KR20150053756A - 크릴 오일과 반응한 아스타잔틴 조성물 및 관련 방법 - Google Patents

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Abstract

심혈관 건강을 증진시키는 조성물은 아스타잔틴과 반응한 크릴 오일을 포함한다. 방법 및 조성물을 위한 약물 전달 시스템은 카로티노이드를 함유하는 내부 캡슐, 및 내부 캡슐이 외부 캡슐 내에 포함된 그리고 치료적 유효량의 크릴 오일을 함유하는 외부 캡슐을 포함한다. 일 실시예에서, 카로티노이드는 적어도 헤마토코커스 플루비알리스(Haematococcus pluvialis)로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴을 포함한다.

Description

크릴 오일과 반응한 아스타잔틴 조성물 및 관련 방법{KRILL OIL AND REACTED ASTAXANTHIN COMPOSITION AND ASSOCIATED METHOD}
관련 출원(들)
본 출원은 2013년 7월 9일에 출원된 미국 정규 출원 제13/937,547호의 이익을 주장하며, 2012년 7월 19일에 출원된 미국 정규 출원 제13/553,025호의 이익을 주장하는데, 이들의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 눈 관리 또는 다른 의학적 응용에 사용되는 크릴 오일 및 카로티노이드 조성물 및 이 조성물용의 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 또한 본 발명은 중추 신경계 질환 및 안질환의 예방, 지연 및 개선 방법에 관한 것이며, 이는 연령 관련 황반 변성, 광선 외상(photic injury), 광수용체 세포 또는 신경절 세포 손상, 허혈성 상해-관련된 질환, 백내장, 안구 건조증 및 염증성 질환과 같은 질환 또는 상해에서 생기는 눈 외상의 치료를 포함한다.
눈은 뇌의 연장부이며, 따라서 중추 신경계의 일부분이다. 따라서, 안손상 또는 안질환의 경우에, 즉, 망막 상해 또는 질환의 경우에, 상기 질환은 흔히 치료법이 없으며, 눈은 이식될 수 없다. 현재 치료불가능한 안질환 또는 안손상은 망막 광선 외상, 망막 허혈 유도된 안손상, 연령 관련 황반 변성, 및 일중항 산소 및 다른 유리 라디칼 화학종에 의해 유도되는 다른 안질환 및 안손상을 포함한다.
이들 치료불가능한 망막 질환 및 손상과 다른 안질환 및 안손상의 주요 원인은 일중항 산소 및 다른 유리 라디칼 화학종의 생성 및 존재임이 가정되었다. 일중항 산소 및 유리 라디칼 화학종은 광, 산소, 다른 반응성 산소 화학종, 예컨대 과산화수소, 초산화물의 조합에 의해 또는 허혈성 상해 후 재관류 동안 생성되어 고도 반응성 NOx를 방출할 수 있다.
눈은 계속적으로 광에 노출되며, 그 이유는 눈의 일차 목적이 광 지각이기 때문이다. 따라서, 일부의 치료불가능한 안질환 및 안손상은 눈에서의 고도로 산소화된 환경과 커플링된, 광에의 눈의 계속적인 노출에서 생긴다.
광 지각의 과정은 광수용체 세포에서 개시된다. 광수용체 세포는 중추 신경계의 구성요소인 망막의 외부 뉴런 층의 구성성분이다. 광수용체 세포는 눈의 중심부에서 잘 비호되며, 공막에 의해 구조적으로 보호되며, 고도로 혈관 생성된 포도막에 의해 영양분이 공급되고, 망막 색소 상피의 혈액-망막 장벽에 의해 보호 조치된다.
광수용체 세포의 일차 기능은 광을 생리화학적 신호로 전환시키는 것(변환) 및 이 신호를 다른 뉴런으로 전달하는 것(전달)이다. 변환 및 전달 과정 동안, 이들 뉴런의 대사 활성은 극적으로 변화된다. 비록 광수용체 세포가 눈의 내부에서 안전하게 보호된다 해도, 이들 세포는 광에 손쉽게 접근가능하며, 그 이유는 상기 세포의 일차 기능이 광 검출이기 때문이다. 망막에 도달하는 과도한 광에너지는 이들 세포의 대사계를 압도함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 이들 뉴런에 대하여 손상을 야기할 수 있다.
눈에서의 상대적으로 높은 농도의 산소, 및 광에의 계속적인 및/또는 과도한 노출의 조합은 일중항 산소 및 다른 유리 라디칼 화학종을 생성한다. 또한 일중항 산소 및 유리 라디칼 화학종은 광 노출과 관계 없이 효소적 과정에 의해 생성될 수 있다. 유리 라디칼 화학종 및 일중항 산소는 다중불포화 지방산을 산화시킬 수 있는 반응성 엔티티(entity)이다. 망막은 인체 내의 임의의 조직의 최고 농도의 다중불포화 지방산을 함유하며, 히드록실 라디칼(OH) 또는 수퍼옥시드(O2) 라디칼에 의한 망막의 세포막 내의 다중불포화 지방산의 과산화는 추가의 유리 라디칼 화학종을 증식시킬 수 있다. 이들 유리 라디칼 화학종은 세포막의 기능 손상에 이르게 될 수 있으며, 망막 조직에 대한 일시적인 또는 영구적인 손상을 야기할 수 있다. 따라서 일중항 산소 및 유리 라디칼 화학종의 생성은 광 유도된 망막증 및 허혈 후 재유동 상해의 병인의 기저를 이룬다는 것이 이론화되었다. 게다가, 이들 반응성 유리 라디칼 화학종의 제거에 있어서의 결함은 다양한 안질환에 또한 기여할 수 있다.
다수의 천연 기작이 광수용체 세포를 광 상해로부터 보호한다. 예를 들어, 각막, 수양액, 수정체, 및 유리액을 포함하는 안구 매체는 자외선 영역의 광의 대부분을 여과한다. 그러나, 백내장 수술 또는 다른 외과적 개입 후, 이들 보호 장벽 중 일부는 제거되거나 교란되며, 이에 의해 광수용체 세포는 복사 에너지에 의한 손상에 더욱 민감해진다. 또한 광수용체 세포는 광선 외상으로부터의 보호의 다른 형태를 보유하며, 예를 들어, 광에 의해 생성되는 유리 라디칼 화학종에 대응하는 항산화 화합물의 존재를 보유한다. 이하에서 입증되는 바와 같이, 일중항 산소, 과산화수소, 초산화물 및 라디칼 화학종을 켄칭(quench)하고/하거나 제거하는 항산화제는 광수용체 세포에 대한 상해를 최소화한다. 그러한 보호가 필요한 가장 중요한 망막 영역은 황반의 중심 영역 또는 중심와이다. 비록 몇몇 보호 기작이 눈에 존재한다 해도, 미국에서 실명의 주요 원인은 연령 관련 광수용체 변성이다. 임상적으로, 연령 관련 황반 변성에서 보이는 바와 같이, 광수용체 변성은 고 에너지 UVA 및 UVB 자외광에의 과도한 노출에 관련되는 것이 원인이 된다. 시력 저하로 이어지는 광수용체 뉴런의 손실을 특징으로 하는 연령 관련 황반 변성의 원인은 여전히 조사 중이다. 역학 연구는 연령 관련 광수용체 변성, 또는 연령 관련 황반 변성이 연령, 성별, 가족력, 홍채 색상, 영양 결핍, 면역학적 장애, 심혈관계 및 호흡기 질환 및 기존의 안질환을 포함하는 몇몇 인자에 관련됨을 나타낸다. 나이가 든다는 것이 가장 중대한 인자이다. 최근에, 노안에서는 망막 상에 침적된 카로티노이드의 양이 감소함이 입증되었다. 임상 연구 및 실험실 연구는, 광수용체 세포를 점진적으로 손실시키는 반복된 경도 광선 외상의 누적 효과 때문에 광선 외상이 연령 관련 황반 변성의 적어도 1가지의 원인임을 나타낸다.
연령 관련 황반 변성은 망막의 비가역적 실명 질환이다. 질환에 걸린 수정체를 대체함으로써 회복될 수 있는 백내장과는 달리, 연령 관련 황반 변성은 질환에 걸린 망막의 대체에 의해 치료될 수 없으며, 그 이유는 망막이 중추 신경계의 구성요소이기 때문이다. 따라서, 일단 광수용체가 파괴되면 이 질환의 치료법이 존재하지 않기 때문에, 예방이 연령 관련 황반 변성에 대처하는 유일한 방법이다. 현재, 연령 관련 황반 변성의 예방은 광 및 산소 유도된(즉, 유리 라디칼 유도된) 망막 손상을 제한하거나 예방하는 데 있으며, 그 이유는 망막이 고도 산소화 환경에서 고 수준의 광에 계속적으로 노출되는 유일한 기관이기 때문이다.
광선 외상에 더하여, 안손상 및 안질환은 허혈성 상해 후 재관류 동안 생성되는 일중항 산소 및 유리 라디칼 화학종에서 생길 수 있다. 망막의 내층의 뉴런에 대한 그리고 망막 신경절 세포에 대한 허혈성 상해는 시력 상실을 야기한다. 시력 상실은 당뇨병성 망막증, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색 및 녹내장에 동반되며, 이들 각각은 눈에 해를 주어서, 허혈성 상해를 통하여 눈에게서 산소 및 영양을 박탈한다.
망막 신경절 세포의 손상은 허혈 및 후속적인 재관류에 기인하였는데, 그동안 유리 라디칼이 생성된다.
눈의 광선 외상, 연령 관련 황반 변성, 허혈/재관류 손상, 외상성 상해 및 염증의 병인은 일중항 산소 및 유리 라디칼의 생성과, 후속적인 유리 라디칼 개시된 반응에 기인하였다. 따라서, 연구원은 일반적으로 중추 신경계, 특히 눈의 이들 질환 및 상해의 예방 또는 개선에 있어서의 항산화제의 역할을 연구하였다.
예를 들어, 아스코르베이트는 망막 광선 외상을 치료하는 제제(agent)로서 조사되었다. 아스코르베이트는 망막에 고농도로 존재하는 환원제이다. 연구는, 망막에서 아스코르베이트가 항산화제로서 작용할 수 있고 과도한 광 노출 동안 생성되는 유리 라디칼 화학종에 의해 산화됨을 나타냈다.
아스코르베이트의 투여는 광 노출 후 로돕신의 손실을 감소시킴으로써 아스코르베이트가 망막 광선 외상에 대한 보호를 제공함을 시사하였다. 로돕신 수준의 감소는 광에 의한 안손상의 지시자이다. 아스코르베이트의 보호 효과는 용량 의존적이며, 아스코르베이트는 광 노출 전에 투여될 경우 효과적이었다. 광 노출 후 망막에 잔존하는 광수용체 핵의 형태계측학적 연구에 의하면, 아스코르베이트 보충제가 주어진 래트는 망막 손상이 실질적으로 덜하였음이 밝혀졌다. 형태학적으로, 아스코르베이트 보충제를 받은 래트는 또한 망막 색소 상피의 더욱 우수한 보존을 나타냈다.
상기 연구는 아스코르베이트가 그의 항산화 특성 때문에 망막 광선 외상을 경감시킨다는 가설에 이르게 되었는데, 상기 항산화 특성은 아스코르베이트의 산화환원 특성에 기인한다. 아스코르베이트는 수퍼옥시드 라디칼 및 히드록시 라디칼의 제거제이며, 또한 일중항 산소를 켄칭하는데, 이들 모두는 망막 광선 외상 동안 형성된다. 이러한 가설은 정상 망막에서의 고수준의 자연 발생 아스코르베이트의 존재를 설명한다.
따라서, 유리 라디칼 형성을 저해하는 또는 일중항 산소를 켄칭하고 유리 라디칼 화학종을 제거하는 항산화제는 망막에서 지질 과산화를 감소시켜서 광선 외상 및 허혈/재관류 상해를 개선시킬 수 있다. 원래 항산화제는 이것이 인간 조직의 공지된 구성성분이기 때문에 조사되었다. 그러나, 인간 조직에서 자연적으로 발생된 것이 아닌 항산화제가 또한 테스트되었다. 특히, 아스코르베이트에 더하여, 2,6-디-tert-부틸페놀, 감마-오리자놀, 알파-토코페롤, 만니톨, 환원 글루타티온, 및 루테인, 제아잔틴 및 아스타잔틴을 포함하는 다양한 카로티노이드와 같은 항산화제가, 시험관내에서 비교적 일중항 산소를 켄칭하고 유리 라디칼 화학종을 제거하는 능력에 대하여 연구되었다. 이들 및 다른 항산화제가 시험관내에서 일중항 산소 및 유리 라디칼의 효과적인 켄칭제 및 제거제인 것으로 밝혀졌다. 특히, 호정의 화합물류로서 카로티노이드류가 매우 효과적인 일중항 산소 켄칭제 및 유리 라디칼 제거제이다. 그러나, 개별 카로티노이드는 일중항 산소를 켄칭하고 유리 라디칼 화학종을 제거하는 그의 능력이 상이하다.
카로티노이드는 항산화 특성을 갖는 자연 발생 화합물이다. 카로티노이드는 식물에 의해 제조되는 일반적인 화합물이며, 식물 및 일부 동물의 착색에 크게 기여한다. 포유류를 포함하는 다수의 동물은 카로티노이드를 드노보(de novo)로 합성할 수 없으며, 따라서 카로티노이드 요구를 제공하기 위하여 규정식에 의존한다. 또한 포유류는 카로티노이드를 변형시키는 능력이 제한적이다. 포유류는 베타-카로틴을 비타민 A로 전환시킬 수 있지만, 대부분의 다른 카로티노이드는 변화되지 않은 형태로 포유류 조직에 침적된다.
인간과 관련하여, 대략 10가지의 카로티노이드가 인간 혈청에서 발견된다. 인간 혈청 중 주요 카로티노이드로는 베타-카로틴, 알파-카로틴, 크립토잔틴, 라이코펜 및 루테인이 있다. 소량의 제아잔틴, 피토플루엔 및 피토엔이 인간 기관에서 발견된다. 그러나, 인간 혈청에서 발견되는 10가지의 카로티노이드 중 단지 2가지, 트랜스(trans)- 및/또는 메소(meso)-제아잔틴 및 루테인이 인간 망막에서 발견되었다. 제아잔틴은 중심 황반 또는 중심와 영역에서 우세한 카로티노이드이며, 망막의 중심부, 즉, 중심와의 원추 세포에 집중되어 있다. 루테인은 주변 망막에 간상 세포에 주로 위치한다. 따라서, 눈은 중심 황반에서 루테인에 비하여 제아잔틴을 우선적으로 동화시키는데, 제아잔틴은 루테인보다 더 효과적인 일중항 산소 제거제이다. 제아잔틴 및 루테인은 일중항 산소를 켄칭하고 유리 라디칼을 제거함으로써 망막에 대한 광선 손상을 제한하거나 예방하는 그의 능력 때문에 망막에 집중되어 있다는 이론이 제시되었다.
따라서, 인간 혈청에 존재하는 약 10가지의 카로티노이드 중 2가지만이 망막에서 발견된다. 인간 혈청에서 가장 풍부한 2가지 카로티노이드인 베타-카로틴 및 라이코펜은 망막에서 검출되지 않았거나 망막에서 단지 소량으로 검출되었다. 베타-카로틴은 상대적으로 망막에 접근불가능하며, 그 이유는 베타-카로틴이 망막 색소 상피의 혈액-망막 뇌 장벽을 효과적으로 횡단할 수 없기 때문이다. 또 다른 카로티노이드인 칸타잔틴은 혈액-망막 뇌 장벽을 횡단하여 망막에 도달할 수 있음이 또한 공지되어 있다. 모든 카로티노이드와 같이 칸타잔틴은 색소이며, 피부를 변색시킬 수 있다. 칸타잔틴은 선탠(suntan)과 비슷한 피부색을 제공하며, 따라서 인공 선탠의 생성을 위하여 인간에 의해 사용되어 왔다. 그러나, 장시간 동안 고용량으로 칸타잔틴을 섭취한 개체에 있어서의 바람직하지 않은 부작용은 망막의 내층에서의 결정성 칸타잔틴 침적물의 형성이었다. 따라서, 망막 색소 상피의 혈액-망막 뇌 장벽은 단지 특정 카로티노이드가 망막에 들어가는 것을 가능케 한다. 망막에 들어가는 제아잔틴 및 루테인 이외의 카로티노이드는 용해에 수 년이 걸릴 수 있는 칸타잔틴에 의한 결정성 침적물의 형성과 같은 역효과를 야기한다. 망막 내의 칸타잔틴은 또한 어둠에의 적응의 감소를 야기하였다.
