CN101663024A - 含有复合物的经包装的膜剂量单位 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于将活性物质递送到口腔中的经包装的口腔可消耗膜剂量单位。具体而言，所述经包装的药物产品包含复合物、用于递送所述复合物的口腔可消耗膜以及容纳所述口腔可消耗膜的包装，其中所述复合物包含复合剂和活性物质。所述包装包含与之相联的标识。所述标识标明包含在膜中作为活性成分的复合物是法规可批准的化学实体。本发明还涉及对该经包装的药物产品进行标记、定价、销售以及使之符合政府法规的方法。

Description

含有复合物的经包装的膜剂量单位
技术领域
本发明涉及经包装的水溶性的口腔可消耗膜剂量单位。所述口腔可消耗膜可包含用于递送到口腔中的新活性成分。所述膜中包含的所述新活性成分可以是复合物，可对所述包装进行标记以标明该复合物是法规可批准的化学实体。
背景技术
口腔可消耗的药物产品包含用于治疗多种病痛的活性成分。这些产品的包装和标签受到严格监管以保护消费者的安全。特别地，对药物产品进行标记以向消费者提供有关产品内容物的准确信息。全世界的监管机构均对药物产品标签的安全性进行监督。在美国，食品和药品监督管理局(“FDA”)负责管理药物产品的包装和标签。处方和非处方(“OTC”)药物产品的标签均由FDA管理。特别地，法规要求对药物产品中所含的全部活性成分及其量进行准确地确认。例如，对于OTC产品而言，必须列出各活性物质相对量的等级次序和每单位剂量的浓度及其各自的药物用途。
为符合这些法规，必须在产品标签上准确标明活性成分的信息。活性物质与另一种物质(例如盐)进行复合(complex)形成具有新的不同于初始未复合活性物质之功能的新化学实体。所述新化学实体是可用在多种不同的药物产品中的活性成分。需要对这些产品中所包含的作为活性成分的该新化学实体进行适当地标明。从而，可向消费者提供准确的药物信息并且可符合政府法规。
发明内容
本发明提供了一种新的经包装的膜产品，其向使用者准确提供有关所述膜产品中活性成分的信息。所述活性成分是以前未被确认的新化学实体。
根据本发明的一些实施方案，提供了一种经包装的药物产品，其包含：含有复合剂(complexing agent)和活性物质的复合物(complexate)；用于递送所述复合物的口腔可消耗膜；以及用于容纳所述口腔可消耗膜的包装，该包装含有与标明所述复合物作为法规可批准的化学实体有关的标识。在一些实施方案中，所述形成复合物一部分的初始活性物质是法规已批准的药物。所述与包装相联的标识可标明本身作为新的法规可批准之药物的复合物。
在一些实施方案中，提供了一种以符合政府药品法规的方式标记经包装药物产品的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供经包装的药物产品，其包含：
(i)含有复合剂和药物活性物质的复合物；
(ii)用于递送所述复合物的口腔可消耗膜；和
(iii)用于容纳所述口腔可消耗膜的包装；以及
(b)给所述包装添加标识，所述标识包括包含在所述口腔可消耗膜中的活性成分的清单和包含在所述口腔可消耗膜中的非活性成分的清单，其中所述复合物被列为活性成分。
在另一些实施方案中，提供了一种调整经包装口腔可消耗膜产品的销售价格的方法，其包括以下步骤：
(a)选择包含药物活性物质的口腔可消耗膜产品，所述产品具有制造成本；
(b)选择用于与所述药物活性物质一起形成复合物的复合剂；
(c)估算从供应商购买所述复合剂的成本；
(d)估算制造所述复合物的成本；
(e)基于步骤(c)和(d)的额外成本估算来确定所述口腔可消耗膜产品的制造成本的变化；以及
(f)基于所述制造成本的变化来调整产品的销售价格。
在一些实施方案中，提供了一种向经包装药物产品的消费者告知准确的药物产品信息的方法，其包括以下步骤：
(a)提供经包装的药物产品，其包含：
(i)含有复合剂和药物活性物质的复合物，
(ii)用于递送所述复合物的口腔可消耗膜；以及
(iii)用于容纳所述口腔可消耗膜的包装；
(b)提供标明所述复合物作为所述经包装药物产品中所含活性成分的标识；以及
(c)使消费者看到所述标识，从而提供有关所述经包装药物产品中所含活性成分的准确信息。
在一些实施方案中，提供了一种向消费者销售含有作为活性成分之复合物的口腔可消耗膜产品的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)标明含有已向消费者出售之活性物质的第一药物产品为有效药物产品；
(b)提供第二药物产品，其包含：
(i)含有复合剂和步骤(a)所述活性物质的复合物；以及
(ii)用于递送所述复合物的口腔可消耗膜；
(c)教育消费者所述第二药物产品中所包含复合物提供了与所述第一药物产品中所包含活性物质同样的有效性；以及
(d)将所述第二药物产品出售给消费者。
在另一些实施方案中，提供了一种制定经包装口腔可消耗膜产品的销售价格的方法，其中所述产品包含作为活性成分的复合物，所述方法包括以下步骤：
(a)选择药物活性物质和复合剂来形成所述口腔可消耗膜中所包含的复合物；
(b)估算从供应商购买所述复合剂的成本；
(c)估算从供应商购买所述药物活性物质的成本；
(d)估算由所述药物活性物质和所述复合剂制造所述复合物的成本；
(e)估算生产和包装含有所述复合物的所述口腔可消耗膜的成本；
(f)估算对所述药物活性物质和所述复合剂分别进行安全性和功效试验的总成本；
(g)确定是否需要对所述复合物进行额外安全性和功效试验；
(h)估算与步骤(g)的额外安全性和功效试验有关的成本；
(i)将前述步骤的各成本相加以得到估算的总制造成本；以及
(j)基于所述经包装口腔可消耗膜产品的估算的总制造成本来设定销售价格。
在一些实施方案中，提供了一种满足监管机构针对口腔可消耗膜所颁布的药品法规的方法，其中所述口腔可消耗膜包含作为活性成分的复合物，所述复合物包含复合剂和药物活性物质，所述方法包括以下步骤：
(a)将所述复合剂的安全性和功效试验结果以及所述药物活性物质的安全性和功效试验结果提交给所述监管机构；
(b)由所述监管机构确定是否需要对所述复合物进行额外安全性和功效试验；
(c)进行步骤(b)的安全性和功效试验；以及
(d)将步骤(c)的安全性和功效试验结果提交给该监管机构以符合该监管机构针对口腔可消耗膜产品的药品法规。
附图说明
图1是本发明一些实施方案的经包装药物产品的侧面立视图。
图2是本发明一些实施方案的含有口腔可消耗膜之袋的侧面立视图。
图3是本发明一些实施方案的含有多个口腔可消耗膜之盒的俯视图。
图4是本发明一些实施方案的其表面上具有压印或印制之标识的口腔可消耗膜条带的俯视图。
具体实施方案
本发明涉及经包装的药物产品，其可进行商业销售并且可出售给消费者。所述经包装的药物产品适当地标明其中所含有的作为活性物质的活性成分，所述活性物质已经作为新化学实体获得监管批准。更特别地，所述经包装的药物产品是快速溶于水的口腔可消耗膜。所述口腔可消耗膜包含用于递送到口腔中的活性成分。所述膜中所包含的活性成分是复合物，其具有新的不同于初始未复合活性物质的功能以及新的临床优点。
“复合物”(“complexate”)是通过活性物质(例如带电活性物质)与复合剂(例如酸性或碱性树脂)之间通过化学复合、缔合或相互作用而形成的化学实体。由这两种成分形成的物质在本文中被称为“复合物”。所述复合物是与所述初始未复合活性物质不同的化学实体。与所述初始活性物质相比，该化学实体表现出不同的功能并且提供了新的临床优点。此外，所述复合物是用于美国FDA合规批准或针对各个国家的类似政府药品批准法规目的的新化学实体。例如，如果所述复合物被FDA认为是新化学实体，那么FDA要求对使用所述复合物作为口腔可消耗膜产品中活性成分进行合规批准。许多国家都具有在药物产品可销售给公众之前所必须符合的由政府监管机构颁布的类似药物批准法规。对所述口腔可消耗膜的包装进行标记以反映该复合物是产品中所包含活性成分之一，而不是仅仅将所述初始未复合活性物质列为活性成分。因此，产品的包装向消费者提供了有关产品中所包含活性成分的准确的公开信息。
因此，在一些实施方案中，所述复合物包含复合剂和监管已批准的初始药物。用于容纳所述膜产品的包装上包含标明所述复合物本身作为法规可批准之新药物的标识。
所述包含口腔可消耗膜的包装可以是用于药物产品的任何常规包装材料。例如，所述包装可以是但不限于袋(pouch)、箱(box)、盒(cassette)、泡罩板(blister pack)、囊(bag)等。
