WO1998043641A1 - Composition pharmaceutique, cosmetique et/ou alimentaire aux proprietes anti-oxydantes - Google Patents

Composition pharmaceutique, cosmetique et/ou alimentaire aux proprietes anti-oxydantes Download PDF

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WO1998043641A1
WO1998043641A1 PCT/BE1998/000044 BE9800044W WO9843641A1 WO 1998043641 A1 WO1998043641 A1 WO 1998043641A1 BE 9800044 W BE9800044 W BE 9800044W WO 9843641 A1 WO9843641 A1 WO 9843641A1
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WO
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pharmaceutical
cosmetic
alkylaryl
arylalkyl
food composition
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PCT/BE1998/000044
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Inventor
Jean-François REES
Marlène DUBUISSON
André Trouet
Original Assignee
Universite Catholique De Louvain
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
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    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, cosmetic and / or food composition intended in particular for the prevention and / or treatment of pathologies linked to pro-oxidant agents.
  • the present invention also relates to the use of the pharmaceutical, cosmetic and / or food composition according to the invention.
  • Patent application O96 / 28160 describes a pharmaceutical, cosmetic and / or food composition having antioxidant properties, and comprising a pyrazine derivative or a precursor thereof, the derivatives being imidazolopyrazines such as coelenterazine.
  • This document also describes the use of such a pharmaceutical, cosmetic and / or food composition for the treatment of pathologies linked to the action of pro-oxidizing agents such as inflammatory pathologies, or the application of said composition for the treatment of cancerous tumors.
  • Antioxidant molecules such as vitamins such as vitamin E (soluble in lipids) or cysteine derivatives (soluble in water) are also already used in cosmetic, pharmaceutical and / or food applications. However, such antioxidant molecules are characterized either by a low solubility in water, or by a high toxicity, by a too low efficiency or by a low stability with respect to oxygen.
  • the present invention aims to obtain a pharmaceutical, cosmetic and / or food composition allowing the fixation of pro-oxidizing agents which would not have the drawbacks of the state of the art.
  • a particular aim of the present invention is to obtain a pharmaceutical, cosmetic and / or food composition advantageously allowing the prevention and / or the treatment of pathologies linked to prooxidants.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical, cosmetic and / or food composition which is characterized by improved stability compared to the products of the state of the art, by low toxicity or absence of toxicity, by a high solubility in a large number of solvents and / or lipids. Characteristic elements of the present invention
  • the present invention relates to a pharmaceutical, cosmetic and / or food composition
  • a pharmaceutical, cosmetic and / or food composition comprising a pyrazine derivative of formula
  • radicals R 1 to R 9 are H, radicals chosen from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroalkyl and hetero (alkylaryl and arylalkyl), preferably consisting of 1 to 20 carbon atoms optionally comprising 1 to 10 heteroatoms and whose carbon atoms may be optionally substituted by any element from the Mendeleev table, preferably an element chosen from the group consisting of H, B, N, O, F, P , S, Cl, As, Se, Br, Te and I, or chains of formula (R 5 x R 6 ) n , where n> 1, x represents one or more hetero atoms and R ⁇ and R ⁇ are radicals chosen from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroaryl, heteroalkyl and hetero (alkylaryl
  • the radicals R 2 to R 9 are H and the radical R 1 is a radical of formula C ⁇ - ⁇ O / and optionally a suitable pharmaceutical, cosmetic and / or food vehicle .
  • composition according to the invention for fixing pro-oxidizing agents (activated forms of oxygen) such as peroxides, superoxides, etc.
  • the present invention also relates to a process for fixing pro-oxidizing agents in which the pharmaceutical, cosmetic and / or food composition is brought into contact with said pro-oxidizing agents.
  • the present invention also relates to a method of treatment and / or prevention of pathologies linked to the action of pro-oxidizing agents, in particular inflammatory pathologies, as well as a method of treatment and / or prevention of atherosclerosis , in which the pharmaceutical, cosmetic and / or food composition according to the present invention is administered to a patient (human or animal).
  • the pharmaceutical, cosmetic and / or food composition is associated with a therapeutic effect.
