KR100388818B1 - 다중불포화지방산을안정화시키는방법,및안정화된다중불포화지방산을함유하는치료제및화장료 - Google Patents

다중불포화지방산을안정화시키는방법,및안정화된다중불포화지방산을함유하는치료제및화장료 Download PDF

Info

Publication number
KR100388818B1
KR100388818B1 KR1019970701725A KR19970701725A KR100388818B1 KR 100388818 B1 KR100388818 B1 KR 100388818B1 KR 1019970701725 A KR1019970701725 A KR 1019970701725A KR 19970701725 A KR19970701725 A KR 19970701725A KR 100388818 B1 KR100388818 B1 KR 100388818B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
polyunsaturated fatty
fatty acid
acid
pharmaceutical composition
composition according
Prior art date
Application number
KR1019970701725A
Other languages
English (en)
Other versions
KR970706230A (ko
Inventor
그린다 진-로버트
Original Assignee
그린다 진-로버트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 그린다 진-로버트 filed Critical 그린다 진-로버트
Publication of KR970706230A publication Critical patent/KR970706230A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100388818B1 publication Critical patent/KR100388818B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C07C57/12—Straight chain carboxylic acids containing eighteen carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/50—Use of additives, e.g. for stabilisation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Abstract

본 발명은 화학 분야, 특히 치료 화학 분야에 관한 것이며, 불포화 지방산 또는 그의 저급 알킬 에스테르를 안정화시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 비-히드록실화된 불활성 용매중의 상기 언급된 산 또는 에스테르를 함유하는 용액을 셀룰로오스 히드록시알킬과 혼합한 후, 이 제제를 증발시켜, 분쇄한다. 이 제제를 약제학적 제형물을 제조하기 위해 약제학적으로 허용되는 비독성 불활성 담체 또는 부형제로, 또는 화장료 제형물을 제조하기 위해 불활성 희석제 또는 담체로 희석시키거나 혼합한다.

Description

다중 불포화 지방산을 안정화시키는 방법, 및 안정화된 다중 불포화 지방산을 함유하는 치료제 및 화장료 {METHOD OF STABILIZING POLYUNSATURATED FATTY ACIDS AND THEIR APPLICATION IN THERAPY AND COSMETICS}
본 발명은 약학 분야에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 치료 화학 분야 및 피부-미용 분야에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 신뢰성있고 장기간에 걸친 치료적 사용을 위해 다중 불포화 지방산을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
다중 불포화 산, 특히, α- 또는 γ-리놀렌산(비타민 F)에 대한 관심은 다양한 생물학적 합성에서의 이들의 특별한 역할로 인해 여러 해 동안 증가하고 있다. 이러한 이유로 인해, 특이적 불포화 효소(desaturases) 및 연장 효소(elongase)로 인한 일련의 효소 반응에 따른 프로스타글란딘 PGE1을 형성하는 데에 중요한 전구 물질 및 중간 물질로서 18:3 계열, 특히 20:3 계열의 다중 불포화 지방산이 중요시되었다.
또한 피부학 및 향장학에 있어서의 불포화 지방산에 대한 관심은 이들의 표피에 대한 재생 및 노화 방지 특성으로 인해 증가하고 있다. 이 점에 있어서 다중 불포화 지방산의 특성은 프로스타글란딘 또는 프로스타시클린으로의 가능한 전환에 따라 좌우되는 것이 아니라 직접적인 효과에 따라 좌우된다.
치료에 있어서, 다중 불포화 지방산의 용도는 동맥압의 조절, 운동 기능, 평활근의 수축 및 위궤양의 예방에 중요한 매개 기능을 하는 프로스타글란딘, 더욱 구체적으로는 PGE1으로 전환되는 능력으로부터 유도된다.
상기 산을 사용하고자 하는 기대는 한편으로는, 이들의 불량한 동화 정도와 다른 한편으로는, 무엇보다도 다중 불포화 지방산이 빛, 과산화물 및 특히, 대기 산소의 작용하에서 쉽고, 신속하게 산화되어, 수지의 형성을 유도하기 때문에 실현되지 않았다.
결과적으로, 리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사펜타엔산 또는 디호모-γ-리놀렌산 또는 이의 합성 유사체와 같은 다중 불포화 지방산은 용이하게 산화, 히드록실화 또는 과산화되어, 신체가 거부하거나 배설하는 활성이 거의 없거나 전혀 없는 대사물이 된다. 이는 디호모-γ-리놀렌산(시스 8, 시스 11, 시스 14-에이코사트리엔산), 이의 합성 유사체 및 아라키돈산(시스 5, 시스 8, 시스 11, 시스 14-에이코사테트라엔산)의 경우에 특히 그러하다.