所述包含膜的包装上具有标识。该标识向消费者提供有关产品成分的信息。对于药物而言，该信息对于根据其中所含活性成分来选择产品的消费者来说是至关重要的。此外，如上文所述，药物产品中所包含活性物质的清单由FDA管理。包装上的标识包括所述口腔可消耗膜中所包含的活性成分的清单。所述标识标明所述口腔可消耗膜中所包含的作为其中活性成分的复合物。因为所述复合物是法规可批准的用于药物产品的化学实体，所以将其适当地标明为产品标识上的活性成分。其它标识还可包括所述口腔可消耗膜中所包含的非活性成分的清单。
经包装的产品上所包括的标识可采取多种形式，例如标签、符号、条形码、图案以及其它的告知方式。一种优选的标识是标签。所述标签或其它标识可位于或附着于任意包装组件或产品本身上。可使用用于将标签附着于产品包装上的任何常规方式。例如，如图1所示，经包装的药物产品10可包含多组标识100和200。每组的标识可以不同。例如，第一标识100可包含包装10中所容纳的口腔可消耗膜中所包含的活性成分的清单。第二标识200可包含包装10中所容纳的口腔可消耗膜中所包含的非活性成分的清单。包装10中所容纳的口腔可消耗膜包含复合物。如上文所述，所述复合物是由复合剂和活性物质形成的化学实体。因此，所述复合物本身是口腔可消耗膜中所包含的活性成分。本身作为化学实体的所述复合物作为膜中所包含的活性成分列于标识100中。因此，该标识将所述复合物是所述口腔可消耗膜中所包含的活性成分之一这一信息适当地传达给消费者。
在图2所示的另一个实施方案中，例如，将包含复合物的口腔可消耗膜300包装在袋20中。所述袋20具有上层和下层，并且可沿周缘密封。所述袋可通过热密封或利用粘合剂(例如压敏型粘合剂)进行密封。所述上层和下层可以是分开的以允许取出位于袋20中的膜300。位于所述下层和/或上层的袋子外部可包含列出膜中所包含活性成分的标识100。膜中所含的复合物包含在所述活性成分清单中。因此，在这些实施方案中，分别包装膜剂量单位，并且每个单独的袋向消费者提供了有关膜产品中所包含的活性成分的适当信息。
在另一些实施方案中，可将多个口腔可消耗膜容纳在盒内。例如，如图3所示，盒30可包含多个堆叠的口腔可消耗膜300。所述膜300包含作为活性成分的复合物。所述盒30在其外表面上可包含两组不同的标识100和200。如上文所述，标识100包含口腔可消耗膜300中所包含的活性成分的清单。标识200包含口腔可消耗膜300中所包含的非活性成分的清单。口腔可消耗膜300中所包含的复合物被包含在标识100中的活性成分清单中。标识100和200向消费者适当地标明产品中所包含的活性成分和非活性成分。
在另一个实施方案中，所述标明作为活性成分之复合物的标识可例如通过压印(embossing)、印制、冲压(stamping)或其它方式置于所述可消耗膜本身上。图4显示口腔可消耗膜条带40的俯视图，其中标识400在其表面上被印制或压印。所述标识包含对作为活性成分之复合物的标明。
应当理解的是，可使用任意类型的包装来容纳所述口腔可消耗膜并传递有关标明所述复合物作为活性成分的信息。下面将更详细地描述用于经包装的药物产品中的合适的口腔可消耗膜和复合物。
口腔可消耗膜
如上文所述，本文所述的经包装的药物产品包含用于递送活性成分的口腔可消耗膜。所述口腔可消耗膜在口腔中快速溶解并且尤其适合递送活性物质。通过本文所述的膜递送的活性成分是复合物。
经包装的药物产品中所用的膜可以通过至少一种聚合物和极性溶剂的组合制得，所述组合任选地包含本领域中公知的其它填料。所述溶剂可以是水、极性有机溶剂(包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷)或其任意组合。可以利用选择性铸造或沉积方法以及可控的干燥处理来制备膜。这些方法更详细地描述于2002年2月14日提交的并且以美国专利公开No.2003/0107149A1公开的共同转让的美国申请No.10/074,272中，其内容通过引用全文并入本文。或者，可如2004年5月28日提交的并且以美国专利公开No.2005/0037055A1公开的共同转让的美国申请No.10/856,176中所述挤出膜，其内容通过引用全文并入本文。
所述膜中包含的聚合物可以是水溶性的、可在水中膨胀的、不溶于水的，或者是水溶性的、可在水中膨胀的或不溶于水的中的一种或多种的组合。所述聚合物可包括纤维素或纤维素衍生物。可用的水溶性聚合物的具体实例包括但不限于聚环氧乙烷、普鲁兰多糖(pullulan)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、聚乙二醇、黄原胶、黄蓍胶、瓜耳胶、金合欢胶(acacia gum)、阿拉伯胶(Arabic gum)、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯共聚物、淀粉、明胶及其组合。可用的不溶于水的聚合物的具体实例包括但不限于乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素及其组合。
本文所用的短语“可水溶性聚合物”及其变化形式是指至少部分地可溶于水以及理想地全部或显著地可溶于水或吸收水的聚合物。吸收水的聚合物通常称为可在水中膨胀的聚合物。可用于本发明的物质可以是在室温及其它温度(例如高于室温的温度)下可溶于水的或可在水中膨胀的。此外，所述物质可以是在低于大气压的压力下可溶于水的或可在水中膨胀的。理想地，所述水溶性聚合物是可溶于水的或者可在水中膨胀的，其吸收至少20wt％的水。还可以使用吸收25wt％或更多水的可在水中膨胀的聚合物。在一些实施方案中，由这样的水溶性聚合物形成的膜可以具有足以使其在与体液接触时可溶解的水溶性。
可用于掺入所述膜中的其它聚合物包括生物可降解聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其组合。其中满足上述标准的已知的可用聚合物或聚合物类别是：聚(羟基乙酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二噁烷酮(polydioxanoe)、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酸酐、聚乙酸酯、聚己内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)及其混合物和共聚物。其它可用的聚合物包括L-乳酸和D-乳酸的立体聚合物、双(对羧基苯氧基)丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯共聚物、聚(乳酸)/聚(羟基乙酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-苄基谷氨酸酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、聚羟基链烷酸酯及其混合物。还包括二元和三元体系。
可用的其它具体聚合物包括以商标Medisorb和Biodel市售的那些聚合物。Medisorb材料是Wilmington，Delaware的Dupont公司出售的，一般称为“丙交酯/乙交酯共聚物”，其包含“丙酸、2-羟基聚合物以及羟基聚合物和羟基乙酸”。4种这样的聚合物包括：被认为是100％丙交酯的共聚物的丙交酯/乙交酯共聚物100L，熔点在338-347°F(170-175℃)；被认为是100％乙交酯的共聚物的丙交酯/乙交酯共聚物100L，熔点在437-455°F(225-235℃)；被认为是85％丙交酯和15％乙交酯的共聚物的丙交酯/乙交酯共聚物85/15，熔点在338-347°F(170-175℃)；以及被认为是50％丙交酯和50％乙交酯的共聚物的丙交酯/乙交酯共聚物50/50，熔点在338-347°F(170-175℃)。
Biodel材料代表了在化学结构上不同的多种聚酸酐家族。
尽管可以使用多种不同的聚合物，但是期望选择使膜具有粘膜粘附性质以及所期望的溶出和/或崩解速率的聚合物。具体而言，维持膜与粘膜组织接触的所期望时间取决于第二递送载体中所包含的活性物质的类型。一些活性物质可能仅仅需要几分钟以递送通过粘膜组织，而另一些活性物质则可能需要多达几小时或甚至更长时间。因此，在一些实施方案中，可使用如上文所述的一种或多种水溶性聚合物来形成膜。然而，在另一些实施方案中，使用上文提供的水溶性聚合物和可在水中膨胀、不溶于水和/或生物可降解的聚合物的组合可能是理想的。引入可在水中膨胀、不溶于水和/或生物可降解的一种或多种聚合物可提供具有比单独由水溶性聚合物所形成的膜更慢溶出或崩解速率的膜。同样，可与粘膜组织粘附较长时间(例如多达几小时)的膜对于递送某些活性成分而言可能是理想的。
