WO2023100938A1 - 酸化ストレス緩和方法 - Google Patents

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WO2023100938A1
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oxidative stress
polyunsaturated fatty
chain polyunsaturated
fatty acid
disease
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忠臣 仲
和佳子 関
誠造 佐藤
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日本水産株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for alleviating oxidative stress in vivo caused by reactive oxygen species.
  • the present invention also relates to methods for treating or preventing diseases or disorders caused by oxidative stress.
  • ROS reactive oxygen species
  • Oxidative stress is stress caused by an imbalance between reactive oxygen species present in vivo, particularly in cells, and the cells' ability to neutralize the reactive oxygen species.
  • Reactive oxygen species are characterized by superoxide anions that can damage cellular nucleic acids, proteins, and lipids.
  • Damage to nucleic acids can include damage to bases and double-strand breaks. Damage to proteins can disrupt cell signaling and function. Reactive oxygen species-mediated damage to lipids can result in perturbation of cell membranes.
  • Oxidative stress is associated with various diseases such as eye diseases, neurological diseases, Down's syndrome, cancer, cardiovascular diseases, respiratory diseases, lifestyle-related diseases, skin disorders, digestive diseases, liver diseases, renal diseases. , autoimmune diseases, ear, nose and throat diseases, sepsis, stress after organ transplantation, chronic fatigue syndrome, and age-related diseases.
  • n-3 polyunsaturated fatty acids such as EPA and docosahexaenoic acid (DHA)
  • DHA docosahexaenoic acid
  • n-6 polyunsaturated fatty acids which are abundant in terrestrial animals and plants Fatty acid intake was found to be low. It has been reported that the difference in the composition of fatty acids ingested as food is a factor in the low incidence of acute myocardial infarction and low mortality due to ischemic heart disease in Inuit (Non-Patent Documents 1 to 3).
  • EPA is used as a medical drug for treating arteriosclerosis obliterans and treating hyperlipidemia.
  • Non-Patent Document 4 It has been reported that EPA suppresses the oxidation of high-density lipoprotein (HDL) (Non-Patent Document 4).
  • Non-Patent Document 5 Studies on the antioxidant activity of polyunsaturated fatty acids have been reported (Patent Documents 1 to 4, Non-Patent Document 5).
  • VLC-PUFA very long-chain polyunsaturated fatty acids
  • n-3 VLC-PUFA very long-chain polyunsaturated fatty acids
  • erovanoids reports have been made on methods for obtaining them and test results regarding their activity (Patent Documents 5 to 7, Non-Patent Document 6).
  • the present inventors have intensively searched for a substance that suppresses oxidative stress caused by ROS, and found that by extending the carbon chain length of PUFA, it is possible to impart or enhance the inhibitory effect on oxidative stress.
  • the inventors have found that a very long-chain polyunsaturated fatty acid (VLC-PUFA) with an extended length is useful as an active ingredient of an oxidative stress inhibitor, and completed the present invention.
  • VLC-PUFA very long-chain polyunsaturated fatty acid
  • VLC-PUFA Very long chain polyunsaturated fatty acids
  • a composition comprising as an active ingredient a pharmaceutically acceptable salt of
  • [A-2] The composition of [A-1], wherein the pharmaceutically functional derivative is selected from the group consisting of esters, ethers and amides.
  • [A-3] The composition of [A-1] or [A-2], wherein the pharmaceutically acceptable salt is selected from the group consisting of inorganic salts and organic salts.
  • the ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid has 24 or more, 26 or more, 28 or more, or 30 or more carbon atoms and 42 or less, 40 or less, or 38 or less carbon atoms, and has 3 or more double bonds, Or the composition according to any one of [A-1] to [A-3], which is a fatty acid containing 4 or more and 6 or less and containing 0 or more and 1 or less, 2 or less, or 3 or less hydroxyl groups.
  • Ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid has the following formula: [Wherein m1, m2, m3 and m4 are independently is an integer selected from 18 and R is a hydrogen atom]
  • Ultra-long-chain polyunsaturated fatty acids are C32: 4n-6, C34: 4n-6, C32: 5n-3, C34: 5n-3, C34: 6n-3, C32: 3n-6 , and C34:3n-6, the composition according to any one of [A-1] to [A-5].
  • [A-7] [A-1] to [A-6], wherein the ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid is a C32:4n-6 or C34:5n-3 ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid
  • the composition according to any one of [A-8] A very long-chain polyunsaturated fatty acid (VLC-PUFA), a pharmaceutically functional derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is ethyl of a very long-chain polyunsaturated fatty acid
  • a very long chain polyunsaturated fatty acid (VLC-PUFA), a pharmaceutically functional derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a very long chain polyunsaturated fatty acid
  • the composition according to any one of [A-1] to [A-10] for use in treating or preventing an oxidative stress-related disorder is eye disease, neurological disease, inflammatory response to oxidative stress, Down's syndrome (DS), cancer, cardiovascular disease, respiratory disease, lifestyle-related disease, skin disorder, digestive system
  • the composition according to [A-11] which is selected from the group consisting of diseases, liver diseases, renal diseases, autoimmune diseases, ear, nose and throat diseases, sepsis, stress after organ transplantation, chronic fatigue syndrome, and age-related diseases. thing.
  • the oxidative stress-related disorder is age-related macular degeneration (AMD), cataract, diabetic retinopathy, Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment (MCI), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ), Parkinson's disease (PD), Down's syndrome (DS), schizophrenia, bipolar disorder (BD), and synucleinopathy.
  • AMD age-related macular degeneration
  • AD Alzheimer's disease
  • MCI mild cognitive impairment
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • PD Parkinson's disease
  • DS Down's syndrome
  • schizophrenia bipolar disorder
  • BD bipolar disorder
  • synucleinopathy synucleinopathy
  • the oxidative stress-related disorder is inflammatory response to oxidative stress, retinal degeneration, atherosclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), Friedreich's ataxia , tardive dyskinesia, brain injury (e.g., ischemia), photoaging of the skin, reperfusion injury, stroke, myocardial infarction, hypertension, heart failure, epilepsy, hyperhomocysteinemia, physiological aging, sepsis, and post-organ transplantation
  • the composition according to [A-11] which is selected from the group consisting of stresses of
  • Oxidative stress-related disorders include ⁇ O 2 ⁇ (superoxide anion), H 2 O 2 (hydrogen peroxide), ⁇ OH (hydroxyl radical), ROOH (organic hydroperoxide), RO ⁇ (alkoxyl radical) ), ROO ⁇ (peroxyl radical), HOCl (hypochlorous acid), OONO ⁇ (peroxynitrite), NO ⁇ , 1 O 2 (singlet oxygen), O 3 (ozone), or ⁇ NO 2 ( The composition according to any one of [A-1] to [A-15], which is a disorder associated with the presence of nitrogen dioxide).
  • [A-17] The composition according to any one of [A-1] to [A-10], for use in alleviating oxidative stress.
  • [A-18] The composition according to any one of [A-1] to [A-17], wherein the oxidative stress is a disorder caused by free radicals or active oxygen in the body.
  • Oxidative stress is caused by: ⁇ O 2 ⁇ (superoxide anion), H 2 O 2 (hydrogen peroxide), ⁇ OH (hydroxyl radical), ROOH (organic hydroperoxide), RO ⁇ (alkoxyl radical), ROO ⁇ (peroxyl radical), HOCl (hypochlorous acid), OONO ⁇ (peroxynitrite), NO ⁇ , 1 O 2 (singlet oxygen), O 3 (ozone), or ⁇ NO 2 (nitrogen dioxide
  • [B-1] A method for treating or preventing an oxidative stress-related disorder, comprising an effective amount of a very long chain polyunsaturated fatty acid (VLC-PUFA), a pharmaceutically functional derivative thereof, or a pharmaceutically administering an acceptable salt to a subject in need of said treatment or prevention.
  • VLC-PUFA very long chain polyunsaturated fatty acid
  • the ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid has 24 or more, 26 or more, 28 or more, or 30 or more carbon atoms and 42 or less, 40 or less, or 38 or less carbon atoms, and has 3 or more double bonds, Or the method according to any one of [B-1] to [B-3], which is a fatty acid containing 4 or more and 6 or less and containing 0 or more and 1 or less, or 2 or less, or 3 or less hydroxyl groups.
  • the ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid has the following formula: [Wherein m1, m2, m3 and m4 are independently is an integer selected from 18 and R is a hydrogen atom]
  • Ultra-long-chain polyunsaturated fatty acids are C32: 4n-6, C34: 4n-6, C32: 5n-3, C34: 5n-3, C32: 6n-3, C34: 6n-3 , C32:3n-6, and C34:3n-6, the method according to any one of [B-1] to [B-5].
  • the method according to any one of [B-8] A very long-chain polyunsaturated fatty acid (VLC-PUFA), a pharmaceutically functional derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is ethyl of a very long-chain polyunsaturated fatty acid
  • VLC-PUFA very long-chain polyunsaturated fatty acid
  • a pharmaceutically functional derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is ethyl of a very long-chain polyunsaturated fatty acid
  • VLC-PUFA Very long chain polyunsaturated fatty acids
  • pharmaceutically functional derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof are pharmaceuticals of very long chain polyunsaturated fatty acids
  • Oxidative stress-related disorders are eye diseases, neurological diseases, inflammatory reactions to oxidative stress, Down syndrome (DS), cancer, cardiovascular diseases, respiratory diseases, lifestyle-related diseases, skin disorders, digestive organs [B-1] to [B- 10].
  • the oxidative stress-related disorder is age-related macular degeneration (AMD), cataract, diabetic retinopathy, Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment (MCI), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ), Parkinson's disease (PD), Down's syndrome (DS), schizophrenia, bipolar disorder (BD), and any of [B-1] to [B-11] selected from the group consisting of synuclein disease The method described in .
  • AMD age-related macular degeneration
  • AD Alzheimer's disease
  • MCI mild cognitive impairment
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • PD Parkinson's disease
  • DS Down's syndrome
  • schizophrenia bipolar disorder
  • BD bipolar disorder
  • BD bipolar disorder
  • the oxidative stress-related disorder is inflammatory response to oxidative stress, retinal degeneration, atherosclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), Friedreich's ataxia , tardive dyskinesia, brain injury (e.g., ischemia), photoaging of the skin, reperfusion injury, stroke, myocardial infarction, hypertension, heart failure, epilepsy, hyperhomocysteinemia, physiological aging, sepsis, and post-organ transplantation
  • the method according to any one of [B-1] to [B-11], which is selected from the group consisting of stresses of
  • Oxidative stress-related disorders include ⁇ O 2 ⁇ (superoxide anion), H 2 O 2 (hydrogen peroxide), ⁇ OH (hydroxyl radical), ROOH (organic hydroperoxide), RO ⁇ (alkoxyl radical) ), ROO ⁇ (peroxyl radical), HOCl (hypochlorous acid), OONO ⁇ (peroxynitrite), NO ⁇ , 1 O 2 (singlet oxygen), O 3 (ozone), or ⁇ NO 2 ( The method according to any one of [B-1] to [B-14], wherein the disorder is associated with the presence of nitrogen dioxide).
  • [C-1] A method for alleviating oxidative stress, comprising an effective amount of a very long chain polyunsaturated fatty acid (VLC-PUFA), a pharmaceutically functional derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need of said treatment or prevention.
  • VLC-PUFA very long chain polyunsaturated fatty acid
  • [C-2] The method of [C-1], wherein the pharmaceutically functional derivative is selected from the group consisting of esters, ethers and amides.
  • the ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid has 24 or more, 26 or more, 28 or more, or 30 or more carbon atoms and 42 or less, 40 or less, or 38 or less carbon atoms, and has 3 or more double bonds, Or the method according to any one of [C-1] to [C-3], which is a fatty acid containing 4 or more and 6 or less and containing 0 or more and 1 or less, 2 or less, or 3 or less hydroxyl groups.
  • [C-5] ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid is represented by the following formula: [Wherein m1, m2, m3 and m4 are independently is an integer selected from 18 and R is a hydrogen atom]
  • Ultra-long-chain polyunsaturated fatty acids are C32: 4n-6, C34: 4n-6, C32: 5n-3, C34: 5n-3, C32: 6n-3, C34: 6n-3 , C32:3n-6, and C34:3n-6, the method according to any one of [C-1] to [C-5].
  • [C-7] [C-1] to [C-6], wherein the ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid is a C32:4n-6 or C34:5n-3 ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid
  • a very long-chain polyunsaturated fatty acid (VLC-PUFA), a pharmaceutically functional derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is ethyl of a very long-chain polyunsaturated fatty acid
  • VLC-PUFA Very long chain polyunsaturated fatty acids
  • pharmaceutically functional derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof are pharmaceuticals of very long chain polyunsaturated fatty acids
  • Oxidative stress-related disorder is eye disease, neurological disease, inflammatory response to oxidative stress, Down's syndrome (DS), cancer, cardiovascular disease, respiratory disease, lifestyle-related disease, skin disorder, digestive system [C-1] to [C- 10].
  • the oxidative stress-related disorder is age-related macular degeneration (AMD), cataract, diabetic retinopathy, Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment (MCI), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ), Parkinson's disease (PD), Down's syndrome (DS), schizophrenia, bipolar disorder (BD), and any of [C-1] to [C-11] selected from the group consisting of synuclein disease The method described in .
  • the oxidative stress-related disorder is inflammatory response to oxidative stress, retinal degeneration, atherosclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), Friedreich's ataxia , tardive dyskinesia, brain injury (e.g., ischemia), photoaging of the skin, reperfusion injury, stroke, myocardial infarction, hypertension, heart failure, epilepsy, hyperhomocysteinemia, physiological aging, sepsis, and post-organ transplantation
  • the method according to any one of [C-1] to [C-12], which is selected from the group consisting of stresses of
  • Oxidative stress includes: ⁇ O 2 ⁇ (superoxide anion), H 2 O 2 (hydrogen peroxide), ⁇ OH (hydroxyl radical), ROOH (organic hydroperoxide), RO ⁇ (alkoxyl radical), ROO ⁇ (peroxyl radical), HOCl (hypochlorous acid), OONO ⁇ (peroxynitrite), NO ⁇ , 1 O 2 (singlet oxygen), O 3 (ozone), or ⁇ NO 2 (nitrogen dioxide
  • the ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid has 24 or more, 26 or more, 28 or more, or 30 or more carbon atoms and 40 or less or 38 or less carbon atoms, and has 3 or more or 4 or more double bonds. , and 6 or less fatty acids, the composition according to [D-1].
  • [D-3] An ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid having 3 to 6 double bonds, docosahexaenoic acid (DHA), eicosapentaenoic acid (EPA), arachidonic acid (ARA), or dihomo- ⁇ -linolene
  • DHA docosahexaenoic acid
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • ARA arachidonic acid
  • dihomo- ⁇ -linolene The composition of [D-1] or [D-2] having a 6n-3, 5n-3, 4n-6, or 3n-6 chemical structure similar to acid (DGLA).
  • Ultra-long-chain polyunsaturated fatty acids are C32: 4n-6, C34: 4n-6, C32: 5n-3, C34: 5n-3, C34: 6n-3, C32: 3n-6 , and C34:3n-6, the composition according to any one of [D-1] to [D-3].
  • [D-5] [D-1] to [D-4], wherein the ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid is a C32:4n-6 or C34:5n-3 ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid is a C32:4n-6 or C34:5n-3 ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid
  • the composition according to any one of [D-6] The composition according to any one of [D-1] to [D-5], comprising an ultralong-chain polyunsaturated fatty acid ethyl ester.
  • Oxidative stress-related disorder is eye disease, neurological disease, inflammatory response to oxidative stress, Down's syndrome (DS), cancer, cardiovascular disease, respiratory disease, lifestyle-related disease, skin disorder, digestive system
  • DS Down's syndrome
  • the composition according to [D-7] which is selected from the group consisting of diseases, liver diseases, renal diseases, autoimmune diseases, ear, nose and throat diseases, sepsis, stress after organ transplantation, chronic fatigue syndrome, and age-related diseases. thing.
  • Oxidative stress-related disorder is age-related macular degeneration (AMD), cataract, diabetic retinopathy, Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment (MCI), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ), Parkinson's disease (PD), Down's syndrome (DS), schizophrenia, bipolar disorder (BD), and synucleinopathy.
  • AMD age-related macular degeneration
  • AD Alzheimer's disease
  • MCI mild cognitive impairment
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • PD Parkinson's disease
  • DS Down's syndrome
  • schizophrenia bipolar disorder
  • BD bipolar disorder
  • synucleinopathy synucleinopathy
  • the oxidative stress-related disorder is inflammatory response to oxidative stress, retinal degeneration, atherosclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), Friedreich's ataxia , tardive dyskinesia, brain injury (e.g., ischemia), photoaging of the skin, reperfusion injury, stroke, myocardial infarction, hypertension, heart failure, epilepsy, hyperhomocysteinemia, physiological aging, sepsis, and post-organ transplantation
  • the composition according to [D-7] which is selected from the group consisting of stresses of
  • Oxidative stress-related disorders include ⁇ O 2 ⁇ (superoxide anion), H 2 O 2 (hydrogen peroxide), ⁇ OH (hydroxyl radical), ROOH (organic hydroperoxide), RO ⁇ (alkoxyl radical) ), ROO (peroxyl radical), HOCl (hypochlorous acid), OONO - (peroxynitrite), or NO .
  • Oxidative stress-related disorders include ⁇ O 2 ⁇ (superoxide anion), H 2 O 2 (hydrogen peroxide), ⁇ OH (hydroxyl radical), ROOH (organic hydroperoxide), RO ⁇ (alkoxyl radical) ), ROO (peroxyl radical), HOCl (hypochlorous acid), OONO - (peroxynitrite), or NO .
  • [D-13] The composition according to any one of [D-1] to [D-6], for use in alleviating oxidative stress.
  • [D-14] The composition according to any one of [D-1] to [D-13], wherein the oxidative stress is a disorder caused by free radicals or active oxygen in the body.
  • Oxidative stress is caused by: ⁇ O 2 ⁇ (superoxide anion), H 2 O 2 (hydrogen peroxide), ⁇ OH (hydroxyl radical), ROOH (organic hydroperoxide), RO ⁇ (alkoxyl radical), Any of [D-1] to [D-14], which is a disorder associated with the presence of ROO ⁇ (peroxyl radical), HOCl (hypochlorous acid), OONO ⁇ (peroxynitrite), or NO ⁇
  • a very long chain polyunsaturated fatty acid (VLC-PUFA), a salt thereof or an ester thereof is a pharmaceutically acceptable basic amino acid salt of a very long chain polyunsaturated fatty acid, [D -1] to [D-5], [D-7] to [D-15].
  • [D-17] The composition of [D-16], wherein the pharmaceutically acceptable basic amino acid salt of the very long chain polyunsaturated fatty acid is a lysine salt.
  • [E-1] A method for treating or preventing an oxidative stress-related disorder, which requires an effective amount of very long chain polyunsaturated fatty acid (VLC-PUFA), a salt thereof, or an ester thereof for said treatment or prevention. administering to a subject, wherein said ester is a C 1-6 alkyl ester or glyceride.
  • VLC-PUFA very long chain polyunsaturated fatty acid
  • the ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid has 24 or more, 26 or more, 28 or more, or 30 or more carbon atoms and 40 or less or 38 or less carbon atoms, and has 3 or more or 4 or more double bonds. , and a fatty acid containing 6 or less, the method according to [E-1].
  • [E-3] An ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid having 3 to 6 double bonds, docosahexaenoic acid (DHA), eicosapentaenoic acid (EPA), arachidonic acid (ARA) or dihomo- ⁇ -linolene
  • DHA docosahexaenoic acid
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • ARA arachidonic acid
  • DGLA dihomo- ⁇ -linolene
  • Ultra-long-chain polyunsaturated fatty acids are C32: 4n-6, C34: 4n-6, C32: 5n-3, C34: 5n-3, C32: 6n-3, C34: 6n-3 , C32:3n-6, and C34:3n-6, the method according to any one of [E-1] to [E-3].
  • Oxidative stress-related disorder is eye disease, neurological disease, inflammatory response to oxidative stress, Down's syndrome (DS), cancer, cardiovascular disease, respiratory disease, lifestyle-related disease, skin disorder, digestive system [E-1] to [E- 6].
  • DS Down's syndrome
  • Oxidative stress-related disorder is age-related macular degeneration (AMD), cataract, diabetic retinopathy, Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment (MCI), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ), Parkinson's disease (PD), Down's syndrome (DS), schizophrenia, bipolar disorder (BD), and any of [E-1] to [E-6] selected from the group consisting of synuclein disease The method described in .
  • AMD age-related macular degeneration
  • AD Alzheimer's disease
  • MCI mild cognitive impairment
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • PD Parkinson's disease
  • DS Down's syndrome
  • schizophrenia bipolar disorder
  • BD bipolar disorder
  • the oxidative stress-related disorder is inflammatory response to oxidative stress, retinal degeneration, atherosclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), Friedreich's ataxia , tardive dyskinesia, brain injury (e.g., ischemia), photoaging of the skin, reperfusion injury, stroke, myocardial infarction, hypertension, heart failure, epilepsy, hyperhomocysteinemia, physiological aging, sepsis, and post-organ transplantation
  • Oxidative stress-related disorders include ⁇ O 2 ⁇ (superoxide anion), H 2 O 2 (hydrogen peroxide), ⁇ OH (hydroxyl radical), ROOH (organic hydroperoxide), RO ⁇ (alkoxyl radical) ), ROO (peroxyl radical), HOCl (hypochlorous acid), OONO - (peroxynitrite), or NO. Any method described.
  • a very long chain polyunsaturated fatty acid (VLC-PUFA), a salt thereof or an ester thereof is a pharmaceutically acceptable basic amino acid salt of a very long chain polyunsaturated fatty acid, [E -1] to [E-5], [E-7] to [E-11].
  • [F-1] A method for alleviating oxidative stress, comprising administering an effective amount of a very long chain polyunsaturated fatty acid (VLC-PUFA), a salt thereof, or an ester thereof to a subject in need of said treatment or prevention.
  • said ester is a C 1-6 alkyl ester or glyceride.
  • the ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid has 24 or more, 26 or more, 28 or more, or 30 or more carbon atoms and 40 or less or 38 or less carbon atoms, and has 3 or more or 4 or more double bonds. , and 6 or less fatty acids, the method of [F-1].
  • [F-3] An ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid having 3 to 6 double bonds, docosahexaenoic acid (DHA), eicosapentaenoic acid (EPA), arachidonic acid (ARA) or dihomo- ⁇ -linolene
  • DHA docosahexaenoic acid
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • ARA arachidonic acid
  • DGLA 3n-6 chemical structure similar to acid
  • Ultra-long-chain polyunsaturated fatty acids are C32: 4n-6, C34: 4n-6, C32: 5n-3, C34: 5n-3, C32: 6n-3, C34: 6n-3 , C32:3n-6, and C34:3n-6, the method according to any one of [F-1] to [F-3].
  • Oxidative stress-related disorder is eye disease, neurological disease, inflammatory response to oxidative stress, Down's syndrome (DS), cancer, cardiovascular disease, respiratory disease, lifestyle-related disease, skin disorder, digestive system [F-1] to [F- 6].
  • Oxidative stress-related disorder is age-related macular degeneration (AMD), cataract, diabetic retinopathy, Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment (MCI), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) ), Parkinson's disease (PD), Down's syndrome (DS), schizophrenia, bipolar disorder (BD), and any of [F-1] to [F-6] selected from the group consisting of synuclein disease The method described in .
  • the oxidative stress-related disorder is inflammatory response to oxidative stress, retinal degeneration, atherosclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), Friedreich's ataxia , tardive dyskinesia, brain injury (e.g., ischemia), photoaging of the skin, reperfusion injury, stroke, myocardial infarction, hypertension, heart failure, epilepsy, hyperhomocysteinemia, physiological aging, sepsis, and post-organ transplantation
  • [F-10] The method of any one of [F-1] to [F-9], wherein the oxidative stress is a disorder caused by free radicals or active oxygen in the body.
  • Oxidative stress is caused by: ⁇ O 2 ⁇ (superoxide anion), H 2 O 2 (hydrogen peroxide), ⁇ OH (hydroxyl radical), ROOH (organic hydroperoxide), RO ⁇ (alkoxyl radical), Any of [F-1] to [F-10], which is a disorder associated with the presence of ROO (peroxyl radical), HOCl (hypochlorous acid), OONO- (peroxynitrite), or NO .
  • ROO peroxyl radical
  • HOCl hyperochlorous acid
  • OONO- peroxynitrite
  • a very long chain polyunsaturated fatty acid (VLC-PUFA), a salt thereof or an ester thereof is a pharmaceutically acceptable basic amino acid salt of a very long chain polyunsaturated fatty acid, [F -1] to [F-5], [F-7] to [F-11].
  • very long chain polyunsaturated fatty acids VLC-PUFA
  • pharmaceutically functional derivatives thereof or pharmaceutically acceptable compounds thereof for use in treating or preventing an oxidative stress-related disorder. salt is provided.
  • very long chain polyunsaturated fatty acids VLC-PUFA
  • pharmaceutically functional derivatives thereof or pharmaceuticals thereof for the manufacture of compositions for the treatment or prevention of oxidative stress-related disorders The use of pharmaceutically acceptable salts is provided.
  • the present invention provides methods for alleviating oxidative stress and methods for treating or preventing diseases or conditions caused by oxidative stress.
  • FIG. 1 is a graph showing evaluation results of oxidative stress by quantification of reactive oxygen species.
  • FIG. 2 is a graph showing evaluation results of protective effects against oxidative stress in Example 2.
  • FIG. 3 is a graph showing evaluation results of the protective effect against oxidative stress in Example 3.
  • FIG. 4 is a graph showing evaluation results of protective effects against oxidative stress in Example 4.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to materials such as relatively non-toxic carriers or diluents that do not impair the biological activity or properties of the active ingredient (i.e., such materials , can be administered to a subject without causing undesired biological effects or adversely reacting with any of the components of the compositions in which it is contained).
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” is obtained by converting an acid or base moiety present in the very long chain polyunsaturated fatty acid or derivative thereof to its salt form. Refers to the disclosed derivatives of very long chain polyunsaturated fatty acids.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, inorganic or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids; mineral or organic acid salts of basic residues such as amines; There are similar ones.
  • Inorganic salts of acidic residues such as carboxylic acids are exemplified by alkali metal salts such as potassium and sodium salts, Group 2 element salts such as calcium and magnesium salts.
  • organic salts of acidic residues such as carboxylic acids
  • amine salts such as lysine salts, arginine salts, ornithine salts, choline salts, meglumine salts, benzathine salts and tromethamine salts.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention include, for example, non-toxic salts of very long-chain polyunsaturated fatty acids formed from well-known non-toxic inorganic salts or organic salts.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from very long chain polyunsaturated fatty acids with basic or acidic moieties by well known chemical methods. Generally, such salts are prepared by combining the free acids or bases of these very long chain polyunsaturated fatty acids with stoichiometric amounts of the appropriate bases or acids in water or organic solvents, or mixtures of both. It can be prepared by reacting.
  • non-aqueous media like ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, or acetonitrile are preferred.
  • suitable salts can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. , Mack Publishing Company, Easton, Pa.; , 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), each of which is hereby incorporated by reference in its entirety.
  • a "pharmaceutically functional derivative" of an ultra-long chain polyunsaturated fatty acid as defined herein includes the same biological function and/or as any of the ultra-long chain polyunsaturated fatty acids of the invention. or derivatives having or providing activity.
  • the term includes esters, ethers, amides, prodrugs of very long chain polyunsaturated fatty acids.
  • the "ether" of ultra-long-chain polyunsaturated fatty acids includes derivatives obtained by converting hydroxy groups present in ultra-long-chain unsaturated fatty acids into ethers, and carboxyl groups (-CO 2 H) of ultra-long-chain unsaturated fatty acids. Includes derivatives in which the reduced hydroxymethyl group (--CH 2 OH) is converted to an ether.
  • Prodrugs of very long chain polyunsaturated fatty acids include those that, after oral or parenteral administration, are metabolized in vivo to produce experimentally detectable amounts of the said very long chain polyunsaturated fatty acids over a period of time. (eg, within a dosing interval of 6 hours to 24 hours (ie, 1 to 4 times daily)).
  • Prodrugs of very long chain polyunsaturated fatty acids are prepared by modifying functional groups present on the very long chain unsaturated fatty acids such that the modification is cleaved in vivo when the prodrug is administered to a subject.
  • Modification is typically accomplished by protecting functional groups of the very long chain polyunsaturated fatty acids with prodrug substituents. For example, a hydroxy, amino, sulfhydryl, carboxy or carbonyl group of a very long chain polyunsaturated fatty acid can be cleaved in vivo to regenerate a free hydroxy, amino, sulfhydryl, carboxy or carbonyl group respectively. can be protected.
  • prodrugs include, but are not limited to, esters and carbamates of hydroxy functional groups, ester groups of carboxy functional groups, N-acyl derivatives and N-Mannich bases.
  • General information on prodrugs can be found, for example, in Bundegaard, H.; , Design of Prodrugs, p. I-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).
  • ultra-long-chain polyunsaturated fatty acids pharmaceutically functional derivatives thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof collectively or partially referred to as "active ingredient” sometimes referred to as
  • fatty acids When describing fatty acids, numerical expressions are sometimes used that simply represent the number of carbon atoms, the number of double bonds, and the location of the double bonds using numbers and letters. For example, a saturated fatty acid with 20 carbon atoms is represented as “C20:0”, a monounsaturated fatty acid with 18 carbon atoms is represented as “C18:1”, and eicosapentaenoic acid is represented as "C20:5n-3". is written as Here, "n-3” is also written as ⁇ -3, which is the third bonding position of the first double bond when counting from the last carbon ( ⁇ ) toward carboxy.
  • the ultra-long-chain polyunsaturated fatty acid is not particularly limited as long as it is a fatty acid containing 24 or more carbon atoms and 3 or more double bonds.
  • the ultralong chain polyunsaturated fatty acid has 24 to 42, 24 to 40, 26 to 40, 28 to 40, 30 to 40, 24 to 38, 26 to 38, 28 to 38, or 30-38.
  • the very long chain polyunsaturated fatty acid has 4-6 double bonds.
  • the very long chain polyunsaturated fatty acid has 3-6 double bonds.
  • the very long chain polyunsaturated fatty acid has 0-3 hydroxyl groups.
  • the very long chain polyunsaturated fatty acids have 0-2 hydroxyl groups.
  • the very long-chain polyunsaturated fatty acid has 3 to 6 cis double bonds arranged consecutively with one methylene in between.
  • the very long chain polyunsaturated fatty acid has a chemical structure similar to that of docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid, arachidonic acid, or dihomo-gamma-linolenic acid, in series with one methylene in between. It has 3-6 double bonds in place.
  • the very long chain polyunsaturated fatty acids are n-3 or n-6 very long chain polyunsaturated fatty acids containing 24-42 carbons (C24-C42) (n- 3 VLC-PUFA, n-6 VLC-PUFA).
  • Examples include C32:6n-3 (32 carbons, 6 double bonds, ⁇ -3), C34:6n-3, C32:5n-3, and C34:5n-3.
  • the ultra-long chain polyunsaturated fatty acid is a fatty acid represented by the following formula.
  • n1, m2, m3 and m4 are independently is an integer selected from 18 and R is a hydrogen atom].
  • the very long-chain polyunsaturated fatty acid, its salt or its ester is a fatty acid represented by the following formula, its salt or its ester.
  • n1, m2 and m3 are independently is a selected integer and R is a hydrogen atom, a cation such as an alkali metal ion, or an ester-forming group such as C 1-6 alkyl].
  • very long chain polyunsaturated fatty acids VLC-PUFA
  • pharmaceutically functional derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof very long chain polyunsaturated Fatty acids
  • very long chain polyunsaturated fatty acids as very long chain polyunsaturated fatty acids (VLC-PUFA), pharmaceutically functional derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, very long chain polyunsaturated Pharmaceutically functional derivatives of fatty acids can be used.
  • Pharmaceutically functional derivatives of very long chain unsaturated fatty acids include esters, ethers, amides and prodrugs, with esters being particularly preferred.
  • Ester derivatives are not particularly limited and include alkyl esters, glycerides and the like. Alkyl esters are, for example, C 1-6 alkyl esters, preferably ethyl esters.
  • Glycerides may be triglycerides, diglycerides, or monoglycerides, wherein at least one of the constituent fatty acids is a very long chain polyunsaturated fatty acid.
  • the ester of the very long chain polyunsaturated fatty acid is an ethyl ester.
  • Ether derivatives of very long-chain unsaturated fatty acids are not particularly limited, and include alkyl ethers and alkenyl ethers.
  • Alkyl ethers are, for example, C 1-6 alkyl ethers.
  • Alkenyl ethers are, for example, C 2-6 alkenyl ethers containing one double bond.
  • Amide derivatives of very long chain unsaturated fatty acids are not particularly limited and include amides (--CONH 2 ), N-alkylamides and N,N-dialkylamides.
  • N-alkylamido is, for example, N—C 1-6 alkylamido.
  • N,N-dialkylamide is, for example, N,N-diC 1-6 alkylamide.
  • very long chain polyunsaturated fatty acids as very long chain polyunsaturated fatty acids (VLC-PUFA), pharmaceutically functional derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, very long chain polyunsaturated Pharmaceutically acceptable salts of fatty acids or derivatives thereof can be used.
  • Pharmaceutically acceptable salts of very long chain polyunsaturated fatty acids or derivatives thereof include inorganic salts and organic salts. Examples of inorganic salts include alkali metal salts such as potassium salts and sodium salts, Group 2 element salts such as calcium salts and magnesium salts. Examples of organic salts include amine salts such as lysine salts, arginine salts, ornithine salts, choline salts, meglumine salts, benzathine salts, and tromethamine salts.
  • very long chain polyunsaturated fatty acids as very long chain polyunsaturated fatty acids (VLC-PUFA), pharmaceutically functional derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, very long chain polyunsaturated Pharmaceutically acceptable salts of fatty acids can be used.
  • Pharmaceutically acceptable salts of very long chain polyunsaturated fatty acids are preferably basic amino acid salts such as lysine salts, arginine salts and ornithine salts, more preferably basic amino acid salts such as lysine salts. is.
  • very long chain polyunsaturated fatty acids can be used.
  • the ester here is not particularly limited and includes, for example, C 1-6 alkyl ester, glyceride and the like.
  • Glycerides may be triglycerides, diglycerides, or monoglycerides, wherein at least one of the constituent fatty acids is a very long chain polyunsaturated fatty acid.
  • the ester of the very long chain polyunsaturated fatty acid is an ethyl ester.
  • Salts of very long chain polyunsaturated fatty acids are exemplified by alkali metal salts such as potassium salts and sodium salts.
  • active ingredients such as ultra-long-chain polyunsaturated fatty acids are chemically synthesized using long-chain polyunsaturated fatty acids (e.g., docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid, or arachidonic acid) as starting materials.
  • long-chain polyunsaturated fatty acids e.g., docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid, or arachidonic acid
  • active ingredients such as very long chain polyunsaturated fatty acids can be obtained by recovering those that are biosynthesized in cells containing elongase enzymes.
  • active ingredients such as very long chain polyunsaturated fatty acids can be obtained by concentration and purification from, for example, fish oil, squid oil, algae oil, or krill oil.
  • Active ingredients such as ultra-long-chain polyunsaturated fatty acids can be obtained by known methods, for example, methods described in JP-T-2018-506584, US2013/0190399A1, WO2017/002353A1, JP-T-2018-506584, etc. .
  • the composition according to the present invention can be used as a therapeutic or prophylactic agent for oxidative stress-related disorders, particularly diseases caused by oxidative stress.
  • oxidative stress refers to, for example, overproduction of endogenous or exogenous reactive oxygen species (superoxide anions, hydroxyl radicals, hydrogen peroxide, hypochlorous acid, nitric oxide, etc.). A state of stress in which oxygen species cannot be processed sufficiently.
  • reactive oxygen species related to oxidative stress-related disorders are not particularly limited, and examples thereof include .O2- (superoxide anion), H.sub.2O.sub.2 (hydrogen peroxide), .OH (hydroxyl radical), ROOH (organic hydro peroxide), RO.
  • alkoxyl radical alkoxyl radical
  • ROO. peroxyl radical
  • HOCl hypochlorous acid
  • OONO- peroxynitrite
  • NO. 1 O 2 (singlet oxygen), O 3 (ozone ), ⁇ NO 2 (nitrogen dioxide), and the like.
  • the disease caused by oxidative stress is not particularly limited. eye diseases (retinal degeneration (age-related macular degeneration (AMD) (e.g., age-related macular degeneration based on oxidative stress), diabetic retinopathy, etc.), cataracts, dry eye, etc.), Neurological diseases (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, synucleinopathy, mild cognitive impairment, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis (MS), Friedreich's ataxia, epilepsy, schizophrenia, bipolar sexual disorders (BP), tardive dyskinesia, etc.), inflammatory response to oxidative stress, Down Syndrome (DS), cancer, Cardiovascular disease (arteriosclerosis (atherosclerosis, etc.), ischemic heart disease (angina pectoris, myocardial infarction, etc.), heart failure, stroke, brain injury (e.g.
  • ischemic brain injury ischemic brain injury
  • reperfusion injury hypertension , hyperhomocysteinemia, etc.
  • respiratory diseases emphysema, bronchial asthma, etc.
  • lifestyle-related diseases metabolic syndrome, diabetes, hypertension, etc.
  • skin disorders skin disorders (dermatitis, photoaging of the skin, etc.)
  • gastrointestinal diseases reflux esophagitis, gastric ulcer, inflammatory bowel disease, etc.
  • liver disease alcoholic liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, etc.
  • kidney disease renal failure, glomerulonephritis, etc.
  • autoimmune diseases collagen disease, rheumatoid arthritis, etc.
  • otorhinolaryngology stomatitis, hay fever, etc.
  • sepsis stress after organ transplantation, chronic fatigue syndrome, Age-related diseases (physiological aging, etc.), and the like.
  • the oxidative stress-related disorder is an eye disease, such as retinal degeneration (age-related macular degeneration (AMD) (e.g., oxidative stress-based age-related macular degeneration), diabetic retinopathy, etc.). , cataracts, and dry eye.
  • AMD age-related macular degeneration
  • AMD oxidative stress-based age-related macular degeneration
  • oxidative stress plays a major role in the pathogenesis of AMD (Beatty S et al., Survey Ophtalm. 2000; 45: 115-134). Increased levels of PUFA peroxidation products such as 4-hydroxynonenal (HNE) and 4-hydroxyhexanal (HHE) in the retina have been reported (Long EK et al., Free Rad. Biol. Med. 2010; 49:1 ⁇ page 8). PUFA peroxidation products play a major role in the formation of retinal pigment epithelium (RPE) lipofuscin, which itself can generate ROS upon exposure to visible light and plays a major role in the pathogenesis of AMD. (Katz ML, Arch. Gerontol. Geriatr.
  • PUFA peroxidation products including malondialdehyde (MDA)
  • MDA malondialdehyde
  • lens pathology including cataract formation
  • PUFA peroxidation is an initiating step in the pathogenesis of cataracts in humans.
  • MDA malondialdehyde
  • Diabetic retinopathy is also associated with oxidative stress and PUFA peroxidation (Baynes JW, Thorpe SR. Diabetes 1999;48:1-9).
  • the oxidative stress related disorder is a neurological disease such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, synucleinopathy, mild cognitive impairment, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), schizophrenia, bipolar Disability (BP) and the like.
  • Major neurological diseases have been reported to be associated with oxidative stress.
  • oxide membrane components promote ⁇ - and ⁇ -synuclein aggregation by covalent and non-covalent mechanisms, respectively, which are associated with Alzheimer's disease (AD) and Parkinson's disease (PD) and synucleinopathies. are doing. Reaction products of PUFA peroxidation can induce protein misfolding in sporadic amyloid disease, the most clinically important neurological brain disease (Bieschke J. et al., Acc. Chem. Res. 2006). 39:611-619).
  • AD Alzheimer's disease
  • MCI mild cognitive impairment
  • AD Alzheimer's disease
  • MCI mild cognitive impairment
  • AD Alzheimer's disease
  • MCI mild cognitive impairment
  • Oxidative stress and associated inflammation are involved in the AD process.
  • Direct evidence supporting increased oxidative stress in AD includes (1) increased ROS-stimulated Fe, Al and Hg in AD brains, (2) increased PUFA peroxidation and decreased PUFAs in AD brains and AD brains.
  • ALS Amyotrophic lateral sclerosis
  • fALS Familial ALS
  • SOD superoxide dismutase
  • the first step is the 'monomerization' of SOD, followed by aggregation of SOD monomers and subsequent formation of unusual S—S bonds between them (Kabashi E. et al., Ann. Neurol. 2007; 62 : 553-559), and toxic aggregates are generated (Barnham KJ et al., Nature Rev. Drug Discov. 2004; 3:205-214).
  • ALS is associated with oxidative stress and inflammation. Protein oxidation is up to 85% in sporadic ALS (sALS) patients in one study (Coyle JT. et al., Science 1993;262:689-695).
  • Cyclooxygenase 2 (COX-2) inhibition has been reported to reduce spinal cord neurodegeneration and prolong survival of ALS transgenic mice (Minghetti L. J Neuropathol Exp Neurol 2004;63:901-910). , which highlights the role of PUFA oxidation products in the pathogenesis of ALS. There is also evidence of increased HHE-protein coupling in ALS patients (LongEK, Picklo MJ. Free Rad. Biol. Med. 2010;49:1-8). Although oxidative stress is associated with ALS, attempts at antioxidant therapy have not yet been successful (BarberSC et al., Biochim. Biophys. Acta 2006;1762:1051-1067).
  • Parkinson's disease is associated with oxidative stress caused by ROS, which contribute to the cascade leading to dopaminergic cell degeneration in PD.
  • oxidative stress is closely associated with other components of disease and degenerative processes such as mitochondrial dysfunction, excitotoxicity, nitric oxide toxicity and inflammation.
  • the formation of intracellular toxic lipid peroxides has been implicated directly in damage in substantia nigra neurons through the activation of toxic cellular cascades.
  • Oxidative damage associated with PD initiates at the PUFA level and then propagates to proteins and nuclear DNA and mtDNA (e.g., in synuclein processing/Lewy body formation), toxic carbonyl products of oxidative damage such as HNE and MDA.
  • Nitric oxide is known to react with superoxide to produce peroxynitrite and ultimately hydroxyl groups.
  • Altered proteolysis has been implicated as critically important for dopaminergic cell death in PD. Oxidative stress can impair these processes directly, and products of oxidative damage such as HNE can damage the 26S proteasome. HNE has been implicated directly in the pathogenesis of PD (Selley ML. Free Rad. Biol. Med. 1998;25:169-174; Zimniak P, Aging Res. Rev. 2008;7:281-300 page). Furthermore, impairment of proteasome function leads to free radical generation and oxidative stress (Jenner P. Annals Neurol. 2003;53:S26-S36).
  • a further source of ROS associated with the pathogenesis of PD is the turnover of dopamine (DA) in dopaminergic neurons (Hastings TG, J. Bioenerg. Biomembr. 2009;41:469-72).
  • oxidative stress is the cause or consequence of PD, reduction of oxidative stress is likely to influence disease progression.
  • Oxidative stress and HNE levels are markedly elevated in both schizophrenia and bipolar disorder (BP) (WangJF et al., Bipolar Disorders 2009; 11:523-529).
  • Synaptic dysfunction is known to be an early pathogenic event in neuropathologies such as AD, ALS, PD (LoPachinRM et al., Neurotoxicol. 2008;29:871-882).
  • PUFA peroxidation Fig. 1
  • subsequent ⁇ , ⁇ -insufficiency such as acrolein and 4-HNE. It has been suggested to feature a common pathophysiological cascade involving the liberation of saturated carbonyl derivatives.
  • the oxidative stress-related disorder is Down's syndrome (DS).
  • DS Down's syndrome
  • DS trisomy of chromosome 21
  • the incidence of autoimmune disease and cataracts is also high, indicating increased oxidative stress in subjects with DS (JovanovicSV et al., Free Rad. Biol. Med. 1998;25:1044-1048).
  • Chromosome 21 encodes Cu/ZnSOD and amyloid ⁇ -peptide, thus DS is characterized by overflow of these gene products and metabolites, and by elevated SOD to catalase ratios, especially with excess H2O2. (Sinet PM. Ann. NY Acad. Sci. 1982;396:83-94).
  • compositions of the present invention may be used to treat (cure or ameliorate) an oxidative stress-related disorder that has already occurred, or may be used to treat anticipated oxidative stress. It may be used to prevent the occurrence of related disorders.
  • the composition of the present invention may be used in combination with other therapeutic agents.
  • the composition may be used to prevent or treat side effects caused by other therapeutic agents.
  • other therapeutic agents include anticancer agents, antipyretic analgesics, and the like.
  • Anticancer agents include doxorubicin, cisplatin, vinblastine, mitomycin C, camptothecin, etc., and their side effects include malaise, nausea, decreased appetite, depressive symptoms, and myelosuppression (leukopenia, anemia, thrombocytopenia, etc.). , gastrointestinal disorders (stomatitis, diarrhea, etc.), skin disorders (hair loss, nail changes, etc.), myocardial disorders, renal disorders, pulmonary disorders, peripheral neuropathy, and the like.
  • antipyretic analgesics examples include diclofenac sodium, loxofenac sodium, acetaminophen, aspirin, etc., and their side effects include liver disorder, renal disorder, gastrointestinal disorder (erosive gastritis, gastric ulcer, duodenal ulcer, etc.), Stevens-Johnson syndrome, etc.
  • the composition according to the present invention can be used as a side effect preventive therapeutic drug for the purpose of preventing side effects caused by oxidative stress caused by other therapeutic agents.
  • the composition according to the present invention may contain one or more pharmaceutically acceptable additives in addition to the active ingredient.
  • the additive is not particularly limited as long as it is used as a pharmaceutical additive, and includes, for example, diluents (e.g., solvents and excipients), binders, lubricants, glidants, plasticizers, Disintegrants, buffers, stabilizers and the like are included.
  • the dosage form of the composition according to the present invention can be appropriately selected according to the route of administration.
  • the composition is a liquid or soft capsule.
  • Modes of administration may be oral administration and parenteral administration (e.g., intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, transdermal administration, intrathecal administration, intraocular administration), preferably oral administration. .
  • Dosing is preferably carried out daily over multiple days. For example, it can be administered daily for 7 days or more, preferably 14 days or more, in order to obtain a better antioxidant induction effect.
  • the composition according to the present invention can be used for alleviating oxidative stress.
  • the composition can be used as a food composition (antioxidant-inducing food composition) or a cosmetic composition (antioxidant-inducing cosmetic composition).
  • Compositions for use in relieving oxidative stress can be used, for example, to relieve muscle fatigue, mental fatigue, rough skin, aging, and the like.
  • the composition for use in alleviating oxidative stress may contain one or more food-acceptable ingredients in addition to the active ingredient.
  • the components include flavoring agents, sweeteners, coloring agents, and the like.
  • the food composition may be a nutritional supplement in the form of conventional food compositions such as beverages, confectionery, dairy products, seasonings, supplements and the like.
  • the food when the composition takes the form of food, the food is not particularly limited, and may be beverages, confectionery, bread, soups, etc.
  • general retort food Frozen food, convenience food (e.g. noodles), canned food, sausages, cookies, biscuits, cereal bars, crackers, snacks (e.g. potato chips), pastries, cakes, pies, candy, chewing gum (including pellets and sticks), jellies, soups , ice cream, dressings, yogurt, etc., supplements in the form of tablets, capsules, emulsions, etc., and soft drinks.
  • convenience food e.g. noodles
  • canned food sausages, cookies, biscuits, cereal bars, crackers, snacks (e.g. potato chips), pastries, cakes, pies, candy, chewing gum (including pellets and sticks), jellies, soups , ice cream, dressings, yogurt, etc., supplements in the form of tablets, capsules, emulsions, etc., and soft drinks.
  • snacks e.g. potato
  • the composition for use in alleviating oxidative stress may contain one or more cosmetically acceptable ingredients in addition to the active ingredient.
  • Such components include solvents, surfactants, lubricants, stabilizers, colorants, preservatives and the like.
  • the cosmetic composition may be a conventional cosmetic quasi-drug such as skin cosmetics and hair cosmetics.
  • the composition for use in alleviating oxidative stress may be an emulsified composition in which the active ingredient as an oil phase is mixed with an aqueous phase.
  • the emulsified composition is obtained by adding an oil phase to a D phase (surfactant phase) containing a surfactant (such as a nonionic surfactant), water, and glycerin, and then adding an aqueous phase.
  • a surfactant such as a nonionic surfactant
  • It may be an oil-in-water (O/W) emulsion composition.
  • the product according to the present invention it is possible to sell the product according to the present invention by displaying the effects of the composition on packaging containers (boxes, bags, cans, bottles, etc.), product instructions, and pamphlets. included in the implementation of The practice of the present invention also includes displaying the effects of the present invention on television, Internet websites, pamphlets, newspapers, magazines, etc. to advertise and sell products according to the present invention.
  • the amount of active ingredient selected from very long chain polyunsaturated fatty acids, pharmaceutically functional derivatives thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof ingested by the subject is particularly There is no limitation, and for example, it is ingested in an amount equal to or greater than the effective amount for obtaining the desired oxidative stress alleviating effect. In one aspect of the present invention, the amount of the component selected from very long-chain polyunsaturated fatty acids, salts thereof, and esters thereof ingested by the subject is not particularly limited.
  • the active ingredient selected from ultra-long-chain polyunsaturated fatty acids, their pharmaceutically functional derivatives, or their pharmaceutically acceptable salts does not have strong side effects. There is no intake limit. Similarly, the ingredients selected from very long-chain polyunsaturated fatty acids, salts thereof and esters thereof do not have strong side effects, so there is no limit to the daily intake. Examples of the present invention are described below, but the present invention is not limited to these.
  • Example 1 Evaluation of oxidative stress by quantification of reactive oxygen species Human alveolar epithelial cells were seeded at 1.5 x 104 /well in a 96-well microplate and cultured overnight at 37°C and 5% CO2 . The medium was removed by aspiration, replaced with a medium containing 40 ⁇ M DCFH-DA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and incubated for 30 minutes. After removing the medium by aspiration and washing with PBS, the cells were treated with 800 ⁇ M hydrogen peroxide for 1 hour. Using a fluorescence plate reader, the fluorescence intensity was measured at excitation (485 nm) and emission (538 nm). Taking the absorbance value of wells not treated with hydrogen peroxide as 1, the relative fluorescence intensity of the treated plots was calculated.
  • Example 2 Evaluation of protective effect against oxidative stress Human alveolar epithelial cells were seeded at 8 x 103 /well in a 96-well microplate and cultured overnight at 37°C and 5% CO2 .
  • the medium was removed by aspiration, replaced with a medium containing each concentration of fatty acid ethyl ester (manufactured according to the method described in US2013/0190399A1), and incubated at 37°C and 5% CO 2 for 24 hours. After removing the medium by aspiration, the medium was replaced with medium containing 800 ⁇ M hydrogen peroxide and incubated for an additional 8 hours at 37° C., 5% CO 2 .
  • CCK8 (Dojindo Laboratories) was added to each well, and the absorbance of the sample at 450 nm was measured 1.5 hours later. Taking the absorbance value of wells not treated with hydrogen peroxide as 1, the relative survival rate of each treatment plot was calculated.
  • Group 1 control Group 2: hydrogen peroxide
  • Group 3 10 ⁇ M arachidonic acid (C20:4n-6) ethyl ester + hydrogen peroxide
  • Group 4 30 ⁇ M arachidonic acid (C20:4n-6) ethyl ester + hydrogen peroxide
  • Test group 5 10 ⁇ M C32: 4n-6 ethyl ester + hydrogen peroxide
  • Test group 6 30 ⁇ M C32: 4n-6 ethyl ester + hydrogen peroxide
  • FIG. 2 is a graph showing the relative cell survival rate after hydrogen peroxide treatment in human retinal pigment epithelial cells obtained in the above test. At the same treatment concentrations, C32:4n-6 ethyl ester showed significantly higher cell viability than arachidonic acid (C20:4n-6) ethyl ester.
  • arachidonic acid (C20:4n-6) ethyl ester showed a significantly lower cell survival rate and C32:4n-6 ethyl ester showed a significantly higher survival rate than those treated with hydrogen peroxide alone.
  • Example 3 Evaluation of protective effect against oxidative stress Human retinal pigment epithelial cells were seeded at 1 x 104 /well in a 96-well microplate and cultured overnight at 37°C and 5% CO2. The medium was aspirated and replaced with medium containing each concentration of fatty acid ethyl ester and incubated at 37° C., 5% CO 2 for 24 hours. After the medium was aspirated off, the medium was replaced with medium containing 300 ⁇ M hydrogen peroxide and incubated for an additional 24 hours at 37° C., 5% CO 2 . CCK8 (Dojindo Laboratories) was added to each well, and the absorbance of the sample at 450 nm was measured 1.5 hours later. Taking the absorbance value of wells not treated with hydrogen peroxide as 1, the relative survival rate of each treatment plot was calculated.
  • Group 1 control Group 2: hydrogen peroxide
  • Group 3 10 ⁇ M arachidonic acid (C20:4n-6) ethyl ester + hydrogen peroxide
  • Group 4 30 ⁇ M arachidonic acid (C20:4n-6) ethyl ester + hydrogen peroxide
  • Test group 5 10 ⁇ M C32: 4n-6 ethyl ester + hydrogen peroxide
  • Test group 6 30 ⁇ M C32: 4n-6 ethyl ester + hydrogen peroxide
  • FIG. 3 is a graph showing the relative cell survival rate after hydrogen peroxide treatment in human retinal pigment epithelial cells obtained in the above test. At the same treatment concentrations, C32:4n-6 ethyl ester showed significantly higher cell viability than untreated or arachidonic acid (C20:4n-6) ethyl ester.
  • Example 4 Evaluation of protective effect against oxidative stress Human retinal pigment epithelial cells were seeded at 1 x 104 /well in a 96-well microplate and cultured overnight at 37°C and 5% CO2 . The medium was aspirated and replaced with medium containing each concentration of fatty acid ethyl ester and incubated at 37° C., 5% CO 2 for 24 hours. After the medium was aspirated off, the medium was replaced with medium containing 300 ⁇ M hydrogen peroxide and incubated for an additional 24 hours at 37° C., 5% CO 2 . CCK8 (Dojindo Laboratories) was added to each well, and the absorbance of the sample at 450 nm was measured 1.5 hours later. Taking the absorbance value of wells not treated with hydrogen peroxide as 1, the relative survival rate of each treatment plot was calculated.
  • Group 1 control Group 2: hydrogen peroxide Group 3: 10 ⁇ M eicosapentaenoic acid (C20:5n-6) ethyl ester + hydrogen peroxide Group 4: 30 ⁇ M eicosapentaenoic acid (C20:5n-6) Ethyl ester + hydrogen peroxide Test group 5: 10 ⁇ M C34: 5n-3 ethyl ester + hydrogen peroxide Test group 6: 30 ⁇ M C34: 5n-3 ethyl ester + hydrogen peroxide
  • FIG. 1 is a graph showing the relative cell survival rate after hydrogen peroxide treatment in human retinal pigment epithelial cells obtained in the above test.
  • C34:5n-3 ethyl ester showed higher cell viability than untreated or eicosapentaenoic acid (C20:5n-3) ethyl ester.
  • the present invention provides methods for alleviating oxidative stress or treating or preventing oxidative stress-related diseases.

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Abstract

本発明により、酸化ストレス関連障害の治療または予防の方法であって、有効量の超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩を前記治療または予防を必要とする対象に投与することを含む、方法が提供される。

Description

酸化ストレス緩和方法
　本発明は、活性酸素種に起因する生体内における酸化ストレスの緩和方法に関する。また本発明は、酸化ストレスを原因として生じる疾患、または障害の治療または予防のための方法に関する。
　多くの生物にとって酸素は生存のために必要不可欠な物質である。一方、生体内に取り込まれた酸素に起因して発生する過酸化水素やヒドロキシルラジカルなどの活性酸素種（Reactive Oxygen Species: ROS）は、生体内の組織や細胞に対して障害を与えることが知られている。活性酸素種の発生を阻害したり発生した活性酸素種を消去したりする機能が生体内には存在する。これらの機能によって組織や細胞は酸化ストレスから保護されているが、この抗酸化機能による処理能力を上回るROSが産生すると、酸化ストレスが引き起こされる。酸化ストレスは、生体内、特に細胞内に存在する活性酸素種と活性酸素種を中和する細胞の能力との不均衡により生じるストレスである。活性酸素種は、細胞の核酸、タンパク質、および脂質を損傷する可能性があるスーパーオキシドアニオンによって特徴付けられる。デオキシリボース核酸（ＤＮＡ）などの核酸に対する損傷は、塩基に対する損傷および二本鎖切断を含み得る。タンパク質に対する損傷は、細胞のシグナル伝達および機能に混乱を引き起こす場合がある。脂質に対する、活性酸素種が仲介する損傷は、細胞膜の乱れをもたらす可能性がある。
　酸化ストレスは、様々な疾患と関連し、例えば、眼疾患、神経学的疾患、ダウン症候群、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、生活習慣病、皮膚障害、消化器疾患、肝疾患、腎疾患、自己免疫疾患、耳鼻咽喉疾患、敗血症、臓器移植後のストレス、慢性疲労症候群、加齢性疾患の発生に関与すると考えられている。
　魚類には不飽和脂肪酸であるn-3系多価不飽和脂肪酸が豊富に含まれていることが知られている。これまでに、魚類を食べる頻度が高いと心血管疾患に罹患するリスクが低下することを示した多くの研究が報告されている。特に、n-3系多価不飽和脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（EPA）が心血管疾患の予防または治療において注目されることとなった先駆的な疫学研究として、グリーンランドにおける疫学研究が広く知られている。当該疫学研究では、グリーンランド先住民であるイヌイットには急性心筋梗塞を発症する者が少なく、虚血性心疾患による死亡率も低いことが明らかとなり、さらにその食生活を調べた結果、アザラシや魚類を多く食べる食習慣によってEPAやドコサヘキサエン酸（DHA）などのn-3系多価不飽和脂肪酸を多く摂っており、逆に陸生の動物や植物に多く含まれているn-6系多価不飽和脂肪酸の摂取は少ないことが判明した。このように食事として摂取する脂肪酸構成の違いが、イヌイットにおける急性心筋梗塞発症率や虚血性心疾患による死亡率が低い要因であることが報告されている（非特許文献１～３）。EPAは、医療用医薬品として、閉塞性動脈硬化症、および高脂血症治療の治療に用いられている。
　EPAは高比重リポタンパク質（HDL）の酸化を抑制するとの報告がされている（非特許文献４）。その他、多価不飽和脂肪酸の抗酸化活性に関する研究について報告がされている（特許文献１～４、非特許文献５）。また、近年では、DHAやEPAよりも更に長い炭素鎖を有する超長鎖多価不飽和脂肪酸（VLC-PUFA、例えば、n-3 VLC-PUFA）、およびエロバノイドとして知られているそれらのヒドロキシ化誘導体について、その入手方法や活性に関する試験結果についての報告がされている（特許文献５～７、非特許文献６）。
特表２０１４－５２７０２９Ａ 特開２０１６－１３８１３８Ａ 特開２０１７－２１４３０５Ａ 特表２０１３－５０９４３９Ａ 特表２０１８－５０６５８４ ＷＯ２０２０／２０６４４８Ａ１ ＵＳ２０１３／０１９０３９９Ａ１
Dyerberg J et al. Am J Clin Nutr, 28(9):958-66, 1975 Dyerberg J et al. Lancet, 2(8081):117-9, 1978 Bang HO et al. Am J Clin Nutr, 33(12):2657-61, 1980. Sherratt SCR et al. Biochemical and Biophysical Research Communications 496 (2018) 335-338 菊川清見、脂質栄養学第15巻、第1号(2006)、77-83 Molecular Aspects of Medicine 64 (2018) 18-33
　活性酸素種に起因する酸化ストレスを緩和する方法について種々の研究が報告されているが、酸化ストレスに対して十分に対処する方法は現在も強く求められている。本発明の一つの側面において、酸化ストレスを緩和するための方法を提供することを目的とする。
　本発明者らはＲＯＳに起因する酸化ストレスを抑制する物質を鋭意探索する中で、ＰＵＦＡの炭素鎖長を延長することにより、酸化ストレスの抑制作用を付与または増強できることを見出し、ＰＵＦＡの鎖長が延長された超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）が酸化ストレス抑制剤の有効成分として有用であることを見いだし、本発明を完成させた。
　本願明細書は以下の発明の開示を包含する。
　［Ａ－１］酸化ストレスの緩和、または酸化ストレス関連障害の治療または予防において使用するための、超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含む、組成物。
　［Ａ－２］薬学的に機能的な誘導体が、エステル、エーテルおよびアミドからなる群から選択される、［Ａ－１］に記載の組成物。
　［Ａ－３］薬学的に許容される塩が、無機塩および有機塩からなる群から選択される、［Ａ－１］または［Ａ－２］に記載の組成物。
　［Ａ－４］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、炭素数が２４以上、２６以上、２８以上、または３０以上、および４２以下、４０以下または３８以下であり、二重結合を３以上、または４以上、および６以下含み、水酸基を０以上、および１以下、２以下、または３以下含む脂肪酸である、［Ａ－１］～［Ａ－３］のいずれかに記載の組成物。
　［Ａ－５］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　［式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３およびｍ４は独立に、４～２２、４～２０、６～２０、８～２０、１０～２０、４～１８、６～１８、８～１８、または１０～１８から選択される整数であり、Ｒは水素原子である］
のいずれかで表される脂肪酸である、［Ａ－１］～［Ａ－４］のいずれかに記載の組成物。
　［Ａ－６］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、Ｃ３２：４ｎ－６、Ｃ３４：４ｎ－６、Ｃ３２：５ｎ－３、Ｃ３４：５ｎ－３、Ｃ３４：６ｎ－３、Ｃ３２：３ｎ－６、およびＣ３４：３ｎ－６から選択される超長鎖多価不飽和脂肪酸である、［Ａ－１］～［Ａ－５］のいずれかに記載の組成物。
　［Ａ－７］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、Ｃ３２：４ｎ－６、またはＣ３４：５ｎ－３の超長鎖多価不飽和脂肪酸である、［Ａ－１］～［Ａ－６］のいずれかに記載の組成物。
　［Ａ－８］超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩が、超長鎖多価不飽和脂肪酸のエチルエステルである、［Ａ－１］～［Ａ－７］のいずれかに記載の組成物。
　［Ａ－９］超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩が、超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に許容される塩基性アミノ酸塩である、［Ａ－１］～［Ａ－７］のいずれかに記載の組成物。
　［Ａ－１０］超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に許容される塩基性アミノ酸塩が、リシン塩である、［Ａ－９］に記載の組成物。
　［Ａ－１１］酸化ストレス関連障害の治療もしくは予防において使用するための、［Ａ－１］～［Ａ－１０］のいずれかに記載の組成物。
　［Ａ－１２］酸化ストレス関連障害が、眼疾患、神経学的疾患、酸化ストレスに対する炎症反応、ダウン症候群（ＤＳ）、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、生活習慣病、皮膚障害、消化器疾患、肝疾患、腎疾患、自己免疫疾患、耳鼻咽喉疾患、敗血症、臓器移植後のストレス、慢性疲労症候群、および加齢性疾患からなる群より選択される、［Ａ－１１］に記載の組成物。
　［Ａ－１３］酸化ストレス関連障害が、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、白内障、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、統合失調症、双極性障害（ＢＤ）、ならびにシヌクレイン病からなる群より選択される、［Ａ－１１］に記載の組成物。
　［Ａ－１４］酸化ストレス関連障害が、酸化ストレスに対する炎症反応、網膜変性、アテローム性動脈硬化症、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、フリードライヒ運動失調症、遅発性ジスキネジア、脳損傷（例えば虚血）、皮膚の光老化、再灌流傷害、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、心不全、てんかん、高ホモシステイン血症、生理的老化、敗血症、および臓器移植後のストレスからなる群より選択される、［Ａ－１１］に記載の組成物。
　［Ａ－１５］酸化ストレス関連障害が、体内のフリーラジカルまたは活性酸素に起因する障害である、［Ａ－１］～［Ａ－１４］のいずれかに記載の組成物。
　［Ａ－１６］酸化ストレス関連障害が、・Ｏ２ －（スーパーオキシドアニオン）、Ｈ２Ｏ２（過酸化水素）、・ＯＨ（ヒドロキシルラジカル）、ＲＯＯＨ（有機ヒドロペルオキシド）、ＲＯ・（アルコキシルラジカル）、ＲＯＯ・（ペルオキシルラジカル）、ＨＯＣｌ（次亜塩素酸）、ＯＯＮＯ－（ペルオキシナイトライト）、ＮＯ・、１Ｏ２（一重項酸素）、Ｏ３（オゾン）、または、・ＮＯ２（二酸化窒素）の存在に関連する障害である、［Ａ－１］～［Ａ－１５］のいずれかに記載の組成物。
　［Ａ－１７］酸化ストレスの緩和において使用するための、［Ａ－１］～［Ａ－１０］のいずれかに記載の組成物。
　［Ａ－１８］酸化ストレスが、体内のフリーラジカルまたは活性酸素に起因する障害である、［Ａ－１］～［Ａ－１７］のいずれかに記載の組成物。
　［Ａ－１９］酸化ストレスが、・Ｏ２ －（スーパーオキシドアニオン）、Ｈ２Ｏ２（過酸化水素）、・ＯＨ（ヒドロキシルラジカル）、ＲＯＯＨ（有機ヒドロペルオキシド）、ＲＯ・（アルコキシルラジカル）、ＲＯＯ・（ペルオキシルラジカル）、ＨＯＣｌ（次亜塩素酸）、ＯＯＮＯ－（ペルオキシナイトライト）、ＮＯ・、１Ｏ２（一重項酸素）、Ｏ３（オゾン）、または、・ＮＯ２（二酸化窒素）の存在に関連する障害である、［Ａ－１］～［Ａ－１８］のいずれかに記載の組成物。
　［Ｂ－１］酸化ストレス関連障害の治療または予防の方法であって、有効量の超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩を前記治療または予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
　［Ｂ－２］薬学的に機能的な誘導体が、エステル、エーテルおよびアミドからなる群から選択される、［Ｂ－１］に記載の方法。
　［Ｂ－３］薬学的に許容される塩が、無機塩および有機塩からなる群から選択される、［Ｂ－１］または［Ｂ－２］に記載の方法。
　［Ｂ－４］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、炭素数が２４以上、２６以上、２８以上、または３０以上、および４２以下、４０以下または３８以下であり、二重結合を３以上、または４以上、および６以下含み、水酸基を０以上、および１以下、または２以下、または３以下含む脂肪酸である、［Ｂ－１］～［Ｂ－３］のいずれかに記載の方法。
　［Ｂ－５］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　［式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３およびｍ４は独立に、４～２２、４～２０、６～２０、８～２０、１０～２０、４～１８、６～１８、８～１８、または１０～１８から選択される整数であり、Ｒは水素原子である］
のいずれかで表される脂肪酸である、［Ｂ－１］～［Ｂ－４］のいずれかに記載の方法。
　［Ｂ－６］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、Ｃ３２：４ｎ－６、Ｃ３４：４ｎ－６、Ｃ３２：５ｎ－３、Ｃ３４：５ｎ－３、Ｃ３２：６ｎ－３、Ｃ３４：６ｎ－３、Ｃ３２：３ｎ－６、およびＣ３４：３ｎ－６から選択される超長鎖多価不飽和脂肪酸である、［Ｂ－１］～［Ｂ－５］のいずれかに記載の方法。
　［Ｂ－７］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、Ｃ３２：４ｎ－６、またはＣ３４：５ｎ－３の超長鎖多価不飽和脂肪酸である、［Ｂ－１］～［Ｂ－６］のいずれかに記載の方法。
　［Ｂ－８］超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩が、超長鎖多価不飽和脂肪酸のエチルエステルである、［Ｂ－１］～［Ｂ－７］のいずれかに記載の方法。
　［Ｂ－９］超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩が、超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に許容される塩基性アミノ酸塩である、［Ｂ－１］～［Ｂ－７］のいずれかに記載の方法。
　［Ｂ－１０］超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に許容される塩基性アミノ酸塩が、リシン塩である、［Ｂ－９］に記載の方法。
　［Ｂ－１１］酸化ストレス関連障害が、眼疾患、神経学的疾患、酸化ストレスに対する炎症反応、ダウン症候群（ＤＳ）、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、生活習慣病、皮膚障害、消化器疾患、肝疾患、腎疾患、自己免疫疾患、耳鼻咽喉疾患、敗血症、臓器移植後のストレス、慢性疲労症候群、および加齢性疾患からなる群より選択される、［Ｂ－１］～［Ｂ－１０］のいずれかに記載の方法。
　［Ｂ－１２］酸化ストレス関連障害が、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、白内障、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、統合失調症、双極性障害（ＢＤ）、ならびにシヌクレイン病からなる群より選択される、［Ｂ－１］～［Ｂ－１１］のいずれかに記載の方法。
　［Ｂ－１３］酸化ストレス関連障害が、酸化ストレスに対する炎症反応、網膜変性、アテローム性動脈硬化症、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、フリードライヒ運動失調症、遅発性ジスキネジア、脳損傷（例えば虚血）、皮膚の光老化、再灌流傷害、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、心不全、てんかん、高ホモシステイン血症、生理的老化、敗血症、および臓器移植後のストレスからなる群より選択される、［Ｂ－１］～［Ｂ－１１］のいずれかに記載の方法。
　［Ｂ－１４］酸化ストレス関連障害が、体内のフリーラジカルまたは活性酸素に起因する障害である、［Ｂ－１］～［Ｂ－１３］のいずれかに記載の方法。
　［Ｂ－１５］酸化ストレス関連障害が、・Ｏ２ －（スーパーオキシドアニオン）、Ｈ２Ｏ２（過酸化水素）、・ＯＨ（ヒドロキシルラジカル）、ＲＯＯＨ（有機ヒドロペルオキシド）、ＲＯ・（アルコキシルラジカル）、ＲＯＯ・（ペルオキシルラジカル）、ＨＯＣｌ（次亜塩素酸）、ＯＯＮＯ－（ペルオキシナイトライト）、ＮＯ・、１Ｏ２（一重項酸素）、Ｏ３（オゾン）、または、・ＮＯ２（二酸化窒素）の存在に関連する障害である、［Ｂ－１］～［Ｂ－１４］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ－１］酸化ストレスの緩和方法であって、有効量の超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩を前記治療または予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
　［Ｃ－２］薬学的に機能的な誘導体が、エステル、エーテルおよびアミドからなる群から選択される、［Ｃ－１］に記載の方法。
　［Ｃ－３］薬学的に許容される塩が、無機塩および有機塩からなる群から選択される、［Ｃ－１］または［Ｃ－２］に記載の方法。
　［Ｃ－４］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、炭素数が２４以上、２６以上、２８以上、または３０以上、および４２以下、４０以下または３８以下であり、二重結合を３以上、または４以上、および６以下含み、水酸基を０以上、および１以下、２以下、または３以下含む脂肪酸である、［Ｃ－１］～［Ｃ－３］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ－５］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　［式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３およびｍ４は独立に、４～２２、４～２０、６～２０、８～２０、１０～２０、４～１８、６～１８、８～１８、または１０～１８から選択される整数であり、Ｒは水素原子である］
のいずれかで表される脂肪酸である、［Ｃ－１］～［Ｃ－４］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ－６］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、Ｃ３２：４ｎ－６、Ｃ３４：４ｎ－６、Ｃ３２：５ｎ－３、Ｃ３４：５ｎ－３、Ｃ３２：６ｎ－３、Ｃ３４：６ｎ－３、Ｃ３２：３ｎ－６、およびＣ３４：３ｎ－６から選択される超長鎖多価不飽和脂肪酸である、［Ｃ－１］～［Ｃ－５］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ－７］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、Ｃ３２：４ｎ－６、またはＣ３４：５ｎ－３の超長鎖多価不飽和脂肪酸である、［Ｃ－１］～［Ｃ－６］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ－８］超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩が、超長鎖多価不飽和脂肪酸のエチルエステルである、［Ｃ－１］～［Ｃ－７］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ－９］超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩が、超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に許容される塩基性アミノ酸塩である、［Ｃ－１］～［Ｃ－７］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ－１０］超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に許容される塩基性アミノ酸塩が、リシン塩である、［Ｃ－９］に記載の方法。
［Ｃ－１１］酸化ストレス関連障害が、眼疾患、神経学的疾患、酸化ストレスに対する炎症反応、ダウン症候群（ＤＳ）、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、生活習慣病、皮膚障害、消化器疾患、肝疾患、腎疾患、自己免疫疾患、耳鼻咽喉疾患、敗血症、臓器移植後のストレス、慢性疲労症候群、および加齢性疾患からなる群より選択される、［Ｃ－１］～［Ｃ－１０］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ－１２］酸化ストレス関連障害が、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、白内障、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、統合失調症、双極性障害（ＢＤ）、ならびにシヌクレイン病からなる群より選択される、［Ｃ－１］～［Ｃ－１１］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ－１３］酸化ストレス関連障害が、酸化ストレスに対する炎症反応、網膜変性、アテローム性動脈硬化症、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、フリードライヒ運動失調症、遅発性ジスキネジア、脳損傷（例えば虚血）、皮膚の光老化、再灌流傷害、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、心不全、てんかん、高ホモシステイン血症、生理的老化、敗血症、および臓器移植後のストレスからなる群より選択される、［Ｃ－１］～［Ｃ－１２］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ－１４］酸化ストレスが、体内のフリーラジカルまたは活性酸素に起因する障害である、［Ｃ－１］～［Ｃ－１３］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ－１５］酸化ストレスが、・Ｏ２ －（スーパーオキシドアニオン）、Ｈ２Ｏ２（過酸化水素）、・ＯＨ（ヒドロキシルラジカル）、ＲＯＯＨ（有機ヒドロペルオキシド）、ＲＯ・（アルコキシルラジカル）、ＲＯＯ・（ペルオキシルラジカル）、ＨＯＣｌ（次亜塩素酸）、ＯＯＮＯ－（ペルオキシナイトライト）、ＮＯ・、１Ｏ２（一重項酸素）、Ｏ３（オゾン）、または、・ＮＯ２（二酸化窒素）の存在に関連する障害である、［Ｃ－１］～［Ｃ－１４］のいずれかに記載の方法。
　［Ｄ－１］酸化ストレスの緩和、または酸化ストレス関連障害の治療または予防において使用するための、超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その塩またはそのエステルを有効成分として含み、前記エステルがＣ１－６アルキルエステルまたはグリセリドである、組成物。
　［Ｄ－２］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、炭素数が２４以上、２６以上、２８以上、または３０以上、および４０以下または３８以下であり、二重結合を３以上、または４以上、および６以下含む脂肪酸である、［Ｄ－１］に記載の組成物。
　［Ｄ－３］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、３～６の二重結合を有し、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、アラキドン酸（ＡＲＡ）またはジホモ-γ-リノレン酸（ＤＧＬＡ）と同様の６ｎ－３、５ｎ－３、４ｎ－６、または３ｎ－６の化学構造を有する、［Ｄ－１］または［Ｄ－２］に記載の組成物。
　［Ｄ－４］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、Ｃ３２：４ｎ－６、Ｃ３４：４ｎ－６、Ｃ３２：５ｎ－３、Ｃ３４：５ｎ－３、Ｃ３４：６ｎ－３、Ｃ３２：３ｎ－６、およびＣ３４：３ｎ－６から選択される超長鎖多価不飽和脂肪酸である、［Ｄ－１］～［Ｄ－３］のいずれかに記載の組成物。
　［Ｄ－５］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、Ｃ３２：４ｎ－６、またはＣ３４：５ｎ－３の超長鎖多価不飽和脂肪酸である、［Ｄ－１］～［Ｄ－４］のいずれかに記載の組成物。
　［Ｄ－６］超長鎖多価不飽和脂肪酸エチルエステルを含む、［Ｄ－１］～［Ｄ－５］のいずれかに記載の組成物。
　［Ｄ－７］酸化ストレス関連障害の治療もしくは予防において使用するための、［Ｄ－１］～［Ｄ－６］のいずれかに記載の組成物。
　［Ｄ－８］酸化ストレス関連障害が、眼疾患、神経学的疾患、酸化ストレスに対する炎症反応、ダウン症候群（ＤＳ）、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、生活習慣病、皮膚障害、消化器疾患、肝疾患、腎疾患、自己免疫疾患、耳鼻咽喉疾患、敗血症、臓器移植後のストレス、慢性疲労症候群、および加齢性疾患からなる群より選択される、［Ｄ－７］に記載の組成物。
　［Ｄ－９］酸化ストレス関連障害が、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、白内障、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、統合失調症、双極性障害（ＢＤ）、ならびにシヌクレイン病からなる群より選択される、［Ｄ－７］に記載の組成物。
　［Ｄ－１０］酸化ストレス関連障害が、酸化ストレスに対する炎症反応、網膜変性、アテローム性動脈硬化症、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、フリードライヒ運動失調症、遅発性ジスキネジア、脳損傷（例えば虚血）、皮膚の光老化、再灌流傷害、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、心不全、てんかん、高ホモシステイン血症、生理的老化、敗血症、および臓器移植後のストレスからなる群より選択される、［Ｄ－７］に記載の組成物。
　［Ｄ－１１］酸化ストレス関連障害が、体内のフリーラジカルまたは活性酸素に起因する障害である、［Ｄ－１］～［Ｄ－１０］のいずれかに記載の組成物。
　［Ｄ－１２］酸化ストレス関連障害が、・Ｏ２ －（スーパーオキシドアニオン）、Ｈ２Ｏ２（過酸化水素）、・ＯＨ（ヒドロキシルラジカル）、ＲＯＯＨ（有機ヒドロペルオキシド）、ＲＯ・（アルコキシルラジカル）、ＲＯＯ・（ペルオキシルラジカル）、ＨＯＣｌ（次亜塩素酸）、ＯＯＮＯ－（ペルオキシナイトライト）、またはＮＯ・の存在に関連する障害である、［Ｄ－１］～［Ｄ－１１］のいずれかに記載の組成物。
　［Ｄ－１３］酸化ストレスの緩和において使用するための、［Ｄ－１］～［Ｄ－６］のいずれかに記載の組成物。
　［Ｄ－１４］酸化ストレスが、体内のフリーラジカルまたは活性酸素に起因する障害である、［Ｄ－１］～［Ｄ－１３］のいずれかに記載の組成物。
　［Ｄ－１５］酸化ストレスが、・Ｏ２ －（スーパーオキシドアニオン）、Ｈ２Ｏ２（過酸化水素）、・ＯＨ（ヒドロキシルラジカル）、ＲＯＯＨ（有機ヒドロペルオキシド）、ＲＯ・（アルコキシルラジカル）、ＲＯＯ・（ペルオキシルラジカル）、ＨＯＣｌ（次亜塩素酸）、ＯＯＮＯ－（ペルオキシナイトライト）、またはＮＯ・の存在に関連する障害である、［Ｄ－１］～［Ｄ－１４］のいずれかに記載の組成物。
