WO2009044011A2 - Utilisation d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane comme antioxydants - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to the use of at least one oxime derivative of 3,5-seco-4-nor-cholestane for their antioxidant property. More particularly, the present invention relates to the use of at least one oxime derivative of 3,5-seco-4-nor-cholestane as antioxidants in the cosmetic and food fields, and as antioxidant preservatives that can be used in particular in cosmetic and food products. , and pharmaceuticals.
  • Oxidative stress is one of the biological consequences of the body's use of oxygen. It results in the formation of free radicals in the cells. Free radicals, if uncontrolled, can quickly react with molecules in their surroundings, giving rise to toxic compounds that can interfere with normal physiological processes. These substances can lead to cellular damage if the antiradical defenses are not sufficient. More and more studies show that reactive oxygen species play an important role in multiple biological processes and in particular in the development of multiple human pathologies, and in aging. The cumulative effects of these reactions can overwhelm normal mechanisms of cell repair.
  • Preventing or treating skin aging, whether intrinsic or extrinsic, and the clinical signs described above, is to maintain or improve the appearance of the skin or scalp.
  • Antioxidants are substances that neutralize free radicals or their actions. Thus, they help in protecting cells against free radical damage.
  • antioxidant molecules are, for example, vitamins (A, E and C in particular), carotenoids (such as beta-carotene), polyphenols, and trace elements (such as selenium, copper and zinc).
  • carotenoids such as beta-carotene
  • trace elements such as selenium, copper and zinc.
  • Antioxidants also have a beneficial effect when they are applied to the skin, they are indeed used in cosmetics.
  • the use of antioxidants as preservatives in various types of oxidation-sensitive products is also known.
  • antioxidants are sometimes inadequate or have insufficient action. It is known, for example, that tocopherol, which is a reference product in this field, is sensitive to light and requires particular preservation means.
  • the present invention responds to this demand for potent antioxidant compounds since it relates to the use of at least one oxime derivative of 3,5-seco-4-nor-cholestane as an antioxidant, which are potent antioxidants.
  • the inventors have now shown the potent antioxidant role of at least one oxime derivative of 3,5-seco-4-nor-cholestane, and in particular the oxime of 3,5-seco-4-nor-cholestane.
  • lipid peroxidation and also vis-à-vis substances likely to undergo thermo-or photo-induced oxidation reactions (such as proteins, sugars, pigments, vitamins, polymers).
  • the present invention relates to the use of at least one oxime derivative of 3,5-seco-4-nor-cholestane as an antioxidant.
  • antioxidant refers to the ability of a compound to reduce the damage caused by free radicals: in the body, as an active ingredient in the cosmetic field and in the food field, and
  • these compounds do not absorb in the UV / visible, they do not interfere with conventional solar products that absorb UV radiation and do not present a risk of chemical instability in this wavelength range; these compounds are in the form of crystalline powder and are very well preserved at room temperature, without any degradation for at least 12 months;
  • a first aspect of the invention is the use of at least one oxime derivative of 3,5-seco-4-nor-cholestane to protect the skin.
  • the skin is especially the place of aggression of extrinsic and intrinsic toxic factors.
  • Extrinsic factors include, for example, ultraviolet radiation, wind, low humidity, abrasives and strong surfactants.
  • Intrinsic factors include chronological aging and biochemical changes in the skin.
  • the compounds of the present invention are capable of providing effective protection against factors that cause the appearance of wrinkles and other histological changes associated with aging of the skin.
  • the advantageous properties of the compounds of the invention also justify their use in a cream for protection against solar radiation, without any risk of disrupt the action of specially selected components for their UV absorption.
  • the compounds of the invention are capable of capturing the activated form of oxygen by solar radiation. This activated form of oxygen, called singlet oxygen, is the reactive entity at the origin of cellular disturbances.
  • Another aspect of the invention consists in the use of the compounds of the invention in cleansing and / or make-up removing products, as well as in products for protecting the skin and / or the hair against the side effects of UV radiation. .
  • the antioxidant properties of at least one oxime derivative of 3,5-seco-4-nor-cholestane also recommend their use in the food field as a dietary supplement. It is therefore within the scope of the invention to use the compounds of the invention as antioxidants in the food field.
  • the foods can be simple or compound foods, and may be presented in any of the usual known forms of human nutrition.
  • the term "food” means any food which may be ingested, alone or accompanied, raw or cooked, whether or not prepared in any way, such as, for example, meat and meat products, seafood and freshwater products, milk and milk products, including infant formula, eggs and egg products, fruits and vegetables, cereals and cereal products, starchy foods such as pasta and rice, oils, vinegars and condiments, edible sauces and fats, sweet products, jams, jellies, compotes, spreads, confectionery, preserves and semi-preserves, soups, coffee, tea, beverages, pastry, cocoa, chocolate, ice cream, meal replacement, fresh, frozen or sterilized cooked meals and caterers, bread and bakery products.
  • meat and meat products seafood and freshwater products
  • milk and milk products including infant formula, eggs and egg products, fruits and vegetables, cereals and cereal products, starchy foods such as pasta and rice, oils, vinegars and condiments, edible sauces and fats, sweet products, jams, jellies, compotes, spreads, confectionery, preserves and semi-
  • preservative a compound which preserves a product of any physico-chemical alteration.
  • the fatty substances and certain active substances used in the compositions tend to oxidize, even at ambient temperature, and that this oxidation makes them acquire new properties, especially olfactory properties. which are undesirable.
  • soaps develop rancid, pungent and fruity odors after only a few weeks of storage in the air.
  • these bad smells can be prevented or at least avoided during a much longer storage period, if one of the compounds of the invention is added to them.
  • the Applicant has discovered that the compounds of the invention to ensure a better preservation of the cosmetic or dermatological compositions comprising a fatty phase by avoiding the rancidity of unsaturated lipids contained therein, that they could also make it possible to avoid the oxidative degradation of active compounds contained in these compositions, such as the vitamin A or carotenoids.
  • the compounds according to the invention having strong antioxidant capacities, they can be used as antioxidant preservatives of any preparation based on lipids, including food products, cosmetics, dermatological, perfumes, detergents or pharmaceuticals.
  • the present invention relates to the use of at least one oxime derivative of 3,5-seco-4-nor-cholestane or one of its addition salts with acceptable acids, or the one of its esters or one of the addition salts of said esters with the acceptable acids, as antioxidants.
  • B represents a hydroxyl radical and C and D, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical; comprising 1 to 4 carbon atoms, or B and C taken together represent a keto function and D a methyl, hydroxyl or methylamine radical, or B and C represent a hydrogen atom and D a methylamine radical, or B and C taken together represent an oxime group and D a methyl radical, and R represents a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 10 carbon atoms, or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids, or one of its esters or one of the addition salts with pharmaceutically acceptable acids of said esters, as an antioxidant.
  • esters and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids are generally not directly active in themselves but are prodrugs for the corresponding hydroxyl analogues.
  • esters which are metabolized in the human body, lead to the active compounds.
  • esters are also the subject of the present invention. Esters which introduce chemical functionalities such as sulphates, phosphates, acids and basic chains which increase aqueous solubility and bioavailability can be mentioned.
  • Esters of compounds having a basic function such as dialkylglycine analogs with alkyls of 1 to 4 carbon atoms and most preferably dimethylglycine and diethylglycine and also methylpiperazine are preferred.
  • Fatty acid esters or polyethylene glycol chain esters which increase the affinity for lipophilic phases may be mentioned. Saturated fatty acid chains of 3 to 18 carbons are preferred.