例如，在一些实施方案中，所述膜可仅包含聚环氧乙烷或聚环氧乙烷与第二聚合物成分的组合。所述第二聚合物可以是另一种水溶性聚合物、可在水中膨胀的聚合物、不溶于水的聚合物、生物可降解聚合物或其组合。合适的水溶性聚合物包括但不限于上文所提供的物质中的任意一种。在一些实施方案中，所述不溶于水的聚合物可包括亲水性纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。根据一些实施方案，聚环氧乙烷可占聚合物成分重量的约20％-100％，更特别地约30％-70％，甚至更特别地约40％-60％。在一些实施方案中，一种或多种可在水中膨胀的、不溶于水的和/或生物可降解的聚合物还可包含在基于聚环氧乙烷的膜中。可以使用上文提供的可在水中膨胀的、不溶于水的或生物可降解的聚合物中的任意一种。所述第二种聚合物成分可以占聚合物成分重量的约0％-约80％的量使用，更特别地约30％-约70％，甚至特别地约40％-约60％。
聚环氧乙烷的分子量也可以变化。在一些实施方案中，可预期高分子量的聚环氧乙烷(例如约四百万)增强膜的粘膜粘附性。在另一些实施方案中，所述分子量可在约100000-900000的范围变化，更特别地约100000-600000，甚至特别地约100000-300000。在一些实施方案中，将高分子量(600000-900000)与低分子量(100000-300000)的聚环氧乙烷组合在聚合物成分中可能是理想的。
还可将多种任选的成分和填料添加到膜中。这些成分可包括但不限于：表面活性剂、增塑剂、多元醇、消泡剂(例如含有聚硅氧烷的化合物，其通过从膜释放氧来促使膜表面更平滑)、热固性凝胶(例如果胶、角叉菜胶和明胶，其有助于维持成分的分散)、复合物(例如环糊精和笼状分子)、着色剂以及调味剂。在一些实施方案中，除了包含在所述第二递送载体中的活性成分以外，膜中也可以包含活性成分。可用在膜中的合适活性成分包括下文所述的用于所述第二递送载体中的那些成分中的任意一种。包含在膜中的活性物质可以与包含在所述第二递送载体中的活性物质相同或不同。
添加剂类别的实例包括赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂、色素、着色剂、填料、膨胀剂、甜味剂、调味剂、香精、释放调节剂、辅剂(adjuvant)、增塑剂、流动加速剂(flow accelerator)、脱膜剂(moldrelease agent)、多元醇、造粒剂、稀释剂、粘合剂、缓冲剂、吸附剂、助流剂、粘附剂、抗粘附剂、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体及其混合物。这些添加剂可以与活性成分一起添加。
可用的添加剂包括例如明胶、植物蛋白(例如向日葵蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白)、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、血液蛋白、卵蛋白、丙烯酸化蛋白、水溶性多糖(例如藻酸盐、角叉菜胶、瓜耳胶、琼脂胶、黄原胶、结冷胶(gellan gum)、阿拉伯胶及相关的胶(茄替胶、刺梧桐胶、黄蓍胶)、果胶；纤维素的水溶性衍生物：烷基纤维素、羟基烷基纤维素和羟基烷基烷基纤维素，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素，纤维素酯和羟基烷基纤维素酯如邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧基烷基纤维素、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯如羧甲基纤维素及其碱金属盐；水溶性合成聚合物如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVY/乙酸乙烯酯共聚物以及聚巴豆酸。合适的还有邻苯二甲酸化明胶、琥珀酸明胶(gelatinsuccinate)、交联明胶、虫胶、淀粉的水溶性化学衍生物，阳离子改性丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯处理，例如叔氨基或季铵基(例如二乙基氨基乙基，需要时其可被季铵化)，以及其它类似的聚合物。
可任选地以任意期望量添加这些添加物，理想地是在基于所有膜成分重量的高达约80％范围内，理想地是约3％-50％，更理想地是3％-20％。
其它的添加剂可以是无机填料(例如镁、铝、硅、钛等的氧化物)，理想地，其浓度范围为基于所有膜成分重量的约0.02％至约3％，理想地为约0.02％至约1％。
添加剂的其它实例是包括聚亚烷基氧化物(例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-丙二醇)的增塑剂，低分子量的有机增塑剂如甘油、单乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯、三醋精、聚山梨醇酯(polysorbate)、鲸蜡醇、丙二醇、山梨醇、二乙基磺基琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯等，其添加浓度为基于聚合物重量的约0.5％至约30％，理想地是约0.5％至约20％。
还可添加化合物以改善淀粉物质的流动性，例如动物脂肪或植物脂肪，理想地是其氢化形式，尤其是在室温下为固体的那些。理想地，这些脂肪的熔点为50℃或更高。优选的是C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的三甘油酯。可以单独添加这些脂肪而不添加添加物或增塑剂，并且这些脂肪可有利地单独添加或者与单甘油酯和/或二甘油酯或磷脂(尤其是卵磷脂)一起添加。所述单甘油酯和二甘油酯理想地来自上述脂肪类型，即C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸酯。
所用的脂肪、单甘油酯、二甘油酯和/或卵磷脂的总量高达总膜组成重量的约5％，优选约0.5％至约2％。
以基于总组成重量的约0.02％至约1％的浓度添加二氧化硅、硅酸钙或二氧化钛也可以是有用的。这些化合物起到增稠剂的作用。
卵磷脂是用于本文所述的膜中的一种表面活性剂。卵磷脂可以约0.25％至约2.00％(以重量计)的量包含在供料中。其它表面活性剂(即表面活性物质)包括但不限于鲸腊醇、月桂基硫酸钠、可从ICI Americas，Inc.商购的SpansTM和TweensTM。还可使用乙氧基化油(包括乙氧基化蓖麻油)，例如可从BASF商购的EL。CarbowaxTM是在本发明中非常有用的另一种改性剂。可使用TweensTM或表面活性剂的组合来达到所期望的亲水-亲油平衡值(“HLB”)。然而，本发明不需要使用表面活性剂，本发明的膜或成膜组合物可基本上不含表面活性剂但仍然提供本发明的理想的均一性特征。
其它成分包括对易于成膜和膜的一般性质有贡献的粘合剂。粘合剂的非限定性实例包括淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基氧代唑酮(polyvinyloxoazolidone)以及聚乙烯醇。
其它可能的添加剂包括溶解度增强剂，例如与活性成分形成复合物的物质。这样的物质可用于改善非常难溶的和/或不稳定的活性物质的性质。一般而言，这些物质是具有疏水性内腔和亲水性外部的环形分子。不溶性的和/或不稳定的活性物质可适于在疏水性腔中，从而产生可溶于水的包合复合物(inclusion complex)。因此，包合复合物的形成使得非常难溶的和/或不稳定的活性物质能溶于水。这样的物质的特别理想的实例是环糊精，其是来源于淀粉的环状碳水化合物。然而，其它类似的物质也认为落在本发明的范围内。
合适的着色剂包括食品、药品和化妆品用的着色剂(FD&C)、药品和化妆品用的着色剂(D&C)或者外用药和化妆品用的着色剂(Ext.D&C)。这些着色剂是染料、其相应的色淀以及某些天然和衍生的着色剂。色淀是吸附到氢氧化铝上的染料。
着色剂的其它实例包括已知的偶氮染料、有机或无机色素、或者天然来源的着色剂。无机色素是优选的，例如铁或钛的氧化物，这些氧化物的添加浓度为基于所有成分重量的约0.001-约10％，优选约0.5-约3％。
调味剂可以选自天然和合成的调味液体。这些调味剂的一个示例性清单包括挥发油、合成调味油、调味芳香物质、油、液体、油性树脂或来源于植物、叶、花、果实、茎的提取物及其组合。非限定性代表性的实例清单包括薄荷油、可可油和柑橘油(例如柠檬、橙子、葡萄、酸橙和葡萄柚)以及水果香精，包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、树莓、樱桃、李子、菠萝、杏或其它水果调味剂。