치료 용도의 관점에서, 화학적으로 온전하게 유지시키고자 하는 경우와, 무엇보다도, 체내에서 프로스타글란딘 및/또는 프로스타시클린으로 대사되는 가능성을 갖는 것이 중요한 것으로 간주되는 경우에는 상기 다중 불포화 지방산 또는 이들의 에스테르가 산화되는 것을 방지하기 위한 방법이 필요한 것으로 보여진다. 실제로, 히드록실화되거나 산화된 분해 생성물은 소화관에서 재흡수되지 않거나, 효소계에 의해 고급 지방산 동종체로 더 이상 전환될 수 없기 때문에 불활성이다.
따라서, 종래 기술의 목적은 자가-산화 반응 없이 다중 불포화 지방산 또는이들의 에스테르를 안정하게 유지시키고, 이에 따라 프로스타글란딘에 대한 전구약물로서 작용할 수 있도록, 다중 불포화 지방산 또는 이들의 에스테르를 안정화시키는 방법을 개발하는 것이었다. γ-리놀렌산 또는 α-리놀렌산은 특이적 불포화 효소 및 연장 효소의 작용하에서 디호모-γ-리놀렌산, 스테아리돈산으로 신속하게 전환된 후, 프로스타글란딘 PGE으로 전환되는 것으로 공지되어 있으며, 위 세포보호작용에 대한 유리한 효과가 있는 것으로 널리 공지되어 있다. 이러한 효소적 전환을 완전히 온전하게 유지시키는 것이 중요하다.
국소적으로 도포되는 경우, 다중 불포화 지방산은 또한 피부를 젊게 유지시키거나 복귀시키는 데 중요한 역할을 하며; 많은 특허가 다중 불포화 지방산의 향장용, 피부용 및 영양 제제의 잇점을 나타내고 있다.
특히, 다중 불포화 지방산의 국소적 사용을 나타내는 것으로 관심을 끄는 많은 특허, 더욱 구체적으로는 1987년 7월 27일자의 발명의 명칭이 "혈관운동 작용을 갖는 다중 불포화 산 및 이를 함유하는 약제학적 및 향장용 포뮬레이션(Polyunsaturated acids having vasokinetic action and pharmaceutical and cosmetic formulations containg them)"인 인데나(INDENA)사의 특허가 주목된다(참조: 특허번호 IT 2.145.387). 상기 특허의 저자는 필수 지방산의 국소적 사용이 정맥, 소동맥 및 모세혈관에 대해 유리한 혈관확장 및 혈관운동 효과를 야기시켜, 결과적으로 보다 우수한 피부 영양 상태가 되도록 한다고 지적하였다.
또한, 필수 지방산(실제로 메틸 감마-리놀레네이트를 함유하는 오일)은 유아의 아토피성 습진의 치료에 성공적으로 사용되어 왔다.
예를 들면 하기와 같다:
- 명칭이 "순수한 지방산 트리글리세라이드를 필수 지방산이 결핍된 래트의 피부에 바른 후의 경피성 수분 손실 및 표피 레시틴의 조성물의 변화(Changes in transepidermal water loss and the composition of epidermal lecithin after applications of pure fatty acid triglyceides to the skin of essential fatty acid-deficien rats)"인 브리티시 저널 오브 더머톨로지(British Journal of Dermatology)에서 공개된 자료[참조: HARTOP PJ PROTTEY C., Br J Dermatol. 1976 Sep; 95(3): 255-64]. 여기서, 래트의 EFA 결핍을 특징으로 하는 경피성 수분 손실은 국소적인 다중 불포화 지방산 제제에 의해 감소된다.
- 필수 지방산이 방사선 치료의 영향으로부터 피부를 보호한다는 것은 공지되어 있다.
이러한 안정화는 다중 불포화 지방산 또는 이의 저급 알킬 에스테르중 하나를 유기 용매, 바람직하게는 비-히드록실화된 유기 용매중에 용해시킨 후, 상기 용액에 (히드록시알킬) 셀룰로오스를 첨가하거나 상기 용액을 불활성 용매중의 히드록시알킬 셀룰로오스 용액에 첨가한 다음, 보호 기체 분위기하에서 건조시켜 얻어진 용액 또는 분산액을 증발시키므로써 본 발명의 방법에 따라 달성된다. 상기 불포화 지방산은 히드록실알킬 셀룰로오스로 둘러싸이고, 이에 따라 수득된 분말은 대기중 산소 및 빛에 대해 매우 안정하다. 상기 포뮬레이션은 주위 온도에서 안정하다. 상기 분말은 이후 불활성 비히클 또는 부형제에 의해 희석되어 캡슐, 정제, 당제 또는 환제와 같은 약제학적 형태로 제조될 수 있다.
