura, y más precisamente copolímeros de azúcares neutros o ácidos (que tienen 5 o 6 átomos de carbono), unidos entre sí por enlaces glucosídicos y unidos a proteínas. En las paredes de levaduras, los glucanos constituyen la red a la que se unen covalentemente otros glucanos, quitina y manoproteínas. Las manoproteínas se fijan a los glucanos por medio de un glicosilfosfato que contiene una cadena de 5 residuos de manosa. El experto en la técnica conoce cómo extraer las manoproteínas de la pared de las células de levadura. Un método conocido comprende la digestión enzimática de las paredes de la levadura, con una preparación de p-glucanasas (por ejemplo, la preparación industrial GLUCANEX™), seguida de la separación del hidrolizado por centrifugación y purificación por ultrafiltración. Otro método se basa en la extracción química realizada en caliente.
II - Usos de la cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae I-3856 en el tratamiento y/o la prevención de la candidiasis orofaríngea
Por lo tanto, la invención se refiere a la cepa de Saccharomyces cerevisiae número I-3856 (en cualquiera de las formas descritas anteriormente) para el tratamiento y/o la prevención de las candidiasis orofaríngeas. La invención también se refiere a un método para el tratamiento y/o la prevención de la candidiasis orofaríngea en un sujeto, el método que comprende una etapa de administración de una cantidad efectiva de la cepa de Saccharomyces cerevisiae número I-3856 al sujeto. La invención también se refiere al uso de la cepa de Saccharomyces cerevisiae número I-3856 para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la candidiasis orofaríngeas. En el contexto de la presente invención, "tratamiento" significa un método que tiene como objetivo: (1) retrasar o impedir la aparición de una enfermedad o estado clínico; (2) retrasar o detener la progresión, el agravamiento o el deterioro de los síntomas de la enfermedad; (3) proporcionar mejoría de los síntomas de la enfermedad; y/o (4) curar la enfermedad. Un tratamiento puede administrarse antes de la aparición de la enfermedad, para una acción profiláctica (entonces se hace referencia a "prevención"), o puede administrarse después de la aparición de la enfermedad, para una acción terapéutica.
En este caso, el término "sujeto" denota un mamífero, y más particularmente un ser humano, que puede padecer una infección oral por Candida, pero que no necesariamente padece de candidiasis orofaríngea. El término “sujeto” no denota una edad en particular, y por lo tanto incluye recién nacidos, niños, adolescentes, adultos y ancianos. El término "paciente" se usa a veces aquí, en lugar de "sujeto", cuando el sujeto padece (es decir, se le ha diagnosticado que padece) de candidiasis orofaríngea.
El término “candidiasis orofaríngea” denota lesiones de la cavidad oral/bucal y/o de la orofaringe provocadas por hongos del género Candida, en particular Candida albicans, que puede desarrollarse en un huésped que se ha vuelto vulnerable a la infección.
Existe una pluralidad de formas clínicas de candidiasis orofaríngea. Algunos pacientes estarán afectados por una sola forma clínica, mientras que otros estarán afectados por más de una forma de candidiasis de las mucosas orales. Estos formularios incluyen:
- candidiasis oral pseudomembranosa, más conocida con el nombre de aftas, que se caracteriza por la presencia de una sustancia adhesiva blanquecina, parecida al requesón, sobre la membrana mucosa oral, las placas están distribuidas característicamente en la membrana mucosa bucal, en el paladar y en la superficie dorsal de la lengua. Frotar las placas con un raspador de lengua o con una gasa seca hace posible eliminarlas. Después, la membrana mucosa subyacente aparece normal o eritematosa.
- candidiasis bucal eritematosa, que se caracteriza por manchas o máculas eritematosas atróficas generalizadas y bien definidas. Esta candidiasis es más frecuente que la candidiasis pseudomembranosa;
- candidiasis bucal hiperplásica o candidiasis queratósica, que se caracteriza por manchas blanquecinas que no desaparecen cuando se raspan;
- queilitis angular o perleche, que se caracteriza por grietas, descamación y erupción en las comisuras de la boca; y
- glositis romboidal mediana, que se caracteriza por manchas rojas o manchas rojas y blancas en la parte media posterior de la lengua, delante de las papilas calciformes.
El aspecto clínico, muy a menudo revelador, es suficiente para el diagnóstico de la candidiasis orofaríngea. En ocasiones se requiere confirmación biológica por medio de un examen micológico de cara a un aspecto clínico atípico o de cara a lesiones persistentes, a pesar de un tratamiento adecuado. Esto se realiza por medio de la toma de un hisopo en la región de la lesión (lesión blanquecina, parche eritematoso, surcos de perleche). El examen directo de la muestra busca patógenos florecientes y la presencia de pseudofilamentos (forma patógena). Candida albicans crece en 24-48 horas en medios específicos, lo que permite la identificación del agente patógeno, con cuantificación del número de colonias.
Un método para el tratamiento y/o la prevención de la candidiasis orofaríngea de acuerdo con la invención comprende la administración, a un sujeto, de una cantidad efectiva de la cepa de Saccharomyces cerevisiae número I-3856 (en una de las formas descritas anteriormente). La cantidad efectiva, que puede administrarse en una o más dosis, puede determinarla el médico. La cantidad exacta para administrar puede variar de un paciente a otro, en dependencia de la edad, el peso, el estado general del paciente, la gravedad y/o la magnitud de la candidiasis orofaríngea, etcétera. La cantidad efectiva para administrar también puede variar en dependencia del efecto terapéutico deseado (es decir, prevención de candidiasis orofaríngea o tratamiento de candidiasis orofaríngea). La cantidad efectiva para administrar también puede variar en dependencia de la vía de administración seleccionada, por ejemplo, tópica o sistémica.
Por ejemplo, una dosis diaria de la levadura I-3856 en forma de levadura seca viva puede estar entre 1.107 y 1.1011 CFU, y preferentemente entre 1.109 y 5.1010 CFU. El término CFU denota una unidad formadora de colonias.
Por ejemplo, una dosis diaria de levadura I-3856 en forma inactiva puede estar entre 1 mg y 10 g, y preferentemente entre 100 mg y 5 g.
Por ejemplo, una dosis diaria de paredes celulares de la levadura I-3856 puede estar entre 0,5 mg y 5 g, y preferentemente entre 50 mg y 2,5 g.
Un método de tratamiento de acuerdo con la invención puede usarse para tratar un primer episodio de candidiasis orofaríngea, o incluso una recurrencia. En cualquier caso, el paciente puede haber sido tratado previamente con un agente antifúngico o antimicótico regular. Alternativamente, la levadura I-3856 puede ser el primer tratamiento prescrito al paciente.
Puede usarse un método de tratamiento de acuerdo con la invención para evitar, reducir, inhibir o impedir la propagación de una infección bucal u orofaríngea por Candida a otra parte del sistema digestivo, como el esófago, el estómago y el intestino delgado.
Un método de tratamiento de acuerdo con la invención también puede usarse para impedir la candidiasis orofaríngea en un paciente, ya sea que la candidiasis sea un primer episodio o una recurrencia. Este puede ser el caso de pacientes que reciben un tratamiento médico que se conoce que promueve la colonización de la mucosa oral por Candida, tal como un tratamiento antibiótico con un amplio espectro de acción, el uso sistémico o localizado de corticoides, la administración de neurolépticos, un tratamiento inmunosupresor, quimioterapia o radioterapia, tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones (PPI) o con un antihistamínico H2. Este también puede ser el caso de pacientes que padecen un estado inmunodeprimido, por ejemplo asociado con una enfermedad como el síndrome de Sjogren, una infección por VIH, diabetes no controlada, algunos trastornos endocrinos, desnutrición o malabsorción, por ejemplo, una deficiencia de vitamina B. Este también puede ser el caso de algunas personas mayores.
En algunas modalidades, un tratamiento de acuerdo con la invención se administra solo. En otras palabras, la levadura I-3856 es el único agente para administrar, con la excepción de posibles enjuagues bucales antisépticos. En otras modalidades, un tratamiento de acuerdo con la invención se administra en combinación con otra terapia, por ejemplo con la administración de un antifúngico habitual tal como un antifúngico local (por ejemplo nistatina en comprimidos masticables o en solución oral, o anfotericina B o miconazol en gel oral), o un agente antifúngico sistémico (por ejemplo, fluconazol o ketoconazol o itraconazol en forma de comprimidos).
III - Composiciones farmacéuticas
Como se ha indicado anteriormente, la cepa de Saccharomyces cerevisiae número I-3856 puede administrarse como tal (en una de las diferentes formas descritas anteriormente) o en forma de preparación o composición farmacéutica en combinación con al menos un excipiente fisiológicamente aceptable. Por lo tanto, más específicamente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende una cantidad efectiva de la cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número I-3856, y al menos un excipiente fisiológicamente aceptable. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede clasificarse como una preparación farmacéutica disponible por suscripción o sin receta médica.
En el contexto de la presente invención, “excipiente fisiológicamente aceptable” significa cualquier medio o aditivo que no interfiere con la efectividad de la actividad biológica del ingrediente activo (en este caso la cepa de Saccharomyces cerevisiae), y que no sea excesivamente tóxico para el paciente o sujeto, a las concentraciones a las que se administra. Un excipiente fisiológicamente aceptable puede ser un excipiente adecuado para la administración a mamíferos, en particular a humanos.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden administrarse mediante el uso de cualquier combinación de dosificación y vía de administración efectiva para lograr el efecto terapéutico/profiláctico deseado. Como ya se mencionó anteriormente, la cantidad exacta a administrar puede variar de un paciente a otro,
en dependencia de la edad, el peso, el estado general del paciente, la gravedad y/o la magnitud de la infección por Candida, etcétera. La vía de administración (tópica o sistémica) puede seleccionarse en dependencia de la gravedad y magnitud de la infección por Candida, y/o en dependencia de la edad y/o la salud del paciente.
A manera de ejemplo, la invención se refiere a una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, para uso diario de la levadura I-3856 en forma de levadura seca viva en una cantidad de 1.107 CFU a 1.1011 CFU, preferentemente en una cantidad de 1.109 CFU a 5.1010 CFU, pudiendo administrarse la dosis efectiva diaria una, dos o tres veces.
A manera de ejemplo, la invención se refiere a una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, para uso diario de la levadura I-3856 en forma inactiva en una cantidad entre 1 mg y 10 g, preferentemente entre 100 mg y 5 g, la dosis efectiva diaria puede administrarse una, dos o tres veces.
A manera de ejemplo, la invención se refiere a una composición farmacéutica tal como se ha definido anteriormente, para uso diario de paredes celulares de la levadura I-3856 en una cantidad entre 0,5 mg y 5 g, preferentemente entre 50 mg y 2,5 g, la dosis efectiva diaria puede administrarse una, dos o tres veces.
La formulación de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede variar en dependencia de la vía de administración y la dosificación para la que se pretenda usar la composición. Después de la formulación con al menos un excipiente fisiológicamente aceptable, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede estar en cualquier forma adecuada para su administración a un mamífero, en particular a un ser humano, por ejemplo, en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, perlas de jarabe, emulsiones, ungüentos, pastas, geles, polvos, bolsas, soluciones inyectables, etcétera. El experto en la técnica conoce cómo seleccionar los vehículos y excipientes más adecuados para la preparación de un determinado tipo de formulación. Una composición de acuerdo con la invención puede comprender además aditivos tales como conservantes, edulcorantes, aromatizantes, viscosificantes, colorantes, humectantes, disgregantes, aceleradores de absorción, lubricantes, etcétera.
En algunas modalidades, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención contiene solo un agente activo: levadura I-3856 (o las paredes celulares). Una composición farmacéutica de este tipo en particular no contiene ningún otro probiótico o una combinación de probióticos.
En otras modalidades, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención contiene además al menos un ingrediente activo farmacéutico adicional (es decir, además de la levadura I-3856 o paredes celulares). “ Ingrediente activo farmacéutico” significa cualquier compuesto o sustancia, cuya administración tiene un efecto terapéutico, o cuya administración tiene un efecto beneficioso sobre la salud o el estado general de un paciente o sujeto a quien se administra.
Por lo tanto, un ingrediente activo farmacéutico puede ser activo frente a la infección de las membranas mucosas orales por Candida, que se pretende impedir o tratar mediante la administración de la composición farmacéutica; o puede ser activo frente a una afección o un síntoma asociado con la candidiasis orofaríngea (por ejemplo, dolor o fiebre); o de hecho puede aumentar la disponibilidad y/o la actividad del(los) ingrediente(s) activo(s) de la composición farmacéutica.
Los ejemplos de ingredientes activos farmacéuticos que pueden estar presentes en una composición de la presente invención incluyen, de manera no limitativa, los ingredientes activos que tienen un efecto relajante, antiirritante, analgésico, calmante, antiinflamatorio, cicatrizante, antibiótico, antipirético o incluso antifúngico (sin afectar a la levadura I-3856), etcétera.
A menos que se defina de manera diferente, todos los términos técnicos y científicos usados en la descripción tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un especialista ordinario en el campo al que pertenece esta invención. De la misma manera, todas las publicaciones, solicitudes de patentes, todas las patentes y todas las demás referencias mencionadas aquí se incorporan por referencia.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos describen algunas modalidades de la presente invención. Sin embargo, se entiende que los ejemplos y las figuras se dan de manera meramente ilustrativa y de ninguna manera limitan el alcance de la invención.
Clave de las figuras
Figura 1: Cuantificación de la emisión de flujo de fotones total de la cavidad oral de ratones infectados por BLI Candida albicans y tratados con diferentes compuestos, medidos los días 1, 3 y 6 después de la infección. Los resultados muestran el promedio ± SEM de 5 ratones por grupo en 3 experimentos diferentes. £, p<0,05 (ratones infectados tratados con FLU, GI o IY frente a ratones infectados tratados con solución salina).
Figura 2: Imágenes de ratones infectados por BLI Candida albicans in vivo y tratados por diferentes compuestos, llevado a cabo el día 6 después de la infección.
Figura 3: Conteo de CFU en la lengua de ratones infectados por Candida albicans y tratados con diferentes compuestos, llevado a cabo los días 3 y 6 después de la infección. Los resultados muestran el promedio ± SEM de 3 ratones por grupo en 3 experimentos diferentes. £, p<0,05 (ratones infectados tratados con FLU, GI o IY frente a ratones infectados tratados con solución salina).
Figura 4: Análisis histológico el día 8 (A) llevado a cabo en ratones no infectados tratados con diferentes compuestos, y (B) llevado a cabo en ratones infectados por BLI Candida albicans y tratados con diferentes compuestos.
Figura 5: Conteo de CFU (A) en el esófago, (B) en el estómago y (C) en el duodeno, de ratones infectados por BLI Candida albicans y tratados con diferentes compuestos, llevado a cabo el día 6 después de la infección. Los resultados muestran el promedio ± SEM de 3 ratones por grupo en 3 experimentos diferentes. £, p<0,05 (ratones infectados tratados con FLU, GI o IY frente a ratones infectados tratados con solución salina).
Figura 6: Imágenes ex vivo del esófago y el estómago de ratones infectados por BLI Candida albicans y tratados con diferentes compuestos, llevado a cabo (A) el día 6 y (B) el día 8 después de la infección. Los resultados muestran el promedio ± SEM de 5 ratones por grupo en 3 experimentos diferentes. £, p<0,05 (ratones infectados tratados con FLU, GI o IY frente a ratones infectados tratados con solución salina).
Figura 7: Conteo de CFU en la lengua. Se evaluó la carga fúngica en la lengua de ratones infectados tratados con 10 pl de solución salina, o fluconazol (FLZ - 4 mg/ml), o IY, GI o WG (todos a 100 mg/ml) los días 1, 2 y 3 después de la infección, mediante una prueba de CFU los días 1, 3 y 6 después de la infección de la lengua. Los resultados muestran el promedio ± SEM de 4 a 6 ratones por grupo en 2 experimentos diferentes. £, p<0,05 (ratones infectados tratados con FLZ, IY, GI o WG frente a ratones infectados tratados con solución salina).
Figura 8: Efectos de IY, GI y WG en la expresión de SAP2, SAP6, ALS3 y HWP1 durante la candidiasis orofaríngea. La expresión de los genes (A) sAP2, (B) SAP6, (C) ALS3 y (D) HWP1 se analizó en las fracciones de células homogeneizadas de lenguas de ratones infectados y tratados con 10 pl de solución salina, o fluconazol (FLZ - 4 mg/ml), o IY, GI o WG (todos a 100 mg/ml) los días 1, 2 y 3 después de la infección. Los días 3+ y 6+ después de la infección, se centrifugaron los homogeneizados de lengua, después se lisaron las fracciones celulares y se extrajo el ARN total y se transcribió inversamente en ADNc. Se detectaron los genes SAP2, SAP6, ALS3 y HWP1 de Candida albicans por PCR en tiempo real, y las cantidades de ADNc se informaron en 2'ññCT con respecto a las transcripciones del inóculo de Candida albicans. Los resultados muestran el promedio ± SEM de las muestras, por triplicado, de 4 a 6 ratones en 2 experimentos diferentes. £, p<0,05 (ratones infectados tratados con FLZ, IY, GI o WG frente a ratones infectados tratados con solución salina).
Figura 9: Actividad destructiva de los neutrófilos peritoneales. La actividad destructiva de los neutrófilos peritoneales de ratones no infectados o infectados y tratados con 10 pl de solución salina, o fluconazol (FLZ - 4 mg/ml), o IY, GI o WG (todos a 100 mg/ml) los días 1, 2 y 3 después de la infección, se evaluó los días 3+ y 6 después de la infección. Los neutrófilos peritoneales (1*106/ml) se incubaron en presencia de Candida albicans (CA-6) (1*105/ml) durante 2 horas. Los resultados muestran el promedio ± SEM para 4 a 6 ratones de cada grupo en 2 experimentos diferentes. £, p<0,05 (ratones infectados tratados con FLZ, IY, GI o WG frente a ratones infectados tratados con solución salina).
Figura 10: Producción de IL-1p, TNF-a e IL-6. Los sobrenadantes de homogeneizados de lengua de ratones que no están infectados o están infectados y tratados con 10 pl de solución salina, o fluconazol (FLZ - 4 mg/ml), o IY, GI o WG (todos a 100 mg/ml) los días 1, 2 y 3 después de la infección, se analizaron, por ELISA, para determinar la presencia (A) de IL-1p, (B) de TNF-a y (C) de IL-6, los días 1, 3 y 6 después de la infección. Los resultados muestran el promedio ± SEM para 4 a 6 ratones de cada grupo en 2 experimentos diferentes. *, p<0,05 (ratones infectados tratados con solución salina frente a ratones no infectados). £, p<0,05 (ratones infectados tratados con FLZ, IY, GI o WG frente a ratones infectados tratados con solución salina). Figura 11: Producción de IL-17A/F, IL-22 e IL-23. Los sobrenadantes de homogeneizados de lengua de ratones que no están infectados o están infectados y tratados con 10 pl de solución salina, o fluconazol (FLZ - 4 mg/ml), o IY, GI o WG (todos a 100 mg/ml) los días 1, 2 y 3 después de la infección, se analizaron, por ELISA, para determinar la presencia (A) de IL-17A/F, (B) de IL-22 y (c ) de IL-23, los días 1, 3 y 6 después de la infección. Los resultados muestran el promedio ± SEM para 4 a 6 ratones de cada grupo en 2 experimentos diferentes. *, p<0,05 (ratones infectados tratados con solución salina frente a ratones no infectados). £, p<0,05 (ratones infectados tratados con FLZ, IY, GI o WG frente a ratones infectados tratados con solución salina).
Figura 12: Producción de IFN-a. Los sobrenadantes de homogeneizados de lengua de ratones que no están infectados o están infectados y tratados con 10 pl de solución salina, o fluconazol (FLZ - 4 mg/ml), o IY, GI o WG (todos a 100 mg/ml) los días 1, 2 y 3 después de la infección, se analizaron, por ELISA, para determinar la presencia de IFN-a, los días 1, 3 y 6 después de la infección. Los resultados muestran el promedio ± SEM para 4 a 6 ratones de cada grupo en 2 experimentos diferentes. *, p<0,05 (ratones infectados tratados con solución salina frente a ratones no infectados). £, p<0,05 (ratones infectados tratados con FLZ, IY, GI o WG frente a ratones infectados tratados con solución salina).
Ejemplo 1: Evaluación de la actividad de diferentes productos de levadura en un modelo animal de candidiasis orofaríngea
A) Materiales y métodos
Modelo animal de candidiasis orofaríngea. Ya que Candida albicans no es una especie comensal en ratones de laboratorio, el procedimiento desarrollado por Solis y Filler (Nature Protoc., 2012, 7(4): 637-642) para obtener una infección reproducible que imita la candidiasis orofaríngea pseudomembranosa en seres humanos se usó en ratones C57BL/6 de tipo salvaje. El procedimiento comprende inyectar acetato de cortisona que hace que los ratones sean vulnerables a la infección oral por Candida y la infección por Candida albicans.
Más específicamente, se alojaron ratones C57BL/6 hembras (Charles River, Calco, Italia), de 6 a 8 semanas de edad, en el área de animales de la Universidad de Perugia (Italia). Los ratones se trataron con 225 mg/kg de acetato de cortisona (Sigma-Aldrich) cada dos días, se comenzó un día antes de la infección y después se infectaron con una suspensión de 1x106/ml de BLI Candida albicans como se describió anteriormente (Solis y Filler, Nature Protoc., 20125, 7: 637-642), bajo anestesia, mediante inyección subcutánea de una mezcla de tiletamina/zolazepam-xilazina (50 mg/kg/5 mg/kg) (Mosci y otros, Virulence, 2013, 4: 250-254). La cavidad oral se analizó inmediatamente antes de la infección, para confirmar la ausencia previa de especies de Candida (mediante un hisopo bucal que se extendió en agar YPD con cloranfenicol (50 pg/ml) (ambos de Sigma-Aldrich)).
Los ratones se usaron en condiciones libres de agentes patógenos específicos - condiciones que se controlaron mediante pruebas de sensibilidad a infecciones no deseadas. De acuerdo con los estándares de la Federación Europea de Asociaciones de Ciencias de Animales de Laboratorio, no se detectó ninguna infección. Los procedimientos relacionados con los animales y su cuidado se llevaron a cabo de acuerdo con las leyes y normas nacionales e internacionales. Todos los experimentos con los animales se llevaron a cabo de acuerdo con la Directiva Europea 2010/63, la Convención Europea para la protección de los animales vertebrados usados para experimentación y otros fines científicos, y la ley nacional francesa 116/92. El protocolo se aprobó por el Comité de Ética de la Universidad de Perugia para el cuidado y uso de animales. Todos los animales se alojaron en el área de animales de la Universidad de Perugia. Los ratones se aclimataron durante 1 semana antes del inicio de los experimentos. Cada jaula contenía a lo máximo 5 ratones, que recibieron alimento y agua ilimitados.
Productos analizados. En este ejemplo, se analizó la cepa I-3856 de Saccharomyces cerevisiae en forma viva (GI) y en forma inactiva (IY). Después de la infección, los ratones recibieron una inyección oral (10 pl) de solución salina (NaCl 0,9 %, control negativo), fluconazol (FLZ, agente antifúngico de referencia usado como control positivo) (4 mg/ml) o productos de levadura GI e IY (ambos a 100 mg/ml) los días 1, 2, 3 y 6.
Candida. Se usó la cepa de Candida albicans CA1398 que portaba el producto de fusión ACT1p-gLUC59 (gLUC59). El cultivo de C. albicans se mantuvo mediante una pluralidad de pases en agar YPD (Y: extracto de levadura, P: peptona y D: dextrosa anhidra, todos de Sigma-Aldrich). Las células del hongo se recogieron tras colocar una sola colonia de Candida albicans en suspensión en solución salina, se lavó dos veces, se contó mediante el uso de un hemocitómetro y se ajustó a las concentraciones deseadas.
Evaluación de la infección por C. albicans en la cavidad oral.
a. Prueba de CFU. El número de colonias de Candida albicans adheridas a la cavidad oral se evaluó los días 3 y 6 después de la infección por Candida albicans, tras extender diluciones del homogeneizado de la lengua en placas CHROMAgar™ (medio de crecimiento específico y selectivo para Candida). A continuación, se contaron las colonias viables de Candida albicans después de dos días de cultivo a 30 °C. Los resultados se expresaron en Log CFU/g de tejido.
b. Imágenes de b Li Candida en la cavidad oral. Los días 1, 3 y 6 después de la infección, los ratones recibieron 10 pl (0,5 mg/ml en una mezcla de metanol/H2O 1/10) de coelenterazina (Synchem, OHM), y después se tomaron imágenes mediante el uso de un sistema IVIS-200TM (Xenogen Inc.), bajo anestesia con isoflurano 2,5 %. En las imágenes, la emisión de flujo de fotones total de la cavidad oral (región de interés, ROI) de cada ratón se cuantificó mediante el uso del programa Living ImageR. No se observó luminiscencia en los ratones no infectados que recibieron 10 pl de coelenterazina (datos no mostrados).
c. Análisis histológico. El análisis histológico de la lengua de los ratones se realizó el día 8 después de la infección, de acuerdo con el protocolo descrito por Mosci y otros, Virulence, 2013, 4(3): 250-254.
Progresión de la infección hacia el esófago, el estómago y el intestino.
a. Prueba de CFU. El número de colonias de Candida albicans que se desarrolló después de la progresión de la infección al esófago, el estómago y el duodeno se evaluó el día 6 después de la infección por Candida albicans, tras extender las diluciones de homogeneizado de tejido/órgano en placas CHROMAgar™. Los resultados se expresaron en Log CFU/g de tejido.
b. Imágenes de BLI Candida. Los días 6 y 8 después de la infección, se extirparon las vías gástricas y se inyectaron 10 pl (0,5 mg/ml en una mezcla de metanol/H2O 1/10) de coelenteratina (Synchem, OHM) a través de la faringe en el lumen esofágico. Después se tomaron imágenes del esófago y el estómago de los ratones ex vivo, mediante el uso de un sistema lVlS-200TM (Xenogen Inc.). En las imágenes, la emisión de flujo de fotones
total (región de interés, ROI) para cada sistema de esófago/estómago de cada ratón se cuantificó mediante el uso del programa Living ImageR.
Análisis estadístico. Las diferencias entre todos los ratones infectados tratados con FLU, GI o IY y los ratones infectados tratados con solución salina se evaluaron mediante el uso de la prueba U de Mann-Whitney. Se consideró significativo un valor de p<0,05.
B. Resultados
Evaluación de la infección por Candida albicans en la cavidad oral. La Figura 1 y la Figura 2 muestran los resultados de las imágenes in vivo de ratones infectados tratados con los diferentes compuestos. Estos resultados muestran que la cepa de Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856, tanto en su forma viva (GI) como en su forma muerta (IY), es capaz de reducir significativamente la carga fúngica. El efecto beneficioso es similar al obtenido mediante el uso de fluconazol (FLU - control positivo).
El número de colonias de Candida albicans adheridas a la lengua de los ratones, evaluada los días 3 y 6 después de la infección por Candida albicans, confirma que la cepa de Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856, tanto en su forma viva (GI) como en su forma muerta (IY), es capaz de reducir significativamente la carga fúngica. El efecto beneficioso es similar al obtenido mediante el uso de fluconazol (FLU - control positivo). (Figura 3).
Los análisis histológicos llevados a cabo en ratones no infectados tratados con los dos productos de levadura (Figura 4(A)) muestran que la lengua de los ratones no infectados tratados con GI e IY no presenta ninguna lesión y que no se observó reclutamiento de neutrófilos. Los análisis histológicos llevados a cabo en ratones infectados tratados con los diferentes compuestos (Figura 4(B)) demostraron que la lengua de los ratones infectados tratados con la cepa de Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856, tanto en su forma viva (GI) como en su forma muerta (IY), no presentan ninguna lesión provocada por Candida albicans. El efecto beneficioso es similar al obtenido mediante el uso de fluconazol (FLU - control positivo).
Progresión de la infección hacia el esófago, el estómago y el duodeno. La determinación del número de colonias de Candida albicans que se desarrolló después de la progresión de la infección al esófago (Figura 5(A)), el estómago (Figura 5(B)) y el duodeno (Figura 5(C)) se evaluó el día 6 después de la infección por Candida albicans. Los resultados obtenidos muestran que la cepa de Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856, en su forma viva (GI), es capaz de inhibir significativamente el transporte fúngico, mientras que su forma muerta (IY) demuestra una tendencia a reducir el transporte fúngico en el esófago y el estómago. El efecto beneficioso de GI es similar al obtenido con fluconazol (FLU - control positivo). Las imágenes ex vivo del esófago y el estómago los días 6 (Figura (6A)) y 8 (Figura 6 (B)) después de la infección confirman que la cepa de Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856 en su forma viva (GI) y, en menor grado, en su forma muerta (IY), impide la progresión de la infección en el tracto digestivo.
C. Conclusiones
Considerados colectivamente, los resultados obtenidos en el ejemplo 1 muestran que la cepa de Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856, tanto en su forma viva (GI) como en su forma muerta (IY), es capaz de reducir significativamente la carga fúngica, por lo tanto impide su propagación al esófago y al estómago. Los efectos beneficiosos son similares a los obtenidos mediante el uso de fluconazol (control positivo).
Ejemplo 2: Efectos de la cepa de Saccharomyces cerevisiae I-3856 sobre la respuesta inmunitaria a la infección orofaríngea por Candida albicans
La saliva es uno de los mecanismos innatos de defensa contra la infección oral por Candida. La saliva forma una película sobre los dientes y el epitelio oral. Los componentes principales de esta película son las mucinas y la inmunoglobulina A (IgA) que pueden agregar a Candida albicans, lo que se elimina por la acción de tragar. Además, la saliva contiene agentes bioactivos, tales como histatina 5, lisozima, lactoferrina y calprotectina, que tienen propiedades fungicidas. Aunque estos agentes están presentes en la saliva en concentraciones bajas, sus efectos combinados son aditivos o sinérgicos. Además, la combinación de agentes salivales defensivos y los efectos dinámicos del flujo de saliva limitan la colonización, la proliferación y la invasión del epitelio oral por Candida albicans, lo que da como resultado una resistencia oral innata a Candida albicans (Feller y otros, J Oral. Pathol. Med., 2014, 43: 563-569).
Los neutrófilos y las células T juegan un papel importante en la inmunidad de la mucosa a Candida. Los neutrófilos absorben y matan las células de Candida por mecanismos oxidativos (Moyes y otros, Clin. Dev. Immunol., 2011, 346307). Las células T que participan principalmente en la respuesta oral a Candida son los linfocitos T auxiliares (Th) Th1 y Th17. Las células Th1 producen IFN-y que es un activador efectivo de los neutrófilos (Gattoni y otros, Clin. Ter., 2006, 157: 457-468). En presencia de IL-6, IL-1p y TGF-p, las células T difieren en Th17 y alcanzan la maduración por estimulación con IL-23. Las células Th17 producen IL-17A, IL-17F e IL-22. La IL-17A y la IL-17F estimulan a las células epiteliales para producir péptidos antimicrobianos y promueven el reclutamiento y la
activación de neutrófilos, lo que permite por lo tanto la eliminación de hongos. La IL-22 exhibe efectos similares a los de la IL-17 con respecto a las células epiteliales y limita el crecimiento fúngico (Hebecker y otros, Expert. Rev. Anti Infect. Ther., 2014, 12: 867-879; Moyes y otros, Clin. Dev. Immunol., 2011, 346307).
En el ejemplo 1 se ha demostrado que la cepa de Saccharomyces cerevisiae número I-3856, ya sea en forma viva (GI) o inactivada (IY), es capaz de reducir la carga fúngica bucal, lo que impide la propagación de la infección por Candida al esófago y al estómago. En el presente ejemplo, se evaluó primero la capacidad de WG (paredes celulares de la cepa de Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856) para reducir la carga fúngica bucal y después se determinó si la administración oral de IY, GI y WG es capaz de influir en los factores de virulencia fúngica y la respuesta inflamatoria durante la candidiasis.
A. Materiales y métodos
Cepa de Candida albicans y condiciones de cultivo. La cepa altamente virulenta de Candida albicans (CA-6) (Bistoni y otros, Infect. Immun., 1986, 51: 6668-674). El cultivo de Candida albicans se mantuvo mediante pases sucesivos en agar YPD (Y: extracto de levadura, P: peptona y D: dextrosa anhidra, todos de Sigma-Aldrich). Las células del hongo se recogieron tras colocar una sola colonia de Candida albicans en suspensión en solución salina, se lavó dos veces, se contó mediante el uso de un hemocitómetro y se ajustó a las concentraciones deseadas. Modelo animal de candidiasis orofaríngea. Se alojaron ratones hembra C57BL/6 (Charles River, Calco, Italia), de 6 a 8 semanas de edad, en el área de animales de la Universidad de Perugia (Italia). Los ratones se trataron con 225 mg/kg de acetato de cortisona (Sigma-Aldrich) cada dos días, se comenzó un día antes de la infección y después se infectaron con una suspensión de 1x106/ml de Candida albicans (CA-6) como se describió anteriormente (Solis y Filler, Nature Protoc., 20125, 7: 637-642), bajo anestesia, mediante inyección subcutánea de una mezcla de tiletamina/zolazepam-xilazina (50 mg/kg/5 mg/kg) (Mosci y otros, Virulence, 2013, 4: 250-254). La cavidad oral se analizó inmediatamente antes de la infección, para confirmar la ausencia previa de especies de Candida (mediante un hisopo bucal que se extendió en agar YPD con cloranfenicol (50 pg/ml) (ambos de Sigma-Aldrich). Véase el ejemplo 1 para la declaración de ética.
Productos analizados. En este ejemplo, la cepa de Saccharomyces cerevisiae I-3856 se analizó en forma viva (GI) y en forma inactiva (IY), pero también en forma de paredes celulares (WG). Después de la infección, los ratones recibieron una inyección oral (10 pl) de solución salina (NaCl 0,9 %, control negativo), fluconazol (FLZ, 4 mg/ml, control positivo) e IY, GI o WG (todos a 100 mg/ml) los días 1, 2 y 3 después de la infección.
Prueba de CFU. Véase el ejemplo 1 para conocer las condiciones de funcionamiento. La carga fúngica se determinó los días 1, 3 y 6 después de la infección.
Análisis cuantitativo de la expresión de los genes SAP2, SAP6, ALS3 y HWP1. Los homogeneizados de lengua de ratones infectados oralmente por Candida albicans y tratados como se describió anteriormente con solución salina, o fluconazol, o con IY, GI o WG, se obtuvieron los días 1, 3 y 6 después de la infección. Los homogeneizados de lengua de ratones se centrifugaron a 3000 rpm durante 5 minutos y después las fracciones celulares se lisaron mediante el uso de Trizol (Life Technology).
El ARN total se extrajo y se sometió a transcripción inversa mediante el uso de la reacción de transcriptasa inversa del virus de la leucemia murina de Moloney (M-MLV RT) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La concentración en ADN complementario (ADNc) se determinó mediante el uso de un espectrofotómetro. Los genes SAP2, SAP6, ALS3 y HWP1 de Candida albicans se detectaron por cebadores conocidos (Naglik y otros, J. Med. Microbiol., 2006, 55: 1323-1327; Naglik y otros, Microbiology, 2008, 154: 3266-3280; Roudbarmohammadi y otros, Adv. Biomed. Res., 2016, 5: 105). Las reacciones de PCT en tiempo real se llevaron a cabo en placas de PCR de 96 pocillos con SYBR green (BioRad). Para las reacciones de PCR en tiempo real, se usaron 200 ng de ADNc. Todas las muestras se midieron por triplicado. Las tasas relativas de expresión de los genes de Candida a tiempos diferentes, después de la infección, se informaron en 2'ññCT con respecto a las transcripciones del inóculo de Candida albicans (Pericolini y otros, Virulence, 2017, 8: 74-90)). Las condiciones de amplificación usadas son las mismas para SAp 2, SAP6, ALS3 y HWP1: 3 minutos a 95 °C, 40 ciclos de 10 segundos a 95 °C y 30 segundos a la temperatura de hibridación específica del cebador. Los experimentos se llevaron a cabo mediante el uso de un Eppendorf Mastercycler.
Pruebas del poder de la candidacida. Los días 3 y 6 después de la infección, se recogieron los neutrófilos peritoneales de ratones no infectados y de ratones infectados tratados como se describió anteriormente 18 horas después de una inyección intraperitoneal de 0,5 ml de solución de tioglicolato libre de endotoxinas al 10 % (Difco). La actividad destructiva de los neutrófilos se determinó mediante una prueba de inhibición de CFU. Brevemente, los neutrófilos (105 células) en una suspensión de 0,1 ml por pocillo se incubaron en una placa de 96 pocillos de cultivo de tejido de fondo plano con 104 células de Candida albicans (CA-6) en 0,1 ml de RPMI que contenía FBS al 5 % y se incubaron durante 2 horas a 37 °C, en presencia de CO25 %. Después de la incubación, las placas se agitaron vigorosamente y las células se lisaron mediante la adición de Triton X-100 (0,1 % en agua destilada, concentración final de 0,01 % en cada pocillo). Se prepararon diluciones seriadas de cada pocillo con agua destilada. Las muestras
se extendieron en agar dextrosa Sabouraud con cloranfenicol (50 mg/ml) por triplicado y los valores de CFU se evaluaron después de 24 horas de incubación a 37 °C. Los cultivos denominados control consistieron en Candida albicans (CA-6) incubado con RPMI-1640 que contiene FCS al 5 % sin células efectivas.
Producción de citocinas. Los homogeneizados de lengua de ratones no infectados o ratones infectados por vía oral y tratados como se describió anteriormente se obtuvieron los días 1, 3 y 6 después de la infección. Los homogeneizados de lengua se centrifugaron a 3000 rpm durante 5 minutos, se recogieron los sobrenadantes y se midieron las tasas de IL-1p, TNF-a, IL-6, d'IL-17A/F, IL-22, IL-23 e IFN-y mediante pruebas ELISA (eBioscience). Análisis estadístico. Los resultados son los promedios ± SEM de las muestras, por duplicado o triplicado, de 4 a 6 ratones para cada grupo, en dos experimentos diferentes. Las diferencias entre los ratones infectados tratados con solución salina y los ratones no infectados o infectados tratados con FLU, GI, IY o WG y los ratones infectados tratados con solución salina se evaluaron mediante el uso de la prueba U de Mann-Whitney. Se consideró significativo un valor de p<0,05.
B. Resultados y discusión
Se evaluó por primera vez la capacidad de WG (paredes celulares de la cepa de Saccharomyces cerevisiae CNCM I-3856) por su influencia sobre la carga de Candida albicans en la cavidad oral. Para ello, los ratones se trataron con IY, GI o WG (todos a 100 mg/ml) los días 1, 2 y 3 tras la infección por Candida albicans (106/ml). Los valores de CFU de las lenguas de los ratones así tratados se evaluaron los días 1, 3 y 6 después de la infección. Los resultados obtenidos, que se exponen en la Figura 7, muestran que todos los compuestos analizados, que incluye a WG, son capaces de inhibir significativamente la carga de Candida albicans, y el efecto beneficioso es similar al obtenido mediante el uso de fluconazol (FLZ).
Subsecuentemente, los presentes inventores determinaron si la inhibición de la carga fúngica estaba conectada con la inhibición de algunos factores de virulencia de Candida albicans. Por lo tanto, determinaron la expresión de proteasas aspárticas (Sap) que intervienen en la invasión de tejidos por Candida. La determinación de los genes SAP2 y SAP6 se llevó a cabo los días 1, 3 y 6 después de la infección. Los resultados, expuestos en la Figura 8(A) y (B), muestran que existe una inhibición significativa de la expresión de SAP2 y SAP6 después del tratamiento con G i, pero no con IY o WG - el efecto se observó 6 días después de la infección.
Candida albicans expresa la invasina Als3 que se une a las células epiteliales, lo que da como resultado la endocitosis del hongo por invasión y penetración activa de las células epiteliales lo que produce daño celular y liberación de citocinas proinflamatorias (Naglik y otros, Microbes Infect., 2011, 13: 963-976). El gen HWP1 (proteína de la pared hifal 1) de Candida albicans codifica una proteína de la pared celular fúngica que es necesaria para el crecimiento hifal y la adhesión del hongo a las células epiteliales (Orsi y otros, Microb. Pathog., 2014, 69-70: 20-27). La expresión de los dos genes ASL3 y HWP1 se reduce significativamente después del tratamiento con GI pero no con lY o con WG (véase la Figura 8 (C) y (D)). Estos resultados sugieren que la inhibición de CFU por GI podría deberse a una inhibición de la adhesión de Candida a las células epiteliales, así como también a la inhibición de la transición levadura-hifa, con la consiguiente reducción del daño celular. Dado que IY y WG no influyen en la expresión génica de Candida, existen otros mecanismos de acción responsables de la reducción de CFU observada con estos dos componentes.
Los neutrófilos son las principales células inmunitarias efectivas en la destrucción fúngica (Gazendam y otros, Immunol. Rev., 2016, 273: 299-311). En consecuencia, se examinó la actividad destructiva de los neutrófilos. Los resultados obtenidos se muestran en la Figura 9. Muestran que la actividad destructiva de los neutrófilos, que se debilita durante la infección por Candida albicans con respecto a los ratones no infectados, se restablece mediante el tratamiento con los productos de levadura analizados. En particular, 6 días después de la infección, se observó un aumento significativo en la actividad destructiva de los neutrófilos en los ratones infectados tratados con GI, IY y WG en comparación con los ratones infectados que no se trataron.
En el curso de la candidiasis oral, las células epiteliales, a través de la liberación de citocinas proinflamatorias, provocan el reclutamiento de neutrófilos que limitan la magnitud del daño sufrido por las células epiteliales tras acelerar la eliminación de Candida (Trautwein-Weidnery otros, Mucosal. Immunol., 2015, 8: 221-231). La producción de las citocinas proinflamatorias IL-1p, TNF-a e IL-6 se analizó en el sistema experimental usado aquí. Los resultados obtenidos se muestran en la Figura 10. Estos resultados muestran que, un día después de la infección, no se observó ningún cambio en la producción de citocinas proinflamatorias, como IL-1p, TNF-a e IL-6, en los ratones infectados, tratados o no con los diferentes compuestos, en comparación con los ratones no infectados. Por el contrario, 3 días después de la infección, los ratones infectados exhiben un aumento significativo en la producción de IL-1p y de TNF-a, y el tratamiento con los productos de levadura o con FLZ da como resultado una inhibición significativa de estas citocinas. En este momento, la producción de IL-6 permanece sin cambios en comparación con los ratones no tratados, con la excepción de FLZ. Cuando el análisis de las citocinas proinflamatorias se llevó a cabo 6 días después de la infección, se observó un aumento significativo en los sobrenadantes de lenguas de ratones infectados en comparación con los sobrenadantes de lenguas de ratones no infectados, y el tratamiento por GI, WG
y FLZ dio como resultado una reducción significativa en la producción de todas las citocinas, mientras que IY fue capaz de inhibir significativamente la producción de TNF-a (Figura 10).
Se conoce que IL-17, IL-22 e IL-23 juegan un papel en la eliminación de hongos durante la candidiasis bucal (Hebecker y otros, Expert. Rev. Anti Infect. Ther., 2014, 12: 867-879; Moyes y otros, Clin. Dev. Immunol., 2011, 346307). Por lo tanto, la presencia de las citocinas IL-17, IL-22 e IL-23 de las células T también se ha determinado en el presente sistema. Los resultados obtenidos (Figura 11) muestran que, 6 días después de la infección, la presencia de todas estas citocinas es mayor en los sobrenadantes de lenguas de ratones infectados que en los sobrenadantes de lenguas de ratones no infectados. El tratamiento con GI y WG dio como resultado una inhibición significativa de todas las citocinas analizadas, mientras que IY dio como resultado una reducción significativa solo en el caso de la producción de IL-23.
También se observó un aumento de IFN-y, una citocina típica de las células T, en los sobrenadantes de lenguas de ratones infectados 3 días y 6 días después de la infección, y el tratamiento con los compuestos analizados condujo a una reducción significativa en la producción de IFN-y (véase la Figura 12).
Considerados colectivamente, estos resultados sugieren que la inhibición de las citocinas proinflamatorias observada después del tratamiento con los compuestos analizados podría atribuirse a una reducción en la carga fúngica. Es concebible que, tras inhibir una pluralidad de factores de virulencia, tales como las proteasas aspárticas y las adhesinas de Candida, GI logra inhibir la carga de Candida y la respuesta inflamatoria. En los experimentos establecidos aquí, IY y WG parecen no influir en los factores de virulencia de Candida, pero provocan una reducción significativa de la carga fúngica. Anteriormente se ha demostrado que IY es capaz de producir una agregación significativa con Candida (Pericolini y otros, Virulence, 2017, 8: 74-90). Se concibe que WG puede ser efectivo por un mecanismo similar. Además, el aumento de la actividad destructiva de los neutrófilos observado después del tratamiento con todos los compuestos analizados también podría explicar la reducción importante de la carga fúngica.
C. Conclusiones
Los resultados obtenidos muestran que todos los productos de levadura analizados (GI, IY y WG) son capaces de inhibir el crecimiento fúngico de Candida en la cavidad oral. El efecto beneficioso de GI se debe, al menos en parte, a la inhibición de la adhesión de Candida a las células epiteliales a través de la inhibición de las adhesinas de Candida y la inhibición de la transición hifal. Los resultados sugieren que el efecto de WG y de IY se debe en particular a un efecto mecánico a través de la producción de una agregación significativa de Candida que impide la adhesión de Candida a las células epiteliales. Todos estos efectos conducen a una aceleración considerable de la eliminación de Candida, lo que da como resultado una respuesta inflamatoria baja o incluso la ausencia de tal respuesta. Es de interés señalar que, en todas las determinaciones llevadas a cabo, la carga fúngica obtenida después del tratamiento con los productos de levadura analizados (GI, IY y WG) fue comparable a la obtenida mediante el uso de fluconazol, el agente antifúngico estándar usado en el tratamiento de las candidiasis orofaríngeas.
Claims (14)
1. La cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae depositada en la CNCM el 17 de octubre de 2007 con el número 1-3856, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una candidiasis orofaríngea en un sujeto.
2. La cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número 1-3856 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la cepa está en forma viva o inactiva.
3. La cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número 1-3856 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque la cepa de levadura está en forma de levadura seca.
4. La cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número 1-3856, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque la levadura en forma de levadura seca está en forma de levadura seca activa.
5. La cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número 1-3856, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la cepa está en forma fraccionada.
6. La cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número 1-3856, para su uso de acuerdo con la reivindicación 5,caracterizada porque la forma fraccionada se selecciona de las paredes celulares de dicha levadura, los pglucanos de la pared de dicha levadura, las manoproteínas de la pared de dicha levadura, los extractos de dicha levadura y cualquiera de sus combinaciones.
7. La composición farmacéutica para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una candidiasis orofaríngea en un sujeto, la composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de la cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número 1-3856 definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y al menos un excipiente fisiológicamente aceptable.
8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque la composición farmacéutica se destina a la administración tópica o a la administración oral.
9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, caracterizada porque la composición farmacéutica comprende además al menos un ingrediente activo farmacéutico adicional que tiene actividad relajante, antiirritante, analgésica, calmante, antiinflamatoria, cicatrizante, antibiótica, antipirética o antifúngica.
10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizada porque la composición farmacéutica está en forma de una pasta dental, un enjuague bucal, un aerosol oral, una crema o un gel oral, una tira bucodispersable, pastillas para chupar, un polvo que puede espolvorearse directamente en la cavidad oral, una barra bucodispersable, barra para diluirla en agua, o un vial con un tapón de botón.
11. La cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número 1-3856, o paredes celulares de dicha levadura, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada porque la candidiasis orofaríngea es un efecto secundario de un tratamiento médico.
12. La cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número 1-3856, o paredes celulares de dicha levadura, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada porque la candidiasis orofaríngea está presente o es probable que se desarrolle en un paciente que padece un estado inmunodeprimido.
13. La cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número 1-3856, o paredes celulares de dicha levadura, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizada porque la candidiasis orofaríngea está presente en un bebé o una persona mayor.
14. La cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae número 1-3856 definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o paredes celulares de dicha levadura, o composición farmacéutica definida en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 para su uso en un método para impedir o inhibir la propagación de la infección por Candida del esófago, el estómago o el intestino delgado en un paciente con candidiasis orofaríngea.
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