其它可用的调味剂包括醛和酯，例如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛即α-柠檬醛(柠檬、酸橙)、橙花醛即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)、癸醛(橙子、柠檬)、C-8醛(柑橘类水果)、C-9醛(柑橘类水果)、C-12醛(柑橘类水果)、甲基苯甲醛(樱桃、杏)、2，6-二甲基辛醇(绿色水果)、2-十二烯醛(柑橘、柑桔)及其组合等。
甜味剂可以选自以下的非限定性清单：葡萄糖(玉米浆)、右旋糖、转化糖、果糖及其组合；糖精及其多种盐，例如钠盐；二肽甜味剂，例如阿斯帕坦；二氢查尔酮化合物、甘草甜素；甜菊(Stevia Rebaudiana)(甜菊苷)；蔗糖的氯代衍生物，例如三氯蔗糖；糖醇，例如山梨醇、甘露醇、木糖醇等。还包括氢化淀粉水解物和合成甜味剂3，6-二氢-6-甲基-1-1-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，特别是其钾盐(安赛蜜)、钠盐和钙盐，以及天然高甜度甜味剂如罗汉果(Lo Han Kuo)。也可以使用其它甜味剂。
消泡剂和/或去泡成分也可用在膜中。这些成分有助于从成膜组合物中除去气体(例如被捕获的气体)。这些被捕获的气体可导致形成非均一性膜。二甲基硅油是一种特别有用的消泡剂和/或去泡剂。然而，本发明并不限于此，可使用其它合适的消泡剂和/或去泡剂。
与此相关，二甲基硅酮及相关物质可用于增稠目的。更特别地，这些物质可促进排除空隙、空气、湿气和类似不期望的成分，从而提供更致密并因此更均一的膜。实现该功能的物质或成分可称为增稠剂或增浓剂。如上文所述，被捕获的气体或不期望的成分可导致形成非均一性的膜。
在医学领域中，二甲基硅酮通常作为婴儿胀气或绞痛的治疗剂使用。二甲基硅酮是完全甲基化的直链聚硅氧烷聚合物的混合物，其包含利用三甲基硅氧基封端单元稳定化的聚二甲基硅氧烷的重复单元和二氧化硅。其通常包含90.5-99％的聚甲基硅氧烷和4-7％的二氧化硅。所述混合物是灰色、半透明的不溶于水的粘性流体。
当分散在水中时，二甲基硅酮将沿表面扩散，形成低表面张力的薄膜。这样，二甲基硅酮降低了位于溶液中的泡沫气体的表面张力，例如泡沫起泡，使它们破裂。二甲基硅酮的功能类似于油和醇在水中的双重作用。例如，在油性溶液中，任何被捕获的气泡将升至表面并且更快速和容易地消散，因为油性液体与水溶液相比具有更低的密度。另一方面，已知醇/水混合物降低水密度以及水的表面张力。因此，在所述混合物溶液中捕获的任何气泡也将容易消散。二甲基硅酮溶液兼具这两种优点。其降低在水性溶液中捕获的任何气泡的表面能量，以及降低水性溶液的表面张力。作为该独特功能的结果，二甲基硅酮具有极好的消泡性能，其可用于生理过程(抗胃胀气)以及需要从产品中除去气泡的任何外部过程。
为了防止在膜中形成气泡，可在真空下进行混合步骤。然而，一旦完成混合步骤，就将膜溶液恢复至常压条件，空气将被重新引入到混合物中或与混合物相接触。在许多情形下，微小气泡将再次被捕获到该聚合物粘性溶液内部。将二甲基硅酮引入到成膜组合物中基本上降低或消除了气泡的形成。
可以约0.01至约5.0重量百分比的量将二甲基硅酮作为消泡剂添加到成膜混合物中，更理想地是约0.05至约2.5重量百分比，最理想地是约0.1至约1.0重量百分比。
上文引用的共同转让的美国申请10/074,272和10/856,176中所述的任意其它的任选成分也可包含在本文所述的膜中。
复合物
根据本发明，膜中所包含的活性成分是复合物，其包含复合剂和活性物质。所述复合物是不同于初始未复合的活性物质的化学实体。在一些实施方案中，例如，所述初始活性物质是带电的活性物质，这使得其可与带相反电荷的复合剂进行复合、相互作用或缔合，形成的物质可被鉴别为新的活性成分(即复合物)。
复合剂可以是能与活性物质通过化学方式形成复合物、缔合或相互作用的任意试剂。例如，所述复合剂可以是阴离子型复合剂，其可与具有正电荷的活性物质反应形成复合物。或者，所述复合剂可以是阳离子型复合剂，其可与带有负电荷的活性物质反应形成复合物。在一些实施方案中，所述复合剂可以是多价盐，其也可以与带电的活性物质反应形成复合物。在一些实施方案中，所述复合剂可以是两性离子，其是同时带有正电荷和负电荷的分子，因此可与带电荷的活性物质形成复合物。在一些实施方案中，所述复合剂可以是吸附剂(adsorbant)或吸附剂(absorbent))物质，例如，硅酸三镁或其它吸附性硅酸盐。
更特别地，在一些实施方案中，所述复合剂可以是离子交换树脂。离子交换树脂可以在药物应用中起到几种不同的作用，包括延缓释放或受控释放、掩蔽味道和提高活性物质的稳定性。离子交换树脂通常是不溶性的大分子或聚电解质，其具有带电荷的部位，在此部位一种离子可代替另一种离子。阳离子交换树脂具有固定的负电荷，其与具有相反电荷的反离子(或正电荷)相互作用。阳离子交换树脂交换带正电荷的阳离子。阴离子交换树脂具有正电荷，其与带相反电荷的反离子(或负电荷)相互作用。阴离子交换树脂交换带负电荷的阴离子。
特别地，用于本发明的离子交换树脂可以是不溶于水的有机或无机基质材料，其具有共价键结合的官能团，其是离子型的或能在适当条件下离子化。所述有机基质可以是合成的(例如丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯或磺化二乙烯基苯的聚合物或共聚物)或半合成的(例如改性纤维素或葡聚糖)。所述无机基质可以是例如通过加入离子型基团而改性的硅胶。大多数离子交换树脂是通过交联剂(例如二乙烯基苯)进行交联的。
根据其官能团，可将用于本发明的离子交换树脂分为4种主要的类型：强酸性(例如磺酸基)、强碱性(例如三甲基铵基)、弱酸性(例如羧酸基)以及弱碱性(例如氨基)。
在一些实施方案中，例如可以使用酸性树脂。所述酸性树脂可以与碱性药物结合形成复合物。可与碱性药物结合的酸性树脂的实例包括但不限于部分被中和的聚(丙烯酸)、交联丙烯酸共聚物(例如Indion 414)、聚苯乙烯磺酸钠(例如Amberlite IRP-69)、甲基丙烯酸与二乙烯基苯交联的共聚物(例如Amberlite IRP-64)以及波拉克林钾(polacrilin potassium)。
可与上文所述的任意酸性树脂结合的碱性药物的实例包括但不限于盐酸左倍他洛尔、罗红霉素、盐酸双环胺、孟鲁司特钠、氢溴酸右美沙芬、盐酸苯海拉明、奥比沙星、环福星、依诺沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、萘啶酸、无环鸟苷、替硝唑、去铁酮、西米替丁、羟考酮、立马醋胺(remacemide)、烟碱、吗啡、氢可酮、卡巴拉汀(rivastigmine)、普萘洛尔、倍他洛尔、氯苯那敏以及帕罗西汀。
在一些实施方案中，可使用碱性树脂。所述碱性树脂可与酸性药物结合形成复合物。可用于形成复合物的碱性树脂的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚赖氨酸、聚精氨酸以及聚组氨酸。
可与上文所述的任意碱性树脂结合的酸性药物的实例包括但不限于烟酸、甲灭酸、吲哚美辛、双氯芬酸、瑞格列奈、酮洛芬、布洛芬、丙戊酸、兰索拉唑、氨溴索、奥美拉唑、对乙酰氨基酚、托吡酯、两性霉素B以及卡马西平(carbemazepime)。
在另一些实施方案中，所述复合剂可依赖弱键力(例如范德华力或氢键)与初始活性物质形成复合物。这样的复合剂可包括笼状分子，例如环糊精。环糊精通常是由α-D-吡喃型葡萄糖单元组成的环状寡糖。常见的环糊精包括α-、β-和γ-环糊精，其分别包含6、7和8个葡萄糖单元。环糊精具有环形形状，具有通常疏水性的内腔和通常亲水性的外部，这赋予该分子以水溶性。此特征使得环糊精可以与疏水性分子形成包合复合物(即主客体型复合物)以提高其水溶性。更特别地，客体分子与环糊精内腔相互作用以被捕获并与其形成稳定的缔合。由于环糊精的亲水性外部，该包合复合物是水溶性的，从而提高了其所包合的溶解性差的药物的释放。
这些复合剂的实例包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精以及环糊精衍生物，例如羟基烷基化的环糊精。可与此类型的复合剂相结合的药物的实例存在很多，并且通过药物在复合剂(例如环糊精)内的匹配性来确定。例如，蒽环类药物与γ-环糊精形成良好的复合物。其它环糊精的复合物描述于美国专利No.4,727,064中，其通过引用全文并入本文。
在本文所述的一些实施方案中，所述复合剂可以是沸石。沸石是具有微孔结构的矿物质。沸石包括天然存在的矿物质和合成化合物，其特征通常在于具有开孔结构的硅酸铝框架，其能容纳阳离子(例如Na+、K+、Ca2+、Sr2+和Ba2+)。阳离子位于晶体结构中的腔内并且可容易地与溶液中的其它阳离子进行交换。沸石可以是各种不同的类型，例如P型和X型，并且具有多种反离子，例如钠离子和钙离子。此外，沸石可与铝盐组合使用，例如十六烷基三甲基溴化铵。所述沸石的实例是氯喹与P型沸石以及钠反离子的复合物并且在十二烷基三甲基溴化铵的存在下。
