CN108473596A - 基于环糊精的多孔材料内的药物的摄取 - Google Patents

基于环糊精的多孔材料内的药物的摄取 Download PDF

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Abstract

本发明提供了由包埋在基于环糊精的MOF(CD‑MOF)中的药物分子组成的药物复合物。还提供了掺入药物复合物晶体用于口服施用于患者的药物片剂。此外，提供了使用阴离子交换反应制备药物复合物的方法和基于药物分子与环糊精的共结晶制备药物复合物的方法。药物复合物包括CD‑MOF以及与CD‑MOF超结构中碱金属阳离子缔合的去质子化药物阴离子。

Description

基于环糊精的多孔材料内的药物的摄取
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年11月15日提交的美国临时专利申请号62/255,490和于2016年11月2日提交的美国临时专利申请号62/416,334号的优先权，其全部内容通过引用结合于此。
背景技术
考虑到大量高活性潜在药物候选物本质上是相对疏水性的，所以增强活性药物成分(API)的水溶性和生物利用度的新制剂的开发是现代药物递送的重要领域。此外，口服施用途径是高度优选的，因为它们导致患者的依从性增加并且避免针头/疼痛以及在制剂生产期间对无菌条件的需求。已经提出许多类型的口服制剂以克服与疏水性API的生物利用度差有关的障碍。这些制剂使用(i)胶束，(ii)微米/纳米乳液，(iii)脂质体，(iv)树枝状聚合物，(v)生物可降解聚合物和中孔二氧化硅纳米粒，和(vi)水溶性赋形剂(例如环糊精)等。
布洛芬是一种广泛可用的和中度有效的非类固醇抗炎药(NSAID)，其具有较低的全身毒性，并且与一些其它NSAID(例如阿司匹林、吲哚美辛和吡罗昔康)不同，其具有相对较低的与胃损伤有关的副作用风险。该API已经被包埋在各种金属有机骨架(MOF)中，包括已经用各种官能团改性的UiO-66，导致载量范围从13至36重量百分比(wt.％)；MIL-53(Cr)和MIL-53(Fe)，其显示约20wt.％负荷能力；MIL-101(Cr)和10％NH2-MIL-101(Cr)，其分别具有46和47wt.％的载量；和分别具有26和58wt.％布洛芬载量的MIL-100和MIL-101。(参见(参见Cunha,D.；Gaudin,C.；Colinet,I.；Horcajada,P.；Maurin,G.；Serre,C.,Rationalization of the entrapping of bioactive molecules into a series offunctionalized porous zirconium terephthalate MOFs.J.Mater.Chem.B 2013,1,1101-1108；Silva,I.M.P.；Carvalho,M.A.；Oliveira,C.S.；Profirio,D.M.；Ferreira,R.B.；Corbi,P.P.；Formiga,A.L.B.,Enhanced performance of a metal-organicframework analogue to MIL-101(Cr)containing amine groups for ibuprofen andnimesulide controlled release.Inorg.Chem.Commun.2016,70,47-50；Horcajada,P.；Serre,C.；Vallet-Regi,M.；Sebban,M.；Taulelle,F.；Ferey,G.,Metal-organicframeworks as efficient materials for drug delivery.Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,5974-5978；和Horcajada,P.；Serre,C.；Maurin,G.；Ramsahye,N.A.；Balas,F.；Vallet-Regi,M.；Sebban,M.；Taulelle,F.；Ferey,G.,Flexible porous metal-organicframeworks for a controlled drug delivery.J.Am.Chem.Soc.2008,130,6774-6780.)。然而，几项研究已经考量了MOF的体内应用，作为金属离子和/或有机连接体的毒性结果，且已经考虑到体内活性的研究主要集中于静脉内而不是口服给药，结果所使用的MOF的水溶性差。
发明内容
本发明提供了由包埋在基于环糊精的MOF中的药物分子组成的药物复合物(CD-MOF)，使用阴离子交换反应制备药物复合物的方法，以及基于药物分子与γ-环糊精(γ-CD)的共结晶制备药物复合物的方法。
药物复合物的一个实例包含：金属有机骨架，其包含与γ-环糊精环面的主面和次面上的碱金属阳离子配位的γ-环糊精环面；和与碱金属阳离子缔合的作为电荷平衡阴离子的去质子化药物分子。在该药物复合物中，药物分子可具有至少10wt.％的载量，包括至少20wt.％。该药物复合物的一些实施方案中的CD-MOF是CD-MOF-1、CD-MOF-2或包含通过碱金属阳离子相互连接而形成通道的γ-环糊精环面的偏移通道金属有机骨架，所述通道沿着金属有机骨架的结晶a-轴以偏移方式叠加，并且所述骨架具有化学式C96H169X3O84.5,3H2O，其中X是碱金属元素，并且在P1空间群中结晶。在该药物复合物的一些实施方案中，去质子化药物分子是去质子化布洛芬分子，去质子化萘普生分子或去质子化阿司匹林分子。
