WO2023181755A1 - 皮膚機能関連因子に関する遺伝子の発現調節剤 - Google Patents

皮膚機能関連因子に関する遺伝子の発現調節剤 Download PDF

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Abstract

安全性が高く、安価である、特には表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現調節剤、抗菌ペプチドの発現増強剤、抗酸化因子の発現増強剤、または色素沈着因子の発現抑制剤を提供する。　モルティエレラ属の糸状菌から得られる油脂を含有する、表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現を調節する機能、抗菌ペプチドの発現を増強する機能、抗酸化因子の発現を増強する機能、または色素沈着因子の発現を抑制する機能に優れた発現調節剤。

Description

皮膚機能関連因子に関する遺伝子の発現調節剤
　本発明は、皮膚機能関連因子に関する遺伝子の発現調節剤に関する。より具体的には、微生物、好ましくは糸状菌の菌体から得られる油脂による成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現調節剤、抗菌ペプチドの発現増強剤、抗酸化因子の発現増強剤、あるいは色素沈着因子の発現抑制剤に関する技術が開示される。特には、表皮における成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現調節剤、抗菌ペプチドの発現増強剤、抗酸化因子の発現増強剤、あるいは色素沈着因子の発現抑制剤に関する。
　微生物の菌体から得られる油脂とは、微生物が代謝の過程で菌体内に蓄積する油脂であり、リポマイセス（Lipomyces）属、ロドトルラ（Rhodotorula）属などの酵母、アスペルギルス（Aspergillus）属、ムコール（Mucor）属、モルティエレラ（Mortierella）属などの糸状菌の微生物が挙げられる。これら菌種によって生産される油脂の脂肪酸組成が大きく異なることが知られている。中でも、ムコール属またはモルティエレラ属の糸状菌の脱脂菌体又はその抽出残渣もしくは抽出物から得られる油脂に関しては、免疫賦活剤としての機能が知られている（特許文献１）。
特開２００８－１７９５４９号公報
　本発明は、皮膚機能関連因子に関する遺伝子の発現調節剤であって、特には表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現を調節する作用を有する発現調節剤の提供、表皮における、抗菌ペプチドの発現を増強する作用を有する発現増強剤の提供、表皮の抗酸化因子の発現を増強する作用を有する発現増強剤の提供、および表皮の色素沈着因子の発現を抑制する作用を有する発現抑制剤の提供を課題とする。
　本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、モルティエレラ属の糸状菌から得られる油脂の新たな用途として、モルティエレラ属の糸状菌から得られる油脂が成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現を調節し、特に表皮の機能を改善できること、抗菌ペプチドの発現を増強し、特に表皮の機能を改善できること、抗酸化因子の発現を増強し、特に表皮の機能を改善できること、および色素沈着因子の発現を抑制し、特に表皮の色素沈着を抑制できることを見出した。斯かる知見に更なる研究を重ね、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下の態様を包含する。
項１．モルティエレラ（Mortierella）属の糸状菌に由来する油脂を含有する、表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現調節剤。
項２．前記表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子が、角層内セリンプロテアーゼインヒビター、フィラグリン、ぺプチジルアルギニンデイミナーゼ、トランスグルタミナーゼ、インボルクリン、ロリクリン及びアクアポリンからなる群より選択される少なくとも１種である、項１の発現調節剤。
項３．表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子が角層内セリンプロテアーゼインヒビターである、項１の発現調節剤。
項４．表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子が、フィラグリン、及びぺプチジルアルギニンデイミナーゼからなる群より選択される少なくとも１種である、項１の発現調節剤。
項５．表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子が、トランスグルタミナーゼ、インボルクリン、及びロリクリンからなる群より選択される少なくとも１種である、項１の発現調節剤。
項６．表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子がアクアポリンである、項１の発現調節剤。
項７．モルティエレラ属の糸状菌がモルティエレラ・イサベリナ（Mortierella isabellina）である、項１の発現調節剤。
項８．発現が調節される遺伝子が、SPINK5、SPINK9、FLG、PADI1、TGM1、IVL、LOR及びAQP3からなる群から選択される少なくとも１種である、項１の発現調節剤。
項９．油脂を構成する脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、α-リノレン酸、及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、項１の発現調節剤。
項１０．油脂を構成する脂肪酸が、α-リノレン酸及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、項１の発現調節剤。
項１１．表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現低下又は上昇に関連する疾患又は症状を予防又は治療するための組成物であって、モルティエレラ属の糸状菌に由来する油脂を含有する組成物。
項１２．表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子が、角層内セリンプロテアーゼインヒビター、フィラグリン、ぺプチジルアルギニンデイミナーゼ、トランスグルタミナーゼ、インボルクリン、ロリクリン及びアクアポリンからなる群より選択される少なくとも１種である、項１１の組成物。
項１３．発現が調節される遺伝子が、SPINK5、SPINK9、FLG、PADI1、TGM1、IVL、LOR及びAQP3からなる群から選択される少なくとも１種である、項１１の組成物。
項１４．前記疾患又は症状が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、乾皮症、座瘡、アレルギー性鼻炎、及び喘息からなる群より選択される、項１１の組成物。
項１５．モルティエレラ（Mortierella）属の糸状菌に由来する油脂を含有する、抗菌ペプチドの発現増強剤。
項１６．前記抗菌ペプチドが、β-ディフェンシン及びソラヤシンからなる群から選択される少なくとも１種である、項１５の発現増強剤。
項１７．前記抗菌ペプチドがβ-ディフェンシンである、項１５の発現増強剤。
項１８．前記抗菌ペプチドがソラヤシンである、項１５の発現増強剤。
項１９．モルティエレラ属の糸状菌がモルティエレラ・イサベリナ（Mortierella isabellina）である、項１５の発現増強剤。
項２０．発現が増強される遺伝子が、DEFB1、DEFB103A及びS100A7からなる群から選択される少なくとも１種である、項１５の発現増強剤。
項２１．発現が増強される遺伝子がDEFB1又はDEFB103Aである、項１５の発現増強剤。
項２２．発現が増強される遺伝子がS100A7である、項１５の発現増強剤。
項２３．油脂を構成する脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、α-リノレン酸、及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、項１５の発現増強剤。
項２４．油脂を構成する脂肪酸が、α-リノレン酸及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、項１５の発現増強剤。
項２５．モルティエレラ属の糸状菌に由来する油脂を含有する、抗菌ペプチドの発現低下に関連する疾患又は症状を予防又は治療するための組成物。
項２６．抗菌ペプチドが、β-ディフェンシン及びソラヤシンからなる群から選択される少なくとも１種である、項２５の組成物。
項２７．発現が増強される遺伝子が、DEFB1、DEFB103A及びS100A7からなる群から選択される少なくとも１種である、項２５の組成物。
項２８．前記抗菌ペプチドの発現低下に関連する疾患又は症状が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、乾皮症、座瘡、アレルギー性鼻炎、及び喘息からなる群より選択されるいずれかである、項２５の組成物。
項２９．モルティエレラ（Mortierella）属の糸状菌に由来する油脂を含有する、抗酸化因子の発現増強剤。
項３０．前記抗酸化因子が、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、グルタミン酸システインリガーゼ、転写因子Nrf2、チオレドキシン、ペルオキシレドキシン、及びヘムオキシゲナーゼからなる群より選択される少なくとも１種である、項２９の発現増強剤。
項３１．抗酸化因子が、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ及びペルオキシレドキシンからなる群より選択される少なくとも１種である、項２９の発現増強剤。
項３２．抗酸化因子が、チオレドキシンである、項２９の発現増強剤。
項３３．抗酸化因子が、グルタミン酸システインリガーゼである、項２９の発現増強剤。
項３４．抗酸化因子が、転写因子Nrf2である、項２９の発現増強剤。
項３５．抗酸化因子が、ヘムオキシゲナーゼである、項２９の発現増強剤。
項３６．モルティエレラ属の糸状菌がモルティエレラ・イサベリナ（Mortierella isabellina）である、項２９の発現増強剤。
項３７．発現が増強される遺伝子が、SOD3、CAT、GCLC、Nrf2、TXN、PRDX1、及びHMOX1からなる群より選択される少なくとも１種である、項２９の発現増強剤。
項３８．発現が増強される遺伝子がGCLCである、項２９の発現増強剤。
項３９．油脂を構成する脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、α-リノレン酸、及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、項２９の発現増強剤。
項４０．油脂を構成する脂肪酸が、α-リノレン酸及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、項２９の発現増強剤。
項４１．表皮の抗酸化因子の発現低下に関連する疾患又は症状を予防又は治療するための組成物であって、モルティエレラ属の糸状菌に由来する油脂を含有する組成物。
項４２．抗酸化因子が、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、グルタミン酸システインリガーゼ、転写因子Nrf2、チオレドキシン、ペルオキシレドキシン、及びヘムオキシゲナーゼからなる群より選択される少なくとも１種である、項４１の組成物。
項４３．発現が増強される遺伝子が、SOD3、CAT、GCLC、Nrf2、TXN、PRDX1、及びHMOX1からなる群より選択される少なくとも１種である、項４１の組成物。
項４４．前記疾患又は症状が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、乾皮症、座瘡、アレルギー性鼻炎、及び喘息からなる群より選択される、項４１の組成物。
項４５．モルティエレラ（Mortierella）属の糸状菌に由来する油脂を含有する、色素沈着因子の発現抑制剤。
項４６．前記色素沈着因子がエンドセリンである、項４５の発現抑制剤。
項４７．モルティエレラ属の糸状菌がモルティエレラ・イサベリナ（Mortierella isabellina）である、項４５の発現抑制剤。
項４８．発現が抑制される遺伝子がEDN1及びEDN2からなる群より選択される少なくとも１種である、項４５の発現抑制剤。
項４９．油脂を構成する脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、α-リノレン酸、及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、項４５の発現抑制剤。
項５０．油脂を構成する脂肪酸が、α-リノレン酸及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、項４５の発現抑制剤。
項５１．表皮の色素沈着因子の発現上昇に関連する疾患又は症状を予防又は治療するための組成物であって、モルティエレラ属の糸状菌に由来する油脂を含有する組成物。
項５２．色素沈着因子がエンドセリンである、項５１の組成物。
項５３．発現が抑制される遺伝子がEDN1及びEDN2からなる群より選択される少なくとも１種である、項５１の組成物。
項５４．前記疾患又は症状が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾皮症、皮膚真菌感染症、シミ、及びソバカスからなる群より選択される、項５１の組成物。
　本発明によれば、安全性に優れ、安価である、成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現調節剤、表皮における抗菌ペプチドの発現増強剤、抗酸化因子の発現増強剤、あるいは、色素沈着因子の発現抑制剤が提供される。
三次元培養表皮モデルにモルティエレラ属の糸状菌から得られた油脂を４８時間適用した場合の表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する各種遺伝子発現の変動を示す図である。 三次元培養表皮モデルにモルティエレラ属の糸状菌から得られた油脂を４８時間適用した場合の表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する各種遺伝子発現の変動を示す図である。 三次元培養表皮モデルにモルティエレラ属の糸状菌から得られた油脂を２４時間適用した場合の表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する各種遺伝子発現の変動を示す図である。 三次元培養表皮モデルにモルティエレラ属の糸状菌から得られた油脂を４８時間適用した場合の、抗菌ペプチドに関する各種遺伝子発現の変動を示す図である。 三次元培養表皮モデルにモルティエレラ属の糸状菌から得られる油脂を４８時間適用した場合の表皮の抗酸化に関する各種遺伝子発現の変動を示す図である。 三次元培養表皮モデルにモルティエレラ属の糸状菌から得られる油脂を４８時間適用した場合の表皮の抗酸化に関する遺伝子（GCLC）の発現の変動を示す図である。 三次元培養表皮モデルにモルティエレラ属の糸状菌から得られる油脂を４８時間適用した場合の表皮の色素沈着に関する各種遺伝子発現の変動を示す図である。 三次元培養表皮モデルにモルティエレラ属の糸状菌から得られる油脂を２４時間適用した場合の表皮の色素沈着に関する各種遺伝子発現の変動を示す図である。
（１）モルティエレラ属の糸状菌から得られる油脂
本発明に用いられる油脂の組成は、特に制限されない。油脂は中性脂質を主に含むが、極性脂質を含んでいてもよい。上記油脂は、モルティエレラ属の糸状菌により発酵生産されたものが特に好ましい。
　油脂を構成する脂肪酸組成は、特に制限されない。脂肪酸は、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、エイコセン酸、ドコセン酸、テトラコセン酸、リノール酸、α-リノレン酸、γ-リノレン酸、エイコサジエン酸、エイコサトリエン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサジエン酸、ドコサヘキサエン酸などが挙げられる。本発明において用いられる油脂を構成する脂肪酸としては、オレイン酸、ミスチリン酸、リノール酸、α-リノレン酸、γ-リノレン酸、パルミチン酸などを主成分として含むことが好ましい。特には、α-リノレン酸、γ-リノレン酸などを主成分として含むことが好ましい。
　なお、上記油脂を構成する脂肪酸については、試料をメチル化した後にガスクロマトグラフィーにより解析することができる。具体的には、試験試料を脂肪酸メチル化キット（ナカライテスク製）で脂肪酸メチルに変換した後、このヘキサン層をGC/FID（水素炎イオン化検出器）に供し、構成される脂肪酸種を分析する。ガスクロマトグラフィーは、以下のような条件で行うのが好ましい。
・装置：GC-2010Plus（島津製作所製）
・カラム：Rxi（登録商標）－１ｍｓ（長さ３０ｍ，内径０．２５ｍｍ，膜厚１．０μｍ）（ジーエルサイエンス製）
・注入口／検出器温度：２８０℃／２８０℃
・カラム線速度：３５ｃｍ／秒
・スプリット比：１０
・カラムオーブン温度：５０℃（２分）－２８０℃（２０分），１５℃／分
　モルティエレラ属の糸状菌としては、例えば、モルティエレラ・イサベリナ（Mortierella isabellina）、モルティエレラ・アルピナ（Mortierella alpina）、モルティエレラ・バイニエリ（Mortierella bainieri）、モルティエレラ・クラミドスポラ（Mortierella chlamydospora）、モルティエレラ・エロンゲイタ（Mortierella elongata）、モルティエレラ・エクシグア（Mortierella exigua）、モルティエレラ・ガムシイ（Mortierella gamsii）、モルティエレラ・グロバルピナ（Mortierella globalpina）、モルティエレラ・グロブリフェラ（Mortierella globulifera）、モルティエレラ・ヒュミコラ（Mortierella humicola）、モルティエレラ・ヒュミリス（Mortierella humilis）、モルティエレラ・ヒアリナ（Mortierella hyalina）、モルティエレラ・ヒプシクラディア（Mortierella hypsicladia）、モルティエレラ・ロンギコリス（Mortierella longicollis）、モルティエレラ・ミヌチシマ（Mortierella minutissima）、モルティエレラ・オエドルヒザ（Mortierella oedorhiza）、モルティエレラ・パルヴィスポラ（Mortierella parvispora）、モルティエレラ・ピルリフェラ（Mortierella pilulifera）、モルティエレラ・ポリセファラ（Mortierella polycephala）、モルティエレラ・スガダイラナ（Mortierella sugadairana）、モルティエレラ・アムベラタ（Mortierella umbellata）、モルティエレラ・ヴァルチシラタ（Mortierella verticillata）、モルティエレラ・ウォルフィイ（Mortierella wolfii）、モルティエレラ・ラマンニアナ変種（Mortierella ramanniana var.）、モルティエレラ・アングリスポラ（Mortierella angulispora）などが挙げられる。特には、モルティエレラ・イサベリナが好ましい。
　上記モルティエレラ属の糸状菌は、野生型であっても変異型であってもよい。変異型の場合には、例えば、遺伝子組換えによる方法、細胞又は胞子にアルキル化剤等の変異原性薬剤を接触させる方法、放射線又は紫外線を照射する方法等により、糸状菌から得られる油脂の産生能力が強化された糸状菌であってもよいし、改変された組成の油脂を産生する糸状菌であってもよい。
　本発明における糸状菌の培養条件は、特に制限されず、糸状菌の種類に応じて適宜選択することができる。培地は、当該糸状菌が良く生育しうるものであればよく、炭素源、窒素源、無機塩類および必要により微生物の生育に好適なアミノ酸等の成分を含むものが用いられる。炭素源としてはグルコース、デンプン、廃糖蜜等の糖類や有機酸や酢酸ソーダなどが使用でき、特にグルコース等の糖類が好適である。また、窒素源としては尿素、アンモニウム塩、酵母エキス、コーンスティープリカー、ペプトンなどがあり、無機塩類としてはマグネシウム塩、カルシウム塩、リン酸塩、鉄塩、銅塩などがある。
　糸状菌の培養は液体培養であっても固体培養であってもよい。液体培養の場合、培養温度は、例えば２０～４０℃、好ましくは２５～３５℃である。また、培地のｐＨは、例えば４～８、好ましくは５～７である。ｐＨは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、塩酸、硫酸、これらの水溶液等によって調整することができる。培地にグルコースが含まれる場合、グルコースの濃度は、例えば０．１～４０．０ｗ／ｖ％、好ましくは１．０～２０．０ｗ／ｖ％である。尿素が含まれる場合、尿素の濃度は、例えば０．１～３．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．２～０．１ｗ／ｖ％である。培養は、振とう培養、通気攪拌培養等の、好気的条件下で行うことが好ましい。培養期間は、通常、２～１０日間程度である。
　固体培養の場合、培養温度は、液体培養の場合と同様の範囲から選択することができる。培地は、通常、寒天培地が用いられる。培地中にグルコース及び／又は尿素が含まれる場合、グルコース及び／又は尿素の濃度は、液体培養の場合と同様の範囲から選択することができる。このようにして培養すると、油脂は菌体内に蓄積される。
　菌体の回収方法は、特に制限されず、遠心分離法、濾過法などによって行うことができる。菌体の回収後、油脂の抽出までに菌体の破砕処理を行うのが好ましい。破砕処理は乾燥した菌体に対して行ってもよいし、乾燥前の菌体に対して行ってもよい。菌体の乾燥は、特に制限されず、例えば、凍結乾燥、真空乾燥機、乾熱乾燥、気流乾燥等によって行うことができる。破砕工程は、特に制限されず、次工程の非極性溶媒による油脂の抽出効率の向上に有効である。菌体の破砕は、特に制限されず、通常、機械的に行なわれ、例えばフレンチプレス，超音波破砕、ミル破砕等によって行うことができる。
　菌体の油脂抽出の方法は、特に制限されず、圧搾法、抽出法などによって行うことができる。抽出法で用いる有機溶媒は特に制限されず、n-ヘキサン、n-ヘプタン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル等が挙げられる。特に抽出効率、産業利用の観点から、n-ヘキサンが好ましい。抽出溶媒は、減圧濃縮等による除去される。
（２）成熟、保湿又はバリア機能に関する因子
成熟、保湿又はバリア機能に関する因子は、表皮中に存在するものである限り、特に制限されない。表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子は、表層を構成する層、すなわち、角層、顆粒層、有棘層、及び基底層のいずれの層に存在するものであってもよい。一実施形態において、表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子は、具体例としては、角層内セリンプロテアーゼインヒビター, フィラグリン, ぺプチジルアルギニンデイミナーゼ, トランスグルタミナーゼ, インボルクリン, ロリクリン及びアクアポリンなどが好ましい。これら表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関するそれぞれの因子に関連する遺伝子としては、SPINK5、SPINK9、FLG、PADI1、TGM1、IVL、LOR及びAQP3などが挙げられる。
　角層内セリンプロテアーゼインヒビターはカリクレイン（KLK）の阻害因子であり、SPINK5, SPINK9の発現を抑制することで、KLKの過剰な抑制が阻害され、角層剥離を緩やかに促し、表皮ターンオーバーを維持しつつ、肌くすみを軽減させることができると考えられる。フィラグリンは角層上層でアミノ酸に分解され、保水機能，紫外線吸収能を有する天然保湿因子（NMF）に変換されるもので、FLGの発現を亢進することで、NMFを増加させて保湿機能が向上すると考えられる。ぺプチジルアルギニンデイミナーゼはフィラグリンのケラチン遊離を促進する酵素であり、PADI1の発現を亢進することで、FLGの生成を促し、NMFを増加させて保湿機能が向上すると考えられる。インボルクリン, ロリクリンはトランスグルタミナーゼによって架橋され、角層細胞の細胞膜を裏打ちする構造であるコーニファイドエンベロープを形成する因子であり、これらの発現を亢進することで、コーニファイドエンベロープの構造を強化し、バリア機能が向上すると考えられる。アクアポリンは表皮細胞に存在する水チャネルであり、AQP3の発現を亢進することで、保湿機能が向上すると考えられる。
（３）抗菌ペプチド
抗菌ペプチドとは、病原性微生物から宿主を守る自然免疫反応として機能するペプチドをいう。特に、化粧品においては、皮膚常在菌叢のバランスを崩し皮膚状態の健常性を損なった原因菌の増加を抑制する効果があり、皮膚の炎症、尋常性ざ瘡（ニキビ）、アトピー性皮膚炎などの症状を改善することができると考えられている。
　上記抗菌ペプチドは、特に制限されるものではないが、好ましくは表皮において存在するものであり、表層を構成する層、すなわち、角層、顆粒層、有棘層、及び基底層のいずれの層に存在するものであってもよい。一実施形態において、抗菌ペプチドの具体例としては、β-ディフェンシン及びソラヤシンなどが好ましい。β-ディフェンシンに関連する遺伝子としては、DEFB1, DEFB103Aなどが挙げられる。また、ソラヤシンに関連する遺伝子としては、S100A7などが挙げられる。
　β-ディフェンシン及びソラヤシンは細菌、真菌、ウイルスなど広範囲に抗菌スペクトルを有する抗菌ペプチドで、化学的バリアによって病原性微生物の侵入に対する防御の役割を担っている。また、抗菌ペプチドとしての役割だけでなく、表皮のタイトジャンクションの形成促進、コーニファイドエンベロープの強化、皮膚バリア機能の向上といった役割も見出されている。これらの発現を亢進することで、病原性微生物の侵入に対する防御が高まるとともに、バリア機能が向上すると考えられる。
（４）抗酸化因子
　抗酸化因子は、表皮中に存在するものである限り、特に制限されない。表皮の抗酸化因子は、表層を構成する層、すなわち、角層、顆粒層、有棘層、及び基底層のいずれの層に存在するものであってもよい。一実施形態において、表皮の抗酸化因子に関する具体例としては、スーパーオキシドディスムターゼ, カタラーゼ, グルタミン酸システインリガーゼ, 転写因子, チオレドキシン, ペルオキシレドキシン及びヘムオキシゲナーゼ等が好ましい。それぞれの抗酸化因子に関連するとしては、SOD3、CAT、GCLC、Nrf2、TXN、PRDX1及びHMOX1などが挙げられる。
　スーパーオキシドディスムターゼは毒性の高い活性酸素種であるスーパーオキシドアニオンラジカルを過酸化水素と酸素に変換する酵素であり、カタラーゼ及びペルオキシレドキシンは過酸化水素を水と酸素に変換する酵素である。チオレドキシンは過酸化水素によって酸化したペルオキシレドキシンを還元して再利用を可能にする抗酸化関連因子である。グルタミン酸システインリガーゼは抗酸化化合物であるグルタチオンの生合成に関わる律速酵素である。転写因子Nrf2は酸化ストレスに対する耐性機構の誘導を担っている。ヘムオキシゲナーゼは遊離ヘムをビリベルジン、鉄、一酸化炭素に酸化分解する律速酵素であり、これらの生成物が抗酸化、抗炎症作用を発揮することで、酸化ストレスに対する生体防御に関与している。これらの発現を亢進することで、生体内の抗酸化システムを活性化させ、酸化ストレスを抑制し、皮膚機能を向上させると考えられる。
（５）色素沈着因子
　色素沈着因子は、表皮中に存在するものである限り、特に制限されない。表皮の色素沈着因子は、表層を構成する層、すなわち、角層、顆粒層、有棘層、及び基底層のいずれの層に存在するものであってもよい。一実施形態において、表皮の色素沈着因子は、表皮の色素沈着因子に関する遺伝子又はそれにより発現するタンパク質であることが好ましく、具体例としては、エンドセリンであることが好ましい。エンドセリンに関連する遺伝子として、EDN1、EDN2などが挙げられる。
　エンドセリンはケラチノサイトからメラノサイトに作用する情報伝達物質で、メラノサイトの活性化と増殖を促し、色素沈着の原因であるメラニンの合成を亢進する。EDN1及び／又はEDN2の発現を抑制することで、メラニンの合成を抑制し、表皮の色素沈着を抑制すると考えられる。
（６）表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現調節剤
　表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現調節剤は、発現調節剤を表皮に適用した場合に、発現調節剤を表皮に適用していない場合と比べて、表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現が増強又は抑制するものである限り、特に制限されない。発現増強の程度は、発現調節剤を表皮に適用した場合の発現量が、発現調節剤を表皮に適用していない場合の発現量に対して１倍を超える限り、特に制限されず、例えば１．５倍以上、好ましくは１．７倍以上、より好ましくは２倍以上、更に好ましくは２．２倍以上の発現量である。発現抑制の程度は、発現抑制剤を表皮に適用した場合の発現量が、発現抑制剤を表皮に適用していない場合の発現量に対して１倍を下回る限り、特に制限されず、例えば０．８倍以下、好ましくは０．６倍以下、より好ましくは０．４倍以下、更に好ましくは０．２倍以下の発現量である。本発明においては、発現増強又は抑制の有無及び程度（発現量）は、三次元培養皮膚モデルを用いたＤＮＡマイクロアレイ解析により遺伝子解析を行うことにより評価することができる。
（７）抗菌ペプチドの発現増強剤
　抗菌ペプチドの発現増強剤は、発現増強剤を表皮に適用した場合に、発現増強剤を表皮に適用していない場合と比べて、表皮における抗菌ペプチドの発現が増強するものである限り、特に制限されない。発現増強の程度は、発現増強剤を表皮に適用した場合の発現量が、発現増強剤を表皮に適用していない場合の発現量に対して１倍を超える限り、特に制限されず、例えば１．５倍以上、好ましくは１．７倍以上、より好ましくは２倍以上、更に好ましくは２．２倍以上の発現量である。本発明においては、発現増強の有無及び程度（発現量）は、三次元培養皮膚モデルを用いたＤＮＡマイクロアレイ解析により遺伝子解析を行うことにより評価することができる。
（８）抗酸化因子の発現増強剤
　抗酸化因子の発現増強剤は、発現増強剤を表皮に適用した場合に、発現増強剤を表皮に適用していない場合と比べて、表皮の抗酸化因子の発現が増強するものである限り、特に制限されない。発現増強の程度は、発現増強剤を表皮に適用した場合の発現量が、発現増強剤を表皮に適用していない場合の発現量に対して１倍を超える限り、特に制限されず、例えば１．５倍以上、好ましくは１．７倍以上、より好ましくは２倍以上、更に好ましくは２．２倍以上の発現量である。本発明においては、発現増強の有無及び程度（発現量）は、三次元培養皮膚モデルを用いたＤＮＡマイクロアレイ解析により遺伝子解析を行うことにより評価することができる。
（９）色素沈着因子の発現抑制剤
　色素沈着因子の発現抑制剤は、発現抑制剤を表皮に適用した場合に、発現抑制剤を表皮に適用していない場合と比べて、表皮の色素沈着因子の発現を抑制するものである限り、特に制限されない。発現抑制の程度は、発現抑制剤を表皮に適用した場合の発現量が、発現抑制剤を表皮に適用していない場合の発現量に対して１倍を下回る限り、特に制限されず、例えば０．８倍以下、好ましくは０．６倍以下、より好ましくは０．４倍以下、更に好ましくは０．２倍以下の発現量である。本発明においては、発現抑制の有無及び程度（発現量）は、三次元培養皮膚モデルを用いたＤＮＡマイクロアレイ解析により遺伝子解析を行うことにより評価することができる。
　上記の発現調節剤、発現増強剤または発現抑制剤は、モルティエレラ属の糸状菌から得られる油脂を含有する限り、特に制限されない。モルティエレラ属の糸状菌から得られる油脂の含有量は、発現調節効果を発揮する有効量である限り、特に限定されるものではないが、例えば０．００００１質量％以上であり、好ましくは０．００００５質量％以上、０．０００１質量％以上、０．０００５ｄ質量％以上、０．００１質量％以上、０．００５質量％以上、０．０１質量％以上、又は０．０５質量％以上である。モルティエレラ属の糸状菌から得られる油脂の含有量は、１００質量％以下であればよく、例えば５０質量％以下であり、好ましくは３０質量％以下、２０質量％以下、１０質量％以下、５質量％以下、又は１質量％以下である。
　発現調節剤、発現増強剤または発現抑制剤は、モルティエレラ属の糸状菌から得られる油脂に加えて、希釈溶媒あるいは基材を含有することが好ましい。具体的には、生理学的又は薬学的に許容し得るものである限り、特に制限されず、例えば、水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水、ＨＥＰＥＳ緩衝液、トリス塩酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液等の緩衝液、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、コレステロール、フィトステロール、セタノール、ステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、エタノール、イソプロパノール等の高級又は低級アルコール類、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ラノリン脂肪酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリン酸、オレイン酸、イソステアリン酸、ウンデシレン酸、イソノナン酸、カプロン酸等の高級脂肪酸又はそのエステル（アルキルエステル等）、流動パラフィン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、パラフィンワックス、ワセリン等の炭化水素類；アボガド油、アルモンド油、ウイキョウ油、エゴマ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラファー油、ゴマ油、カカオ油、カミツレ油、カロット油、キューカンバー油、マカデミアナッツ油、ククイナッツ油、サフラワー油、大豆油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パーシック油、ヒマシ油、綿実油、落花生油、タートル油、ミンク油、パーム油、パーム核油、ヤシ油、グレープシード油、モクロウ、ホホバ油、牛脂、牛脂脂肪酸、豚油、卵黄油、硬化油等の油脂類、ラノリン（液状ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン等）、ミツロウ、カルナバロウ、鯨ロウ、カンデリラロウ、モンタンロウ、セラックロウ等のロウ類、ジメチルポリシロキサン、メチフェニルシロキサン等のシリコーン類等が挙げられる。これらの希釈溶媒あるいは基材は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　発現調節剤、発現増強剤または発現抑制剤には、さらに添加剤を含有していてもよい。添加剤としては、生理学的又は薬学的に許容し得るものである限り、特に制限されず、形態や使用態様等に応じて適宜選択することができ、例えば、溶剤、分散剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香料、着色剤、アミノ酸、ビタミン等が挙げられるが、これらに限定されない。上記添加剤は、１種類を単独で使用してもよいし、又は２種以上を組み合わせても使用することができる。
　発現調節剤、発現増強剤または発現抑制剤は、例えば、医薬、試薬、食品、化粧料（医薬部外品を含む）、又はこれらに使用するための組成物の形態であってもよい。医薬の場合、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤、軟膏剤、注射剤、貼付剤等であってもよい。
　食品の場合、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料、アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓、そば、うどん、はるさめ、中華麺、即席麺等の麺、飴、キャンディー、ガム、チョコレート、ゼリー、ジャム、クリーム、スナック菓子、焼き菓子、パン等の菓子、かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品、粉乳、加工乳、発酵乳等の乳製品、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂加工食品、ソース、たれ等の調味料；レトルトパウチ食品等であってもよい。また、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、機能性表示食品、栄養補助食品、サプリメント等であってもよい。
　化粧料の場合、化粧水、乳液、ゲル、クリーム、軟膏、ローション、オイル、パック等の基礎化粧料、洗顔料、皮膚洗浄料、シャンプー、リンス、ヘアートリートメント、ヘアクリーム、整髪料、パーマ剤、ヘアートニック、染毛料、育毛養毛料等の頭髪化粧料、ファンデーション、白粉、おしろい、口紅、頬紅、アイシャドウ、アイライナー、マスカラ等のメークアップ化粧料、美爪料等の仕上げ用化粧料、サンスクリーン等であってもよい。
　発現調節剤、発現増強剤または発現抑制剤が、食品等の製品形態である場合、製品本体又はその容器もしくは包装等に、例えば、表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現調節のために用いられる旨の表示、表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現低下又は上昇に関連する症状の予防、改善、緩和、進行遅延、進行抑制等のために用いられる旨の表示、これらに類する使用態様に関する表示を付してもよく、製品の説明書に、上記表示に対応する記載を含めてもよい。
　表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現調節剤は、表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現低下又は上昇に関連する疾患又は症状の予防又は治療（改善、緩和、進行遅延、進行抑制等を含む）、或いは、表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現が低下又は上昇している対象への適用に好適に用いることができる。そのような疾患又は症状は、SPINK5, SPINK9, FLG, PADI1, TGM1, IVL, LOR及びAQP3からなる群より選択される一種の発現低下又は上昇に関連する疾患又は症状であることが好ましく、具体例としては、肌荒れ、乾燥肌等の皮膚老化症状；アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、乾皮症、座瘡等の皮膚疾患；アレルギー性鼻炎；喘息等が挙げられる。
　抗菌ペプチドの発現増強剤は、表皮における抗菌ペプチドの発現低下に関連する疾患又は症状の予防又は治療（改善、緩和、進行遅延、進行抑制等を含む）、或いは、表皮における抗菌ペプチドの発現が低下している対象への適用に際して好適に用いることができる。そのような疾患又は症状は、DEFB1, DEFB103AまたはS100A7の発現低下に関連する疾患又は症状であることが好ましい。このような疾患又は症状の具体例としては、肌荒れ、乾燥肌等の皮膚老化症状；アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、乾皮症、座瘡等の皮膚疾患；アレルギー性鼻炎；喘息等が挙げられる。
　抗酸化因子の発現増強剤は、表皮の抗酸化因子の発現低下に関連する疾患又は症状の予防又は治療（改善、緩和、進行遅延、進行抑制等を含む）、或いは、表皮の抗酸化因子の発現が低下している対象への適用に好適に用いることができる。そのような疾患又は症状は、SOD3, CAT, GCLC, Nrf2, TXN, PRDX1及びHMOX1などの発現低下に関連する疾患又は症状であることが好ましく、具体例としては、肌荒れ、乾燥肌等の皮膚老化症状；アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、乾皮症、座瘡等の皮膚疾患；アレルギー性鼻炎；喘息等が挙げられる。
　色素沈着因子の発現抑制剤は、表皮の色素沈着因子の発現上昇に関連する疾患又は症状の予防又は治療（改善、緩和、進行遅延、進行抑制等を含む）、或いは、表皮の色素沈着因子の発現が上昇している対象への適用に好適に用いることができる。そのような疾患又は症状は、EDN1及び／又はEDN2の発現上昇に関連する疾患又は症状であることが好ましく、具体例としては、肌荒れ、乾燥肌等の皮膚老化症状；アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾皮症、皮膚真菌感染症等の皮膚疾患シミ、ソバカス等が挙げられる。
　発現調節剤、発現増強剤または発現抑制剤の適用方法は、発現調節効果を発揮する限り、特に制限されず、経口投与であってもよく非経口投与であってもよい。当該適用方法は、局所投与であることが好ましく、皮膚への直接塗布、散布、注射、又は噴霧により行うことがより好ましい。
　本発明の別の実施態様としては、表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現低下又は上昇に関連する疾患又は症状を予防又は治療するため、若しくは表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現が低下又は上昇している対象に適用するための組成物、表皮における抗菌ペプチドの発現低下に関連する疾患又は症状を予防又は治療するため、若しくは表皮における抗菌ペプチドの発現が低下している対象に適用するための組成物、表皮の抗酸化因子の発現低下に関連する疾患又は症状を予防又は治療するため、若しくは表皮の抗酸化因子の発現が低下している対象に適用するための組成物、または表皮の色素沈着因子の発現上昇に関連する疾患又は症状を予防又は治療するため、若しくは表皮の色素沈着因子の発現が上昇している対象に適用するための組成物であって、モルティエレラ属の糸状菌から得られる油脂を含有する組成物も包含する。当該組成物の構成は、発現調節剤、発現増強剤または発現抑制剤で述べた構成と同様の構成である。
　以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１：試験試料の調製
　以下に示した組成の培地６Ｌを１０Ｌ容ジャーファーメンターに入れ、モルティエレラ・イサベリナ（Mortierella isabellina）ＮＢＲＣ７８８４株を接種し、３０℃で５日間通気撹拌培養した。
・グルコース           ３００ｇ／Ｌ
・尿素                 ３．５ｇ／Ｌ
・リン酸二水素カリウム ３．７５ｇ／Ｌ
・硫酸マグネシウム・７水和物   ０．７５ｇ／Ｌ
・塩化ナトリウム       ２．５ｇ／Ｌ
・麦芽エキス           １．０ｇ／Ｌ
・酵母エキス           １．０ｇ／Ｌ
・ダイズペプトン       ０．５ｇ／Ｌ
・硫酸鉄・７水和物     １０ｍｇ／ｍＬ
・塩化カルシウム・２水和物     １．２ｍｇ／ｍＬ
・硫酸銅・５水和物     ０．２ｍｇ／ｍＬ
・硫酸マンガン・５水和物       １ｍｇ／ｍＬ
・硫酸亜鉛・７水和物           １ｍｇ／ｍＬ
　本培養後、培養液を濾過して菌体を回収した。得られた湿潤菌体を真空乾燥機で乾燥し、粉砕機（ハンマーミル型）で粉砕した。粉砕した乾燥菌体はヘキサンと混合して油脂分の抽出を行った。その後、濾過により残渣を除去し、ヘキサン層を回収して、減圧濃縮により油脂を取得した。得られた油脂に７５％リン酸及び温水を添加して混合することで、ガム質を除去した。脱ガム油脂に真空下で蒸気（１６０℃）を１時間吹き込むことで、脱臭を行い、試験試料を調製した。
実施例２：ＤＮＡマイクロアレイ解析
　三次元培養表皮モデル（SkinEthic(商標) RHE、以下「ＲＨＥ」と称する）を増殖培地にて一晩馴化した。馴化後に、新しい増殖培地に交換した後、ＲＨＥの角層側に試験試料を150μL適用した。２４時間または４８時間培養後、試験試料を除去しＰＢＳ（－）にて洗浄した。
　ＲＮＡ回収前のＲＨＥの生存率を、アラマーブルー法を用いて評価した。１０％アラマーブルー試薬を含有した維持培地を１２穴プレートに分注した。RHEをこのプレートに移し、２時間培養し、培養上清の蛍光強度（Ex./Em.= 544 nm/590 nm）を測定した。細胞生存率は、試験試料未処理群の蛍光強度に対するIndex(%)として算出した。皮膚モデルに対する細胞生存率は２４時間で８６．５％、４８時間で９２．３％となり、試験試料による細胞傷害性は認められなかった。
　蛍光強度を測定後、RHEをウェルから外しQIAzol(登録商標) Lysis reagent（QIAGEN製）に浸漬した状態で－８０℃にて凍結保管した。凍結融解した後、Tissue Lyser（QIAGEN製）を用いて細胞を破砕した。破砕液からmiRNeasy(登録商標) Mini Kit（QIAGEN製）を用いて精製したＲＮＡを回収した。回収したＲＮＡについて、所定量RNAを用いてビオチン標識ターゲットを調製した後、Clariom（商標） S Array（サーモフィッシャーサイエンティフィック製）を用いてＤＮＡマイクロアレイによる解析を実施した。得られた結果をソフトウェアTrancsriptome Viewer（クラボウ製）にて解析した。各種遺伝子発現解析の結果は、コントロール（ＰＢＳ（－）適用）の補正値を１とした比で表した。結果は、図１から図８に示す通りであった。
　図１から図３の通り、モルティエレラ属の糸状菌由来の油脂を含有する試験試料を適用することによって、SPINK5について０．２７倍の発現低下、SPINK9について０．４２倍の発現低下、FLGについて１．５１倍の発現上昇、PADI1について２．４０倍の発現上昇、TGM1について１．９２倍の発現上昇、IVLについて１．２４倍の発現上昇、LORについて１．７７倍、AQP3について２．０１倍の発現上昇が見られた。
　図４に示される通り、モルティエレラ属の糸状菌由来の油脂を含有する試験試料を適用することによって、DEFB1については２．８２倍の発現上昇、DEFB103については２．０１倍の発現上昇、S100A7については７．６１倍の発現上昇がそれぞれ見られた。
　図５、図６の通り、モルティエレラ属の糸状菌由来の油脂を含有する試験試料を適用することによって、SOD3について１．２１倍の発現上昇、CATについて１．３０倍の発現上昇、GCLCについて７．０６倍、Nrf2について１．５２倍、TXNについて１．３３倍、PRDX1について１．６２倍、HMOX1について２．００倍の発現上昇が見られた。
　図７、図８の通り、モルティエレラ属の糸状菌由来の油脂を含有する試験試料を適用することによって、４８時間適用した場合には、EDN1について０．１５倍の発現抑制、EDN2については０．４３倍の発現抑制が見られた。２４時間適用した場合には、EDN1について０．９０倍の発現抑制、EDN2については０．３８倍の発現抑制が見られた。
実施例３：皮膚外用組成物の処方
　以下に、本発明におけるモルティエレラ属の糸状菌由来の油脂を含有する皮膚外用組成物としての処方例を示す。これらの製剤は、いずれもモルティエレラ属の糸状菌由来の油脂に起因する効果が期待される。
化粧水
下記組成に従い、化粧水を常法により調製した。
・精製水・・・８９．７０ｇ
・グリセリン・・・３．００ｇ
・フェノキシエタノール・・・０．２０ｇ
・ブチレングリコール・・・５．００ｇ
・ペンチレングリコール・・・１．００ｇ
・実施例１で得られたモルティエレラ属の糸状菌由来の油脂・・・０．１０ｇ
・ＰＥＧ－６０水添ヒマシ油・・・１．００ｇ
　ジェル下記組成に従い、ジェルを常法により調製した。
・精製水・・・８８．００ｇ
・カルボマー・・・０．３０ｇ
・キサンタンガム・・・０．１０ｇ
・アルギニン・・・０．４０ｇ
・グリセリン・・・５．００ｇ
・フェノキシエタノール・・・０．２０ｇ
・ブチレングリコール・・・５．００ｇ
・実施例１で得られたモルティエレラ属の糸状菌由来の油脂・・・０．５０ｇ
・ＰＥＧ－６０水添ヒマシ油・・・０．５０ｇ
　クリーム
下記組成に従い、クリームを常法により調製した。
・精製水・・・５７．６０ｇ
・ブチレングリコール・・・１０．００ｇ
・グリセリン・・・５．００ｇ
・フェノキシエタノール・・・０．２０ｇ
・エチルヘキシルグリセリン・・・０．２０ｇ
・スクワラン・・・１０．００ｇ
・オリーブ油・・・１０．００ｇ
・実施例１で得られたモルティエレラ属の糸状菌由来の油脂・・・１．００ｇ
　本発明における表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現調節剤、抗菌ペプチドの発現増強剤、抗酸化因子の発現増強剤、または色素沈着因子の発現抑制剤は、モルティエレラ属の糸状菌が産生する、安価で安全性においても優れた油脂を成分とするものであり、医薬品、食品、化粧品など広く産業上有用なものと考えられる。特に化粧品、あるいは医薬部外品として、皮膚外用剤への適用が期待される。
 
 

Claims (54)

  1. 　モルティエレラ（Mortierella）属の糸状菌に由来する油脂を含有する、表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現調節剤。
  2. 　前記表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子が、角層内セリンプロテアーゼインヒビター、フィラグリン、ぺプチジルアルギニンデイミナーゼ、トランスグルタミナーゼ、インボルクリン、ロリクリン及びアクアポリンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の発現調節剤。
  3. 　表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子が角層内セリンプロテアーゼインヒビターである、請求項１に記載の発現調節剤。
  4. 　表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子が、フィラグリン、及びぺプチジルアルギニンデイミナーゼからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の発現調節剤。
  5. 　表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子が、トランスグルタミナーゼ、インボルクリン、及びロリクリンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の発現調節剤。
  6. 　表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子がアクアポリンである、請求項１に記載の発現調節剤。
  7. 　モルティエレラ属の糸状菌がモルティエレラ・イサベリナ（Mortierella isabellina）である、請求項１に記載の発現調節剤。
  8. 　発現が調節される遺伝子が、SPINK5、SPINK9、FLG、PADI1、TGM1、IVL、LOR及びAQP3からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の発現調節剤。
  9. 　油脂を構成する脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、α-リノレン酸、及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、請求項１に記載の発現増強剤。
  10. 　油脂を構成する脂肪酸が、α-リノレン酸及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、請求項１に記載の発現増強剤。
  11. 　表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子の発現低下又は上昇に関連する疾患又は症状を予防又は治療するための組成物であって、モルティエレラ属の糸状菌に由来する油脂を含有する組成物。
  12. 　表皮の成熟、保湿又はバリア機能に関する因子が、角層内セリンプロテアーゼインヒビター、フィラグリン、ぺプチジルアルギニンデイミナーゼ、トランスグルタミナーゼ、インボルクリン、ロリクリン及びアクアポリンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１１に記載の組成物。
  13. 　発現が調節される遺伝子が、SPINK5、SPINK9、FLG、PADI1、TGM1、IVL、LOR及びAQP3からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１１に記載の組成物。
  14. 　前記疾患又は症状が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、乾皮症、座瘡、アレルギー性鼻炎、及び喘息からなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
  15. 　モルティエレラ（Mortierella）属の糸状菌に由来する油脂を含有する、抗菌ペプチドの発現増強剤。
  16. 　前記抗菌ペプチドが、β-ディフェンシン及びソラヤシンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１５に記載の発現増強剤。
  17. 　前記抗菌ペプチドがβ-ディフェンシンである、請求項１５に記載の発現増強剤。
  18. 　前記抗菌ペプチドがソラヤシンである、請求項１５に記載の発現増強剤。
  19. 　モルティエレラ属の糸状菌がモルティエレラ・イサベリナ（Mortierella isabellina）である、請求項１５に記載の発現増強剤。
  20. 　発現が増強される遺伝子が、DEFB1、DEFB103A及びS100A7からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１５に記載の発現増強剤。
  21. 　発現が増強される遺伝子がDEFB1又はDEFB103Aである、請求項１５に記載の発現増強剤。
  22. 　発現が増強される遺伝子がS100A7である、請求項１５に記載の発現増強剤。
  23. 　油脂を構成する脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、α-リノレン酸、及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、請求項１５に記載の発現増強剤。
  24. 　油脂を構成する脂肪酸が、α-リノレン酸及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、請求項１５に記載の発現増強剤。
  25. 　モルティエレラ属の糸状菌に由来する油脂を含有する、抗菌ペプチドの発現低下に関連する疾患又は症状を予防又は治療するための組成物。
  26. 　抗菌ペプチドが、β-ディフェンシン及びソラヤシンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２５に記載の組成物。
  27. 　発現が増強される遺伝子が、DEFB1、DEFB103A及びS100A7からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項２５に記載の組成物。
  28. 　前記抗菌ペプチドの発現低下に関連する疾患又は症状が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、乾皮症、座瘡、アレルギー性鼻炎、及び喘息からなる群より選択されるいずれかである、請求項２５に記載の組成物。
  29. 　モルティエレラ（Mortierella）属の糸状菌に由来する油脂を含有する、抗酸化因子の発現増強剤。
  30. 　前記抗酸化因子が、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、グルタミン酸システインリガーゼ、転写因子Nrf2、チオレドキシン、ペルオキシレドキシン、及びヘムオキシゲナーゼからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２９に記載の発現増強剤。
  31. 　抗酸化因子が、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ及びペルオキシレドキシンからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２９に記載の発現増強剤。
  32. 　抗酸化因子が、チオレドキシンである、請求項２９に記載の発現増強剤。
  33. 　抗酸化因子が、グルタミン酸システインリガーゼである、請求項２９に記載の発現増強剤。
  34. 　抗酸化因子が、転写因子Nrf2である、請求項２９に記載の発現増強剤。
  35. 　抗酸化因子が、ヘムオキシゲナーゼである、請求項２９に記載の発現増強剤。
  36. 　モルティエレラ属の糸状菌がモルティエレラ・イサベリナ（Mortierella isabellina）である、請求項２９に記載の発現増強剤。
  37. 　発現が増強される遺伝子が、SOD3、CAT、GCLC、Nrf2、TXN、PRDX1、及びHMOX1からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項２９に記載の発現増強剤。
  38. 　発現が増強される遺伝子がGCLCである、請求項２９に記載の発現増強剤。
  39. 　油脂を構成する脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、α-リノレン酸、及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、請求項２９に記載の発現増強剤。
  40. 　油脂を構成する脂肪酸が、α-リノレン酸及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、請求項２９に記載の発現増強剤。
  41. 　表皮の抗酸化因子の発現低下に関連する疾患又は症状を予防又は治療するための組成物であって、モルティエレラ属の糸状菌に由来する油脂を含有する組成物。
  42. 　抗酸化因子が、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、グルタミン酸システインリガーゼ、転写因子Nrf2、チオレドキシン、ペルオキシレドキシン、及びヘムオキシゲナーゼからなる群より選択される少なくとも１種である、請求項４１に記載の組成物。
  43. 　発現が増強される遺伝子が、SOD3、CAT、GCLC、Nrf2、TXN、PRDX1、及びHMOX1からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項４１に記載の組成物。
  44. 　前記疾患又は症状が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、魚鱗癬、乾皮症、座瘡、アレルギー性鼻炎、及び喘息からなる群より選択される、請求項４１に記載の組成物。
  45. 　モルティエレラ（Mortierella）属の糸状菌に由来する油脂を含有する、色素沈着因子の発現抑制剤。
  46. 　前記色素沈着因子がエンドセリンである、請求項４５に記載の発現抑制剤。
  47. 　モルティエレラ属の糸状菌がモルティエレラ・イサベリナ（Mortierella isabellina）である、請求項４５に記載の発現増強剤。
  48. 　発現が増強される遺伝子がEDN1及びEDN2からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項４５に記載の発現増強剤。
  49. 　油脂を構成する脂肪酸が、オレイン酸、パルミチン酸、リノール酸、α-リノレン酸、及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、請求項４５に記載の発現増強剤。
  50. 　油脂を構成する脂肪酸が、α-リノレン酸及びγ-リノレン酸からなる群より選択される少なくとも１種の脂肪酸を含有するものである、請求項４５に記載の発現増強剤。
  51. 　表皮の色素沈着因子の発現上昇に関連する疾患又は症状を予防又は治療するための組成物であって、モルティエレラ属の糸状菌に由来する油脂を含有する組成物。
  52. 　色素沈着因子がエンドセリンである、請求項５１に記載の組成物。
  53. 　発現が増強される遺伝子がEDN1及びEDN2からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項５１に記載の組成物。
  54. 　前記疾患又は症状が、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾皮症、皮膚真菌感染症、シミ、及びソバカスからなる群より選択される、請求項５１に記載の組成物。
     
     
     
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