在一些实施方案中，所述复合剂可依赖任意类型的分子缠结，其中该缠结是通过量子理论理解的。以任意方式结合的任意物质在量子理论中被定义为“缠结”。
在这样的实施方案中，复合剂的分子链(例如聚合物)充分缠结以捕获或结合活性物质，从而形成复合物。在分子量过大的情形下，就实际目的而言，由此形成的复合物释放活性物质的能力可能受阻或太慢。因此，复合剂分子量的上限是仍然提供所希望用途之效能的分子量。当然，分子量的上限将取决于所选的聚合物以及活性物质，因为复合物的行为在很大程度上取决于其构成成分。
在一些实施方案中，复合剂可促进挥发。
除了上文具体提供的药物以外，可使用多种药物活性物质、药物和生物活性物质中的任意一种形成复合物。下面是示例性活性物质的非穷尽性列举。
可以使用多种药物、生物活性物质和药物活性物质。可用的药物的实例包括ACE抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、平喘药、抗胆固醇药、止痛药、麻醉药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗腹泻制剂、解毒药、抗组胺药、抗高血压药、抗炎药、抗脂质药、抗躁狂药、抗恶心药、抗中风药、抗甲状腺制剂、抗肿瘤药、抗病毒药、痤疮药物、生物碱、氨基酸制剂、止咳药、抗尿酸药、抗病毒药、合成代谢制剂(anabolic preparation)、全身性和非全身性抗感染药、抗肿瘤药、抗帕金森药、抗风湿药、食欲刺激剂、生物应答调节剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管药物、中枢神经系统兴奋剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血药、膳食补充剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位症控制药、酶、勃起功能障碍治疗剂、致育剂(fertility agent)、胃肠药、顺势疗法、激素、高血钙和低血钙控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛制剂、运动病治疗剂、肌肉松弛药、肥胖控制药、骨质疏松症制剂、催产药、副交感神经抑制剂、拟副交感神经药、前列腺素、精神治疗药、呼吸系统药、镇静药、戒烟辅助剂、抗交感神经药、震颤用制剂、尿道用药、血管扩张药、泻药、抗酸药、离子交换树脂、解热药、食欲抑制剂、化痰药、抗焦虑药、抗溃疡药、抗炎物质、冠状动脉血管舒张剂、脑血管舒张剂、外周血管舒张剂、精神药物、兴奋剂、抗高血压药、血管收缩剂、偏头痛治疗剂、抗生素、安定药、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝血药、抗血栓药、催眠药、止吐药、抗恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药、高血糖和低血糖药物、甲状腺和抗甲状腺制剂、利尿药、抗痉挛药、子宫松弛药(terine relaxant)、抗肥胖药、促红细胞生成药、平喘药、咳嗽抑制剂、粘液溶解药、DNA和基因修饰药，及其组合。
预期用于本发明的药物活性成分的实例包括抗酸剂、H2-拮抗剂以及止痛药。例如，可以单独利用碳酸钙成分或者其与氢氧化镁和/或氢氧化铝相组合来制备抗酸剂。此外，抗酸剂可以与H2-拮抗剂组合使用。
止痛药包括阿片类物质和阿片衍生物(例如羟考酮(可以
Figure A20088001087200251
得到))、布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚及其组合，其可任选地包含咖啡因。
用于本发明的其它优选活性成分的其它优选药物包括止泻药(例如易蒙停(immodium AD))、抗组胺药、止咳药、解充血药、维生素以及呼吸清新剂。单独或组合使用用于感冒、疼痛、发热、咳嗽、充血、流鼻涕和过敏的常用药物(例如对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、盐酸伪麻黄碱和苯海拉明)可包含在本发明的膜组合物中。
预期用在本发明中的还有抗焦虑药，例如阿普唑仑(可以
Figure A20088001087200252
得到)；抗精神病药，例如氯氮平(可以
Figure A20088001087200253
得到)和氟哌啶醇(可以
Figure A20088001087200254
得到)；非甾体类抗炎药(NSAID)，例如双氯芬酸类(dicyclofenacs)(可以
Figure A20088001087200255
得到)和依托度酸(可以
Figure A20088001087200256
得到)；抗组胺药，例如氯雷他定(可以得到)、阿司咪唑(可以HismanalTM得到)、萘丁美酮(可以
Figure A20088001087200258
得到)和氯马斯汀(可以
Figure A20088001087200259
得到)；止吐药，例如盐酸格拉司琼(可以
Figure A200880010872002510
得到)以及纳比隆(可以CesametTM得到)；支气管扩张药，例如
Figure A200880010872002511
硫酸沙丁胺醇(可以
Figure A200880010872002512
得到)；抗抑郁药，例如盐酸氟西汀(可以
Figure A200880010872002513
得到)、盐酸舍曲林(可以
Figure A200880010872002514
得到)以及盐酸帕罗西汀(可以
Figure A200880010872002515
得到)；抗偏头痛药，例如
Figure A200880010872002516
ACE抑制剂，例如依那普利拉(可以
Figure A200880010872002517
得到)、卡托普利(可以
Figure A200880010872002518
得到)以及赖诺普利(可以
Figure A200880010872002519
得到)；抗阿尔兹海默病药，例如尼麦角林；以及Ca2+拮抗剂，例如硝苯地平(可以
Figure A200880010872002520
和
Figure A200880010872002521
得到)和盐酸维拉帕米(可以
Figure A200880010872002522
得到)。
勃起功能障碍治疗剂包括但不限于用于促进血液流到阴茎的药物以及用于影响自主神经活动(例如增强副交感神经(胆碱能神经)活动和减弱交感神经(肾上腺素能神经)活动)的药物。可用的非限定性药物包括西地那非，例如他达那非，例如
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伐地那非；阿朴吗啡，例如
Figure A200880010872002525
盐酸育亨宾，例如
Figure A200880010872002526
以及前列地尔，例如
Figure A200880010872002527
预期用于本发明的常见的H2-拮抗剂包括西米替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁(nizatidien)、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁、匹萨替丁(pisatidine)和醋罗沙替丁(aceroxatidine)。
抗酸活性成分包括但不限于下述物质：氢氧化铝、二羟基氨基乙酸铝、氨基乙酸、磷酸铝、碳酸二羟基铝钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、碱式水杨酸铋、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸离子(酸或盐)、氨基乙酸、水合铝硫酸镁、水合铝酸镁(magaldrate)、铝硅酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固体(milk solid)、磷酸氢钙铝或磷酸二氢钙铝、磷酸三钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、铝硅酸镁、酒石酸及其盐。
本发明中所用的药物活性剂可包括过敏原或抗原，例如但不限于来源于草、树或豚草的植物花粉；动物毛屑(其是从猫和其它有皮毛动物的皮肤和毛发上脱落下来的微小皮屑)；昆虫，例如屋尘螨、蜜蜂和黄蜂；以及药物，例如青霉素。
