JPH10508287A - 多不飽和脂肪酸の安定化方法と、安定化物の治療および美容への利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 多不飽和脂肪酸またはその低級アルキルエステルを安定化さ方法。水酸基を持たない不活性溶媒を用いて調製したこの酸またはエステルの溶液をヒドロキシアルキルセルロースと混合し、得られた調製物から溶媒を除去して完全に粉末状にし、次いで薬学上使用可能な無毒な不活性ベヒクルまたは賦形剤で希釈または混合して医薬用配合物にするか、不活性希釈剤またはベヒクルと混合して化粧用配合物にする。

Description

【発明の詳細な説明】 多不飽和脂肪酸の安定化方法と、安定化物の 治療および美容への利用 本発明は薬学分野、特に治療化学および皮膚美容術に関するものである。 本発明は特に、治療で長期間かつ確実に使用できるように多不飽和脂肪酸を安 定化する方法に関するものである。 多不飽和脂肪酸、特にα−またはγ−リノレイン酸（ビタミンＦ）は各種の生 合成における特別な役割を有することから、ここ数年間その重要性が高まってい る。すなわち、18:3シリーズ、特に20:3シリーズの多不飽和脂肪酸は、特異的な デサチュラーゼとエロンガーゼによって一連の酵素反応でのプロスタグランジン ＰＧＥ１合成の最も重要な前駆体および中間体と見なされている。 不飽和脂肪酸の有用性は、表皮に対するその再生特性および抗老化特性によっ て皮膚化学および美容術でも増大している。この点での多不飽和脂肪酸の特性は プロスタグランジンまたはプロスタサイクリンへの変換によるものではなく、直 接的な作用によるものである。 多不飽和脂肪酸の治療での利用は、プロスタグランジン、特に動脈圧の調節、 運動機能、平滑筋の収縮促進および胃潰瘍の予防に重要な媒介機能を有するＰＧ Ｅ₁への変換能力を利用するものである。 しかし、多不飽和脂肪酸を使用したいという希望はこれまで 実現していない。その理由は同化率が低いことと、多不飽和脂肪酸が光線、過酸 化物、特に大気中の酸素の影響で簡単かつ急速に酸化して樹脂化するためである 。 すなわち、リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸またはジホモ −γ−リノレイン酸あるいはこれららの合成類縁体は容易に酸化、水酸化、過酸 化され、最終的にほとんど活性を持たない代謝物となり、この代謝物は体内で拒 否されるか排除される。これは特にジホモ−γ−リノレン酸（シス８、シス11、 シス14−エイコサトリエン酸）、これらの合成類縁体およびアラキドン酸（シス ５、シス８、シス11、シス14−エイコサテトラエン酸）の場合である。 従って、治療での利用の観点から多不飽和脂肪酸またはそのエステルの化学的 変化を望まない場合、特に体内でプロスタグランジンおよび／またはプロスタサ イクリンへの代謝の可能性を維持したい場合には、この脂肪酸の酸化を防止する ための手段が必要になる。すなわち、水酸化または酸化された分解生成物は不活 性で、消化管で吸収されず、酵素系によりより高級な脂肪酸同族体へ変換されな い。 従って、多不飽和脂肪酸またはそのエステルを安定な状態に保ち、その自己酸 化を防ぎ、プロスタグランジンのプロドラッグとして機能できるようにするため の安定化方法を見い出すことが重要である。 γ−リノレン酸やα−リノレン酸は特異的なデサチュラーゼやエロンガーゼの 作用によって容易にジホモ−γ−リノレン酸やステアリドン酸へ変換され、次い でプロスタグランジンＰＧＥへ変換されることは知られており、このプロスタグ ランジンＰＧＥの腹部でのサイトプロテクションに対する有効な効果は よく知られており、この酵素変換を完全に維持することが重要である。 多不飽和脂肪酸はさらに、局所投与した場合、外被の若さの維持と回復に重要 な役割を果たしており、多不飽和脂肪酸の美容術、皮膚科学および栄養学的調製 物での有用性は多数の特許に記載されている。 多不飽和脂肪酸の局所使用に関する多数の特許の中では特に1987年７月27日付 けのイデナ(INDENA)の特許「バソキネティック(vasokinetic)作用を有する多不 飽和脂肪酸と、それを含む医薬および化粧用配合物」を挙げることができる。