불포화 지방산/히드록시알킬 셀룰로오스의 중량비는 예를 들어 0.1% 내지 50%로 매우 다양할 수 있다. 경구 형태 및 국소 형태인 경우, 중량비는 1% 내지 10%가 바람직할 것이다.
제제는 다중 불포화 지방산을 함유할 수 있으나, 또한, 메틸, 에틸, 프로필 또는 글리세릴 에스테르(모노-, 디- 또는 트리글리세라이드)와 같은 저급 알킬 에스테르를 동등하게 함유하는 것이 유리할 수 있다.
이와 같이 사용되는 (히드록시알킬) 셀룰로오스는 히드록시에틸 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함할 수 있다. 또한, 상기 (히드록시알킬) 셀룰로오스는 (히드록시알킬) 알킬 셀룰로오스, 특히 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함할 수 있다.
수행된 시험을 통해 히드록시알킬 셀룰로오스, 보다 구체적으로, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스중의 다중 불포화 지방산의 분산액이 4년 이상의 기간 동안 장기간 안정성을 나타냈음이 확인되었고, 이 결과 상기 다중 불포화 지방산의 사용에 대한 주요 문제점중 하나가 제거된 것이다. 이것은 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스의 알킬 유도체가 단지 부분적인 보호만을 유도한다는 점에서 의외인 것으로 여겨졌다.
본 발명은 문헌[D.A. Van Dorp, Rec. Trav. Chim. 94(1975) 247-276 and L. HELINGA et al., J. of the Royal Netherlands Chemical Society 94(1975) 26-29]에서 기술된 것과 같은 디호모-γ-리놀렌산의 반-합성 또는 합성 유사체(시스 8, 시스 11, 시스 14-에이코사트리엔산), 특히 19-메틸 에이코사트리엔산의 안정화에있어서 특정의 유리한 용도를 밝혀냈다.
2, 3, 4, 5, 18 또는 19 위치에서 치환된 상기 유사체는 저장하기 어려우며, 이에 따라, 아직은 이들의 산화에 대한 민감성으로 인해 약리학적 관점에서 이들을 충분히 연구하는 것은 불가능하다.
다중 불포화 지방산 또는 이들의 에스테르 사이에 히드록시알킬 셀룰로오스의 삽입이 산화에 대한 민감성을 신속하고 완전하게 제거시키는 것으로 여겨진다.
본 발명은 또한 글리코사이드 중합체중에, 특히 경구 또는 국소 투여에 적합한 불활성 캐리어 또는 비히클과 함께 또는 혼합되어 혼입되는 다중 불포화 지방산을 함유하는 신규한 약제학적 조성물의 제조와 관련된다.
특히, 본 발명은 불활성이고 비독성의 약제학적으로 허용되는 캐리어 또는 비히클과 함께 또는 혼합되어 히드록시알킬 셀룰로오스에 흡착되는 다중 불포화 지방산 또는 이의 알킬 에스테르를 함유함을 특징으로 하는 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스에 흡착되는 다중 불포화 지방산 또는 이의 에스테르를 함유함을 특징으로 하는 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 제제는 프로스타글란딘 합성의 억제로 인한 특정 부작용을 방지하거나, 특히 항염제의 궤양 유발 작용을 치료하거나 방지하는 데에 특히 적합하다. 활성도는 미소프로스톨과 같은 반-합성 프로스타글란딘의 활성도와 동일하지만, PGE의 점진적이거나 제한된 생성과 관련하여 분명한 부작용이훨씬 감소된다.
따라서, 비-스테로이드성 항염제를 투여하는 동안, 프로스타글란딘 산화효소 또는 합성 효소의 대사 경로 이외의 대사 경로를 사용하여 천연 또는 합성 전구물질로부터 프로스타글란딘을 다시 회복시킬 수 있다.
투여되는 항염제는 아스피린과 같은 살리실산의 유도체, o-아세톡시벤조산의 아미드, 또는 니플룸산 또는 이들의 에스테르, 톨페남산, 메페남산 또는 플루페남산 또는 이들의 에스테르와 같은 안트라닐산, 인도메타신, 세르메타신 또는 아세메타신과 같은 인돌릴 아세트산, 케토프로펜, 피르프로펜 또는 디클로페낙과 같은 페닐프로피온산 또는 페닐부타존 또는 옥시페닐부타존과 같은 피라졸론 및 옥시캄의 유도체이다.