还可以将抗氧化剂添加到膜中以防止活性物质降解，尤其是当所述活性物质是光敏性的情形下。
化妆品活性剂可包括呼吸清新化合物，例如薄荷醇、其它调味剂或芳香剂，尤其是用于口腔护理的那些以及用于牙科和口腔清洗的活性物质，例如季铵碱。可利用风味增强剂(例如酒石酸、柠檬酸、香草醛等)增强调味剂的作用。
此外，在一些实施方案中，可在引入到所述口腔可消耗膜中之前将复合物掩味。合适的掩味剂和用于味道掩饰包衣的方法详细描述于2002年10月11日提交的国际申请No.PCT/US02/32594中，其名称为“Uniform Films For Rapid Dissolve Dosage Form IncorporatingTaste-Masking Compositions”，公开号为WO 2003/030883(要求2002年9月27日提交的名称相同的美国临时申请No.60/414,276的优先权)，二者的内容均通过引用全文并入本文。
在上文所述的任意实施方案中，活性物质可以复合物重量的约0.01％至约60％的量存在。复合剂可以复合物重量的约0.2％至约20％的量存在。上述复合剂的分子量可以为约2000或更高。
用于复合物标记、定价、销售和使之符合法规的方法
本发明还涉及以符合政府药品法规的方式标记经包装的药物产品的方法。更具体地，FDA管理美国药品的包装要求。产品包装必须包括产品中所包含活性成分的清单。非活性成分则单独列出。根据本发明所述的一些实施方案，提供了经包装的药物产品。所述经包装的药物产品包含上文所述的复合物、用于递送所述复合物的口腔可消耗膜以及用于容纳所述口腔可消耗膜的包装。向所述包装添加标识，所述标识包括所述口腔可消耗膜中所包含的活性成分的清单以及所述口腔可消耗膜中所包含的非活性成分的清单。所述复合物被包含在产品包装上的活性成分清单中。具体而言，如上文所述，由于与初始活性物质相互作用，因此复合物是活性成分本身。一旦复合剂与活性物质相互作用形成复合物，初始活性物质即不再存在。因此，在产品包装上列出初始活性物质将不符合FDA法规。此外，膜中所包含的活性成分是复合物。因此，标识上的活性成分清单中包括该复合物是符合FDA法规的。而且，列出该复合物同样适当地告知消费者有关所述产品中所包含的活性成分。
本发明还提供了调整经包装的口腔可消耗膜产品的销售价格的方法。根据这样的方法，选择包含药物活性物质的口腔可消耗膜产品。所述口腔可消耗膜产品的制造成本是已知的。然后选择与所述药物活性物质一起使用的复合剂。一旦选择了具体的复合剂，即可估算从供应商购买该复合剂的成本。此外，估算由所选的复合剂和药物活性物质制造该复合物的成本。随后，基于这些额外成本估算来确定所述口腔可消耗膜产品的制造成本的变化。基于所述制造成本的变化，可对产品的销售价格做出调整。例如，购买该复合剂的成本可导致产品制造成本的显著性增加。同样，可上调每单位产品的销售价格以适应成本的增加。
还可调整膜产品的销售价格以补偿各种其它成本。例如，产品包含复合物而不是初始活性物质的变化可能需要另外的安全性和功效试验。存在与进行这样的临床试验相关的成本以及将这些试验结果提交给必需的监管机构以获得批准的成本。产品包含复合物的变化还可能需要产品包装上标记的变化。开发和生产新包装也涉及成本的增加。同样，可基于这些额外的成本来调整每单位产品的销售价格。
最后，可确定调整后的产品销售价格在消费者市场上是否可行。如果调整后的销售价格不可行，则可能需要重新考察所有的制造成本以确定哪些成本可降低。
本发明的一些实施方案涉及制定经包装的口腔可消耗膜产品之销售价格的方法，所述产品包含作为活性成分的复合物。选择药物活性物质和复合剂来形成包含在口腔可消耗膜中的复合物；估算从供应商购买该复合剂和该药物活性物质的成本。还估算由该药物活性物质和该复合剂制备复合物的成本，以及估算制造和包装含有所述复合物的口腔可消耗膜的成本。估算对所述药物活性物质和所述复合剂分别进行安全性和功效试验的总成本。然后确定是否需要对所述复合物进行额外安全性和功效试验。监管机构(例如FDA)可能要求额外安全性和功效试验以符合政府药品法规。如果需要这些额外试验，则估算与进行这些试验以及将结果提交给监管机构有关的成本。最后，将所有成本估算加在一起以得出产品的总估算制造成本，然后可基于该总估算制造成本来设定销售价格。
本发明还涉及向经包装药物产品的消费者告知准确的药物产品信息的方法。向消费者提供药物产品的准确信息以使他们可做出有关是否购买或消费具体产品的基于可靠信息的决定是重要的。例如，某些消费者可能对某些药物活性物质有过敏反应，因此不能使用含有这些活性物质的产品。根据本文所提供的方法，提供了经包装的药物产品。所述产品包含如上文所述的复合物、用于递送所述复合物的口腔可消耗膜、以及用于容纳所述口腔可消耗膜的包装。提供了标明所述复合物作为所述口腔可消耗膜中所包含的活性成分的标识。所述标识可直接与经包装的药物产品有关。例如，所述标识可以是产品上的标签或者产品包装内的说明书。此外，作为包装上标识存在的一种选择，所述标识还可被置于可消耗膜本身上。在另一些实施方案中，所述标识可间接地与产品相关，例如印刷品、电视或因特网广告，或者医师办公室的产品小册子。消费者通过阅读产品包装、观看广告等看到所述标识，从而提供了有关该经包装药物产品中所包含的活性成分的准确信息。
在一些实施方案中，本发明还提供了销售含有作为活性成分之复合物的口腔可消耗膜产品的方法。根据此点，确认第一药物产品。该产品包含已经作为有效药物活性物质出售给消费者的活性成分。提供第二药物产品，其包含由复合剂和所述第一药物产品中所包含的同样活性物质形成的复合物。所述产品还包含用于递送所述复合物的口腔可消耗膜。教导消费者所述第二药物产品中包含的复合物提供与所述第一药物产品中包含的活性物质同样的功效。这样的教导可通过广告(例如印刷品、电视和因特网广告)来实现。还可将教导性的产品信息提供给医师并由医师告知其患者。然后在此基础上将所述第二药物产品销售给消费者。
本发明还涉及符合监管机构所颁布的用于口腔可消耗膜的药品监管的方法，所述膜包含作为活性成分的复合物，根据这些方法，将复合剂的安全性和功效试验结果以及药物活性物质的安全性和功效试验结果提交给监管机构，例如FDA。然后由所述监管机构确定是否需要对所述复合物进行其它安全性和功效试验。如果需要进行这些其它试验来符合法规，则进行这些试验并将结果提交给所述监管机构以符合针对所述口腔可消耗膜产品的药品法规。另外，可以确定是否需要改变所述膜产品包装上的标记以符合药品法规。特别地，可能需要改变标记以适当地确认产品中所包含的作为活性成分的复合物。必要时，还可改变产品标识以符合政府药品法规。
实施例
实施例1：
制备包含用于递送复合物之口腔可消耗膜的本发明的经包装药物产品。
首先，通过将作为复合剂的16.24g高度纯化的钠盐形式的交联聚苯乙烯共聚物(可以商品名Tulsion 344从Thermax商业购得)置于盛有125ml蒸馏水的8盎司带螺旋帽的瓶中，利用磁力搅拌器搅拌5分钟。将作为初始活性物质的5.41g盐酸洛哌丁胺加到所述瓶中，将螺旋帽置于瓶上，利用磁力搅拌器搅拌16小时。交联聚苯乙烯共聚物与盐酸洛哌丁胺的比例为3∶1。通过布氏漏斗过滤反应混合物以将固体物质与液体分离。使用蒸馏水利用滤器清洗所述固体物质。保留滤液。使在滤器上收集到的所述固体物质进行空气干燥。
然后，在95℃空气的烘箱中于铝箔皿中干燥所述固体物质2.5小时以得到恒重的干物质。回收到20.964g干燥物质。该干燥固体物质是所述复合物，将其通过60目筛过筛并贮存在带螺旋帽的瓶中。
利用表1中所列成分制备引入所述复合物的口腔可消耗膜。
表1
 成分   以g计的量(wt％)
 羟丙基甲基纤维素   4.88g  (34.87％)
 聚环氧乙烷   2.44g  (17.435％)
 聚葡萄糖   2.44g  (17.435％)
 三氯蔗糖   0.63g  (4.5％)
 风味增强剂1   0.07g  (0.5％)
 薄荷醇   0.14g  (1％)
 蓝色素(FD&C Blue#1)   0.004g (0.03％)
 二氧化钛   0.14g  (1％)
  蒸馏水   36g
1Magna Sweet 100，可从Mafco Worldwide Corp购得。
为了制备所述口腔可消耗膜，首先将薄荷醇、蓝色素、二氧化钛和蒸馏水加到Degussa 1100杯中。制备羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚葡萄糖、三氯蔗糖和风味增强剂的混合物并加到所述杯中。利用Degussa的Multivac Compact设备搅拌混合物20分钟(125rpm，60％真空度)。然后搅拌混合物20分钟(125rpm，90％真空度)、12分钟(125rpm，98％真空度)和8分钟(125rpm，100％真空度)得到母料。