こ の特許の著者は必須脂肪酸を局所的に使用することによって静脈、小動脈および 毛細血管に対する有効な血管拡張効果とバソキネティック効果が得られ、結果的 に皮膚栄養状態が向上すると指摘している。 必須脂肪酸（実際にはメチル−γ−リノレン酸塩を含むオイル）が幼児のアト ピー性湿疹の治療で有効に用いられていることは公知である。 例えば下記を参照されたい： (1) British Journal of Dermatologyに掲載された論文「必須脂肪酸欠乏症ラッ トの皮膚に純粋な脂肪酸トリグリセリドを塗布した後の表皮からの水の損失およ び表皮レシチン組成の変化」。表皮からの水の損失はラットにおけるＥＦＡ欠乏 症の特徴であるが、この現象は多不飽和脂肪酸の局所用調製物によって軽減され る。 (2) Quotidien du Medecin No.5142 には必須脂肪酸による放射線治療での皮膚 の保護を具体的に説明されている。 この安定化は本発明で行うことができる。 本発明は、多不飽和脂肪酸またはこれら脂肪酸の低級アルキルエステルを有機 溶媒（好ましくは水酸基を持たないもの）に溶解し、この溶液に（ヒドロキシア ルキル）セルロースを添加するか、この溶液を不活性溶媒溶液を用いて調製した ヒドロキシアルキルセルロースの溶液に添加し、得られた溶液または分散物を保 護気体雰囲気下で蒸発乾固させることによって安定化させる。すなわち、不飽和 脂肪酸がヒドロキシアルキルセルロース中に包まれ、得られた粉末は大気中の酸 素や光に対する安定性が高い。この配合物は室温で安定である。この粉末を不活 性なベヒクルまたは賦形剤に希釈することによってカプセル、錠剤、糖衣錠また は丸薬等の薬剤を調製することができる。 不飽和脂肪酸／ヒドロキシアルキルセルロースの重量比は広範囲に変えること ができ、例えば 0.1％〜50％にすることができる。この比は経口投与または局所 施用の場合には１〜10％が好適であろう。 調製物に多不飽和脂肪酸を含めることができ、さらに低級アルキルエステル、 例えばメチル、エチル、プロピルまたはグリセリルエステル（モノ−、ジ−、あ るいはトリグリセリド）を含めることも有利である。 使用される（ヒドロキシアルキル）セルロースとしてはヒドロキシエチルやヒ ドロキシプロピルセルロースを挙げることができる。なお、この用語には（ヒド ロキシアルキル）アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ ースが含まれる。 試験の結果、多不飽和脂肪酸をヒドロキシアルキルセルロース、特にヒドロキ シプロピルメチルセルロース中に分散させたものは少なくとも４年の長期安定性 を示し、従って、多不飽和 脂肪酸を使用する際の上記主要障害の一つが解決できるということが確認されて いる。これはメチルセルロースやエチルセルロース等のセルロースのアルキル誘 導体では部分的な保護しか得られないことを考えれば驚くべきことである。 本発明は D.A．Van Dorp，Rec．Trav．Chim．94（1975）247-276 および J． of Royal Netherlands Chemical Society 94(1975)26-29に記載の L．HELINGA 達の論文に記載のジホモ−γ−リノレン酸（シス８、シス11、シス14−エイコサ トリエン酸）、特に19−メチルエイコサトリエン酸の半合成または合成類縁体の 安定化で特に有利に利用することができる。 ２、３、４、５、18および19位が置換されたこれらの類縁体は保存が難しく、 酸化され易い性質のため、薬学的な研究を完全に行うことはできなかった。 多不飽和脂肪酸またはそのエステルの粒子間にヒドロキシアルキルセルロース を挿入することによって酸化され易い性質が迅速かつ完全に消失するものと思わ れる。 本発明の他の対象は、多不飽和脂肪酸をグリコシドポリマーに配合した経口ま たは局所投与に適した新規な医薬組成物、特に、それを不活性賦形剤またはベヒ クルと組み合わせるか、混合した状態で含む医薬の調製方法に関するものである 。 特に、本発明の新規な医薬組成物はヒドロキシアルキルセルロースに吸着され た多不飽和脂肪酸またはそのアルキルエステルを、薬学的に使用可能な賦形剤ま たはベヒクルと組み合わせるか、混合した状態で含有する。 