상기 방법에서, 아스피린, 디플로페낙 또는 피록시캄과 함께 본 발명에 따른 조합물의 투여는 비-스테로이드성 항염제로 치료받고 있는 환자에게 나타나는 부작용의 발생을 상당히 감소시킨다.
국소적으로 적용하기 위해, 본 발명에 따른 조성물은 크림, 로션, 밀크, 방향성 또는 향료 분말의 형태로, 또는 일반적인 방법으로 일반적인 향장용 또는 피부용의 형태로 사용된다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 프로스타글란딘의 전구물질, 특히 E1을 투여하는 형태로 이루지며, 이에 따라 상기 프로스타글란딘은 특히 여러 대사 작용에서 모든 활성을 발현시킬 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.실시예 I
디호모-γ-리놀렌산의 1% 분산액
디호모-γ-리놀렌산 ................... 1g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 ......... 99g
디호모-γ-리놀렌산을 질소 분위기하에 0℃에서 10㎖의 아세톤중에 용해시켰다. 이렇게 하여 수득된 용액을 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 서서히 혼합하면서 질소 스트림을 유지시켰다.
형성된 페이스트를 수집하고, 가능한 최저 온도에서 진공 건조시켰다.
분말을 수집하고 락토오스 및 탈크와 혼합하여 1㎎의 디호모-γ-리놀렌산을 함유하는 1000개의 정제를 제조하였다.
실시예 II
디호모-γ-리놀렌산의 2% 분산액
평균 중량이 0.255g 이고, 각 정제당 2㎎의 디호모-γ-리놀렌산을 함유하는 1000개의 완성된 정제의 성분
디호모-γ-리놀렌산 ................... 2g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 ......... 100g
밀 전분 ............................... 125g
락토오스 .............................. 25g
마그네슘 스테아레이트 .................. 5g
디호모-γ-리놀렌산을 산화 방지제에 대해 새롭게 재증류된 25㎖의 아세토니트릴중에 용해시키고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 탈수시키고, 질소의 발포에 의해 미리 탈기체화시켰다. 이렇게 하여 수득된 유기 용매를 질소하에서 여과시키고, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스에 서서히 첨가하고, 진공하에서 건조시킨 다음, 시이빙(sieving)시켜 균질의 분말을 수득하였다. 형성된 혼합물을 밀 전분에 첨가하였다. 락토오스를 첨가한 후, 최종적으로 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 최종 혼합물을 과립화시키고, 분쇄한 후 200 시이브에 의해 시이빙시켰다. 이렇게 하여 수집된 최종 분말을 압축하여 평균 중량이 0.255g인 정제를 제조하였다.
실시예 I 및 II에 따라 제조된 디호모-γ-리놀렌산의 분산액은 저장시 충분히 안정하였다. 상온에서 2년 동안 저장한 후, 0.4% 미만이 감소하였다. 분해 후, 생성물에서 일반적으로 발견되는 미량의 히드록실화된 유도체 또는 케톤 유도체는 존재하지 않았다.
단위 투여량은 시험 샘플당 디호모-γ-리놀렌산 0.2 내지 1㎎이다. 사람에게 투여되는 일일 투여량은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스중에 분리되거나 분포된 디호모-γ-리놀렌산 0.4mg 내지 4㎎이다.
실시예 III
히드록시프로필 메틸셀룰로오스상의 γ-리놀렌산 흡착물의 저장
도입
히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)중에 γ-리놀렌산(약어로 GLA)의 1% 분산액(m/m)을 수득하는 것이 목적이다.
생성물
다중 불포화 지방산을 냉장고에 저장하였다. 400MHz에서 양성자 NMR 스펙트럼을 통해 생성물이 운송 도중에 손상되지 않음을 확인하였다.
사용된 히드록시알킬 셀룰로오스는 메토셀 E3프렘(Methocel E3Prem)(Dow Chemicla)(HPMC)이었다.
상기 혼합물의 안정도는 먼저 초기 형태, 즉, 비흡착 형태를 주위 온도 및 자기 교반하에서 조사하였다. 생성물을 아세톤으로 희석(1㎖의 아세톤중에 1 내지 2㎎)하고, GC로 측정하여 분석하였다. 크로마토그램을 평가하면 다음과 같다:
- 최초 2일 동안, 비흡착된 제제의 안정도는 양호하다.