연구원은 눈에서 일중항 산소 및 유리 라디칼 화학종의 역효과에 추가로 대응하는 추가의 항산화제를 찾는 것을 성공하지 못하였다. 연구원은 다양한 카로티노이드를 포함하는 몇몇 화합물의 항산화제 능력을 연구하였다. 비록 카로티노이드가 강한 항산화제라고 할지라도, 연구자는 효과적으로 일중항 산소를 켄칭하여 유리 라디칼 화학종을 제거하고, 혈액-망막 뇌 장벽을 횡단할 수 있고, 혈액-망막 뇌 장벽의 횡단 후 칸타잔틴의 부정적인 영향을 나타내지 않고, 안질환 또는 안손상을 개선하고/하거나 눈의 퇴행성 질환의 진행을 지연시키고 루테인 또는 제아잔틴보다 더 강한 항산화제인 특정 카로티노이드를 600가지의 천연 발생 카로티노이드 중에서 발견하지 못하였다.
많은 과학 논문은 안질환 및 안손상, 예컨대 연령 관련 황반 변성, 상기 질환 또는 상해에서 생기는 손상의 원인, 및 그러한 질환 및 상해를 예방 또는 치료하려는 시도에 관한 것이다. 카로티노이드 및 다른 항산화제, 예컨대 알파-토코페롤을 포함하는 다양한 항산화제가 논의되어 있는 간행물은 하기를 포함한다:
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일반적으로, 상기에 확인된 간행물은 일중항 산소 및 유리 라디칼 화학종이 중추 신경계, 특히 안손상 및 안질환에 대한 상당한 기여자임을 지지한다. 예를 들어, 항산화제, 예컨대 아스코르브산(비타민 C), 알파-토코페롤(비타민 E) 또는 베타-카로틴(이는 생체내에서 루테인으로 전환됨)의 소비는 연령 관련 황반 변성의 유병률을 감소시킬 수 있음이 보고되었다.
상기에 확인된 간행물은 또한, 시험관내에서 아스타잔틴을 포함하는 몇몇 카로티노이드가 베타-카로틴, 아스코르브산 및 다른 널리 사용되는 항산화제와 비교하여 강한 항산화제임을 입증하였다. 또한 상기 간행물은 (1) 단지 특정 카로티노이드가 혈액-망막 뇌 장벽을 선택적으로 횡단하며, (2) 혈액-망막 뇌 장벽을 횡단하는, 제아잔틴 및 루테인 이외의 특정 카로티노이드가 부정적인 영향을 야기한다는 것에 관련된다.
일반적으로, 상기에 확인된 간행물에는 시험관내에서 아스타잔틴이 제아잔틴, 루테인, 투나잔틴, 칸타잔틴, 베타-카로틴 및 알파-토코페롤과 같은 카로티노이드보다 더 효과적인 항산화제임이 교시되어 있다. 예를 들어, 아스타잔틴에 대한 쿠라시게(Kurashige) 등의 문헌에 개시된 시험관내 및 생체내 연구에 의하면, 지질 과산화를 저해하는 아스타잔틴의 평균 유효 농도는 알파-토코페롤의 것보다 500배 더 낮음이 입증되었다. 이와 유사하게, 미키(Miki)의 간행물에는 시험관내에서 아스타잔틴이 일중항 산소에 대한 강한 켄칭 효과 및 유리 라디칼 화학종에 대한 강한 제거 효과를 나타낸다는 것이 개시되어 있다.
망막 손상에 대한 이러한 유리 라디칼의 이론은 이들 질환의 개선에 있어서의 다양한 항산화제의 유효성을 조사하는 연구원에 의해 제기되었다.
지금까지, 조사 노력은 질환 및 상해의 예방에 관한 것이었으며, 그 이유는 생성된 유리 라디칼 유도된 손상이 효과적으로 치료가능하지 않기 때문이다. 따라서, 중추 신경계, 특히 눈에 대한 퇴행성 및 외상성 질환 및 상해를 예방하거나 지연시킬 뿐만 아니라 개선시키는 방법에 대한 필요성이 존재한다. 공계류 중인 '396 모출원에는 적어도 헤마토코커스 플루비알리스(Haematococcus pluvialis)로부터 유래된 S, S'-아스타잔틴과, 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상의 혼합 카로티노이드가 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA를 함유하는 치료적 유효량의 크릴 오일과 혼합된 것의 상승적 다성분 조성물의 치료적 유효량이 개시되어 있으며, 여기서, 상기 크릴 오일은 30% 이상의 총 인지질을 함유한다. 본 조성물은 50 내지 1000 mg의 크릴 오일, 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴을 포함한다.
예기치 않게도, 카로티노이드, 특히 아스타잔틴을 크릴 오일에 첨가하면 크릴 오일 지방산 에스테르와 부분적으로 에스테르화된 카로티노이드 사이에서 일어나는 가능한 에스테르 교환 반응에 의해 상기 두 성분 사이에서 분명한 화학 반응이 일어나서 새로운 화합물이 생성됨이 밝혀졌다. 따라서, 카로티노이드의 소실을 방지하기 위하여 전달 기작이 본 조성물에 유익하다. 결부된 치료 방법 및 조성물에 있어서 "반응한" 카로티노이드가 또한 유익할 수 있다.
심혈관 건강(cardiovascular health)을 증진시키는 방법은 아스타잔틴과 반응하는 크릴 오일(krill oil)을 포함하는 조성물의 치료량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 아스타잔틴은 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 크릴 오일은 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA로서 형성되며, 크릴 오일은 30%의 총 인지질(total phospholipids)을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 방법은 50 내지 1000 mg의 크릴 오일을 투여하는 것을 포함한다. 또한 본 방법은 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 투여하는 것을 포함한다. 추가로 본 방법은 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴을 투여하는 것을 포함한다. 본 조성물은 일 실시예에서 식이 보충제(dietary supplement) 조성물로서 투여될 수 있으며, 또 다른 실시예에서 식품(food product)으로서 또는 또 다른 실시예에서 피부에 적용되는 화장품(cosmetic)으로서 투여될 수 있다. 크릴 오일 및 아스타잔틴은 크릴 오일을 함유하는 외부 캡슐 및 아스타잔틴을 함유하는 내부 캡슐의 섭취 후 함께 반응할 수 있다.
심혈관 건강을 증진시키는 조성물은 크릴 오일이 아스타잔틴과 반응한 것의 치료량을 포함한다. 일 실시예에서, 아스타잔틴은 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴을 포함한다. 크릴 오일은 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA로서 형성될 수 있으며, 이때 크릴 오일은 30%의 총 인지질을 포함한다. 본 조성물은 용량(투여량) 당 50 내지 1000 mg의 크릴 오일을 포함할 수 있다. 본 조성물은 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 포함할 수 있고, 일 실시예에서 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴을 포함할 수 있다. 본 조성물은 식이 보충제 조성물로서 형성될 수 있으며, 일 실시예에서 식품으로서 형성될 수 있고, 또 다른 실시예에서 화장품으로서 형성될 수 있다.
약물 전달 시스템은 카로티노이드를 함유하는 내부 캡슐과, 내부 캡슐이 외부 캡슐 내에 함유된 외부 캡슐로서 치료적 유효량의 크릴 오일을 함유하는 외부 캡슐을 포함한다. 일 실시예에서, 카로티노이드는 적어도 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴과, 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 포함한다. 약물 전달 시스템은 또한 내부 캡슐 내에 함유된, 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴을 포함한다. 특정 실시예에서, 약물 전달 시스템은 내부 캡슐 내에 함유된, 약 4 mg의 아스타잔틴, 약 10 mg의 루테인 및 약 1.2 mg의 트랜스-제아잔틴을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 크릴 오일은 인지질 결합된 그리고 트라이글리세리드 결합된 EPA 및 DHA를 함유하며, 크릴 오일은 30% 이상의 총 인지질을 함유한다. 또 다른 실시예에서, 크릴 오일은 약 50 내지 약 1,000 mg이며, 이는 외부 캡슐에 함유되어 있다.
개체의 치료 방법이 또한 개시되어 있으며, 이는 크릴 오일 및 카로티노이드의 상승적 다성분 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계 및 생체내에서 카로티노이드를 크릴 오일과 반응시키는 단계에 의한 것이다. 소정 실시예에서, 본 방법은 적어도 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴과, 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 포함하는 카로티노이드를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 방법은 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴을 투여하는 단계를 포함한다. 약 4 mg의 아스타잔틴, 약 10 mg의 루테인 및 약 1.2 mg의 트랜스-제아잔틴이 투여될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 크릴 오일은 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA와 약 30% 이상의 총 인지질을 함유한다. 약 50 내지 1,000 mg의 크릴 오일이 투여될 수 있다.
인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA를 함유하는 크릴 오일로서 30% 이상의 총 인지질을 함유하는 크릴 오일 및 크릴 오일과 반응하는 적어도 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴, 및 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 포함하는 혼합 카로티노이드의 상승적 다성분 조성물을 포함하는 조성물이 개시된다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 첨부된 도면에 비추어서 고려할 때 하기의 발명의 상세한 설명으로부터 분명해질 것이다.
도 1은 비제한적 실시예에 따른, 카로티노이드를 함유하는 내부 캡슐 및 크릴 오일을 함유하는 외부 캡슐을 포함하는 약물 전달 시스템의 일례이다.
도 2는 비제한적 실시예에 따른, 카로티노이드의 조성물과 크릴 오일의 다양한 제제 블렌드의 안정성 데이터를 나타내는 차트이다.
도 3 및 도 4는 비제한적 실시예에 따른, 각각 20℃ 및 50℃에서의, 카로티노이드의 조성물과 크릴 오일의 다양한 제제 블렌드에 있어서의 안정성 분석 차트를 나타낸다.
도 5는 비제한적 실시예에 따른, 조성물 중 아스타잔틴의 자외선에 의한 변화에 대한 요약을 나타내는 차트이다.
도 6은 20℃ 및 50℃에서의 조성물에 있어서의 아스타잔틴 안정성을 나타내는 또 다른 차트이다.
도 7은 다양한 카르티노이드의 화학식 및 이들 사이에서의 차이를 나타내는 것이다.
이제 본 발명을 이하에서 더욱 충분히 기술한다. 그러나, 본 발명은 많은 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 본원에 개시된 실시 양태에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 이들 실시 양태는 본 개시 내용이 철저하고 완벽해지도록 제공되며, 본 발명의 범주를 당업계의 숙련자에게 완전히 전한다.
노인 사이에서의 시력 상실의 주요 원인은 건성 또는 위축성 AMD인데, 이는 미국에서 점점 더 중요한 사회적인 그리고 경제적인 영향을 주게 된다. 고령 인구의 크기가 상기 국가에서 증가함에 따라, AMD는 당뇨병성 망막증과 녹내장 둘 모두가 조합된 것보다 더 우세한 실명의 원인이 된다. 레이저 치료가 "습성(wet)" 또는 혈관신생성 형태의 상기 질환으로부터의 고도 황반 반흔의 위험을 감소시키는 것으로 밝혀졌지만, 습성 AMD에 걸린 대부분의 환자에 대한 효과적인 치료는 현재 없다.
EDPRG(Eye Diseases Prevalence Research Group)는 AMD를 유럽 선조의 노인 사이에서의 실명의 주요 원인으로 본다. 백인 중에서, AMD는 모든 실명 병태 중 50% 초과를 차지하는 것으로 생각된다.
EDPRG는 대략 120만명의 미국 거주자가 혈관 신생성 AMD에 걸린 채로 살고 있으며 970,000명이 지도형 위축에 걸린 채로 살고 있는 한편 360만명이 대형 양쪽 드루젠(bilateral large drusen)에 걸린 채로 살고 있다고 추정하고 있다. 다음 20년 후에 이들 값은 예상된 인구 통계학적 변화에 의하면 50%만큼 증가할 것으로 예측된다.
환경 노출의 누적 효과 뿐만 아니라 망막 형태 및 에너지 대사에 있어서의 연령 관련된 발달적 변화도 신경 및 혈관 망막 및 망막 색소 상피가 노년기에 손상에 대하여 더욱 민감해지게 할 수 있다. 이러한 대사적인 그리고 구조적인 변화 및 노출과 함께, 노화안은 내인성 및 외인성 방어 체계의 효력의 감소를 또한 경험한다. 현재, 약리학적 및 외과적 치료 옵션은 범주 및 효능이 제한적이다. 상기 옵션은 고가이며, 말기 질환만큼 중증인 합병증을 초래할 수 있다. 혈관 신생성 AMD에 걸린 사람 사이에서의 시력 상실의 가능성은 항-VEGF 치료, 광역학 요법 및 레이저 광응고에 의해 감소될 수 있다.
AMD 발병 및 진행에 대한 영양소 기반의 예방적 치료가 몇몇 연구에서 조사되었는데, 상기 연구는 예를 들어 AREDSI, NEI 후원 연구, LAST, TOZAL 및 CARMIS 연구를 포함한다. AREDS는 AMD 및 백내장의 자연 병력의 다기관 연구였다. AREDS는 진행된 AMD로의 진행 속도에 대한 그리고 시력 결과에 대한, 항산화 특성을 갖는 영양소(비타민 C, 비타민 E 및 β-카로틴)를 함유하는 제형 및/또는 아연의 약리학적 용량의 영향을 평가하도록 설계된 제어된 무작위 임상 실험을 포함하였다. 항산화제와 아연의 배합물의 사용은 적어도 중간 정도의 AMD 발병 위험성을 갖는 참가자에 있어서의 진행된 AMD의 발병 위험성을 약 25%만큼 감소시켰다. 중등도 시력 상실[≥ETDRS(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) 차트에서 ≥15의 문자]의 전체 위험성은 5년째에 19%만큼 감소되었다.
인간 규정식 중의, 자연에서 확인되는 대략 600가지의 카로티노이드, 및 인간 혈청 중의 20가지 중, 단지 2가지 형태의 식이성 크산토필인 루테인 및 제아잔틴이 인간 황반 색소에 존재한다. 루테인은 모든 망막 카로티노이드의 대략 36%를 나타내며, 제아잔틴 및 메소-제아잔틴 각각은 약 18%를 나타낸다.
루테인의 천연 조직 분포, 생화학적 및 생물물리학적 특성은 이 영양소가 생물계에서 (1) 세포막 내에서의 중요한 구조 분자로서; (2) 단파장 광 필터로서; (3) 세포내 및 세포외 산화-환원(레독스) 균형의 조절자로서; 및 (4) 신호 전달 경로에서의 조절자로서 작용한다는 추측에 대한 합리적인 근거를 제공한다. 루테인 및 제아잔틴은 AREDS 제형에의 포함용으로 고려되었지만, AREDS의 개시시에는 어떠한 카로티노이드도 연구용 제형에 있어서의 제조에 쉽게 이용가능하지 않았다.
증거의 근거는, 어유 유래의 오메가-3 LCPUFA와 조합된 황반 크산토필이 기존의 AMD 병인 및 진행에 연루된 과정을 조정할 수 있는 변경가능한 인자로서 작용할 수 있음을 시사하며, 이는 진행 중인 미국 정부 후원 AREDS II 연구의 기반이 된다. 이들 화합물의 섭취는 내성 좋은 예방적 개입으로서의 장점을 또한 나타낼 수 있다. 이들 화합물의 생화학적 및 생물물리학적 특성은 노화와 결부된 노출을 활성화하는 그리고 상기 노출에 의해 활성화되는 인자 및 과정을 조정하는 능력을 나타낸다. 이러한 노출은 세포 신호전달 경로, 에너지 대사의 변경, 장시간 광 노출 및 노화와 결부된 발달적 변화를 포함한다.
