CN105814209A - 含有二高-γ-亚麻酸的微生物油和含有二高-γ-亚麻酸的微生物生物质 - Google Patents
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Abstract
一种微生物油，其包含二高γ亚麻酸作为油的脂肪酸成分，按花生四烯酸相对于二高γ亚麻酸(花生四烯酸/二高γ亚麻酸)的重量比计，所述微生物油具有小于1/13的含量。优选地，所述微生物油的甘油三酯含量大于或等于70％重量，且饱和脂肪酸含量小于或等于40％重量。还提供了从所述微生物油获得的二高γ亚麻酸的低级醇酯或二高γ亚麻酸的游离脂肪酸。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有二高-γ-亚麻酸(下文也称为DGLA)的微生物油、含有二高-γ-亚麻酸的微生物生物质，并且涉及其制备方法和用途。
背景技术
DGLA(8,11,14-二十碳三烯酸)是鱼油、海藻等中的脂肪酸成分之一。在诸如高山被孢霉(Mortierellaalpina)的微生物中DGLA已知作为花生四烯酸(下文中也称为ARA)的前体产生。然而，在含有甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯、磷脂和甾醇作为脂质组分的微生物中仅有少量的DGLA产生。DGLA和ARA是具有相似的化学特性的脂肪酸。因此，将DGLA从ARA分离是困难的。
已经提出了用于减少微生物中ARA的生成量以便以有效的方式产生DGLA的技术。
例如，日本专利申请公开号(JP-A)H5-091887公开了一种制备DGLA或含有DGLA的脂质的方法，该方法包括培养具有产生花生四烯酸的能力但具有减小的或丧失了Δ5去饱和作用活性的微生物以产生DGLA或含有DGLA的脂质，并且回收DGLA或含有DGLA的脂质。JP-ANo.H-091887还公开了在Δ5去饱和酶抑制剂，例如芝麻素或类似物的存在下培养具有产生花生四烯酸的能力但具有减小的或丧失了Δ5去饱和作用活性的微生物。
此外，WO2005/083101公开了一种制备含有长链多不饱和脂肪酸，诸如花生四烯酸和DGLA，的磷脂作为组成组分的方法。该方法包括从脱脂细胞萃取磷脂的步骤，该脱脂细胞通过从产脂质微生物的细胞萃取含甘油三酯的油/脂肪而获得，所述微生物产生含有长链多不饱和脂肪酸的脂质作为组成组分。
尽管有这些现有技术公开，但由于在获得具有令人满意和实用质量的产品方面的技术难度，至今富含DGLA的微生物油的商业化生产几乎没有出现。
发明内容
本发明要解决的问题
对较高纯度的含DGLA的油的需求增加，并且上述技术已经无法满足这种需求。
本发明的目的是提供能够用来有效地获得含有二高-γ-亚麻酸的油的微生物油和微生物生物质，所述含有二高-γ-亚麻酸的油的花生四烯酸含量低于通过传统方法获得的油的花生四烯酸含量，以及提供其相应的制备方法和用途。
解决问题的方式
本发明提供了以下方面。
第一个方面是微生物油，其包含二高-γ-亚麻酸作为所述油的脂肪酸成分，所述微生物油具有的花生四烯酸相对于二高-γ-亚麻酸(花生四烯酸/二高-γ-亚麻酸)的重量比为小于1/13。
花生四烯酸/二高-γ-亚麻酸的重量比可以小于或等于1/15，优选地小于或等于1/20。
合意地，微生物油的甘油三酯含量大于或等于70％重量，更优选地大于或等于90％重量。其可以含有例如，0.1％重量-10％重量的磷脂。
所述油中饱和脂肪酸的含量合意地不超过40％重量。
微生物油可以是粗制油或精制油。在粗制油中，优选地甘油三酯含量大于或等于90％重量。在粗制油中花生四烯酸相对于二高-γ-亚麻酸的重量比合意地小于或等于1/15，或本文中对此比率公开的任何其他值。
当微生物油是精制油时，优选地甘油三酯含量大于或等于90％重量。在精制油中花生四烯酸相对于二高-γ-亚麻酸的重量比合意地小于或等于1/20，或本文中对此比率公开的任何其他值。
另一个方面是包含二高-γ-亚麻酸酯的低级醇酯组合物，或包含二高-γ-亚麻酸的游离脂肪酸组合物，所述低级醇酯组合物或所述游离脂肪酸组合物通过如下的方法产生或可通过如下的方法获得，所述方法包括使本文公开的任何微生物油分别进行酯交换反应或水解反应。
另一个方面是衍生自微生物油且包含二高-γ-亚麻酸酯的低级醇酯组合物，或衍生自微生物油且包含二高-γ-亚麻酸的游离脂肪酸组合物，其中花生四烯酸相对于二高-γ-亚麻酸(花生四烯酸/二高-γ-亚麻酸)的重量比小于1/13，或小于本文中对此比率公开的任何其他值。
在微生物油中，本发明的任一方面的低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物的花生四烯酸含量通常小于或等于7％重量且优选地小得多，如下所述。
本发明的任一方面的微生物油、低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物可被提供用作药物，优选地作为抗过敏药或抗炎药。作为这样的药物的用途是本发明提议的另一个方面。本方面包括用于预防、治疗或改善炎性疾病或变应性疾病的方法，或用于这种方法中的物质，所述方法包括：将包含本发明的任一方面的微生物油、低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物，以及优选地经纯化的二高-γ-亚麻酸或二高-γ-亚麻酸的低级醇酯，或含有它的组合物的药物施用于患有炎性疾病或变应性疾病或处于罹患炎性疾病或变应性疾病的风险中的受试者。所述药物可以局部或口服施用，优选地局部施用。炎性疾病或变应性疾病可以是且不限于特应性皮炎、变应性接触性皮炎(ACD)、刺激性接触性皮炎(ICD)、光接触性皮炎、系统性接触性皮炎、风湿病、银屑病、狼疮等中的任一种。
本发明的任一方面的微生物油、低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物通常可以用于制备食品、膳食补充剂、药物、化妆品或动物饲料的方法中。
本发明的更多的方面是与微生物细胞组合的含有如本文所定义的任意微生物油的微生物生物质，以及含有这种微生物生物质的液体培养基。
在这样的液体培养基中，以微生物生物质的干重计，所述微生物生物质的含量可以大于或等于2.5g/L。
合意地，所述液体培养基含有0.4g/L或更高的含量的微生物油。
本发明的另一个方面提供了制备这种微生物油的方法，以及用于其进一步加工成有用产品的方法。
一个方法方面是制备含有二高-γ-亚麻酸的微生物油，诸如本文公开的任何微生物油的方法，该方法包括：
向液体培养基中添加Δ5去饱和酶抑制剂，尤其是两种或多于两种类型的Δ5去饱和酶抑制剂，以及
在所述液体培养基中培养具有减小的Δ5去饱和作用活性或丧失了Δ5去饱和作用活性的微生物以产生含有二高-γ-亚麻酸的微生物油。
至少两种类型的Δ5去饱和酶抑制剂中的一个可以是芳基苯甲酰胺Δ5去饱和酶抑制剂，尤其是2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺。
至少两种类型的Δ5去饱和酶抑制剂中的一种，或不同于2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺的所述Δ5去饱和酶抑制剂可以是由式(I)所表示的二氧杂二环[3.3.0]辛烷衍生物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；或者，R1和R2、和/或R4和R5一起形成亚甲基或亚乙基，并且n、m和L表示0或1；
胡椒基丁醚、姜黄素或由式(II)所表示的化合物：
其中，R1表示低级烷基；R2表示羟基、烷基、烷氧基、链烯基或氧基烷基，其中在存在多个R2的情况下，所述多个R2可以是相同的或不同的，并且n是0-5的整数。
在使用二氧杂二环[3.3.0]辛烷衍生物的情况下，它可以选自芝麻素、芝麻素酚、表芝麻素、表芝麻素酚、芝麻林素、2-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3,7-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、2,6-双-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3,7-二氧杂二环[3.3.0]辛烷和2-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-羟基苯氧基)-3,7-二氧杂二环[3.3.0]辛烷。
特别地，至少两种类型的Δ5去饱和酶抑制剂中的一种，或不同于2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺的所述Δ5去饱和酶抑制剂可以是芝麻素或姜黄素。
通常，本文中用作油的来源的微生物最合意地是属于被孢霉属的微生物。其可以是被转基因或未被转基因。其可以是已经通过例如突变和/或选择减少或丧失Δ5去饱和作用活性而抑制了产生花生四烯酸的功能的微生物。