- 3일째, 생성물의 분해가 나타나기 시작하였다(96.6% 잔류)
- 4일째, 분해가 계속된다(91% 잔류)
- 7일째, 분해가 상당히 일어나며, 최종적으로 15일 후, 최초의 γ-리놀렌산이 존재하지 않았다. 8일째 이후부터, 생성물은 불투명하고, 황색빛을 띄었다. 생성물의 점도가 증가하여 페이스트 상태가 되었다. 아세톤중에 희석된 γ-리놀렌산은 동일하게 전개되었다.
흡착물을 제조하기 위한 방법
주사기를 사용하여 0.05g의 다중 불포화 지방산의 샘플을 취하여, 넓적 바닥 유리 플라스크에 넣었다. 이 액체를 2g의 분석용 등급의 아세톤으로 희석시킨 후, 5g의 HPMC을 상기 용액중에 수동으로 분산시켰다. 이 분산액을 질소하에서 로타베이퍼(Rotavapor)로 10분 동안 혼합하였다. 진공을 적용시키고, 약 10분 동안 지속적으로 증발시켰다(아세톤 냄새를 없앰). 회수된 생성물을 막자사발에서 부드럽게 분쇄시켜 응집물을 제거하였다. 최종적으로 이 분말(3.5g)을 페니실린 플라스크에 넣어 빛을 차단시켜 냉장고내에 두었다.
수행된 다양한 시험들은 매우 유사한 결과(최근의 배치(batch)가 더욱 순수하다)로 나타났으며, 화합물의 구조 및 이의 안정도가 확인되었다. 본원에 첨부된 NMR 스펙트럼은 생성물이 시간 경과에 따라 악화되지 않음을 나타낸다. 도 1은 제조시에 측정된, 흡착된 메틸-γ-리놀레네이트의 스펙트럼이며, 도 2는 주위 온도에서 6개월 저장한 후의 동일한 생성물의 NMR 스펙트럼이다. 도 3은 도 2의 스펙트럼을 확대한 것이다.
초기 생성물의 노화
주위 온도 및 자기 교반하에서 본래 형태의 액체 생성물의 안정도를 조사하였다. 이 분석을 위해, 생성물을 아세톤으로 희석(1㎖의 아세톤중에 1 내지 2㎎)시키고, 생성물을 MS와 커플링된 GC 및 NMR1[H] 또는13[C]로 측정하였다.
거시적으로, 분말의 형태는 완전히 상이하다. 안정화되지 않은 생성물, 즉, 주위 온도에서 단순히 아세톤중에 용해된 생성물은 황토색 페이스트의 형태로 나타났다.
결과 및 의견
1995년에 분석되어 첨부된 NMR 스펙트럼(확대됨)은 연구된 γ-리놀렌산의 유도체는 주어진 화학식과 거의 일치함을 보여주고 있다. 특히, 메틸-γ-리놀레네이트 추출물의 스펙트럼의 시그날은 분산액이 제조된 당시 1991년에 얻어진 스펙트럼인 본래의 생성물의 시그날과 동일하다.
모든 경우에, 이중 결합은 2-3ppm 영역에서 뚜렷하게 나타나며, 시그널(5-6ppm)이 없는 것은 생성물의 산화를 나타내는 것이다. 또한, 비히클을 추출한 스펙트럼과 분산액 추출물의 스펙트럼의 비교는 1.2ppm 에서의 시그날, 및 3 및 4.5ppm에 위치한 시그날은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스에 의한 것임을 나타내고 있다.
결론
세 개의 분산액 추출물에 상응하는 NMR 스펙트럼의 조사는 어떠한 유도체도 저장 기간 동안 분해되지 않음을 시사하였다.
실시예 IV
향장용 포뮬레이션의 예
데이 크림중성 데이 크림1% 메틸 γ-리놀레네이트 함유 데이 크림10% 메틸- γ-리놀레네이트 함유 데이 크림1% 디호모- γ-리놀렌산함유
외양 매끄러움, 광택이 남 동일 동일 동일
색상 백색 동일 아이보리 동일
향기 일반적 동일 풍부 동일
느낌 부드러움 매우 부드러움 매우 끈적임 매우 부드러움
20℃에서의 pH 7.1 7.1 7.1 7.1
점도(RTV) 25000 cps 28000 cps 40000 cps 27500 cps
4.20 rpm안정도
42℃ 15일 안정함 완벽하게 안정함 완벽 완벽
50℃ 5일 안정함 완벽하게 안정함 완벽 완벽
바디 로션중성 바디 로션1% 메틸 γ-리놀레네이트 함유 바디 로션10% 메틸- γ-리놀레네이트 함유 바디 로션1% 디호모- γ-리놀렌산함유
외양 매끄러움, 광택이 남 동일 동일 동일
색상 백색 동일 아이보리 동일
향기 일반적 동일 풍부 동일
느낌 부드러움 보다 부드러움 매우 끈적임 보다 부드러움
20℃에서의 pH 6.5 6.5 6.5 6.5
점도(RTV) 10000 cps 12000 cps 20000 cps 12000 cps
4.20 rpm안정도
42℃ 15일 안정함 완벽 완벽 완벽
50℃ 5일 안정함 완벽 완벽 완벽
향장용 포뮬레이션 시험에서, 바디 로션 또는 데이 크림이 한정된 기간 동안 42℃ 또는 50℃에서 안정하나, 본 발명에 따른 제제는 동일한 조건하에서 저장 기간 동안 완벽하게 안정한 것으로 나타났다.