  • said composition can also be characterized as being a "functional" food composition.
  • a “functional food composition” is characterized in that it comprises one or more ingredients capable of having a beneficial physiological effect on the consumer, such as the prevention of disease, treatment of a disease, activation of biorhythm or immune system.
  • a functional food composition may be included in the normal diet of the consumer, so as to provide a general improvement in the health of the patient or to obtain the treatment or prevention of a particular disease, provided that said functional food composition has a significant effect both from a preventive and therapeutic point of view on the consumer.
  • Said pharmaceutical, cosmetic and / or food composition will comprise a sufficient amount of the pyrazine derivative according to the invention so as to obtain a prevention or a significant therapeutic effect on the consumer.
  • the proportion of the pyrazine derivative according to the invention in the pharmaceutical, cosmetic and / or food composition according to the invention will vary as a function of the daily amounts of product absorbed, according to the appropriate food, cosmetic and pharmaceutical legislation, the organoleptic assessments and the effects secondary likely to exist with the derivatives according to the invention and / or their pharmaceutical, cosmetic and / or food vehicles used.
  • the pharmaceutical, cosmetic and / or food vehicles of the compositions according to the invention are suitable vehicles in particular for oral administration, for example in the form of tablets, coated or uncoated, pills, capsules, solutions, oils essentials and / or syrups.
  • these pharmaceutical, cosmetic and / or food vehicles can be sunscreen creams or oils well known to those skilled in the art, which can coat different parts of the human or animal body in combination with other protective agents for the skin. .
  • the products of the invention can be easily incorporated into solvents (aqueous media, alcohols, etc.) or lipids (for example in combination with edible oils or tanning oils).
  • compositions according to the invention are prepared according to methods generally used by those skilled in the art, in particular by pharmacists, and can comprise any pharmaceutically suitable vehicle or adjuvant, solid or liquid, and not toxic.
  • the incorporation of the derivatives according to the invention in a galenical medium can also be envisaged.
  • the percentage of active product (pyrazine derivatives) in the pharmaceutical, cosmetic and / or food vehicle can vary according to very wide ranges, generally limited by the tolerance and the level of acceptance of the composition by the consumer. The limits are generally determined by the frequency of consumption of the composition by the consumer.
  • a final aspect of the present invention relates to the use of the composition according to the invention for the preparation of a medicament intended for the prevention and / or treatment of pathologies linked to the action of pro-oxidizing agents.
  • the present invention relates to the use of the composition according to the invention for the preparation of a medicament intended for the prevention and / or treatment of inflammatory or carcinogenic pathologies, for the prevention of atherosclerosis and / or for treatment of cancerous tumors.
  • FIG. 1 represents the percentage cell survival of rat hepatocytes as a function of increasing doses (molars) of coelenteramine.
  • FIG. 2 represents the oxidation of "low-density lipoproteins" (LDL) with a water-soluble root initiator (AAPH) in the presence of coelenteramine.
  • FIG. 3 represents the monitoring of the oxidation of human "low-density lipoproteins" with Cu 2 + as a function of time.
  • FIG. 4 illustrates the percentage of survival of hepatocytes subjected to the action of nitrofurantoin.
  • FIG. 1 represents the percentage cell survival of rat hepatocytes as a function of increasing doses (molars) of coelenteramine.
  • FIG. 2 represents the oxidation of "low-density lipoproteins" (LDL) with a water-soluble root initiator (AAPH) in the presence of coelenteramine.
  • FIG. 3 represents the monitoring of the oxidation of
  • FIG. 5 illustrates the increase in the resistance of fibroblasts subjected to the action of oxidative stress (increasing concentration of t-BHP) in the presence or in the absence of coelenteramine.
  • FIG. 6 illustrates the reduction in the release of lactate dehydrogenase by rat hepatocytes when increasing doses of coelenteramine are added to the culture medium. Examples
  • Coelenteramine is a natural product found in marine organisms, which is derived from the oxidation of coelentrazine.