在第一批口腔可消耗膜中，将含有4.298g固体的18.698g母料加到预制的小玻璃杯中。将0.006g(0.1wt％)丁基化羟基甲苯(BHT)、0.06(1wt％)凉味剂、0.17g(3wt％)薄荷醇和0.28g(5wt％)树莓调味剂的溶液加到所述杯中。所述溶液是利用Degussa的MultivacCompact设备搅拌4分钟(125rpm，100％真空度)制得的。加入0.79g(14.13wt％)如上所述制备的复合物。搅拌所述溶液4分钟(100rpm，100％真空度)。利用K-control涂布机将所述溶液浇铸成膜，其中将微米可调楔形棒(micrometer adjustable wedge bar)设置在335微米处。将膜在80℃空气的烘箱中干燥13分钟。最终的膜的水分含量为4.84％。将所述膜切成11/4英寸乘1英寸的条带，每个条带重50mg。
在第二批口腔可消耗膜中，将含有4.298g固体的18.698g母料加到预制的小玻璃杯中。将0.006g(0.1wt％)丁基化羟基甲苯(BHT)、0.06(1wt％)凉味剂和0.45g(8wt％)薄荷调味剂的溶液加到所述碗中。所述溶液是利用Degussa的Multivac Compact设备搅拌4分钟(125rpm，100％真空度)制得的。加入0.79g(14.13wt％)如上所述制备的复合物。搅拌所述溶液4分钟(100rpm，100％真空度)。如第一批所述，将所述溶液浇铸成膜并干燥。最终的膜的水分含量为2.94％。将所述膜切成11/4英寸乘1英寸的条带，每个条带重51-57mg。
上述第一批和第二批中制备的口腔可消耗膜包含复合物并且可根据本发明进行包装。例如，将所述口腔可消耗膜单独包装在袋中。每个袋具有上层和下层。一旦将所述口腔可消耗膜置于其中，就通过热密封沿周缘密封所述袋的上层和下层。所述袋下层和/或上层上的外部包含标识，所述标识列出置于所述袋中的口腔可消耗膜所含有的活性物质。膜中所含有的复合物被包含在所述活性成分清单中。所述复合物本身(而不是初始活性物质洛哌丁胺)作为化学实体列在该活性成分清单中。因此，每个单独的袋为消费者提供有关所述口腔可消耗膜中所包含的活性成分的适当信息。
实施例2：
制备包含用于递送复合物之口腔可消耗膜的本发明的经包装药物产品。
首先，通过将作为复合剂的4g高度纯化的钠盐形式的交联聚苯乙烯共聚物(可以商品名Tulsion 344商业购得)置于盛有16g蒸馏水的50ml烧杯中，利用磁力搅拌器搅拌5分钟。将作为初始活性物质的2g氢溴酸右美沙芬加到所述烧杯中，利用磁力搅拌器搅拌约3小时45分钟。使反应混合物沉降，倾析出水部分。再向所述烧杯中加水，并使沉降。再次通过倾析除去水部分。将作为所述复合物的所述固体反应产物在30℃空气的烘箱中干燥15小时。
利用表2中所列成分制备引入所述复合物的口腔可消耗膜。
表2
  成分   以g计的量(wt％)(除非另外指明)
  羟丙基甲基纤维素   1.76g  (23.9％)
  羟丙基纤维素   0.59g  (7.97％)
  三氯蔗糖   0.18g  (2.5％)
  风味增强剂1   0.04g  (0.5％)
  复合物   4.15g  (56.23％)
  风味增强剂2   0.05g  (0.65％)
  掩味剂   0.04g  (0.5％)
  泡泡糖调味剂   0.37g  (5％)
  薄荷调味剂   0.18g  (2.5％)
  聚二甲基硅氧烷乳液   0.02g  (0.25％)
  蒸馏水   13.71g
  红色食品着色剂   3滴
1Magna Sweet 100，可从Mafco Worldwide Corp购得。
2Prosweet Flavor N&A K，可从Virginia Dare购得。
为了制备所述口腔可消耗膜，首先将聚二甲基硅氧烷乳液、蒸馏水和红色食品着色剂加到Degussa 1100杯中，所述杯配有加料口。然后利用Degussa的Multivac Compact设备搅拌混合物4分钟(100rpm，0％真空度)。向所述混合物中加入羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、三氯蔗糖和第一风味增强剂的混合物。搅拌混合物20分钟(100rpm，0％真空度)、4分钟(100rpm，90％真空度)和4分钟(100rpm，100％真空度)，然后再搅拌4分钟(100rpm，100％真空度)。加入上述制备的复合物。然后搅拌所述混合物4分钟(100rpm，30％真空度)。加入3.51g水得到30％固体，加入第二风味增强剂、掩蔽剂、泡泡糖调味剂和薄荷调味剂。
利用K-control涂布机将所述溶液浇铸成膜，其中350微米的光滑棒在脱模纸(release paper)上。将膜在90℃空气的烘箱中干燥8分钟。最终的膜的水分含量为7.02％。
将上述制得的膜分成单独的口腔可消耗膜剂量单位。所述口腔可消耗膜包含复合物并且可根据本发明进行包装。例如，可将所述口腔可消耗膜包装在袋中，如实施例1所述。或者，可将多个所述口腔可消耗膜包装在盒中。更特别地，将所述口腔可消耗膜堆叠在盒中。标识位于盒的外表面上，所述标识包含置于所述袋中的口腔可消耗膜中所包含活性成分的清单。包含在膜中的复合物被包含在所述活性成分的清单中。复合物本身(而不是初始活性物质右美沙芬)作为化学实体被列在该活性成分清单中。因此，每个包装为消费者适当标明产品中所包含的活性成分。
实施例3：
制备包含用于递送复合物之口腔可消耗膜的本发明的经包装药物产品。
首先，通过将作为复合剂的13.5g高度纯化的钠盐形式的交联聚苯乙烯共聚物(可以商品名Tulsion 344商业购得)置于盛有100ml蒸馏水的8盎司带螺旋帽的瓶中，利用磁力搅拌器搅拌5分钟。将作为初始活性物质的5.4g二盐酸西替利嗪(可以Zyrtec从Pfizer商业购得)加到所述瓶中，将螺帽置于瓶上，利用磁力搅拌器搅拌16小时。所述高度纯化的交联聚苯乙烯共聚物与二盐酸西替利嗪的比例为2.5∶1。通过布氏漏斗过滤反应混合物以将固体物质与液体分离。使用蒸馏水利用滤器清洗所述固体物质。保留滤液。
然后在95℃空气的烘箱中于铝箔皿中干燥在滤器上收集到的固体物质2小时以得到恒重的干物质。回收到17.06g干物质。将作为所述复合物的所述干固体物质通过60目筛过筛并贮存在带螺旋帽的瓶中。
利用表3中所列成分制备引入所述复合物的口腔可消耗膜。
表3
 成分   以g计的量(wt％)
 聚环氧乙烷   2.4g   (30％)
 玉米淀粉   0.8g   (10％)
 聚葡萄糖   0.8g   (10％)
 三氯蔗糖   0.32g  (4％)
 风味增强剂1   0.04g  (0.5％)
 复合物   2.55g  (31.82％)
 丁基化羟基甲苯(BHT)   0.008g (0.1％)
 凉味剂   0.08g  (1％)
 Juicy fruit调味剂   0.092g (1.15％)
 葡萄调味剂   0.83g  (10.35％)
 薄荷醇   0.08g  (1％)
 红色素(FD&C Red#40)   0.003g (0.04％)
 蓝色素(FD&C Blue#1)   0.003g (0.04％)
 蒸馏水   12g
1Magna Sweet100，可从Mafco Worldwide Corp购得。
为了制备所述口腔可消耗膜，将薄荷醇、红色素和蓝色素以及水加到预制的小玻璃杯中。将含有聚环氧乙烷、玉米淀粉、聚葡萄糖、三氯蔗糖和风味增强剂的溶液加到所述杯中。所述溶液是利用Degussa的Multivac Compact设备搅拌20分钟(100rpm，60％真空度)、20分钟(100rpm，90％真空度)、12分钟(100rpm，98％真空度)、然后搅拌8分钟(100rpm，100％真空度)制得的。向溶液中加水以弥补水的损失。然后搅拌所述溶液4分钟(100rpm，100％真空度)。加入BHT、凉味剂、Juicy fruit调味剂和葡萄调味剂，然后再搅拌4分钟(100rpm，100％真空度)。然后向溶液中加入复合物。
利用K-control涂布机将所述溶液浇铸成膜，其中将微米可调楔形棒设置在500微米处。将膜在80℃空气的烘箱中干燥14分钟。最终的膜的水分含量为2.49％。将所述膜切成11/4英寸乘1英寸的条带，每个条带重110mg。
这些口腔可消耗膜条带包含复合物并且可根据本发明进行包装。例如，可将所述口腔可消耗膜包装在袋中，如实施例1所述。或者，可将多个所述口腔可消耗膜堆叠在盒中，如实施例2所述。标识位于所述袋或盒的外表面上，所述标识列出容纳在所述包装中的口腔可消耗膜中所含有的作为活性物质的复合物，从而向消费者适当地标明产品中所包含的活性成分。
实施例4：
制备包含用于递送复合物之口腔可消耗膜的本发明的经包装药物产品。
首先，制备含有表4中所列成分的复合物。
表4
  成分   量(g)
  萘普生   2.5g
  环糊精1   10.0g
  水   100g
1Cavamax W7，可从Wacker Chemie AG购得。
将萘普生和环糊精加到水中，利用磁力搅拌器在60℃搅拌4小时。然后利用旋转蒸发设备在真空下蒸发溶液。然后利用烘箱在80℃将残留的粉末干燥至恒重以形成复合物。
利用表5中所列成分制备引入所述复合物的口腔可消耗膜。
表5
  成分   以g计算的量(wt％)
  羟丙基甲基纤维素   0.95g(29.62％)
  聚环氧乙烷   0.47g(14.8％)
  聚葡萄糖   0.47g(14.8％)
  三氯蔗糖   0.06g(2％)
  风味增强剂1   0.02g(0.5％)
  薄荷醇   0.03g(1％)
  蓝色素(blue#1)   0.001g(0.030％)
  二氧化钛   0.03g(1％)
  复合物   1g(31.25％)
  树莓调味剂   0.16g(5％)
1Magna Sweet 100，可从Mafco Worldwide Corp购得。
为了制备所述口腔可消耗膜，将7.5g水在Degussa杯中加热至80℃。将羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚葡萄糖、三氯蔗糖、风味增强剂、薄荷醇、蓝色素和二氧化钛加到所述杯中，利用Degussa的Multivac Compact设备搅拌2小时。使温度冷却2小时。在室温下混合1小时。逐渐增大真空并且搅拌30分钟直到除去所有空气。加入树莓调味剂，再次加真空(28英寸汞柱)12分钟。然后加入复合物并加真空(28英寸汞柱)，并且搅拌以除去所有空气。利用K-control涂布机将所述溶液/混悬液涂覆，其中在脱模纸上设置530微米的千分尺。将所述膜在80℃空气的烘箱中干燥8分钟。将所述膜切成1英寸乘11/4英寸的条带，所述条带重80mg。
这些单独的口腔可消耗膜条带包含复合物并且可根据本发明进行包装。例如，可将所述口腔可消耗膜包装在袋中，如实施例1所述。或者，可将多个所述口腔可消耗膜堆叠在盒中，如实施例2所述。标识位于所述袋或盒的外表面上，所述标识列出容纳在所述包装中的膜中所包含的作为活性物质的复合物，从而向消费者适当地标明产品中所包含的活性成分。

Claims (30)

1.一种经包装的药物产品，其包含：
含有复合剂和活性物质的复合物；
用于递送所述复合物的口腔可消耗膜；以及
用于容纳所述口腔可消耗膜的包装，所述包装包含与之相联的标明所述复合物作为法规可批准之化学实体标识。
2.权利要求1的药物产品，其中所述活性物质包括带电活性物质。
3.权利要求1的药物产品，其中所述复合剂包括阴离子复合剂。
4.权利要求1的药物产品，其中所述复合剂包括阳离子复合剂。
5.权利要求2的药物产品，其中所述带电活性物质包括阴离子活性物质。
6.权利要求2的药物产品，其中所述带电活性物质包括阳离子活性物质。
7.权利要求1的药物产品，其中所述复合剂包括多价盐。
8.权利要求1的药物产品，其中所述复合剂包括沸石。
9.权利要求1的药物产品，其中所述复合剂包括离子交换树脂。
10.权利要求1的药物产品，其中所述复合剂包括笼状分子。
11.权利要求10的药物产品，其中所述笼状分子包括环糊精。
12.权利要求1的药物产品，其中所述包装包括袋。
13.权利要求1的药物产品，其中所述包装包括箱。
14.权利要求1的药物产品，其中所述包装包括盒。
15.权利要求1的药物产品，其中所述标识包括标签。
16.权利要求15的药物产品，其中所述标签位于所述包装上。
17.权利要求15的药物产品，其中所述标签附着于所述包装上。
18.权利要求1的药物产品，其中所述标识包含活性成分的清单。
19.权利要求1的药物产品，其中所述标识标明所述复合物作为活性成分。
20.一种以符合政府药品法规的方式标记经包装的药物产品的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供经包装的药物产品，其包含：
(i)含有复合剂和药物活性物质的复合物，
(ii)用于递送所述复合物的口腔可消耗膜；以及
(iii)用于容纳所述口腔可消耗膜的包装；
(b)向所述包装添加标识，所述标识包括包含在所述口腔可消耗膜中之活性成分的清单和包含在所述口腔可消耗膜中之非活性成分的清单，其中所述复合物被列为活性成分。
21.权利要求20的方法，其中在步骤(b)中添加到所述包装上的标识标明所述复合物为法规可批准之化学实体。
22.一种调整经包装的口腔可消耗膜产品的销售价格的方法，其包括以下步骤：
(a)选择包含药物活性物质的口腔可消耗膜产品，所述产品具有制造成本；
(b)选择用于与所述药物活性物质一起形成复合物的复合剂；
(c)估算从供应商购买所述复合剂的成本；
(d)估算制造所述复合物的成本；
(e)基于步骤(c)和(d)的额外成本估算来确定所述口腔可消耗膜产品的制造成本的变化；以及
(f)基于所述制造成本的变化来调整产品的销售价格。
23.权利要求22的方法，其还包括以下步骤：
(g)确定是否需要进行与所述复合物有关的额外安全性和功效试验；以及
(h)估算与所述额外安全性和功效试验有关的成本；
其中步骤(e)还包括根据步骤(h)的额外成本估算来确定所述口腔可消耗膜产品的制造成本的变化。
24.权利要求22的方法，其还包括以下步骤：
(i)确定是否需要对所述产品包装上的标签进行改变以将所述复合物列为活性成分；以及
(j)估算与所述标签改变相关的成本，
其中步骤(e)还包括基于步骤(j)的额外成本估算来确定所述口腔可消耗膜产品的制造成本的变化。
25.权利要求22的方法，其还包括确定步骤(f)的经调整销售价格在市场上是否可行的步骤。
26.一种向经包装药物产品的消费者告知准确的药物信息的方法，其包括以下步骤：
(a)提供经包装的药物产品，其包含：
(i)含有复合剂和药物活性物质的复合物，
(ii)用于递送所述复合物的口腔可消耗膜；以及
(iii)用于容纳所述口腔可消耗膜的包装；
(b)提供标明所述复合物为所述经包装药物产品中所包含之活性成分的标识；以及
(c)使消费者看到所述标识，从而提供有关所述经包装药物产品中所包含活性成分的准确信息。
27.一种向消费者出售含有复合物作为活性成分的口腔可消耗膜产品的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)标明含有已向消费者出售之活性物质的第一药物产品为有效药物产品；
(b)提供第二药物产品，其包含：
(i)含有复合剂和步骤(a)所述活性物质的复合物；以及
(ii)用于递送所述复合物的口腔可消耗膜；
(c)教育消费者所述第二药物产品中所含复合物提供了与所述第一药物产品中所含活性物质同样的有效性；以及
(d)将所述第二药物产品出售给消费者。
28.一种制定经包装口腔可消耗膜产品的销售价格的方法，其中所述产品包含作为活性成分的复合物，所述方法包括以下步骤：
(a)选择药物活性物质和复合剂来形成所述口腔可消耗膜中所包含的复合物；
(b)估算从供应商购买所述复合剂的成本；
(c)估算从供应商购买所述药物活性物质的成本；
(d)估算由所述药物活性物质和所述复合剂制造所述复合物的成本；
(e)估算生产和包装含有所述复合物的所述口腔可消耗膜的成本；
(f)估算对所述药物活性物质和所述复合剂分别进行安全性和功效试验的总成本；
(g)确定是否需要对所述复合物进行额外安全性和功效试验；
(h)估算与步骤(g)的额外安全性和功效试验有关的成本；
(i)将前述步骤的各成本相加以得到估算的总制造成本；以及
(j)基于所述经包装口腔可消耗膜产品的估算总制造成本设定销售价格。
29.一种用于符合监管机构针对口腔可消耗膜所颁布的药品法规的方法，其中所述口腔可消耗膜包含作为活性成分的复合物，所述复合物包含复合剂和药物活性物质，所述方法包括以下步骤：
(a)将所述复合剂的安全性和功效试验结果以及所述药物活性物质的安全性和功效试验结果提交给所述监管机构；
(b)由所述监管机构确定是否需要对所述复合物进行额外安全性和功效试验；
(c)进行步骤(b)的安全性和功效试验；以及
(d)将步骤(c)的安全性和功效试验结果提交给该监管机构以符合该监管机构针对该口腔可消耗膜产品的药品法规。
30.权利要求29的方法，其还包括由所述监管机构确定是否要求变更所述口腔可消耗膜之包装上的标签以将所述复合物列为活性成分的步骤。
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