另一个方法方面是由如本文提出的任何微生物油制备如上文所提出的低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物的方法，该方法包括：
(a)通过所述微生物油的分别水解或醇解获得脂肪酸或脂肪酸的低级醇酯的混合物，和
(b)纯化，优选地通过精馏，所述脂肪酸或低级醇酯的混合物以获得其中脂肪酸具有至少20个碳原子的脂肪酸或低级醇酯组合物。
该混合物或组合物可以例如通过柱色谱诸如反相分布型柱色谱来进一步纯化。例如，可以通过反相分配型柱色谱通过制备如所述的低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物，然后进行二高-γ-亚麻酸的低级醇酯或二高-γ-亚麻酸的分级分离和纯化来纯化或制备低级醇二高-γ-亚麻酸酯或游离二高-γ-亚麻酸。
另一个方法方面是制备包含二高-γ-亚麻酸的低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物的方法，包括：
(a)通过在液体培养基中培养微生物以产生二高-γ-亚麻酸来制备含有二高-γ-亚麻酸的微生物油，所述微生物是已经通过可选地在所述液体培养基中在一种、两种或更多种类型的Δ5去饱和酶抑制剂存在下减少或丧失Δ5去饱和作用活性而抑制了产生花生四烯酸的功能从而产生其中花生四烯酸相对于二高-γ-亚麻酸的重量比小于1/13的所述微生物油的微生物；
(b)通过所述微生物油的水解或醇解，可选地在纯化90油之后，获得含有二高-γ-亚麻酸的脂肪酸或低级醇酯的混合物；
(c)纯化所述脂肪酸或低级醇酯的混合物。
在步骤(c)中，可以纯化所述混合物以获得其中脂肪酸具有至少20个碳原子的脂肪酸或低级醇酯混合物，所述方法进一步包括
(d)通过反相色谱从所述纯化的混合物进行二高-γ-亚麻酸或二高-γ-亚麻酸的低级醇酯的分级分离和纯化。
经纯化的二高-γ-亚麻酸或二高-γ-亚麻酸的低级醇酯，或含有它的组合物可以以本文所述的任何方式使用，例如，用作药物或掺入到药物，优选地抗过敏药或抗炎药中。
发明效果
根据本发明，可以提供能够用来有效地获得含有二高-γ-亚麻酸的油的微生物油和微生物生物质，所述含有二高-γ-亚麻酸的油的花生四烯酸含量低于通过传统方法获得的油的花生四烯酸含量，以及提供其用途。
根据本发明，可以提供制备含有二高-γ-亚麻酸的脂质(所述含有二高-γ-亚麻酸的脂质的花生四烯酸含量低于通过传统方法获得的油的花生四烯酸含量)以及二高-γ-亚麻酸的游离脂肪酸和二高-γ-亚麻酸的低级醇酯(所述二高-γ-亚麻酸的游离脂肪酸和二高-γ-亚麻酸的低级醇酯的花生四烯酸含量低于通过传统方法获得的游离脂肪酸和低级醇酯的花生四烯酸含量)的方法。
根据本发明的其他方面，提供了这样的含有二高-γ-亚麻酸的脂质、二高-γ-亚麻酸的游离脂肪酸或二高-γ-亚麻酸的低级醇酯的用途。
具体实施方式
本发明的微生物油是包含DGLA作为油的脂肪酸成分并且按花生四烯酸相对于DGLA的重量比(ARA/DGLA)计具有小于1/13的含量的微生物油。
本发明的微生物是含有微生物油的微生物生物质，该微生物油包含DGLA作为油的脂肪酸成分并且按ARA相对于DGLA的重量比(ARA/DGLA)计具有小于1/13的含量。
尽管DGLA和ARA的含量比可以定义为重量比(ARA/DGLA)，但这也可以表示为重量比(DGLA/ARA)。由于油经常源自具有天然产生ARA的功能的微生物，尽管此功能可以通过突变或菌株选择来减少和/或在培养中抑制，但经常存在至少痕量的ARA。
根据本发明，提供了含有DGLA且DGLA相对于ARA的重量比(DGLA/ARA)大于或等于13的微生物油，以及含有DGLA且DGLA相对于ARA的重量比(DGLA/ARA)大于或等于13的微生物生物质。在此之前DGLA/ARA(重量比)大于或等于13的微生物油和微生物生物质是未知的。因此，通过使用本发明的微生物油或通过使用本发明的微生物生物质，能够有效地提供含有与常规油相比较高DGLA纯度的DGLA和较低ARA含量的油。
本发明的微生物油是通过在合适的培养基中培养产生含DGLA的脂质的微生物并且使用诸如溶剂萃取的方法从微生物生物质回收获得的脂质。通常，脂质包括甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯、磷脂、胆固醇等，并且脂质主要由甘油三酯组成。包括了多种类型的脂肪酸作为这些脂质的脂肪酸成分。在本发明的微生物生物质和微生物油中，在这些脂肪酸成分当中，DGLA的含量高且ARA的含量低。
在本发明中，术语微生物油的“粗制油”是指简单地通过从微生物生物质萃取这些脂质获得的脂质混合物。微生物油的精制油是通过将这种微生物油精炼以去除磷脂和胆固醇，从而增加甘油三酯的比例所获得的微生物油。在本说明书中术语“微生物油”意指粗制油和精制油两者，除非另外说明。通常，能够通过使用水解或与低级醇酯的酯化反应将所需的脂肪酸转化成游离脂肪酸形式或低级醇酯形式，然后精炼游离脂肪酸或其低级醇酯来进一步增加所需脂肪酸的浓度。已知的是，由于ARA和DGLA具有相同的碳原子数，即，20个碳原子，并且双键的数目是4和3，因此这些化合物的特性相似并且通过以实际生产规模实现的纯化工艺将DGLA与ARA分离是非常困难的。通过本发明可以提供在粗制微生物油的阶段时ARA含量低(换句话说，DGLA含量和ARA含量之差大)的微生物油，并且因此可以显著增加在产品的精炼形式和/或化学加工下游形式中获得非常高的DGLA/ARA的能力。
在本说明书中术语“ARA/DGLA”或术语“DGLA/ARA”是根据对油中包含的脂肪酸的组成的分析的ARA和DGLA之间的重量比。脂肪酸的组成可以通过常规方法确定。具体地，使用低级醇和催化剂将待分析的油酯化以获得脂肪酸低级醇酯。之后，使用气相色谱分析所获得的脂肪酸低级醇酯。在所获得的气相色谱图中鉴定与每一种脂肪酸所对应的峰值，并且确定每一种脂肪酸的峰值面积，例如，使用AgilentChemStation积分算法(版本C.01.03[37]，AgilentTechnologies)。“峰值面积”表示各个组分的峰值面积与所有峰值面积的比率，即，峰值的组分的含量的比例，如通过从具有多种脂肪酸作为组成组分的油的气相色谱或薄层色谱/火焰离子化检测器(TLC/FID)获得的分析图所确定。通过气相色谱，例如根据下面实例中所指示的方法，确定脂肪酸组成。使用TLC/FID确定脂质组成。详细的合适条件在工作实例中指示。
在本说明书中，术语“过程(process)”的范围不仅包括不连续的过程，而且包括不能与另一过程明确区分的过程，只要能够实现目的过程的预期效果即可。
在本说明书中，使用“-”表示的任何数字范围是指包括在“-”之前和之后的数值分别作为最小值和最大值的范围。
在其中本文中指示了可以包含在组合物中的组分类型的量的情况下，当存在多种物质与组合物中的组分类型对应时，所指示的量意指在组合物中存在的所述多种物质的总量，除非另外具体指明。
在本说明书中，术语“微生物”包括真核细胞和原核细胞两者，如具体实例为细菌、放射菌类、蓝细菌、古生菌、真菌、藻类、地衣、原生动物等。
为了方便，术语“油”在本文中用来指“油/脂肪”。此外，尽管术语“油”和“油/脂肪”有时被狭义地定义为指定甘油三酯，但在本说明书中采用这些术语以包括包含甘油三酯作为主要组分以及其他脂质组分诸如甘油二酯、甘油一酯、磷脂、胆固醇和游离脂肪酸的油类，例如，粗制油。实际上，甘油三酯含量优选地大于或等于30％重量，更优选地大于或等于50％重量，进一步优选地大于或等于70％重量，并且最优选地大于或等于90％重量。
在本说明书中，术语“粗制油”意指如通过从微生物萃取获得的状态下的油，并且通常是上述脂质组分的混合物。在本说明书中，采用术语“精制油”来意指在精炼过程后获得的油，所述精炼过程包括脱胶过程、脱酸过程、脱色过程(漂白过程)、除臭过程等，以这些过程中的一些或所有的任何组合，用于去除靶物质以外的物质，诸如磷脂和胆固醇。专业技术人员熟悉这些术语并且可以通过参照它们的具体组成来区分粗制微生物油和精制微生物油。特定的精炼步骤从原始的粗制微生物油中去除特征性的杂质亚组，其本身可以通常已知是其微生物来源的特征。
在本说明书中，采用术语“微生物油”来广义地意指从微生物获得的任何油，并且在本说明书中使用而不区分粗制油和精制油，除非另外注明。
在本说明书中，表述“含有微生物油的微生物生物质”意指产生本发明的微生物油的微生物生物质，其具有通过培养微生物而累积在微生物细胞内的或从微生物细胞释放的微生物油。活的微生物和死的微生物两者都可以包括在微生物生物质内。还包括经干燥的微生物生物质。采用表述“经干燥的微生物生物质”来意指基本上不包含水的微生物生物质的干燥产物以及包含残留的培养基组分、助滤剂等的干燥产物。表述“基本上不包含水”意指处于将导致微生物难以生存的量或在该量以下的含水量。此量通常是小于或等于15％重量的含水量，且优选地小于或等于10％重量的含水量。
在本说明书中，表述“包含微生物生物质的液体培养基”是其中培养上述的“微生物生物质”的液体培养基，并且这是指从培养液体中分离微生物生物质之前的状态。
下面将描述本发明的各个方面。
(1)微生物油