특히, 10% 메틸 γ-리놀레네이트를 함유하는 제제가 감촉 또는 견실성에 있어서 최적의 특성을 나타내지 않는 경우라도, 안정도는 변화하지 않는 것으로 확실하게 나타났다.
유사하게, 메틸-γ-리놀레네이트의 보다 높은 농도를 갖는 흡착물을 사용할 수 있으며, 이에 따라 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 제제에 보다 소량으로 도입하였다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 함량이 향장용 제제중 10%를 초과하는 경우에 문제를 일으킬 수 있는데, 특히, 제제의 점도를 지나치게 증가시킨다.
동일한 방법으로, 10% 다중 불포화 지방산을 함유하는 농축된 흡착물을 향장용 제제에 도입하여 약 1% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 희석시킨 후에 보다 낮은 농도를 제조할 수 있다.

Claims (19)

  1. 다중 불포화 지방산 또는 이의 에스테르를 용매의 존재하에 탄수화물을 기재로 하는 물질에 포함시킴으로써 이들을 안정화시키는 방법으로서,
    불포화 지방산을 비-히드록실화된 용매를 포함하는 유기 용매중에 분산시키고, 이 분산액에 히드록시알킬 셀룰로오스 또는 불활성 용매중의 히드록시알킬 셀룰로오스 용액을 첨가한 다음, 생성된 용액 또는 분산액을 보호 기체 분위기하에서 증발 건조시켜 다중 불포화 지방산의 분말 형태의 제제를 수득하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 히드록시알킬 셀룰로오스가 히드록시에틸 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 셀룰로오스임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 히드록시알킬 셀룰로오스가 (히드록시알킬) 알킬 셀룰로오스임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 히드록시알킬 셀룰로오스가 (히드록시프로필)메틸 셀룰로오스임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 유기 용매가 비-히드록실화된 용매임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 비-히드록실화된 유기 용매가 아세토니트릴 또는 아세톤임을 특징으로 하는 방법.
  7. 탄수화물에 흡착된 다중 불포화 지방산 또는 이의 알킬 에스테르 또는 이의 글리세릴 에스테르중 어느 하나를 기재로 하는 약제학적 조성물에 있어서, 활성 성분으로서 제 1 항에 따라 수득된 안정한 분말형 제제를 부형제 또는 약제학적으로 허용되는 불활성 비히클과 배합되거나 혼합된 형태로 함유함을 특징으로 하고, 동맥압, 평활근 수축을 촉진하는 운동 기능 및 위궤양과 관련된 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 다중 불포화 지방산 대 히드록시알킬 셀룰로오스의 중량비가 0.1 내지 50%임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 다중 불포화 지방산 대 히드록시알킬 셀룰로오스의 중량비가 1 내지 10%임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 단위 투여량이 다중 불포화 지방산 0.2㎎ 내지 1㎎임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 다중 불포화 지방산이 스테아리돈산임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 다중 불포화 지방산이 α-리놀렌산임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 다중 불포화 지방산이 디호모 γ-리놀렌산임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  14. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 다중 불포화 지방산이 γ-리놀렌산임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 다중 불포화 지방산의 에스테르가 γ-리놀렌산 트리글리세라이드임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 다중 불포화 지방산이 2, 3, 4, 5, 18 또는 19 위치에서 치환된 디호모 γ-리놀렌산(8,11,14-에이코사테트라엔산)의 반-합성 또는 합성 유사체임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 다중 불포화 지방산이 19-메틸 8,11,14-에이코사트리엔산임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  18. 제 7 항 또는 제 8 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 제 1 항의 방법에 따라 수득된 다중 불포화 지방산 또는 이의 알킬 에스테르 또는 글리세릴 에스테르중 어느 하나의 분말형 제제를 불활성이고 비독성인 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 비히클로 희석시키거나 이와 혼합시키는 방법.