안구 건조증(Dry Eye Syndrome)
씨 스티븐 포스터(C Stephen Foster)(MD, FACS, FACR, FAAO, Clinical Professor of Ophthalmology, Harvard Medical School; Consulting Staff, Department of Ophthalmology, Massachusetts Eye and Ear Infirmary; Founder and President, Ocular Immunology and Uveitis Foundation, Massachusetts Eye Research and Surgery Institution) 등에 따르면, 건성안은 인구, 특히 40세 초과의 인구의 유의한 백분율(대략 10 내지 30%)에서 발생하는 매우 일반적인 장애이다.
미국에서 50세 이상의, 323만명으로 추정되는 여성 및 168만명으로 추정되는 남성, 총 491만명의 사람에게서 발생한다.
건성안(dry eye)은 눈물 및 안구 표면의 다인자 질환으로서, 이는 안구 표면에 대한 잠재적인 손상에 의해 불편함, 시각 장애 및 누액막 불안정성의 증상을 생성한다. 건성안은 증가된 누액막 삼투성 및 안구 표면 염증을 동반한다.
누액층은 정상 안구 표면을 덮고 있다. 일반적으로, 누액막은 하기와 같이 3개의 뒤얽힌 층으로 구성되어 있음이 인정된다:
1) 표재성의 얇은 지질층(0.11 ㎛)은 마이봄선에 의해 생성되며, 그의 주요 기능은 누액 증발을 지연시키고 균일한 누액 퍼짐을 돕는 것이다.
2) 중간의 두꺼운 수양액층(7 ㎛)은 크라우제(Krause) 및 볼프링(Wolfring)의 부누선(기본 유루) 뿐만 아니라 주누선(반사성 유루)에 의해서도 생성된다.
3) 최내측 친수성 뮤신층(0.02-0.05 ㎛)은 결막 배상 세포 및 안구 표면 상피 둘 모두에 의해 생성되며, 상피의 미세주름(microplicae)의 당질층( glycocalyx)에의 그의 느슨한 부착을 통하여 그 자신을 안구 표면과 회합부시킨다. 수양액이 각막 상피 위에 퍼지게 하는 것은 뮤신의 친수성 속성이다.
마이봄선에 의해 생성된 지질층은 수양액 장벽(하부 수양액층의 증발을 지연시킴)으로서 뿐만 아니라 계면활성제로서도 작용하며, 평활한 광학 표면을 제공한다. 또한 이것은 외래 입자에 대한 장벽으로서 작용할 수 있으며, 또한 약간의 항미생물 특성을 가질 수 있다. 상기 선들은 사실상 전분비선이며, 따라서 분비물은 단백질성 물질 뿐만 아니라 극성 지질(수양액-지질 계면) 및 비극성 지질(공기-누액 계면) 둘 모두도 함유한다. 이들 모두는 이온 결합, 수소 결합 및 반데르발스힘(van der Waals force)에 의해 결합된다. 분비물은 뉴런 조절(부교감, 교감, 및 지각 공급원), 호르몬 조절(안드로겐 및 에스트로겐 수용체) 및 혈관 조절을 받는다. 증발 손실은 대개 마이봄선 기능 장애(MGD)로 인한 것이다.
수양액 성분은 누선에 의해 생성된다. 이 성분은 약 60가지의 상이한 단백질, 전해질 및 물을 포함한다. 라이소자임이 가장 풍부하며(전체 단백질의 20-40%), 라이소자임은 또한 누액에 존재하는 가장 알칼리성인 단백질이다. 이것은 세균 세포벽을 분해시킬 수 있는 당분해 효소이다. 락토페린은 항균 및 항산화 기능을 가지며, 표피 성장 인자(epidermal growth factor; EGF)는 정상 안구 표면의 유지에 있어서 그리고 각막 창상 치유의 촉진에 있어서 소정의 역할을 한다. 알부민, 트랜스페린, 면역글로불린 A(IgA), 면역글로불린 M(IgM), 및 면역글로불린 G(IgG)가 또한 존재한다.
수양액 누액 결핍증(aqueous tear deficiency; ATD)은 건성안의 가장 일반적인 원인이며, 이것은 불충분한 누액 생성으로 인한 것이다. 누선의 분비는 신경 반사궁에 의해 제어되며, 이때 각막 및 결막 내의 구심 신경(삼차 지각 섬유)은 교뇌(상타액핵)로 지나가고, 이로부터, 중간 신경에서의 원심성 섬유가 익구개 신경절 및 신경절 이후 교감 및 부교감 신경으로 지나가는데 이는 누선에서 종결된다.
건성 각막결막염(Keratoconjunctivitis sicca; KCS)은 이러한 안구 표면 장애에 주어진 이름이다. KCS는 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome; SS) 관련된 KCS 및 비SS 관련된 KCS로 세분된다. 수양액 누액 결핍증에 걸린 환자는, 상기 환자가 관련된 구강 건조증 및/또는 결합 조직 질환을 가질 경우 SS를 갖는다. 원발성 SS에 걸린 환자는 매우 중증인 수양액 누액 결핍증 및 안구 표면 질환과 혈청중 자가항체의 존재에 의해 나타나는 바와 같이 전신성 자가면역 질환의 증거를 갖는다. 대부분 여성인 이들 환자는, 별도의 확인가능한 결합 조직 질환을 갖지 않는다. 원발성 SS에 걸린 환자의 하위세트(subset)는 전신성 면역 기능 이상의 증거가 결여되어 있지만, 이들은 유사한 임상적 눈 프리젠테이션(ocular presentation)을 갖는다. 이차 SS는 진단가능한 결합 조직 질환, 가장 일반적으로는 류마티스 관절염과 관련된, 그러나 또한 SLE 및 전신 경화증과 관련된 KCS로서 정의된다.
비SS KCS는 대부분 폐경후 여성, 임신 중인 여성, 경구 피임약을 복약 중인 여성, 또는 호르몬 대체 요법(특히, 에스트로겐 단일 알약) 중인 여성에서 발견된다. 여기서 공통 분모는 폐경후 여성에 있어서의 난소 기능의 감소에 의한 또는 임신 및 임신 및 출산 제어용 알약 사용에 있어서 성호르몬 결합 글로불린의 수준의 증가에 의한 안드로겐의 감소이다. 안드로겐은 누선 및 마이봄선에 대하여 영양성인 것으로 생각된다. 안드로겐은 또한 형질변환 성장 인자 베타(transforming growth factor beta; TGF-베타)를 통하여 강한 소염 활성을 발휘하여서, 림프구 침윤을 억제한다.
점막층에 존재하는 리포칼린(이전에는 누액 특이적 프리알부민(prealbumin)으로 공지됨)은 정상 누액의 표면 장력을 낮추는, 누선에 의해 생성되는 유도성 지질 결합 단백질이다. 이는 누액막에게 안정성을 제공하며, 또한, 누선 결함을 특징으로 하는 안구 건조증에서 보이는 표면 장력의 증가를 설명한다. 리포칼린 결핍증은 누액막에서의 침전을 초래하여서 건성안 증후를 갖는 환자에서 보이는 특징적인 점막 스트랜드(mucous strand)를 형성할 수 있다.
각막 상피의 당질층은 막통과 뮤신(당질층에 존재하는 글리코실화 당단백질) MUC1, MUC4, 및 MUC16을 함유한다. 이들 막 뮤신은 배상 세포에 의해 생성되는 가용성, 분비형, 겔 형성 뮤신(MUC5AC)과 상호작용하며, 또한 MUC2와 같은 다른 것과 상호작용한다. 또한 누선은 MUC7을 누액막 내로 분비한다.
이들 가용성 뮤신은 누액막에서 자유롭게 이동하여서(깜빡임 및 음으로 하전된 막통과 뮤신으로부터의 정전기적 반발력에 의해 촉진되는 과정), 클린업(clean-up) 단백질로서의 기능을 하고(오물, 잔사 및 병원체의 픽업), 유체의 친수성 성질 때문에 유체를 보유하고, 누선에 의해 생성되는 방어 분자를 갖게 된다. 막통과 뮤신은 병원체 유착(및 진입)을 방지하고, 매끄러운 윤활 표면을 제공하여서, 뚜껑 상피(lid epithelia)가 깜빡임 및 다른 눈운동 동안 마찰을 최소로 하여 각막 상피를 활주하게 한다. 최근에, 뮤신은 누액의 수양액층 전체에 걸쳐 혼합되며(이는 그의 친수성 성질 때문임), 가용성이기 때문에 이 층 내에서 자유롭게 이동한다는 것이 제안되었다.
스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)에서 보이는 바와 같이 또는 화학 열상 후 뮤신 결핍증(배상 세포 또는 상피 당질층에 대한 손상에 의해 야기됨)은 심지어 적당한 수양액 누액 생성의 존재 하에서도, 후속적인 건조 및 상피 손상을 가지고서 각막 표면의 불량한 습윤을 초래한다.
병리생리학
SS 관련된 KCS에서의 유전적 소인은 이들 환자에 있어서 인간 백혈구 항원 B8(HLA-B8) 일배체형의 고도한 만연에 의해 명백한 것처럼 존재한다. 이러한 병태는 자가 항체의 생성에 의해 만성 염증 상태를 초래하며, 이는 결막 및 누선에서의 아폽토시스(apoptosis)의 유도 및 선 퇴행과 함께, 항핵 항체(antinuclear antibody; ANA), 류마티스 인자, 포드린(세포골격 단백질), 무스카린 M3 수용체, 또는 SS 특이적 항체(예를 들어, 항-RO[SS-A], 항-LA[SS-B]), 염증성 사이토카인 방출, 및 누선 및 타액선의 초점성 림프구 침윤(즉, 주로 CD4+ T 세포, 그러나 또한 B 세포)을 포함한다. 이는 누액 생성의 감소에 의한 누선의 기능 이상, 및 시녕 자극에 대한 응답의 상실 및 더욱 적은 반사성 유루를 생성한다. 결막에서의 활성 T 림프구 침윤이 비SS 관련 KCS에서 또한 보고되었다.
안드로겐 및 에스트로겐 수용체 둘 모두는 누선 및 마이봄선에 위치한다. SS는 폐경후 여성에 있어서 더욱 일반적이다. 폐경시에, 순환 성호르몬(즉, 에스트로겐, 안드로겐)의 감소가 일어나며, 이는 아마도 누선의 기능적인 그리고 분비적인 측면에 영향을 준다. 40년 전에는, 이 영역에서의 처음의 관심은 KCS와 폐경 사이의 관계를 설명하기 위하여 에스트로겐 및/또는 프로게스테론 결핍에 중점을 두었다. 그러나, 최근의 연구에서는 안드로겐, 구체적으로 테스토스테론, 및/또는 대사된 안드로겐에 초점이 맞추어졌다.
마이봄선 기능 이상에 있어서 안드로겐의 결핍에 의해 지질층, 구체적으로 트리글리세라이드, 콜레스테롤, 단일불포화 필수 지방산(예를 들어, 올레산) 및 극성 지질(예를 들어, 포스파티딜에탄올아민, 스핑고마이엘린)이 손실됨이 밝혀졌다. 극성 지질(수양액-누액 계면에 존재함)의 손실은 증발성 누액 손실을 악화시키며, 불포화 지방산의 감소는 마이봄(meibum)의 융점을 상승시켜서 더욱 진하고 더욱 점성인 분비물을 초래하는데, 상기 분비물은 소도관을 폐색시키고 분비물의 정체를 야기한다. 전립선 질환을 위한 항-안드로겐 요법 중인 환자는 또한 마이봄의 점도가 증가되고, 누액 분해 시간이 감소되고, 누액막 잔사가 증가되는데, 이들 모두는 결함성 또는 비정상 누액막을 나타내는 것이다.
다양한 조직에 있어서 전염증성(pro-inflammatory) 사이토카인은 세포 파괴를 야기할 수 있음이 공지되어 있다. 예를 들어, 인터류킨 1(IL-1), 인터류킨 6(IL-6), 인터류킨 8(IL-8)을 비롯하여, TGF-베타, TNF-알파, 및 RANTES는 KCS에 걸린 환자에 있어서 변경된다. KCS에 걸린 환자의 누액에 존재하는 IL-1 베타 및 TNF-알파는 신경막 상의 오피오이드 수용체에 결합하는 오피오이드의 방출을 야기하며, NF-Kβ 생성을 통하여 신경 전달 물질의 방출을 저해한다. IL-2는 또한 델타 오피오이드 수용체에 결합하며 cAMP 생성 및 뉴런 기능을 저해한다. 이러한 뉴런 기능 손실은 정상 뉴런 톤(tone)을 감소시켜서, 누선의 지각 격리 및 최종적인 위축을 초래한다.
전염증성 신경 전달 물질, 예컨대 물질 P 및 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(calcitonin gene related peptide; CGRP)가 방출되며, 이는 국소적 림프구를 모집하여 활성화시킨다. 물질 P는 또한 NF-AT 및 NF-Kβ 신호전달 경로를 통하여 작용하는데, 이는 염증 부위로의 림프구의 회귀(homing) 및 주화성을 촉진하는 유착 분자인 ICAM-1 및 VCAM-1을 발현시킨다. 시클로스포린 A는 이들 신호전달 분자를 하향조절할 수 있는 NK-1 및 NK-2 수용체 저해제로서, 건성안용의 치료용 의료품에의 신규한 첨가물인데, 이는 수양액 누액 결핍 및 마이봄선 기능 이상 둘 모두의 치료에 사용된다. 이것은 결막에 있어서 염증성 세포 및 사이토카인의 수를 감소시키고 배상 세포 카운트를 향상시키는 것으로 밝혀졌다.
이러한 전염증성 사이토카인은, 신경 기능을 저해하는 것에 더하여, 안드로겐을 에스트로겐으로 또한 전환시켜서 마이봄선 기능 이상을 생성할 수 있으며, 이는 상기에 논의된 바와 같다. 또한 아폽토시스 비율의 증가가 결막 및 누선 선포 세포에서 보이며, 이는 아마도 사이토카인 캐스케이드(cascade)로 인한 것일 것이다. 매트릭스 메탈로프로테이나아제(matrix metalloproteinases; MMP)로 칭해지는 조직 분해 효소의 수준의 상승이 상피 세포에 또한 존재한다.
막통과 뮤신 및 배상 세포 분비된 가용성 뮤신 둘 모두를 나타내는, MUC1 -MUC17로 표기되는 뮤신 합성 유전자가 단리되었으며, 누액막의 수화 및 안정성에서의 그의 역할은 안구 건조증에 걸린 환자에서 연구되고 있다. 특히 유의한 것은 MUC5AC로서, 이는 결막의 편평 상피 세포에 의해 발현되고 그의 생성물은 누액의 점막층의 주된 성분이다. 이 뮤신 유전자 및 다른 뮤신 유전자의 결함은 안구 건조증 발병에 있어서의 인자일 수 있다. 건성안에 더하여, 눈 상피의 건조 또는 각질화를 초래하는 안반흔성 유천포창, 스티븐스-존슨 증후군 및 비타민 A 결핍증과 같은 다른 병태는 결국 배상 세포를 손실시킨다. 둘 모두의 뮤신류는 이들 질환에서 감소되며, 분자 수준에서, 뮤신 유전자의 발현, 번역 및 번역 후 프로세싱(processing)이 변경된다.
누액 단백질, 예컨대 라이소자임, 락토페린, 리포칼린 및 포스포리파아제 A2의 정상적인 생성은 KCS에서 감소된다.
안구 건조증의 일반적인 원인은 소염제, 예컨대 국소용 코르티코스테로이드, 국소용 시클로스포린 A 및/또는 국소용/전신용 오메가-3 지방산을 이용한 치료에 의해 개선될 수 있음이 상기 논의로부터 명백하다.