  • the structure of coelenteramine is illustrated below. This structure has the following characteristics:
  • Example 1 Stability Coelenteramine is characterized by excellent oxygen stability, both in powder form and after solubilization in aqueous and organic solvents. Indeed, this molecule is not altered by a stay of several days in aqueous solvent exposed to air. After several days, no degradation product of coelenteramine was identified after chromatographic analysis in HPLC and TLC.
  • Example 2 Toxicity Coelenteramine is characterized by an absence of toxicity both on hepatic cells and on intestinal cells or fibroblasts.
  • Coelenteramine was applied to primary cultures of rat hepatocytes seeded in microplates (20,000 cells per well, 200 ⁇ l). The doses in CLM ranged from 1.3 ⁇ 10 -5 to 5 ⁇ 10 -4 M. After a period of 24 hours, their survival was evaluated by measuring the total protein content in each well (Bradford method). The results, represented in FIG. 1, expressed as a percentage of the survival of the controls not treated with CLM, demonstrate that the latter is not at all toxic for hepatocytes at these concentrations. of the Similar results were obtained on human fibroblasts (MRC-5) as well as human intestinal cells (CAC02).
  • LDL low-density lipoproteins
  • vitamin C ubiquinone
  • ⁇ -carotene represent the other main antioxidant molecules of LDL. It has been demonstrated in vitro that the transformation of macrophages into foam-charged lipid cells (which are the main constituents of atherosclerotic plaque) is linked to a change in the oxidative nature of LDL.
  • the oxidation of LDL is a process mediated by free radicals and initiated by the peroxidation of polyunsaturated fatty acids after consumption of antioxidants.
  • the oxidation of LDL greatly increases the atherogenic properties.
  • Epidemiological studies have shown an inverse relationship between cardiovascular mortality and the plasma concentration of antioxidants (such as vitamin E). Consequently, water- and fat-soluble antioxidants can protect LDL and delay or prevent their oxidation process.
  • the in vitro oxidation of LDL is compared in the absence or in the presence of variable concentrations of coelenteramine.
  • the oxidation of polyunsaturated fatty acids from LDL is accompanied by the formation of conjugated dienes which have a maximum absorbance at 234 nm.
  • conjugated dienes result from the rearrangement of the double bonds of polyunsaturated fatty acids following the abstraction of a malonic hydrogen. The increase in the absorption of conjugated dienes can be directly measured in solution without having to use lipid extraction.
  • the oxidation of LDL can be catalyzed by metal ions such as copper or triggered by a water-soluble radical initiator such as 2,2'-azobis (2-amidinopropane) (AAPH).
  • metal ions such as copper
  • AAPH 2,2'-azobis (2-amidinopropane)
  • an LDL solution (final concentration of 50 ⁇ g protein / ml of PBS buffer, pH 7.4) is incubated in the presence of 5 ⁇ M of copper or 2 ⁇ M of AAPH and in the absence or in the presence of presence of variable CLM concentrations in a quartz cuvette having an optical path of 1 cm.
  • the absorbances at 234 nm of the different samples are measured as a function of time on a UV-visible spectrophotometer (DU-8, Beckman).
  • a blank is obtained using an LDL-free phosphate solution but containing 5 ⁇ M CuCl2 • 2H2O and 2.5 ⁇ M CLM.
  • the tests are carried out at 30 ° C for the oxidation of LDL in the presence of copper and at 37 ° C in the presence of AAPH.
  • FIG. 3 illustrates the delay in the appearance of TBARS (thiobarbituric acid reactive substances), corresponding essentially to malonaldialdehyde (MDA), product of the oxidation of lipids contained in LDL.
  • TBARS thiobarbituric acid reactive substances
  • MDA malonaldialdehyde
  • FIG. 4 illustrates the survival of hepatocytes subjected to the action of NF 3 10 -4 M for 6 hours. At the end of this treatment, the survival (estimated by the MTT method) was 18% in the control groups.
  • the survival was 18% in the control groups.
  • FIG. 6 illustrates the reduction in the release of lactate dehydrogenase (LDH), indicative of cytotoxicity, by the cells when the CLM (10 and 50 ⁇ M) is added to the culture medium. Mortality, which is 75% in controls, only reaches a few% in the presence of 50 ⁇ M CLM.