  • linear or branched alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms denotes, for example, a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical, preferably a methyl or ethyl radical and particularly a methyl radical.
  • linear or branched alkyl radical of 1 to 10 carbon atoms denotes, for example, a 2-methyl-3-ethyl heptane, 3-ethyl heptane or 3-methyl heptane radical, preferably a 2-ethyl heptane radical and particularly the 2-methyl heptane radical of cholestane, shown below
  • B represents together with C a keto function and D represents a methyl, hydroxyl or methyl amine radical; B represents a hydroxyl group; and C and D represent a hydrogen atom, or C and D represent 2 linear or branched alkyl radicals. from 1 to 4 carbon atoms, or C represents a hydrogen atom and D a linear or branched alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms,
  • - B and C represent a hydrogen atom and D a methyl amino group.
  • - B together with C represent an oxime group, and D represents a methyl radical, as well as their esters and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • the addition salts with pharmaceutically acceptable acids may be for example salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic or tartaric acids.
  • the oxime group represents the two isomers syn and anti in mixture or isolated.
  • other compounds known for their antioxidant properties include compounds derived from the families of thiols and phenols and polyphenols, for example flavonoids (which are very common in plants), phenolic acids (in cereals, fruits and vegetables), tannins (in cocoa, coffee, tea, grapes, etc.), anthocyanins (especially in red fruits, ⁇ -carotene (provitamins A), tocopherols (vitamin E ) or its esters, such as alpha-tocopherol, gamma- tocopherol, delta-tocopherol; certain metal chelators or ascorbic acid and its esters such as sodium or calcium ascorbate; 5-6-1 -ascorbic diacetyl acid, 6-1-ascorbic palmityl acid, citric acid and citrates such as sodium, potassium and calcium; tartaric acid and tartrates such as those of sodium, potassium; butylhydroxyanisole and butylhydroxytoluol; octyl or dode
  • the antioxidants that can be used in the composition of the invention may be natural or synthetic.
  • one of the aspects of the invention is therefore to provide an antioxidant cosmetic composition comprising at least in a cosmetically acceptable medium an effective amount of at least one oxime derivative of 3,5-seco-4-nor-cholestane.
  • the invention also relates to a cosmetic composition for combating chronobiological aging and / or photoinduced comprising in a cosmetically acceptable medium an effective amount of at least one oxime derivative of 3,5-seco-4-nor-cholestane.
  • cosmetically acceptable medium is meant compatible with the skin, the scalp, the mucous membranes, the nails and the hair.
  • the amount of oxime derivative of 3,5-seco-4-nor-cholestane or one of its derivatives which can be used according to the invention obviously depends on the desired effect and must be in an amount effective to produce the effect. antioxidant sought.
  • the amount of at least one oxime derivative of 3,5-seco-4-nor-cholestane or its derivatives which can be used according to the invention can range, for example, from 0.01% to 30% and preferably from 0.1% to . % to 10% of the total weight of the composition.
  • composition according to the invention obviously comprises a cosmetically acceptable carrier and may be in any of the galenical forms normally used, particularly for topical application.
  • the composition may in particular be in the form of an aqueous, hydroalcoholic or oily solution, an oil-in-water or water-in-oil or multiple emulsion, an aqueous or oily gel, a product anhydrous liquid, pasty or solid, an oil dispersion in an aqueous phase using spherules, these spherules may be polymeric nanoparticles such as nanospheres and nanocapsules or better lipid vesicles of ionic and / or nonionic type .
  • This composition may be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a mousse .
  • composition of the invention can be used as a care product, as a cleaning product, as a makeup product or as a simple deodorant product.
  • the composition of the invention may also contain the usual adjuvants in the cosmetic and dermatological fields, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, solvents, perfumes, fillers, filters, pigments, chelating agents, odor absorbers and dyestuffs.
  • the amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the fields under consideration, and for example from 0.01% to 20% of the total weight of the composition.
  • These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase, into the lipid vesicles and / or into the nanoparticles.
  • the proportion of the fatty phase may range from 5% to 80% by weight, and preferably from 5% to 50% of the total weight 'of the composition.
  • the oils, emulsifiers and coemulsifiers used in the composition in emulsion form are chosen from those conventionally used in the field under consideration.
  • the emulsifier and the coemulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3% to 30% by weight, and preferably from 0.5% to 20% of the total weight of the composition.
  • emulsifiers and coemulsifiers that can be used in the invention, mention may be made, for example, of fatty acid and polyethylene glycol esters such as PEG-40 stearate, PEG-100 stearate, fatty acid and polyol esters. such as glyceryl stearate and sorbitan tristearate.
  • composition may contain other hydrophilic active agents such as proteins or protein hydrolysates, amino acids, polyols, urea, allantoin, sugars and sugar derivatives, water-soluble vitamins, plant extracts and the like. hydroxy acids.
  • retinol vitamin A
  • tocopherol vitamin E
  • essential fatty acids ceramides
  • essential oils salicylic acid and its derivatives.
  • auxins - plant hormones
  • antibacterial agents such as macrolides, pyranosides and tetracyclines, and in particular erythromycin;
  • calcium antagonists such as verapamil and diltiazem
  • OH radical scavengers such as dimethylsulfoxide
  • extracts of micro-organisms in particular bacterial extracts such as those of non-photosynthetic filamentous bacteria.
  • openers of potassium channels such as diazoxide and minoxidil, spiroxazone, phospholipids such as lecithin, linoleic and linolenic acids, salicylic acid and its derivatives described in French patent FR 2 581 542, such as salicylic acid derivatives bearing an alkanoyl group having 2 to 12 carbon atoms at the 5-position of the benzene ring, hydroxycarboxylic or ketocarboxylic acids and its esters, lactones and its corresponding salts, anthralin, carotenoids, eicosatetraenoic and eicosatrienoic acids or its esters and amides, vitamin D and its derivatives.
  • openers of potassium channels such as diazoxide and minoxidil, spiroxazone, phospholipids such as lecithin, linoleic and linolenic acids, salicylic acid and its derivatives described in French patent FR 2 581 542, such as salicylic acid
  • agents that modulate differentiation and / or proliferation and / or cutaneous pigmentation such as retinoic acid and its isomers, retinol and its esters, vitamin D and its derivatives, estrogens such as estradiol, kojic acid or hydroquinone
  • agents modulating bacterial adhesion to the skin and / or mucous membranes such as honey, especially acacia honey and certain sugar derivatives
  • antiparasitics particularly metronidazole, crotamiton or pyrethroids
  • antifungals in particular compounds belonging to the class of imidazoles such as econazole, ketoconazole or miconazole or its salts, polyene compounds, such as amphotericin B
  • compositions comprising an effective amount of at least one oxime of 3,5-seco-4-nor-cholestane and at least one agent chosen from antibacterial, antiparasitic, antifungal and antiviral agents. , anti-inflammatory, antipruritic, anesthetic, keratolytic, anti-seborrhoeic, anti-dandruff, anti-acne, agents modulating differentiation and / or proliferation and / or skin pigmentation, substance P, CGRP or bradykinin antagonists or inhibitors NO synthase.
  • moisturizers such as polyols (for example glycerine), vitamins (for example D-panthenol), anti-inflammatory agents, soothing agents (allantoin, cornflower water), filters UVA and UVB, matting agents (eg partially crosslinked polydimethylorganosiloxanes sold under the name KSG® by Shin Etsu), and mixtures thereof.
  • anti-wrinkle active agents and especially tensor products such as vegetable proteins and their hydrolysates, in particular the soy protein extract sold under the name Eleseryl® by the company LSN or the oat derivative sold under the name Reductine® by the company Silab.
  • Figure 1 shows the quantification of the DMPO-OH entrapment adducts of the hydroxyl radical on the nitrone DMPO (50 mM) detected in the coronary effluents of ischemic cores after 3 minutes of reperfusion
  • Nitrones such as DMPO (5,5-dimethyl-1-pyrroline-1-oxide) are widely described as compounds having a very high reactivity towards free radicals (Novelli G. P. et al., Free Radical Res.
  • the signal in RPE allows integration as a signal area of the DMPO-tBuO adduct and thus a relative quantization of this radical entity. All experiments were performed on a Bruker ESP300 X-band (9.5GHz) at room temperature. The solutions were studied in tube
  • the 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol inhibits the level of the DMPO-tBuO signal radical by about 60% and this with rapid kinetics, less than 10 minutes.
  • the intensity of the trapping of the tBuO radical and its kinetics demonstrate the anti-radical and therefore antioxidant property of the claimed compounds.
  • the technique used made it possible to compare the appearance of cumene hydroperoxide in the presence of an antioxidant agent such as the claimed products and the vitamin E used as reference product.
  • 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol reduces the oxidation of cumene by oxygen by approximately 40% and has an activity of the same order of magnitude as vitamin E under these conditions at the same concentrations.
  • a pharmacokinetic study with oral administration suspended in corn oil and intravenously in solution in cremophor / ethanol / water (5%, 10%, 85%) made it possible to calculate the bioavailability of product.
  • the determination of the product in the plasma is carried out by a method of high pressure liquid chromatography coupled with mass spectrometry.
  • the bioavailability was calculated at 6%.
  • the circulating level of oxime of 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol is therefore quantifiable and demonstrates a real absorption of the product.
  • Example 5 Antioxidant activity of 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol (A) in an experimental model of perfused isolated rat heart.
  • the animals used are male Sprague Dawley strain rats (Harlan and CERJ, France) of 250-300 g) fed ad libitum.
  • the rats are anesthetized with an intraperitoneal injection of pentobarbital sodium (50 mg / kg body weight).
  • pentobarbital sodium 50 mg / kg body weight.
  • the chest cavity is then opened and the heart rapidly removed and immersed in infusion fluid (Krebs-Henseleit) at 4 ° C to stop contraction.
  • the fat-free heart is then perfused using the Langendorff technique aortic retrograde pathway at a constant pressure of 90 cm H 2 O.
  • a small incision in the pulmonary artery allows for the flow and measurement of coronary effluent. time function (coronary flow). The time required for the entire operation to be completed is two to three minutes.
  • a latex balloon is inserted into the left ventricle and filled with a volume of distilled water (50-60 ⁇ l) which remains constant during the experimental protocol, connected to a pressure sensor
  • the perfusion medium is an ionic solution of Krebs-Henseleit pH 7.35 buffered and saturated with a gaseous mixture (95% O 2 /5% CO 2 ), containing NaCl (119, mM), NaHCO 3 (25 mM), KCl (5.9 mM), MgSO 4 (1.2 mM) EDTA (0.5 mM), glucose (11 mM, core substrate) and CaCl 2 (2.5 mM).
  • the 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol compound (A) is diluted in this Krebs buffer to 1 ⁇ M of 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one.
  • oxime-3-ol (A) from a 1000X solution of 30% hydroxylpropyl beta cyclodextrin in PBS.
  • the control Krebs medium is prepared from a 30% hydroxylpropyl beta cyclodextrin 1000X solution in PBS without the compound 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol (A) (CD 0.03 %).
  • Nitrone DMPO (50 mM) is perfused at the beginning of the reperfusion at the inlet of the aorta so as to trap the free radicals produced in the coronary effluents. These effluents were collected by direct sampling into the coronary sinus at 3 minutes of reperfusion and then preserved in liquid nitrogen before analysis by RPE adducts formed on this nitrone. Spin trappinq on DMPO in coronary effluents
  • the EPR signals characteristic of the DMPO-OH adduct are detected in the effluents at the third minute of reperfusion in the presence of DMPO (50 mM).

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4- nor-cholestane comme antioxydants dans les domaines cosmétiques et alimentaires, et comme conservateurs antioxydant utilisables notamment dans des produits cosmétiques, alimentaires, et pharmaceutiques.

Description

Utilisation d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane comme antioxydants
La présente invention concerne l'utilisation d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane pour leur propriété antioxydante. Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco- 4-nor-cholestane comme antioxydants dans les domaines cosmétiques et alimentaires, et comme conservateurs antioxydant utilisables notamment dans des produits cosmétiques, alimentaires, et pharmaceutiques. Le stress oxydant est l'une des conséquences biologiques de l'utilisation de l'oxygène par l'organisme. Il se traduit par la formation de radicaux libres dans les cellules. Les radicaux libres, si non contrôlés, peuvent rapidement réagir avec des molécules dans leur entourage, donnant naissance à des composés toxiques qui peuvent interférer avec les processus physiologiques normaux. Ces substances peuvent conduire à des dommages cellulaires si les défenses antiradicalaires ne sont pas suffisantes. De plus en plus de travaux montrent que les espèces réactives de l'oxygène jouent un rôle important dans de multiples processus biologiques et notamment dans le développement de multiples pathologies humaines, et dans le vieillissement. Les effets cumulés de ces réactions peuvent submerger les mécanismes normaux de réparation cellulaire.
Le rôle de l'oxydation cellulaire sur le vieillissement et particulièrement le vieillissement cutané, qu'il soit intrinsèque ou extrinsèque, notamment photoinduit, est connu. Le vieillissement cutané se traduit par différents signes cliniques notamment l'apparition de ridules et de rides profondes, en augmentation avec l'âge. Par ailleurs, l'apparence de la peau ou du scalp se détériore. Le teint de la peau est généralement modifié et il peut exister sur certaines zones de la peau des irritations diffuses et parfois des télangiectasies.
Un autre signe clinique du vieillissement est l'aspect sec et rêche de la peau qui est dû essentiellement à une desquamation plus importante. On constate enfin une perte de fermeté et de tonicité de la peau qui, comme pour les rides et les ridules, s'explique du moins en partie par une atrophie dermique et épidermique ainsi qu'un aplatissement de la formation. On constate donc que les signes cliniques du vieillissement cutané résultent essentiellement d'un dysfonctionnement des principaux mécanismes biologiques intervenant au niveau de la peau.
Prévenir ou traiter le vieillissement cutané, qu'il soit intrinsèque ou extrinsèque, et les signes cliniques décrits ci-dessus, revient à maintenir ou améliorer l'apparence de la peau ou du scalp.
Différents antioxydants susceptibles de prévenir ou traiter le vieillissement cutané sont décrits dans l'état de la technique.
Les antioxydants sont des substances qui neutralisent les radicaux libres ou leurs actions. Ainsi, ils aident dans la protection des cellules contre les dommages des radicaux libres.
Parmi les molécules antioxydantes naturelles, on trouve par exemple les vitamines (A, E et C notamment), les caroténoïdes (comme le beta-carotène), les polyphénols, et les oligo-éléments (comme le sélénium, le cuivre et le zinc). L'effet bénéfique d'un apport exogène d'antioxydant pour limiter le stress oxydatif et renforcer la défense antioxydante, par ingestion, est connu. Des données scientifiques récentes ont montré que, chez certaines espèces animales, l'administration d'antioxydants freinait efficacement le processus du vieillissement et augmentait la longévité de l'animal. II est ainsi parfois bénéfique, pour permettre à l'organisme de fonctionner normalement, d'ingérer des composants possédant une action antioxydante en quantité suffisante.
Des antioxydants ont aussi un effet bénéfique quand ils sont appliqués sur la peau, ils sont en effet utilisés en cosmétique. L'utilisation des antioxydants comme conservateurs, dans divers types de produits sensibles à l'oxydation, est aussi connue.
Cependant, les composés utilisés comme antioxydants sont parfois inadéquats ou ont une action insuffisante. On sait par exemple que le tocophérol qui est dans ce domaine un produit de référence est sensible à la lumière et nécessite des moyens de conservation particuliers.
Il persiste donc un besoin réel en composés antioxydants, et il serait intéressant de disposer de nouveaux antioxydants ayant une puissante activité antioxydante et qui auraient un effet bénéfique dans le domaine cosmétique, dans le domaine alimentaire, et aussi un effet sur la conservation de produits.
La présente invention répond à cette demande de puissants composés antioxydants puisqu'elle concerne l'utilisation d'au moins un dérivé oxime du 3,5- seco-4-nor-cholestane comme antioxydant, qui sont des antioxydants puissants. En effet les inventeurs ont maintenant montré le puissant rôle antioxydant d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane, et notamment l'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane vis à vis de la peroxydation de lipides et également vis-à-vis des substances susceptibles de subir des réactions d'oxydation thermo- ou photo-induites (telles que les protéines, des sucres, des pigments, des vitamines, des polymères).
C'est pourquoi la présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane comme antioxydant.
Selon l'invention le terme «antioxydant» fait référence à la capacité d'un composé à réduire les dommages causés par les radicaux libres : - dans l'organisme, comme principe actif dans le domaine cosmétique et dans le domaine alimentaire, et
- dans tout type de produit le nécessitant afin d'être mieux conservé, comme conservateur.
Toute utilisation des composés comme principe actif pour une application thérapeutique est exclue.
En plus de leurs excellentes propriétés antioxydantes, ces composés présentent les avantages suivants :
- leur synthèse est réalisable à l'échelle de plusieurs kilogrammes sans problème industriel. - du fait qu'ils sont de puissants antioxydants, la dose nécessaire est très faible ;
- ces composés n'absorbent pas dans l'UV/visible, ils n'interfèrent donc pas avec les produits solaires classiques qui absorbent les rayons UV et ne présentent pas de risque d'instabilité chimique dans ce domaine de longueurs d'onde ; - ces composés se présentent sous forme de poudre cristalline et se conservent très bien à température ambiante, sans aucune dégradation pendant au moins 12 mois ;
- ils possèdent une bonne solubilité dans les corps gras ; - ils sont incolores, insipides et inodores, ce qui est un avantage pour une utilisation dans les domaines alimentaires et cosmétiques notamment ;
- ils sont biodisponibles, ce qui en fait des composés dont on peut attendre qu'ils présentent une activité systémique par voie orale ; Les propriétés antioxydantes des composés de l'invention recommandent leur utilisation dans le domaine cosmétique.
Ainsi, un premier aspect de l'invention est l'utilisation d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane pour protéger la peau.
La peau est notamment le lieu d'agression de facteurs toxiques extrinsèques et intrinsèques. Les facteurs extrinsèques incluent par exemple les radiations ultraviolettes, le vent, la faible humidité, les abrasifs et les agents tensioactifs forts.
Les facteurs intrinsèques incluent le vieillissement chronologique et les modifications biochimiques de la peau.
Il existe une relation de cause à effet entre une exposition répétée aux UV et le vieillissement prématuré de la peau. Une exposition excessive au soleil contribue à une diminution prématurée de la qualité et quantité d'élastine et de collagène dans la peau, et à une hypertrophie de l'épiderme. Ces changements se manifestent par des signes typiques du vieillissement, tels que les rides, une perte d'élasticité, une sécheresse de la peau et une fréquence plus importante de taches, et des néoplasies bénignes ou malignes.
Les composés de la présente invention sont capables de fournir une protection efficace contre les facteurs qui provoquent l'apparition de rides et autres changements histologiques associés au vieillissement de la peau.
C'est donc aussi l'un des objets de l'invention d'utiliser les propriétés antioxydantes des composés selon l'invention sur les symptômes du vieillissement du aux UV, c'est-à-dire sur les dommages sur la peau qui apparaissent comme le résultat d'une exposition répétée au soleil pour prévenir, effacer et traiter les rides, les ridules de la peau, et/ou lutter contre le relâchement cutané et/ou sous cutané ; et/ou améliorer la texture de la peau et raviver l'éclat de la peau ; et/ou diminuer les tailles des pores de la peau.
Les propriétés intéressantes des composés de l'invention, leur absorption nulle dans le spectre des UVA et des UVB, justifient aussi leur utilisation dans une crème de protection contre les rayonnements solaires, sans aucun risque de perturber l'action des composants spécialement choisis pour leur absorption des UV. Les composés de l'invention sont capables de capter la forme activée de l'oxygène par le rayonnement solaire. Cette forme activée de l'oxygène, appelée oxygène singulet, est l'entité réactive à l'origine des perturbations cellulaires. Un autre aspect de l'invention consiste en l'utilisation des composés de l'invention dans des produits de nettoyage et/ou de démaquillage, ainsi que dans des produits de protection de la peau et/ou des cheveux contre les effets secondaires des UV.
Les propriétés antioxydantes d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor- cholestane recommandent aussi leur utilisation dans le domaine alimentaire sous forme de complément alimentaire. Il est donc dans la portée de l'invention d'utiliser les composés de l'invention comme antioxydants dans le domaine alimentaire.
Par antioxydant dans le domaine alimentaire on entend dans la présente invention, un composé qui, sous forme pure ou en mélange avec divers supports et/ou autres additifs alimentaires admissibles, peut se présenter sous forme pulvérulente, sous forme de gélules, de comprimé ou autre forme solide pouvant éventuellement comporter une phase lipidique, aqueuse ou être en solution ou suspension buvable. Avantageusement, le composé peut être consommé seul, entre les repas, ou lors des repas.
De façon avantageuse, il peut être consommé lors des repas, comme complément alimentaire, associé à d'autres aliments. De façon préférentielle il sera incorporé ou saupoudré sur un aliment. Dans la pratique les aliments peuvent être des aliments simples ou composés, et peuvent être présentés sous toutes les formes habituelles connues en alimentation humaine. Par aliment, on entend au sens de la présente invention, tout aliment pouvant être ingéré, seul ou accompagné, cru ou cuit, préparé ou non, de quelque façon que ce soit, comme par exemple les viandes et produits à base de viande, les produits de la mer et d'eau douce, le lait et les produits laitiers, y compris les laits maternisés, les oeufs et les ovoproduits, les fruits et légumes, les céréales et les produits à base de céréales, les féculents comme les pâtes et le riz, les huiles, les vinaigres et condiments, les sauces et graisses comestibles, les produits sucrés, les confitures, les gelées, les compotes, la pâte à tartiner, les confiseries, les conserves et semi- conserves, les soupes, le café, le thé, les boissons, la pâtisserie, le cacao, le chocolat, les glaces, les substituts de repas, les plats cuisinés et traiteurs frais, surgelés ou stérilisés, le pain et les produits de la panification. Ainsi, le composé peut accompagner tout aliment sans en perturber le goût et ne constitue pas une contrainte pour le consommateur. Sa prise est assimilée à un geste culinaire. Il ne rappelle pas la prise de médicaments ou de substituts de repas. Les composés selon l'invention peuvent être congelés ou au contraire chauffés sans perdre leurs propriétés. L'invention porte également sur l'utilisation des composés selon l'invention comme conservateurs antioxydants dans différents produits, notamment des produits cosmétiques, alimentaires, et pharmaceutiques.
Par conservateur on entend un composé qui préserve un produit de toute altération physico-chimique. II est connu que les corps gras et certaines substances actives utilisés dans les compositions notamment cosmétiques, dermatologiques, pharmaceutiques, ou détergentes ont tendance à s'oxyder, même à température ambiante, et que cette oxydation leur fait acquérir de nouvelles propriétés, notamment olfactives, qui sont indésirables. On sait par exemple que certains savons développent des odeurs rances, piquantes et fruitées après seulement quelques semaines de stockage à l'air. Or ces mauvaises odeurs peuvent être empêchées ou du moins évitées pendant une période de stockage beaucoup plus longue, si on leur ajoute un des composés de l'invention. Des effets similaires ont été observés avec des shampoings ou encore des gels de douche ou bain, les crèmes et laits cosmétiques, des produits cosmétiques ou de nettoyage de la peau ou des cheveux contenant des matières pouvant s'oxyder à l'air et/ou à la lumière. Il est dans la portée de l'invention d'utiliser les composés de l'invention en tant qu'agents antioxydants pour la conservation des produits cosmétiques, dermatologiques, pharmaceutiques, détergents et parfumants. De même, les produits alimentaires se dégradent sous l'action de l'oxydation à l'air, ce qui provoque des modifications de texture, de couleur et de goût, et peuvent rendre un aliment impropre à la consommation.
La demanderesse a découvert que les composés de l'invention permettaient d'assurer une meilleure conservation des compositions cosmétiques ou dermatologiques comportant une phase grasse en évitant le rancissement de lipides insaturés qui y sont contenus, qu'ils pouvaient également permettre d'éviter la dégradation oxydative de composés actifs contenus dans ces compositions, telles que la vitamine A ou les caroténoïdes.
Il est donc dans la portée de cette invention d'utiliser les composés de l'invention en tant qu'agents conservateurs, particulièrement pour la conservation des propriétés. organoleptiques et nutritionnelles des aliments et des boissons, notamment les jus de fruits.
Les composés selon l'invention ayant de fortes capacités antioxydantes, ils peuvent être utilisés comme conservateurs antioxydants de toute préparation à base de lipides, dont les produits alimentaires, cosmétiques, dermatologiques, parfumants, détergents ou de produits pharmaceutiques.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation de composés selon l'invention comme agents conservateurs dans des produits notamment cosmétiques ou dermatologiques, et alimentaires.
C'est pourquoi la présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane ou l'un de ses sels d'addition avec les acides acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition desdits esters avec les acides acceptables, comme antioxydants.
Avantageusement on utilise selon l'invention au moins un composé répondant à la formule I
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dans laquelle
- X et Y pris ensemble représentent un groupement oxime (=N-OH),
- B représente un radical hydroxyle et C et D, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou B et C pris ensemble représentent une fonction céto et D un radical méthyle, hydroxyle, ou méthylamine, ou B et C représentent un atome d'hydrogène et D un radical méthylamine, ou B et C pris ensemble représentent un groupement oxime et D un radical méthyle, et R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters, comme antioxydant.
Les composés de formule I tels que définis ci-dessus sont décrits dans la demande internationale publiée le 16 mars 2006 sous le numéro WO 2006/027454. Comme le comprend l'homme du métier, un certain nombre de composés de formule I qui comprennent un ou plusieurs groupements hydroxyles, peuvent être estérifiés. Ces esters ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables ne sont généralement pas directement actifs en eux-mêmes mais constituent des prodrogues pour les analogues hydroxyles correspondants. Ces esters, qui sont métabolisés dans l'organisme humain, conduisent aux composés actifs. Ces esters sont également l'objet de la présente invention. On peut citer les esters introduisant des fonctionnalités chimiques comme les sulfates, les phosphates, les acides et les chaînes basiques qui augmentent la solubilité aqueuse et la biodisponibilité. On préfère les esters de composés portant une fonction basique comme les analogues de dialkylglycine avec des alkyles de 1 à 4 atomes de carbone et tout particulièrement la diméthylglycine et la diéthylglycine et aussi de la méthylpipérazine. On peut citer les esters d'acide gras ou les esters de chaîne polyethylèneglycol qui augmentent l'affinité pour les phases lipophiles. On préfère les chaînes d'acide gras saturés de 3 à 18 carbones.
Dans la présente demande et dans ce qui suit, le terme « radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle de préférence un radical méthyle ou éthyle et particulièrement un radical méthyle.
Le terme « radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone» désigne par exemple un radical 2-méthyle-3-éthyle heptane, 3-éthyle heptane, 3- méthyle heptane, de préférence un radical 2-éthyle heptane et particulièrement le radical 2-méthyle heptane du cholestane, ci-dessous représenté
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On retient donc plus particulièrement les composés de formule
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dans laquelle B, C, D, X et Y ont la signification déjà indiquée. Parmi les composés de formule I ci-dessus décrits, on retient notamment les composés de formule I pour lesquels X représente ensemble avec Y une fonction oxime ainsi que leurs esters et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
On retient plus particulièrement les composés ci-dessus pour lesquels - B représente un radical hydroxyle et C et D représentent un atome d'hydrogène, ou C et D représentant 2 radicaux alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 4 atomes de carbone,
- B représente ensemble avec C une fonction céto et D représente un radical méthyle, hydroxyle, méthyl aminé, - B représente un groupement hydroxyle, et C et D représentent un atome d'hydrogène, ou C et D représentent 2 radicaux alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 4 atomes de carbone, ou C représente un atome d'hydrogène et D un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone,
- B et C représentent un atome d'hydrogène et D un groupement méthyle aminé. - B ensemble avec C représentent un groupement oxime, et D représente un radical méthyle, ainsi que leurs esters et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. On retient tout particulièrement
- le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol,
- le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-méthyl alcool, le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-diméthyl alcool, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits esters.
Selon l'invention, les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple des sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques, ou carboxyliques.
Il est entendu selon l'invention que le groupement oxime représente les deux isomères syn et anti en mélange ou isolé.
Bien entendu selon l'invention il est possible d'utiliser le dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane seul ou en mélange avec au moins un autre dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane.
Il est également possible d'utiliser les dérivés oxime du 3,5-seco-4-nor- cholestane seul ou en mélange tel que précédemment décrit en association avec un ou plusieurs autres composés connus pour leurs propriétés antioxydantes.
On peut citer à titre d'exemples comme autres composés connus pour leurs propriétés antioxydantes, les composés issus des familles des thiols et des phénols et polyphénols comme par exemple les flavonoïdes (très répandus dans les végétaux), les acides phénoliques (dans les céréales, les fruits et les légumes), les tanins (dans le cacao, le café, le thé, le raisin, etc.), les anthocyanes (notamment dans les fruits rouges ; le β-carotène (provitamines A) ; les tocophérols (vitamine E) ou ses esters comme l'alpha-tocophérol, le gamma- tocophérol, le delta-tocophérol ; certains chélatants de métaux ou l'acide ascorbique et ses esters comme l'ascorbate de sodium ou de calcium ; l'acide diacétyl 5-6-1 -ascorbique, l'acide palmityl 6-1 -ascorbique, l'acide citrique et les citrates comme ceux de sodium, de potassium et de calcium ; l'acide tartrique et les tartrates comme ceux de sodium, potassium ; le butylhydroxyanisol et butylhydroxytoluol ; les gallates d'octyle ou de dodécyle; les lactates de sodium, de potassium ou de calcium ; les lécithines ; le glutathion, ou des enzymes comme la catalase, les superoxydes dismutases et certaines peroxydases.
Les antioxydants utilisables dans la composition de l'invention peuvent être naturels ou de synthèse.
Ainsi, un des aspects de l'invention est donc de proposer une composition cosmétique antioxydante comprenant au moins dans un milieu cosmétiquement acceptable une quantité efficace d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor- cholestane. L'invention a également pour objet une composition cosmétique destinée à lutter contre le vieillissement chronobiologique et/ou photoinduit comprenant dans un milieu cosmétiquement acceptable une quantité efficace d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane.
Par milieu cosmétiquement acceptable, on entend compatible avec la peau, le cuir chevelu, les muqueuses, les ongles et les cheveux.
La quantité de dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane ou de l'un de ses dérivés utilisable selon l'invention dépend bien évidemment de l'effet recherché et doit être en une quantité efficace pour produire l'effet antioxydant recherché.
A titre d'exemple la quantité d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor- cholestane ou de ses dérivés utilisable selon l'invention peut aller par exemple de 0.01% à 30% et de préférence de 0.1. % à 10% du poids total de la composition.
La composition selon l'invention comprend bien évidemment un support cosmétiquement acceptable et peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées, particulièrement pour une application topique.
Ainsi la composition peut se présenter notamment sous la forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau- dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou mieux des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique. Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. La composition de l'invention peut être utilisée comme produit de soin, comme produit de nettoyage, comme produit de maquillage ou encore comme simple produit déodorant.
De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans les domaines cosmétiques et dermatologiques, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les agents chélateurs, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, et par exemple de 0,01 % à 20 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse, dans les vésicules lipidiques et/ou dans les nanoparticules.
Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 % à 80 % en poids, et de préférence de 5 % à 50 % du poids total' de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 % à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 % à 20 % du poids total de la composition.
Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales, les huiles d'origine végétale (huile d'abricot, huile de tournesol, beurre de karité), les huiles d'origine animale, les huiles de synthèse, les huiles siliconées et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire d'abeilles).
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Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG-40, le stéarate de PEG-100, les esters d'acide gras et de polyol tels que le stéarate de glycéryle et le tristéarate de sorbitane.
Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes.
La composition peut contenir d'autres actifs hydrophiles comme les protéines ou les hydrolysats de protéine, les acides aminés, les polyols, l'urée, l'allantoïne, les sucres et les dérivés de sucre, les vitamines hydrosolubles, les extraits végétaux et les hydroxyacides.
Comme actifs lipophiles, on peut utiliser le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, le tocophérol (vitamine E) et ses dérivés, les acides gras essentiels, les céramides, les huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés.
Il est également possible d'utiliser selon l'invention en association avec au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane ou de l'un de ses dérivés, des composés choisis parmi :
- les hormones végétales (auxines) ; - les agents antibactériens tels que les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines, et notamment l'érythromycine ;
- les agents antagonistes de calcium, comme le vérapamil et le diltiazem ;
- des capteurs de radicaux OH, tels que le diméthylsulfoxyde ;
- des extraits de végétaux tels que ceux d'Iridacés ou de soja, extraits pouvant alors contenir ou non des isoflavones ;
- des extraits de micro-organismes dont en particulier des extraits bactériens comme ceux de bactéries filamenteuses non photosynthétiques.
A la liste ci-dessus, d'autres composés peuvent également être ajoutés, à savoir par exemple les ouvreurs de canaux potassiques tels que le diazoxyde et le minoxidil, la spiroxazone, des phospholipides comme la lécithine, les acides linoléique et linolénique, l'acide salicylique et ses dérivés décrits dans le brevet français FR 2 581 542, comme les dérivés de l'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyie ayant de 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique, des acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques et ses esters, les lactones et ses sels correspondants, l'anthraline, des caroténoides, les acides eicosatétraénoïque et eicosatriénoïque ou ses esters et amides, la vitamine D et ses dérivés. Selon l'invention, on peut, entre autres, associer le dérivé oxime du 3,5- seco-4-nor-cholestane ou l'un de ses dérivés à d'autres agents actifs destinés notamment à la prévention et/ou au traitement des affections cutanées. Parmi ces agents actifs, on peut citer à titre d'exemple : les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée tels que l'acide rétinoïque et ses isomères, le rétinol et ses esters, la vitamine D et ses dérivés, les oestrogènes tels que l'oestradiol, l'acide kojique ou l'hydroquinone ; les agents modulant l'adhésion bactérienne sur la peau et /ou les muqueuses tels que le miel, notamment le miel d'acacias et certains dérivés de sucres ; les antiparasitaires, en particulier le métronidazole, le crotamiton ou les pyréthrinoïdes ; les antifongiques, en particulier les composés appartenant à la classe des imidazoles tels que l'éconazole, le kétoconazole ou le miconazole ou ses sels, les composés polyènes, tels que l'amphotéricine B, les composés de la famille des allylamines, tels que la terbinafine, ou encore l'octopirox - les agents antiviraux tels que l'acyclovir ; les agents anti-inflammatoires stéroïdiens, tels que l'hydrocortisone, le valérate de bétaméthasone ou le propionate de clobétasol, ou les agents anti- inflammatoires non-stéroïdiens tels que l'ibuprofène et ses sels, le diclofénac et ses sels, l'acide,acétylsalicylique, l'acétaminophène ou l'acide glycyrrhétinique ; les agents anesthésiques tels que le chlorhydrate de lidocaïne et ses dérivés ; les agents antiprurigineux comme la thénaldine, la triméprazine ou la cyproheptadine ; les agents kératolytiques tels que les acides alpha- et bêta- hydroxycarboxyliques ou bêta-cétocarboxyliques, ses sels, amides ou esters et plus particulièrement les hydroxyacides tels que l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide salicylique, l'acide citrique et de manière générale les acides de fruits, et l'acide n-octanoyl-5-salicylique ; les antiséborrhéiques tels que la progestérone ; les antipelliculaires comme l'octopirox ou la pyrithione de zinc ; - les antiacnéiques comme l'acide rétinoïque ou le peroxyde de benzoyle. des substances telles que les antagonistes de substance P, de CGRP ou de bradykinine ou les inhibiteurs de NO synthase, composés décrits comme étant actifs dans le traitement des peaux sensibles et comme présentant des effets anti-irritants, en particulier vis-à-vis de composés irritants éventuellement présents dans les compositions.
Ainsi, un autre objet de l'invention concerne une composition comprenant une quantité efficace d'au moins un oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane et au moins un agent choisi parmi les agents antibactériens, antiparasitaires, antifongiques, antiviraux, anti-inflammatoires, antiprurigineux, anesthésiques, kératolytiques, anti-séborrhéiques, antipelliculaires, antiacnéiques, les agents modulant la différenciation et/ou la prolifération et/ou la pigmentation cutanée, les antagonistes de substance P, de CGRP ou de bradykinine ou les inhibiteurs de NO synthase.
Comme actifs, on peut utiliser notamment les hydratants tels que les polyols (par exemple la glycérine), les vitamines (par exemple le D-panthénol), les agents anti-inflammatoires, les agents apaisants (allantoïne, eau de bleuet), les filtres UVA et UVB, les agents matifiants (par exemple les polydiméthylorganosiloxanes partiellement réticulés vendus sous le nom KSG® par Shin Etsu), et leurs mélanges. On peut aussi ajouter des actifs antirides, et notamment des produits tenseurs tels que les protéines végétales et leurs hydrolysats, en particulier l'extrait de protéines de soja vendue sous le nom d'Eleseryl® par la société LSN ou le dérivé d'avoine vendu sous la dénomination Reductine® par la société Silab.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront mieux des exemples et de la figure 1 annexée qui suivent, donnés à titre illustratif et non limitatif. Dans ce qui suit ou ce qui précède, les proportions sont données en pourcentage pondéral, sauf indications contraires.
La Figure 1 montre la quantification des adduits de piégeage DMPO-OH du radical hydroxyle sur la nitrone DMPO (50 mM) détectés dans les effluents coronaires de cœurs ischémies après 3 minutes de reperfusion
Les exemples qui suivent illustrent la présente demande sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Compétition du 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol avec la 5,5-dimethyl-1-pyrroline-1-oxide en présence de radicaux libres.
Les propriétés antiradicalaires des produits revendiqués sont démontrées en effectuant une étude de compétition avec un produit de référence appartenant à la famille des nitrones. Les nitrones telle la DMPO (5,5-dimethyl-1-pyrroline-1-oxide) sont largement décrites comme étant des composés présentant une très grande réactivité vis-à-vis des radicaux libres (Novelli G. P. and al. Free Radical Res.
Commun. 1986,1 , 321). Les nitrones piègent les espèces radicalaires (R-; RO ) et permettent leur observation en résonnance paramagnétique électronique (RPE) (Degray J. and al. Electron Spin Résonance, Ed N. M. Atherton, Atheaeum Press
Ltd ;Cambridge, 1994, 14,246).
L'incubation de la DMPO (Interchim-U2469) (2OmM) dans le toluène désoxygéné (Sigma-AIdrich) en présence du radical tBuO (tertio-butoxyle), généré par photolyse, permet d'identifier et de quantifier par RPE le signal du radical DMPO-tBuO. Ce signal est inhibé en présence d'une quantité équimolaire d' oxime du 3,5-seco-4-ήor-cholestane.
Le signal en RPE permet une intégration sous forme d'une aire du signal de l'adduit DMPO-tBuO et donc une quantification relative de cette entité radicalaire. Toutes les expériences ont été réalisées sur un appareil Bruker ESP300 en bande X (9,5GHz) à température ambiante. Les solutions ont été étudiées en tube
RPE en quartz.
Les données chiffrées sont présentées dans le tableau ci-dessous.
Figure imgf000019_0001
Conclusion
Le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol inhibe de l'ordre de 60% le niveau du radical signal DMPO-tBuO et ceci avec un cinétique rapide, inférieure à 10 minutes. L'intensité du piégeage du radical tBuO et sa cinétique démontrent la propriété anti radicalaire et donc antioxydante des composés revendiqués.
Exemple 2 : Effet antioxydant du 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol dans le modèle d'oxydation du cumène par l'oxygène activé.
Pour démontrer la relevance de l'effet antioxydant du 3,5-seco-4-nor- cholestan-5-one oxime- 3-ol, l'inhibition de l'oxydation du cumène en hydropéroxycumène a été étudiée. Ce test présente l'intérêt de faire intervenir l'oxydant biologiquement le plus relevant, c'est-à-dire l'oxygène gaz. L'oxydation du cumène à pression atmosphérique et à 37 0C par l'oxygène est connue et décrite en présence d'un initiateur de radicaux comme l'AIBN (azobisisobutyronitrile)
(Blanchard H. S., J. Am. Chem. Soc.1959, 81 , 4548). Une publication récente a utilisé cette réaction pour classer le potentiel antioxydant de produits connus comme la vitamine E (qui est la référence universelle), le BHT
(butylatedhydroxytoluéne) et d'autres produits.
Dans l'expérience suivante nous avons reproduit les mêmes conditions expérimentales que celles décrites dans la publication de Becker D.A. et collaborateur (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 4678-4684). Une méthode de chromatographie liquide haute pression couplée à un détecteur UV a été utilisée pour détecter l'hydroperoxyde de cumène. La colonne utilisée est une colonne Agilent Zorbax Eclipse XDB RPC8 (150x4.6 mm) couplée à un détecteur UV fixé à 254 nm. Le gradient utilisé est détaillé dans le tableau suivant :
Temps (min) % eau % Acétonitrile Débit ml/min
0 35 65 1 .5
5 35 65 1 .5
Figure imgf000020_0001
Conditions expérimentales :
2 ml de cumène (AcrosOrganic) et 0,5 ml de méthanol sont mélangés, I' azobisisobutyroriitrile (AcrosOrganic) est rajouté (2 équivalents) et la solution mise à 45°C afin d'accélérer la réaction chimique. L'hydropéroxyde de cumène apparaît au cours du temps et est dosé par la méthode HPLC Une droite de régression linéaire est établie afin de démontrer que la quantification de l'apparition de l'hydropéroxyde de cumène est possible. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant :
Figure imgf000020_0002
La droite de régression linéaire obtenue répond à la formule suivante : y=0.0444x + 0.2694 avec R2=0.994
La technique utilisée a permis de comparer l'apparition de l'hydropéroxyde de cumène en présence d'agent antioxydant comme les produits revendiqués et la vitamine E utilisée comme produit de référence.
Les données expérimentales et les résultats en pourcentages de l'oxydation du cumène sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000021_0001
En conclusion le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol réduit d'environ 40% l'oxydation du cumène par l'oxygène et présente une activité du même ordre de grandeur à la vitamine E dans ces conditions aux mêmes concentrations.
Exemple 3 : Etude de pharmacocinétique chez le rat avec le 3,5-seco-4-nor- cholestan-5-one oxime- 3-ol
Une étude de pharmacocinétique avec une administration par voie orale en suspension dans l'huile de maïs et par voie intra-veineuse en solution dans le cremophor/éthanol/eau (5%, 10%, 85%) a permis de calculer la biodisponibilité du produit. Le dosage du produit dans le plasma est effectué par une méthode de chromatographie liquide haute pression couplée à la spectrométrie de masse.
Ainsi à une dose de 500mg/kg administrée par voie orale, la biodisponibilité a été calculée à 6%. Le taux circulant d'oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol est donc quantifiable et démontre une réelle absorption du produit.
Exemple 4 : Stabilité chimique du 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol
Une étude de stabilité chimique dans les conditions de stockage décrites dans les normes ICH (International Conférence on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) du produit conservé à l'état de poudre a démontré une très grande stabilité chimique. Ces analyses ont été effectuées en utilisant une méthode de chromatographie gaz couplée à un détecteur FID. Cette méthode permet de quantifier les impuretés à un taux de 0.2 %. Les résultats (Sommes des impuretés à chaque temps) sont présentés dans le tableau suivant.
Figure imgf000021_0002
Aucune évolution de la qualité du produit n'est démontrée après 6 mois de stockage à 400C et après 1 ans de stockage à 25°C.
Exemple 5 : activité antioxydante du 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol (A) sur un modèle expérimental de cœur de rat isolé perfusé.
Les animaux utilisés sont des rats mâles de souche Sprague Dawley (Harlan et CERJ, France) de 250-300 g) nourris ad libitum. Les rats sont anesthésiés par une injection intrapéritonéale de pentobarbital sodique (50 mg/kg de poids corporel). La cavité thoracique est alors ouverte et le cœur rapidement prélevé et immergé dans du liquide de perfusion (Krebs-Henseleit) à 4°C afin d'arrêter toute contraction.
Le cœur débarrassé des tissus graisseux est ensuite perfusé selon la technique de Langendorff par voie rétrograde aortique à une pression constante de 90 cm H2O. Une petite incision dans l'artère pulmonaire permet l'écoulement et la mesure de l'effluent coronaire en fonction du temps (débit coronaire). Le temps requis pour que l'opération entière soit achevée est de deux à trois minutes. Après ablation de l'oreillette gauche, un ballonnet en latex est inséré dans le ventricule gauche et rempli d'un volume d'eau distillée (50-60 μl) qui reste constant au cours du protocole expérimental, relié à un capteur de pression
(GOULD) et à un enregistreur différentiateur permettant la mesure des paramètres hémodynamiques suivants :
- pression diastolique intraventriculaire (Pdia) - pression développée du ventricule gauche Pdev= Psystolique - Pdia
- dP/dt (dérivée première de la pression développée, index de la contractilité cardiaque dans ce modèle)
- fréquence cardiaque (F)
- travail cardiaque calculé d'après la relation W = Pdev x F Le débit coronaire ainsi que l'ensemble des paramètres hémodynamiques sont mesurés toutes les 5 minutes.
Le milieu de perfusion est une solution ionique de Krebs-Henseleit de pH 7.35 tamponnée et saturée avec un mélange gazeux (95% 02/5% CO2), contenant NaCI (119,mM), NaHCO3 (25 mM), KCI (5,9 mM), MgSO4 (1 ,2 mM) EDTA (0,5 mM), glucose (11 mM, substrat du cœur) et CaCI2 (2,5 mM). Le composé 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol (A) est dilué dans ce tampon Krebs à 1 μM de 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol (A) à partir d'une solution 1000X en hydroxylpropyl beta cyclodextrine 30% en PBS. Le milieu Krebs contrôle est préparé à partir d'une solution 1000X en hydroxylpropyl beta cyclodextrine 30% en PBS sans le composé 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol (A) (CD 0.03%).
Les cœurs perfusés des rats ont suivi le protocole suivant :
- une période initiale d'équilibration de 30 min (CTR) - une ischémie à débit réduit (30% du débit coronaire de contrôle) de 10 min (IDR)
- une ischémie totale de 30 min (IT) à 37°C.
- une reperfusion de 60 min (REP). Tous les composés ou mélanges testés ont été perfusés à partir de la vingtième minute de CTR, la totalité de NDR. Ils ont été maintenus en IT à 37°C, constituant ainsi un liquide « d'incubation » pour le myocarde ischémique, et ont ensuite à nouveau été perfusés pendant toute la reperfusion.
Pour les expériences de RPE par piégeage de radicaux libres, les coeurs ont été perfusés selon le même protocole que les cœurs précédemment décrits pendant les périodes de contrôle et d'ischémie.
La nitrone DMPO (50 mM) est perfusée dès le début de la reperfusion au niveau de l'entrée de j'aorte de manière à piéger les radicaux libres produits dans les effluents coronaires. Ces effluents ont été collectés par prélèvement direct dans sinus coronaire à 3 minutes de reperfusion puis conservés dans l'azote liquide avant analyse par RPE des adduits formés sur cette nitrone. Spin trappinq sur la DMPO dans les effluents coronaires
Les signaux de RPE caractéristiques de l'adduit DMPO-OH sont détectés dans les effluents à la troisième minute de reperfusion en présence de DMPO (50 mM).
Avec la perfusion du composé 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol
(A), on note une diminution importante et significative (p<0.05) de la production extracellulaire des adduits de piégeage des radicaux libres formés dans le myocarde et piégés sur la DMPO. Ces adduits sont suffisamment persistants pour être détectés par, RPE.
L'analysé statistique des résultats obtenus sur deux groupes de 6 cœurs montre que la perfusion avec le composé 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol (A) 1μM apporte une protection significative par rapport au véhicule (Figure 1 ).
En conclusion, le composé 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-ol (A) réduit le relargage des espèces radicalaires oxygénées..

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane ou l'un de ses sels d'addition avec les acides acceptables, ou l'un de ses esters ou l'un des sels d'addition desdits esters avec les acides acceptables, comme antioxydant.
2. Utilisation selon la revendication 1 d'au moins un dérivé oxime du 3,5-seco-4- nor-cholestane répondant à la formule I
Figure imgf000024_0001
dans laquelle
- X et Y pris ensemble un radical oxime (=NOH) ou X représente un hydroxyle et Y un atome d'hydrogène,
- B représente un radical hydroxyle et C et D, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou
- B et C pris ensemble représentent une fonction céto et D un radical méthyle, hydroxyle, ou méthylamine, ou
- B et C représentent un atome d'hydrogène et D un radical méthylamine, ou
- B et C pris ensemble représentent un groupement oxime et D un radical méthyle, et
- R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
Utilisation selon la revendication 2, caractérisée en ce que le radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone est un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle de préférence un radical méthyle ou éthyle et particulièrement un radical méthyle.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane est choisi parmi les composés pour lesquels
- B représente un radical hydroxyle et C et D représentent un atome d'hydrogène, ou C et D représentant 2 radicaux alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 4 atomes de carbone ; OU
- B représente ensemble avec C une fonction céto et D représente un radical méthyle, hydroxyle, méthyl aminé ; ou
- B représente un groupement hydroxyle, et C et D représentent un atome d'hydrogène, ou C et D représentent 2 radicaux alkyles linéaires ou ramifiés de 1 à 4 atomes de carbone, ou C représente un atome d'hydrogène et D un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone ; ou - B et C représentent un atome d'hydrogène et D un groupement méthyle aminé ; ou
- B ensemble avec C représentent un groupement oxime, et D représente un radical méthyle. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que le radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone est choisi parmi un radical 2-méthyle-3-éthyle heptane, 3-éthyle heptane, 3- méthyle heptane, de préférence un radical 2-éthyle heptane et particulièrement le radical 2-méthyle heptane du cholestane de formuule (II)
Figure imgf000025_0001
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que les composés de formule I répondent à la formule III
Figure imgf000026_0001
dans laquelle B, C, D, X et Y ont la signification déjà indiquée.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane est choisi parmi les composés pour lesquels X représente ensemble avec Y une fonction oximes.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le dérivé oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane est choisi parmi le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime- 3-ol,
- le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-méthyl alcool,
- le 3,5-seco-4-nor-cholestan-5-one oxime-3-diméthyl alcool.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comme antioxydants dans le domaine cosmétique.
10. Utilisation selon la revendication 9, pour lutter contre le stress oxydant.
11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 9 ou 10, pour traiter le vieillissement, particulièrement le vieillissement cutanée.
12. Utilisation selon la revendication 11 , pour traiter les ridules et les rides profondes, les modifications du teint de la peau, l'aspect sec et rêche de la peau, la perte de fermeté et/ou de tonicité de la peau.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comme antioxydants dans le domaine alimentaire.
14. Utilisation selon la revendication 13, comme complément alimentaire. 15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comme conservateurs antioxydants, notamment dans des produits cosmétiques, alimentaires et pharmaceutiques. 16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, les dérivés oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane étant utilisés seuls ou en mélange, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres composés connus pour leurs propriétés antioxydantes.
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