CN104619313A - 磷虾油和反应的虾青素组合物以及相关方法 - Google Patents

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Abstract

一种增强心血管健康的组合物，所述组合物包含与虾青素反应后的磷虾油。一种用于方法和组合物的药物递送系统包括内囊和外囊，其中所述内囊容纳有类胡萝卜素，所述内囊容纳在所述外囊内并且所述外囊容纳有治疗有效量的磷虾油。在一个实例中，所述类胡萝卜素至少包含源自雨生红球藻(Haematococcus pluvialis)的S，S’-虾青素。

Description

磷虾油和反应的虾青素组合物以及相关方法
相关申请
本申请要求于2013年7月9日提交的美国非临时申请序号13/937,547的权益，并要求于2012年7月19日提交的美国菲临时申请序号13/553,025的权益，将其全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及用于眼部护理或其他医学应用的磷虾油(krill oil)和类胡萝卜素组合物以及用于所述组合物的药物递送系统。本发明还涉及预防、减缓和减轻中枢神经系统和眼部疾病的方法，所述方法包括治疗由疾病或损伤导致的眼损害，如年龄相关黄斑变性(age-related macular degeneration)，光损伤，感光细胞或神经节细胞损伤，缺血性损伤相关疾病，白内障(cataracts)，干眼综合征(dry eye syndromes)和炎性疾病。
发明背景
眼是脑的延伸，并且因此是中枢神经系统的一部分。因此，在眼损伤或疾病，例如，视网膜损伤或疾病的情况中，该疾病常常没有治疗且眼不能移植。目前无法医治的眼疾病和损伤包括视网膜光损伤，视网膜缺血引起的眼损伤，年龄相关黄斑变性，和由单线态氧和其它自由基物种引起的其他眼疾病和损伤。
已猜测，这些无法医治的视网膜及其他眼疾病和损伤的主要原因是单线态氧和其它自由基物种的产生和存在。单线态氧和自由基物种可由光、氧、其它反应性氧物种如过氧化氢、超氧化物产生或在导致产生高度反应性NOx释放的缺血损伤之后的再灌注期间产生。
眼经受连续的光暴露，因为眼的主要作用是光感知。因此，对于眼的一些无法医治的疾病和损伤由眼连续暴露于光，加上眼中的高度氧化的环境导致。
光感知的过程在感光细胞中开始。感光细胞是视网膜的外部神经元层的构成成分，所述视网膜的外神经元层是中枢神经系统的组分。感光细胞被很好地掩蔽在眼的中部，并且在结构上被巩膜保护，由高度血管化的葡萄膜提供营养并且由视网膜色素上皮的血液-视网膜屏障保护。
感光细胞的主要功能是将光转换为生理化学信号(转导)和将该信号传送到其它神经元(传送)。在转导和传送过程中，这些神经元的代谢活性显著改变。即使感光细胞在眼内部被妥善保护，光也容易到达这些细胞，因为它们的主要功能是光感测。到达视网膜的过多光能量通过压垮这些细胞的代谢系统而可以直接或间接地对这些神经元引起损伤。
对光连续和/或过多的暴露，和眼中相对高浓度的氧的组合，产生单线态氧和其它自由基物种。单线态氧和自由基物种也可以由与光暴露无关的酶过程产生。自由基物种和单线态氧是反应性实体，其可以氧化多不饱和脂肪酸。视网膜含有人体中任意组织的最高浓度的多不饱和脂肪酸，并且由羟基自由基(OH)或过氧化物(O2)基团导致的视网膜细胞膜中的多不饱和脂肪酸的过氧化可能产生另外的自由基物种。这些自由基物种可以导致细胞膜的功能损伤并且对视网膜组织引起暂时或永久损伤。据推理，单线态氧和自由基物种的产生因此为光引发的视网膜病和缺血后回流损伤的发病机制的原因。此外，在去除这些反应性自由基物种方面的匮乏也可能促进各种眼疾病。
大量天然机制保护感光细胞免受光损伤。例如，眼介质，包括角膜，眼房水，晶状体和玻璃体，过滤紫外区的大部分光。然而，在白内障摘除术或其它外科手术干预后，这些保护性屏障中的一些被去除或被破坏，从而感光细胞对辐射能导致的损伤更易感。感光细胞还具有其它形式的免受光损伤的保护，例如，抗氧化剂化合物的存在抵消由光产生的自由基物种。如在下文将表明的，抗氧化剂(其猝灭和/或清除单线态氧，过氧化氢，超氧化物和自由基物种，最小化对感光细胞的伤害。需要这种保护的视网膜的最重要区域是视网膜的中央窝或黄斑中区。即使在眼中存在若干保护机制，但在美国导致失明的主要原因是年龄相关的光感受器变性。临床上，如在年龄相关的黄斑变性中观察到的，光感受器变性与高能UVA和UVB紫外光的过度暴露有因果关系。年龄相关黄斑变性(其特征在于光感受器神经元缺失，导致视力降低)的原因仍在研究中。流行病学研究表明，年龄相关的光感受器变性，或年龄相关的黄斑变性，与多种因素相关，包括年龄、性别、家族史、虹膜颜色、营养不良、免疫疾病、心血管和呼吸道疾病以及已有的眼疾。年龄增加是最重要的因素。近来，已经表明，衰老的眼睛具有减少量的沉积在视网膜上的类胡萝卜素。临床和实验室研究表明，因为重复的温和光损伤的累积效应(其导致感光细胞的逐步丧失)，光损伤是年龄相关的黄斑变性的至少一个原因。
年龄相关的黄斑变性是视网膜的不可逆致盲疾病。不同于可以通过替换患病晶状体来修复的白内障，年龄相关的黄斑变性不能通过替换患病视网膜来治疗，因为视网膜是中枢神经系统的组分。因此，由于一旦光感受器被破坏就无对此疾病的治疗方法，所以预防是处理年龄相关的黄斑变性的仅有方式。目前，年龄相关的黄斑变性的预防停留在限制或预防光和氧引起的(即，自由基引起的)对视网膜的损伤，因为视网膜是在高氧化环境中连续暴露于高水平光的仅有器官。
除了光损伤，眼损伤和疾病可由缺血损伤后的再灌注期间中产生的单线态氧和自由基物种导致。对视网膜神经节细胞和对视网膜内层的神经元的缺血损伤导致视力丧失。视力丧失伴随糖尿病视网膜病(diabeticretinopathy)，视网膜动脉闭塞(retinal arterial occlusion)，视网膜静脉闭塞(retinal venous occlusion)和青光眼，其各自损伤眼，通过缺血损伤使眼的氧和营养丧失。
对视网膜神经节细胞的损伤被归因于缺血，和之后的再灌注，在其间产生自由基。
光损伤、年龄相关的黄斑变性、缺血/再灌注损伤、外伤性损伤和眼炎症的发病机制被归因于单线态氧和自由基产生，和之后的自由基-引发的反应。研究者因此研究了抗氧化剂总体上在预防或减轻中枢神经系统，并且特别是眼的这些疾病和损伤中的作用。
例如，研究了抗坏血酸盐作为治疗视网膜光损伤的药剂。抗坏血酸盐是以高浓度存在于视网膜中的还原剂。研究表明，视网膜中的抗坏血酸盐用作抗氧化剂并由在过度光暴露期间产生的自由基物种氧化。
抗坏血酸盐的施用降低了光暴露后视紫质的损失，从而提示，抗坏血酸盐提供针对视网膜光损伤的保护。视紫质水平的下降是与光有关的眼损害的指示。抗坏血酸盐的保护作用是剂量依赖的，并且在光暴露之前施用时抗坏血酸盐是有效的。光暴露之后留在视网膜中的光感受器核的形态学研究显示，给予抗坏血酸盐补充剂的大鼠具有显著更小的视网膜损伤。形态学上，有抗坏血酸盐补充剂的大鼠也显示更好的视网膜色素上皮的保存。
上述研究导致这样的假设：由于归因于其氧化还原性质的其抗氧化剂性质，抗坏血酸盐减轻视网膜光损伤。抗坏血酸盐是超氧自由基和羟基自由基的清除剂并且还猝灭单线态氧，其全都在视网膜光损伤期间形成。这种假设说明正常视网膜中存在高水平的天然抗坏血酸盐。
因此，抑制自由基形成，或猝灭单线态氧和清除自由基物种的抗氧化剂，可以减少脂质过氧化并减轻视网膜中光损伤和缺血/再灌注损伤。最初研究抗氧化剂是因为它们是已知的人组织的组分。然而，也测试了在人组织中非天然存在的抗氧化剂。除了抗坏血酸盐之外，已经研究了抗氧化剂如2，6-二-叔丁基酚，γ-谷维醇(oryzanol)，α-生育酚，甘露醇，还原型谷胱甘肽，和各种类胡萝卜素，包括黄体素(lutein)、玉米黄质(zeaxanthin)和虾青素(astaxanthin)在体外相对地猝灭单线态氧和清除自由基物种的能力。这些和其它抗氧化剂已经在体外显示是有效的对单线态氧和自由基的猝灭基和清除剂。尤其是，类胡萝卜素，作为一类化合物，是非常有效的单线态氧猝灭剂和自由基清除剂。然而，单个类胡萝卜素在其猝灭单线态氧和清除自由基物种的能力方面是不同的。
类胡萝卜素是具有抗氧化剂性质的天然存在的化合物。类胡萝卜素是由植物生产的常见化合物，并且大大有助于植物和一些动物的着色。很多动物，包括哺乳动物，不能重新合成类胡萝卜素并且因此依赖于膳食来提供类胡萝卜素需求。哺乳动物也具有有限的改性类胡萝卜素的能力。哺乳动物可以将β-胡萝卜素转变为维生素A，并且大多数其它类胡萝卜素以不变的形式沉积在哺乳动物组织中。
就人而言，在人血清中发现了约十种胡萝卜素。人血清中主要的类胡萝卜素是β-胡萝卜素，α-胡萝卜素，隐黄素(cryptoxanthin)，番茄红素和黄体素。在人器官中发现小量的玉米黄质、六氢番茄红素和八氢番茄红素。然而，在人血清中发现的十种类胡萝卜素中，在人视网膜中仅发现两种，反式-和/或内消旋(meso)-玉米黄质和黄体素。玉米黄质是中央黄斑或中央凹区域中的主要类胡萝卜素并且集中于视网膜中心，即，中央凹的视锥细胞中。黄体素主要位于视杆细胞的周边视网膜中。因此，相比黄体素，眼优先同化玉米黄质到中央黄斑中，其是比黄体素更有效的单线态氧清除剂。已经推理，由于其猝灭单线态氧和清除自由基的能力，玉米黄质和黄体素集中于视网膜，并且从而限制或预防对视网膜的光损伤。
因此在视网膜中仅发现存在于人血清中的约十种类胡萝卜素中的两种。β-胡萝卜素和番茄红素，人血清中两种最丰富的类胡萝卜素，在视网膜中或者未被检测到或者仅小量检测到。β-胡萝卜素相对不能接近视网膜，因为β-胡萝卜素不能有效跨过视网膜色素上皮的血液-视网膜脑屏障。还已知的是，另一种类胡萝卜素，角黄素，可以跨过血液-视网膜脑屏障并且到达视网膜。像所有类胡萝卜素一样，角黄素是色素并且可以使皮肤变色。角黄素提供接近晒黑的皮肤颜色，并且因此已经被人用于产生人工晒黑。然而，长时间以高剂量摄入角黄素的个体中的不期望的副作用是在视网膜内层中形成结晶角黄素沉积。因此，视网膜色素上皮的血液-视网膜脑屏障仅允许特定类胡萝卜素进入视网膜。除了玉米黄质和黄体素之外的的确进入视网膜的类胡萝卜素引起有害作用，如由角黄素形成结晶沉积物，其可能花费多年来溶解。视网膜中的角黄素还引起降低的对黑暗的适应。
研究者们还没有成功地寻找另外的抗氧化剂以进一步抵消单线态氧和自由基物种对眼睛的有害作用。研究者们已经研究了多种化合物的抗氧化能力，包括各种类胡萝卜素。尽管类胡萝卜素是强的抗氧化剂，但研究者未能在600种天然存在的类胡萝卜素中发现有效猝灭单线态氧和清除自由基物种的，能够跨过血液-视网膜脑屏障的，在跨过血液-视网膜脑屏障后不表现出角黄素的有害作用的，以及减轻眼疾病或损伤和/或减慢眼变性疾病的进程并且是比黄体素或玉米黄质更有效的抗氧化剂的特定类胡萝卜素。
很多科学论文针对眼疾病和损伤，如年龄相关的黄斑变性，由疾病或损伤导致的损害的原因，并且尝试预防或治疗这种疾病和损伤。讨论各种抗氧化剂，包括类胡萝卜素和其它抗氧化剂如α-生育酚的出版物，包括：
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通常，以上显示的出版物支持这样的假设：单线态氧和自由基物种是对中枢神经系统，并且特别是眼损伤和疾病的重要促成因素。例如，已经报道，抗氧化剂，如抗坏血酸(维生素C)，α-生育酚(维生素E)或β-胡萝卜素(其在体内转变为黄体素)的消耗，能够降低年龄相关的黄斑变性的患病率。