  • LDH lactate dehydrogenase

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire comprenant un dérivé de pyrazine de formule (I) caractérisée en ce que les radicaux R1 à R9 sont H, des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro-(alkylaryle et arylalkyle), éventuellement substitués, ou des chaînes de formule (R5 x R6)n, où n ≥ 1, x représente un ou plusieurs hétéro-atomes et R5 et R6 sont des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro-(alkylaryle et arylalkyle), éventuellement substitués. La présente invention concerne également l'utilisation d'une telle composition pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies liées a l'action des agents pro-oxydants ou au traitement des tumeurs cancéreuses.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE , COSMETIQUE ET/OU ALIMENTAIRE AUX PROPRIETES ANTI - OXYDANTES
Objet de l'invention
La présente invention concerne une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire destinée en particulier à la prévention et/ou le traitement de pathologies liées aux agents pro-oxydants .
La présente invention concerne également l'utilisation de la composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire selon l'invention.
Arrière-plan technologique et état de la technique
La demande de brevet O96/28160 décrit une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire ayant des propriétés anti-oxydantes , et comprenant un dérivé de pyrazine ou un précurseur de celle-ci, les dérivées étant des imidazolopyrazines telles que la coelentérazine .
Ce document décrit également l'utilisation d'une telle composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire pour le traitement de pathologies liées à l'action des agents pro-oxydants telles que les pathologies inflammatoires, ou l'application de ladite composition pour le traitement de tumeurs cancéreuses .
Des molécules antioxydantes telles que des vitamines comme la vitamine E (soluble dans des lipides) ou des dérivés de cystéine (soluble dans l'eau) sont également déjà utilisés dans des applications cosmétiques, pharmaceutiques et/ou alimentaires. Cependant, de telles molécules antioxydantes sont caractérisées soit par une faible solubilité dans l'eau, soit par une toxicité élevée, par une efficacité trop faible ou par une faible stabilité vis-à-vis de d'oxygène.
Buts de l'invention
La présente invention vise à obtenir une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire permettant la fixation d'agents pro-oxydants qui ne présenterait pas les inconvénients de l'état de la technique .
Un but particulier de la présente invention vise à obtenir une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire permettant avantageusement la prévention et/ou le traitement de pathologies liées aux agents prooxydants .
Un autre but de la présente invention vise à fournir une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire qui soit caractérisée par une stabilité améliorée par rapport aux produits de l'état de la technique, par une faible toxicité ou une absence de toxicité, par une importante solubilité dans un grand nombre de solvants et/ou des lipides. Eléments caractéristiques de la présente invention
La présente invention concerne une composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire comprenant un dérivé de pyrazine de formule
Figure imgf000005_0001
dans lequel les radicaux R1 à R9 sont H, des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro- (alkylaryle et arylalkyle) , de préférence constitués de 1 à 20 atomes de carbone comprenant éventuellement 1 à 10 heteroatomes et dont les atomes de carbone peuvent être éventuellement substitués par un quelconque élément du tableau de Mendeleev, de préférence un élément choisi parmi le groupe constitué par H, B, N, O, F, P, S, Cl, As, Se, Br, Te et I, ou des chaînes de formule (R5 x R6)n, où n > 1, x représente un ou plusieurs hétéro-atomes et R^ et R^ sont des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro- (alkylaryle et arylalkyle) , constitués de 1 à 20 atomes de carbone comprenant éventuellement 1 à 10 heteroatomes et dont les atomes de carbone peuvent être éventuellement substitués par "un quelconque élément du tableau de Mendeleev, de préférence un élément choisi parmi le groupe constitué par H, B, N, 0, F, P, S, Cl, As, Se, Br, Te et I; et éventuellement un véhicule pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire adéquat .
De préférence, dans le dérivé de pyrazine selon l'invention, les radicaux R2 à R9 sont H et le radical R1 est un radical de formule C^-^ O/ et éventuellement un véhicule pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire adéquat .