特に、本発明の新規な医薬組成物はヒドロキシプロピルセルロースに吸着され た多不飽和脂肪酸またはそのエステルを含有する。 本発明方法で得られる調製物は特にプロスタグランジン合成の抑制に起因する 一定の有害な影響を防止するか、抗炎症剤の潰瘍発生作用の治療または予防に適 している。活性レベルはミソプロストール(Misoprostol) のような半合成プロス タグランジンの活性レベルと同程度であるが、おそらくはＰＧＥが除々あるいは 抑制された状態で生成するので、副作用がはるかに弱いという利点がある。 従って、非ステロイド系抗炎症剤の投与時にプロスタグランジンオキシダーゼ またはシンセターゼ以外の代謝経路を用いて天然または合成前駆体からのプロス タグランジンの合成を回復させることができる。 投与する抗炎症剤はアスピリンのようなサリチル酸誘導体、o-アセトキ安息香 酸のアミド、アントラニル酸誘導体、例えばニフルミック酸またはそのエステル 、トルフェナミック酸、メフェナミック酸、フルフェナミック酸またはこれらの エステル、インドリル酢酸類、例えばインドメタシン、セルメタシンまたはアセ メタシン；フェニルプロピオン酸類、例えばケトプロフェン、ピルプロフェンま たはジクロフェナック、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾンまたはオキシフ ェニルブタゾンおよびオキシカム類を挙げることができる。 すなわち、アスピリン、ジクロフェナックまたはピロキシカムと本発明とを組 み合せて投与することによって非ステロイド系抗炎症剤を用いた治療での患者の 副作用の発生を大幅に低下させることができる。 局所投与の場合には、本発明組成物をクリーム、ローション、乳液、香料粉末 の状態にし、より一般的には、通常の化粧品または皮膚科学に適した形で使用で きる。 本発明組成物はプロスタグランジン、特にそのＥｌ前駆体の一つの投与方法で もあり、これらのプロスタグランジンは各種代謝においてその活性をフルに発揮 することができる。 以下、本発明の実施例を説明するが、本発明が下記実施例に限定されるもので はない。実施例１ ジホモ−γ−リノレン酸の１％分散体 ジホモ−γ−リノレン酸 1ｇ ヒドロキシプロピル メチルセルロース 99ｇ ジホモ−γ−リノレン酸を窒素雰囲気下で０℃のアセトン10mlに溶解した。窒 素気流を保ちながら、得られた溶液を除々にヒドロキシプロピルメチルセルロー スに添加した。 生成したペーストを回収し、できるだけ低い温度で減圧乾燥させた。粉末を回 収し、ラクトースおよびタルクと混合して１mgのジホモ−γ−リノレン酸を含む 錠剤を1000個製造した。実施例２ ジホモリノレン酸の２％分散体 ２mgのジホモ−γ−リノレン酸を含有し、平均重量が0.255ｇである錠剤1000 個当り下記のものを使用した： ジホモ−γ−リノレン酸 ２ｇ ヒドロキシプロピル メチルセルロース 100ｇ 小麦澱粉 125ｇ ラクトース 25ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 抗酸化剤を用いて新たに再蒸留し、硫酸マグネシウムを用い て乾燥脱水し、窒素バブリングによって予め脱気したアセトニトリル25mlに、ジ ホモ−γ−リノレン酸を溶解した。得られた有機溶液を窒素雰囲気下で濾過し、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースに除々に添加し、減圧乾燥させて均一な粉 末を得るためにふるいわけした。得られる混合物を小麦澱粉に添加し、次いで、 ラクトースを添加し、最後にステアリン酸マグネシウムを添加した。最終混合物 を顆粒化し、磨砕し、200 メッシュのふるいにかけた。回収された微粉末を平均 重量0.255 ｇの錠剤を圧縮成形した。 実施例１、実施例２で調製したジホモ−γ−リノレン酸分散体は貯蔵中完全に 安定である。常温で２年間保存した後の損失は0.4 ％以下であった。通常劣化に よって製品中に見られる水酸化物またはケトン型誘導体は全く観察されなかった 。 単位投与量は一回当たりジホモ−γ−リノレン酸が0.2 mg〜１mgの範囲とする 。人間に対する一日の投与量はヒドロキシプロピルメチルセルロース中に分散さ せた状態のジホモ−γ−リノレン酸で 0.4〜４mgの範囲とする。