　［Ｄ－１６］超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その塩またはそのエステルが、超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に許容される塩基性アミノ酸塩である、［Ｄ－１］～［Ｄ－５］、［Ｄ－７］～［Ｄ－１５］のいずれかに記載の組成物。
　［Ｄ－１７］超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に許容される塩基性アミノ酸塩が、リシン塩である、［Ｄ－１６］に記載の組成物。
　［Ｅ－１］酸化ストレス関連障害の治療または予防の方法であって、有効量の超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その塩またはそのエステルを前記治療または予防を必要とする対象に投与することを含み、前記エステルがＣ１－６アルキルエステルまたはグリセリドである、方法。
　［Ｅ－２］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、炭素数が２４以上、２６以上、２８以上、または３０以上、および４０以下または３８以下であり、二重結合を３以上、または４以上、および６以下含む脂肪酸である、［Ｅ－１］に記載の方法。
　［Ｅ－３］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、３～６の二重結合を有し、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、アラキドン酸（ＡＲＡ）またはジホモ-γ-リノレン酸（ＤＧＬＡ）と同様の６ｎ－３、５ｎ－３、４ｎ－６、または３ｎ－６の化学構造を有する、［Ｅ－１］または［Ｅ－２］に記載の方法。
　［Ｅ－４］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、Ｃ３２：４ｎ－６、Ｃ３４：４ｎ－６、Ｃ３２：５ｎ－３、Ｃ３４：５ｎ－３、Ｃ３２：６ｎ－３、Ｃ３４：６ｎ－３、Ｃ３２：３ｎ－６、およびＣ３４：３ｎ－６から選択される超長鎖多価不飽和脂肪酸である、［Ｅ－１］～［Ｅ－３］のいずれかに記載の方法。
　［Ｅ－５］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、Ｃ３２：４ｎ－６、またはＣ３４：５ｎ－３の超長鎖多価不飽和脂肪酸である、［Ｅ－１］～［Ｅ－４］のいずれかに記載の方法。
　［Ｅ－６］超長鎖多価不飽和脂肪酸エチルエステルを含む、［Ｅ－１］～［Ｅ－５］のいずれかに記載の方法。
　［Ｅ－７］酸化ストレス関連障害が、眼疾患、神経学的疾患、酸化ストレスに対する炎症反応、ダウン症候群（ＤＳ）、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、生活習慣病、皮膚障害、消化器疾患、肝疾患、腎疾患、自己免疫疾患、耳鼻咽喉疾患、敗血症、臓器移植後のストレス、慢性疲労症候群、および加齢性疾患からなる群より選択される、［Ｅ－１］～［Ｅ－６］のいずれかに記載の方法。
　［Ｅ－８］酸化ストレス関連障害が、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、白内障、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、統合失調症、双極性障害（ＢＤ）、ならびにシヌクレイン病からなる群より選択される、［Ｅ－１］～［Ｅ－６］のいずれかに記載の方法。
　［Ｅ－９］酸化ストレス関連障害が、酸化ストレスに対する炎症反応、網膜変性、アテローム性動脈硬化症、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、フリードライヒ運動失調症、遅発性ジスキネジア、脳損傷（例えば虚血）、皮膚の光老化、再灌流傷害、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、心不全、てんかん、高ホモシステイン血症、生理的老化、敗血症、および臓器移植後のストレスからなる群より選択される、［Ｅ－１］～［Ｅ－６］のいずれかに記載の方法。
　［Ｅ－１０］酸化ストレス関連障害が、体内のフリーラジカルまたは活性酸素に起因する障害である、［Ｅ－１］～［Ｅ－９］のいずれかに記載の方法。
　［Ｅ－１１］酸化ストレス関連障害が、・Ｏ２ －（スーパーオキシドアニオン）、Ｈ２Ｏ２（過酸化水素）、・ＯＨ（ヒドロキシルラジカル）、ＲＯＯＨ（有機ヒドロペルオキシド）、ＲＯ・（アルコキシルラジカル）、ＲＯＯ・（ペルオキシルラジカル）、ＨＯＣｌ（次亜塩素酸）、ＯＯＮＯ－（ペルオキシナイトライト）、またはＮＯ・の存在に関連する障害である、［Ｅ－１］～［Ｅ－１０］のいずれかに記載の方法。
　［Ｅ－１２］超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その塩またはそのエステルが、超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に許容される塩基性アミノ酸塩である、［Ｅ－１］～［Ｅ－５］、［Ｅ－７］～［Ｅ－１１］のいずれかに記載の方法。
　［Ｅ－１３］超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に許容される塩基性アミノ酸塩が、リシン塩である、［Ｅ－１２］に記載の方法。
　［Ｆ－１］酸化ストレスの緩和方法であって、有効量の超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その塩またはそのエステルを前記治療または予防を必要とする対象に投与することを含み、前記エステルがＣ１－６アルキルエステルまたはグリセリドである、方法。
　［Ｆ－２］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、炭素数が２４以上、２６以上、２８以上、または３０以上、および４０以下または３８以下であり、二重結合を３以上、または４以上、および６以下含む脂肪酸である、［Ｆ－１］に記載の方法。
　［Ｆ－３］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、３～６の二重結合を有し、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、アラキドン酸（ＡＲＡ）またはジホモ-γ-リノレン酸（ＤＧＬＡ）と同様の６ｎ－３、５ｎ－３、４ｎ－６、または３ｎ－６の化学構造を有する、［Ｆ－１］または［Ｆ－２］に記載の方法。
　［Ｆ－４］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、Ｃ３２：４ｎ－６、Ｃ３４：４ｎ－６、Ｃ３２：５ｎ－３、Ｃ３４：５ｎ－３、Ｃ３２：６ｎ－３、Ｃ３４：６ｎ－３、Ｃ３２：３ｎ－６、およびＣ３４：３ｎ－６から選択される超長鎖多価不飽和脂肪酸である、［Ｆ－１］～［Ｆ－３］のいずれかに記載の方法。
　［Ｆ－５］超長鎖多価不飽和脂肪酸が、Ｃ３２：４ｎ－６、またはＣ３４：５ｎ－３の超長鎖多価不飽和脂肪酸である、［Ｆ－１］～［Ｆ－４］のいずれかに記載の方法。
　［Ｆ－６］超長鎖多価不飽和脂肪酸エチルエステルを含む、［Ｆ－１］～［Ｆ－５］のいずれかに記載の方法。
　［Ｆ－７］酸化ストレス関連障害が、眼疾患、神経学的疾患、酸化ストレスに対する炎症反応、ダウン症候群（ＤＳ）、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、生活習慣病、皮膚障害、消化器疾患、肝疾患、腎疾患、自己免疫疾患、耳鼻咽喉疾患、敗血症、臓器移植後のストレス、慢性疲労症候群、および加齢性疾患からなる群より選択される、［Ｆ－１］～［Ｆ－６］のいずれかに記載の方法。
　［Ｆ－８］酸化ストレス関連障害が、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、白内障、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、統合失調症、双極性障害（ＢＤ）、ならびにシヌクレイン病からなる群より選択される、［Ｆ－１］～［Ｆ－６］のいずれかに記載の方法。
　［Ｆ－９］酸化ストレス関連障害が、酸化ストレスに対する炎症反応、網膜変性、アテローム性動脈硬化症、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、フリードライヒ運動失調症、遅発性ジスキネジア、脳損傷（例えば虚血）、皮膚の光老化、再灌流傷害、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、心不全、てんかん、高ホモシステイン血症、生理的老化、敗血症、および臓器移植後のストレスからなる群より選択される、［Ｆ－１］～［Ｆ－６］のいずれかに記載の方法。
　［Ｆ－１０］酸化ストレスが、体内のフリーラジカルまたは活性酸素に起因する障害である、［Ｆ－１］～［Ｆ－９］のいずれかに記載の方法。
　［Ｆ－１１］酸化ストレスが、・Ｏ２ －（スーパーオキシドアニオン）、Ｈ２Ｏ２（過酸化水素）、・ＯＨ（ヒドロキシルラジカル）、ＲＯＯＨ（有機ヒドロペルオキシド）、ＲＯ・（アルコキシルラジカル）、ＲＯＯ・（ペルオキシルラジカル）、ＨＯＣｌ（次亜塩素酸）、ＯＯＮＯ－（ペルオキシナイトライト）、またはＮＯ・の存在に関連する障害である、［Ｆ－１］～［Ｆ－１０］のいずれかに記載の方法。
　［Ｆ－１２］超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その塩またはそのエステルが、超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に許容される塩基性アミノ酸塩である、［Ｆ－１］～［Ｆ－５］、［Ｆ－７］～［Ｆ－１１］のいずれかに記載の方法。
　［Ｆ－１３］超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に許容される塩基性アミノ酸塩が、リシン塩である、［Ｆ－１２］に記載の方法。
　本発明の一つの側面において、酸化ストレス関連障害の治療または予防における使用のための超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体またはその薬学的に許容される塩が、提供される。
　本発明の一つの側面において、酸化ストレス関連障害の治療または予防のための組成物製造のための超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用が、提供される。
　本発明により、酸化ストレスを緩和するための方法、および酸化ストレスに起因する疾患または症状の治療方法または予防方法が提供される。
図１は、活性酸素種の定量による酸化ストレスの評価結果を示すグラフである。 図２は、実施例２における酸化ストレスからの保護効果の評価結果を示すグラフである。 図３は、実施例３における酸化ストレスからの保護効果の評価結果を示すグラフである。 図４は、実施例４における酸化ストレスからの保護効果の評価結果を示すグラフである。
　定義
　以下に記載されているのは、本発明を説明するために用いられる種々の用語の定義である。これらの定義は、特定の場合において個別にまたはより大きな群の一部として別途限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。
　別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を一般的に有する。一般的に、本明細書で使用される命名法、ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、およびペプチド化学における実験手順は、当該技術分野では周知のものであり、一般的に用いられているものである。
　本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される」は、有効成分の生物活性または特性を損なわない、比較的無毒性の担体または希釈剤などの材料を指す（すなわち、かかる材料は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、または、それが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な反応をすることなく、対象に投与することができる）。
　本明細書において使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」は、超長鎖多価不飽和脂肪酸やその誘導体に存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することにより得られる、開示する超長鎖多価不飽和脂肪酸の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、特に限定されないが、カルボン酸などの酸性残基の無機塩または有機塩；アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；およびこれらに類するものが挙げられる。カルボン酸などの酸性残基の無機塩としては、カリウム塩およびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などの第2族元素塩が例示される。カルボン酸などの酸性残基の有機塩としては、リシン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、コリン塩、メグルミン塩、ベンザチン塩、トロメタミン塩などのアミン塩が例示される。
　本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、周知の無毒性の無機塩または有機塩から形成された超長鎖多価不飽和脂肪酸の無毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、周知の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を有する超長鎖多価不飽和脂肪酸から合成することができる。一般的に、こうした塩は、これら超長鎖多価不飽和脂肪酸の遊離酸または塩基を、水中若しくは有機溶媒中、またはその両方の混合物中で、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることにより、調製することができる。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、当該文献をそれぞれ、その全容にわたって参照により本明細書に援用するものである。
　本明細書で定義される超長鎖多価不飽和脂肪酸の「薬学的に機能的な誘導体」には、本発明のいずれかの超長鎖多価不飽和脂肪酸と同じ生物学的機能および/または活性を有する、または提供する誘導体が含まれる。したがって、この用語は、超長鎖多価不飽和脂肪酸のエステル、エーテル、アミド、プロドラッグを含む。
　超長鎖多価不飽和脂肪酸の「エーテル」には、超長鎖不法鎖脂肪酸に存在するヒドロキシ基をエーテルに変換した誘導体、および超長鎖不飽和脂肪酸のカルボキシ基（－ＣＯ２Ｈ）を還元したヒドロキシメチル基（－ＣＨ２ＯＨ）をエーテルに変換した誘導体を含む。
　超長鎖多価不飽和脂肪酸の「プロドラッグ」には、経口または非経口投与後に、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量で当該超長鎖多価不飽和脂肪酸を所定の時間内（例えば、６時間から２４時間の投薬間隔内（すなわち１日１回から４回））に形成する化合物を含む。
　超長鎖多価不飽和脂肪酸のプロドラッグは、当該プロドラッグが対象に投与されたときにインビボで修飾が切断されるように超長鎖不飽和脂肪酸に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。修飾は、典型的には、当該超長鎖多価不飽和脂肪酸の官能基をプロドラッグ置換基で保護することによって達成される。例えば、超長鎖多価不飽和脂肪酸のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基は、遊離のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基をそれぞれ再生するためにインビボで切断され得る任意の基で保護され得る。
　プロドラッグの例としては、ヒドロキシ官能基のエステルおよびカルバメート、カルボキシ官能基のエステル基、Ｎ－アシル誘導体およびＮ－マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、 Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐ．Ｉ－９２，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ, Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ－Ｏｘｆｏｒｄ （１９８５）に記載されている。
　本明細書において、超長鎖多価不飽和脂肪酸、その薬学的に機能的な誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩は、まとめて、またはその一部を指して「有効成分」と称することがある。
　脂肪酸を表記する際に、炭素数、二重結合の数および二重結合の場所を、それぞれ数字とアルファベットを用いて簡略的に表した数値表現を用いることがある。例えば、炭素数２０の飽和脂肪酸は「Ｃ２０：０」と表記され、炭素数１８の一価不飽和脂肪酸は「Ｃ１８：１」などと表記され、エイコサペンタエン酸は「Ｃ２０：５ｎ－３」などと表記される。ここで、「ｎ－３」はω－３としても表記されるが、これは、最後の炭素（ω）からカルボキシに向かって数えたときの最初の二重結合の結合位置が３番目であることを示す。この表記において、二重結合は全てシス型であり、多価不飽和脂肪酸の二重結合は、次の二重結合との間に１つのメチレンを挟んだメチレン中断型構造を有する。この表記方法は当業者には周知であり、この方法に従って表記された脂肪酸については、当業者であれば容易に特定することができる。
　本明細書において超長鎖多価不飽和脂肪酸は炭素数が２４以上で３以上の二重結合を含む脂肪酸であれば特に限定されない。本発明の一つの側面において、超長鎖多価不飽和脂肪酸は炭素数が２４～４２、２４～４０、２６～４０，２８～４０、３０～４０、２４～３８、２６～３８，２８～３８、または３０～３８である。本発明の一つの態様において、超長鎖多価不飽和脂肪酸は４～６の二重結合を有する。本発明の一つの態様において、超長鎖多価不飽和脂肪酸は３～６の二重結合を有する。本発明の一つの側面において、超長鎖多価不飽和脂肪酸は０～３の水酸基を有する。本発明の一つの側面において、超長鎖多価不飽和脂肪酸は０～２の水酸基を有する。
　本発明の一つの態様において、超長鎖多価不飽和脂肪酸は、１つのメチレンを挟んで連続して配置される３～６のシス型の二重結合を有する。本発明の一つの態様において、超長鎖多価不飽和脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、アラキドン酸、またはジホモ-γ-リノレン酸と同様の化学構造で１つのメチレンを挟んで連続して配置される３～６の二重結合を有する。　
　本発明の一つの側面において、超長鎖多価不飽和脂肪酸は、２４～４２個の炭素（Ｃ２４～Ｃ４２）を含有するｎ－３またはｎ－６超長鎖多価不飽和脂肪酸（ｎ－３　ＶＬＣ－ＰＵＦＡ、ｎ－６　ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）である。その例としては、Ｃ３２：６ｎ－３（３２個の炭素、６個の二重結合、ω－３）、Ｃ３４：６ｎ－３、Ｃ３２：５ｎ－３、およびＣ３４：５ｎ－３が挙げられる。
　本発明の一つの側面において、超長鎖多価不飽和脂肪酸は、以下の式で表される脂肪酸である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　［式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３およびｍ４は独立に、４～２２、４～２０、６～２０、８～２０、１０～２０、４～１８、６～１８、８～１８、または１０～１８から選択される整数であり、Ｒは水素原子である］。
　本発明の一つの側面において、超長鎖多価不飽和脂肪酸、その塩またはそのエステルは、以下の式で表される脂肪酸、その塩またはそのエステルである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　［式中、ｍ１、ｍ２およびｍ３は独立に、４～２２、４～２０、６～２０、８～２０、１０～２０、４～１８、６～１８、８～１８、または１０～１８から選択される整数であり、Ｒは水素原子、アルカリ金属イオンなどのカチオン、またはＣ１－６アルキルなどのエステル形成基である］。