本发明的微生物油包含DGLA并且具有大于或等于13的DGLA/ARA(重量比)。DGLA/ARA的值优选地尽可能高，进一步优选地大于或等于15，大于或等于20，或大于或等于30，并且仍进一步优选地大于或等于50，还进一步优选地大于或等于100，并且特别优选地大于或等于200。当DGLA/ARA的值小于13时，微生物油中ARA相对于DGLA的相对比例变高，并且即使微生物油被精炼等，得到的ARA含量可以是接近10％重量使得DGLA纯度可能不足以通过纯化增加。对微生物油中DGLA/ARA的上限没有特殊的限制，并且例如，DGLA/ARA的值可以被设定为小于或等于3000。
微生物油中DGLA的含量可以基于微生物油的总重量为10％重量或更大，优选地15％重量或更大，更优选地20％重量或更大，进一步优选地25％重量或更大。微生物油可以具有很少ARA。微生物油中ARA的含量可以为0.03％重量或更大，0.01％重量或更大，0.001％重量或更大，或0.0005％重量或更大。微生物油中ARA的含量优选地不超过10％重量或不超过7％重量。
此外，相对于微生物油中的总量，粗制油中甘油三酯的含量优选地大于或等于上述微生物油中的70％重量，更优选地大于或等于90％重量。当微生物油中甘油三酯的含量大于或等于70％重量时，存在着水分吸收不过分低的趋势，使得例如可以获得良好的流动性。尽管对微生物油中甘油三酯的含量的上限没有特别的限制，但通常微生物油中甘油三酯的重量含量小于或等于99％重量。微生物油中甘油三酯的重量含量可以是100％重量，即，微生物油可以基本上不含有非甘油三酯组分。构成微生物油的甘油三酯的脂肪酸的例子是具有14-26个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸。由于例如通过已知方法去除了杂质，精制油可以具有增加的甘油三酯浓度。
在粗制微生物油的脂肪酸成分中，相对于微生物油的总重量，微生物油优选地含有小于或等于60％重量的具有18个或更少的碳原子的脂肪酸。该含量更优选地小于或等于55％重量，并且该含量进一步优选地小于或等于50％重量。优选地是在粗制油中具有低含量的、具有18个或更少的碳原子的脂肪酸的油，因为所述油可以用作甘油三酯而不需要通过去除具有18个或更少的碳原子的脂肪酸来调整脂肪酸成分。这样的调整通常需要低产率的方法诸如冻凝(低温加工)等。
微生物油优选地具有相对于所述油的总重量小于或等于10％重量的磷脂含量，尤其是对于粗制微生物油，以及相对于所述油的总重量更优选地5％重量，进一步优选地小于或等于1％重量。然而，磷脂可以在一定程度上存在，诸如相对于所述油的总重量0.1-10％重量,更优选地0.5-7％重量，仍然更优选地1-5％重量。
微生物油的饱和脂肪酸含量优选地相对于粗制生物油的总重量为小于或等于40％重量，且更优选地小于或等于粗制微生物油的35％重量。具有低含量的饱和脂肪酸的微生物油对于一些用途是有利的，诸如功能性膳食补充剂。
应该理解的是对于微生物油的各种参数的上述可选值通常可独立地获得并且可以自由地组合以定义优选的微生物油。
(2)微生物油的制备
微生物油可以通过包括下列步骤的制备方法获得，所述制备方法包括通过培养已知能产生脂质的微生物(下文称为制备过程)，并且将获得的微生物油从微生物生物质分离(分离过程)来制备微生物油。
含有DGLA的脂质可以通过包括下列步骤的制备方法获得，所述制备方法包括通过培养已知能产生脂质的微生物(下文称为制备过程)，并且将获得的微生物油从微生物生物质分离(分离过程)来制备含有DGLA的脂质。
根据本发明的含有DGLA的脂质的制备方法或微生物油的制备方法可以是包括以下步骤的方法：向液体培养基中添加两种或更多种类型的Δ5去饱和酶抑制剂，以及在所述液体培养基中培养具有减小的Δ5去饱和作用活性或丧失了Δ5去饱和作用活性的微生物以产生含有二高-γ-亚麻酸的脂质。
可选地，根据本发明的含有DGLA的脂质的制备方法或微生物油的制备方法可以是包括以下步骤的方法：向液体培养基中添加两种或更多种类型的Δ5去饱和酶抑制剂；以及在所述液体培养基中培养通过使能够产生花生四烯酸的微生物突变而获得的具有减小的Δ5去饱和作用活性或丧失了Δ5去饱和作用活性的微生物，以产生含有二高-γ-亚麻酸的脂质。
换句话说，根据本发明的含有DGLA的脂质的制备方法或微生物油的制备方法可以是如下方法：通过培养通过使能够产生花生四烯酸的微生物突变而获得的具有减小的Δ5去饱和作用活性或丧失了Δ5去饱和作用活性的微生物，以产生含有二高-γ-亚麻酸的脂质来制备在脂质中具有相对于二高-γ-亚麻酸降低的花生四烯酸含量的脂质的方法，并且所述方法包括向微生物的培养液中添加例如两种类型的Δ5去饱和酶抑制剂。
已知的产生用于制备过程中的脂质的微生物优选地是选自由以下属的微生物组成的组的至少一种：被孢霉属(Mortierella)、耳霉属(Conidiobolus)、腐霉属(Pythium)、疫霉属(Phytophthora)、青霉菌属(Penicillium)、枝孢属(Cladosporium)、毛霉菌属(Mucor)、镰孢属(Fusarium)、曲霉属(Aspergillus)、红酵母属(Rhodotorula)、虫霉属(Entomophthora)、刺孢囊霉属(Echinosporangium)和水霉属(Saprolegnia)。该微生物应当是具有产生DGLA的能力的微生物，并且进一步优选属于被孢霉属的微生物。
微生物进一步优选地是具有减小的Δ5去饱和作用活性或丧失了Δ5去饱和作用活性(下文称为“低Δ5去饱和作用活性微生物”)，诸如相对于天然状态减小的Δ5去饱和作用活性或丧失了Δ5去饱和作用活性的微生物。更优选地它是通过突变具有ARA产生功能的微生物获得的具有减小的Δ5去饱和作用活性或丧失了Δ5去饱和作用活性的微生物，并且进一步更优选地是属于被孢霉属并且通过在具有ARA产生功能的微生物中进行突变或使具有ARA产生功能的微生物突变而获得的具有减小的Δ5去饱和作用活性或丧失了Δ5去饱和作用活性的微生物。用于进行突变的具有ARA产生功能的微生物优选地是具有ARA产生功能的被孢霉属的微生物。
具有ARA产生功能的被孢霉属的微生物的例子是属于被孢霉亚属的微生物，诸如长孢被孢霉(Mortierellaelongate)、微小被孢霉(Mortierellaexigua)、蓑衣被孢霉(Mortierellahygrophila)和高山被孢霉(Mortierellaalpine)。低Δ5去饱和作用活性微生物可以通过将突变引入到具有ARA产生功能的微生物中、诱导具有减少的或丧失了Δ5去饱和酶活性的突变株来获得。
突变过程的实例包括物理处理诸如通过辐射(X-射线、γ射线、中子束等)、紫外线辐射和热处理。
此外，靶突变株可以通过突变株分离法获得，所述突变株分离法包括将被靶向突变的微生物在突变源的存在下培育固定的时间间隔，并且根据标准方法接种在琼脂培养基中以获得靶突变株的集落。用于突变株分离法的突变源的实例包括烷化剂诸如氮芥、甲磺酸甲酯(MMS)、N-甲基-N'-亚硝基-N-亚硝基胍(NTG)；碱基类似物诸如5-溴尿嘧啶；抗生素诸如丝裂霉素C；碱基合成抑制剂诸如6-巯基嘌呤；染料诸如普罗黄素；致癌剂诸如4-硝基喹啉-N-氧化物；和二氯化锰、重铬酸钾、亚硝酸、肼、羟胺、甲醛、硝基呋喃化合物等。此外，被靶向突变的微生物的形式可以是生长中的微生物胞体(菌丝等)或孢子。
例如，在低Δ5去饱和作用活性微生物中，以前述方式通过突变诱导的突变株高山被孢霉SAM1860(发酵研究所(FermentationResearchInstitute)登记号3589)可以用作被孢霉属的突变株。使用SAM1860制备DGLA详细地记述在JP-ANo.H05-091887中。该制备方法总结如下。
为了培养低Δ5去饱和作用活性微生物，微生物株的孢子或菌丝或通过预先培养获得的预培养液体培养基用来接种到液体或固体培养基中，并且培养微生物。
在液体培养基的情况下，可以使用通常使用的碳源中的任一种包括葡萄糖、果糖、木糖、蔗糖、麦芽糖、可溶性淀粉、糖蜜、甘油、甘露醇等；然而，碳源不限于这些。
氮源可以是天然氮源诸如胨、酵母提取物、麦芽提取物、肉浸液、酪蛋白氨基酸、玉米浸出液，以及有机氮源诸如尿素，和无机氮源诸如硝酸钠、硝酸铵、硫酸铵。另外，如有需要，无机盐诸如磷酸盐、硫酸镁、硫酸铁、硫酸铜，以及维生素等也可以用作微量营养素源。
用作用于液体培养基的基础材料的水性介质基本上是水，并且可以使用蒸馏水或纯化水。
对这些培养基组分没有特别的限制，只要这些组分的浓度不干扰低Δ5去饱和作用活性微生物的生长即可。通常，对于实践目的，碳源的浓度为0.1％重量-30％重量,和优选地1％重量-10％重量,且氮源的浓度为0.01％重量-5％重量，和优选地0.1％重量-2％重量。而且，培养温度为5℃-40℃，和优选地20℃-30℃。培养基的pH为4-10，且优选为6-9。培养可以是充气搅拌培养、摇动培养、或静置培养。培养通常进行2天-15天。在充气搅拌培养期间的通气速率可以是对这种充气通常使用的通气速率。
为了促进DGLA的积累，可以将要成为产生ARA和/或DGLA的底物的组分添加到培养基中。这样的底物的例子是烃诸如十四烷、十六烷、十八烷；脂肪酸诸如十四酸、十六酸、十八酸；这种脂肪酸的盐，诸如钠盐和钾盐；脂肪酸酯；含有脂肪酸作为组成组分的油脂，诸如橄榄油、大豆油、棉籽油和棕榈油；等等。然而，底物不限于这些。
常规固体培养基可以用作用于培养低Δ5去饱和作用活性微生物的固体培养基。这样的固体培养基的例子是琼脂培养基、麦芽提取物琼脂培养基、麦芽琼脂培养基、Czapek-Dox琼脂培养基、Czapek琼脂培养基、马铃薯-胡萝卜琼脂培养基(PCA)、马铃薯-葡萄糖琼脂培养基(商品名为“马铃薯右旋糖琼脂培养基”，马铃薯右旋糖琼脂：PDA)、Sabouraud琼脂培养基、玉米粉琼脂培养基等。培养基可以根据用于培养的微生物的种属适当地选择。任一种这样的固体培养基可以从市场销售的产品获得，并且可以使用市售的固体培养基而无需任何改良并且根据其提供的说明书使用。在这样的固体培养基中，从在低Δ5去饱和作用活性微生物中有效生产DGLA的角度来看，优选为PDA培养基。
为了制备具有较高DGLA/ARA比的微生物油，在液体培养基的情况下，用于培养微生物的培养基优选为包含葡萄糖作为碳源以及酵母提取物作为氮源的液体培养基，或在固体培养基的情况下优选PDA培养基。
(3)培养微生物
为了制备具有较高DGLA/ARA比的微生物油，微生物，优选为低Δ5去饱和作用活性微生物优选地在Δ5去饱和酶抑制剂的存在下培养。在微生物细胞中产生脂肪酸期间Δ5去饱和酶抑制剂抑制形成ARA的合成通路中的酶。因此，通过使用一种或多种Δ5去饱和酶抑制剂和/或根据已知原理选择利于产生DGLA超过产生ARA的合适微生物，例如，突变的ARA生产细胞，可以抑制微生物细胞中ARA的合成，并且显著增加微生物细胞中DGLA的积累量。
可以使用任何已知的Δ5去饱和酶抑制剂而没有任何限制，所述Δ5去饱和酶抑制剂可以以一种类型或两种或更多种类型的组合使用。为了更有效地获得高DGLA/ARA微生物油，本发明人发现优选地是使用两种或更多种Δ5去饱和酶抑制剂的组合。出人意料地，本发明人已经发现通过这种组合它们可以实现DGLA/ARA比的显著增加，能制备具有极高DGLA/ARA比的新型微生物油，这在以前无法预见。
在其中使用两种类型Δ5去饱和酶抑制剂的组合的情况下，2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺优选地被选作第一种类型的Δ5去饱和酶抑制剂。通过2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺与另一种类型的Δ5去饱和酶抑制剂的组合，脂质的总产生量的减少被抑制，并且可以增加DGLA/ARA比。2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺是氨基苯甲酸苯胺(anthranilicanilide)，可以在此使用已知具有Δ5去饱和酶抑制剂作用的芳基苯甲酰胺，但其以前未知能有效地用于这种类型的过程。
第二种类型Δ5去饱和酶抑制剂的例子可以是由下式(I)所表示的二氧杂二环[3.3.0]辛烷衍生物：
其中，在式(I)中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地表示氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；可选地，R1和R2和/或R4和R5一起形成亚甲基或亚乙基；并且n、m和L表示0或1；
胡椒基丁醚、姜黄素或由下式(II)所表示的化合物：
其中，在式(II)中，R1表示低级烷基，诸如具有1-3个碳原子的烷基；R2表示羟基、烷基、烷氧基、链烯基或氧基烷基；在存在多个R2的情况下，所述多个R2可以是相同的或不同的；并且n是0-5范围内的整数，等。这样的Δ5去饱和酶抑制剂可以单独使用或组合使用。
二氧杂二环[3.3.0]辛烷衍生物的例子可以是芝麻素、芝麻素酚、表芝麻素、表芝麻素酚、芝麻林素、2-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3,7-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、2,6-双-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3,7-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、2-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-羟基苯氧基)-3,7-二氧杂二环[3.3.0]辛烷等。这样的二氧杂二环[3.3.0]辛烷衍生物可以单独使用或以两种或多种类型的组合使用。此外，这样的二氧杂二环[3.3.0]辛烷衍生物可以与立体异构体或外消旋物组合使用。特别优选地，二氧杂二环[3.3.0]辛烷衍生物是选自由芝麻素和姜黄素组成的组的至少一种。这种二氧杂二环[3.3.0]辛烷衍生物可以是化学合成的产物或来自天然产品的提取物。
不同于添加到培养基中的2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺，对Δ5去饱和酶抑制剂的添加方式没有特殊限制，且这种方式可以根据所采用的Δ5去饱和酶抑制剂的类型和形式适当地选择。例如，Δ5去饱和酶抑制剂可以是选自芝麻油、花生油，和天然提取物诸如使用基本上与芝麻油不混溶的有机溶剂从芝麻油获得的提取物、芝麻籽的溶剂提取物、AcanthopoanacisCore的提取物(五加皮提取物)、泡桐树提取物、银杏树皮提取物、荜菝提取物、细辛根(Asiasariradix)提取物、茵陈提取物(tarragonextract)、莳萝籽提取物、欧芹提取物、姜黄提取物和肉豆蔻提取物的至少一种类型。其中，在Δ5去饱和酶抑制剂是天然提取物的情况下，这种天然提取物可以添加到用于培养微生物的培养基中，或可选地，这些天然提取物可以添加到培养微生物的液体培养基中。可以使用含有这些Δ5去饱和酶抑制剂的培养基进一步培养微生物。
其中，在使用两种或更多种类型Δ5去饱和酶抑制剂的组合的情况下，这种组合可以是2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺(或前面列举的其他第一种类型抑制剂中的一种)和选自由下列各项组成的组的至少一种类型的Δ5去饱和酶抑制剂的组合：二氧杂二环[3.3.0]辛烷衍生物、胡椒基丁醚、姜黄素和由式(II)所示的化合物。从获得具有高DGLA/ARA比的微生物油的角度看，优选的是2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺和二氧杂二环[3.3.0]辛烷衍生物的组合。更优选的是2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺和选自由下列各项组成的组的至少一种的组合：芝麻素、芝麻素酚、表芝麻素、表芝麻素酚、芝麻林素、2-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3,7-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、2,6-双-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3,7-二氧杂二环[3.3.0]辛烷和2-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-羟基苯氧基)-3,7-二氧杂二环[3.3.0]辛烷。
尽管Δ5去饱和酶抑制剂的添加浓度取决于所采用的Δ5去饱和酶抑制剂的类型，但在液体培养基的情况下，每天在液体培养基中添加Δ5去饱和酶抑制剂的浓度为优选为0.01g/L-1g/L，更优选为0.03g/L-0.50g/L。此外，在固体培养基的情况下，各个Δ5去饱和酶抑制剂的浓度为优选为0.0001％重量-0.1％重量，更优选为0.001％重量-0.05％重量。其中，在Δ5去饱和酶抑制剂以芝麻油或提取物诸如芝麻油提取物的形式使用的情况下，考虑到诸如提取物内包含的有效组分的量的因素，液体培养基中Δ5去饱和酶抑制剂的总量的最终浓度为例如0.001％重量-10％重量，和优选地0.5％重量-10％重量。其中，在使用两种或更多种类型的Δ5去饱和酶抑制剂的组合的情况下，对采用的多种Δ5去饱和酶抑制剂的量的比率没有特殊的限制，并且这种比率可以根据所采用的Δ5去饱和酶抑制剂的类型适当地选择。例如，其中在2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺与另一种Δ5去饱和酶抑制剂组合使用的情况下，2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺或其他苯甲酰胺与另一种Δ5去饱和酶抑制剂的比率(在天然提取物的情况下，为天然提取物中的有效组分)可以按重量比计为100:1-1:100,优选为10:1-1:10,且更优选为5:1-1:5。
在向培养基添加Δ5去饱和酶抑制剂的情况下，微生物生产脂质可能受影响，且在这种情况下，为了减少对生产的影响，优选地将Δ5去饱和酶抑制剂以多个等分样品添加到培养液中而不是以全部量添加。
对Δ5去饱和酶抑制剂的添加时间没有特殊限制，并且这种添加可以每天进行一次，或可以在微生物的培养期间进行一天一次到几天一次。在以一天一次到几天一次的间隔添加Δ5去饱和酶抑制剂的情况下，可以以相等的时间间隔、不定期的时间间隔、或这些间隔的组合进行这些添加。Δ5去饱和酶抑制剂的添加时间可以根据微生物的生长状态适当地选择。
其中，在在制备过程期间向培养基添加Δ5去饱和酶抑制剂的情况下，为了制备具有较高DGLA/ARA比的微生物油，对于在制备过程期间使用的培养基，在液体培养基的情况下，优选的是使用葡萄糖作为碳源和使用酵母提取物作为氮源的液体培养基，并且在固体培养基的情况下，优选的是PDA培养基。
对在制备过程中使用的培养容器没有特殊的限制，并且可以使用通常用于培养微生物的任何培养容器。培养容器可以根据培养的规模适当地选择。
例如，在1L-50L规模的液体培养的情况下，搅拌型培养容器优选作为培养容器以制备具有较高DGLA/ARA比的微生物油。搅拌型培养容器优选地在至少一级中具有圆盘涡轮式搅拌桨，且搅拌型培养容器进一步优选地在两级中具有圆盘涡轮式搅拌桨。在搅拌型培养容器在两级中装配有圆盘涡轮式搅拌桨的情况下，较靠近底面的搅拌桨之间的距离可以很小以便在培养容器底面处有效地搅动培养液。例如，可以适当地选择上部和下部搅拌桨的放置位置。例如，“从培养容器底部至下部搅拌桨的距离”:“下部搅拌桨和上部搅拌桨之间的距离”:“从上部搅拌桨到培养液的表面的距离”的比率优选地调整为"1":"1-3":"1-5",优选为"1":"1.5-2":"2-4"。这些比率的优选实例是4:7:15。在使用含有包含Δ5去饱和酶抑制剂的培养基的液体培养基培养微生物的情况下，特别优选的是搅拌型培养容器。
(4)从培养基分离微生物生物质，并从微生物生物质回收微生物油
在分离过程中，将在制备过程期间产生的含有DGLA的微生物油从微生物生物质分离。分离过程优选地包括从在培养中使用的培养基分离培养的微生物生物质(微生物生物质分离过程)并且从培养的微生物生物质回收含有DGLA的微生物油(回收过程)，即，获得粗制油。
在微生物生物质分离过程和微生物油回收过程中，根据培养的方式使用萃取方法和分离方法，使得从培养的微生物团块回收含有DGLA的微生物油。
在使用液体培养基的情况下，例如，以如下方式从培养的微生物生物质回收含有DGLA的微生物油。
在培养结束后，通过使用用于固-液分离的常规手段，诸如离心分离和过滤，从液体培养基获得培养的微生物生物质。使用水充分地洗涤微生物生物质，然后优选地干燥。可以通过冷冻干燥、空气干燥、加热干燥等进行干燥。
在使用固体培养基进行培养的情况下，可以使用均质器等压碎固体培养基和微生物生物质而不需从培养基分离微生物团块，并且获得的压碎的物质可以被直接供应到回收过程。
回收过程可以包括通过使用有机溶剂，优选地在氮气流下对在微生物生物质分离过程中获得的干燥的微生物生物质的萃取加工。采用的有机溶剂包括乙醚、己烷、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、石油醚等。可选地，通过使用甲醇和石油醚交替萃取，或使用氯仿-甲醇-水的单层性溶剂的萃取可以获得良好的结果。通过减压从萃取物中蒸馏掉有机溶剂获得含有高浓度DGLA的微生物油。己烷最普遍地用于回收甘油三酯的情况中。
此外，作为上述方法的替代方法，可以使用潮湿的微生物生物质进行萃取。使用与水可混溶的溶剂，诸如甲醇或乙醇，或含有所述溶剂和水和/或其他溶剂的与水可混溶的混合溶剂。所述过程的剩余步骤与上述的类似。
回收的微生物油的粗制油可以通过用于精炼植物油、鱼油等的方法进行精炼。通常使用的用于油/脂的精炼过程的例子是脱胶、脱酸、漂白(脱色)和除臭过程。这样的加工可以通过任何方法进行。脱胶的例子是水洗处理。脱酸的例子是蒸馏处理。漂白的例子是使用活化粘土、活性炭、硅胶等的漂白。除臭的例子是蒸汽蒸馏等。
(5)从微生物油制备脂肪酸的低级醇酯和游离脂肪酸
被包含作为微生物油的脂肪酸成分的DGLA可以通过使用催化剂转变成低级醇酯的形式，或通过水解转变成游离脂肪酸的形式。与甘油三酯原样相比，低级醇酯或游离脂肪酸可以容易地与其他脂肪酸分开，并且能够浓缩DGLA以增加其纯度。
根据本发明的制备二高-γ-亚麻酸的低级醇酯或游离脂肪酸的方法可以包括：(a)通过所述微生物油的水解或醇解获得脂肪酸的游离脂肪酸或低级醇酯；(b)精馏所述脂肪酸的游离脂肪酸或低级醇酯的混合物以获得所述脂肪酸的游离脂肪酸或低级醇酯，所述脂肪酸具有至少20个碳原子；以及(c)通过反相分布型柱色谱从所述游离脂肪酸或低级醇酯进行二高-γ-亚麻酸的游离脂肪酸或低级醇酯的分级分离和纯化，其中所述脂肪酸具有至少20个碳原子。
根据本发明的制备二高-γ-亚麻酸的低级醇酯的方法可以包括：(a)通过所述微生物油的醇解获得脂肪酸的低级醇酯；(b)精馏脂肪酸的低级醇酯的混合物以获得所述脂肪酸的低级醇酯，所述脂肪酸具有至少20个碳原子；以及(c)通过反相分布型柱色谱从低级醇酯进行二高-γ-亚麻酸的低级醇酯的分级分离和纯化，其中所述脂肪酸具有至少20个碳原子。
根据本发明的制备二高-γ-亚麻酸的游离脂肪酸的方法可以包括：(a)通过所述微生物油的水解获得游离脂肪酸；(b)精馏所述游离脂肪酸的混合物以获得具有至少20个碳原子的游离脂肪酸；以及(c)通过反相分布型柱色谱从所述具有至少20个碳原子的游离脂肪酸进行游离二高-γ-亚麻酸的分级分离和纯化。
本文中的低级醇的例子是具有3个或更少的碳原子的醇，特别是乙醇、甲醇等。DGLA的低级醇酯的例子是甲基二高-γ-亚麻酸、乙基二高-γ-亚麻酸等。
例如，脂肪酸的甲酯通过用5％-10％的无水甲醇-盐酸、10％-50％的BF3-甲醇在室温对油进行1-24小时处理而获得。脂肪酸的乙酯通过用1％-20％的硫酸乙醇等在25℃-100℃对油进行15-60分钟处理而获得。可以使用有机溶剂诸如己烷、乙醚或乙酸乙酯将甲酯或乙酯从反应液萃取出来。使用无水硫酸钠等将萃取液干燥，然后通过蒸馏去除有机溶剂以获得含有脂肪酸酯作为主要组分的组合物。
除了目标DGLA低级醇酯以外，在通过酯化处理获得的酯化组合物中包含有其他脂肪酸低级醇酯。为了从这些脂肪酸低级醇酯的混合物中分离DGLA低级醇酯，可以通过单个地或两种或多种方法的组合使用蒸馏法、精馏法、柱色谱、低温结晶法、尿素包合物法、液-液逆流分布色谱等。优选使用蒸馏或精馏和柱色谱或液-液逆流分配色谱的组合。
对于这些方法，可以使用普通的过程。优选反相分布型(优选ODS)柱色谱作为柱色谱。
为了获得DGLA的游离脂肪酸，在以上述方式产生微生物油的低级醇酯后，被精炼以提高纯度的DGLA低级醇酯可以被水解以获得高纯度的游离DGLA。为了从DGLA低级醇酯获得游离DGLA，在使用碱催化剂水解后，可以使用有机溶剂诸如乙醚、乙酸乙酯等进行萃取过程。
可选地，DGLA的游离脂肪酸也可以通过水解直接从微生物油获得。例如，微生物油经历碱分解，例如，使用5％氢氧化钠在室温下分解2-3小时，获得分解液，然后可以通过通常用于萃取或精炼脂肪酸的方法从分解液萃取或精炼DGLA的游离脂肪酸。
使用本发明的微生物油作为原料制备通过上述方法获得的DGLA的游离酸或低级醇酯，并且因此DGLA的游离酸或低级醇酯是具有低ARA含量的组合物，ARA在精炼过程中难以去除。ARA/DGLA比可以被制成为小于1/13、小于1/20或小于1/30；或进一步可以被制成为小于1/50、小于1/100、小于1/200、小于1/1,000或小于1/3,000。即，ARA的浓度可以被制成为小于或等于7％重量、小于或等于5％重量、小于或等于3％重量、小于或等于2％重量、小于或等于1％重量、小于或等于0.5％重量、小于或等于0.1％重量或小于或等于0.03％重量。对于医疗用途，DGLA优选地被浓缩到大于或等于90％重量。
(6)含有微生物油的微生物生物质
表述“含有微生物油的微生物生物质”是指通过以上述方式培育在其细胞内产生微生物油的微生物的生物质。微生物生物质可以是具有累积在微生物细胞内的微生物油或在所述油从微生物细胞释放后的微生物生物质，只要所述微生物生物质包含本发明的微生物油即可。因为此微生物生物质含有本发明的微生物油，因此所述微生物生物质包含DGLA作为油的脂肪酸成分并且其ARA相对于DGLA的含量大于或等于13，如由重量比(DGLA/ARA)所指示。此外，微生物油的甘油三酯含量优选地大于或等于70％重量、大于或等于80％重量或大于或等于90％重量。
可选地，包含在本发明的微生物生物质内的微生物油的DGLA/ARA比优选地大于或等于15、更优选地大于或等于20、进一步优选地大于或等于30、还进一步优选地大于或等于50、还进一步优选地大于或等于100，并且特别优选地大于或等于200。
微生物生物质中的DGLA/ARA比采用的是以上述方式确定的值。可以使用任何方法用于测量微生物生物质中的DGLA和ARA，只要该方法是通常用于测量微生物生物质中DGLA和ARA的相对重量的一种方法，或等效方法即可。例如，微生物可以在生长期间从液体培养基回收，并且可以通过5％-10％的无水甲醇-盐酸、10％-50％的BF3-甲醇、1％-20％硫酸-甲醇、1％-20％的硫酸-乙醇等在25℃-100℃进行15-60分钟处理来进行酯化处理。然后，可以使用气相色谱在萃取或不萃取酯形式的条件下对脂肪酸中的脂肪酸含量(％)进行分析。在酯化的情况下，为了评价游离脂肪酸以外的物质，可以使用在使用醇盐诸如甲醇钠、乙醇钠等以0.1M-10M的浓度在25℃-100℃进行15-60分钟的处理。对于在酯化后所述酯形式的萃取，可以使用与水溶性组分不混溶的有机溶剂，诸如己烷。
此外，微生物优选地是能够提供满足上文对于微生物油所述的多种条件诸如甘油三酯含量、具有少于18个碳原子的脂肪酸的含量、磷脂含量、饱和脂肪酸含量等中的至少一种条件，且优选地两种或多种条件的任意组合的油的微生物。
(7)含有包含微生物油的微生物生物质的液体培养基
采用“含有包含微生物油的微生物生物质的液体培养基”来意指在将通过上述的微生物油制备方法生长的微生物从液体培养基分离之前的培养基。因此，液体培养基含有上述的DGLA和DGLA/ARA比大于或等于13的微生物油。为了从此液体培养基回收微生物油，液体培养基优选地具有按干燥的微生物生物质的重量计大于或等于2.5g/L的微生物含量。此外，包含微生物的液体培养基中的微生物的含量按干燥的微生物生物质的重量计优选地大于或等于5g/L、更优选地大于或等于30g/L，且进一步更优选地大于或等于60g/L。能够从这样的液体培养基有效地获得具有高DGLA/ARA比的微生物油。
此外，考虑到液体培养基中微生物生物质中的微生物油，液体培养基含有上述微生物来源的油，所述含有微生物来源的油包含DGLA并且优选地具有的含DGLA油的含量大于或等于0.4g/L、更优选地大于或等于0.8g/L。在其中含有微生物油来源的DGLA的油的含量大于或等于0.4g/L的情况下，存在着获得诸如下列优势的趋势：减少生产成本、提高质量稳定性等。
微生物通过培育生长，并且DGLA在微生物细胞中产生。因此，通过回收含有微生物的液体培养基而无需培养过程期间的任何改良，就可以获得含有微生物的液体培养基。而且，由于在培养过程期间在微生物的微生物细胞内产生含有DGLA的微生物油，含有微生物油的液体培养基可以通过回收含有微生物的液体培养基获得，无需培养过程期间的任何改良，或可选地，通过将液体培养基中的微生物压碎等来破坏所述微生物并且回收释放到培养基中的含有微生物油的液体培养基。此外，对于含有微生物油的液体培养基中的液体培养基和含有微生物的培养基，上面对其的描述同样可以适用。
应用
根据本发明，含有DGLA的微生物、微生物油、低级醇酯、游离脂肪酸和含有微生物的培养液可以各自具有低于以前已知的ARA/DGLA比。因此，每一个都非常有用的用于要求高纯度DGLA或优选较低ARA含量的应用中。这样的应用的例子是食品、膳食补充剂、药物、化妆品、动物饲料等。由于含有DGLA的微生物油具有低的ARA含量，与具有高ARA含量的含有DGLA的微生物油相比，对于要使用相同量的微生物油和DGLA来说，微生物油中ARA的量可以减少。因此，特别优选的是目标为DGLA的功能性的应用，并且这样的应用的例子是抗炎应用和抗变态反应应用，尤其是局部应用等，如上所示。
如上所述，包含微生物油、低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物的药物或由微生物油、低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物组成的药物通常可以局部或口服给药，优选为局部给药。待被治疗、预防或缓解的炎性疾病或变态反应性疾病可以是，例如但不限于，任何皮肤炎症。皮肤炎症可以是选自由下列各项组成的组的至少一种：皮疹、荨麻疹、水疱和风团(wheals)，或可以由选自由下列各项组成的组的至少一种引起：湿疹、暴露于辐射、自身免疫疾病、和尿毒症瘙痒。
具体地，皮肤炎症可以是与特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病或尿毒症瘙痒相关的皮肤炎症或由特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病或尿毒症瘙痒引起的皮肤炎症。
所述药物可以用于治疗、预防或缓解与湿疹相关的皮肤炎症。术语湿疹适用于广泛的具有多种病因学的皮肤状况。通常，湿疹的特征是表皮的炎症。与湿疹相关的常见症状包括干燥、反复发作的皮疹、发红、皮肤水肿(肿胀)、瘙痒、干燥、结痂、脱皮、发疱(blistering)、龟裂、渗出和出血。湿疹包括特应性湿疹(特应性皮炎)、接触性皮炎、干性湿疹、脂溢性皮炎、出汗障碍、盘状湿疹、静脉性湿疹、疱疹样皮炎(dermatitisherpetiformus)、神经性皮炎和自身湿疹化。湿疹典型地是特应性湿疹或接触性皮炎。
特应性湿疹主要由于与变应原接触或摄入变应原而加重，变应原包括动物毛发和头皮屑，食物变应原，例如坚果或贝壳，和药物，例如青霉素。
接触性皮炎包括变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎和光接触性皮炎。光接触性皮炎包括光毒性接触性皮炎和光变应性接触性皮炎。
皮肤炎症可以是由皮肤暴露于电磁辐射引起的皮肤炎症。这包括，例如，暴露于阳光、热、X-射线或放射性物质。因此，所述药物可以用来治疗日晒伤，或用于治疗日晒伤或供治疗日晒伤用。
电磁辐射包括无线电波、微波、太赫兹辐射(terahertzradiation)、红外线辐射、可见光、紫外线辐射、X-射线和γ-射线。电磁辐射优选地是红外线辐射、可见光、紫外线辐射、X-射线和γ-射线，更优选地紫外线辐射、X-射线和γ-射线。
自身免疫疾病可以涉及针对皮肤的自身免疫应答。这种自身免疫疾病的实例是狼疮和银屑病。
尿毒症瘙痒是与慢性肾功能衰竭相关的皮肤病症。其也经常影响经历透析治疗的患者。
可选地，将本文中的微生物油、低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物用于与皮质类固醇或其他治疗剂共同给药而用于上述医疗用途中的任一种或供其使用。
在本发明的其他方面中，炎性疾病可以是来自由下列各项组成的组的至少一种：特应性皮炎、变应性接触性皮炎(ACD)、刺激性接触性皮炎(ICD)、光接触性皮炎、系统性接触性皮炎、风湿病、银屑病、狼疮等。
需要理解的是，用于治疗炎性疾病/变应性疾病的药物是当发现或怀疑一种或多种症状是由于炎性疾病/变应性疾病引起时，用于抑制或减轻所述一种或多种症状的药物。另一方面，用于预防炎性疾病/变应性疾病的药物是用于抑制一种或多种症状的发生的药物，典型地是通过预先给药，所述一种或多种症状可以被预测或预期是由于炎性疾病/变应性疾病引起。然而，术语“用于治疗的药物”和“用于预防的药物”应当被理解为考虑了多个方面或一般方面，诸如使用的时机和/或在使用中待治疗/预防的所述一种或多种症状，符合临床实践，并且不应当被有限制地应用。
实例
下面使用工作实例详细地描述本发明。然而，本发明不限于这些工作实例。除非另外指明，否则下面工作实例中的“％”意指“％重量”。
实例1
多种类型Δ5去饱和酶抑制剂对由微生物生物质:1产生的脂肪酸的作用
根据马铃薯右旋糖琼脂培养基(市售产品名；NissuiPharmaceuticalCo.,Ltd.)的产品说明书制备5种平板培养基，即，没有添加Δ5去饱和酶抑制剂的平板培养基A、其中添加了0.005％重量芝麻素的平板培养基B、其中添加了0.01％重量芝麻素的平板培养基C、其中添加了0.02％重量芝麻素的平板培养基D和其中添加了0.01％重量芝麻素和0.01％重量2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺的平板培养基E，不同之处在于向马铃薯右旋糖琼脂培养基添加或不添加所提到的一种或多种Δ5去饱和酶抑制剂以达到所列举的浓度。每个平板培养基的尺寸是相同的，即，90mm直径和5mm厚度。
使用每个为100μL的高山被孢霉突变株SAM1860的孢子悬液接种平板培养基A-E中的每一个，并且在28℃进行静置培养7天。
在培养结束后，每个含有其微生物生物质的平板培养基被切成大致1cm的样品楔子，并将样品楔子转移到培养瓶中。然后每个平板添加50mL己烷，并将获得的混合物搅匀2分钟以获得混合了有机溶剂的液体。将混合了有机溶剂的液体离心(2,000rpm,810G),并回收己烷的上清液层。然后通过蒸馏去除溶剂以获得微生物油A-E的每个单个平板培养基约40mg。
向0.5mg每种微生物油A-E分别添加0.10mL的10％(v/v)硫酸乙醇溶液，并通过在80℃进行30分钟乙基酯化反应。为了中和反应溶液，加入0.18mL1.0M氢氧化钠乙醇溶液，然后加入0.05mL己烷和0.30mL饱和氯化钠溶液并进行萃取，从而获得各个脂肪酸乙酯A-E。脂肪酸乙酯组合物A-E中的脂肪酸成分(％)进行气相色谱分析。用于气相色谱的分析条件在下面示出。气相色谱的结果显示在表1中。此外，脂肪酸成分(％)是基于气相色谱图的面积比。
气相色谱分析条件
装置类型：Agilent6850GC系统(AgilentTechnologies,Inc.)
柱：DB-WAX(AgilentTechnologies,30m×0.25mmID,0.25μm膜厚度)J&W122-7032
柱温箱：180℃-3℃/min-230℃(25min)
注射温度：270℃
注射方法：分流
分流比：20:1
检测器温度：270℃
检测器：FID
载气：氦(1.0mL/min,恒流)
表1
如表1中所示，对于使用微生物油E作为原料的脂肪酸乙酯E，DGLA/ARA比基本上大于13，并且此比率高于通过在一种类型的Δ5去饱和酶抑制剂存在下培养公知的SAM1860株获得的微生物油A、微生物油B、微生物油C和微生物油D中的任一个。此外，从微生物油E获得33.8mg脂肪酸酯E。
实例2
多种类型Δ5去饱和酶抑制剂对由微生物生物质:2产生的脂肪酸的作用
在总体积500mL的波纹锥形瓶中，加入100mL包含2％葡萄糖和1％酵母提取物的培养基(pH6.0)，然后制备4种类型的液体培养基，即，未添加Δ5去饱和酶抑制剂的液体培养基F、添加了10mg芝麻素的液体培养基G、添加了10mg2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺的液体培养基H和添加了10mg芝麻素和10mg2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺两者的液体培养基I。I-26可堆叠振动器(由NewBrunswickScientific制造)用作振荡培养装置。
在液体培养基F-I在121℃灭菌15分钟后，将1mL高山被孢霉突变株SAM1860的预培养液体培养基接种到各个液体培养基中并且以200rpm的旋转速度和28℃温度进行振荡培养15天。在第5天和第10天，将10mg经灭菌的芝麻素加入到液体培养基G中，将10mg经灭菌的2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺加入到液体培养基H,以及将50mg经灭菌的芝麻素和10mg2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺的组合加入到液体培养基I中。在培养后，通过离心分离回收微生物生物质。在用水充分洗涤后，将微生物生物质冻干。3.2g干燥的微生物生物质(干燥的微生物生物质F)获自液体培养基F。2.5g干燥的微生物生物质(干燥的微生物生物质G)获自液体培养基G。0.6g干燥的微生物生物质(干燥的微生物生物质H)获自液体培养基H。0.6g干燥的微生物生物质(干燥的微生物生物质I)获自液体培养基I。
将175mL己烷加入到微生物生物质F-I中的每个以萃取液体，在室温下搅拌30分钟，然后将获得的混合物过滤以获得萃取液和微生物细胞。将此操作重复3次以获得己烷萃取液。使用旋转蒸发器减压浓缩己烷萃取液。从干燥的微生物生物质F获得613.2mg微生物油，即微生物油F。从干燥的微生物生物质G获得328.3mg微生物油，即微生物油G。从干燥的微生物生物质H获得77.7mg微生物油，即微生物油H。从干燥的微生物生物质I获得105.3mg微生物油，即微生物油I。
向0.5mg的微生物油F-I中的每种微生物油分别加入0.10mL10％(v/v)硫酸乙醇溶液，并且在80℃进行反应30分钟以进行乙基酯化。在中和反应后向液体中加入0.18mL1.0M氢氧化钠乙醇溶液。然后，加入0.05mL己烷和0.30mL饱和氯化钠溶液用于萃取。从微生物油F获得533.2mg脂肪酸乙酯，即脂肪酸乙酯F。从微生物油G获得285.4mg脂肪酸乙酯,即脂肪酸乙酯G。从微生物油H获得67.6mg脂肪酸乙酯,即脂肪酸乙酯H。从微生物油I获得91.6mg脂肪酸乙酯，即脂肪酸乙酯I。通过气相色谱以与实例1中相同的方式分析所获得的脂肪酸乙酯F-I的脂肪酸比例。气相色谱的结果显示在表2中。此外，脂肪酸成分(％)在上述方式基于气相色谱图的面积比。
气相色谱的分析条件类似于实例1的那些。
如表2中所示，使用微生物油I作为原料的脂肪酸乙酯I的DGLA/ARA比大大高于13，并且此值高于微生物油F、G和H中的任一个，微生物油F、G和H通过培养已知的SAM1860株或通过在一种类型的Δ5去饱和酶抑制剂存在下培养SAM1860株产生。
表2
实例3
多种类型Δ5去饱和酶抑制剂对由微生物生物质:3产生的脂肪酸的作用
提供了在两级中装有圆盘涡轮式搅拌桨的1升(1L)发酵缸。调整搅拌桨在发酵缸中的位置使得搅拌桨的位置和容纳的液体培养基(500mL)的液面之间的关系如下：“从培养容器底部到下级的搅拌桨的距离”：“从下级的搅拌器到上级的搅拌器的距离”的比率：“从上级的搅拌器到培养液表面的距离”＝4:7:15。
将500mL含有2％葡萄糖和1％酵母提取物的培养基(pH6.0)置于4个1L发酵缸中的每一个中，并制备4种类型的液体培养基：未添加Δ5去饱和酶抑制剂的液体培养基J，添加了50mg芝麻素的液体培养基K，添加了50mg2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺的液体培养基L和添加了50mg芝麻素和50mg2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺的液体培养基M。
在液体培养基J-M中的每一个在120℃灭菌20分钟后，将20mL缺少Δ5去饱和酶的高山被孢霉株的预培养液体培养基接种到各个液体培养基中，并且在曝气和搅拌的条件下在0.6v.v.m.曝气和28℃温度下培养12天。在第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第10天和第11天，将50mg灭菌的芝麻素加入到液体培养基K,将50mg灭菌的2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺加入到液体培养基L,并将50mg灭菌的芝麻素和50mg2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺的组合加入到液体培养基M。培养后，通过离心分离回收微生物生物质。在用水充分洗涤后，将微生物生物质冻干。从液体培养基J获得2.9g干燥的微生物生物质(干燥的微生物生物质J)。从液体培养基K获得2.9g干燥的微生物生物质(干燥的微生物生物质K)。从液体培养基L获得1.5g干燥的微生物生物质(干燥的微生物生物质L)。从液体培养基M获得2.9g干燥的微生物生物质(干燥的微生物生物质M)。
将175mL己烷加入到干燥的微生物生物质J-M中的每个以萃取液体，在室温下搅拌30分钟，然后将获得的混合物过滤以获得萃取液和微生物细胞。将此操作重复3次以获得己烷萃取液。使用旋转蒸发器减压浓缩己烷萃取液。从干燥的微生物生物质J获得552.0mg微生物油，即微生物油J。从干燥的微生物生物质K获得379.5mg微生物油，即微生物油K。从干燥的微生物生物质L获得195.5mg微生物油，即微生物油L。从干燥的微生物生物质M获得552.0mg微生物油，即微生物油M。通过薄层色谱/火焰离子化检测器(TLC/FID)法(IATROSCAN(商品煤；下同),MitsubishiChemicalMedienceCorp.)分析所获得的微生物油J-M中脂质的含量和类型。
而且，向0.5mg的微生物油J-M中的每种微生物油分别加入0.10mL10％(v/v)硫酸乙醇溶液，并且在80℃进行反应30分钟以进行乙基酯化。在中和反应后向液体中加入0.18mL1.0M氢氧化钠乙醇溶液。然后，加入0.05mL己烷和0.30mL饱和氯化钠溶液用于萃取。从微生物油J获得480.0mg脂肪酸乙酯，即脂肪酸乙酯J。从微生物油K获得330.0mg脂肪酸乙酯,即脂肪酸乙酯K。从微生物油L获得170.0mg脂肪酸乙酯，即脂肪酸乙酯L。从微生物油M获得480.0mg脂肪酸乙酯,即脂肪酸乙酯M。通过气相色谱分析所获得的脂肪酸乙酯J-M的脂肪酸的含量和类型。
使用IATROSCAN和气相色谱获得的结果显示在表3中。
IATROSCAN分析条件和气相色谱分析条件列举如下。
IATROSCAN分析条件
展开剂：
0-3min.CHC13:MeOH＝95:5(v/v)
3-23min.己烷:二乙醚:甲酸＝90:10:0.2(v/v)
样品浓度:10mg/mL
添加量:5μl
气相色谱分析条件
装置类型：Agilent7890GC系统(AgilentTechnologies)
柱：DB-WAX(AgilentTechnologies,30m×0.25mmID,0.25μm膜厚度)J&W122-7032
柱温箱:180℃-3℃/min-230℃(25min)
注射温度:270℃
注射方法：分流
分流比:20:1
检测器温度:270℃
检测器:FID
载气：氦(1.0mL/min,恒流)
如从表3中，清楚的是，当在本工作实例中使用的属于高山被孢霉的Δ5去饱和酶缺陷株本身(微生物油J),培养时当在一种类型Δ5去饱和酶抑制剂的存在下(微生物油K和微生物油L)进行培养时,和当在两种类型Δ5去饱和酶抑制剂的存在下(微生物油M)进行培养时,每种油的DGLA/ARA比大于或等于15。
在这些微生物油中，尽管仅添加了单一类型的Δ5去饱和酶抑制剂的微生物油L在液体培养基中的总脂肪含量减少；但也获得了出人意料的结果，即，使用了两种类型Δ5去饱和酶抑制剂的微生物油M抑制了液体培养基中总脂肪含量的减少。
表3
*每种脂肪酸的值基于总脂肪酸酯(mg)计算。
*除了DGLA/ARA以外，这些值均指每500mL培养基产生的量(mg)。
实例4
(1)通过精馏精炼脂肪酸乙酯
将在实例3中获得的脂肪酸乙酯组合物J、K和M中的每种在减压条件下进行精馏过程，以获得各种级分(脂肪酸乙酯级分J、K和M)，每种级分含有衍生子具有20个或更多个碳的脂肪酸的脂肪酸乙酯J、K或M作为主要组分。
结果显示在表4中。如从表4中，清楚的是，通过对在工作实例中添加芝麻素和2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺将DGLA/ARA比被控制在2836的乙酯的精馏，获得的脂肪酸酯级分具有大于或等于20个碳原子和极低的ARA含量。
表4
(2)使用柱色谱对脂肪酸乙酯的精炼
将精馏后的脂肪酸乙酯J、K和M(它们的成分显示在表4中)经受进一步使用ODS(十八烷基甲硅烷基)-HPLC的高度纯化。分离条件列举如下。
分离条件