Un autre aspect de la présente invention concerne l'utilisation de la composition selon l'invention pour la fixation d'agents pro-oxydants (formes activées de l'oxygène) tels que peroxydes, superoxydes, ...
La présente invention concerne également un procédé de fixation d'agents pro-oxydants dans lequel on met en contact la composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire avec lesdits agents pro-oxydants. La présente invention concerne également un procédé de traitement et/ou de prévention de pathologies liées à l'action d'agents pro-oxydants, en particulier des pathologies inflammatoires, ainsi qu'un procédé de traitement et/ou de prévention de l'athérosclérose, dans lesquels on administre à un patient (homme ou animal) la composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire selon la présente invention.
Dans lesdits procédés, la composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire est associée à un effet thérapeutique. Cependant, ladite composition peut aussi être caractérisée comme étant une composition alimentaire "fonctionnelle".
Une "composition alimentaire fonctionnelle" est caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs ingrédients susceptibles d'avoir un effet physiologique bénéfique sur le consommateur, tel que la prévention d'une maladie, le traitement d'une maladie, l'activation du biorythme ou du système immunitaire. Une telle composition alimentaire fonctionnelle peut être englobée dans la diète normale du consommateur, de manière à procurer une amélioration générale de la santé du patient ou pour obtenir le traitement ou la prévention d'une maladie particulière, pour autant que ladite composition alimentaire fonctionnelle ait un effet significatif tant du point de vue préventif que thérapeutique sur le consommateur.
Ladite composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire comprendra une quantité suffisante du dérivé de pyrazine selon 1 ' invention de manière à obtenir une prévention ou un effet thérapeutique significatif sur le consommateur.
La proportion du dérivé de pyrazine selon l'invention dans la composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire selon 1 ' invention variera en fonction des quantités journalières de produit absorbé, suivant la législation alimentaire, cosmétique et pharmaceutique adéquate, les appréciations organoleptiques et les effets secondaires susceptibles d'exister avec les dérivés selon l'invention et/ou leurs véhicules pharmaceutiques, cosmétique et/ou alimentaires utilisés. Les véhicules pharmaceutiques, cosmétiques et/ou alimentaires des compositions selon l'invention sont des véhicules adéquats notamment pour l'administration orale, par exemple sous forme de tablettes, enrobées ou non enrobées, de pilules, de capsules, de solutions, d'huiles essentielles et/ou de sirops.
D'autres véhicules pharmaceutiques, cosmétiques et/ou alimentaires adéquats peuvent être utilisés selon le mode d'administration choisi.
En particulier, ces véhicules pharmaceutiques, cosmétiques et/ou alimentaires peuvent être des crèmes ou des huiles solaires bien connues de l'Homme du Métier, qui peuvent enduire différentes parties du corps humain ou animal en combinaison avec d'autres agents protecteurs de la peau.
En outre, les produits de l'invention peuvent être aisément incorporés dans des solvants (milieux aqueux, alcools, ...) ou des lipides (par exemple en combinaison avec des huiles alimentaires ou des huiles de bronzage) .
Les compositions pharmaceutiques, cosmétiques et/ou alimentaires selon l'invention sont préparées selon des procédés généralement utilisés par l'Homme du Métier, en particulier par les pharmaciens, et peuvent comprendre tout véhicule ou tout adjuvant pharmaceutiquement adéquat, solide ou liquide, et non toxique.
L'incorporation des dérivés selon l'invention dans un milieu galénique peut également être envisagée. Le pourcentage de produit actif (dérivés de pyrazine) dans le véhicule pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire peut varier selon de très larges gammes, généralement limitées par la tolérance et le niveau d'acceptation de la composition par le consommateur. Les limites sont généralement déterminées par la fréquence de consommation de la composition par le consommateur .
Un dernier aspect de la présente invention concerne l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies liées à l'action d ' agents pro-oxydants . En particulier, la présente invention concerne l'utilisation de la composition selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies inflammatoires ou cancérigènes, à la prévention de l'athérosclérose et/ou au traitement des tumeurs cancéreuses .
Brève description des figures
La figure 1 représente le pourcentage de survie cellulaire d' hépatocytes de rats en fonction de doses croissantes (Molaires) de coêlentéramine . La figure 2 représente l'oxydation de "low-density lipoproteins" (LDL) avec un initiateur radiculaire hydrosoluble (AAPH) en présence de coêlentéramine. La figure 3 représente le suivi de l'oxydation de "low- density lipoproteins" humaines par du Cu2 + en fonction du temps . La figure 4 illustre le pourcentage de survie d' hépatocytes soumis à l'action de la nitrofurantoine . La figure 5 illustre l'accroissement de la résistance de fibroblastes soumis à l'action d'un stress oxydatif (concentration croissante en t-BHP) en présence ou en 1 ' absence de coêlentéramine . La figure 6 illustre la réduction de la libération de lactate-déshydrogénase par des hépatocytes de rats lorsque des doses croissantes de coêlentéramine sont additionnées au milieu de culture . Exemples
La coêlentéramine (CLM) est un produit naturel présent chez les organismes marins, et qui dérive de l'oxydation de la coélentêrazine . La structure du la coêlentéramine est illustrée ci-dessous. Cette structure présente les caractéristiques suivantes :
Exemyle 1 : stabilité La coêlentéramine est caractérisée par une excellente stabilité vis-à-vis de l'oxygène, aussi bien sous forme de poudre qu'après solubilisation dans des solvants aqueux et organiques. En effet, cette molécule n'est pas altérée par un séjour de plusieurs jours en solvant aqueux exposé à l'air. Après plusieurs jours, aucun produit de dégradation de la coêlentéramine n'a été identifié après analyse chromatographique en HPLC et TLC.
Exemple 2 : toxicité La coêlentéramine est caractérisée par une absence de toxicité tant sur les cellules hépatiques que sur les cellules intestinales ou les fibroblastes . La coêlentéramine a été appliquée sur des cultures primaires d'hépatocytes de rats ensemencées en microplaques (20000 cellules par puits, 200 μl) . Les doses en CLM allaient de 1.3 10~5 à 5 10~4 M. Après une période de 24 heures, leur survie a été évaluée par une mesure des contenus en protéines totales dans chaque puits (méthode de Bradford) . Les résultats, représentés dans la figure 1, exprimés en pourcentage de la survie des contrôles non traités par la CLM, démontrent que cette dernière n'est pas du tout toxique pour les hépatocytes à ces concentrations . Des résultats similaires ont été obtenus sur des fibroblastes humains (MRC-5) ainsi que des cellules intestinales humaines (CAC02) .
Exemple 3 : activi té protectrice des lipoprotéines
L'athérosclérose constitue une cause majeure de mortalité cardio-vasculaire . Des études épidémiologiques ont permis de monter qu'une développement accéléré de l'athérosclérose est associé à un taux plasmatique élevé en "low-density lipoproteins" (LDL) . Il est connu que les LDL contiennent différents agents anti-oxydants , dont l'élément majeur est 1 ' α-tocophérol (vitamine E) . L'acide ascorbique
(vitamine C) , l'ubiquinone et le β-carotène représentent les autres principales molécules anti-oxydantes des LDL. Il a été mis en évidence in vitro que la transformation des macrophages en cellules spumeuses chargées en lipides (qui sont les principaux constituants de la plaque d'athérosclérose) est liée à une modification de nature oxydative des LDL. L'oxydation des LDL est un processus médié par des radicaux libres et initié par la peroxydation des acides gras polyinsaturés après consommation des agents anti-oxydants . L'oxydation des LDL augmente fortement les propriétés athérogènes . Des études épidémiologiques ont montré une relation inverse entre la mortalité cardio- vasculaire et la concentration plasmatique en anti-oxydants (tels que la vitamine E) . Par conséquent, les anti-oxydants hydro- et liposolubles peuvent protéger les LDL et retarder ou empêcher leur processus d'oxydation. Dès lors, afin d'estimer l'effet protecteur de la coêlentéramine contre l'athérosclérose, on compare l'oxydation in vitro des LDL en 1 ' absence ou en présence de concentrations variables en coêlentéramine . L'oxydation des acides gras polyinsaturés des LDL s'accompagne de la formation de diènes conjugués qui présentent une absorbance maximale à 234 nm. Ces diènes conjugués résultent du réarrangement des doubles liaisons d'acides gras polyinsaturés suite à l'abstraction d'un hydrogène malonique . L'augmentation de l'absorption des diènes conjugués peut être directement mesurée en solution sans avoir recours à l'extraction des lipides. On observe successivement une phase de latence pendant laquelle peu de diènes sont produits, une phase de propagation durant laquelle l'absorbance à 234 nm augmente rapidement pour atteindre un plateau et une phase de décomposition où les aldéhydes formés absorbent aussi dans la région de 210-240 nm, produisant ainsi une nouvelle augmentation de l'absorbance à 234 nm. La mesure des diènes conjugués apparaît actuellement comme le meilleur indicateur de l'oxydabilité des LDL lorsque l'on dispose de préparations pures de LDL (Esterbauer et al. (1989)).
En milieu acellulaire, l'oxydation des LDL peut être catalysée par des ions métalliques tels que le cuivre ou déclenchée par un initiateur radicalaire hydrosoluble tel que le 2,2'-azobis (2-amidinopropane) (AAPH) .
Pour la mesure des diènes conjugués, une solution de LDL (concentration finale de 50 μg protéine / ml de tampon PBS , pH 7,4) est incubée en présence de 5 μM de cuivre ou de 2 μM d'AAPH et en absence ou en présence de concentrations variables en CLM dans une cuvette en quartz ayant un chemin optique de 1 cm. On mesure en fonction du temps les absorbances à 234 nm des différents échantillons sur un spectrophotomètre UV-visible (DU-8, Beckman) . Un blanc est obtenu au moyen d'une solution phosphate sans LDL mais contenant 5 μM CuCl2 • 2H2O et 2,5 μM de CLM. Les tests sont réalisés à 30° C pour l'oxydation des LDL en présence de cuivre et à 37 °C en présence d'AAPH.
Les résultats indiquent que la CLM exerce une importante action protectrice des LDL vis-à-vis de leur oxydation par l'AAPH ou le cuivre. L'action de la CLM sur l'oxydation des LDL par l'AAPH est illustrée à la figure 2, dans laquelle on observe le ralentissement important de l'apparition des diènes conjugués avec des concentrations croissantes de CLM. Des résultats similaires sont observés lorsque 1 Oxydations des LDL est réalisée par le cuivre. La figure 3 illustre le retard dans l'apparition des TBARS (thiobarbituric acid reactive substances) , correspondant essentiellement en malonaldialdéhyde (MDA) , produit de l'oxydation des lipides contenus dans les LDL.
Exemple 4 : action protectrice vis-à-vis de cellules soumises à un stress oxydât if
Des cultures primaires d' hépatocytes ont été soumises à l'action du tert-butyl-hydroperoxyde (t-BHP) et de la nitrofurantoïne (NF) . L'action du t-BHP est liée à son pouvoir oxydant direct tandis que l'action de la NF résulte de la production d'anions superoxydes lors de sa métabolisation par le cytochrome P450 des cellules. La figure 4 illustre la survie d' hépatocytes soumis à l'action de la NF 3 10-4 M pendant 6 heures. Au terme de ce traitement, la survie (estimée par la méthode MTT) était de 18% chez les groupes contrôles. Lorsque la CLM est additionnée au milieu de culture, la survie des hépatocytes augmente régulièrement pour atteindre 70% des contrôles à 5 10 "5 M CLM. La figure 5 illustre l'accroissement de la résistance de fibroblastes sujets à l'action du t-BHP par la CLM 10"5 M. Dans ce cas, on observe un déplacement significatif de la courbe de cytotoxicite (mesurée par test MTT) du t-BHP vers de plus fortes concentrations en présence de CLM.
Des résultats similaires sont observés chez les hépatocytes traités par le t-BHP. La figure 6 illustre la réduction de la libération de lactate déshydrogénase (LDH) , indicatrice d'une cytotoxicite, par les cellules lorsque la CLM (10 et 50 μM) est additionnée au milieu de culture. La mortalité, qui est de 75% chez les contrôles, n'atteint plus que quelques % en présence de CLM 50 μM.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire comprenant un dérivé de pyrazine de formule
Figure imgf000015_0001
caractérisée en ce que les radicaux R1 à R9 sont H, des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro- (alkylaryle et arylalkyle) , éventuellement substitués, ou des chaînes de formule (R5 x R6)n, où n > 1, x représente un ou plusieurs hétéro-atomes et R^ et R^ sont des radicaux choisis parmi le groupe constitué par alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroalkyle et hétéro- (alkylaryle et arylalkyle) , éventuellement substitués .
2. Composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que les radicaux R2 à R9 sont H et que le radical R1 est un radical de formule -CH3-^θ\
3. Utilisation de la composition pharmaceutique, cosmétique et/ou alimentaire selon la revendication 1 ou 2, pour la fixation d'agents prooxydants .
4. Utilisation de la composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies liées à l'action des agents pro-oxydants .
5. Utilisation de la composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies inflammatoires .
6. Utilisation de la composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement des pathologies cancérigènes .
7. Utilisation de la composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention et/ou au traitement de l'athérosclérose.
8. Utilisation de la composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des tumeurs cancéreuses .
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001044206A1 (fr) * 1999-12-17 2001-06-21 Chiron Corporation Inhibiteurs a base de pyrazine de glycogene synthase kinase 3
WO2001087853A1 (fr) * 2000-05-17 2001-11-22 Universite Catholique De Louvain Derives de pyrazine et d'imidazopyrazine comme antioxydants
US6995161B2 (en) 2000-02-16 2006-02-07 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US7179807B2 (en) 2002-08-20 2007-02-20 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200602585B (en) 2003-09-29 2007-08-29 Heineken Supply Chain Bv Beverages and foodstuffs resistant to light induced flavour changes, processes for making the same, and compositions for imparting such resistance

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996028160A1 (fr) * 1995-03-09 1996-09-19 Universite Catholique De Louvain Composition pharmaceutique, cosmetique et/ou alimentaire aux prorpietes anti-oxydantes

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996028160A1 (fr) * 1995-03-09 1996-09-19 Universite Catholique De Louvain Composition pharmaceutique, cosmetique et/ou alimentaire aux prorpietes anti-oxydantes

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
INOUE ET AL.: "A new synthesis of Watasenia preluciferin by cyclisation of 2-amino-3-benzyl-5-(p-hydroxyphenyl)pyrazine with p-hydroxyphenylpyruvic acid.", CHEM. LETT., vol. 3, 1980, P0C038, pages 299 - 300, XP002045630 *
LUCAS ET AL.: "Coelenterazine Is a Superoxide Anion-Sensitive Chemiluminescent Probe: Its Usefulness in the Assay of Respiratory Burst in Neutrophils", ANAL. BIOCHEM., vol. 206, 1992, pages 273 - 277, XP002045628 *
NAKONA M.: "Determination of Superoxide Radical and Singlet Oxygen Based on Chemiluminescence of Luciferin Analogs.", METHODS ENZYMOLOGY, vol. 186, 1990, pages 585 - 592, XP002045627 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001044206A1 (fr) * 1999-12-17 2001-06-21 Chiron Corporation Inhibiteurs a base de pyrazine de glycogene synthase kinase 3
US6949547B2 (en) 1999-12-17 2005-09-27 Chiron Corporation Pyrazine based inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7384942B2 (en) 1999-12-17 2008-06-10 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pyrazine based inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US6995161B2 (en) 2000-02-16 2006-02-07 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
US7202250B2 (en) 2000-02-16 2007-04-10 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
WO2001087853A1 (fr) * 2000-05-17 2001-11-22 Universite Catholique De Louvain Derives de pyrazine et d'imidazopyrazine comme antioxydants
US7015227B2 (en) 2002-06-21 2006-03-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US7179807B2 (en) 2002-08-20 2007-02-20 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines

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