  19. 제 1 항에 따른 히드록시알킬 셀룰로오스에 흡착된 다중 불포화 지방산, 또는 이의 알킬 에스테르 또는 이의 글리세릴 에스테르중 어느 하나를 피부에 도포하기에 적합한 하나 또는 수개의 불활성 희석제 또는 비히클과 결합되거나 혼합된 형태로 함유하는 피부 보호용 향장 조성물.
KR1019970701725A 1994-07-15 1995-07-17 다중불포화지방산을안정화시키는방법,및안정화된다중불포화지방산을함유하는치료제및화장료 KR100388818B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9408810A FR2722410B1 (fr) 1994-07-15 1994-07-15 Procede de stabilisation des acides gras poly-insatures et utilisation de ces produits stabilises entherapeutique
PCT/FR1995/000949 WO1996002488A1 (fr) 1994-07-15 1995-07-17 Procede de stabilisation des acides gras poly-insatures et utilisation de ces produits stabilises en therapeutique et en cosmetologie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR970706230A KR970706230A (ko) 1997-11-03
KR100388818B1 true KR100388818B1 (ko) 2003-10-17

Family

ID=9465440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970701725A KR100388818B1 (ko) 1994-07-15 1995-07-17 다중불포화지방산을안정화시키는방법,및안정화된다중불포화지방산을함유하는치료제및화장료

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5914347A (ko)
EP (1) EP0796238B1 (ko)
JP (1) JPH10508287A (ko)
KR (1) KR100388818B1 (ko)
AT (1) ATE193006T1 (ko)
DE (1) DE69517050T2 (ko)
DK (1) DK0796238T3 (ko)
ES (1) ES2150004T3 (ko)
FR (1) FR2722410B1 (ko)
GR (1) GR3033990T3 (ko)
MX (1) MX9701771A (ko)
NZ (1) NZ289877A (ko)
PT (1) PT796238E (ko)
WO (1) WO1996002488A1 (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2741533B1 (fr) * 1995-11-28 1998-02-06 Grinda Jean Robert Procede de stabilisation des acides gras polyinsatures et utilisation de ces produits stabilises en cosmetologie
CA2627832C (en) * 1996-03-28 2012-12-11 Dsm Ip Assets B.V. Preparation of microbial polyunsaturated fatty acid containing oil from pasteurised biomass
US7138431B1 (en) 1998-02-23 2006-11-21 Wake Forest University Dietary control of arachidonic acid metabolism
FR2802810A1 (fr) * 1999-12-23 2001-06-29 Grinda Jean Robert Nouveaux produits cosmetiques et therapeutiques a base de composes lipidiques et leur procede de preparation
GB0311081D0 (en) * 2003-05-14 2003-06-18 Btg Internat Limted Treatment of neurodegenerative conditions
DE112004001520B4 (de) * 2003-08-18 2008-04-10 Btg International Ltd. Verwendung eines Lipidglyzerids festgelegter Struktur zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der multiplen Sklerose
GB0425932D0 (en) * 2004-11-25 2004-12-29 Btg Int Ltd Structured phospholipids
GB0504362D0 (en) 2005-03-02 2005-04-06 Btg Int Ltd Cytokine modulators
GB0504333D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Btg Int Ltd Treatment of cytokine dysregulation
US8343753B2 (en) * 2007-11-01 2013-01-01 Wake Forest University School Of Medicine Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae
DK2493296T3 (en) * 2009-10-30 2019-04-15 Retrotope Inc REMOVAL OF OXIDATIVE STRESS STATES WITH PUFA DERIVATIVES
EP2708230A4 (en) * 2011-05-12 2014-12-03 Nippon Suisan Kaisha Ltd COMPOSITION FOR APPEARANCE ON THE SKIN FOR INFLAMMATORY DISEASES
AU2014358145C1 (en) 2013-12-04 2022-09-15 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Microbial oil, production method for microbial oil, concentrated microbial oil, and production method for concentrated microbial oil
WO2017091279A1 (en) 2015-11-23 2017-06-01 Retrotope, Inc. Site-specific isotopic labeling of 1, 4-diene systems
US11779910B2 (en) 2020-02-21 2023-10-10 Biojiva Llc Processes for isotopic modification of polyunsaturated fatty acids and derivatives thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2827452A (en) * 1955-05-31 1958-03-18 Univ Minnesota Stabilization of materials