柱:ODSAQS-5012nm(YMCCorp.,Ltd.),20
分离液体：甲醇
流速:25mL/min
柱温度:40℃
进样量:1.42g
检测器:UV/Vis分光光度计和差示折光计
表5显示了当HPLC收率为65％时ODS-HPLC纯化每种脂肪酸乙酯级分后的脂肪酸成分。此外，脂肪酸成分(％)在前述方式中基于气相色谱图的面积比。
表5
如从表5中，清楚的是，对于每种脂肪酸乙酯级分(J、K和M)，ODS-HPLC精炼能够增加DGLA的含量。具体地，特别是对于脂肪酸乙酯级分M，能够获得95％重量或更高的纯度。
另一方面，与在精炼之前粗制油的DGLA/ARA比相比，通过对DGLA的进一步高度纯化获得的脂肪酸乙酯级分的DGLA/ARA比没有大的变化。需要理解是，在精制过程中将DGLA与ARA分离是困难的。为了获得高浓度的具有低ARA含量的DGLA乙酯，因此要理解是，在早期阶段预先增加DGLA/ARA比是有效的。
特别地，要理解的是，在微生物的生长期间添加两种类型的Δ5去饱和酶抑制剂组合(例如芝麻素和2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺)的同时培养微生物株对此是有效的。
因此要理解的是，本发明提供了包含具有高DGLA/ARA比的油的微生物和微生物油，并且还提供了从这样的微生物和油获得的低级醇酯和游离脂肪酸。
工业实用性
本发明的含DGLA的微生物油具有低的花生四烯酸含量。因此，在施用给定量的DGLA的同时，花生四烯酸的作用可以变得很小。可以提供适合用于不需要花生四烯酸的应用的组合物，例如，用作抗过敏药的应用和用作抗炎药的应用的组合物。
Claims (28)
1.一种微生物油，包含二高-γ-亚麻酸作为所述油的脂肪酸成分，所述微生物油具有的花生四烯酸相对于二高-γ-亚麻酸(花生四烯酸/二高-γ-亚麻酸)的重量比为小于1/13。
2.根据权利要求1所述的微生物油，其中所述重量比小于或等于1/15，优选地小于或等于1/20。
3.根据权利要求1或2所述的微生物油，其中所述微生物油的甘油三酯含量大于或等于70％重量。
4.根据权利要求3所述的微生物油，所述微生物油的甘油三酯含量大于或等于90％重量。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的微生物油，其包含0.1％-10％重量的磷脂。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的微生物油，其中所述微生物油的饱和脂肪酸含量小于或等于40％重量。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的微生物油，其中所述微生物油是粗制油，并且其中优选地，所述甘油三酯含量大于或等于90％重量并且所述花生四烯酸相对于二高-γ-亚麻酸的重量比小于或等于1/15。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的微生物油，其中所述微生物油是精制油，其中优选地，所述甘油三酯含量大于或等于90％重量且所述花生四烯酸相对于二高-γ-亚麻酸的重量比小于或等于1/20。
9.一种包含二高-γ-亚麻酸酯的低级醇酯组合物，或一种包含二高-γ-亚麻酸的游离脂肪酸组合物，所述低级醇酯组合物或所述游离脂肪酸组合物通过如下的方法产生或可通过如下的方法获得，所述方法包括使根据权利要求1-8中任一项所述的微生物油进行酯交换反应或水解反应。
10.一种衍生自微生物油且包含二高-γ-亚麻酸酯的低级醇酯组合物，或一种衍生自微生物油且包含二高-γ-亚麻酸的游离脂肪酸组合物，其中花生四烯酸相对于二高-γ-亚麻酸(花生四烯酸/二高-γ-亚麻酸)的重量比小于1/13。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的微生物油，或根据权利要求9或10所述的低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物，其中所述花生四烯酸含量小于或等于7％重量。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的微生物油，或根据权利要求9或10所述的低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物，其用作药物，优选地用作抗过敏药或抗炎药。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的微生物油，或根据权利要求9或10所述的低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物在制备食品、膳食补充剂、药物、化妆品或动物饲料的方法中的用途。
14.一种含有根据权利要求1-6中任一项所述的微生物油的微生物生物质。
15.一种含有根据权利要求14所述的微生物生物质的液体培养基。
16.根据权利要求15所述的液体培养基，其中以所述微生物生物质的干重计，所述微生物生物质的含量大于或等于2.5g/L。
17.根据权利要求15或16所述的液体培养基，其中所述液体培养基包含0.4g/L或更大的含量的根据权利要求1-6中任一项所述的微生物油。
18.一种制备含有二高-γ-亚麻酸的微生物油的方法，所述方法包括：
向液体培养基中添加至少两种类型的Δ5去饱和酶抑制剂，以及
在所述液体培养基中培养具有减小的Δ5去饱和作用活性或丧失了Δ5去饱和作用活性的微生物以产生所述含有二高-γ-亚麻酸的微生物油。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述至少两种类型的Δ5去饱和酶抑制剂中的一个是2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺。
20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述至少两种类型的Δ5去饱和酶抑制剂中的一个，或不同于2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺的所述Δ5去饱和酶抑制剂是由式(I)所表示的二氧杂二环[3.3.0]辛烷衍生物：
其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；或者，R1和R2、和/或R4和R5一起形成亚甲基或亚乙基，并且n、m和L表示0或1；
胡椒基丁醚、姜黄素或由式(II)所表示的化合物：
其中，R1表示低级烷基；R2表示羟基、烷基、烷氧基、链烯基或氧基烷基，其中在存在多个R2的情况下，所述多个R2可以是相同的或不同的，并且n是0-5的整数。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述二氧杂二环[3.3.0]辛烷衍生物是芝麻素、芝麻素酚、表芝麻素、表芝麻素酚、芝麻林素、2-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3,7-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、2,6-双-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-3,7-二氧杂二环[3.3.0]辛烷、或2-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-6-(3-甲氧基-4-羟基苯氧基)-3,7-二氧杂二环[3.3.0]辛烷。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述至少两种类型的Δ5去饱和酶抑制剂中的一种，或不同于2-氨基-N-(3-氯苯基)苯甲酰胺的所述Δ5去饱和酶抑制剂是芝麻素或姜黄素。
23.根据权利要求18-22中任一项所述的方法，其中所述微生物是属于被孢霉属的微生物，并且是被转基因和/或未被转基因的微生物。
24.一种由根据权利要求1-8中任一项所述的微生物油制备根据权利要求9或10所述的低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物的方法，所述方法包括：
(a)通过所述微生物油的水解或醇解获得脂肪酸的游离脂肪酸或低级醇酯的混合物，和
(b)精馏所述游离脂肪酸或低级醇酯的混合物以获得其中脂肪酸具有至少20个碳原子的游离脂肪酸或低级醇酯组合物。
25.一种制备低级醇二高-γ-亚麻酸酯或游离二高-γ-亚麻酸的方法，包括根据权利要求24制备低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物，并且然后
(c)通过反相分布型柱色谱从其中脂肪酸具有至少20个碳原子的所述游离脂肪酸或所述低级醇酯组合物进行二高-γ-亚麻酸的低级醇酯或二高-γ-亚麻酸的分级分离和纯化。
26.一种制备包含二高-γ-亚麻酸的低级醇酯组合物或游离脂肪酸组合物的方法，包括：
(a)通过在液体培养基中培养微生物以产生所述二高-γ-亚麻酸来制备含有二高-γ-亚麻酸的微生物油，所述微生物是已经通过可选地在所述液体培养基中在一种、两种或更多种类型的Δ5去饱和酶抑制剂存在下减少或丧失Δ5去饱和作用活性而抑制了产生花生四烯酸的功能从而产生其中花生四烯酸相对于二高-γ-亚麻酸的重量比小于1/13的所述微生物油的微生物；
(b)通过所述微生物油的水解或醇解，可选地在纯化所述油之后，获得含有二高-γ-亚麻酸的游离脂肪酸或低级醇酯的混合物；
(c)纯化所述游离脂肪酸或低级醇酯的混合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中在步骤(c)中，纯化所述混合物以获得其中脂肪酸具有至少20个碳原子的游离脂肪酸或低级醇酯混合物，所述方法进一步包括
(d)通过反相色谱从所述纯化的混合物进行二高-γ-亚麻酸或二高-γ-亚麻酸的低级醇酯的分级分离和纯化。
28.根据权利要求25、26或27所述的方法，进一步包括将经纯化的二高-γ-亚麻酸或二高-γ-亚麻酸的低级醇酯掺入到药物中。
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