以上显示的出版物还表明，多种类胡萝卜素，包括虾青素，与β-胡萝卜素、抗坏血酸和其它体外广泛使用的抗氧化剂相比，是强的抗氧化剂。这些出版物还涉及(1)仅特定的类胡萝卜素选择性地跨过血液-视网膜脑屏障，和(2)除玉米黄质和黄体素之外的跨过血液-视网膜脑屏障的某些类胡萝卜素引起有害作用。
通常，以上显示的出版物教导，虾青素是比类胡萝卜素如玉米黄质、黄体素、胡萝卜二醇(tunaxanthin)、角黄素、β-胡萝卜素和α-生育酚在体外更有效的抗氧化剂。例如，在Kurashige等人的关于虾青素的出版物中公开的体外和体内研究表明，抑制脂质过氧化的虾青素平均有效浓度比α-生育酚低500倍。类似地，Miki出版物公开了，在体外，虾青素表现出强的对单线态氧的猝灭作用和强的对自由基物种的清除作用。
这种视网膜受损的自由基理论由考察各种抗氧化剂在减轻这些疾病方面的作用的研究者提出。
至今，研究工作涉及预防疾病和损伤，因为产生的自由基-引起的损伤是不可有效治疗的。因此，存在对不仅预防或减慢，而且减轻对中枢神经系统，并且特别是眼的变性和外伤疾病和损伤的方法的需要。未决的‘396母案申请公开了一种治疗有效量的混合的类胡萝卜素与治疗有效量的磷虾油混合的增效多成分组合物(synergistic multi-ingredient composition)，所述混合的类胡萝卜素包含至少S，S’-虾青素(源自雨生红球藻(Haematococcus pluvialis))，和黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种，所述磷虾油含有磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA，其中所述磷虾油含有至少30％总磷脂。所述组合物包含50至1000mg的磷虾油、0.5至8mg的虾青素、2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。
出乎意料地发现，类胡萝卜素并且特别是虾青素加入到磷虾油导致两种组分之间明显的化学反应，其中在磷虾油脂肪酸酯和部分酯化的类胡萝卜素之间发生可能的酯交换反应并生成新的化合物。因此，递送机制对于所述组合物是有益的，防止类胡萝卜素的消失。“反应的”类胡萝卜素在相关治疗方法和组合物中也可能是有益的。
发明概述
一种增强心血管健康的方法，所述方法包括施用治疗量的包含与虾青素反应的磷虾油的组合物。在一个实例中，所述虾青素包括源自雨生红球藻的S，S’-虾青素。在另一个实例中，所述磷虾油形成为磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA，并且所述磷虾油包含30％总磷脂。在另一个实例中，所述方法包括施用50至1000mg的磷虾油。所述方法还包括施用黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种。所述方法还包括施用0.5至8mg的虾青素，2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。在一个实例中，所述组合物可以作为膳食补充品组合物(膳食补充组合物，dietary supplement composition)施用并且在另一个实例中作为食品施用或在另一个实例中作为施加至皮肤的化妆品施用。磷虾油和虾青素可以在摄入容纳有(含有，contain)磷虾油的外囊(外胶囊，outer capsule)和容纳有(含有)虾青素的内囊(内胶囊，inner capsule)后一起反应。
一种增强心血管健康的组合物包括治疗量的与虾青素反应的磷虾油。在一个实例中，虾青素包括源自雨生红球藻的S，S’-虾青素。磷虾油可以被形成为磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA，其中所述磷虾油包含30％总磷脂。所述组合物可以包括50至1000mg的磷虾油/剂量。所述组合物可以包含黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种，并且在一个实例中包含0.5至8mg的虾青素，2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。所述组合物可以被形成为膳食补充品组合物，并且在一个实例中可以被形成为食品，并且在另一个实例中形成为化妆品。
一种药物递送系统包括内囊和外囊，所述内囊含有类胡萝卜素，其中所述内囊容纳在外囊内并且所述外囊容纳有治疗有效量的磷虾油。在一个实例中，所述类胡萝卜素包含至少S，S’-虾青素(源自雨生红球藻)，和黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种。所述药物递送系统还包括容纳在内囊内的0.5至8mg的虾青素，2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。在一个具体实例中，所述药物递送系统包括容纳在内囊内的约4mg的虾青素，约10mg的黄体素和约1.2mg的反式-玉米黄质。
在另一个实例中，所述磷虾油含有磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA，并且所述磷虾油含有至少30％总磷脂。在另一个实例中，所述磷虾油为约50至约1,000mg，容纳在外囊中。
还提供了一种治疗个体的方法，所述方法通过施用治疗有效量的磷虾油和类胡萝卜素的增效多成分组合物并使类胡萝卜素在体内与磷虾油反应来进行。在一个实例中，所述方法包括施用包含至少S，S’-虾青素(源自雨生红球藻)和黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种的类胡萝卜素。在另一个实例中，所述方法包括施用0.5至8mg的虾青素，2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。可以施用约4mg的虾青素，约10mg的黄体素和约1.2mg的反式-玉米黄质。在另一实例中，所述磷虾油含有磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA和约30％总磷脂。可以施用约50至1,000mg的磷虾油。
公开的一种组合物包括磷虾油和混合的类胡萝卜素的增效多成分组合物，所述磷虾油含有磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA，其中所述磷虾油含有至少30％总磷脂，所述混合的类胡萝卜素包含至少S，S’-虾青素(源自雨生红球藻并与所述磷虾油反应)，和黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种。
附图简述
当根据附图考虑时，从以下的发明详述，本发明的其它目的、特征和优势将变得明显，附图中：
图1是药物递送系统的一个实例，其包括依照非限制性实例的容纳有类胡萝卜素的内囊和容纳有磷虾油的外囊。
图2是显示依照非限制性实例的类胡萝卜素和磷虾油的组合物的不同制剂混合物的稳定性数据的图表。
图3和4显示依照非限制性实例的类胡萝卜素和磷虾油的组合物的不同制剂混合物各自在20℃和50℃的稳定性分析图表。
图5是显示依照非限制性实例的组合物中的虾青素由紫外辐射导致的变化的总结的图表。
图6是另一个显示组合物在20℃和50℃的虾青素稳定性的图表。
图7是不同类胡萝卜素的化学式并且显示它们之间的差异。
优选实施方案详述
本发明现在将在下文中更充分地描述。然而，本发明可以以很多不同的形式体现，并且不应该被解释为限于本文中阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案以使该公开内容充分和完整，并且将本发明的范围充分传达给本领域技术人员。
老年人中视力丧失的主要原因是干性或萎缩型AMD，其在美国具有越来越重要的社会和经济影响。因为在这个国家老年群体数量增加，AMD将成为比糖尿病视网膜病变和青光眼二者的联合更普遍的失明原因。尽管已经显示激光治疗降低了从疾病的“湿性”或新生血管形式的广泛黄斑疤痕的风险，但对于绝大多数患有湿性AMD的患者，目前无有效治疗方法。
眼疾病流行研究小组(the Eye Diseases Prevalence Research Group)(EDPRG)认为AMD是欧洲血统老年人中失明的主要原因。白人中，AMD被认为占超过所有致盲情况的50％。
EDPRG估计，大约120万美国居民带有新生血管型AMD并且970,000带有地理萎缩(geographic atrophy)，同时360万带有双侧大玻璃膜疣(bilateral large drusen)。在接下来的20年，预期这些值将随预计的人口转变增加50％。
视网膜形态年龄相关的发育变化和能量代谢，以及环境暴露的累积效应，可以使神经和血管视网膜以及视网膜色素上皮对成年晚期中的损害更易感。除了这些代谢和结构变化和暴露以外，衰老的眼还经历内源性和外源性防御系统效力的降低。药理学和外科治疗选择目前具有有限的范围和功效。它们成本高并且可以导致如终末期疾病那样严重的并发症。患有新生血管型AMD的人中视力丧失的可能性可以用抗-VEGF治疗、光动力学疗法和激光凝固来降低。
对AMD发展和进程的基于营养的预防性治疗已经在多项研究中考查，所述研究包括例如AREDSI，一个NEI-资助的研究，LAST，TOZAL和CARMIS研究。AREDS是AMD和白内障的自然历史的多中心研究。AREDS包括控制的随机临床试验，其被设计以评价锌和/或含有具有抗氧化剂性质的营养物质(维生素C，维生素E，和β-胡萝卜素)的制剂的药理剂量对晚期AMD的进展速率和对视敏度结果的作用。使用抗氧化剂和锌的组合将具有至少发展为AMD的中度风险的参与者中晚期AMD的发展风险降低约25％。中度视力丧失[在早期治疗糖尿病视网膜病研究(EarlyTreatment Diabetic Retinopathy Study)(ETDRS)图表上≥15个字母]的总体风险在5年降低19％。
人膳食中天然鉴定的大约600种类胡萝卜素，和人血清中鉴定的20种中，仅两种形式的膳食叶黄素(xanthophyll)，即黄体素和玉米黄质，存在于人黄斑色素中。黄体素占全部视网膜类胡萝卜素的大约36％；玉米黄质和内消旋玉米黄质各占约18％。
黄体素的天然组织分布、生物化学和生物物理特性提供用于推测该营养物质在生物体系中用作以下各项的合理基础：(1)细胞膜内的重要结构分子；(2)短波长光滤器；(3)细胞内和外的还原-氧化(氧化还原)平衡的调节剂；和(4)信号转换通路的调节剂。黄体素和玉米黄质被认为包括在AREDS制剂中；然而，在AREDS起始时，二种类胡萝卜素都不容易地可用于制造入研究制剂中。
该证据基础表明，黄斑叶黄素联合来自鱼油的ω-3LCPUFA可以用作能够调节现有AMD发病机制和进程中涉及的过程的可改变因素，并且是正在进行的美国政府资助的AREDS II研究的基础。摄取这些化合物还可以显示作为良好耐受的预防性干预的价值。这些化合物的生物化学和生物物理性质表明调节激活与衰老相关的暴露和由与衰老相关的暴露激活的因子和过程的能力。这些暴露包括与衰老、慢性光暴露、能量代谢的改变和细胞信号传导通路相关的发育改变。
干眼综合征
根据C Stephen Foster，MD，FACS，FACR，FAAO，眼科临床教授，哈佛医学院；会诊医师(Consulting Staff)，眼科，马萨诸塞州眼耳医院(Massachusetts Eye and Ear Infirmary)；创始人和总裁，Ocular Immunologyand Uveitis Foundation，马萨诸塞州眼研究和手术机构(Massachusetts EyeResearch and Surgery Institution)等，干眼是非常常见的疾病，其影响很大比例(大约10-30％)的人口，尤其是40岁以上的那些人。
在美国，50和50岁以上的估计323万女性和168万男性，总共491万人受影响。
干眼是泪和眼表面的多因素疾病，其导致不适、视力障碍和泪膜不稳定的症状，伴有可能的对眼表面的潜在损害。干眼伴有增加的泪膜渗透压和眼表面炎症。
泪层覆盖正常的眼表面。通常，公认的是泪膜由3个缠绕层组成，为如下：
1)表面的薄脂质层(0.11μm)由睑板腺产生，并且其主要功能是减慢泪水蒸发并帮助均匀的泪液铺展。
2)中间的厚水层(7μm)由主泪腺(反射性流泪)，以及Krause和Wolfring的辅助性泪腺(基础流泪)产生。
3)最内侧的亲水粘蛋白层(0.02-0.05μm)由结膜杯状细胞和眼表面上皮二者产生并且将其自身经由其对上皮的微沟(microplicae)的糖被膜的松散附着与眼表面相关联。正是粘蛋白的亲水性允许房水分散在角膜上皮。
由睑板腺产生的脂质层用作表面活性剂，以及水屏障(减慢在下面的水层的蒸发)，并提供光滑的光学表面。其还可以用作针对外来粒子的屏障并且还可以具有一些抗微生物性质。腺体是天然全泌的，并且因此分泌物含有极性脂质(房水-脂质界面)和非极性脂质(空气-泪液界面)以及含蛋白物质。所有这些由离子键、氢键和范德华力保持在一起。分泌物经过神经元(副交感神经，交感神经和感觉来源)、激素(雄激素和雌激素受体)和血管调节。蒸发损失主要由于睑板腺机能障碍(MGD)所致。
房水组分由泪腺产生。该组分包括约60种不同蛋白质、电解质和水。溶菌酶是泪液中存在的最丰富(总蛋白质的20-40％)并且也是最碱性的蛋白质。它是能够破坏细菌细胞壁的糖解酶。乳铁蛋白具有抗菌和抗氧化功能，并且表皮生长因子(EGF)在维持正常眼表面和促进角膜伤口愈合方面发挥作用。还存在白蛋白，转铁蛋白，免疫球蛋白A(IgA)，免疫球蛋白M(IgM)和免疫球蛋白G(IgG)。
泪液缺乏(ATD)是干眼的最常见原因，并且其由不足的泪液产生导致。泪腺的分泌通过神经反射弧控制，以角膜和结膜中的传入神经(三叉神经感觉纤维)传入脑桥(上涎神经核)，传出纤维从脑桥经中间神经，传入翼腭神经节和节后交感神经和副交感神经，终止于泪腺。
干燥性角膜结膜炎(KCS)是对这种眼表面疾病给出的名称。KCS被细分为舍格伦综合征(Sjogren syndrome)(SS)相关的KCS和非SS相关的KCS。如果缺少泪液的患者患有相关的口腔干燥(xerostomia)和/或结缔组织疾病，则他们患有SS。患有原发性SS的患者具有系统性自身免疫疾病迹象，如通过存在血清自身抗体和非常严重的泪液缺乏和眼表面疾病所证实的。这些患者，大多是女性，不具有单独的，可识别的结缔组织疾病。患有原发性SS的患者的子组缺乏全身免疫功能障碍的迹象，但它们具有类似的临床眼部表现。继发性SS定义为与可诊断结缔组织疾病(最常见的是类风湿性关节炎，但还有SLE和系统性硬化病(systemic sclerosis))相关的KCS。
非-SS KCS大多在绝经后妇女中，妊娠的妇女中，服用口服避孕药的妇女，或进行激素替代疗法(特别是仅雌激素药片)的妇女中发现。这里的共同特性是雄激素的减少，其或者源自绝经后的女性中降低的卵巢功能，或者源自妊娠和分娩控制药使用中增加的性激素结合球蛋白水平。雄激素被认为是对泪腺和睑板腺有营养的。它们还通过产生转化生长因子β(TGF-β)发挥有效的抗炎症活性，抑制淋巴细胞浸润。
脂笼蛋白(lipocalin)(之前称为泪特异性前白蛋白)，其存在于黏膜层，是由泪腺产生的可诱导脂结合蛋白，其降低正常泪液的表面张力。这为泪膜提供稳定性并且还解释了在以泪腺缺乏为特征的干眼综合征中观察到的表面张力增加。脂笼蛋白缺乏可以导致泪膜中沉淀，形成在具有干眼症状的患者中观察到的特征性粘液丝。
角膜上皮的糖被膜含有跨膜粘蛋白(糖被膜中存在的糖基化糖蛋白)MUC1，MUC4和MUC16。这些膜粘蛋白与由杯状细胞产生的可溶的、分泌的、形成凝胶的粘蛋白(MUC5AC)并且也与其它的如MUC2相互作用。泪腺还分泌MUC7入泪膜中。
这些可溶的粘蛋白自由地在泪膜中移动(由眨眼和来自带负电荷跨膜粘蛋白的静电排斥促进的过程)，作为清洁蛋白起作用(挑取污物，碎片和病原体)，由于其亲水性质而保持流体，并携带由泪腺产生的防御分子。跨膜粘蛋白阻止病原体粘着(和进入)并且提供平滑的润滑表面，允许在眨眼和其它眼部运动期间眼睑上皮以最小的摩擦滑过角膜上皮。近来，已经建议，将粘蛋白充分混合入泪液的水层(由于其亲水性质)并且，是可溶的，在该层内自由移动。
如在史-约综合征(Stevens-Johnson syndrome)中或在化学烧伤之后观察到的，粘蛋白缺乏(由对杯状细胞或上皮糖被膜的损害引起)导致角膜表面较差湿润，接着失水和上皮受损，甚至在充足泪液产生存在下。
病理生理学
SS相关KCS中的遗传倾向性存在，如通过这些患者中的人白细胞抗原B8(HLA-B8)单体型的高发性明显的。该情况导致慢性炎性状态，其中产生自身抗体，包括抗核抗体(ANA)，类风湿因子，胞衬蛋白(fodrin)(一种细胞骨架蛋白)，毒蕈碱M3受体，或SS-特异性抗体(例如，抗-RO[SS-A]，抗-LA[SS-B])，炎性细胞因子释放，以及泪腺和唾液腺的局灶性淋巴细胞浸润(即，主要是CD4+T细胞，但也有B细胞)，具有结膜和泪腺中腺变性和诱导凋亡。这导致泪腺的功能障碍，具有降低的泪液产生，并且丧失对神经刺激的应答和更少的反射性流泪。在非-SS相关KCS中也报道了活性T淋巴细胞浸润入结膜。
雄激素和雌激素受体二者都位于泪腺和睑板腺中。SS在绝经后妇女中更常见。在绝经期，发生循环性激素(即，雌激素，雄激素)的减少，其可能影响泪腺的功能和分泌方面。四十年前，该领域的初始兴趣集中在雌激素和/或孕酮缺乏，以解释KCS和停经之间的关联。然而，近期的研究集中在雄激素，具体是睾酮，和/或代谢的雄激素。
已经显示，在睑板腺功能障碍中，雄激素的缺乏导致脂质层，具体是甘油三酯，胆固醇，单不饱和必需脂肪酸(例如，油酸)，和极性脂质(例如，磷脂酰乙醇胺，鞘磷脂)的损失。极性脂质的损失(在房水-泪界面存在)加重蒸发性泪液损失，并且不饱和脂肪酸的减少提高了睑脂(meibum)的熔点，导致更厚，更粘的分泌物，其阻塞小管并引起分泌停滞。对前列腺疾病进行抗-雄激素治疗的患者也具有增加的睑脂粘度，减少的泪液破裂时间，和增加的泪膜碎片，所有都是缺陷或异常泪膜的指示。
已知在多种组织中，促炎性细胞因子可以导致细胞破坏。例如包括白细胞介素1(IL-1)，白细胞介素6(IL-6)，白细胞介素8(IL-8)，TGF-β，TNF-α，和RANTES，在患有KCS的患者中改变。存在于患有KCS的患者的泪液中的IL-1β和TNF-α，引起结合至神经膜上的阿片受体的阿片类物质的释放并通过NF-Kβ产生抑制神经递质的释放。IL-2还结合至δ阿片受体并且抑制cAMP产生和神经元功能。该神经元功能的丧失减弱正常神经元状态，导致泪腺的感官分离和最终的萎缩。
促炎性神经递质，如物质P和降钙素基因相关肽(CGRP)，被释放，其招募和激活局部淋巴细胞。物质P还经由NF-AT和NF-Kβ信号转导通路起作用，导致促进淋巴细胞回归和趋化至炎症位点的ICAM-1和VCAM-1表达、粘附分子。环孢菌素A是NK-1和NK-2受体抑制剂，其可以下调这些信号转导分子并且是用于干眼的治疗物质支持的新增加，被用于治疗泪液缺乏和睑板腺功能障碍。已经显示它改善杯状细胞计数并且降低结膜中炎性细胞和细胞因子的数量。
这些促炎性细胞因子，除了抑制神经功能之外，还可以将雄激素转变为雌激素，导致睑板腺功能障碍，如上文讨论的。还在结膜和泪腺腺泡细胞中观察到增加的凋亡速率，可能由于细胞因子级联所致。在上皮细胞中还存在升高的称为基质金属蛋白酶(MMP)的组织-降解酶的水平。
代表跨膜和杯状细胞分泌的、可溶粘蛋白的粘蛋白合成基因，称为MUC1-MUC17，已被分离，并且在患有干眼综合征的患者中研究其在泪膜的水合和稳定性方面的作用。尤其重要的是MUC5AC，其由结膜的复层鳞状上皮细胞表达并且其产物是泪液粘膜层的主要组分。这种和其它粘蛋白基因的缺乏可以是干眼综合征发展的因素。除了干眼，其它疾病，如眼瘢痕性类天疱疮(ocular cicatricial pemphigoid)，史-约综合征，和维生素A缺乏，其导致眼上皮的干燥或角质化，最终导致杯状细胞丧失。这些疾病中，两种类型粘蛋白都减少，并且，在分子水平，粘蛋白基因表达，翻译和翻译后加工发生改变。
在KCS中，泪蛋白、如溶菌酶、乳铁蛋白、载脂蛋白(lipocalin)和磷脂酶A2的正常生产减少。
从上述讨论清楚的是，干眼综合征的常见原因可以用抗炎剂如局部皮质甾类，局部环孢菌素A和/或局部/系统性ω-3脂肪酸治疗来减轻。
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考查膳食黄体素/玉米黄质摄取与晚期AMD的关联的六项研究中的五项获得了统计学上显著的相反关系。这些研究中优势率的大小在0.1到0.7范围内。两组发现在指导预防和治疗视网膜疾病方面的应用临床研究方面是关联的，因为：(1)在视网膜中，每单位面积DHA、黄体素和玉米黄质的组织浓度比身体其它部位显著更高；并且(2)这些化合物的视网膜组织状态是可改变的并且依赖于摄取。
AREDS II研究方案(通过陈述推断其科学合理性：“存在对集中于视网膜中的和涉及调节AMD的致病因素和进展的营养物质实施临床实验的迫切需要”。
已经确立，黄体素和反式-玉米黄质存在于人视网膜组织中并且它们发挥作用以保护眼免受光引发的损伤。该CARMIS研究(其包括黄体素，反式-玉米黄质和虾青素的混合物)是仅有的报道使用虾青素的临床试验。不幸的是，尚没有在任何人临床试验中单独使用虾青素用于预防或减轻干性AMD的报道。CARMIS研究未能确定单独补充虾青素是否是阳性研究结果的关键决定因素或虾青素沉积在视网膜上皮细胞上。CARMIS研究的一种可能解释是，黄体素和玉米黄质单独提供所使用的制剂观察到的益处，或在另一种解释中，虾青素联合黄体素和玉米黄质提供观察到的益处。然而，没有一种解释可以清楚地得出以下结论：虾青素单独预防或减轻干性AMD。
此外，尽管声称虾青素用于预防或减轻人中干性AMD的效用，但Tso的工作不是基于在人受试者上进行的临床试验，而作为替代，在不同的哺乳动物物种，即大鼠中进行。
因此，仍然无真凭实据证明虾青素单独可以预防或减轻人的干性AMD，因为尚没有单独使用虾青素补充进行人研究，也没有任何人研究显示虾青素实际上沉积在视网膜的任意位置，其是该有效的类胡萝卜素导致的视网膜保护的第一所需步骤。
多不饱和脂肪酸在眼生理学中的潜在作用
已经在考查该问题的六项研究中报道了膳食ω-3LCPUFA摄取与晚期AMD的相反关系。对于流行的疾病，最高相对最低ω-3LCPUFA摄取的优势率的大小的范围为0.4至0.9。
在这些研究中，在报道有最高ω-3消耗的参与者中，含有最大数量的患有新生血管型或“湿性”AMD的受试者的组获得了显著更低的患有所述疾病的可能性。
科学文献充满了在鱼油和鱼油浓缩物中发现的三酰基甘油酯结合的EPA和DHA的某些人益处和最近的源自南极磷虾(Euphasia superba)或南极磷虾(Antarctic krill)的磷虾油中发现的磷脂结合的EPA和DHA的潜在效用。
这样的鱼油和磷虾油66-67，并且尤其是源自鱼油的三酰基甘油酯结合的EPA和DHA以及源自藻类的三酰基甘油酯结合的DHA的心血管益处以及抗-炎性益处是公知的68-73。这样的源自藻类的DHA大部分用作婴儿配方奶粉的补充物，以保证发育的胎儿和婴儿的脑健康。
LCPUFA影响涉及血管和神经视网膜疾病的发病机制的因子和进程13。表征LCPUFA的结构和功能性质的证据表明，这些营养物质可以用作：(1)视觉感觉过程中的必需因子，和(2)针对视网膜疾病的保护剂。
二十二碳六烯酸(DHA)是视网膜光感受器外段膜的主要结构性脂质14-15。组织DHA状态影响光转换中涉及的视网膜细胞信号转导机制16-17。组织DHA不足与特征在于视网膜功能改变的疾病相关18-20并且在一些情况中，功能缺陷利用DHA补充减轻21。DHA的生物物理和生物化学性质可以通过改变膜渗透性、流动性、厚度和脂相性质而影响光感受器功能22-23。DHA可以作用于信号转导级联而增强膜-结合的视网膜蛋白的激活16-17，24。DHA还可以参与视紫质再生25。
因为对基因表达26-29视网膜细胞分化30-32和存活30-34的作用，DHA和二十碳五烯酸(EPA)可以用作保护剂。DHA激活大量用作调控氧化还原作用-敏感且促炎性的基因的分子的转录因子的核激素受体；这些包括过氧化物酶体增殖剂激活受体-α(PPAR-α)27和类视黄醇X受体(RXR)26。在PPAR-α的情况中，该作用被认为通过抑制血管平滑肌细胞增殖、可诱导的一氧化氮合成酶产生、白细胞介素(IL)-1诱导的环氧合酶(COX)-2产生和凝血酶诱导的内皮素-1产生而预防内皮细功能障碍和血管再造35。
模型系统上的研究表明，ω-3LCPUFA还具有影响血管生长因子36-38、基于花生四烯酸的促血管生成的类花生酸类物质39-43和参与血管再造的基质金属蛋白酶44的产生和活化的能力。
EPA抑制血管内皮生长因子(VEGF)-特异的酪氨酸激酶受体活化和表达36，45。VEGF在诱导内皮细胞迁移和增殖，微血管渗透性，金属蛋白酶和间质胶原酶的内皮细胞释放和内皮细胞管形成中发挥关键作用46。VEGF受体下调的机制被认为发生在酪氨酸激酶核因子-κB(NFkB)位点，因为EPA治疗引起NFkB活化的抑制。NFkB是上调COX-2表达的核转录因子，胞内粘附分子(ICAM)，凝血酶和一氧化氮合成酶。所有四种因子与血管稳定性方面相关35。COX-2促使花生四烯酸转变为大量的血管生成和促炎性类花生酸类物质。
尽管公知利用三酰基甘油酯形式的EPA和DHA多不饱和脂肪酸的膳食补充品的机械性益处，但仍然推测，这样的三酰基甘油酯结合的EPA和DHA可以改善视力。这样的假设现在正在国立眼科研究所(National EyeInstitute)的5-年AREDS II研究中。
磷虾油
尽管更多的近期研究表明含有一些磷脂结合的EPA和DHA的磷虾油提取物可以用于治疗高脂血症(hyperlipidemia)，关节疾病(如在骨关节炎和/或类风湿性关节炎中表明的)，血糖控制和注意力缺陷多动症(attentiondeficit hyperactivity disorder)，但文献中没有任何一处教导了源自南极磷虾的磷脂结合的EPA和DHA在减轻眼相关疾病如AMD和/或综合征如干眼综合征方面提供任何益处74。
然而，当评价这样的信息时必须当心，因为到目前为止磷虾油临床试验已使用含有三酰基甘油酯结合和磷脂结合的EPA和DHA的混合物的磷虾油进行。此外，这样的磷虾油通常含有大约30-40％重量-重量的磷脂结合的脂肪酸，主要为饱和卵磷脂形式，其本身是重要的细胞膜组分。
因此，目前难以区分磷虾油中存在的哪种形式的EPA和DHA是有用的，如上文中引用的参考文献以及其中所述的临床试验中报道的。还公知，磷脂通常用作极好的乳化剂并且已知改善乳液的稳定性和很多活性成分的生物利用度。磷脂还在生产具有大大改善的生物利用度的含有活性成分的基于胶束的药物递送系统方面发挥重要作用。因此，仍然未确定在预防或减轻眼相关疾病如AMD，白内障或干眼综合征中，磷虾油单独或与类胡萝卜素组合的临床价值。
白内障
白内障是眼晶状体模糊或朦胧。白内障的患病率随年龄急剧增加。其典型地以以下方式发生。晶状体是位于瞳孔后的椭圆形结构并且通常是透明的。晶状体的功能是将光线聚焦于视网膜(眼后部的光敏感组织)上形成图像。
在年轻人中，晶状体是有弹性的并且容易改变形状，允许眼睛明确聚焦在近和远的物体上。当人们到40多岁时，晶状体内蛋白发生生物化学变化，导致它们硬化并失去弹性。这引起很多视力问题。例如，失去弹性引起老花(presbyopia)，或远视，几乎每个人随他们衰老都需要老花镜。
在一些人中，晶状体中的蛋白，特别是被称为α晶状体球蛋白的那些，还可以聚在一起，形成朦胧(模糊)区，称为白内障。它们通常多年缓慢发展并且与衰老相关。在一些情况中，根据白内障的原因，视力丧失快速发展。取决于它们有多密集和它们位于何处，白内障可以阻断通过晶状体的光通道并干扰视网膜上像的形成，导致视觉变得朦胧。
核白内障在晶状体的中心(内核)形成。这是与衰老过程相关的最常见种类的白内障。皮层白内障在皮质(晶状体的外部部分)形成。后囊下白内障向着围绕晶状体的玻璃纸样囊的背面形成。它们在患有糖尿病、超重或服用类固醇的人中更频发。尽管白内障形成的原因大部分仍然未知，但研究者已经集中于称为氧-自由基的粒子作为白内障发展的主要因素。它们以以下方式引起伤害：
氧-自由基(也称为氧化剂)是由体内天然化学过程产生的分子。毒素，吸烟，紫外辐射，感染和很多其他因素可以形成产生过量的这些氧-自由基的反应。当氧化剂过量产生时，这些化学反应可能对体内任何类型的细胞都非常有害。有时，这些反应甚至可以影响细胞中的遗传物质。
白内障形成是能够随氧化剂的过量产生而发生的很多破坏性变化之一，可能与称为谷胱甘肽的重要保护性抗-氧化剂缺乏相呼应。谷胱甘肽在眼中以高水平出现并且帮助清除这些自由基。一个理论是，在衰老的眼中，形成屏障，其阻止谷胱甘肽和其它保护性抗氧化剂到达晶状体核心，从而使其易被氧化。阳光由紫外线(称为UVA或UVB)辐射组成，其穿透皮肤的层。UVA和UVB二者都具有破坏性性质，其能够促进白内障。眼由眼睑和脸的结构(突出的眉毛，突出的颧骨和鼻子)保护而免受太阳伤害。然而，长时间暴露于阳光能够克服这些防御。
UVB辐射产生更短波长，并且主要影响外皮肤层。它是晒伤的主要原因。UV辐射也是造成白内障的主要原因。长时间暴露于甚至低水平的UVB辐射也能够最终引起晶状体的变化，包括色素变化，其有助于白内障发展。(UVB看起来还在黄斑变性，年龄相关的视网膜疾病中发挥作用。)UVA辐射由更长的波长组成。它们穿透更深并且有效进入内皮肤层并是造成晒黑的原因。UVA的主要损害作用看起来是促进氧化剂的释放。白内障是全身放射治疗(对于某些癌症施用)的常见副作用。该观察结果表明，产生大量自由基的电离辐射急剧地加快白内障形成。
青光眼和其治疗，包括某些药物(特别是缩瞳剂)和滤过性手术，对白内障造成高风险。对白内障造成特别风险的青光眼药物，包括癸二胺苯酯(demecarium)(Humorsol)，异氟磷(isofiurophate)(Floropryl)和二乙氧膦酰硫胆碱(echothiophate)(Phospholine)。葡萄膜炎(Uveitis)是眼中的慢性炎症，其常由自身免疫疾病或反应引起。原因通常未知。其是带有白内障高风险的罕见疾病。尚不明确的是，营养在白内障发展中是否发挥重要作用。深色(绿、红、紫和黄色)水果和蔬菜通常具有高水平的重要植物化学物质(植物化学物质)并且可能与白内障的更低风险相关。
在分析营养物质中，研究者集中于抗氧化剂和类胡萝卜素。研究未证实抗氧化剂维生素补充物(如维生素C和E)有助于预防白内障。黄体素和玉米黄质是针对白内障预防研究最多的两种类胡萝卜素。它们是黄体素化合物，其是特定类型的类胡萝卜素。黄体素和玉米黄质在眼的晶状体中发现。一些证据表明，富叶黄素-食品(如深绿色叶菜)可以帮助减慢眼衰老进程并且保护免于白内障。然而，尚无充分证据表明，摄取具有这些类胡萝卜素的补充物降低白内障形成风险。由于关于白内障形成的确切机制知之尚少，还没有预防白内障形成的，包括类胡萝卜素的已知药物或膳食补充品，这不足为奇。仍然存在对找到合适的预防性治疗以预防或减轻进一步白内障形成的需求。因为没有药物能够反转或阻止白内障形成，所以目前适于人晚期白内障的仅有治疗是晶状体置换术。
白内障参考文献
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类胡萝卜素通过血液-视网膜脑屏障的能力是重要的，因为类胡萝卜素不由人体合成。人的类胡萝卜素的唯一来源是膳食摄取。此外，人具有非常有限的改性类胡萝卜素的能力。因此，类胡萝卜素以摄入的形式积累在不同器官中。因此，如果特定的类胡萝卜素不能跨过血液-视网膜脑屏障，则该类胡萝卜素就不能在视网膜中积累并用作抗氧化剂。
此外，一些不是人血浆的正常组分的类胡萝卜素具有跨过血液-视网膜脑屏障的能力，对视网膜具有被证实的副作用。有意摄入以提供人工晒黑的角黄素以结晶形式在视网膜中积累并且暂时地影响眼对黑暗的适应。此外，β-胡萝卜素具有非常有限的跨过血液-视网膜脑屏障的能力。
因此，尽管已知类胡萝卜素为强抗氧化剂并且以充足的供应存在，但类胡萝卜素尚未用于治疗由疾病或损伤引起的中枢神经系统损害，或眼损害。迄今研究的类胡萝卜素或者不能有效跨过血液-视网膜屏障(即，β-胡萝卜素)，或者有害地作用于眼(即，角黄素)。
根据重要的特征，所述组合物包含治疗有效量的混合的类胡萝卜素与治疗有效量的磷虾油混合的增效多成分组合物，所述混合的类胡萝卜素包含至少S，S’-虾青素(源自雨生红球藻)，和黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种，所述磷虾油含有磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA。所述组合物包括50至500mg的磷虾油，0.5至8mg的虾青素，2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。所述组合物含有所有天然存在的化合物并且是有效的抗氧化剂和抗-炎性组合物，其可以用于减轻和减慢，或防止患有眼的变性、炎性疾病或损伤的个体中的细胞受损的方法。依照另一重要特征，向个体施用治疗-有效量的组合物防止，减慢和/或减轻由眼疾病或损伤造成的自由基-引起的损害。例如，对视网膜的损害可以由光损伤，神经变性疾病或缺血性损伤接着再灌注造成。关于来自光损伤的损害，所述组合物减少感光细胞的损失。关于来自缺血性损伤的损害，所述组合物减轻神经节细胞和视网膜神经元网络内层的损失。
令人感兴趣的是，迄今测试的胡萝卜素中没有一种，并且迄今测试的大多数叶黄素不通过血脑屏障，有一些明显的例外。这些例外包括黄体素，反式-玉米黄质，角黄素和虾青素。
人血清典型地含有约十种类胡萝卜素。人血清中的主要类胡萝卜素包括β-胡萝卜素，α-胡萝卜素，隐黄素，番茄红素和黄体素。小量的玉米黄质，六氢番茄红素和八氢番茄红素也在人器官中发现。然而，在所有这些类胡萝卜素中，仅玉米黄质和黄体素在人视网膜中发现。除了某些类胡萝卜素，视网膜还具有人体中任意组织的最高浓度的多不饱和脂肪酸。这些多不饱和脂肪酸高度易感于自由基和单线态氧诱导的分解。因此，存在对保护这些多不饱和脂肪酸(其构成细胞膜双侧的部分)免受光引发的自由基或单线态氧降解的绝对需求。
已从理论上说明，因为其猝灭单线态氧和清除自由基的能力，玉米黄质和黄体素集中于视网膜，因为它们跨过血液和眼脑屏障并且因此在视网膜的富氧环境中需要用来阻止光介导的对视网膜的自由基损害。
事实上，玉米黄质是在视网膜中部发现的主要类胡萝卜素并且更具体是以浓缩物位于视网膜的中心区域处的视锥(即黄斑)。另一方面，黄体素位于视网膜的周围区域视杆细胞中。因此，相比黄体素，眼在关键的中央黄斑视网膜区域优先积累玉米黄质，(有趣的是，玉米黄质是比黄体素更有效得多的单线态氧清除剂)，在在上述区域有最高水平的光冲击。
生物化学家已经确定了确切的，也是复杂的眼中光感觉反应的机制。它包括称为视紫质的关键蛋白，其结构包括结合的多不饱和化合物，称为视黄醛(视黄醛与维生素A结构上相关)。当光进入眼时，顺式-视黄醛异构化为所有其全部反式异构体，引起其自身从其蛋白载体解离。该解离引发复杂级联，导致电子经由视神经的基于神经发射至脑。所有该“光化学”发生仅用200飞秒(femtosecond)，使其成为已知最快的生化到电子转变之一。
化学家已经得知，视网膜高度易感于局部化的自由基和高度反应性单线态氧导致的多聚化。因为视网膜是强的光吸收体并且因为视网膜高度血管化并且因此富含溶解的氧，所以天然提供玉米黄质为关键视网膜类胡萝卜素，用于保护视网膜的中央凹区域免受在视网膜中心的那个点(在那里发生最显著的光冲击)处光引起的损害。
人临床研究表明，光损伤是年龄相关黄斑变性的原因，因为重复的光损伤的累积效应导致感光细胞的逐渐丧失。
已经有很多设计用来支持膳食补充品黄体素的临床试验黄体素，然而，截至2007年，似乎还没有确凿的证据证明黄体素补充在眼保健中必要的，尽管其被广泛接受作为补充物。这可以简单地暗示，补充以额外的黄体素不是必要的，因为在很多蔬菜中容易获得叶黄素。最近，反式-玉米黄质和内消旋玉米黄质也以眼保健补充品进入市场，这的确是有意义的。然而，是否还有满足所有与眼/血液/脑屏障转运，黄斑中积累并能够长时间使用的相关需求的更好类胡萝卜素呢？在叶黄素虾青素中找到了答案。
Ill大学(the Univ.of Ill)的Mark Tso博士已经证明，虾青素是一种这样的在大鼠中满足这些关键标准的天然存在的抗氧化剂。虾青素是负责三文鱼，龙虾，磷虾，螃蟹，其他水生贝壳动物和在微藻雨生红球藻中的红色的类胡萝卜素叶黄素。后一来源使得虾青素在世界范围内容易获得，以用于这样的用途。US 5,527,533颁给Ill大学，更充分地描述了虾青素在眼相关疾病中的用途并且将其在此以其整体并入。
此外，虾青素是远比角黄素，β-胡萝卜素，玉米黄质，黄体素和α-生育酚更有效的抗氧化剂。Shimidzu等人发现，在猝灭单线态氧方面，虾青素比α-生育酚更有效550倍，比黄体素更有效27.5倍并且比β-胡萝卜素更有效11倍。此外，Bagchi发现，在清除氧自由基方面，天然虾青素比α-生育酚更有效14倍，比β-胡萝卜素更有效54倍并且比抗坏血酸(维生素C)更有效65倍。因此，尽管在比较猝灭单线态氧和清除氧自由基时虾青素的效力存在显著的差异，但明确的是，虾青素相比玉米黄质和黄体素(在视网膜中发现的两种天然类胡萝卜素)非常有利。
还存在类胡萝卜素的另一方面，即一些类胡萝卜素可以用作促氧化剂。这是重要的，因为具有促氧化剂能力的类胡萝卜素当高浓度存在于组织中时，实际上在体内引起氧化发生。Martin等人表明，β-胡萝卜素，番茄红素和玉米黄质在某些条件下可以变为促氧化剂，然而由于虾青素是所有类胡萝卜素中最有效力的，Beutner等人表明，不同于人眼中发现的玉米黄质，虾青素不能也未曾呈现任何促氧化剂活性。由于人已经在其膳食中从很多蔬菜来源具有黄体素和反式-玉米黄质的丰富来源并且已经存在于人眼中，所以看起来，不同于黄体素或反式-玉米黄质，虾青素以其独特的合格性质，可以是选择的眼保健补充品。以虾青素的特别有效的抗氧化性质，其在其它哺乳动物物种中跨过血液脑/眼屏障并集中在视网膜黄斑中的能力，同时没有在角黄素情况下观察到的副作用，并且根据Tso的贡献，如果虾青素沉积可以在实验上在人视网膜组织中确认，在方便的膳食补充品制剂中，虾青素可以作为对黄体素和/或玉米黄质眼保健补充品的优异新成分添加物出现，用于管理眼相关的氧化应激并因此预防和缓解眼的变性疾病，如年龄相关的黄斑变性(ARMD)和白内障形成。
此外，Tso发现，光引起的损害，光-受体细胞损害，神经节细胞损害和内视网膜层神经元的损害可以通过使用虾青素预防或减轻，包括大鼠中源自缺血，光，炎性和变性损伤的神经元损伤。Tso的专利要求保护虾青素横跨宽范围的眼疾病的用途，所述眼疾病包括年龄相关的黄斑变性，糖尿病性神经病变，囊样黄斑水肿(cystoid macular edema)，视网膜中央动脉和静脉闭塞，青光眼和炎性眼疾病如视网膜炎(retinitis)，葡萄膜炎，虹膜炎(iritis)，角膜炎(keratitis)和巩膜炎(scleritis)，所有疾病状态共同是由氧化性物种如自由基导致的眼损伤，然而该工作从未在人中确认。
口服施用虾青素确认，其至少被转运入人血流中，然而，其在视网膜组织中的沉积从未被确认。
虾青素是某些微藻和甲壳纲动物的主要色素。虾青素是脂可溶色素，主要用于给养殖的鱼如三文鱼着色，其必须摄入虾青素以生成消费者可接受的粉红色三文鱼肉。虾青素还是比α-生育酚更有效约100至约1000倍的抗氧化剂。
商业的S，S’-虾青素的主要来源是微藻，并且，在非常小的程度，在源自南极磷虾(Antarctic Krill)的磷虾油中发现。虾青素还能通过合成获得，然而合成的虾青素用于人可能不安全，因为它含有3个已知的对映异构体(包括R，R’，R，S’和S，S’)，分离其中具有未知人安全性数据的两种不容易也不经济。优选天然存在的S，S’-虾青素可以用于本发明的组合物和方法。
如之前阐述的，视网膜色素上皮通过提供血液-视网膜脑屏障保护视网膜。该屏障排除可能对视网膜有害的血浆组分。还如之前阐述的，所述血液-视网膜脑屏障仅允许黄体素和玉米黄质进入视网膜，并且排除人血清中存在的其它类胡萝卜素，包括β-胡萝卜素，其是人血清中最大量存在的类胡萝卜素。虾青素不是视网膜中天然存在的成分。因此，大鼠视网膜中生理学上大量的虾青素的存在可以说明虾青素易于跨过血液-视网膜脑屏障进入人视网膜的能力。组合物的最佳剂量可以由本领域技术人员在考虑因素如要治疗的疾病或损伤，通过口服施用的中枢神经系统损害的严重度确定。组合物的日剂量可以每日或依照本领域技术人员确定的方案施用，治疗长度取决于中枢神经系统损伤的严重度和性质，改善积累或控制干眼综合征的需要。
所述组合物可以口服施用给个体。当口服施用时，所述组合物，例如，可以是液体制剂的形式。向患有眼损伤或疾病，如自由基-引起的损伤的个体施用所述组合物，通过进一步保护感光细胞免受损害或破坏而有益于个体的视力。自由基-引起的损害可以归因于光引起的损伤或由缺血损伤接着再灌注或神经变性疾病导致的损伤。除了减轻光损伤之外，虾青素的施用还有助于预防和减慢光损伤。
组合物的施用减轻光引起的感光细胞损伤，并且减轻缺血损伤和接着再灌注引起的神经节细胞损伤。虾青素的施用还减慢变性眼疾病的进展并有益于患有变性眼疾病，如年龄相关的黄斑变性的个体的视力。
组合物的施用还提供治疗缺血性视网膜疾病，如糖尿病视网膜病，囊样黄斑水肿，视网膜中央动脉闭塞，视网膜中央静脉闭塞和青光眼的方法。此外，所述组合物可用于治疗眼的炎性疾病如视网膜炎，葡萄膜炎，虹膜炎，角膜炎和巩膜炎(其中自由基大量产生)，预防白内障和治疗干眼综合征的某些病因。
因此，所述组合物的抗氧化剂性质，连同所述组合物跨过血液-视网膜脑屏障的能力，混合以EPA和DHA的抗-炎性来源并且组合物缺乏毒性和缺少与所述组合物相关的有害副作用，使所述组合物成为预防或减轻这样的眼相关疾病，干眼综合征和/或白内障和干眼综合征的有用组合物。
“反应的”类胡萝卜素和递送系统
磷虾油和类胡萝卜素(在测试期间包括虾青素)的产品混合的解析分析，当使用HPLC(高效液相色谱，也称为高压液相色谱)分析进行评价时，对于加入的虾青素给出相矛盾的回收数据。确定的是，随时间，虾青素看起来地，且快速地，以似乎未知的某种方式与一种或多种磷虾油组分在化学上结合，而产生了使用用于定量此初始混合的产品中虾青素量的HPLC方法不可检测的化合物。因此，设计“囊中囊(capsule in a capsule)”以防止虾青素相对磷虾油的这种损失，以便保留标签(权利)要求。这是意料之外的具有很大益处的观察/结果。此外，认为当与含有基本上所有三酰基甘油酯结合的脂肪酸的纯鱼油混合时，虾青素不导致如在磷虾油中观察到的虾青素相对鱼油组分的定量性损失。本领域技术人员尚未预期在这样添加的混合物中虾青素和其它类胡萝卜素的不稳定性。
测试已经确定，就通过HPLC分析可回收的虾青素而言，加入磷虾油的虾青素产生不稳定的产物。在这样的混合物中，化学反应最可能发生在磷虾油和至少虾青素之间。尽管如此，在这样的混合物中，虾青素似乎未被破坏，因为基于UV的分析表明，虾青素部分仍然存在，并无结构损失，因为它在虾青素的适当定量吸收波长仍然能够以基本上加入到这样的混合产物的虾青素的量的100％定量吸收UV。如果UV单独用于确定产物稳定性，可回收虾青素随时间的减少未被观察到。测试结果，图2-6的表格和图表，显示可回收虾青素随时间减少。
与磷虾油混合的类胡萝卜素应该能够不仅解决已知由类胡萝卜素减轻的眼疾病，而且能够处理与已知的ω-3的抗-炎性活性相关的眼的炎性疾病(包括但不限于干眼综合征)。正是因为磷脂结合的EPA和DHA单独作为抗-高脂血药或作为关节炎关节中疼痛缓解剂(reducer)具有活性，因此不能保证这样的来自任何来源如磷虾油的磷脂将证明对于治疗眼的炎性疾病是有效的。上文引述的AREDS2研究是一个实例。该研究被设计用来确定甘油三酯结合的ω-3脂肪酸是否在减轻炎性眼疾病方面是有效的。
如前所述，在磷虾油的存在下，虾青素消失并且被转变为新的产物。其它类胡萝卜素可能具有类似效果。这是意料之外的结果，使得将一些类胡萝卜素并且主要是虾青素加入磷虾油导致化学反应。囊中囊的设计防止了初始混合。
依照非限制性实例，图1以10举例说明了药剂(medicine)或药物(drug)递送系统，其包括容纳有类胡萝卜素13的中央囊12，而外囊14容纳有磷虾油15并且容纳内囊，如所示的。这种囊内囊防止类胡萝卜素的消失和标准HPLC(高效液相色谱)方法不能定量回收类胡萝卜素，特别是虾青素。两个囊12，14可由明胶或类似的材料形成并被形成为防止在胶囊摄入之前类胡萝卜素和磷虾油混合。
当单独加入或与其它类胡萝卜素组合加入时，大大出乎本领域技术人员的意料，虾青素基于HPLC的回收快速减少。在磷虾油脂肪酸酯和部分酯化的类胡萝卜素之间可能存在酯交换作用，其产生新化合物。可能的是，所述化合物可能是在虾青素上酯交换的EPA。因此，为了以单个剂量递送标签量的各种类胡萝卜素，由于不相容问题，不允许磷虾油和类胡萝卜素混合。图1显示了使用依照非限制性实例的囊中囊的技术方案。
图1显示药物递送系统10，其包括容纳有混合的类胡萝卜素的内囊12，在一个实例中，混合的类胡萝卜素包含至少S，S’-虾青素(源自雨生红球藻)，和黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种。外囊14容纳有治疗有效量的磷虾油，所述磷虾油包含磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA，并且所述磷虾油含有至少30％总磷脂。
在一个实例中，50-1,000mg的磷虾油可以容纳在外囊14中。在另一个实例中，混合的类胡萝卜素可以包括在内囊内的0.5至8mg的虾青素，2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。在一个实例中，约4mg的虾青素，约10的黄体素和约1.2mg的反式-玉米黄质容纳在内囊内。该药物递送系统10的使用在体内摄入之后提供新的组合物，其包括治疗有效量的磷虾油和混合的类胡萝卜素的增效多成分组合物，所述磷虾油含有磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA，其中所述磷虾油含有至少30％总磷脂，所述混合的类胡萝卜素包含至少S，S’-虾青素(源自雨生红球藻并与磷虾油反应)，和黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种。这允许一种治疗个体的方法，其通过施用包括治疗有效量的磷虾油和类胡萝卜素的增效多成分组合物的胶囊并在摄入后使类胡萝卜素在体内与磷虾油反应来进行。
图2是显示在与磷虾油反应配制后13天虾青素的数据的图表，但基本上无黄体素，也无玉米黄质。虾青素是一种酮醇而黄体素和玉米黄质是醇并且这可能会产生一些差异。还应该理解，磷虾油和“反应的”类胡萝卜素如虾青素，和可能的玉米黄质和黄体素，失去了其从混合物随时间被回收的能力，但仍然能够通过紫外线(UV)分析定量。例如，当反应随时间发生时，类胡萝卜素的生色团未被破坏并且可以用于开发很多用于心血管应用，关键保健应用，眼保健和其它疾病的产品。
现在参考图2中的图表，显示有不同的样品和解释。样品3/1是虾青素仅在磷虾油中的混合物并且在第13天在HPLC中可回收虾青素方面显示23％的减少，同时保留了如由UV分析测量的总类胡萝卜素浓度。在黄体素的存在下，获得了类似的结果，然而可回收黄体素的“损失”最小，而虾青素提供与3/1样品相同的损失。样品5/1与混合的类胡萝卜素。在该实例中，基本上无HPLC可回收虾青素损失，同时黄体素和玉米黄质的损失最小(可能在实验误差内)。在磷虾油的存在下黄体素和玉米黄质的回收在实验误差内。然而，在无磷虾油的情况下，这些相同类胡萝卜素的回收低于预期，因为黄体素和玉米黄质在虾青素油性树脂中不是非常可溶。
高于正常水平的源自hp生物质提取的虾青素与磷虾油的混合物显示随着第1天浓度可回收虾青素的连续损失，同时如通过UV分析测量的总类胡萝卜素浓度基本保持不变，这表明，当相对高浓度的虾青素加入磷虾油时，发生化学反应。用LC/MS/MS的进一步测定可以确定所得到的化学物质被形成。认为该“反应”对于磷虾油磷脂是独特的，但可以用其它化学物质进行其它实验以确定该反应的范围。可以进行进一步确定是否所有酮醇(例如，虾青素)反应，以及醇、胺等。充分强度的眼护理组合物产品包括在内囊中的4mg的虾青素，10mg黄体素和1.2mg玉米黄质以及在外囊中的磷虾油，以防止类胡萝卜素与磷虾油的混合并保持简单混合产物的HPLC分析事件中的标签要求。
图3是另一个显示从第0天至第12天在20℃虾青素，黄体素和玉米黄质以百分比变化的稳定性分析报告的图表。这与显示第13天的图2图表相比较。图2中的图表显示Aker Biomarine样品，而图3中图表显示用于如公开的眼配方以及诸如在通常分配的美国专利序列号12/840,372并且授权为美国专利号8,481,072中公开为用于关节护理的FlexPro MDTM，将其公开内容在此以其整体通过引用并入。在该图表中，A对应于AkerBiomarine磷虾油并且E对应于enzymotec磷虾油。如在‘072专利中公开的FlexPro MDTM产品是这样的组合物，其缓解关节疼痛并且可以用于减少骨关节炎和/或类风湿性关节炎的症状并且以口服剂型形成为磷虾油和/或矿物油与虾青素和透明质酸或透明质酸钠(透明质烷)的低分子量聚合物组合。其可以作为膳食补充品组合物或药物生产。
在一个实例中，作为反应产物的组合物可以用于通过施用治疗量的包含与虾青素反应的磷虾油的组合物来增强心血管健康。在一个实例中，所述虾青素包含源自雨生红球藻的S，S’-虾青素。所述磷虾油包含磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA并且所述磷虾油包含30％总磷脂。在一个实例中，可以施用50至1,000mg的磷虾油。还可能施用黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种。在一个实例中，施用0.5至8mg的虾青素，2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。
所述组合物可以作为膳食补充品组合物，作为食品施用，并且在另一个实例中，作为施加至皮肤的化妆品施用。如上文所述，当摄入容纳有磷虾油的外囊时，磷虾油和虾青素可以反应，并且内囊容纳有虾青素。
组合物作为反应产物的这样的使用还可以用于改善血脂分布并且降低人中的低密度脂蛋白(LDL)氧化，如共同受让的美国专利申请序列号13/093,201并且公开为美国专利公开号2011/0268811中公开的，将其公开内容以其整体通过引用并入在此。
如通过引用并入的‘201申请中指出的，磷虾油补充以虾青素，从而改善配制的产品效用。在一项研究中，4mg虾青素/天达两周，导致LDL胆固醇氧化的26％降低。4mg的虾青素达八周，导致C-反应蛋白得分的21％减少。3.6mg虾青素/天达两周表明，虾青素保护LDL胆固醇免于诱导的体外氧化。
还已知虾青素降低体内C-反应蛋白(C-RP)血液水平。例如，在具有高风险水平的C-RP的人受试者中，三个月的虾青素治疗导致患者群体的血清C-RP水平的43％降低，该降低低于不可接受的心血管事件风险水平。虾青素如此有效，以致已经显示其抵消Vioxx的体外促氧化活性，所述Vioxx是一种COX-2抑制剂，属于NSAIDS药物类，已知其引起细胞膜脂质过氧化，导致心脏病发作和卒中。为此，Vioxx随后被FDA从美国市场去除。虾青素也由晶状体上皮细胞在体外吸收，在那里其在umol/L浓度抑制UVB引起的脂质过氧化介导的细胞损害。据推测，C-反应蛋白(CRP)的减少，LDL氧化的减少和体内ω-3指标的增加将都是心血管健康的重要积极促进剂，因为每一个是心血管健康风险的公知生物标志物。这些结果已经显示于：
1)Lee等人，Molecules and Cells(分子和细胞)，16(1)：97-105；2003；
2)Ohgami等人，Investigative Ophthalmology and Visual Science(研究眼科学和视觉科学)44(6)：2694-2701，2003；
3)Spiller等人，J.of the Amer.College of Nutrition(美国营养学会杂志)，21(5)：2002年10月；和
4)Harris，Pharmacol.Res(药理学研究).2007年3月；55(3)217-223。
在一个实施方案中，使用300-500mg的磷虾油和2mg虾青素，并且可以形成上文公开的反应产物。
如之前指出的，磷虾油典型地从南极磷虾(euphausia superba)产生，所述南极磷虾是浮游动物(食物链的基础)。根据一些估计，它是约5亿吨的最大量海洋生物质之一。南极磷虾在纯的无污染的深海水中繁殖。其是未开发的海洋生物质并且根据一些估计，每年的捕获量低于或等于约0.02％。
据信，基于磷虾油的磷脂结合的EPA和DHA摄取入细胞膜中远比三酰基甘油酯结合的EPA和DHA更有效，因为三酰基甘油酯的肝脏转化本身是无效的，并且因为磷脂结合的EPA和DHA可以经由淋巴系统被转运到血流中，因此，避免了肝脏破裂。此外，磷虾油消耗不产生用基于鱼油的产品观察到的打嗝(burp-back)。由于鱼油的该打嗝特点，已经发现，所有尝试鱼油的消费者的大约50％不再买它。
虾青素具有极好的安全记录。进行的研究获得了如下结果：
口服LD 50：600mg/kg(大鼠)；
NOAEL：465mg/kg(大鼠)；或
血清药代动力学：Stewart等人2008年
1)T1/2：16小时；
2)Tmax：8小时；
3)Cmax：65μg/L。
以6mg/天补充八周，在健康成人中无副作用。Spiller等人2003年。
如在‘201申请中阐述的，虾青素具有三个首要来源，例如，每服用240g非养殖的三文鱼或1％至12％虾青素油性树脂或1.5-2.5％源自微藻的珍珠(beadlet)提供3mg虾青素。与上述讨论有关的文献参可以在Lee等人，Molecules and Cells(分子和细胞)16(1)：97-105，2003；Ohgami等人，Investigative Ophthalmology and Visual Science(研究眼科学和视觉科学)44(6)：2694-2701，2003；Spiller等人，J.of the American College of Nutrition(美国营养学会杂志)21(5)：2002年10月；和Fry等人，University ofMemphis，Human Performance Laboratories，2001和2004年，报告1和2中找到。
应该理解，可以根据治疗患者病症时的最终用途应用和其它环境以及生理因素，使用成份的不同比例以及在组合物和反应产物中的百分比。在一个实例中，磷虾油源自磷虾属(Euphasia spp.)，包含三酰基甘油酯和磷脂形式的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)脂肪酸，尽管发现不少于1％EPA和5％DHA是有利的。在另一个实例中，所述磷虾油包含至少15％EPA和9％DHA，其中不少于45％的是磷脂形式，并且在一个实例中，大于50％，并且在另一个实例中，10％EPA和5％DHA，其中不少于40％的是磷脂形式。可以以递送1-4000mg磷虾油的每日剂量递送所述组合物，这对于治疗结果是有利的。在另一个实例中，0.1-50mg虾青素被补充至磷虾油/日剂量，并且在一个实例中，补充0.1-12mg的虾青素。
虾青素可以源自雨生红球藻，珐菲亚(Pfaffia)，磷虾，或通过合成途径，以已知的游离二醇，单酯或二酯形式，并且在一个实例中，以0.5-8mg的日剂量。所述组合物还可以包括源自鱼油，藻油，亚麻籽油，或奇亚籽油(chia seed oil)的富n-3(ω-3)脂肪酸的油，当该n-3脂肪酸包含α-亚麻酸，十八碳四烯酸，二十碳五烯酸或二十二碳五烯酸时。所述组合物可以包括源自天然的和合成的抗氧化剂，添加其以减慢脂肪酸和虾青素的降解。
从磷虾油和类胡萝卜素如在一个实例中的虾青素的反应产物形成的组合物，在本说明书中也可以被称为反应产物。有很多可能的用途，在下文中解释。
图4是显示对于50℃的结果的图表。图5是显示如上文所述的通过UV的变化的总结的图表。图6是显示在第26天加入有如所述的眼制剂的结果的另一图表。
图7显示不同类胡萝卜素的不同化学式。这表明差异和为什么磷虾油可以更容易与一种类型的类胡萝卜素而不是与其它发生反应。
作为反应产物的组合物从虾青素和磷虾油的反应产生，如由上文提供实验数据显示的。反应产物的可能用途包括作为用于抑郁症的治疗剂，其可以对抗与抑郁症相关的神经疾病。这可以包括对在突触后受体位点的神经递质缺乏的治疗。所述反应产物可以用于治疗双相性治疗中的躁狂性发作(manic episodes)和治疗惊恐障碍(panic disorder)和降低惊恐发作的频率和严重度以及广场恐怖症(agoraphobia)的严重度。所述反应产物可以用于治疗强迫症(Obsessive Compulsive Disorder)(OCD)和功能故障的神经递质和血清素受体。所述反应产物还可以用于治疗阿尔茨海默病(AD)和降低老年斑中心处铝硅酸盐和患病神经元的存在。所述反应产物可以用于治疗由于细胞分化、增殖和再生的老化疾病。其还可以用于治疗线粒体功能中的年龄相关变化以及年龄相关的听力损失。所述反应产物还可以可能通过维持正常细胞中磷脂水平而维持代谢活性和可获得的能量并通过膜流动性中的变化维持膜完整性和调节酶活性和膜转运过程。
所述反应产物可以是对必需脂肪酸的生物学功能有益的，包括神经组织如脑和视网膜并且可以治疗痴呆相关疾病以增加心理功能，记忆，专注和判断并克服阿尔茨海默病的影响。所述反应产物还可以用于修复和保持肝脏功能并保护肝脏免受酗酒、药物、污染物质、病毒和可能损伤细胞膜的其它毒性影响的损伤。其可以可能地具有抗氧化剂活性。
添加剂可以与所述反应组合物一起使用并且药物或营养制剂可以通过本领域已知的方法制备。例如，所述反应产物可以以常规方式，使用一种或多种药学或营养学上可接受的载体配制。因此，所述反应产物可以配制用于口服施用。对于口服施用，作为组合物，药物或营养物反应产物可以采用通过常规技术以药学或营养学可接受的赋形剂制备的例如片剂或胶囊的形式，所述赋形剂如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；滤剂(例如，乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石或硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或湿润剂(例如，月桂基硫酸钠)。所述片剂可以由本领域已知的方法包衣。用于口服施用的液体制剂可以采用例如，溶液，糖浆或混悬剂的形式，或它们可以以干燥产品存在，在使用前与水或另一种合适的载体一起使用。这样的液体制剂可以通过常规技术以药学或营养学可接受的添加剂制备，所述添加剂如混悬剂(例如，山梨醇糖浆，甲基纤维素或氢化的食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水载体(例如，杏仁油，油酯或乙醇)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
当所述反应产物用作营养品时，其可以是食物、饮料、能量棒、运动饮料、补充品的形式或本领域已知的其它形式。该反应产物还可用于化妆品制剂，例如，增湿霜，防晒产品和本领域中已知的其它外用化妆品。
所述反应产物可以用于治疗或预防多种疾病状态，包括：肝脏疾病；慢性肝炎；脂肪变性；肝纤维化；酒精中毒；营养不良；慢性肠胃外营养；磷脂缺乏；脂质过氧化；细胞再生的心率失常(disarrhythmia)；细胞膜失稳；由高胆固醇血症引起的冠状动脉疾病；高血压；绝经期或绝经期后病症；癌症，例如，皮肤癌；高血压；衰老；良性前列腺增生；肾脏疾病；水肿；皮肤疾病；胃肠疾病；外周血管系统疾病(例如小腿溃疡(leg ulcers))；妊娠毒血症(pregnancy toxemia)；以及神经变性和精神疾病(例如帕金森病，阿尔茨海默病，自闭症，注意力缺陷症(attention deficit disorder)，学习障碍(learning disorders)，情绪障碍(mood disorders)，双相性精神障碍(bipolardepression)，多发性硬化，肌肉萎缩)。
所述反应产物还可以用于靶向肿瘤并且可以用于与放射性同位素联合来诊断中枢神经系统肿瘤。所述反应产物还可以用于降低局部脂肪沉积和降低可见脂肪团。所述反应产物还可以用于美容，如通过作用于乳房小叶组织和通过增加乳房的水合的乳房增大。
所述反应产物可以用于治疗和/或预防心血管疾病，关节炎，皮肤癌，糖尿病，经前综合征和经皮转运增强。其可以用于减少体内胆固醇并且抑制血小板粘附和斑形成并且减少患者中血管内皮炎症并提供高血压预防。所述反应产物可以预防低密度脂蛋白的氧化并且对可能由于增加的APOB-100细胞内降解导致的VLDL分泌具有抑制作用。可能由于其降低CIII载脂蛋白B，降低C3非载脂蛋白B脂蛋白和增加抗凝血酶3水平的能力，其可以提供心肌梗死后的预防。其可以适于针对人心血管疾病的预防性使用，其中它涉及冠心病，高脂血症，高血压，缺血性疾病如涉及绞痛(angina)，心肌梗死，脑缺血，和无缺血或心率不齐的临床或实验室证据的休克。
所述反应产物可以适于使关节炎，斯蒂尔病(Still’s disease)，多关节或少关节幼年型类风湿性关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎症状缓解，并且可以通过降低人患者中白细胞介素和白细胞介素-1的产生，在降低脆弱关节和每日服用的镇痛药的数量方面提供临床改善。所述反应产物组合物还可以用作皮肤癌预防剂。其可以具有一些视黄醛和抗-致癌物作用。它可以作为用于皮肤病学局部治疗应用的基质增强经皮转运并且可以经由霜剂、软膏剂、凝胶剂、洗液和油用于皮肤病治疗，并且可以用于各种治疗应用，如涉及麻醉剂，皮质甾类，抗-炎性，抗生素和酮解功能。它还可以作为用于皮肤病学局部化妆品应用的基质用于增强经皮转运，其中化妆品应用涉及皮肤水合，抗皱，caratolytics，经由霜剂、软膏剂、凝胶剂、洗液或油的剥离面膜。所述反应产物可以用于减少与女性的经前综合征相关的疼痛和情绪变化。
依照非限制性实例，所述反应产物可以以类似于美国专利公开号2011/0160161中公开的磷脂组合物的方式使用。所述反应产物可以用于治疗或预防心肌代谢障碍/代谢综合征。心肌代谢障碍可以是动脉粥样硬化，动脉硬化，冠心(颈动脉)病(CHD或CAD)，急性冠脉综合征(或ACS)，心脏瓣膜病(valvular heart disease)，主动脉瓣与二尖瓣疾病(aortic and mitralvalve disorder)，心率不齐/心房颤动(arrhythmia/atrial fibrillation)，心肌病(cardiomyopathy)和心力衰竭(heart failure)，心绞痛(angina pectoris)，急性心肌梗死(acute myocardial infarction)(或AMI)，高血压，直立性低血压(orthostatic hypotension)，休克，栓塞(embolism)(肺部的和静脉的)，心内膜炎(endocarditis)，动脉、主动脉和其分支的疾病，外周血管系统疾病(外周动脉疾病或PAD)，川崎病(Kawasaki disease)，先天性心脏病(心血管缺陷)和卒中(脑血管疾病)，血脂障碍(dyslipidemia)，高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)，高血压，心力衰竭，心率失常(cardiac arrhythmias)，低HDL水平，高LDL水平，稳定型心绞痛(stable angina)，冠心病，急性心肌梗死，心肌梗死的二级预防，心肌病，心内膜炎，2型糖尿病，胰岛素抗性，糖耐量减低(impaired glucose tolerance)，高胆固醇血症(hypercholesterolemia)，卒中，高脂血症(hyperlipidemia)，高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)，慢性肾病，间歇性跛行(intermittent claudication)，高磷酸盐血症(hyperphosphatemia)，ω-3缺乏，磷脂缺乏，颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis)，外周动脉疾病(peripheral arterial disease)，糖尿病肾病(diabetic nephropathy)，在HIV感染中的高胆固醇血症，急性冠脉综合征(acute coronary syndrome)(ACS)，非酒精性脂肪肝疾病(non-alcoholicfatty liver disease)/非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)(NAFLD/NASH)，动脉闭塞性疾病(arterial occlusive disease)，脑动脉粥样硬化(cerebral atherosclerosis)，动脉硬化，脑血管疾病(cerebrovasculardisorder)，心肌缺血(myocardial ischemia)，导致血管中血栓形成的凝血病(coagulopathies)和糖尿病性自主神经病(diabetic autonomic neuropathy)。
所述反应产物还可以用于治疗、预防或改善认知和/或认知疾病，障碍或受损(记忆，专注，学习(缺陷))，或治疗或预防神经变性疾病。认知疾病、障碍或受损可以是注意力缺乏症(Attention Deficit Disorder)(ADD)，注意力缺乏多动症(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)(ADHD)，自闭症/自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)(ASD)，(阅读障碍(dyslexia)，年龄相关的记忆损伤和学习障碍，健忘症(amnesia)，轻度认知损伤(mild cognitiveimpairment)，认知损伤的非精神错乱，预阿尔茨海默病(pre-Alzheimer′sdisease)，阿尔茨海默病，癫痫(epilepsy)，皮克病(Pick′s disease)，亨廷顿病(Huntington′s disease)，帕金森病(Parkinson disease)，卢盖里病(Lou Gehrig′sdisease)，前痴呆综合征(pre-dementia syndrome)，路易体痴呆(Lewy bodydementia)痴呆，齿状核红核苍白球路易体萎缩(dentatorubropallidoluysianatrophy)，Freidreich共济失调(Freidreich′s ataxia)，多系统萎缩(multiplesystem atrophy)，1，2，3，6，7型脊髓小脑性共济失调(types 1，2，3，6，7spinocerebellar ataxia)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，家族性痉挛性截瘫(familial spastic paraparesis)，脊髓性肌萎缩症(spinalmuscular atrophy)，脊髓延髓肌肉萎缩(spinal and bulbar muscular atrophy)，年龄相关的认知衰退(age-related cognitive decline)，认知功能减退(cognitivedeterioration)，中度精神损伤(moderate mental impairment)，衰老导致的精神衰退，影响脑波强度和/或脑葡萄糖利用的病症，应激，焦虑，专注和注意损害，情绪恶化，一般认知和精神健康，神经发育疾病，神经变性疾病，激素紊乱，神经系统失调(neurological imbalance)或其任意组合。所述认知障碍可以是记忆受损。
所述反应产物可以用于抑制，预防或治疗炎症或炎性疾病。所述炎症或炎性疾病可以是由于器官移植排斥所致；由器官移植导致的再氧化损伤(复氧损伤，reoxygenation injury)(参见Grupp等人，J.Mol.Cell.Cardiol.31：297-303(1999))，所述器官移植包括但不限于以下器官的移植：心脏、肺、肝脏和肾脏；关节的慢性炎性疾病，包括关节炎，类风湿性关节炎，与增加的骨吸收相关的骨关节炎和骨疾病；炎性肠疾病(IBD)如回肠炎(ileitis)，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)(UC)，巴雷特综合征(Barrett′s syndrome)，和克罗恩病(Crohn′s disease)(CD)；炎性肺疾病比如哮喘(asthma)，急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)(ARDS)，和慢性阻塞性肺病(COPD)；眼的炎性疾病，包括角膜营养不良(corneal dystrophy)，沙眼(trachoma)，盘尾丝虫病(onchocerciasis)，葡萄膜炎，交感性眼炎(sympatheticophthalmitis)和眼内炎(endophthalmitis)；牙龈的慢性炎性疾病，包括龈炎(gingivitis)和牙周炎(periodontitis)；肾的炎性疾病，包括尿毒症并发症(uremic complications)，肾小球性肾炎(glomerulonephritis)和肾病(nephrosis)；皮肤的炎性疾病，包括硬化性皮炎(sclerodermatitis)，银屑病(psoriasis)和湿疹(eczema)；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性炎性脱髓鞘病(chronic demyelinating diseases)，多发性硬化(multiplesclerosis)，AIDS-相关神经变性和阿尔茨海默病，感染性脑膜炎(infectiousmeningitis)，脑脊髓炎(encephalomyelitis)，帕金森病，亨廷顿病，癫痫，肌萎缩侧索硬化和病毒或自身免疫性脑炎，先兆子痫(preeclampsia)；慢性肝脏衰竭，脑和脊髓损伤，和癌症。所述炎性疾病还可以是身体的系统性炎症，示例是革兰氏阳性或革兰阴性休克，出血性或过敏性休克(hemorrhagic or anaphylactic shock)，或响应促炎性细胞因子的癌症化疗引起的休克，例如，与促炎性细胞因子相关的休克。这样的休克可由例如作为癌症的治疗法施用的化疗剂引起。其它疾病包括抑郁症(depression)，肥胖，变应性疾病(allergic disease)，急性心血管事件(acute cardiovascularevent)，肌肉萎缩疾病(muscle wasting disease)，和癌性恶病质(cancercachexia)。同样，由于外科手术和创伤引起的炎症可以可能地使用所述反应产物治疗。
在受益于前面的描述和相关附图提供的教导下，本发明的很多改进和其它实施方案将由本领域技术人员想到。因此，要理解，本发明不限于所公开的具体实施方案，并且改进和实施方案也意在包括在所附的权利要求的范围内。

Claims (45)

1.一种药物递送系统，所述药物递送系统包括：
外囊，所述外囊容纳有治疗有效量的磷虾油，所述磷虾油包含磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA并且所述磷虾油包含至少30％总磷脂；和
内囊，所述内囊在所述外囊内并且容纳有混合的类胡萝卜素，所述混合的类胡萝卜素包含至少S，S’-虾青素、和黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种，所述S，S’-虾青素源自雨生红球藻(Haematococcus pluvialis)，其中所述外囊和内囊被形成为防止所述类胡萝卜素和磷虾油在胶囊摄入之前混合。
2.根据权利要求1所述的药物递送系统，所述药物递送系统还包括容纳在所述外囊内的50至1000mg的磷虾油。
3.根据权利要求1所述的药物递送系统，所述药物递送系统还包括容纳在所述内囊内的0.5至8mg的虾青素、2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。
4.根据权利要求3所述的药物递送系统，所述药物递送系统还包括容纳在所述内囊内的约4mg的虾青素、约10mg的黄体素和约1.2mg的反式-玉米黄质。
5.一种药物递送系统，所述药物递送系统包括：
外囊，所述外囊容纳有治疗有效量的磷虾油；和
内囊，所述内囊在所述外囊内并且容纳有类胡萝卜素，其中所述外囊和内囊被形成为防止防止所述类胡萝卜素和磷虾油在胶囊摄入之前混合。
6.根据权利要求5所述的药物递送系统，其中所述类胡萝卜素包含至少S，S’-虾青素、和黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种，所述S，S’-虾青素源自雨生红球藻。
7.根据权利要求6所述的药物递送系统，所述药物递送系统还包括容纳在所述内囊内的0.5至8mg的虾青素、2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。
8.根据权利要求7所述的药物递送系统，所述药物递送系统还包括容纳在所述内囊内的约4mg的虾青素、约10mg的黄体素和约1.2mg的反式-玉米黄质。
9.根据权利要求5所述的药物递送系统，其中所述磷虾油含有磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA并且所述磷虾油含有至少30％总磷脂。
10.根据权利要求5所述的药物递送系统，所述药物递送系统还包括容纳在所述外囊内的50至1000mg的磷虾油。
11.一种组合物，所述组合物包含治疗有效量的磷虾油和混合的类胡萝卜素的增效多成分组合物，所述磷虾油含有磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA，其中所述磷虾油含有至少30％总磷脂，所述混合的类胡萝卜素包含至少S，S’-虾青素、和黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种，所述S，S’-虾青素源自雨生红球藻并与所述磷虾油反应。
12.根据权利要求11所述的组合物，所述组合物还包含0.5至8mg的虾青素、2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。
13.根据权利要求12所述的组合物，所述组合物还包含约4mg的虾青素、约10mg的黄体素和约1.2mg的反式-玉米黄质。
14.根据权利要求11所述的组合物，所述组合物还包含50至100mg的磷虾油。
15.一种组合物，所述组合物包含磷虾油和与所述磷虾油反应的类胡萝卜素的治疗有效量的增效多成分组合物。
16.根据权利要求15所述的组合物，所述组合物还包含50至1000mg的磷虾油。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述磷虾油包含磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA，其中所述磷虾油含有至少30％总磷脂。
18.根据权利要求15所述的组合物，其中所述类胡萝卜素包含至少S，S’-虾青素、和黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种，所述S，S’-虾青素源自雨生红球藻并与所述磷虾油反应。
19.根据权利要求18所述的组合物，所述组合物还包含0.5至8mg的虾青素、2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。
20.根据权利要求19所述的组合物，所述组合物还包含约4mg的虾青素、约10mg的黄体素和约1.2mg的反式-玉米黄质。
21.一种治疗个体的方法，所述方法通过施用磷虾油和类胡萝卜素的治疗有效量的增效多成分组合物并使所述类胡萝卜素与所述磷虾油在体内反应来进行。
22.根据权利要求21所述的方法，所述方法还包括施用类胡萝卜素，所述类胡萝卜素包含至少S，S’-虾青素，和黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种，所述S，S’-虾青素源自雨生红球藻。
23.根据权利要求22所述的方法，所述方法还包括施用0.5至8mg的虾青素、2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。
24.根据权利要求23所述的方法，所述方法还包括施用约4mg的虾青素、约10mg的黄体素和约1.2mg的反式-玉米黄质。
25.根据权利要求21所述的方法，所述方法还包括施用磷虾油，所述磷虾油含有磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA，所述磷虾油包含至少30％总磷脂。
26.根据权利要求21所述的方法，所述方法还包括施用50至1000mg的磷虾油。
27.一种增强心血管健康的方法，所述方法包括施用治疗量的包含与虾青素反应的磷虾油的组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述虾青素包括源自雨生红球藻的S，S’-虾青素。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述磷虾油包含磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA，所述磷虾油包含30％总磷脂。
30.根据权利要求27所述的方法，所述方法还包括施用50至1000mg的磷虾油。
31.根据权利要求27所述的方法，所述方法还包括施用黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种。
32.根据权利要求31所述的方法，所述方法还包括施用0.5至8mg的虾青素、2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。
33.根据权利要求27所述的方法，所述方法还包括作为膳食补充品组合物施用所述组合物。
34.根据权利要求27所述的方法，所述方法还包括作为食品施用所述组合物。
35.根据权利要求27所述的方法，所述方法还包括作为施加至皮肤的化妆品施用所述组合物。
36.根据权利要求27所述的方法，所述方法还包括在摄入容纳有所述磷虾油的外囊和容纳有所述虾青素的内囊之后，使所述磷虾油和虾青素反应。
37.一种增强心血管健康的组合物，所述组合物包含治疗量的与虾青素反应的磷虾油。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述虾青素包括源自雨生红球藻的S，S’-虾青素。
39.根据权利要求37所述的组合物，其中所述磷虾油包含磷脂结合的和甘油三酯结合的EPA和DHA，所述磷虾油包含30％总磷脂。
40.根据权利要求37所述的组合物，所述组合物还包含50至1000mg的磷虾油/剂量。
41.根据权利要求37所述的组合物，所述组合物还包含黄体素和/或反式-玉米黄质或内消旋玉米黄质中的一种或多种。
42.根据权利要求37所述的组合物，所述组合物还包含0.5至8mg的虾青素、2至15mg的黄体素和0.2至12mg的反式-玉米黄质。
43.根据权利要求37所述的组合物，其中所述组合物包括膳食补充品组合物。
44.根据权利要求37所述的组合物，其中所述组合物包括食品。
45.根据权利要求37所述的组合物，其中所述组合物包括化妆品。
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