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식이 루테인/제아잔틴 섭취와 진행된 AMD의 결부를 조사하는 6가지의 연구 중 5가지에서 통계적으로 유의한 반비례 관계가 생성되었다. 이들 연구에서 오즈비(odds ratio)의 크기는 0.1 내지 0.7의 범위였다. 상기 둘 모두의 세트의 발견은 망막 질환의 예방 및 치료에 대한 실용적 임상 연구의 지도에 있어서 밀접한 관련이 있으며, 그 이유는 (1) 단위 면적당 DHA, 루테인 및 제아잔틴의 조직중 농도가 체내의 다른 곳에서보다 망막에서 실질적으로 더 높고; (2) 이들 화합물의 망막 조직중 상태가 변형가능하고 섭취에 의존적이기 대문이다.
AREDS II 연구 프로토콜은 하기와 같은 진술에 의해 그의 과학적 근거의 결론을 내렸다: "망막에 집중되어 있고 AMD의 병원 인자의 조정에 연루된 영양소에서의 임상 실험의 구현에 대한 설득력 있는 필요성이 있다."
루테인 및 트랜스-제아잔틴은 인간 망막 조직에 존재하며, 이들은 눈을 광 유도된 상해로부터 보호하는 기능을 한다는 것이 잘 확립되었다. 루테인, 트랜스-제아잔틴 및 아스타잔틴의 혼합물을 포함하는 CARMIS 연구는 아스타잔틴의 사용을 보고한 유일한 임상 실험이다. 불행하게도, 건성 AMD의 예방 또는 개선을 위하여 임의의 인간 임상 실험에서 아스타잔틴 단독을 사용하는 것에 대한 보고는 없었다. CARMIS 연구는, 아스타잔틴 단독에 의한 보충이 상기 연구의 양성 결과의 핵심 결정자인지 아스타잔틴이 망막 상피 세포 상에 침착되었는지를 결정하지 못하였다. CARMIS 연구의 1가지 가능한 해석은 루테인 및 제아잔틴 단독이 이용된 제형의 관찰된 이득을 제공하였거나, 또 다른 해석에서는 루테인 및 제아잔틴과 조합된 아스타잔틴이 관찰된 이득을 제공하였다는 것이다. 그러나, 어떠한 가능한 해석에서도 아스타잔틴 단독이 건성 AMD를 예방하거나 개선함을 명백히 결론내릴 수 없다.
게다가, 츠오의 연구는, 인간에 있어서 건성 AMD의 예방 또는 개선에 있어서의 아스타잔틴의 유용성을 청구하고 있지만, 인간 대상체에서 수행된 임상 실험을 기반으로 하지 않았으며, 대신, 상이한 포유류 종, 즉, 래트에서 수행된 것을 기반으로 하였다.
따라서, 아스타잔틴 단독이 인간에 있어서 건성 AMD를 예방하거나 개선할 수 있다는 결정적인 증거가 잔존하지 않으며, 그 이유는 어떠한 인간 연구도 아스타잔틴 보충제 단독을 이용하여 수행되지도 않았고 어떠한 연구도 아스타잔틴이 인간 망막의 어디든 실제로 침착함을 나타내지 못했기 때문인데, 이는 이러한 강력한 카로티노이드에 의한 망막 보호에 대한 첫 번째로 요구되는 단계이다.
눈 생리학에 있어서의 다중불포화 지방산의 잠재적인 역할
식이 오메가-3 LCPUFA 섭취와 진행된 AMD의 반비례 관계는 상기 쟁점을 조사하는 6가지의 연구에서 보고되었다. 광범위 질환에 있어서, 최저 오메가-3 LCPUFA 섭취량에 대한 최고 섭취량에 있어서의 오즈비의 크기는 0.4 내지 0.9의 범위였다.
이들 연구 중에서, 혈관 신생 또는 "습성" AMD에 걸린 가장 많은 수의 대상체를 포함하는 것은 오메가-3의 최고 소비량을 보고한 참가자 중에서 그 질환에 걸릴 가능성이 유의하게 더 낮아지게 하였다.
과학 문헌은 어유 및 어유 농축물에서 발견되는 트리아실글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA의 특정한 인간에서의 이득, 및 더욱 최근에는 유파시아 수퍼바(Euphasia superba) 또는 남극 크릴로부터 유래된 크릴 오일에서 발견된 인지질 결합된 EPA 및 DHA의 잠재적인 유용성으로 충만하다.
그러한 어유 및 크릴 오일66 -67, 및 특히 어유로부터 유래된 트리아실글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA와, 조류(algae) 유래된 트리아실글리세라이드 결합된 DHA의 소염 이득 뿐만 아니라 심혈관계 이득도 공지되어 있다68 -73. 그러한 조류 유래된 DHA는 발달 중인 태아 및 유아에 있어서 뇌 건강을 보장하기 위하여 유아용 제형에서 보충제로서 대부분 사용된다.
LCPUFA는 혈관 및 신경 망막 질환의 병인에 연루된 인자 및 과정에 영향을 준다.13 LCPUFA의 구조적 및 기능적 특성을 특성호하는 증거는, 이들 영양소가 (1) 시각 지각 과정에서의 필수 인자, 및 (2) 망막 질환에 대한 보호제로서 작동할 수 있음을 나타낸다.
도코사헥사엔산(DHA)은 망막 광수용체 외부 세그먼트 막의 주요한 구조적 지질이다.14-15 조직 DHA 상태는 광정보전달(phototransduction)에 연루된 망막 세포 신호전달 기작에 영향을 준다.16-17 조직 DHA의 불충분은 망막 기능의 변경을 특징으로 하는 병태와 관련되며,18-20 기능적 결손이 일부의 경우에 DHA 보충제에 의해 개선되었다.21 DHA의 생물물리학적 특성 및 생화학적 특성은 막의 투과성, 유동성, 두께, 및 지질상 특성의 변경에 의해 광수용체 기능에 영향을 줄 수 있다.22-23 DHA는 막 결합된 망막 단백질의 활성화가 향상되도록 신호전달 캐스케이드에서 작동할 수 있다.16-17,24 DHA는 또한 로돕신 재생에 연루될 수 있다.25
DHA 및 에이코사펜타엔산(EPA)은 보호제로서의 역할을 할 수 있으며, 이는 유전자 발현,26-29 망막 세포 분화,30-32 및 생존30 -34에 대한 그들의 영향 때문이다. DHA는 레독스 민감성 유전자 및 전염증성 유전자를 조정하는 분자에 대한 전사 인자로서 작동하는 다수의 핵 호르몬 수용체를 활성화시키며; 이들은 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체-α(proliferator-activated receptor-α; PPAR-α)27 및 레티노이드 X 수용체(retinoid X receptor; RXR)26를 포함한다. PPAR-α의 경우에, 이러한 작용은 내피 세포 기능 이상과, 트롬빈 유도된 엔도텔린-1 생성, 인터류킨(IL)-1 유도된 시클로옥시게나아제(COX)-2 생성, 유도성 산화질소 신타아제 생성 및 혈관 평활근 세포 증식의 저해를 통한 혈관 리모델링을 방지하는 것으로 생각된다.35
모델 시스템에서의 연구는 오메가-3 LCPUFA가 혈관형성 성장 인자,36-38 아라키돈산 기반의 혈관형성 촉진(proangiogenic) 에이코사노이드,39-43 및 혈관 리모델링에 연루된 매트릭스 메탈로프로테이나아제44의 생성 및 활성화에 영향을 주는 능력을 또한 가짐을 입증한다.
EPA는 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor; VEGF) 특이적 타이로신 키나아제 수용체 활성화 및 발현을 억제한다.36,45 VEGF는 내피 세포의 이주 및 증식의 유도, 미세혈관 투과성, 내피 세포에 의한 메탈로프로테이나아제 및 간질 콜라게나아제의 방출, 및 네피 세포 관 형성에서 필수적인 역할을 한다.46 VEGF 수용체 하향조절의 기작은 타이로신 키나아제 핵 인자-카파 B(NFκB) 부위에서 일어나는 것으로 생각되며, 그 이유는 EPA 처리가 NFκB 활성화의 억제를 야기하기 때문이다. NFκB는 COX-2 발현, 세포내 유착 분자(ICAM), 트롬빈 및 산화질소 신타아제를 상향조절하는 핵 전사 인자이다. 모든 4가지 인자는 혈관 불안정성과 관련된다.35 COX-2는 아라키돈산을 다수의 혈관형성성 및 전염증성 에이코사노이드로의 전환을 구동시킨다.
트리아실글리세라이드 형태의 EPA 및 DHA 다중불포화 지방산을 포함하는 식이 보충제의 기계론적 이득이 공지되어 있지만, 그러한 트리아실글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA가 시력을 개선시킬 수 있다는 것은 여전히 불확실한 채로 있다. 그러한 가설은 현재 미국 국립 눈 연구소의 5년간 AREDS II 연구 하에 탐구 중이다.
크릴 오일
더욱 최근의 연구는 일부의 인지질 결합된 EPA 및 DHA를 함유하는 크릴 오일 추출물이 고지혈증, 골관절염 및/또는 류마티스 관절염 형태로 나타나는 관절 질환, 혈당 조절 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애의 치료에 유용할 수 있음을 나타내지만, 남극 크릴로부터 유래된 인지질 결합된 EPA 및 DHA가 눈 관련 질환, 예컨대 AMD 및/또는 안구 건조증과 같은 증후군에 있어서 임의의 이득을 부여한다는 것이 문헌의 어디에도 교시되어 있지 않다.74
그러나, 그러한 정보를 평가할 때 조심해야 하며, 그 이유는 지금까지의 모든 크릴 오일 임상 실험이 트리아실글리세라이드 결합 및 인지질 결합 EPA 및 DHA의 혼합물을 함유하는 크릴 오일을 이용하여 행해졌기 때문이다. 게다가, 일반적으로 그러한 크릴 오일은 대략 30 내지 40%(중량-중량)의 인지질 결합된 지방산을 함유하는데, 이는 주로 포화 포스파티딜콜린의 형태로서, 상기 포스파티딜콜린은 그 자신이 중요한 세포막 성분이다.
따라서, 현재로서는, 크릴 오일에 존재하는 EPA 및 DHA 중 어떤 형태가 본원에 기술된 임상 실험 뿐만 아니라 상기에 인용된 참고 문헌에 보고된 바와 같이 유용한지를 식별하는 것은 어렵다. 또한 인지질은 일반적으로 탁월한 유화제로서 작용하는 것이 잘 알려져 있으며 많은 활성 성분의 생체이용성 및 에멀젼의 안정성을 개선시킨다는 것이 공지되어 있다. 또한 인지질은 매우 개선된 생체이용성을 갖는 활성 성분을 함유하는 미셀(micelle) 기반의 약물 전달 시스템의 생성에 있어서 중요한 역할을 한다. 따라서, 단독의 또는 카로티노이드와 조합된 크릴 오일의 어떤 임상적 가치가 눈 관련 질환, 예컨대 AMD, 백내장 또는 안구 건조증의 예방 또는 개선에 있다는 것인지는 여전히 결정되지 않은 채 있다.
백내장
백내장은 눈의 수정체의 혼탁, 또는 흐림이다. 백내장의 유병률은 나이가 들어감에 따라 극적으로 증가한다. 전형적으로 이것은 하기 방식으로 일어난다. 수정체는 타원형 구조체로서, 이는 동공 뒤에 있고, 보통 투명하다. 수정체의 기능은 광선의 초점을 망막(눈 뒤의 감광 조직) 상의 상으로 맞추는 것이다.
청년에 있어서, 수정체는 탄력성을 가지며, 형상이 용이하게 변화되어서 눈이 근거리 물체 및 원거리 물체 둘 모두에 명백하게 초점을 맞추게 한다. 사람이 40대 중반에 도달할 때, 생화학적 변화가 수정체 내에서 단백질에서 일어나서 이들이 굳어져서 탄력성을 상실하게 한다. 이는 다수의 시력 문제를 야기한다. 예를 들어, 탄력성의 상실은 노안, 또는 원시안을 야기하여서, 거의 모든 사람이 노화함에 따라 돋보기를 필요로 하게 된다.
일부의 사람에 있어서, 수정체 내의 단백질, 특히 알파 크리스탈린(alpha crystallin)으로 칭해지는 것은 또한 함께 클럼핑되어서 백내장으로 칭해지는 흐린(혼탁한) 영역을 형성할 수 있다. 상기 단백질은 일반적으로 수 년에 걸쳐 서서히 발달하며, 노화와 관련된다. 일부의 경우에, 백내장의 원인에 따라, 시력 상실은 빠르게 진행된다. 상기 단백질이 얼마나 조밀한지에 따라 그리고 상기 단백질이 어디에 위치하는지에 따라, 백내장은 광이 수정체를 통과하는 것을 차단하고 망막 상에 상이 형성되는 것을 간섭하여서 시력이 흐려지게 할 수 있다.
수정체의 핵(내부 코어)에서 핵 백내장이 형성된다. 이는 노화 과정과 결부된 백내장의 가장 일반적인 변이형이다. 피질 백내장이 피질부(수정체의 외부 섹션(section))에서 형성된다. 후낭하 백내장은 수정체를 둘러싸고 있는 셀로판 유사 피막의 뒤쪽으로 형성된다. 상기 백내장은 과체중인, 당뇨병에 걸린 사람, 또는 스테로이드를 복약 중인 사람에게서 더욱 빈번하다. 백내장 형성의 원인은 대체로 여전히 공지되지 않은 채 있지만, 연구자는 백내장의 발병에 있어서의 주요 인자로서 산소 유리 라디칼로 칭해지는 입자에 초점을 맞추고 있었다. 이것은 하기 방식으로 해를 야기한다:
산소 유리 라디칼(산화제로도 칭해짐)은 체내에서의 자연적인 화학 과정에 의해 생성되는 분자이다. 독소, 흡연, 자외 방사선, 감염, 및 많은 다른 인자가 과도한 양의 이들 산소 유리 라디칼을 생성하는 반응을 생성할 수 있다. 옥시단트가 과다생성될 경우, 이들 화학 반응은 체내의 거의 임의의 유형의 세포에게 매우 유해할 수 있다. 때로는, 이들 반응은 심지어 세포 내의 유전 물질에 영향을 줄 수 있다.
백내장 형성은 아마도 글루타티온으로 칭해지는 중요한 보호용 항산화제의 결핍과 더불어서 옥시단트의 과다생성에 의해 일어날 수 있는 많은 파괴적인 변화 중 하나이다. 글루타티온은 눈에서 고수준으로 나타나며, 이들 유리 라디칼의 클린업을 돕는다. 1가지의 이론은 노화안에서, 글루타티온 및 다른 보호용 항산화제가 수정체 내의 핵에 도달하지 못하게 하는 장벽이 발달함으로써 이것이 산화에 취약해지게 한다는 것이다. 일광은 자외(UVA 또는 UVB로 칭해짐) 방사선으로 구성되며, 이는 피부의 층을 투과한다. UVA 및 UVB 둘 모두는 백내장을 촉진할 수 있는 파괴적 특성을 갖는다. 눈은 안검 및 얼굴의 구조(돌출된 이마, 튀어나온 광대뼈 및 코)에 의해 태양으로부터 보호된다. 그러나, 일광에의 장시간 노출은 이들 방어를 이길 수 있다.
UVB 방사선은 더욱 짧은 파장을 생성하며, 주로 외부 피부층에 영향을 준다. 이것은 일광화상의 일차적인 원인이다. 또한 이것은 주로 백내장에 책임이 있는 UV 방사선이다. 심지어 낮은 수준의 UVB 방사선에의 장시간 노출도 결국 색소 변화를 비롯하여 수정체에 있어서 변화를 야기할 수 있는데, 이는 백내장 발병에 기여한다. (UVB도 망막의 연령 관련 장애인 황반 변성에서 소정의 역할을 하는 것으로 보인다.) UVA 방사선은 더욱 긴 파장으로 구성된다. 이것은 더욱 깊게 그리고 효율적으로 내부 피부층 내로 침투하며, 태닝에 책임이 있다. UVA의 주요 손상 효과는 옥시단트의 방출의 촉진인 것으로 보인다. 백내장은 특정한 암에 대하여 투입되는, 전신 방사선 치료의 일반적인 부작용이다. 이러한 관찰은 다수의 유리 라디칼을 생성하는 이온화 방사선이 백내장 형성을 극적으로 가속화함을 나타낸다.