US3450821A (en) * 1967-03-02 1969-06-17 Hoffmann La Roche Stable compositions containing eicosatetrayn - (5,8,11,14) - oic-(1) acid and derivatives thereof
JPS60258139A (ja) * 1984-06-05 1985-12-20 Nippon Oil & Fats Co Ltd 金属石けんの水分散体
FR2573653B1 (fr) * 1984-11-23 1988-02-26 Pf Medicament Compositions pharmaceutiques antiandrogenes a base d'acides gras
GB8710780D0 (en) * 1987-05-07 1987-06-10 Scras Opthalmological application of eicosapentaenoic acid

Also Published As

Publication number Publication date
DE69517050D1 (de) 2000-06-21
PT796238E (pt) 2000-09-29
EP0796238A1 (fr) 1997-09-24
FR2722410A1 (fr) 1996-01-19
ES2150004T3 (es) 2000-11-16
GR3033990T3 (en) 2000-11-30
KR970706230A (ko) 1997-11-03
EP0796238B1 (fr) 2000-05-17
MX9701771A (es) 1997-12-31
NZ289877A (en) 1998-05-27
DK0796238T3 (da) 2000-10-02
ATE193006T1 (de) 2000-06-15
JPH10508287A (ja) 1998-08-18
FR2722410B1 (fr) 1996-10-04
WO1996002488A1 (fr) 1996-02-01
US5914347A (en) 1999-06-22
DE69517050T2 (de) 2001-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100388818B1 (ko) 다중불포화지방산을안정화시키는방법,및안정화된다중불포화지방산을함유하는치료제및화장료
AU2003284633B2 (en) External composition containing polyunsaturated fatty acid or its salt or ester
EP1912638B1 (en) Composition of n-3 fatty acids having high concentration of epa and/or dha and containing n-6 fatty acids
EP0676194B2 (fr) Compositions cosmétiques ou dermatologiques contenant un alpha-hydroxyacide de l'acide salicylique et un retinoide
EP0436650B1 (fr) Phases lamellaires lipidiques hydratees ou liposomes a base d'ecdysteroides
CA2246282C (en) Process for the stabilization and dispersion of vegatable oils comprising polyunsaturated fatty acid radicals by means of gamma-cyclodextrin
FR2714382A1 (fr) Phospholipides vecteur de molécule active, leur préparation et leur utilisation dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques.
DE19713092A1 (de) Komplexe aus Gamma-Cyclodextrin und Retinol bzw. Retinol-Derivaten sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
FR2763336A1 (fr) Esters de tocopherol et leurs utilisations en cosmetique et pharmacie
WO1996002488A9 (fr) Procede de stabilisation des acides gras poly-insatures et utilisation de ces produits stabilises en therapeutique et en cosmetologie
FR2706478A1 (fr) Compositions de dérivés phénoliques, leur préparation et leurs applications comme anti-oxydants.
US20070167517A1 (en) Stabilized derivatives of ascorbic aicd
WO2004031122A1 (de) Neue curcumin/tetrahydrocurcumin-derivate für den einsatz in kosmetika, pharmazeutika und bei der ernährung
JP2002535479A (ja) ヒドロキシオクタデカジエン脂肪酸（ｈｏｄｅ）又はそのエステルが豊富なオイルを、リノール酸又はそのエステルを含む混合物から得る方法
JP4153330B2 (ja) 高度不飽和脂肪酸のアスコルビン酸エステル化合物の粉末組成物の製造法およびそれらの組成物
FR2741533A1 (fr) Procede de stabilisation des acides gras polyinsatures et utilisation de ces produits stabilises en cosmetologie
US6376498B1 (en) Pharmaceutical, cosmetic and/or food composition with antioxidant properties
DE10245988B4 (de) Neue Curcumin-Derivate für den Einsatz in Kosmetika, Pharmazeutika und bei der Ernährung
CN114126581A (zh) 包含十六烷化脂肪酸的组合物及其用于治疗关节炎和关节炎症的用途
CH665352A5 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques et cosmetiques contenant comme ingredient actif la dihydroxy-1,8 phenyl-10 anthrone-9, et procede de preparation de l'ingredient actif.
CN114126602A (zh) 用于治疗胃粘膜、糖尿病和高血糖水平的包含十六烷化脂肪酸的组合物
CA2200067A1 (fr) Procede de stabilisation des acides gras poly-insatures et utilisation de ces produits stabilises en therapeutique et en cosmetologie
CN114126604A (zh) 用于制备包含十六烷化脂肪酸的组合物的方法
JPS63264595A (ja) オウバクからの生理活性物質の製造方法
JPH02121904A (ja) 皮膚外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee