WO2012153832A1 - 炎症性疾患用皮膚外用組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】安全性の高い抗炎症、抗アレルギー作用を有する皮膚外用組成物を提供する。 【解決手段】ジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を有効成分として含む、炎症性疾患用皮膚外用組成物である。DGLA はグリセリド、リン脂質、アルキルエステルとして含有するのが好ましい。 DGLA を外用組成物中に０．１～５０重量％含有するものである。

Description

炎症性疾患用皮膚外用組成物
　本発明は、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、紫外線による皮膚障害等の皮膚炎及びリウマチ、乾癬、狼瘡等の各種炎症性疾患に対して治療効果を有する皮膚外用組成物に関する。
　近年、生活環境の変化や複雑化、あるいは食生活の変化に伴い、アレルギー性皮膚疾患が急増している。このアレルギー性皮膚疾患には、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎等がある。これらアレルギー性皮膚疾患に対しては、各種の治療法、例えば生活環境の改善や食餌療法によるアレルゲンの回避、抗アレルギー剤やステロイド剤の投与などが行われている。しかし、アレルギー性皮膚疾患に対する決定的な治療法は未だ確立されていないのが現状であり、副作用を発現せず、安全でかつ十分な治療効果を挙げ得る治療薬が要望されている。
　ジホモ－γ－リノレン酸（8, 11, 14－エイコサトリエン酸）（以下、DGLAと略記する）は、母乳、魚油、海藻、肉類等に含まれるn-6系の多価不飽和脂肪酸であり、生体内においてリノール酸からγ－リノレン酸を経て合成することもできる。これまでに、DGLAの前駆体であるγ－リノレン酸を経口投与した場合の生理作用については、高血圧、動脈硬化、糖尿病合併症（神経障害）、リウマチ等数多くの研究が報告されており、アトピー性皮膚炎等のアレルギー炎症を伴う疾患についても多くの報告例（非特許文献１等）がある。経口投与した場合のγ－リノレン酸の抗炎症メカニズムとしては、γ－リノレン酸がDGLAに変換されて、さらにサイクロオキシゲナーゼあるいは15－リポキシゲナーゼで代謝されるプロスタグランジンE１（PGE1）によりプロスタグランジンE2に拮抗することや15－ハイドロキシエイコサトリエン酸（15-HETrE）により、5－リポキシゲナーゼを阻害することによって発揮されると考えられている。一方、DGLAについては、その大量生産方法がなかったこともあり、γ－リノレン酸に比較して臨床報告が少なかった。しかしながら、近年、DGLAの微生物からの生産技術（特許文献１）が見出され、動物モデルを用いてアトピー様の皮膚炎を抑制する作用（特許文献２）や抗動脈硬化作用が報告されている。ただし、これらは、動物飼料にDGLA油脂を加えた混餌投与で実験が行われており、経口投与されたものである。
　外用剤としての利用については、γ－リノレン酸についてもDGLAについても研究例がほとんどなく、1件あったアトピー性皮膚炎患者におけるγ－リノレン酸含有油を用いたクリームでの臨床報告では、患者自身による自己評価では改善効果を認めたが、医師の評価では有意な差は認められていない（非特許文献２）。
　特許文献３、４には、DGLAを含む必須脂肪酸を皮膚疾患に外用剤として用いることが示唆されているが、実施例はない。特許文献５にはDGLAにCOX-2阻害作用があることが記載され、炎症性皮膚疾患に用いることが示唆されている。
JP3354581公報 WO2006/085687公報 EP0173478公報 EP0085579公報 WO2010/125340公報
　本発明は、安全性の高い抗炎症作用を有する皮膚外用組成物を提供することを目的とするものである。アトピー性皮膚炎のような慢性の皮膚疾患の場合、ステロイド剤や免疫抑制剤であるFK-506（一般名：タクロリムス、商品名プロトピック）などの外用剤が第一選択薬として治療が行われている。これらの薬剤においては、強力な抗炎症作用を示すものの、副作用が懸念されるため、外用剤の形態で患部に直接投与することにより、全身性の副作用が出にくいようにしている。それでも、これらの薬剤の有する副作用の面などから、より安全性の高い外用剤の登場が期待されている。
　本発明において外用組成物とは外用医薬品、外用医薬部外品、化粧品などの皮膚に直接適用する組成物を意味する。
　「医薬品」とは、人又は動物の疾病の診断、治療又は予防に使用されることが目的とされているものであり、「化粧品」とは、人の身体を清潔にし、美化し、魅力を増し、容貌を変え、又は皮膚若しくは毛髪をすこやかに保つために、身体に塗擦、散布その他これらに類似する方法で使用されることが目的とされている物で、人体に対する作用が緩和なものをいう。「医薬部外品」はこれらの中間に位置するもので、化粧品より効能が明確で、副作用を起こすことなく肌トラブルを予防するものである。このような定義が使用されない国においてはこれらに準ずるものを対象とする。
　DGLAを経口投与により摂取させることにより皮膚疾患に有効であることが報告されているが、DGLAを皮膚外用剤として用いた場合の効果については報告されていない。γ－リノレン酸、エイコサペンタエン酸など高度不飽和脂肪酸は炎症やアレルギーに関与するシクロオキシゲナーゼ、リポキシゲナーゼなどの酵素の基質となることから、炎症やアレルギー性疾患への関与が検討されるものの、その効果がマイルドであるため、医薬品として開発されるレベルに到ったものは限られている。
　本発明者らは、より安全で効果のある外用組成物を検討する中で、DGLAに思いがけず強い抗アトピー性皮膚炎作用を示すことを見出し、本発明を完成させた。
　本発明は、（１）から（９）の皮膚外用組成物を要旨とする。
（１）ジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を有効成分として含む、炎症性疾患用皮膚外用組成物。
（２）ジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）が、グリセリド、リン脂質、糖脂質、アルキルエステル、塩、又は遊離脂肪酸のいずれかの形態で含有するものである（１）の炎症性疾患用皮膚外用組成物。
（３）グリセリドが、トリグリセリド、ジグリセリド又はモノグリセリドである（２）の炎症性疾患用皮膚外用組成物。
（４）アルキルエステルが炭素数１～４の低級アルコールとのエステルである（２）の炎症性疾患用皮膚外用組成物。
（５）リン脂質が、ジアシルグリセロリン脂質又はリゾアシルグリセロリン脂質である（２）の炎症性疾患用皮膚外用組成物。
（６）ジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を外用組成物中に０．０１～５０重量％含有するものである（１）ないし（５）いずれかの炎症性疾患用皮膚外用組成物。
（７）炎症性疾患が炎症性皮膚疾患である（１）ないし（６）いずれかの炎症性疾患用皮膚外用組成物。
（８）炎症性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、一次刺激性接触皮膚炎、乾癬、リウマチ、又は、狼瘡のいずれかである（７）の炎症性疾患用皮膚外用組成物。
（９）炎症性疾患の発症部位にジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を０．０１～５０重量％含有する製剤を、少なくとも７日間以上継続して塗布するものであることを特徴とする（１）ないし（８）いずれかの皮膚外用組成物。
（１０）炎症性疾患の発症部位にジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を０．０５～１０重量％含有する製剤を、少なくとも７日間以上継続して塗布するものであることを特徴とする（９）の皮膚外用組成物。
（１１）炎症性疾患の発症部位にジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を０．０５～７重量％含有する製剤を、少なくとも７日間以上継続して塗布するものであることを特徴とする（９）の皮膚外用組成物。
（１２）炎症性疾患の発症部位にジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を０．０１～５０重量％含有する製剤を、少なくとも１０日間以上継続して塗布するものであることを特徴とする（９）の皮膚外用組成物。
（１３）炎症性疾患の発症部位にジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を０．０１～５０重量％含有する製剤を、少なくとも１４日間以上継続して塗布するものであることを特徴とする（９）の皮膚外用組成物。
（１４）炎症性疾患の痒みを抑制するためのものである（１）ないし（１３）いずれかの皮膚外用組成物。
　本発明の外用剤は、皮膚に塗布することによりアトピー性皮膚炎など炎症性皮膚疾患あるいはアレルギー性皮膚疾患に対して治療効果を有する。
実施例３の皮膚刺激性試験の結果を示す図である。 実施例４の臨床症状スコアの変化を示す図である。各群７匹のマウスの平均±標準誤差である。＊：p <0.05, Wilcoxon signed rank test。 実施例４の引っ掻き行動（20分間の引っ掻き行動数及び引っ掻き行動時間）の変化を示す図である。各群７匹のマウスの平均±標準誤差である。 実施例４の体重の変化を示す図である。各群７匹のマウスの平均±標準誤差である。 実施例５の臨床症状スコアの変化を示す図である。各群７匹のマウスの平均±標準誤差である。 実施例５の引っ掻き行動（30分間の引っ掻き行動数及び引っ掻き行動時間）の変化を示す図である。各群７匹のマウスの平均±標準誤差である。*:p<0.05,  Kruscal-Wallis test、Dunn’smultiple comparison test。 実施例６の臨床症状スコアの変化を示す図である。各群７匹のマウスの平均±標準誤差である。*:p<0.05、**:p< 0.01、***:p<0.001, Kruscal-Wallis test、Dunn’s multiple comparison test。 実施例６の引っ掻き行動（30分間の引っ掻き行動数及び引っ掻き行動時間）の変化を示す図である。各群７匹のマウスの平均±標準誤差である。*:p<0.05,  Kruscal-Wallis test、Dunn’s multiplecomparison test。 実施例６の経皮水分蒸散量の変化を示す図である。各群７匹のマウスの平均±標準誤差である。*:p<0.05,  Kruscal-Wallis test、Dunn’smultiple comparison test。
　本発明において、ジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）とは炭素数２０、二重結合３個、ｎ－６系の不飽和脂肪酸である。本発明の目的に用いるDGLAは、遊離脂肪酸、ナトリウム、カリウムなどの塩、エチルエステル、メチルエステルなど炭素数１～４の低級アルキルエステル、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリドなどのグリセリンエステル、ジアシルグリセロリン脂質、リゾアシルグリセロリン脂質などのリン脂質、糖脂質などいずれの形でも、DGLAが構造脂肪酸として含まれているものであれば良い。好ましいのはグリセリンエステル、低級アルキルエステルなどのエステルである。エチルエステルは特に好ましい。
　DGLAは日本特許3354581号に公開された方法で大量生産ができる。具体的にはDGLA含有油脂を生産するモルティエレラ（Mortierella）属の微生物を培養し、菌体から油脂を抽出することにより得られる。この方法により脂肪酸中にDGLAを３０～５０％含有する油脂を得ることができるので、そのまま用いてもよいし、さらにDGLAを濃縮して用いてもよい。具体的には、DGLAを含む油脂をウィンタリング処理、リパーゼ等の酵素処理等により濃縮する事ができる。または、DGLAを含む油脂を加水分解又はアルコリシスにより、遊離脂肪酸、その塩、低級アルコールとのエステルなどに変換して用いることができる。さらに、蒸留処理、尿素付加処理、カラム処理、酵素処理、超臨界二酸化炭素処理等を行い濃縮することもできる。
　本発明が提供する外用医薬品、外用医薬部外品、化粧品の形態としては、皮膚の局所表面に有効成分を直接投与できる剤形であれば特に限定されない。油脂性軟膏、乳剤性軟膏（クリーム剤）、水溶性軟膏等の軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、テープ剤、貼付剤、スプレー、ゲル、リザーバー型パッチ等が例示される。
　本発明の外用組成物には、必要に応じて外用組成物に通常用いられる基剤、吸収促進剤、保湿剤、増粘剤、乳化剤、着色剤、芳香剤、抗酸化剤、安定化剤、殺菌剤、防腐剤等を使用することができる。
　外用基剤としては例えば白色ワセリン、セタノール、ステアリルアルコール、ステアリン酸、サラシミツロウ、流動パラフィン、ラウロマクロゴール、スクワラン、スクワレン、ラノリン、ミリスチン酸イソブチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が挙げられる。高度不飽和脂肪酸またはその塩またはエステルは油性なので、油性の基剤には簡単に均一に混ぜることができる。水を含む基剤であっても乳化物であればＷ／Ｏ型、Ｏ／Ｗ型いずれでも、油の方に混ぜることで容易に混合することができる。
　吸収促進剤としては例えば尿素、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン、ｌ－メントール、サリチル酸、ピロリドン類、中鎖脂肪酸エステル、フォスファチジルコリン、シリコーン系促進剤、リモネン等が挙げられる。
　保湿剤としてはグリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の多価アルコール類が挙げられる。
　増粘剤としてはアラビアガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ポリアクリル酸塩類、ポリアクリル酸エステル類、天然ラテックス、酢酸ビニル樹脂エマルジョン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
　乳化剤としてはグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル（シュガーエステル）、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
　芳香剤としてはユーカリ油、ラベンダー油、メントール、ハッカ油、ローズ油、オレンジ油、チェリーフレーバー、フルーツフレーバー、バニリン、バニラフレーバー等が挙げられる。
　抗酸化剤としてはＬ－アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアレート、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、クエン酸イソプロピル、ｄｌ－α－トコフェロール、ｄｌ－δ－トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）等が挙げられるが、中でもアスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ステアレート、Ｌ－アスコルビン酸、ｄｌ－α－トコフェロール、ｄｌ－δ－トコフェロール等、またはこれらの組み合わせが好ましい。
　安定化剤としてはポリソルベート、ポリエチレングリコール、エタノール、アセトン、軽質無水ケイ酸、ＥＤＴＡ等が挙げられる。
　防腐剤としてはパラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、フェノール、クロロブタノール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール等を挙げることができる。
　本発明の外用組成物には、各種皮膚炎、リウマチ、乾癬、狼瘡などの炎症性疾患治療のために用いられている薬剤、例えばステロイド剤、抗アレルギー剤、免疫抑制剤、抗炎症薬剤等の薬効成分を同時に含有させることができる。
　本発明の外用組成物は、高度不飽和脂肪酸が有効であることが示されている各種皮膚炎、リウマチ、乾癬などの炎症性疾患に有用である。具体的にはアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、一次刺激性接触皮膚炎、リウマチ、乾癬、狼瘡などの患部に直接、適用することができる。
　本発明の外用組成物の使用は症状、発症部位の面積、年齢、体重、薬剤の投与形態等に応じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般に１日当たり０．１～５ｇの範囲内の用量が標準的であり、通常これを１日１回または数回に分けて患部へ直接塗布する。
外用組成物に含有させるDGLAの濃度は、０．０１～５０重量％程度が好ましく、さらに好ましくは０．０５～１０重量％、あるいは、０．０５～７重量％である。DGLA含有油脂中のDGLAの含有率に応じて、適量のDGLA含有油脂を外用組成物中に混合させればよい。DGLA自体がオイル状であるから、どのような外用剤基剤にも容易に必要量を混合することができる。
　実施例４の結果（図２）に示されるように、本発明の皮膚外用剤はアトピー性皮膚炎の治療剤として使用されているプロトピック軟膏と同程度の効果を示す。使用方法としては、継続して７日以上、好ましくは１０日以上、さらに好ましくは１４日以上塗布することが好ましい。３週間投与した場合には、プロトピック軟膏と同程度までアトピー性皮膚炎の臨床症状スコアを低下させることができた。継続して塗布するとは、実質継続するのでも、週に５日間を２週間というように１～２日間の間をおいて継続するのでもかまわない。
　本発明の外用組成物の処方例として以下のようなものが例示される。表中DGLA含有油の濃度は適宜増減することができる。
（１）油脂性基剤
［白色軟膏］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
［白色ワセリン］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（２）乳剤性基剤
［親水軟膏］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
［精製ラノリン］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
［吸水軟膏］
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（３）亜鉛華軟膏
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（４）尿素クリーム
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　以下に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
　実施例中、％表示されているものは、特記なければ、重量％である。
DGLAエチルエステル（DGLA-EE）、DGLA含有トリグリセリド(DGLA-TG)の調製
　DGLA含有油脂を特許第3354581号に記載の方法で得た。具体的には、糸状菌(Mortierella
alpina)の乾燥菌体200ｇにヘキサン500 mLを加えて攪拌、ろ過の操作を3回繰り返すことにより油分を抽出し、ヘキサン層をエバポレートして、DGLA含有油を得た。
　得たDGLA含有油の脂肪酸組成の分析を行なった。上記油脂25uLを試験管に採取し、0.5N水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加え良く攪拌して窒素気流下80℃にて5分間加熱した。その後、14%三フッ化ホウ素メタノール試薬2mLを加えよく攪拌して窒素気流下80℃にて80分間加熱した。加熱後空冷して30℃～40℃程度まで冷却した後、イソオクタン2mLを加えよく窒素気流下で1分間激しく攪拌し、更に飽和食塩水5mLを加えて室温に静置した。分離したイソオクタン層を回収、ガスクロマトグラフィーの試料として脂肪酸組成を分析した。以下にガスクロマトグラフィーの測定条件を記載する。結果を表８に示す。表８の値は、総脂肪酸量を100％とした時の各脂肪酸の割合（％）を示す。DGLA含有油は、DGLAを約39.8面積％含有するものであった。
<ガスクロマトグラフィーの測定条件>
装置：6890N
Network GC System (Agilent)
カラム：DB-WAX(Agilent
J&W) 長さ30m×内径0.250mm×膜厚0.25μm
カラム温度：初期温度180℃、昇温　3℃/分、最終温度230℃、15分保持
注入口温度：250℃
検出器温度：250℃
検出器：FID
キャリアガス：ヘリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
［DGLA-EEの調製］
　ナスフラスコにDGLA含有油脂15g、エタノール5mL及び20%ナトリウムエトキシド／エタノール1.73mLを加え、オイルバス(115℃)中で120分還流した。反応液をヘキサン／水で分配し、ヘキサン層をエバポレートして粗生成物15.4ｇを得た。粗生成物をシリカゲルカラム(溶出液　ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で分画し、エチルエステル画分を集め、溶媒を留去してDGLA-EE 11.4gを得た。δ-トコフェロールを0.5%(w/w)加え、以下の実施例でDGLA-EEとして用いた。
［DGLA-TGの調製］
　DGLA含有油脂15gをシリカゲルカラム（溶出液　ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）で分画し、トリグリセリド画分を集め、溶媒を留去してDGLA-TG
12.5gを得た。δ-トコフェロールを0.5%(w/w)加え、以下の実施例でDGLA-TGとして用いた。
DGLA軟膏の調製
　上記のDGLA-EE又はDGLA-TG　10重量％、白色ワセリン89.95重量％、及びアスコルビン酸パルミテート0.05重量％を60℃で加温しながら混合し、2種類のDGLA含有軟膏を調製した。各軟膏のDGLAの濃度は、約4%であった。陰性対照として白色ワセリン99.95重量％、アスコルビン酸パルミテート0.05重量％を混合したもの用いた。
皮膚刺激性試験
　6週令の雄のddyマウスの同一個体の左側の耳介に基剤（陰性対照）、右側の耳介にDGLA-EE含有軟膏又はDGLA-TG含有軟膏を適量、1日1回、5日間連続塗布し、左右の耳介の厚さを測定し、耳介の状態を観察した（n=6）。また、6週令の雄のddyマウスの背部に各軟膏100mgを1日1回、5日間連続塗布し、背部皮膚の状態を観察した(n=2)。その結果、図１に示すように、耳介の厚さに各群有意な変化は認められなかった。また、耳介及び背部皮膚の状態を目視で観察したところ、炎症などは認められなかった。以上のことから、DGLA-TG含有軟膏及びDGLA-EE含有軟膏は安全性の高い外用組成物であるものと考えられた。
アトピー性皮膚炎モデルマウスに対する効果
　自然発症アトピー性皮膚炎モデルNC/Ngaマウスを用いて、DGLA含有軟膏の抗炎症作用を調べた。
［試験方法］
　アトピー性皮膚炎症状を自然発症したNC/Ngaマウス１群７匹を４群用意し，それぞれにDGLA-TG含有軟膏、DGLA-EE含有軟膏、陽性対照としてプロトピック軟膏（アステラス製薬株式会社製、タクロリムス0.1％含有）、及び陰性対照として基剤を塗布して、皮膚症状をスコア化しその変化を評価した。また、痒みの指標となる引っ掻き行動への影響をSCLABA-Real (登録商標)（Noveltec
Inc., Kobe）を用いて定量的に解析した。
［群分け］
　馴化期間中に動物の頸背部に発赤，浮腫及び痂皮形成がみられる動物の頭部後方から頸部背面及び背部にかけて注意深く毛刈りを行ない、動物の頸部あるいは背部に発赤、浮腫、痂皮形成などの皮膚炎症状が中等度の動物を数日間隔で選択し、各群間で臨床症状スコアが出来るだけ均等になるように群分けを行なった。
［被験物質の投与］
　剃毛した頚背部へ1日1回、週に５日、約100ｍｇの塗布を３週間行った。塗布は毎日10時から12時に行った。
［観察項目］
　被験物質塗布部位の外表の症状の状態観察を試験開始前、投与中は週２回、及び最終塗布翌日に行い，症状を次の分類表現に基づき頸背部について臨床症状スコアを記録した。
 (1)症状のスコア付け基準（頸背部のスコア基準）
１）観察項目
・pruritus/itching(掻痒症)
・erythema/hemorrhage(発赤・出血)
・edema(浮腫)
・excoriation/erosion(擦傷・組織欠損)
・scaring/dryness(痂皮形成・乾燥)
　２）評点化
　上記観察項目について下記に示すスコアにより評点化した。
　　0　…　無症状
　　1　…　軽度
　　2　…　中等度
　　3　…　重度
(2)体重測定
　塗布開始前日、塗布開始8、15および22日目（最終塗布の翌日）に測定した。
(3)引っ掻き回数測定
　塗布開始前日および22日目（最終塗布の翌日）に測定した。掻爬行動自動解析装置（ノベルテック社，SCLABA-Real(登録商標)）を用いて引っ掻き回数を20分間測定した。
［結果］
(1)　臨床症状スコアの変化（図2）
　試験開始前の臨床症状スコアは，各群平均6.4～6.9で中等度の発症であり、群間に統計学的差はなかった。DGLA-TG群及びDGLA-EE群で、2週目から3週目にかけて臨床症状が改善し、特にDGLA-EE群においては、5回目（3週目）の皮膚炎スコアの評価において、試験開始前（pre）と比較して、統計学的に有意にスコアが減少した（p < 0.05, Wilcoxon signed rank test）。プロトピック群は、これよりも早く1週目から2週目にかけて改善する傾向が認められるようになった。いずれにしても、試験終了時には、DGLA-TG群及びDGLA-EE群とプロトピック群の3群に皮膚炎スコアの差はなく、同等の皮膚炎抑制作用が認められた。
(2)　引っ掻き行動の変化（図３）
　試験開始前に測定した20分間の引っ掻き行動数および引っ掻き行動時間について、群間に統計学的差は認められなかった。試験終了後の測定では，DGLA-TG群、DGLA-EE群、プロトピック群で、いずれも引っ掻き行動数及び引っ掻き行動時間が減少する傾向であったが,統計学的有意差は認められなかった。
(3)　体重の変化（図4）
　試験中を通して、各群間の平均体重に統計学的に顕著な違いは認められなかった。
　以上のとおり、DGLA-TG含有軟膏、DGLA-EE含有軟膏のいずれも、免疫抑制効果を有しアトピー皮膚炎などの第一選択薬として用いられているプロトピック軟膏と遜色ない効果が認められた。
　アトピー性皮膚炎モデルマウス試験においてエチルエステル型であるDGLA-EEとフリー型であるDGLAの効果について比較検討した。試験方法は実施例４に準ずる。塗布期間は、剃毛した頚背部へ1日1回、週に５日、約100ｍｇの塗布を4週間行った。
DGLA含有軟膏の調製
DGLA-EE又はDGLA含有軟膏は、DGLA-EE又はDGLAとして約10%となるようにDGLA-EEあるいはDGLAを実施例２と同様に白色ワセリンに混合して調製した。なお、DGLAは、DGLA-EEを水酸化カリウムにより加水分解して得た。
[結果]
（１）臨床症状スコアの変化（図５）
　試験開始前の臨床症状スコアは，各群平均5.1～5.7で中等度の発症であり、群間に統計学的差はなかった。基剤群は、4週間後にスコアが7.9と症状の悪化が認められたが、DGLA-EE軟膏群では症状スコアが4.0と改善傾向を示した。一方、DGLA軟膏群は、基剤群と比較して、若干の改善傾向を示したが、DGLA-EE軟膏群に比べると弱い効果であった。このことから、DGLAを外用剤として用いる場合、エチルエステルを用いるのが好ましい。
(2)　引っ掻き行動の変化（図６）
　試験開始前に測定した30分間の測定時間内の引っ掻き行動回数について、群間に統計学的差は認められなかった。開始4週間後の測定では，DGLA-EE軟膏群、DGLA軟膏群いずれも基剤群と比較して引っ掻き行動回数を改善する傾向を示した、特に、DGLA-EE軟膏群においては、基剤群の平均48.6回と比較して、引っ掻き行動回数が平均13.3回まで減少した。また、30分間の測定時間内の引っ掻き行動時間についても、試験開始前には、群間に統計学的差は認められなかったが、試験終了の4週間の間にDGLA-EE軟膏群とDGLA軟膏群いずれも引っ掻き行動時間を改善する傾向を示した。特にDGLA-EE軟膏群においては、3週間目において基剤群の32.5秒と比較して、引っ掻き行動時間が4.5秒まで有意に減少した（p < 0.05, Kruscal-Wallis test、Dunn’s multiple comparison test）。
　アトピー性皮膚炎モデルマウス試験においてDGLA-EE含有軟膏の濃度依存性について調べた。試験方法は実施例４に準ずる。追加の試験項目として経皮水分蒸散量（TEWL）の測定を加えた。塗布期間は、剃毛した頚背部へ1日1回、週に５日、約100ｍｇの塗布を4週間行った。
DGLA軟膏の調製
DGLA-EE含有軟膏は、DGLA-EEとして5, 10, 20%となるようにDGLA-EEを白色ワセリンに混合して調製した。
[観察項目]
経皮水分蒸散量（TEWL;Transepidermal Water Loss）は,試験開始前,２,４週目に測定した。測定はMulti probe adopter（CK electronic GmbH, Germany）にて行い，測定用のプローブを頸背部皮膚の塗布部位に押し当て，数値が安定するまでほぼ均等の圧力で保持し，３回測定してその平均値を採用した。
[結果]
(1)　臨床症状スコアの変化（図７）
　試験開始前の臨床症状スコアは，各群平均7.0～7.3で中等度の発症であり、群間に統計学的差はなかった。基剤群は、4週間後にスコアが10.0と症状の悪化が認められたが、DGLA-EE群では濃度依存的に症状スコアを改善した。特に、5％DGLA-E軟膏群においては、基剤群と比較して、有意にスコアが3.9まで減少した（p < 0.01, Kruscal-Wallis test、Dunn’s multiple comparison test）。
(2)　引っ掻き行動の変化（図８）
　試験開始前に測定した30分間の測定時間内の引っ掻き行動回数について、群間に統計学的差は認められなかった。一方、開始4週間後の測定では，DGLA-EE軟膏群いずれも基剤群と比較して濃度依存的に引っ掻き行動回数を改善する傾向を示し、特に5％DGLA-EE軟膏群においては、基剤群の67.0回と比較して、引っ掻き行動回数が6.0回まで有意に減少した（p < 0.05, Kruscal-Wallis test、Dunn’s multiple comparison test）。また、30分間の測定時間内の引っ掻き行動時間については、試験開始前には、群間に統計学的差は認められなかったが、試験終了の4週間の間にDGLA-EE軟膏群いずれも濃度依存的に引っ掻き行動時間を改善する傾向を示し、特に5％DGLA-EE軟膏群においては、基剤群の33.1秒と比較して、引っ掻き行動時間が3.9秒まで有意に減少した（p < 0.05, Kruscal-Wallis test、Dunn’s multiple comparison test）。
(3)経皮水分蒸散量(図９)
　TEWLは， 5%DGLA-EE軟膏群および10%DGLA-EE軟膏群において，試験開始前（各々27.8, 31.1g/hr/m2）と比べて、開始４週間後には、各々11.5, 16.5 g/hr/m2まで有意に減少した（p <0.05, Kruscal-Wallis test、Dunn’s multiple comparison test）。一方、各週の群間には有意な差がなかった。
　以上より、DGLAのアトピー性皮膚炎の症状を改善する作用、及び特にかゆみに対する抑制効果を有することが認められた。
　本発明により、安全性の高い炎症性疾患に効果を有する皮膚外用剤を提供することができる。

Claims (14)

  1. 　ジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を有効成分として含む、炎症性疾患用皮膚外用組成物。
  2. 　ジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を、グリセリド、リン脂質、糖脂質、アルキルエステル、塩、又は遊離脂肪酸のいずれかの形態で含有するものである請求項１の炎症性疾患用皮膚外用組成物。
  3. 　グリセリドが、トリグリセリド、ジグリセリド又はモノグリセリドである、請求項２の炎症性疾患用皮膚外用組成物。
  4. 　アルキルエステルが炭素数１～４の低級アルコールとのエステルである請求項２の炎症性疾患用皮膚外用組成物。
  5. 　リン脂質が、ジアシルグリセロリン脂質又はリゾアシルグリセロリン脂質である、請求項２の炎症性疾患用皮膚外用組成物。
  6. 　ジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を外用組成物中に０．０１～５０重量％含有するものである請求項１ないし５いずれかの炎症性疾患用皮膚外用組成物。
  7. 　炎症性疾患が炎症性皮膚疾患である請求項１ないし６いずれかの炎症性疾患用皮膚外用組成物。
  8. 　炎症性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、一次刺激性接触皮膚炎、乾癬、リウマチ、又は、狼瘡のいずれかである請求項７の炎症性疾患用皮膚外用組成物。
  9. 　炎症性疾患の発症部位にジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を０．０１～５０重量％含有する製剤を、少なくとも７日間以上継続して塗布するものであることを特徴とする請求項１ないし８いずれかの皮膚外用組成物。
  10. 　炎症性疾患の発症部位にジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を０．０５～１０重量％含有する製剤を、少なくとも７日間以上継続して塗布するものであることを特徴とする請求項９の皮膚外用組成物。
  11. 　炎症性疾患の発症部位にジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を０．０５～７重量％含有する製剤を、少なくとも７日間以上継続して塗布するものであることを特徴とする請求項９の皮膚外用組成物。
  12. 　炎症性疾患の発症部位にジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を０．０１～５０重量％含有する製剤を、少なくとも１０日間以上継続して塗布するものであることを特徴とする請求項９の皮膚外用組成物。
  13. 　炎症性疾患の発症部位にジホモ－γ－リノレン酸（DGLA）を０．０１～５０重量％含有する製剤を、少なくとも１４日間以上継続して塗布するものであることを特徴とする請求項９の皮膚外用組成物。
  14. 　炎症性疾患の痒みを抑制するためのものである請求項１ないし１３いずれかの皮膚外用組成物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105814209A (zh) * 2013-12-04 2016-07-27 日本水产株式会社 含有二高-γ-亚麻酸的微生物油和含有二高-γ-亚麻酸的微生物生物质
US10639313B2 (en) 2017-09-01 2020-05-05 Ndsu Research Foundation Compound for inhibition of delta-5-desaturase (D5D) and treatment of cancer and inflammation
WO2023181755A1 (ja) * 2022-03-22 2023-09-28 東洋紡株式会社 皮膚機能関連因子に関する遺伝子の発現調節剤

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9220702B2 (en) 2011-05-12 2015-12-29 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Composition for external use on skin for inflammatory diseases

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0085579A2 (en) 1982-02-03 1983-08-10 Efamol Limited Topical pharmaceutical compositions
EP0173478A1 (en) 1984-08-15 1986-03-05 Scotia Holdings Plc Treatment of skin disorders
JPH07233062A (ja) * 1993-04-16 1995-09-05 Kowa Techno Saac:Kk 人工透析患者の皮膚そう痒症治療組成物及び副甲状腺機能亢進症治療組成物
JPH10508287A (ja) * 1994-07-15 1998-08-18 グランダ，ジャン−ロベール 多不飽和脂肪酸の安定化方法と、安定化物の治療および美容への利用
JPH10218731A (ja) * 1997-02-10 1998-08-18 Kowa Techno Saac:Kk 脱毛処理後の皮膚トリートメント外用剤
JP2002047176A (ja) * 2000-08-04 2002-02-12 Idemitsu Technofine Co Ltd ＩｇＥ産生抑制剤
JP3354581B2 (ja) 1991-09-30 2002-12-09 サントリー株式会社 ジホモ−γ−リノレン酸及びこれを含有する脂質の製造方法
WO2006085687A1 (ja) 2005-02-14 2006-08-17 Suntory Limited ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）を有効成分として含んで成る組成物
WO2010125340A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Equateq Limited Use of pufas for treating skin inflammation

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145686A (en) 1982-02-03 1992-09-08 Efamol Limited Topical pharmaceutical compositions
GB8813766D0 (en) * 1988-06-10 1988-07-13 Efamol Holdings Essential fatty acid compositions
AU673700B2 (en) 1993-01-27 1996-11-21 Scotia Holdings Plc Triglycerides
US5668174A (en) 1993-12-29 1997-09-16 Kowa Tekuno Sachi Co., Ltd. Method of treating hyperparathyroidism
GB9403855D0 (en) * 1994-03-01 1994-04-20 Scotia Holdings Plc Fatty acid derivatives
JPH07277987A (ja) * 1994-04-05 1995-10-24 Green Cross Corp:The ステロイド消炎性外用剤
GB9423625D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Scotia Holdings Plc Fortified fruit juice
JPH08217695A (ja) * 1995-02-10 1996-08-27 Pola Chem Ind Inc 皮膚外用剤
ZA962455B (en) * 1995-03-31 1996-10-02 B Eugene Guthery Fast acting and persistent topical antiseptic
US5709855A (en) 1995-09-22 1998-01-20 Bockow; Barry I. Compositions of spirulina algae and omega fatty acids for treatment of inflammation and pain
GB9715444D0 (en) 1997-07-22 1997-09-24 Scotia Holdings Plc Therapeutic and dietary compositions
JP5546087B2 (ja) 2005-02-14 2014-07-09 サントリーホールディングス株式会社 皮膚疾患経口治療または予防剤
DE102007046202A1 (de) * 2007-09-26 2009-04-09 Schmidt-Philipp, Ingo Anwendung von Antioxidantien und ausgewählten Fettsäuren zur Linderung oder Verhütung von Schmerzen und anderer unerwünschter Körperreaktionen
US9220702B2 (en) * 2011-05-12 2015-12-29 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Composition for external use on skin for inflammatory diseases
HUE055277T2 (hu) * 2013-12-04 2021-11-29 Nippon Suisan Kaisha Ltd Dihomo-gamma-linolénsavat tartalmazó mikrobális olaj és dihomo-gamma-linolénsavat tartalmazó mikrobális biomassza

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0085579A2 (en) 1982-02-03 1983-08-10 Efamol Limited Topical pharmaceutical compositions
JPS58208217A (ja) * 1982-02-03 1983-12-03 スコッティア　ホウルディングズ　ピーエルシー 局所性製薬組成物
EP0173478A1 (en) 1984-08-15 1986-03-05 Scotia Holdings Plc Treatment of skin disorders
JP3354581B2 (ja) 1991-09-30 2002-12-09 サントリー株式会社 ジホモ−γ−リノレン酸及びこれを含有する脂質の製造方法
JPH07233062A (ja) * 1993-04-16 1995-09-05 Kowa Techno Saac:Kk 人工透析患者の皮膚そう痒症治療組成物及び副甲状腺機能亢進症治療組成物
JPH10508287A (ja) * 1994-07-15 1998-08-18 グランダ，ジャン−ロベール 多不飽和脂肪酸の安定化方法と、安定化物の治療および美容への利用
JPH10218731A (ja) * 1997-02-10 1998-08-18 Kowa Techno Saac:Kk 脱毛処理後の皮膚トリートメント外用剤
JP2002047176A (ja) * 2000-08-04 2002-02-12 Idemitsu Technofine Co Ltd ＩｇＥ産生抑制剤
WO2006085687A1 (ja) 2005-02-14 2006-08-17 Suntory Limited ジホモ−γ−リノレン酸（ＤＧＬＡ）を有効成分として含んで成る組成物
WO2010125340A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Equateq Limited Use of pufas for treating skin inflammation

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"A Meta-Analysis of Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trials of Efamol (Trade Mark) Evening Primrose Oil in Atopic Eczema. Where Do We Go from Here in Light of More Recent Discoveries?", CURRENT PHARMACEUTICAL BIOTECHNOLOGY, vol. 7, 2006, pages 503 - 524
"Topical evening primrose oil as treatment for atopic eczema", J. DERMATOLOGICAL TREATMENT, vol. 1, 1990, pages 199 - 201
See also references of EP2708230A4

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10750741B2 (en) 2013-12-04 2020-08-25 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Dihomo-γ-linolenic acid-containing microbial oil and dihomo-γ-linolenic acid-containing microbial biomass
CN105814209B (zh) * 2013-12-04 2022-02-25 日本水产株式会社 含有二高-γ-亚麻酸的微生物油和含有二高-γ-亚麻酸的微生物生物质
JPWO2015083806A1 (ja) * 2013-12-04 2017-03-16 日本水産株式会社 微生物油、微生物油の製造方法、濃縮微生物油及び濃縮微生物油の製造方法
JP2019208512A (ja) * 2013-12-04 2019-12-12 日本水産株式会社 ジホモ−γ−リノレン酸含有微生物油及びジホモ−γ−リノレン酸含有微生物菌体
JP2019216745A (ja) * 2013-12-04 2019-12-26 日本水産株式会社 微生物油、微生物油の製造方法、濃縮微生物油及び濃縮微生物油の製造方法
JP7466514B2 (ja) 2013-12-04 2024-04-12 株式会社ニッスイ ジホモ－γ－リノレン酸含有微生物油及びジホモ－γ－リノレン酸含有微生物菌体
JP2017502114A (ja) * 2013-12-04 2017-01-19 日本水産株式会社 ジホモ−γ−リノレン酸含有微生物油及びジホモ−γ−リノレン酸含有微生物菌体
JP6995807B2 (ja) 2013-12-04 2022-01-17 日本水産株式会社 ジホモ－γ－リノレン酸含有微生物油及びジホモ－γ－リノレン酸含有微生物菌体
CN105814209A (zh) * 2013-12-04 2016-07-27 日本水产株式会社 含有二高-γ-亚麻酸的微生物油和含有二高-γ-亚麻酸的微生物生物质
JP2022061976A (ja) * 2013-12-04 2022-04-19 日本水産株式会社 ジホモ－γ－リノレン酸含有微生物油及びジホモ－γ－リノレン酸含有微生物菌体
CN114438142A (zh) * 2013-12-04 2022-05-06 日本水产株式会社 含有二高-γ-亚麻酸的微生物油和含有二高-γ-亚麻酸的微生物生物质
US11330817B2 (en) 2013-12-04 2022-05-17 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Microbial oil, production method for microbial oil, concentrated microbial oil, and production method for concentrated microbial oil
US11856952B2 (en) 2013-12-04 2024-01-02 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Microbial oil, production method for microbial oil, concentrated microbial oil, and production method for concentrated microbial oil
US10639313B2 (en) 2017-09-01 2020-05-05 Ndsu Research Foundation Compound for inhibition of delta-5-desaturase (D5D) and treatment of cancer and inflammation
WO2023181755A1 (ja) * 2022-03-22 2023-09-28 東洋紡株式会社 皮膚機能関連因子に関する遺伝子の発現調節剤

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