녹내장, 및 특정 약물 (특히 축동제) 및 여과 수술을 포함하는 그의 치료법은 백내장에 대한 높은 위험성을 제기한다. 백내장에 대한 특정한 위험성을 제기하는 녹내장용 약물은 데메카륨(휴머졸(Humorsol)), 이소플루로페이트(플로로프릴(loropryl)), 및 에코티오페이트(포스포린(Phospholine))을 포함한다. 포도막염은 눈에서의 만성 염증이며, 이는 흔히 자가면역 질환 또는 응답에 의해 야기된다. 흔히 그 원인은 공지되어 있지 않다. 이것은 백내장에 대한 높은 위험성을 지닌 희귀한 병태이다. 영양이 백내장 발병에서 상당한 역할을 하는지는 명백하지 않다. 짙은 색(녹색, 적색, 자주색 및 황색) 과실 및 야채는 일반적으로 고수준의 중요한 식물 화학물질(피토케미칼(phytochemical))을 가지며, 백내장에 대한 더욱 낮은 위험성과 관련될 수 있다.
영양소의 분석에 있어서, 연구자는 항산화제 및 카로티니드에 초점을 맞추었다. 연구에 의하면 항산화 비타민 보충제(예컨대 비타민 C 및 E)가 백내장 예방을 돕는다는 것이 입증되지 않았다. 루테인 및 제아잔틴은 백내장 예방에 대하여 가장 많이 연구된 두 카로티니드이다. 이들은 크산토필리스 화합물인데, 이는 특정한 유형의 카로티니드이다. 루테인 및 제아잔틴은 눈의 수정체에서 발견된다. 일부 증거는, 크산토필 풍부 식품(예컨대 짙은 녹색의 엽채류)이 눈에서의 노화 과정을 지연시키고 백내장에 대하여 보호하는 것을 도울 수 있음을 나타낸다. 그러나, 이들 카로티노이드를 포함하는 보충제의 복약이 백내장 형성의 위험성을 저하시킴을 시사하기에 충분한 증거는 없다. 백내장 형성의 정확한 기작에 관한 것은 거의 공지되어 있지 않기 때문에, 백내장 형성을 예방하는 카로티노이드를 포함하는 공지된 약물 또는 식이 보충제가 없다는 것은 놀랍지 않으며, 추가의 백내장 형성을 예방 또는 개선하기에 적합한 예방적 치료법을 찾을 필요성이 여전히 있다. 약물은 백내장 형성을 역전시킬 수도 없고 예방할 수도 없기 때문에, 인간에 잇어서 진행된 백내장에 적합한 유일한 현재의 치료법은 수정체 대체 수술이다.
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카로티노이드가 혈액-망막 뇌 장벽을 통과하는 능력은 중요하며, 그 이유는 카로티노이드가 인체에 의해 합성되지 않기 때문이다. 인간을 위한 카로티노이드의 유일한 공급원는 식이 섭취이다. 더욱이, 인간은 카로티노이드를 변형시키는 능력이 매우 제한적이다. 따라서, 카로티노이드는 섭취된 형태로 다양한 기관 내에 축적된다. 따라서, 특정 카로티노이드가 혈액-망막 뇌 장벽을 횡단할 수 없을 경우, 카로티노이드는 망막 내에 축적될 수 없고 항산화제로서의 역할을 할 수 없다.
더욱이, 인간 혈장의 정상 구성성분은 아니지만 혈액-망막 뇌 장벽을 횡단하는 능력을 갖는 일부 카로티노이드는 망막에 대하여 불리한 영향을 보여 주었다. 인공 선탠을 제공하기 위하여 의도적으로 섭취된 칸타잔틴은 결정의 형태로 망막 내에 축적되었으며, 어둠에 대한 눈의 적응에 일시적으로 영향을 주었다. 게다가, 베타-카로틴은 혈액-망막 뇌 장벽을 횡단하는 능력이 매우 제한적이다.
따라서, 카로티노이드가 강한 항산화제로서 공지되어 있고 풍부하게 공급되어 존재한다 해도, 카로티노이드는 질환 또는 상해에 의해 야기되는 중추 신경계 손상 또는 안손상의 치료용으로는 사용되지 않았다. 지금까지 조사된 카로티노이드는 혈액-망막 장벽을 효과적으로 횡단할 수 없거나(즉, 베타-카로틴), 눈에 불리하게 영향을 주지 않았다(즉, 칸타잔틴).
중요한 특징에 따르면, 본 조성물은 적어도 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴, 및 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 포함하는 혼합 카로티노이드의 상승적 다성분 조성물의 치료적 유효량이 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA를 함유하는 크릴 오일의 치료적 유효량과 혼합된 것을 포함한다. 본 조성물은 50 내지 500 mg의 크릴 오일, 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴을 포함한다. 본 조성물은 모두 천연 발생성인 화합물들을 함유하며, 강력한 항산화 및 소염 조성물로서, 이는 눈에 대한 퇴행성, 염증성 질환 또는 상해를 앓고 있는 개체에 있어서 세포 손상을 개선시키고 지연시키거나, 예방하는 방법에서 사용될 수 있다. 또 다른 중요한 특징에 따르면, 치료적 유효량의 본 조성물을 개체에 투여면 안질환 또는 안손상에서 생기는 유리 라디칼 유도된 손상이 예방되고/되거나, 지연되고/되거나 개선된다. 예를 들어, 망막에 대한 손상은 광선 외상, 신경퇴행성 질환 또는 허혈성 상해, 이어서 재관류에서 생길 수 있다. 광선 외상에 의한 손상과 관련하여, 본 조성물은 광수용체 세포의 손실을 감소시킨다. 허혈성 상해에 의한 손상과 관련하여, 본 조성물은 망막 뉴런 네트워크의 내층 및 신경절 세포의 손상을 개선시킨다.
흥미롭게도, 지금까지 테스트된 카로틴 중 어떠한 것도, 그리고 지금까지 테스트된 크산토필 대부분은 몇 가지 주목할 만한 예외를 가지고서, 혈액 뇌 장벽을 통과하지 않는다. 이들 예외는 루테인, 트랜스-제아잔틴, 칸타잔틴 및 아스타잔틴을 포함한다.
인간 혈청은 전형적으로 약 10가지의 카로티노이드를 함유한다. 인간 혈청 중 주요 카로티노이드는 베타-카로틴, 알파-카로틴, 크립토잔틴, 라이코펜 및 루테인을 포함한다. 소량의 제아잔틴, 피토플루엔 및 피토엔이 인간 기관에서 또한 발견된다. 그러나, 이들 카로티노이드 전부 중, 단지 제아잔틴 및 루테인이 인간 망막에서 발견된다. 특정한 카로티노이드에 더하여, 망막은 또한 인체 내의 임의의 조직의 최고 농도의 다중불포화 지방산을 갖는다. 이들 다중불포화 지방산은 유리 라디칼 및 일중항 산소 유도된 분해에 대하여 고도로 민감하다. 따라서, 일부분의 세포막 이중층을 구성하는 이들 다중불포화 지방산을 광 유도된 유리 라디칼 또는 일중항 산소 분해로부터 보호하는 것이 절대적으로 필요하다.
제아잔틴 및 루테인은 혈액 및 눈 뇌 장벽을 통과하고 망막에 대한 광 매개된 유리 라디칼 손상을 방지하기 위하여 망막의 산소 풍부 환경에서 요구되기 때문에, 제아잔틴 및 루테인은 일중항 산소를 켄칭하고 유리 라디칼을 제거하는 그의 능력 때문에 망막에 집중되어 있음이 이론화되었다.
사실상, 제아잔틴은 망막의 중심부에서 발견되는 우세한 카로티노이드이며, 더 구체적으로는 망막의 중심 영역(즉, 황반)에 위치하는 망막 추상체 내에 집중하여 위치한다. 반면에, 루테인은 간상 세포 내의 망막의 말초 영역 내에 위치한다. 따라서, 눈은 최대 수준의 광이 침해하는 임계 중심 황반 망막 영역에서 루테인에 비하여 제아잔틴을 우선적으로 축적한다(흥미롭게도, 제아잔틴은 루테인보다 훨씬 더 효과적인 일중항 산소 제거제이다).
생화학자는 눈에 있어서 광 지각 응답에 대한 정확한, 그러나 복잡한 기작을 결정하였다. 이것은 로돕신으로 칭해지는 핵심 단백질을 포함하는데, 이의 구조는 망막으로 칭해지는 결합 다중불포화 화합물을 포함한다(망막은 비타민 A에 구조적으로 관련된다). 광이 눈에 들어갈 경우, 시스-망막은 모두 그의 올-트랜스(all-trans) 이성질체로 이성질체화되어서, 그의 단백질 캐리어(carrier)로부터의 그 자신의 해리를 야기한다. 상기 해리는 복잡한 캐스케이드를 트리거링하여(trigger), 시신경을 통한 뇌로의 전자의 신경 기반의 전달에 이르게 된다. 이러한 "광화학" 모두는 일어나는 데 단순히 200 펨토초만 걸려서, 이것이 공지된 전자 변환에 대한 가장 빠른 생화학적 반응 중 하나가 되게 한다.
화학자는 망막이 국소화된 유리 라디칼 및 고도 반응성 일중항 산소에 의한 중합에 대하여 고도로 민감함을 알게 되었다. 망막은 강력한 광 흡수자이기 때문에, 그리고 망막은 고도로 혈관화되어 있고 따라서 용존 산소가 풍부하기 때문에, 자연은 가장 유의한 광 침해가 일어나는 망막의 중심부의 그 지점에서 광 유도된 손상으로부터 망막의 중심와 영역을 보호하기 위한 핵심 망막 카로티노이드로서 제아잔틴을 제공하였다.
인간에 있어서의 임상 연구는, 광수용체 세포를 점진적으로 손실시키는 반복된 광상해의 누적 효과 때문에 광선 외상이 연령 관련 황반 변성의 원인이 됨을 나타낸다.
루테인을 포함하는 규정식의 보충을 지지하도록 설계된 많은 임상 실험이 있었지만, 2007년 현재, 루테인 보충이 보충제로서의 그의 광범위한 수용에도 불구하고 눈 건강 관리에 필요하다는 명백한 증거는 없는 것으로 보인다. 이는 단순히, 가외의 루테인에 의한 보충이 필요하지 않으며 그 이유는 이것이 많은 야채에서 쉽게 입수가능한 크산토필이기 때문임을 시사할 수 있다. 더욱 최근에는 트랜스-제아잔틴 및 메소-제아잔틴이 실제로 이치에 맞는 눈 건강 관리 보충제로서 시장에 또한 진입하였다. 그러나, 눈/혈액/뇌 장벽 수송, 황반에서의 축적 및 장시간 사용 가능과 관련된 모든 요건을 충족시키는 더 우수한 카로티노이드가 아직 없는가? 그 대답은 크산토필 아스타잔틴에서 발견된다.
유니버시티 오브 일로노이(Univ. of Ill)의 마크 츠오(Mark Tso) 박사는 아스타잔틴이 래트에서 이러한 결정적인 기준 모두를 충족시키는 1가지의 그러한 천연 발생 항산화제임을 입증하였다. 아스타잔틴은 연어, 바닷가재, 크릴, 게, 다른 어패류에서 그리고 미세 조류 헤마토코커스 플루비알리스에서 적색에 책임이 있는 카로티노이드 크산토필이다. 후자의 공급원가 그러한 용도를 위한, 전세계적으로 쉽게 입수가능한 아스타잔틴을 만들었다. 눈 관련 질환에서 아스타잔틴의 사용을 더욱 충분히 기술하고 본원에 그 전체가 포함된 미국 특허 제5,527,533호가 유니버시티 오브 일리노이에 허여되었다.
게다가, 아스타잔틴은 칸토악산틴, 베타-카로틴, 제아잔틴, 루테인 및 알파-토코페롤보다 훨씬 더 강력한 항산화제이다. 시미즈(Shimidzu) 등은 일중항 산소의 켄칭에 있어서 아스타잔틴이 알파-토코페롤보다 550배 더 강하며, 루테인보다 27.5배 더 강하며, 베타-카로틴보다 11배 더 강함을 발견하였다. 게다가, 배그치(Bagchi)는 산소 유리 라디칼의 제거에 있어서 천연 아스타잔틴이 알파-토코페롤보다 14배 더 강하고, 베타-카로틴보다 54배 더 강하고, 아스코르브산(비타민 C)보다 65배 더 강함을 발견하였다. 따라서, 일중항 산소의 켄칭 및 산소 유리 라디칼의 제거를 비교할 경우 아스타잔틴의 잠재력에 있어서 극적인 차이가 있지만, 아스타잔틴은 망막에서 천연적으로 발견되는 두 카로티노이드인 제아잔틴 및 루테인과 매우 유리하게 비교된다는 것이 명백하다.
카로티노이드의 측면이 하나 더 있으며, 즉, 일부 카로티노이드는 산화촉진제(pro-oxidant)로서 작용할 수 있다. 이는 중요하며, 그 이유는 산화촉진제 능력을 갖는 카로티노이드는 고농도가 조직에 존재할 경우 실제로 산화가 체내에서 일어나게 하기 때문이다. 마틴(Martin) 등은 베타-카로틴, 라이코펜 및 제아잔틴이 특정한 조건 하에서 산화촉진제가 될 수 있음을 보여 주었지만, 아스타잔틴은 모든 카로티노이드 중 가장 강력하기 때문에, 뷰트너(Beutner) 등은 아스타잔틴이 인간 눈에서 발견되는 제아잔틴과는 달리 어떠한 산화촉진제 활성도 나타낼 수 없고 나타내지도 않았음을 보여 주었다. 인간은 이미 많은 야채 공급원으로부터의 그의 규정식 중에 루테인 및 트랜스-제아잔틴의 풍부한 공급원을 갖고 이들은 이미 인간 눈에 존재하기 때문에, 루테인 또는 트랜스-제아잔틴과는 달리, 독특한 자격 특성을 갖는 아스타잔틴은 선택된 눈 건강 관리 보충제가 될 수 있는 것으로 보인다. 칸타잔틴에서 보이는 부작용 없이, 그리고 츠오의 기여에 비추어 보면, 아스타잔틴의 이례적으로 강력한 항산화 특성, 다른 포유류 종에서 혈액 뇌/눈 장벽을 횡단하고 망막 황반 내에 집중되는 그의 능력에 의해, 편리한 식이 보충제 프리젠테이션에서의 아스타잔틴은 눈 관련 산화 스트레스의 관리 및 그에 따른 눈의 퇴행성 질환, 예컨대 연령 관련 황반 변성(ARMD) 및 백내장 형성의 예방 및 경감을 위한 루테인 및/또는 제아잔틴 눈 건강 관리 보충제에의 출중한 새로운 성분 첨가제로서 드러날 수 있으며, 이는 아스타잔틴 침적이 인간 망막 조직에서 실험적으로 확인될 수 있을 경우 그러하다.
게다가, 츠오는 래트에서의 허혈성, 광선, 염증성 및 퇴행성 상해에 의한 뉴런 손상을 비롯하여 광 유도된 손상, 광수용체 세포 손상, 신경절 세포 손상 및 내부 망막층의 뉴런에 대한 손상이 아스타잔틴의 사용에 의해 예방되거나 개선될 수 있음을 알아냈다. 츠오의 특허는, 모든 질환 상태가 유리 라디칼과 간은 산화적 화학종에 의한 안손상에 공통적인, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 신경병증, 낭포 황반 부종, 중심 망막 동맥 및 정맥 폐색, 녹내장 및 염증성 안질환, 예컨대 망막염, 포도막염, 홍채염, 각막염 및 공막염을 포함하는 넓은 범위의 눈 질환에 걸쳐서 아스타잔틴을 사용하는 것을 청구하고 있지만, 이 연구는 인간에서는 결코 확인되지 않았다.
아스타잔틴의 경구 투여는, 이것이 적어도 인간 혈류 내로 수송됨을 확인해 주지만, 인간 망막 조직에서의 그의 침적은 결코 확인되지 않았다.
아스타잔틴은 특정한 미세 조류 및 갑각류의 주요 색소이다. 아스타잔틴은 소비자가 용인가능한 분홍색 연어 근육을 생성하기 위하여 아스타잔틴을 섭취해야 하는 연어와 같은 색소침착 양식 어류에 주로 사용되는 지질 가용성 색소이다. 또한 아스타잔틴은 항산화제로서, 이는 알ㅍ-토코페롤보다 약 100 내지 약 1000배 더 효과적이다.
상업적 S,S'-아스타잔틴의 주된 공급원은 미세 조류이며, 매우 적은 정도로, 유파시아 수퍼바(Euphasia superba)(남극 크릴)로부터 유래된 크릴 오일에서 발견된다. 또한 아스타잔틴은 합성에 의해 입수가능하지만, 합성 아스타산틴은 인간에 사용하기에 안전하지 않을 수 있으며, 그 이유는 이것이 용이하게 분리되지도 않고 경제적으로 분리되지도 않는 R,R', R,S' 및 S,S'을 포함하는 3가지의 공지된 거울상 이성질체를 함유하기 때문인데, 이들 중 2가지는 공지되지 않은 인간 안전성 데이터를 갖는다. 바람직한 천연 발생 S,S'-아스타잔틴이 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용될 수 있다.
이전에 진술된 바와 같이, 망막 색소 상피는 혈액-망막 뇌 장벽을 제공함으로써 망막을 보호한다. 상기 장벽은 망막에 잠재적으로 유해한 혈장 구성성분을 배제한다. 또한 이전에 진술된 바와 같이, 혈액-망막 뇌 장벽은 단지 루테인 및 제아잔틴이 망막에 들어가는 것을 가능케 하며, 인간 혈청에서 가장 풍부한 카로티노이드인 베타-카로틴을 비롯하여 인간 혈청에 존재하는 다른 카로티노이드를 배제한다. 아스타잔틴은 망막에 있어서 자연 발생 구성성분이 아니다. 따라서, 생리학적으로 유의한 양의 아스타잔틴이 래트의 망막에 존재한다는 것은 아스타잔틴이 혈액-망막 뇌 장벽을 쉽게 횡단하여서 인간의 망막 내에 들어가는 능력을 예시할 수 있다. 조성물의 최적 용량은 치료될 질환 또는 상해, 중추 신경계 손상의 중증도와 같은 인자를 고려한 후 당업계의 숙련자에 의해 경구 투여에 의해 결정될 수 있다. 조성물의 매일의 용량은 매일 투여되거나 당업계의 숙련자에 의해 결정되는 섭생법에 따라 투여될 수 있으며, 이때 치료의 길이는 중추 신경계에 대한 상해의 중증도 및 성질, 순응을 개선시키거나 안구 건조증을 제어할 필요성에 따라 달라진다.
조성물은 개체에게 경구 투여될 수 있다. 경구 투여될 경우, 예를 들어 조성물은 액상 제제의 형태로 존재할 수 있다. 안손상 또는 안질환, 예컨대 유리 라디칼 유도된 상해를 앓고 있는 개체에게 본 조성물을 투여하는 것은 추가의 광수용체 세포가 손상되지 않게 하거나 파괴되지 않게 함으로써 개체의 시력에 유익하다. 유리 라디칼 유도된 손상은 광 유도된 상해에 기인하거나 허혈성 상해에서 생긴 상해 및 후속적인 재관류에 기인하거나 신경퇴행성 질환에 기인할 수 있다. 아스타잔틴의 투여는 또한 광선 외상의 개선에 더하여 광선 외상의 예방 및 지연을 돕는다.
본 조성물의 투여는 광 유도된 광수용체 세포 손상을 개선시키며, 허혈성 상해 및 후속적인 재관류에 의해 유도된 신경절 세포 손상을 개선시킨다. 또한 아스타잔틴의 투여는 퇴행성 안질환의 진행을 지연시키며, 연령 관련 황반 변성과 같은 퇴행성 안질환을 앓고 있는 개체의 시력에 유용하다.
또한 본 조성물의 투여는 허혈성 망막 질환, 예컨대 당뇨병성 망막증, 낭포 황반 부종, 중심 망막 동맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색 및 녹내장의 치료 방법을 제공한다. 게다가, 본 조성물은 유리 라디칼이 풍부하게 생성되는 망막염, 포도막염, 홍채염, 각막염 및 공막염과 같은 눈의 염증성 질환의 치료, 백내장의 예방 및 특정한 원인의 안구 건조증의 치료에 유용하다.
따라서, 소염성의 EPA 및 DHA 공급원과 혼합된 본 조성물의 혈액-망막 뇌 장벽의 횡단 능력과 커플링된 본 조성물의 항산화 특성 및 본 조성물의 독성의 결여와 본 조성물과 관련된 해로운 부작용이 결여는 본 조성물이 그러한 눈 관련 질환, 안구 건조증 및/또는 백내장 및 안구 건조증의 예방 또는 개선에 유용한 조성물이 되게 한다.
"반응한" 카로티노이드 및 전달 시스템
테스트 동안, 크릴 오일과, 아스타잔틴을 포함하는 카로티노이드의 블렌드 생성물의 분석적 분석은 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피로도 공지됨) 분석을 이용하여 평가될 경우 첨가된 아스타잔틴에 대한 상충된 회수 데이터를 제공하였다. 시간이 지남에 따라, 아스타잔틴은 분명히, 그리고 빠르게, 공지되지 않은 방식인 것으로 보이는 것으로 하나 이상의 크릴 오일 성분과 화학적으로 조합되어서, 그러한 처음에 블렌딩된 생성물 중 아스타잔틴의 양을 정량화하는 데 사용되는 HPLC 방법을 이용하여 검출가능하지 않은 화합물을 생성한 것으로 결정되었다. 그 결과, 라벨 클레임(label claim)을 유지하기 위하여 아스타잔틴의 크릴 오일로의 그러한 손실을 방지하도록 "캡슐 중 캡슐(capsule in a capsule)"이 설계되었다. 이는 큰 이득을 갖는 예기치 못한 관찰/결과이다. 또한, 아스타잔틴은, 본질적으로 모든 트리아실글리세라이드가 지방산에 결합된 것을 함유하는 순수 어유와 혼합될 경우 크릴 오일에서 관찰되는 바와 같이 어유 성분으로의 아스타잔틴의 정량적 손실을 야기하는 것은 아니라고 생각된다. 당업계의 숙련자라면 그러한 첨가된 혼합물 중 아스타잔틴 및 다른 카로티노이드의 불안정성을 예상하지 못하였을 것이다.
테스트에 의하면, 크릴 오일에 첨가된 아스타잔틴이 HPLC 분석에 의해 회수가능한 아스타잔틴과 관련하여 불안정한 생성물을 생성함이 확인되었다. 화학 반응은 가장 가능하게는 그러한 혼합물 중 크릴 오일과 적어도 아스타잔틴 사이에서 일어난다. 그럼에도 불구하고, 아스타잔틴은 그러한 혼합물에서 파괴되는 것으로 보이지 않으며, 그 이유는, 아스타잔틴 모이어티(moiety)가 그러한 블렌딩된 생성물에 첨가된 아스타잔틴의 양의 본질적으로 100%의 정량화에서 아스타잔틴의 흡수 파장의 적절한 정량화에서 UV를 여전히 흡수할 수 있기 때문에 아스타잔틴 모이어티가 구조적 손실 없이 여전히 존재함을 UV 기반의 분석이 나타내기 때문이다. UV 단독을 이용하여 생성물 안정성을 확인하였다면 시간이 지남에 따른 회수가능한 아스타잔틴의 감소는 관찰되지 않았을 것이다. 테스트 결과, 표 및 도 2 내지 도 6의 차트는 시간이 지남에 따른 회수가능한 아스타잔틴의 감소를 나타낸다.
크릴 오일과 혼합된 카로티노이드는 카로티노이드에 의해 개선되는 것으로 공지된 안질환 뿐만 아니라 오메가-3의 공지된 소염 활성과 관련된 염증성 안질환(안구 건조증을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아님)도 대처할 수 있어야 한다. 단지 인지질 결합된 EPA 및 DHA가 단독으로 항-고지혈증제로서 또는 관절 관절염에서의 통증의 감소제로서 활성을 갖기 때문이라는 것은 크릴 오일과 같은 임의의 공급원으로부터의 그러한 인지질이 눈의 염증성 병태의 치료에 효과적인 것으로 입증된다는 것을 보증하지 않는다. 상기에 인용된 AREDS2 연구는 일례이다. 이 연구는 트리글리세라이드 결합된 오메가-3 지방산이 염증성 안질환의 개선에 효과적인지를 결정하기 위하여 설계되었다.
이전에 나타낸 바와 같이, 아스타잔틴은 크릴 오일의 존재 하에서 사라져서 새로운 생성물로 전환된다. 다른 카로티노이드는 아마도 유사한 효과를 가질 수 있을 것이다. 이것은, 일부 카로티노이드 및 일차적으로 아스타잔틴을 크릴 오일에 첨가하는 것이 화학 반응을 생성하게 하도록 하는 예기치 못한 결과이다. 캡슐 중 캡슐의 설계는 초기 혼합을 방지한다.
비제한적 실시예에 따르면, 도 1은 카로티노이드(13)를 함유하는 중심 캡슐(12)을 포함하는 한편 외부 캡슐(14)은 크릴 오일(15)을 함유하고 도시된 내부 캡슐을 포함하는 의약 또는 약물 전달 시스템(10)을 도시한다. 이러한 캡슐 내 캡슐은 카로티노이드의 사라짐과, 카로티노이드를 정량적으로 회수하는 것에 대한 표준 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 방법의 무능력을 방지하는데, 특히 아스타잔틴의 경우에 그러하다. 캡슐(12, 14)은 젤라틴 또는 유사 재료로 형성될 수 있으며, 캡슐 섭취 후까지 카로티노이드와 크릴 오일이 혼합되는 것을 방지하도록 형성될 수 있다.
당업계의 숙련자가 매우 놀랍게도, 단독으로 또는 카로티노이드와 조합되어 첨가될 경우, 아스타잔틴 HPLC 기반의 회수가 빠르게 약해진다. 크릴 오일 지방산 에스테르와 부분 에스테르화 카로티노이드 사이에서 일어나는 가능한 에스테르 교환 반응이 있으며, 이는 새로운 화합물을 생성한다. 상기 화합물은 아스타잔틴 상으로 EPA 에스테르 교환될 수 있다는 것이 가능하다. 따라서, 각각의 카로티노이드의 라벨 양을 단회 용량으로 전달하기 위하여, 크릴 오일 및 카로티노이드는 불상용성 쟁점 때문에 혼합이 허용되지 않는다. 도 1은 비제한적 실시예에 따른 캡슐 내 캡슐을 사용한 기술적 해법을 나타낸다.
도 1은 일 실시예에서 적어도 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴과, 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 포함하는 혼합 카로티노이드를 함유하는 내부 캡슐(12)을 포함하는 약물 전달 시스템(10)을 나타낸다. 외부 캡슐(14)은 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA를 포함하는 치료적 유효량의 크릴 오일을 포함하며, 크릴 오일은 30% 이상의 총 인지질을 함유한다.
일 실시예에서, 50 내지 1,000 mg의 크릴 오일은 외부 캡슐(14)에 함유될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 혼합 카로티노이드는 내부 캡슐 내에 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인, 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴을 포함할 수 있다. 일 실시예에서 약 4 mg의 아스타잔틴, 약 10의 루테인 및 약 1.2 mg의 트랜스-제아잔틴이 내부 캡슐 내에 함유된다. 이 약물 전달 시스템(10)의 사용은 생체내에서 섭취 후 새로운 조성물을 제공하는데, 이는 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA를 함유하는 크릴 오일로서 30% 이상의 총 인지질을 함유하는 크릴 오일 및 크릴 오일과 반응한 적어도 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴, 및 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 포함하는 혼합 카로티노이드의 상승적 다성분 조성물의 치료적 유효량을 포함한다. 이는 크릴 오일 및 카로티노이드의 상승적 다성분 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 캡슐을 투여하는 단계 및 섭취 후 생체내에서 카로티노이드를 크릴 오일과 반응시키는 단계에 의해 개체를 치료하는 방법을 허용한다.
도 2는 크릴 오일과 반응하는 그러나 본질적으로 루테인과도 반응하지 않고 제아잔틴과도 반응하지 않는 제형 후 13일에서의 아스타잔틴의 데이터를 나타내는 차트이다. 아스타잔틴은 케토-알코올인 반면 루테인 및 제아잔틴은 알코올이며, 이는 아마도 약간의 차이를 만들 수 있다. 크릴 오일과 "반응한" 카로티노이드, 예컨대 아스타잔틴, 및 아마도 제아잔틴 및 루테인은 시간이 지남에 따라 상기 혼합물로부터 회수되는 능력을 상실하지만 여전히 자외광(UV) 분석에 의해서는 정량화될 수 있음을 또한 이해해야 한다. 예를 들어, 카로티노이드의 발색단은, 상기 반응이 시간이 지남에 따라 일어날 경우 파괴되지 않으며, 심혈관계 응용, 관절 건강 관리 응용, 눈 관리 및 다른 질환에 유용한 다수의 생성물을 발색시키는 데 사용될 수 있다.
도 2의 차트를 다시 참조하면, 다양한 샘플 및 설명이 예시되어 있다. 샘플 3/1은 UV 분석에 의해 측정할 경우 전체 카로티노이드 농도를 유지하면서 제13일까지 HPLC 회수가능 아스타잔틴의 23% 감소를 나타내는, 단지 크릴 오일 중 아스타잔틴의 혼합물이다. 유사한 결과가 루테인의 존재 하에서 수득되었지만, 회수가능한 루테인의 "손실률(loss)"은 최소인 반면 아스타잔틴은 상기 3/1 샘플과 동일한 손실률을 제공하였다. 샘플 5/1은 혼합 카로티노이드이다. 이 실시예에서, HPLC 회수가능 아스타잔틴의 손실은 본질적으로 없는 반면 루테인 및 제아잔틴의 손실률은 최소이다(아마도 실험 오차 내임). 크릴 오일의 존재 하에서의 루테인 및 제아잔틴의 회수율은 실험 오차 내였다. 그러나, 크릴 오일을 포함하지 않는 이러한 상기 카로티노이드의 회수율은 예상된 것보다 더 적었으며, 그 이유는 루테인 및 제아잔틴이 아스타잔틴 올레오레진에 그다지 가용성이지 않기 때문이다.
정상 수준 초과의 크릴 오일과의, hp 바이오매스(biomass) 추출물로부터 유래된 아스타잔틴의 혼합물은 제1일 농도를 농도 초과의 회수가능 아스타잔틴의 계속된 손실을 나타내는 반면, UV 분석에 의해 측정되는 전체 카로티노이드 농도는 본질적으로 변화되지 않은 채 있으며, 이는 상대적으로 고농도의 아스타잔틴이 크릴 오일에 첨가될 경우 화학 반응이 일어나고 있음을 나타내는 것이다. LC/MS/MS를 이용한 추가의 테스트는 형성된, 생성된 화학종을 결정할 수 있다. 이러한 "반응"은 크릴 오일 인지질에 독특한 것이지만, 다른 실험을 다른 화학종을 이용하여 행하여서 이 반응의 범주를 결정할 수 있다고 생각된다. 모든 케토-알코올(예를 들어, 아스타잔틴), 및 알코올, 아민 등이 반응하는지를 추가로 결정할 수 있다. 전강도(full strength) 눈 케어 조성물 생성물은 4 mg의 아스타잔틴, 10 mg의 루테인 및 1.2 mg의 제아잔틴을 내부 캡슐 내에 포함하고 이때 크릴 오일은 외부 캡슐 내에 포함하여서 카로티노이드가 크릴 오일과 섞이는 것을 방지하고 단순 블렌딩 생성물의 HPLC 분석의 경우에 라벨 클레임을 보존하였다.
도 3은 20℃에서 제0일로부터 제12일까지의 퍼센트 변화를 이용한, 아스타잔틴, 루테인 및 제아잔틴에 대한 안정성 분석 보고를 나타내는 또 다른 차트이다. 이는 제13일에 대하여 나타내는 도 2의 차트와 비교된다. 도 2의 차트는 아케르 바이오마린(Aker Biomarine) 샘플을 나타내는 반면 도 3의 차트는 개시된 눈 제형에 있어서의, 그리고 또한, 공히 양도된 미국 특허 출원 제12/840,372호에 개시된 그리고 관절 관리용으로 사용되는, 미국 특허 제8,481,072호로 허여된 것과 같은 플렉스프로(FlexPro) MDTM에 있어서의 용도를 나타내는데, 상기 미국 특허의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 상기 차트에서, A는 아케르 바이오마린 크릴 오일에 상응하며, E는 엔자이모텍(enzymotec) 크릴 오일에 상응한다. 상기 '072 특허에 개시된 플렉스프로 MDTM 제품은 관절 통증을 완화시키는 조성물로서, 이는 골관절염 및/또는 류마티스 관절염의 증상의 감소에 사용될 수 있으며, 경구 투여 형태로, 아스타잔틴 및 저분자량의 히알루론산 또는 히알루론산나트륨 중합체(히알루로난)와 조합된 크릴 오일 및/또는 수산 유지(marine oil)로서 형성된다. 이것은 식이 보충제 조성물 또는 의약품으로서 생성될 수 있다.
일 실시예에서, 반응 생성물로서의 조성물은 크릴 오일이 아스타잔틴과 반응한 것을 포함하는 치료량의 조성물을 투여함으로써 심혈관 건강을 증진시키는 데 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 아스타잔틴은 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴을 포함한다. 크릴 오일은 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA를 포함하며, 크릴 오일은 30%의 총 인지질을 포함한다. 일 실시예에서, 50 내지 1,000 mg의 크릴 오일을 투여하는 것이 가능하다. 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 투여하는 것이 또한 가능하다. 일 실시예에서, 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인, 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴이 투여된다.
본 조성물은 식이 보충제 조성물로서, 식품으로서, 그리고 또 다른 실시예에서, 피부에 적용되는 화장품으로서 투여될 수 있다. 상기에 기술된 바와 같이, 크릴 오일 및 아스타잔틴은, 크릴 오일을 함유하는 외부 캡슐이 섭취되고 내부 캡슐이 아스타잔틴을 함유할 경우 반응할 수 있다.
반응 생성물로서의 조성물의 그러한 사용은 또한, 그 개시 내용이 전체가 본원에 참고로 포함된, 공히 양도된 미국 특허 출원 제13/093,201호에 개시된 것과 같이 그리고 미국 특허 공개 제2011/0268811호로 공개된 것과 같이, 인간에 있어서 혈중 지질 프로필을 개선시키고 저밀도 리포단백질(low density lipoprotein; LDL) 산화를 감소시키는 데 이용될 수 있다.
참고로 포함된 '201 출원에 나타낸 바와 같이, 크릴 오일에는 제제화된 생성물의 유용성을 개선시키기 위하여 아스타잔틴이 보충된다. 1가지의 연구에서, 2주 동안 일일 4 mg의 아스타잔틴은 LDL 콜레스테롤 산화를 26% 감소시켰다. 8주 동안의 4 mg의 아스타잔틴은 C-반응성 단백질 스코어를 21% 감소시켰다. 2주 동안의 일일 3.6 mg의 아스타잔틴은 아스타잔틴이 유도된 시험관내 산화에 대하여 LDL 콜레스테롤을 보호함을 입증하였다.
아스타잔틴은 또한 생체내에서 C-반응성 단백질(C--RP)DML 혈중 수준을 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 고위험 수준의 C-RP를 갖는 인간 대상체에 있어서, 3개월의 아스타잔틴 치료에 의해 환자 집단의 혈청중 C-RP 수준이 43% 강하되었는데, 상기 강하는 허용불가능한 심혈관계 이벤트(event) 위험 수준보다 낮다. 아스타잔틴은 너무나 강력하여서, 이것은 시험관내에서, 세포막 지질 과산화를 야기하여서 심장 마비 및 뇌졸중을 야기하는 것으로 공지된 NSAIDS계 약물류에 속하는 COX-2 저해제인 비옥스(Vioxx)의 산화 촉진 활성을 무효화하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 이유로, 비옥스는 그 후에 FDA에 의해 미국 시장으로부터 제거되었다. 아스타잔틴은 또한 시험관내에서 수정체 상피 세포에 의해 흡수되며, 여기서 이것은 umol/L의 농도에서 UVB 유도된 지질 과산화 매개된 세포 손상을 억제한다. 생체내에서의 C-반응성 단백질(CRP)의 감소, LDL 산화의 감소 및 오메가-3 인덱스의 증가는 아마도 모두 심혈관 건강에 대하여 중요한 긍정적 기여자일 것인데, 그 이유는 각각이 심혈관 건강 위험성에 대한 공지된 바이오마커이기 때문이다. 이들 결과는 하기 문헌에 예시되었다:
1) Lee et al., Molecules and Cells, 16(1):97-105; 2003;
2) Ohgami et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science 44(6):2694-2701, 2003;
3) Spiller et al., J. of the Amer. College of Nutrition, 21(5): October 2002; 및
4) Harris, Pharmacol. Res. 2007 March; 55(3) 217-223.
일 실시 양태에서, 300 내지 500 mg의 크릴 오일 및 2 mg의 아스타잔틴이 사용되며, 이는 반응 생성물을 형성할 수 있고, 이는 상기에 개시된 바와 같다.
상기에 나타낸 바와 같이, 크릴 오일은 전형적으로 남극 크릴(유파시아 수퍼바)로부터 생성되는데, 이는 동물성 플랑크톤(먹이 사슬의 가장 아래임)이다. 이것은 일부 추산에 따르면 약 5억톤의 가장 풍부한 해양(marine) 바이오매스 중 하나이다. 남극 크릴은 순수한, 오염되지 않은 심해수에서 번식한다. 이것은 비개발 해양 바이오매스이며, 연간 잡히는 것은 일부 추산에 따르면 약 0.02% 이하이다.
간에 의한 트리아실글리세라이드의 전환은 그 자체가 비효율적이기 때문에 그리고 인지질 결합된 EPA 및 DHA는 림프계를 통하여 혈류 내로 수송됨으로써 간에 의한 분해를 피할 수 있기 때문에, 크릴 오일 기반의 인지질 결합된 EPA 및 DHA의 세포막 내로의 흡수는 트리아실글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA보다 훨신 더 효율적인 것으로 생각된다. 게다가, 크릴 오일 소비는 어유 기반의 제품에서 관찰되는 트림을 생성하지 않는다. 어유의 이러한 트림 특징 때문에, 어유를 시도하는 모든 소비자 중 대략 50%는 이것을 결코 다시 구매하지 않음이 밝혀졌다.
아스타잔틴은 탁월한 안전 기록을 갖는다. 행해진 연구는 하기와 같은 결과를 수득하였다:
경구 LD 50: 600 mg/kg (래트);
NOAEL: 465 mg/kg (래트); 또는
혈청중 약동학적 특성: 문헌[Stewart et al. 2008]
1) T1 /2: 16시간;
2) Tmax: 8시간;
3) Cmax: 65 ㎍/L.
일일 6 mg으로 보충한지 8주째에, 건강한 성체에 있어서 부정적인 영향은 없었다. 문헌[Spiller et al. 2003].
상기 '201 출원에 개시된 바와 같이, 아스타잔틴은 3가지의 주요 공급원, 예를 들어, 양식으로 키운 것이 아닌 연어의 240 g의 1인분(serving)당 3 mg의 아스타잔틴 또는 미세 조류로부터 유래된 1.5 내지 2.5%의 비들렛(beadlet) 또는 1% 내지 12%의 아스타잔틴 올레오레진을 갖는다. 상기 논의에 적절한 참고 문헌은 하기에서 발견될 수 있다: 문헌[Lee et al., Molecules and Cells 16(1): 97-105, 2003]; 문헌[Ohgami et al., Investigative Ophthalmology and Visual Science 44(6): 2694-2701, 2003]; 문헌[Spiller et al., J. of the American College of Nutrition 21(5): October 2002]; 및 문헌[Fry et al., University of Memphis, Human Performance Laboratories, 2001 and 2004, Reports 1 and 2].
환자 병태를 치료할 경우 상이한 성분 비율 및 조성물 및 반응 생성물에서의 백분율이 최종 사용 응용 및 다른 환경 인자 및 생리학적 인자에 따라 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 일 실시예에서 크릴 오일은 유파시아 spp.로부터 유래되며, 이는 트리아실글리세라이드 및 인지질 형태의, 에이코사펜타엔오익(EPA) 및 도코사헥사엔오익(DHA) 지방산을 포함하지만, 5% DHA 및 1% EPA 이상인 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 또 다른 실시예에서, 크릴 오일은 적어도 15% EPA 및 9% DHAFMF 포함하며, 이들 중 45% 이상은 인지질의 형태로 존재하며, 상기 10% EPA 및 5% DHA 중, 일 실시예에서는 50% 초과, 또 다른 실시예에서, 40% 이상이 인지질의 형태로 존재한다. 본 조성물은 유리하게는 치료적 결과용으로 전달될 수 있으며, 이때 1 내지 4000 mg의 크릴 오일이 매일 용량당 전달된다. 또 다른 실시예에서, 0.1 내지 50 mg의 아스타잔틴, 일 실시예에서, 0.1 내지 12 mg의 아스타잔틴이 매일 용량당 크릴 오일에 보충된다.
아스타잔틴은 헤마토코커스 플루비알리스 조류, 프파피아(Pfaffia), 크릴로부터 유래되거나, 합성 경로에 의해 공지된 유리 디올, 모노에스테르 또는 디에스테르 형태로, 그리고 일 실시예에서 0.5 내지 8 mg의 a일 용량으로 유래될 수 있다. 본 조성물은 또한 어유, 조류 오일, 아마인유, 또는 치아씨유로부터 유래된 n-3(오메가-3) 지방산 풍부 오일을 포함할 수 있으며, 이때 n-3 지방산은 알파-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사펜타엔산 또는 도코사펜타엔산을 포함한다. 본 조성물은 지방산 및 아스타잔틴의 분해를 지연시키기 위하여 첨가되는 자연 유래된 항산화제 및 합성 항산화제를 포함할 수 있다.
1가지 예시적인 아스타잔틴에서와 같이 크릴 오일과 카로티노이드의 반응 생성물로부터 형성된 조성물은 본 설명 전체에 걸쳐 반응 생성물로도 언급될 수 있다. 하기에 설명되는 많은 가능한 용도가 또한 있다.
도 4는 50℃에 대한 결과를 나타내는 차트이다. 도 5는 상기에 기술된 바와 같이 UV에 의한 변화에 대한 요약을 나타내는 차트이다. 도 6은 기술된 바와 같이 눈 제형이 첨가될 경우 제26일에서의 결과를 나타내는 또 다른 차트이다.
도 7은 상이한 카로티노이드를 위한 상이한 화학 제형을 나타낸다. 이는 상기 상이함을 나타내고 크릴 오일이 1가지 유형의 카로티노이드와는 더욱 쉽게 반응할 수 있지만 다른 것과는 그렇지 않은 이유를 나타낸다.
반응 생성물로서의 조성물은 상기에 제공된 실험 데이터로 나타내는 바와 같이 아스타잔틴과 크릴 오일의 반응으로부터 발생한다. 본 반응 생성물의 가능한 용도는 우울증과 관련된 신경 장애에 대응할 수 있는 우울증 치료제로서의 용도를 포함한다. 이는 시냅스후 수용체 부위에서의 신경 전달 물질의 결핍에 대한 치료를 포함할 수 있다. 본 반응 생성물은 양극성 치료에 있어서 조증 에피소드를 치료하는 데 사용되고 공황 장애를 치료하는 데 사용되고 공황 발작의 빈도 및 중증도와 광장 공포증의 중증도를 감소시키는 데 사용될 수 있다. 본 반응 생성물은 강박 장애(Obsessive Compulsive Disorder; OCD) 및 기능 부전 신경 전달 물질 및 세로토닌 수용체의 치료에 사용될 수 있다. 또한 본 반응 생성물은 알츠하이머병(Alzheimer's Disease; AD)의 치료에 사용될 수 있으며, 병든 뉴런 및 노인성 반의 코어에서의 알루미노실리케이트의 존재를 감소시킬 수 있다. 본 반응 생성물은 세포의 분화, 증식 및 재생을 위하여 노화 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한 이것은 미토콘드리아 기능에서의 연령 관련된 변화 및 연령 관련된 청력 상실의 치료에 사용될 수 있다. 또한 본 반응 생성물은 아마도, 정상 세포에서의 인지질의 수준을 유지함으로써 대사 활성 및 이용가능한 에너지를 유지하고, 막 유동성의 변화를 통하여 막 완전성(integrity)을 유지하고 효소 활성 및 막 수송 과정을 조절할 수 있다.
본 반응 생성물은, 뇌 및 망막과 같은 신경 조직을 비롯하여 필수 지방산의 생물학적 기능에 유익할 수 있으며, 치매-관련 질환을 치료하여 정신 기능, 기억력, 집중력 및 판단력을 증가시키고 알츠하이머병의 영향을 극복할 수 있다. 또한 본 반응 생성물은 간기능의 회복 및 보존과, 알코올 중독, 의약품, 오염 물질, 바이러스 및 세포막을 손상시킬 수 있는 다른 독성 영향에 의한 손상에 대한 간의 보호에 사용될 수 있다. 이것은 아마도 항산화제 활성을 가질 수 있다.
첨가제가 본 반응 조성물에 사용될 수 있으며, 약학 제제 또는 뉴트라슈티칼(nutraceutical) 제제는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 반응 생성물은 하나 이상의 약학적 또는 뉴트라슈티칼적 허용가능한 담체를 이용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 반응 생성물은 경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 경구 투여에 있어서, 조성물로서의 약학적 또는 뉴트라슈티칼적 반응 생성물은 예를 들어 약학적 또는 뉴트라슈티칼적 허용가능한 부형제, 예컨대 결합제(예를 들어, 예비젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 여과제(예를 들어, 락토스, 미정질 셀룰로오스 또는 인산칼슘); 활택제(예를 들어, 스테아르산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트)를 이용하여 통상적인 기술에 의해 제조되는 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 위할 수 있거나, 상기 액상 제제는 사용 전에 물또는 또 다른 적합한 비히클과 함께 사용하기 위한 건조 생성물로서 제시될 수 있다. 그러한 액상 제제는 약학적 또는 뉴트라슈티칼적 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어,아몬드유, 유성 에스테르 또는 에틸 알코올); 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)을 이용하여 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 반응 생성물이 뉴트라슈티칼로서 사용될 경우, 이것은 식품, 음료, 에너지바(energy bar), 스포츠 드링크(sports drink), 보충제 또는 당업계에 공지된 다른 형태의 형태로 존재할 수 있다. 이 반응 생성물은 또한 화장용 제제, 예를 들어, 보습 크림, 선블록(sun-block) 제품 및 당업계에 공지된 다른 국소용 화장품에서 유용하다.
본 반응 생성물은 하기를 포함하는 다양한 질환 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다: 간질환; 만성 간염; 지방증; 간 섬유증; 알코올 중독; 영양 실조; 장시간 비경구 영양 공급; 인지질 결핍; 지질 과산화; 세포 재생의 리듬 상실(disarrhythmia); 세포막의 불안정; 고콜레스테롤혈증에 의해 야기되는 관상 동맥 질환; 고혈압; 폐경 또는 폐경 후 상태; 암, 예를 들어, 피부암; 긴장 항진증; 노화; 양성 전립선 비대증; 신장 질환; 부종; 피부병; 위장관 질환; 말초 혈관계 질환(예를 들어, 다리 궤양); 임신 중독; 및 신경퇴행성 질환 및 신경 질환(예를 들어, 파킨슨(Parkinson)병, 알츠하이머병, 자폐증, 주의력 결핍 장애, 학습 장애, 기분 장애, 양극성 우울증, 다발성 경화증, 근이영양증).