　本発明の一つの側面において、超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩として、超長鎖多価不飽和脂肪酸を使用することができる。
　本発明の一つの態様において、超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩として、超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に機能的な誘導体を使用することができる。超長鎖不飽和脂肪酸の薬学的に機能的な誘導体としては、エステル、エーテル、アミド、プロドラッグを含み、特に好ましくはエステルである。エステル誘導体としては特に限定されず、アルキルエステル、グリセリドなどを含む。アルキルエステルは、例えば、Ｃ１－６アルキルエステルであり、好ましくはエチルエステルである。グリセリドは、トリグリセリド、ジグリセリド、またはモノグリセリドであってもよく、構成脂肪酸の少なくとも１つが超長鎖多価不飽和脂肪酸である。好ましくは、超長鎖多価不飽和脂肪酸のエステルはエチルエステルである。
　超長鎖不飽和脂肪酸のエーテル誘導体としては特に限定されず、アルキルエーテル、アルケニルエーテルを含む。アルキルエーテルは、例えば、Ｃ１－６アルキルエーテルである。アルケニルエーテルは、例えば、二重結合を１含むＣ２－６アルケニルエーテルである。
　超長鎖不飽和脂肪酸のアミド誘導体としては特に限定されず、アミド（－ＣＯＮＨ２）、Ｎ－アルキルアミド、Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミドを含む。Ｎ－アルキルアミドは、例えば、N－Ｃ１－６アルキルアミドである。Ｎ,Ｎ-ジアルキルアミドは、例えば、Ｎ,Ｎ-ジＣ１－６アルキルアミドである。
　本発明の一つの側面において、超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩として、超長鎖多価不飽和脂肪酸またその誘導体の薬学的に許容される塩を使用することができる。超長鎖多価不飽和脂肪酸またその誘導体の薬学的に許容される塩としては、無機塩および有機塩を含む。無機塩としては、カリウム塩およびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などの第2族元素塩が例示される。有機塩としては、リシン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、コリン塩、メグルミン塩、ベンザチン塩、トロメタミン塩などのアミン塩が例示される。
　本発明の一つの側面において、超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩として、超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に許容される塩を使用することができる。超長鎖多価不飽和脂肪酸の薬学的に許容される塩は、好ましくは、リシン塩、アルギニン塩、オルニチン塩などの塩基性アミノ酸塩であり、より好ましくは、リシン塩などの塩基性アミノ酸塩である。
　本発明の一つの側面において、超長鎖多価不飽和脂肪酸、その塩またはそのエステルを使用することができる。ここでエステルは特に限定されず、例えば、Ｃ１－６アルキルエステル、グリセリドなどを含む。グリセリドは、トリグリセリド、ジグリセリド、またはモノグリセリドであってもよく、構成脂肪酸の少なくとも１つが超長鎖多価不飽和脂肪酸である。好ましくは、超長鎖多価不飽和脂肪酸のエステルはエチルエステルである。超長鎖多価不飽和脂肪酸の塩としては、カリウム塩およびナトリウム塩などのアルカリ金属塩が例示される。
　本発明の一つの態様において、超長鎖多価不飽和脂肪酸などの有効成分は、長鎖多価不飽和脂肪酸（例えば、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、またはアラキドン酸）を出発原料として化学合成により入手することができる。本発明の一つの態様において、超長鎖多価不飽和脂肪酸などの有効成分は、エロンガーゼ酵素を含有する細胞中で生合成されるものを回収して入手することができる。例えば、超長鎖多価不飽和脂肪酸などの有効成分は、例えば魚油、イカ油、藻類油、またはオキアミ油から濃縮、精製することにより入手することができる。
　超長鎖多価不飽和脂肪酸などの有効成分は、公知の方法、例えば、特表２０１８－５０６５８４、ＵＳ２０１３／０１９０３９９Ａ１、ＷＯ２０１７／００２３５３Ａ１、特表２０１８－５０６５８４などに記載の方法により入手することができる。
　本発明の一つの側面において、本発明に係る組成物は、酸化ストレス関連障害、特に酸化ストレスを起因とする疾患の治療剤、または予防剤として用いることができる。本明細書において酸化ストレスとは、例えば、内因性または外因性の活性酸素種（スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、次亜塩素酸、一酸化窒素など）の過剰産生により生体が当該活性酸素種を十分処理できなくなるストレス状態をいう。ここで酸化ストレス関連障害に関連する活性酸素種は特に限定されず、例えば、・Ｏ２－（スーパーオキシドアニオン）、Ｈ２Ｏ２（過酸化水素）、・ＯＨ（ヒドロキシルラジカル）、ＲＯＯＨ（有機ヒドロペルオキシド）、ＲＯ・（アルコキシルラジカル）、ＲＯＯ・（ペルオキシルラジカル） 、ＨＯＣｌ（次亜塩素酸）、ＯＯＮＯ－（ペルオキシナイトライト）、ＮＯ・、１Ｏ２（一重項酸素）、Ｏ３（オゾン）、・ＮＯ２（二酸化窒素）などを含む。
　本発明の一つの側面において、本発明に係る酸化ストレスを起因とする疾患は特に限定はされないが、例えば、
　眼疾患（網膜変性（加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）（例えば、酸化ストレスに基づく加齢黄斑変性）、糖尿病性網膜症など）、白内障、ドライアイなど）、
　神経学的疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、シヌクレイン病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、フリードライヒ運動失調症、てんかん、統合失調症、双極性障害（ＢＰ）、遅発性ジスキネジアなど）、
　酸化ストレスに対する炎症反応、
　ダウン症候群（ＤＳ）、
　癌、
　心血管疾患（動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症など）、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞など）、心不全、脳卒中、脳損傷（例えば、虚血性脳損傷）、再灌流障害、高血圧、高ホモシステイン血症など）、
　呼吸器疾患（肺気腫、気管支喘息など）、
　生活習慣病（メタボリックシンドローム、糖尿病、高血圧など）、
　皮膚障害（皮膚炎、皮膚の光老化など）、
　消化器疾患（逆流性食道炎、胃潰瘍、炎症性腸疾患など）、
　肝疾患（アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎など）、
　腎疾患（腎不全、糸球体腎炎など）、
　自己免疫疾患（膠原病、関節リウマチなど）、
　耳鼻咽喉疾患（口内炎、花粉症など）、
　敗血症、
　臓器移植後のストレス、
　慢性疲労症候群、
　加齢性疾患（生理学的老化など）、などが挙げられる。
　本発明の一つの側面において、酸化ストレス関連障害は、眼疾患、例えば、網膜変性（加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）（例えば、酸化ストレスに基づく加齢黄斑変性）、糖尿病性網膜症など）、白内障、ドライアイである。好ましくは、酸化ストレス関連障害は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）（例えば、酸化ストレスに基づく加齢黄斑変性）である。加齢性黄斑変性症における酸化ストレスの役割についての報告がされている（ＢｅａｔｔｙＳら、Ｓｕｒｖｅｙ Ｏｐｈｔａｌｍ． ２０００年；４５：１１５～１３４頁；（ｄｅ Ｊｏｎｇ Ｐａｕｌｕｓ Ｔ Ｖ Ｍ Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００６年；３５５（１４）：１４７４～８５頁）；Ｗｕ Ｊ、Ｓｅｒｅｇａｒｄ Ｓら、Ｓｕｒｖｅｙ Ｏｐｈｔａｌｍ. ２００６年；５１：４６１～４８１頁）。
　酸化ストレスは、ＡＭＤの病変形成において主な役割を果たすとの報告がされている（Ｂｅａｔｔｙ　Ｓら、Ｓｕｒｖｅｙ　Ｏｐｈｔａｌｍ．２０００年；４５：１１５～１３４頁）。網膜における４－ヒドロキシノネナール（ＨＮＥ）および４－ヒドロキシヘキサナール（ＨＨＥ）などのＰＵＦＡ過酸化産物のレベルの増大が報告されている（Ｌｏｎｇ　ＥＫら、Ｆｒｅｅ　Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０１０年；４９：１～８頁）。ＰＵＦＡ過酸化産物は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）リポフスチンの形成に主な役割を果たすが、リポフスチンは、それ自体、可視光線への照射時にＲＯＳを発生させることがあり、ＡＭＤの病因において主な役割を果たす（Ｋａｔｚ　ＭＬ、Ａｒｃｈ．Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．Ｇｅｒｉａｔｒ．２００２年；３４：３５９～３７０頁）。マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）を含むＰＵＦＡ過酸化産物は、ＰＵＦＡ過酸化がヒトの白内障の病変形成における開始ステップであることが公表されたように、白内障の形成を含む水晶体の病理において際立った役割を果たす（Ｂｏｒｃｈｍａｎ　Ｄ．ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ．２０１０年；５１：２４７３～２４８８頁）。翼状片および円錐角膜を含むヒトの角膜の疾患の病態生理学におけるＰＵＦＡ過酸化産物の役割も、同様に重要である（Ｓｈｏｈａｍ　Ａら、ＦｒｅｅＲａｄ. Ｂｉｏｌ. Ｍｅｄ. ２００８年；４５：１０４７～１０５５頁）。糖尿病性網膜症も、酸化ストレスおよびＰＵＦＡ過酸化に関連する（ＢａｙｎｅｓＪＷ、Ｔｈｏｒｐｅ ＳＲ. Ｄｉａｂｅｔｅｓ １９９９年；４８：１～９頁）。
　本発明の一つの側面において、酸化ストレス関連障害は神経学的疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、シヌクレイン病、軽度認知障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、双極性障害（ＢＰ）などである。主な神経学的疾患は、酸化ストレスに関連するとの報告がされている。例えば、酸化膜成分は、β－およびα－シヌクレイン凝集を、それぞれ共有結合性および非共有結合性の機構によって促進するが、これらはアルツハイマー病（ＡＤ）およびパーキンソン病（ＰＤ）ならびにシヌクレイン病に関連している。ＰＵＦＡ過酸化の反応産物は、臨床的に最も重要な神経学的脳疾患である孤発性アミロイド疾患において、タンパク質の誤った折り畳みを誘発し得る（ＢｉｅｓｃｈｋｅＪ.ら、Ａｃｃ. Ｃｈｅｍ. Ｒｅｓ. ２００６年；３９：６１１～６１９頁）。
　アルツハイマー病（ＡＤ）および軽度認知障害（ＭＣＩ）についてはＣｏｏｐｅｒＪＬ．Ｄｒｕｇｓ＆Ａｇｉｎｇ ２００３年；２０：３９９～４１８頁に報告がされている。アミロイド斑および神経原線維変化は、ＡＤの神経病理学的特徴であるが、これらが疾患の原因であるか結果であるかは、まだ議論の余地がある。酸化ストレスおよび関連炎症は、ＡＤプロセスに関与する。ＡＤにおける酸化ストレスの増大を支持する直接的な証拠は、（１）ＡＤ脳におけるＲＯＳ刺激性Ｆｅ、ＡｌおよびＨｇの増大、（２）ＡＤ脳におけるＰＵＦＡ過酸化の増大およびＰＵＦＡの減少、ならびにＡＤ脳室液の４－ＨＮＥの増大、（３）ＡＤ脳におけるタンパク質およびＤＮＡの酸化増大、（４）ＡＤ脳におけるエネルギー代謝の減退およびチトクロムｃオキシダーゼの減少、（５）神経原線維変化における最終糖化産物（ＡＧＥ）、ＭＤＡ、カルボニル、ペルオキシ亜硝酸、ヘムオキシゲナーゼ－１およびＳＯＤ－１、ならびに老人斑におけるＡＧＥ、ヘムオキシゲナーゼ－１、ＳＯＤ－１、ならびに（６）アミロイドβペプチドがＲＯＳを発生し得ることを示す研究である（ＭａｒｋｅｓｂｅｒｙＷＲ. Ｆｒｅｅ Ｒａｄ. Ｂｉｏｌ. Ｍｅｄ. １９９７年；２３：１３４～１４７頁）。
　筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動神経細胞に影響を及ぼす遅発性の進行性神経変性疾患であり（上位および下位運動神経細胞の喪失）、結果的に筋肉の消耗および呼吸不全による死亡に至る（ＢｏｉｌｌｅｅＳ.ら、Ｎｅｕｒｏｎ ２００６年；５２：３９～５９頁）。ほとんどのＡＬＳ症例の病因は、依然として不明であるが、ＡＬＳは酸化ストレスと強い関連があると認識されている。家族性ＡＬＳ（ｆＡＬＳ）は、変異ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）の酸化によって引き起こされる（ＫａｂａｓｈｉＥ.ら、Ａｎｎ. Ｎｅｕｒｏｌ. ２００７年；６２：５５３～５５９頁）。ｆＡＬＳに関連する１００を超えるＳＯＤの変異が存在する（ＢａｒｎｈａｍＫＪら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ. Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ. ２００４年；３：２０５～２１４頁）。第１のステップはＳＯＤの「単量体化」であり、次いでＳＯＤモノマーが凝集し、次いでそれらの間に異常なＳ－Ｓ結合が形成され（ＫａｂａｓｈｉＥ.ら、Ａｎｎ. Ｎｅｕｒｏｌ. ２００７年；６２：５５３～５５９頁）、毒性のある集合体が生成される（ＢａｒｎｈａｍＫＪら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ. Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００４年；３：２０５～２１４頁）。ＡＬＳ症例の病因論は、依然として不明であるが、ＡＬＳは酸化ストレスおよび炎症と関連があることが認識されている。タンパク質の酸化は、ある試験では孤発性ＡＬＳ（ｓＡＬＳ）患者の８５％にものぼる（ＣｏｙｌｅＪＴ.ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３年；２６２：６８９～６９５頁）。また、中枢神経系（ＣＮＳ）組織、髄液および血清における脂肪過酸化およびＨＮＥ形成の両方の増大が、家族性および孤発性の両方のＡＬＳ症例について報告された（ＳｉｍｐｓｏｎＥＰら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００４年；６２：１７５８～１７６５頁）。ＡＬＳにおける酸化ストレスの源は、明らかになっていないが、興奮毒性、ミトコンドリアの機能障害、鉄蓄積または免疫活性化を含むいくつかのプロセスから生じ得る（ＳｉｍｐｓｏｎＥＰら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２００４年；６２：１７５８～１７６５頁）。共にＡＬＳの酸化ストレスの誘因および標的であるｆＡＬＳおよびｓＡＬＳにおいて、ミトコンドリアが重要な役割を果たすという証拠がある（ＢａｃｍａｎＳＲら、Ｍｏｌｅｃ. Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ. ２００６年；３３：１１３～１３１頁）。シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ－２）阻害は、脊髄神経変性を低減し、ＡＬＳ遺伝子導入マウスの生存を延長することが報告されているが（ＭｉｎｇｈｅｔｔｉＬ. Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ ２００４年；６３：９０１～９１０頁）、このことは、ＡＬＳの病因におけるＰＵＦＡ酸化産物の役割を強調している。ＡＬＳ患者におけるＨＨＥ－タンパク質共役の増大の証拠もある（ＬｏｎｇＥＫ、Ｐｉｃｋｌｏ ＭＪ. Ｆｒｅｅ Ｒａｄ. Ｂｉｏｌ. Ｍｅｄ. ２０１０年；４９：１～８頁）。酸化ストレスがＡＬＳに関連しているにも関わらず、抗酸化剤療法の試みは、まだ成功していない（ＢａｒｂｅｒＳＣら、Ｂｉｏｃｈｉｍ. Ｂｉｏｐｈｙｓ. Ａｃｔａ ２００６年；１７６２：１０５１～１０６７頁）。
　パーキンソン病（ＰＤ）は、ＲＯＳによって引き起こされる酸化ストレスに関連し、ＲＯＳは、ＰＤにおけるドーパミン細胞変性をもたらすカスケードに寄与する。しかし酸化ストレスは、ミトコンドリアの機能障害、興奮毒性、一酸化窒素毒性および炎症などの疾患および変形性プロセスの他の成分と密接に関連している。細胞内の毒性のある脂質ペルオキシドの形成は、毒性のある細胞カスケードの活性化を介して、黒質神経細胞における損傷に直接的に関連するとされている。ＰＤに関連する酸化的損傷は、ＰＵＦＡレベルで始まり、次いでタンパク質ならびに核ＤＮＡおよびｍｔＤＮＡに伝わり（例えば、シヌクレインプロセシング／レビー小体形成において）、ＨＮＥおよびＭＤＡなどの酸化的損傷の毒性のあるカルボニル産物は、タンパク質とさらに反応して、細胞生存能を損なう可能性がある。一酸化窒素は、スーパーオキシドと反応して、ペルオキシ亜硝酸および最終的にはヒドロキシル基を生成することが公知である。タンパク質分解の変化は、ＰＤにおけるドーパミン作用性の細胞死にとって非常に重要なものとして関連付けられている。酸化ストレスは、これらのプロセスを直接的に損なう可能性があり、ＨＮＥなどの酸化的損傷の産物は、２６Ｓプロテアソームに損傷を与える可能性がある。ＨＮＥは、ＰＤの病変形成に直接関連するとされている（ＳｅｌｌｅｙＭＬ． Ｆｒｅｅ Ｒａｄ. Ｂｉｏｌ. Ｍｅｄ. １９９８年；２５：１６９～１７４頁；Ｚｉｍｎｉａｋ Ｐ、 Ａｇｅｉｎｇ Ｒｅｓ. Ｒｅｖ. ２００８年；７：２８１～３００頁）。さらに、プロテアソーム機能の機能障害は、フリーラジカルの発生および酸化ストレスをもたらす（ＪｅｎｎｅｒＰ. Ａｎｎａｌｓ Ｎｅｕｒｏｌ. ２００３年；５３：Ｓ２６～Ｓ３６頁）。ＰＤの病因に関連するＲＯＳのさらなる源は、ドーパミン作用性神経細胞内のドーパミン(ＤＡ)の代謝回転である（Ｈａｓｔｉｎｇｓ ＴＧ、Ｊ． Ｂｉｏｅｎｅｒｇ. Ｂｉｏｍｅｍｂｒ. ２００９年；４１：４６９～７２頁）。ＰＵＦＡ過酸化産物を介して媒介される核酸への酸化的損傷も、ＰＤの病因に寄与する（ＭａｒｔｉｎＬＪ、Ｊ. Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ. Ｅｘｐ. Ｎｅｕｒｏｌ. ２００８年；６７：３７７～８７頁；Ｎａｋａｂｅｐｐｕ Ｙ.ら、Ｊ. Ｎｅｕｒｏｓｃｉ. Ｒｅｓ、２００７年；８５：９１９～３４頁）。酸化ストレスが、ＰＤの原因または結果であろうとなかろうと、酸化ストレスの低減は、疾患の進行に影響を及ぼす可能性が高い。
　統合失調症および双極性障害（ＢＰ）の両方において、酸化ストレスおよびＨＮＥレベルは著しく上昇する（ＷａｎｇＪＦら、Ｂｉｐｏｌａｒ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ２００９年；１１：５２３～５２９頁）。シナプス機能障害は、ＡＤ、ＡＬＳ、ＰＤなどの神経病理における初期の病原性事象であることが公知である（ＬｏＰａｃｈｉｎＲＭら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌ. ２００８年；２９：８７１～８８２頁）。このシナプス毒性の分子機構は未知であるが、刊行されている証拠によって、これらの疾患は、酸化ストレス、ＰＵＦＡ過酸化（図１）、ならびにその後のアクロレインおよび４－ＨＮＥなどのα,β－不飽和カルボニル誘導体の遊離に関する共通の病態生理学的カスケードを特徴とすることが示唆されている。
　本発明の一つの側面において、酸化ストレス関連障害はダウン症候群（ＤＳ）である。ＤＳ（染色体２１のトリソミー）は、アルツハイマー病に類似の早期の老化および精神遅滞に関連する。自己免疫疾患および白内障の発生率も高く、このことはＤＳの対象における酸化ストレスの増大を示している（ＪｏｖａｎｏｖｉｃＳＶら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄ. Ｂｉｏｌ. Ｍｅｄ. １９９８年；２５：１０４４～１０４８頁）。染色体２１は、Ｃｕ／ＺｎＳＯＤおよびアミロイドβ－ペプチドをコードし、したがってＤＳは、これらの遺伝子産物および代謝産物のオーバーフローを特徴とし、特に過剰のＨ２Ｏ２を伴う、カタラーゼに対するＳＯＤ比の上昇を特徴とする（ＳｉｎｅｔＰＭ. Ａｎｎ. ＮＹ Ａｃａｄ. Ｓｃｉ. １９８２年；３９６：８３～９４頁）。ＤＳの対象では、タンパク質および脂質酸化のマーカー（ＭＤＡ、ＨＮＥなど）、ならびに最終糖化産物および脂肪過酸化（lipoxidation）最終産物が著しく増大する（ＢｕｓｃｉｇｌｉｏＪ、Ｙａｎｋｎｅｒ ＢＡ. Ｎａｔｕｒｅ １９９５年；３７８：７７６～７７９頁；ＯｄｅｔｔｉＰら、Ｂｉｏｃｈｅｍ. Ｂｉｏｐｈｙｓ. Ｒｅｓ. Ｃｏｍｍ. １９９８年；２４３：８４９～８５１頁）。
　本発明の一つの側面において、本発明にかかる組成物は、すでに生じている酸化ストレス関連障害を治療する（治癒または軽快させる）ために用いられるものであってもよいし、予想される酸化ストレス関連障害の発生を予防するために用いられるものであってもよい。
　本発明の一つの側面において、本発明にかかる組成物は、他の治療薬と併用されてもよい。この場合、当該組成物は、他の治療薬によって引き起こされる副作用を予防または治療するために用いられるものであってよい。他の治療薬の具体例としては、抗がん剤、解熱鎮痛剤などが挙げられる。
　抗がん剤としては、ドキソルビシン、シスプラチン、ビンブラスチン、マイトマイシンC、カンプトテシンなどが挙げられ、その副作用としては、倦怠感、吐き気、食欲低下、うつ症状、骨髄抑制（白血球減少、貧血、血小板減少など）、消化管障害（口内炎、下痢など）、皮膚障害（脱毛、爪の変化など）、心筋障害、腎障害、肺障害、末梢神経障害などが挙げられる。
　解熱鎮痛剤としては、ジクロフェナクナトリウム、ロキソフェナクナトリウム、アセトアミノフェン、アスピリンなどが挙げられ、その副作用としては、肝障害、腎障害、消化管障害（びらん性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍など）、スティーブンス・ジョンソン症候群などが挙げられる。
　本発明の一つの側面において、本発明にかかる組成物は、他の治療薬による酸化ストレスを起因とする副作用を予防することを目的とした副作用予防治療医薬として用いることができる。
　本発明の一つの側面において、本発明にかかる組成物は、有効成分に加えて、１種類以上の薬学的に許容される添加物を含んでよい。当該添加物としては、医薬品添加剤として用いられるものであれば特に限定されず、例えば、希釈剤（例えば、溶媒および賦形剤が挙げられる）、結合剤、滑剤、流動促進剤、可塑剤、崩壊剤、緩衝剤、安定化剤などが挙げられる。
　一つの側面において本発明にかかる組成物は、投与経路に応じて剤形を適宜選択することができる。一つの態様において、組成物は液剤またはソフトカプセル剤である。投与態様としては、経口投与および非経口投与（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、髄腔内投与、眼内投与）であってもよく、好ましくは経口投与である。投与は、複数日に亘って毎日行うことが好ましい。例えば、抗酸化誘導作用をより良好に得るために、７日以上、好ましくは１４日以上に亘って毎日投与することができる。
　本発明の一つの側面において、本発明にかかる組成物は、酸化ストレスの緩和に用いることができる。本発明の一つの態様において、該組成物は食品組成物（抗酸化誘導用食品組成物）または化粧料組成物（抗酸化誘導用化粧料組成物）として用いることができる。酸化ストレス緩和において使用するための組成物は、例えば、筋肉疲労、精神疲労、肌荒れ、老化などの緩和に用いることができる。
　本発明の一つの側面において、酸化ストレス緩和において使用するための組成物は、有効成分に加えて、１種類以上の食品として許容される成分を含んでよい。当該成分としては、上述の添加剤に加え、香料、甘味料、着色料などが挙げられる。より具体的には、食品組成物は、飲料、菓子、乳製品、調味料、サプリメントなどの従来の食品組成物の態様の栄養補助食品であってよい。
　本発明の一つの側面において、組成物が食品の形態をとる場合、当該食品は特に限定されず、飲料、菓子類、パン類、スープ類などであってよく、例えば、一般的なレトルト食品、冷凍食品、インスタント食品（ヌードルなど）、缶詰、ソーセージ、クッキー、ビスケット、シリアルバー、クラッカー、スナック（ポテトチップなど）、ペストリー、ケーキ、パイ、キャンデー、チューインガム（ペレットおよびスティックを含む）、ゼリー、スープ、アイス、ドレッシング、ヨーグルトなど、錠剤、カプセル剤、エマルションなどの形態のサプリメント、清涼飲料などが含まれる。これらの食品は、本発明の効果を損なわないものであれば特に限定されず、各食品について当業者によって使用されている製造方法にしたがって製造することができる。
　本発明の一つの側面において、酸化ストレス緩和において使用するための組成物は、有効成分に加えて、１種類以上の化粧料として許容される成分を含んでよい。当該成分としては、溶剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤、着色料、保存料などが挙げられる。より具体的には、化粧料組成物は、肌用化粧料、髪用化粧料などの従来の化粧料の医薬部外品であってよい。
　本発明の一つの側面において、酸化ストレス緩和において使用するための組成物は、有効成分を油相として、水相と混合した乳化系組成物としてもよい。当該乳化系組成物としては、油相を、界面活性剤（ノニオン性界面活性剤など）、水、およびグリセリン含むＤ相（界面活性剤相）に添加し、さらに水相を添加して得られる水中油（Ｏ／Ｗ）型乳化組成物であってよい。
　本発明の一つの側面において、組成物の奏する効果を、包装容器（箱、袋、缶、瓶など）、製品の説明書、パンフレットに表示して本発明に係る製品を販売することは本発明の実施に含まれる。またテレビ、インターネットのウェブサイト、パンフレット、新聞、雑誌などに本発明の効果を表示して、本発明に係る製品を宣伝・販売することも本発明の実施に含まれる。
　本発明の一つの側面において、対象が摂取する超長鎖多価不飽和脂肪酸、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される有効成分の量は特に限定されず、例えば、所望の酸化ストレス緩和効果を得るための有効量以上の量で摂取される。本発明の一つの側面において、対象が摂取する超長鎖多価不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分の量は特に限定されず、例えば、所望の酸化ストレス緩和効果を得るための有効量以上の量で摂取される。例えば、成人の場合、対象の年齢、体重および健康状態などの条件に応じて、超長鎖多価不飽和脂肪酸に換算して２ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、例えば３ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、４ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、５ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、６ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、７ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、８ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、９ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、１０ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、１１ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、１２ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、１３ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、１４ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、１５ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、１６ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、１７ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、１８ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、１９ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、２０ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、２１ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、２２ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、２３ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、２４ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、２５ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、３０ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、４０ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、５０ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、１００ｍｇ／ｋｇ体重／日以上、または２００ｍｇ／ｋｇ体重／日以上の有効成分を４週間以上、例えば５週間以上、６週間以上、７週間以上、８週間以上、９週間以上、１０週間以上、１１週間以上、１２週間以上、摂取させることができる。
　また、超長鎖多価不飽和脂肪酸、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される有効成分は、強い副作用を有するものではないので、１日の摂取量に制限はない。同様に、超長鎖多価不飽和脂肪酸、その塩およびそのエステルから選択される成分は、強い副作用を有するものではないので、１日の摂取量に制限はない。
　以下に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。
　［実施例１］活性酸素種の定量による酸化ストレスの評価
　ヒト肺胞上皮細胞を1.5x104/wellで96 wellマイクロプレートに播種し、37℃、5％ CO2で一晩培養した。培地を吸引除去し、40 μMのDCFH-DA（和光純薬）を含む培地に交換して30分インキュベートした。培地を吸引除去し、PBSで洗浄したのち、800 μMの過酸化水素で1時間処理した。蛍光プレートリーダーにて、励起）485 nm、発光）538 nmの蛍光強度を測定した。過酸化水素処理を行っていないwellの吸光値を1として、処理区の相対蛍光強度を算出した。
　結果を図１に示す。グラフの縦軸はROS（活性酸素種；Reactive Oxygen Species）の相対産生量を示す。無処理区に対して800 μMの過酸化水素処理を行った区ではROSの産生量が著しく増大している。
　［実施例２］酸化ストレスからの保護効果の評価
　ヒト肺胞上皮細胞を8x103/wellで96 wellマイクロプレートに播種し、37℃、5％ CO2で一晩培養した。培地を吸引除去し、各濃度の脂肪酸エチルエステル（ＵＳ２０１３／０１９０３９９Ａ１記載の方法に準じて製造）を含有する培地に交換して37℃、5％ CO2で24時間インキュベートした。培地を吸引除去後、800 μMの過酸化水素を含む培地に交換し、さらに8時間37℃、5％ CO2でインキュベートした。各wellにCCK8（同仁化学）を添加し、1.5時間後のサンプルの450 nmの吸光度を測定した。過酸化水素処理を行っていないwellの吸光値を1として、各処理区の相対生残率を算出した。
　　試験区1：対照
　　試験区2：過酸化水素
　　試験区3：10 μMアラキドン酸（C20:4n-6）エチルエステル＋過酸化水素
　　試験区4：30 μMアラキドン酸（C20:4n-6）エチルエステル＋過酸化水素
　　試験区5：10 μM C32:4n-6エチルエステル＋過酸化水素
　　試験区6：30 μM C32:4n-6エチルエステル＋過酸化水素
　結果を図２に示す。図２は上記試験で得られたヒト網膜色素上皮細胞における過酸化水素処理後の相対細胞生残率を示すグラフである。同じ処理濃度において、C32:4n-6エチルエステルはアラキドン酸（C20:4n-6）エチルエステルよりも有意に高い細胞生残率を示した。
　また過酸化水素単独処理区と比較してアラキドン酸（C20:4n-6）エチルエステルは有意に低い細胞生残率を示し、C32:4n-6エチルエステルは有意に高い生残率を示した。
　［実施例３］酸化ストレスからの保護効果の評価
　ヒト網膜色素上皮細胞を1x104/wellで96 wellマイクロプレートに播種し、37℃、5％ CO2で一晩培養した。培地を吸引除去し、各濃度の脂肪酸エチルエステルを含有する培地に交換して37℃、5％ CO2で24時間インキュベートした。培地を吸引除去後、300 μMの過酸化水素を含む培地に交換し、さらに24時間37℃、5％ CO2でインキュベートした。各wellにCCK8（同仁化学）を添加し、1.5時間後のサンプルの450 nmの吸光度を測定した。過酸化水素処理を行っていないwellの吸光値を1として、各処理区の相対生残率を算出した。
　　試験区1：対照
　　試験区2：過酸化水素
　　試験区3：10 μMアラキドン酸（C20:4n-6）エチルエステル＋過酸化水素
　　試験区4：30 μMアラキドン酸（C20:4n-6）エチルエステル＋過酸化水素
　　試験区5：10 μM C32:4n-6エチルエステル＋過酸化水素
　　試験区6：30 μM C32:4n-6エチルエステル＋過酸化水素
　結果を図３に示す。図３は上記試験で得られたヒト網膜色素上皮細胞における過酸化水素処理後の相対細胞生残率を示すグラフである。同じ処理濃度において、C32:4n-6エチルエステルは無処理またはアラキドン酸（C20:4n-6）エチルエステルよりも有意に高い細胞生残率を示した。
　［実施例４］酸化ストレスからの保護効果の評価
　ヒト網膜色素上皮細胞を1x104/wellで96 wellマイクロプレートに播種し、37℃、5％ CO2で一晩培養した。培地を吸引除去し、各濃度の脂肪酸エチルエステルを含有する培地に交換して37℃、5％ CO2で24時間インキュベートした。培地を吸引除去後、300 μMの過酸化水素を含む培地に交換し、さらに24時間37℃、5％ CO2でインキュベートした。各wellにCCK8（同仁化学）を添加し、1.5時間後のサンプルの450 nmの吸光度を測定した。過酸化水素処理を行っていないwellの吸光値を1として、各処理区の相対生残率を算出した。
　　試験区1：対照
　　試験区2：過酸化水素
　　試験区3：10 μMエイコサペンタエン酸（C20:5n-6）エチルエステル＋過酸化水素
　　試験区4：30 μMエイコサペンタエン酸（C20:5n-6）エチルエステル＋過酸化水素
　　試験区5：10 μM C34:5n-3エチルエステル＋過酸化水素
　　試験区6：30 μM C34:5n-3エチルエステル＋過酸化水素
　結果を図４に示す。図1は上記試験で得られたヒト網膜色素上皮細胞における過酸化水素処理後の相対細胞生残率を示すグラフである。同じ処理濃度において、C34:5n-3エチルエステルは無処理またはエイコサペンタエン酸（C20:5n-3）エチルエステルよりも高い細胞生残率を示した。
　本発明により、酸化ストレスを緩和するための方法、または酸化ストレス関連疾患の治療方法または予防方法が提供される。
 

Claims (13)

  1. 　酸化ストレス関連障害の治療または予防の方法であって、有効量の超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩を前記治療または予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。
  2. 　薬学的に機能的な誘導体が、エステル、エーテルおよびアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 　薬学的に許容される塩が、無機塩および有機塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
  4. 　超長鎖多価不飽和脂肪酸が、炭素数が２４以上、２６以上、２８以上、または３０以上、および４２以下、４０以下または３８以下であり、二重結合を３以上、または４以上、および６以下含み、水酸基を０以上、および１以下、２以下、または３以下含む脂肪酸である、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
  5. 　超長鎖多価不飽和脂肪酸が、以下の式： 
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　［式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３およびｍ４は独立に、４～２２、４～２０、６～２０、８～２０、１０～２０、４～１８、６～１８、８～１８、または１０～１８から選択される整数であり、Ｒは水素原子である］
    のいずれかで表される脂肪酸である、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
  6. 　超長鎖多価不飽和脂肪酸が、Ｃ３２：４ｎ－６、Ｃ３４：４ｎ－６、Ｃ３２：５ｎ－３、Ｃ３４：５ｎ－３、Ｃ３２：６ｎ－３、Ｃ３４：６ｎ－３、Ｃ３２：３ｎ－６、およびＣ３４：３ｎ－６から選択される超長鎖多価不飽和脂肪酸である、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
  7. 　超長鎖多価不飽和脂肪酸が、Ｃ３２：４ｎ－６、またはＣ３４：５ｎ－３の超長鎖多価不飽和脂肪酸である、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
  8. 　超長鎖多価不飽和脂肪酸（ＶＬＣ－ＰＵＦＡ）、その薬学的に機能的な誘導体、またはそれらの薬学的に許容される塩が、超長鎖多価不飽和脂肪酸のエチルエステルである、請求項１～７のいずれかに記載の方法。
  9. 　酸化ストレス関連障害が、眼疾患、神経学的疾患、酸化ストレスに対する炎症反応、ダウン症候群（ＤＳ）、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、生活習慣病、皮膚障害、消化器疾患、肝疾患、腎疾患、自己免疫疾患、耳鼻咽喉疾患、敗血症、臓器移植後のストレス、慢性疲労症候群、および加齢性疾患からなる群より選択される、請求項１～８に記載の方法。
  10. 　酸化ストレス関連障害が、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、白内障、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ダウン症候群（ＤＳ）、統合失調症、双極性障害（ＢＤ）、およびシヌクレイン病からなる群より選択される、請求項１～９に記載の方法。
  11. 　酸化ストレス関連障害が、酸化ストレスに対する炎症反応、網膜変性、アテローム性動脈硬化症、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、フリードライヒ運動失調症、遅発性ジスキネジア、脳損傷（例えば虚血）、皮膚の光老化、再灌流傷害、脳卒中、心筋梗塞、高血圧、心不全、てんかん、高ホモシステイン血症、生理的老化、敗血症、および臓器移植後のストレスからなる群より選択される、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
  12. 　酸化ストレス関連障害が、体内のフリーラジカルまたは活性酸素に起因する障害である、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。
  13. 　酸化ストレス関連障害が、・Ｏ２ －（スーパーオキシドアニオン）、Ｈ２Ｏ２（過酸化水素）、・ＯＨ（ヒドロキシルラジカル）、ＲＯＯＨ（有機ヒドロペルオキシド）、ＲＯ・（アルコキシルラジカル）、ＲＯＯ・（ペルオキシルラジカル）、ＨＯＣｌ（次亜塩素酸）、ＯＯＮＯ－（ペルオキシナイトライト）、ＮＯ・、１Ｏ２（一重項酸素）、Ｏ３（オゾン）、または、・ＮＯ２（二酸化窒素）の存在に関連する障害である、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
     
     
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