実施例３ ヒドロキシプロピルメチルセルロースに吸着した γ−リノレン酸の貯蔵 はじめに この実施例の目的は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（略してＨＰＭＣ ）中に１％（m/m）のγ−リノレン酸（ＧＬＡ）を分散させることにある。製品 多不飽和脂肪酸は冷蔵庫で保存した。400 MHz でのプロトン ＮＭＲの結果、この製品は保存中に全く分解しないことが示された。 使用したヒドロキシアルキルセルロースはダウケミカル社製の Methocel E3Pr em（ＨＰＭＣ）である。 初めに初期形状すなわち吸着していない状態での安定性を磁気攪拌しながら室 温で測定した。製品をアセトンに希釈した後（１mlのアセトンに１〜２mg）ＧＣ で分析した。クロマトグラムの検討の結果、下記のことが示された： (1) 初めの２日間は非吸着調製物の方が安定性は良い。 (2) ３日目に分解生成物が観察され始めた（残り96.6％）。 (3) ４日目も分解が継続した（残り91％）。 (4) ７日目に分解はかなりの程度に達し、15日後には元のγ−リノレン酸は全く 残っていなかった。８日目以降、製品は不透明になり黄色みを帯びた。粘度が上 昇し、ペースト状態となった。アセトンに希釈したγ−リノレン酸も同様の経過 を示した。吸着物の調製方法 シリンジを用いて多不飽和脂肪酸のサンプル0.05ｇを摂取し、丸底フラスコに 入れた。分析用グレードのアセトン２ｇを用いて液体を希釈した後、５ｇのＨＰ ＭＣを手作業で溶液中に分散させた。Rotavapor を用い、窒素雰囲気下で分散体 を10分間混合した。減圧し、約10分間蒸発させた（アセトンの臭いが無くなるま で）。回収された生成物をすり鉢を用いて緩やかに磨砕し、凝集物を無くした。 最後に粉末（3.5 ｇ）をペニシリンフラスコに入れ、冷蔵庫内の暗所に保存した 。 各種試験で非常によく似た結果が得られた（新しいバッチは むしろ純度が高い）。化合物の構造および安定性を確認した。添付のＮＭＲスペ クトルは経時的に生成物が全く分解していないことを示している。図１は吸着後 のメチル−γ−リノレン酸エステルの調製時に測定されたスペクトルであり、図 ２は室温で６ヶ月間保存した後の同じ生成物のＮＭＲスペクトルであり、図３は 図２のスペクトルを拡大したものである。初期生成物の老化 元の状態の液体生成物を磁気攪拌しながら室温で安定性を検討した。分析のた めに生成物をアセトンに希釈し（アセトン１mlに対して１〜２mg）、ＭＳと組み 合わせたＧＣおよび¹[Ｈ]または¹³[Ｃ]を用いて分析した。 顕微鏡で見た粉末の外観は完全に異なる。安定化されていない生成物、つまり 単に室温でアセトンに溶解しただけのものは黄土色のペースト状外観を有してい た。結果およびコメント 添付の1995年に作製したＮＭＲスペクトル（拡大図を含む）はこのγ−リノレ ン酸誘導体は所定構造と非常に良く一致することを示している。特にメチル−γ −リノレン酸エステルの抽出物のスペクトルの信号は1991年の分散体調製時に得 られた元の物質のスペクトルの信号と同じである。 いずれの場合も、２〜３ppm の領域に二重結合が明らかに観察され、化合物の 酸化を示す信号（５〜６ppm 付近）は観察されない。さらにベヒクルの抽出物か ら得られるスペクトルと分散体の抽出物のスペクトルとを比較した結果、1.2ppm のシグナルと、３および4.5ppmに位置するシグナルがハイドロキシプロ ピルセルロースに起因するものであることが分かる。結論 ３種類の分散体の抽出物に対応するＮＭＲスペクトルを検討した結果、いずれ の誘導体も貯蔵中に分解していないことを示している。実施例４ 化粧品配合物の例 この化粧品配合物の試験はボディローションまたはデークリームの42または50 ℃での安定期間に限度があるが、本発明の調製物は同じ条件で保存中完全に安定 であることを示している。 特に、10％のメチルγ−リノレン酸エステルを含む調製物はテクスチャー（き め）またはコンシステンシー（粘稠度）の点で最適な特性を示すとは言えないが 、安定性に変化がないことは明らかである。 メチル−γ−リノレン酸エステルの濃度を上げた吸着物を使用して、調製物へ のヒドロキシプロピルメチルセルロースの導入量を減らすことも可能である。ヒ ドロキシプロピルセルロースの含有率が10％を越えると調製物の粘度が過度に高 くなり、化粧用配合物としては適さなくなる。 また、化粧品調製物に10％の多不飽和脂肪酸を含む高濃度の吸着物を入れ、こ れを希釈して１％のヒドロキシプロピルメチルセルロース程度の低濃度に調製す ることもできる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 67/62 Ｃ０７Ｃ 67/62 69/587 69/587 // Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｂ Ｃ１１Ｂ 5/00 Ｃ１１Ｂ 5/00

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．多不飽和脂肪酸またはそのアルキルエステルまたはグリセリルエステルを有 機溶媒に溶解し、得られた溶液をヒドロキシアルキルセルロースに添加するか、 ヒドロキシアルキルセルロースの不活性溶媒溶液に添加し、得られた溶液または 分散体を保護気体雰囲気下で蒸発乾固させて粉末状調製物を作製することを特徴 とする多不飽和脂肪酸またはそのアルキルエステルを長期間完全に安定化させる 方法。 ２．ヒドロキシアルキルセルロースがヒドロキシエチルまたはヒドロキシプロピ ルセルロースである請求項１に記載の方法。 ３．ヒドロキシアルキルセルロースが（ヒドロキシアルキル）アルキルセルロー スである請求項１に記載の方法。 ４．ヒドロキシアルキルセルロースが（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース である請求項１および３に記載の方法。 ５．有機溶媒が水酸基を持たない溶媒である請求項１に記載の方法。 ６．水酸基を持たない有機溶媒がアセトニトリルまたはアセトンである請求項１ に記載の方法。 ７．ヒドロキシアルキルセルロースに吸着した多不飽和脂肪酸、そのアルキルエ ステルまたはそのグリセリルエステルを経口ま たは局所投与に適した薬学上使用可能な不活性かつ無毒な賦形剤またはベヒクル と混合あるいは組み合わせた状態で含むことを特徴とする新規な医薬組成物。 ８．多不飽和脂肪酸／ヒドロキシアルキルセルロースの重量比が 0.1〜50％の範 囲である請求項７に記載の医薬組成物。 ９．多不飽和脂肪酸／ヒドロキシアルキルセルロースの重量比が１〜10％の範囲 である請求項７または８に記載の医薬組成物。 10．単位投与量が多不飽和脂肪酸の量で 0.2 mg 〜１mgである請求項７または８ に記載の医薬組成物。 11．多不飽和脂肪酸がステアリドン酸である請求項７〜10のいずれか一項に記載 の医薬組成物。 12．多不飽和脂肪酸がα−リノレン酸である請求項７〜10のいずれか一項に記載 の医薬組成物。 13．多不飽和脂肪酸がジホモ−γ−リノレン酸である請求項７〜10のいずれか一 項に記載の医薬組成物。 14．多不飽和脂肪酸がγ−リノレン酸である請求項７〜10のいずれか一項に記載 の医薬組成物。 15．多不飽和脂肪酸エステルがγ−レノレン酸のトリグリセリドである請求項７ 〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。 16．多不飽和脂肪酸が２、３、４、５、18または19位が置換されたジホモ−γ− リノレン酸（8,11,14-エイコサテトラエン酸）の半合成または合成類縁体である 請求項７〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。 17．多不飽和脂肪酸が 19-メチル8,11,14-エイコサトリエン酸である請求項７〜 10および16のいずれか一項に記載の医薬組成物。 18．請求項１の方法によって得られた多不飽和脂肪酸、そのアルキルエステルま たはグリセリルエステルの粉末状調製物を、薬学上使用可能な不活性で無毒の賦 形剤またはベヒクルに希釈または混合する請求項７〜17のいずれか一項に記載の 医薬組成物の調製方法。 19．請求項１のヒドロキシアルキルセルロースに吸着させた多不飽和脂肪酸、そ のアルキルエステルまたはそのグリセリルエステルを、皮膚への投与に適した不 活性賦形剤またはベヒクルと組み合わせるか、混合した状態で含有することを特 徴とするスキンケア用化粧品組成物。