본 반응 생성물은 또한 종양의 표적화에 유용할 수 있으며, 중추 신경계 종양의 진단을 위하여 방사성 동위원소와 함께 사용될 수 있다. 본 반응 생성물은 또한 국소적 지방 침착물(deposits)의 감소 및 가시적 셀룰라이트의 감소에 사용될 수 있다. 본 반응 생성물은 또한 소엽형 유방 조직 상에서 작용함으로써 그리고 유방의 수화를 증가시킴으로써 유방 확대와 같은 심미적인 것에서 사용될 수 있다.
본 반응 생성물은 심혈관계 질환, 관절염, 피부암, 당뇨병, 월경 전 증후군 및 경피적 수송 향상의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이것은 생체내에서의 콜레스테롤의 감소 및 혈소판 유착 및 반 형성의 저해 및 환자에 있어서의 혈관 내피 염증의 감소 및 긴장 항진증 예방의 제공에 사용될 수 있다. 본 반응 생성물은 저밀도 리포단백질의 산화를 예방하고, 아마도 APO B-100의 세포내 분해의 증가로 인하여 VLDL의 분비에 대하여 저해 효과를 가질 수 있다. 이것은 아마도 CIII 아포리포단백질 B를 감소시키고 C3 비아포리포단백질 B 리포단백질을 감소시키고 항트롬빈 3 수준을 증가시키는 그의 능력 때문에 심근경색 후 증후군의 예방을 제공할 수 있다. 이것은 인간에 있어서 심혈관계 질환에 대한 예방적 사용용으로 적합할 수 있으며, 여기서, 상기 질환은 관상동맥 질환, 고지혈증, 긴장 항진증, 허혈성 질환, 예컨대 협심증에 관련된 것, 심근 경색, 뇌 허혈, 및 허혈 또는 부정맥의 임상적 또는 실험실적 증거가 없는 쇼크에 관련된다.
본 반응 생성물은 관절염, 스틸병(Still's Disease), 다관절성 또는 소수관절성 연소성 류마티스 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염의 증상 완화의 제공에 적합할 수 있으며, 인간 환자에 있어서 인터류킨 및 인터류킨-1의 생성의 감소에 의해 매일 소비되는 진통제 및 압통 관절의 수의 감소의 임상적 개선을 제공할 수 있다. 본 반응 생성물 조성물은 또한 피부암 예방제로서 사용될 수 있다. 이것은 약간의 망막에 대한 효과 및 발암 방지 효과를 가질 수 있다. 이것은 피부과학적 국소 치료적 응용을 위한 기질로서 경피적 수송을 향상시킬 수 있으며, 크림, 연고, 겔, 로션 및 오일을 통하여 피부과학적 치료에서 사용될 수 있고, 마취제, 코르티코스테로이드, 소염, 항생제 및 케톤체 분해 기능에 관련된 것과 같은 다양한 치료적 응용에서 사용될 수 있다. 이것은 또한 피부과학적 국소 화장품적 응용을 위한 기질로서 경피 수송을 향상시키는 데 사용될 수 있는데, 여기서, 화장품적 응용은 크림, 연고, 겔, 로션 또는 오일을 통한 피부 수화, 주름 방지, 각질 용해(caratolytics), 박피 및 마스크에 관련된다. 본 반응 생성물은 여성에 있어서 월경 전 증후군과 관련된 기분 변화 및 통증의 감소에 사용될 수 있다.
비제한적 실시예에 따르면, 본 반응 생성물은 미국 특허 공개 제2011/0160161호에 개시된 인지질 조성물과 유사한 방식으로 사용될 수 있다. 본 반응 생성물은 심대사 장애/대사 증후군의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 심대사 장애는 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 경화증, 관상 동맥성 심장(경동맥) 질환(CHD 또는 CAD), 급성 관상 동맥 증후군(acute coronary syndrome)(또는 ACS), 심장 판막 질환, 대동맥판 및 승모판 장애, 부정맥/심방 세동, 심근병증 및 심부전, 협심증, 급성 심근 경색(또는 AMI), 긴장 항진증, 기립성 저혈압, 쇼크, 색전증(폐 및 정맥), 심내막염, 동맥, 대동맥 및 그의 분지의 질환, 말초 혈관계의 장애(말초 동맥 질환 또는 PAD), 카와사키병(Kawasaki disease), 선천성 심질환(심혈관 결함) 및 뇌졸중(뇌혈관 질환), 이상지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 긴장 항진증, 심부전, 심부정맥, 저 HDL 수준, 고 LDL 수준, 안정 협심증, 관상 동맥 심질환, 급성 심근 경색, 이차적 심근 경색 예방, 심근병증, 심내막염, 제2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 내당능 장애, 고콜레스테롤혈증, 뇌졸중, 고지혈증, 고리포단백질혈증, 마성 신장 질환, 간헐성 파행증, 고인혈증(hyperphosphatemia), 오메가-3 결핍증, 인지질 결핍증, 경동맥 아테롬성 동맥 경화증, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 신병증, HIV 감염에 있어서의 고콜레스테롤혈증, 급성 관상 동맥 증후군(ACS), 비알코올성 지방간 질환/비알코올성 지방간염(NAFLD/NASH), 동맥 폐색성 질환, 대뇌 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 경화증, 뇌혈관 장애, 심근 허혈, 혈관내에서의 혈전 형성을 초래하는 혈액 응고 장애(coagulopathy) 및 당뇨병성 자율 신경병증일 수 있다.
본 반응 생성물은 또한 인식 및/또는 인지 질환, 장애 또는 손상(기억력, 집중력, 학습력(결함))의 치료, 예방 또는 개선에 사용되거나, 신경퇴행성 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 인지 질환, 장애 또는 손상은 주의력 결핍 장애(Attention Deficit Disorder; ADD), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 자폐증/자폐증 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder; ASD), (난독증, 연령 관련 기억 장애 및 학습 장애, 기억 상실증, 경도 인지 장애, 인식적으로 손상된, 비치매성 프리(pre)-알츠하이머병, 알츠하이머병, 간질, 픽병(Pick's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), 파킨슨병, 루게릭병(Lou Gehrig's disease), 치매전 증후군(pre-dementia syndrome), 루이 소체 치매(Lewy body dementia) 치매, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증, 프리드리히 운동실조증(Freidreich's ataxia), 다계통 위축증, 제1형, 제2형, 제3형, 제6형, 제7형 척수소뇌 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 가족성 강직성 양측마비, 척수성 근위축증, 척수 연수 근위축증, 연령 관련 인지력 감소, 인지력 저하, 중등도 정신 장애, 노화의 결과로서의 정신 황폐, 뇌파의 강도 및/또는 뇌 글루코스 이용에 영향을 주는 병태, 스트레스, 불안, 집중력 및 주의력 장애, 감정 저하, 일반적 인지 및 정신 웰빙(well being), 신경발달성, 신경퇴행성 장애, 호르몬 장애, 신경 불균형 또는 임의의 이들의 조합일 수 있다. 인지 장애는 기억 장애일 수 있다.
본 반응 생성물은 염증 또는 염증성 질환의 저해, 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 염증 또는 염증성 질환은 기관 이식 거부; 하기 기관, 즉 심장, 폐, 간 및 신장의 이식을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 기관 이식에서 생기는 재산소화 상해(문헌[Grupp et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 31: 297-303 (1999)] 참조); 관절염, 류미티스 관절염, 골관절염 및 골흡수 증가와 관련된 골질환을 포함하는 관절의 만성 염증성 질환; 염증성 장질환(IBD), 예컨대 회장염, 궤양성 대장염(ulcerative colitis; UC), 바렛 증후군(Barrett's syndrome), 및 크론병(Crohn's disease; CD); 염증성 폐질환, 예컨대 천식, 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome; ARDS), 및 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD); 각막 이영양증, 트라코마, 사상충증, 포도막염, 교감 눈염증 및 내안구염을 포함하는 염증성 안질환; 치은염 및 치주염을 포함하는 치은의 만성 염증성 질환; 요독증성 합병증, 사구체신염 및 신장증을 포함하는 신장의 염증성 질환; 경화성 피부염, 건선 및 습진을 포함하는 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초 질환, 다발성 경화증, 에이즈(AIDS) 관련된 신경퇴행 및 알츠하이머병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅톤병, 간질, 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염, 자간전증을 포함하는 중추 신경계의 염증성 질환; 만성 간부전, 뇌 및 척수 외상, 및 암으로 인한 것일 수 있다. 또한 염증성 질환은 신체의 전신성 염증일 수 있으며, 이는 그람(gram) 양성 또는 그람 음성 쇼크, 출혈성 또는 과민성 쇼크, 또는 전염증성 사이토카인에 대하여 응답하는 암 화학요법에 의해 유도된 쇼크, 예를 들어, 전염증성 사이토카인과 관련된 쇼크로 예시된다. 그러한 쇼크는 예를 들어 암 치료제로서 투여되는 화학요법제에 의해 유도될 수 있다. 다른 장애는 우울증, 비만, 알러지성 질환, 급성 심혈관 이벤트, 근육 소모 질환, 및 암 악액질을 포함한다. 또한, 수술 및 외상에서 생기는 염증은 아마도 본 반응 생성물을 이용하여 치료될 수 있을 것이다.
본 발명의 많은 변형 및 다른 실시 양태는 전술한 설명 및 관련된 도면에 제시된 교시의 혜택을 받는 당업계의 숙련자라면 생각날 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 실시 양태에 한정되는 것은 아니며, 변형 및 실시 양태는 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도됨이 이해된다.

Claims (45)

  1. 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA를 포함하고 30% 이상의 총 인지질을 포함하는 크릴 오일의 치료적 유효량을 함유하는 외부 캡슐; 및
    외부 캡슐 내의 내부 캡슐로서, 적어도 헤마토코커스 플루비알리스(Haematococcus pluvialis)로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴과, 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 포함하는 혼합 카로티노이드를 함유하는 내부 캡슐
    을 포함하는 약물 전달 시스템으로서, 외부 및 내부 캡슐은 캡슐 섭취 후까지 카로티노이드와 크릴 오일의 혼합을 방지하도록 형성된 것인 약물 전달 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 추가적으로 50 내지 1000 mg의 크릴 오일을 외부 캡슐 내에 함유되게 포함하는 약물 전달 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 추가적으로 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인, 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴을 내부 캡슐 내에 함유되게 포함하는 약물 전달 시스템.
  4. 제3항에 있어서, 추가적으로 약 4 mg의 아스타잔틴, 약 10 mg의 루테인, 및 약 1.2 mg의 트랜스-제아잔틴을 내부 캡슐 내에 함유되게 포함하는 약물 전달 시스템.
  5. 치료적 유효량의 크릴 오일을 함유하는 외부 캡슐; 및
    카로티노이드를 함유하는, 외부 캡슐 내의 내부 캡슐
    을 포함하는 약물 전달 시스템으로서, 외부 및 내부 캡슐은 캡슐 섭취 후까지 카로티노이드와 크릴 오일의 혼합을 방지하도록 형성된 것인 약물 전달 시스템.
  6. 제5항에 있어서, 카로티노이드는 적어도 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴과, 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 포함하는 것인 약물 전달 시스템.
  7. 제6항에 있어서, 추가적으로 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인, 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴을 내부 캡슐 내에 함유되게 포함하는 약물 전달 시스템.
  8. 제7항에 있어서, 추가적으로 약 4 mg의 아스타잔틴, 약 10 mg의 루테인, 및 약 1.2 mg의 트랜스-제아잔틴을 내부 캡슐 내에 함유되게 포함하는 약물 전달 시스템.
  9. 제5항에 있어서, 크릴 오일은 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA를 함유하고, 크릴 오일은 30% 이상의 총 인지질을 함유하는 것인 약물 전달 시스템.
  10. 제5항에 있어서, 추가적으로 50 내지 1000 mg의 크릴 오일을 외부 캡슐 내에 함유되게 포함하는 약물 전달 시스템.
  11. 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA를 함유하고 30% 이상의 총 인지질을 함유하는 크릴 오일과, 적어도 크릴 오일과 반응하는 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴, 및 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 포함하는 혼합 카로티노이드의 상승적 다성분 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 추가적으로 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴을 포함하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 추가적으로 약 4 mg의 아스타잔틴, 약 10 mg의 루테인 및 약 1.2 mg의 트랜스-제아잔틴을 포함하는 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 추가적으로 50 내지 100 mg의 크릴 오일을 포함하는 조성물.
  15. 크릴 오일, 및 크릴 오일과 반응하는 카로티노이드의 상승적 다성분 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 추가적으로 50 내지 1000 mg의 크릴 오일을 포함하는 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 크릴 오일은 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA를 포함하고, 상기 크릴 오일은 30% 이상의 총 인지질을 함유하는 것인 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 카로티노이드는, 적어도 크릴 오일과 반응한 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴과, 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 포함하는 것인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 추가적으로 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴을 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 추가적으로 약 4 mg의 아스타잔틴, 약 10 mg의 루테인 및 약 1.2 mg의 트랜스-제아잔틴을 포함하는 조성물.
  21. 크릴 오일 및 카로티노이드의 상승적 다성분 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계 및 생체내에서 카로티노이드를 크릴 오일과 반응시키는 단계에 의해 개체를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 추가적으로 적어도 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴과, 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 포함하는 카로티노이드를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 추가적으로 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 추가적으로 약 4 mg의 아스타잔틴, 약 10 mg의 루테인 및 약 1.2 mg의 트랜스-제아잔틴을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  25. 제21항에 있어서, 추가적으로 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA를 함유하고, 30% 이상의 총 인지질을 포함하는 크릴 오일을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제21항에 있어서, 추가적으로 50 내지 1000 mg의 크릴 오일을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 아스타잔틴과 반응한 크릴 오일을 포함하는 조성물의 치료량을 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관 건강을 증진시키는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 아스타잔틴은 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴을 포함하는 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 크릴 오일은 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA를 포함하고, 크릴 오일은 30%의 총 인지질을 포함하는 것인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 추가적으로 50 내지 1000 mg의 크릴 오일을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  31. 제27항에 있어서, 추가적으로 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 추가적으로 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  33. 제27항에 있어서, 추가적으로 조성물을 식이 보충제 조성물로서 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 제27항에 있어서, 추가적으로 조성물을 식품으로서 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 제27항에 있어서, 추가적으로 조성물을 피부에 적용되는 화장품으로서 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  36. 제27항에 있어서, 추가적으로 크릴 오일을 함유하는 외부 캡슐 및 아스타잔틴을 함유하는 내부 캡슐의 섭취 후 크릴 오일과 아스타잔틴을 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
  37. 아스타잔틴과 반응한 크릴 오일의 치료량을 포함하는, 심혈관 건강을 증진시키는 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 아스타잔틴은 헤마토코커스 플루비알리스로부터 유래된 S,S'-아스타잔틴을 포함하는 것인 조성물.
  39. 제37항에 있어서, 크릴 오일은 인지질 결합된 그리고 트리글리세라이드 결합된 EPA 및 DHA를 포함하고, 크릴 오일은 30%의 총 인지질을 포함하는 것인 조성물.
  40. 제37항에 있어서, 추가적으로 용량(dosage) 당 50 내지 1000 mg의 크릴 오일을 포함하는 조성물.
  41. 제37항에 있어서, 추가적으로 루테인 및/또는 트랜스-제아잔틴 또는 메소-제아잔틴 중 하나 이상을 포함하는 조성물.
  42. 제37항에 있어서, 추가적으로 0.5 내지 8 mg의 아스타잔틴, 2 내지 15 mg의 루테인 및 0.2 내지 12 mg의 트랜스-제아잔틴을 포함하는 조성물.
  43. 제37항에 있어서, 식이 보충제 조성물을 포함하는 조성물.
  44. 제37항에 있어서, 식품을 포함하는 조성물.
  45. 제37항에 있어서, 화장품을 포함하는 조성물.
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WO2022050819A1 (ko) * 2020-09-07 2022-03-10 (주)에스디생명공학 효소처리 크릴 오일 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증, 피부 주름개선, 보습 및 피부 재생 촉진용 조성물

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