形成药物复合物的方法的一个实施方案包含：在水溶性极性有机溶剂中形成包含游离酸形式的酸性药物分子和金属有机骨架的溶液，其中所述金属有机骨架包含与γ-环糊精环面的主面和次面上的碱金属阳离子配位的γ-环糊精环面，并进一步包含与碱金属阳离子缔合的电荷补偿阴离子，且此外，其中极性有机溶剂促进游离酸形式的酸性药物分子的去质子化；并使去质子化的酸性药物分子与金属有机骨架的电荷补偿阴离子进行阴离子交换以形成载有去质子化酸性药物分子的金属有机骨架。在该方法的一些实施方案中使用的CD-MOF是CD-MOF-1、CD-MOF-2或偏移通道金属有机骨架，其包含通过碱金属阳离子彼此连接而形成通道的γ-环糊精环面，所述通道沿着金属有机骨架的结晶a-轴以偏移方式叠加，并且该有机骨架具有化学式C96H169X3O84.5,3H2O，其中X是碱金属元素，并且在P1空间群中结晶。在该方法的一些实施方案中，去质子化药物分子是去质子化布洛芬分子、去质子化萘普生分子或去质子化阿司匹林分子。
形成药物复合物的另一种方法包含：形成包含药物分子的碱金属盐、γ-环糊精和有机醇的溶液；并且在有机醇存在下共结晶药物分子的碱金属盐和γ-环糊精以形成金属有机骨架，所述金属有机骨架包含与γ-环糊精的主面和次面上的碱金属阳离子配位的γ-环糊精环面，其中药物分子作为电荷平衡阴离子与碱金属阳离子缔合。在该方法的一些实施方案中形成的CD-MOF是CD-MOF-1、CD-MOF-2或偏移通道金属有机骨架，所述金属有机骨架包含通过碱金属阳离子彼此连接而形成通道的γ-环糊精环面，所述通道沿着金属有机骨架的结晶a-轴以偏移方式叠加，并且该有机骨架具有化学式C96H169X3O84.5,3H2O，其中X是碱金属元素，并且在P1空间群中结晶。在方法的一些实施方案中，药物分子是去质子化布洛芬分子、去质子化萘普生分子或去质子化阿司匹林分子。
在阅读了以下附图、详细描述和所附权利要求之后，本发明的其它主要特征和优点对于本领域技术人员而言将变得显而易见。
附图说明
下面将参考附图描述本发明的示例性实施方案，其中同样的数字表示相同的要素。
图1A描述了CD-MOF-1的固态结构。图1B描述了CD-MOF-1的结构式，揭示了单个γ-CD大环上钾离子的配位。图1C显示布洛芬的结构式。
图2显示了在布洛芬钾盐存在下结晶的CD-MOF-1的1H NMR光谱(500MHz,D2O,298K)。对应于γ-CD的端基质子和布洛芬的质子的信号的整合揭示出布洛芬：γ-CD的比例为2:1。在1.19和2.23ppm处的信号分别对应于残留的EtOH和Me2CO。
图3A描绘了与预测的I432I衍射图案相比通过从布洛芬的钾盐共结晶和在预先存在的CD-MOF-1内吸附布洛芬的去质子化酸形式而制备的布洛芬的新制备的CD-MOF-1制剂的粉末X-射线衍射(PXRD)。图3B描绘了在环境条件下储存三个月后CD-MOF-1/布洛芬制剂的PXRD图案，其揭示出这些样品随时间保持其结晶度。
图4A描绘了布洛芬和CD-MOF-1对MCF-10A细胞系的IC50研究。图4B描绘了布洛芬和CD-MOF-1对MDA-MB-231细胞系的IC50研究。对于两种测试样品，在至多100μM的浓度下都不能测定IC50值。
图5显示通过口腔管饲制剂在植物油中的悬浮液(200μL)施药的小鼠(25g，75mg/kg)中测试的三种布洛芬制剂的药代动力学数据(n＝3)。
图6显示药物分子萘普生、阿司匹林、双氯芬酸和齐多夫定的结构。
图7显示偏移通道结构CD-MOF的固态结构。
图8显示固态结构[(NaOH)2·(γ-CD)]n。
详细描述
本发明提供了由包埋在基于环糊精的MOF(CD-MOF)中的药物分子组成的药物复合物。还提供了掺入了药物复合物晶体的用于口服施用于患者的药物片剂。另外，提供了使用阴离子交换反应制备药物复合物的方法、和基于药物分子与γ-环糊精(γ-CD)的共结晶制备药物复合物的方法。
药物复合物包括CD-MOF和与CD-MOF超结构中的碱金属阳离子缔合的去质子化药物阴离子。CD-MOF的多孔性质以及这些材料的孔隙度可以改变的便利性有利于在高载量下将药物活性阴离子掺入其延伸结构内。相对于药物分子的纯盐形式，药物复合物的实施方案可以增加药物分子在血浆中的半衰期，而不显著影响它们的生物利用度和摄取。因此，所述复合物可以用作药物(例如NSAID)的递送剂，以提供快速的疼痛缓解和延长的镇痛作用持续时间。药物复合物的实施方案还可以增强所包埋的药物分子的抗大气水蒸气降解的稳定性，使得以口服片剂形式递送药物成为可能。这对于具有在大气湿度下不稳定的纯盐形式的药物(如布洛芬的钾盐)而言是特别重要的。
金属有机骨架(MOF)是一类包含无机节点和有机连接体的杂化材料。更具体地，MOF具有包含无机(例如金属)节点(也称为中心)的结构，其经由有机分子连接体配位以形成高度连接的多孔网状结构。CD-MOF是由基于CD的通过碱金属阳离子节点配位的有机分子连接体构建的多孔材料。除了具有主面和次面的截头圆锥或“桶”形状外，CD环面具有大环性，其由中心亲脂性腔和亲水性外表面组成。由CD环面构建的CD-MOF的特征通常在于具有较大的腔，所述腔由一系列较小的通道状孔连接。在CD-MOF结构中存在电荷平衡抗衡离子以补偿金属阳离子节点。初始存在于CD-MOF中的电荷平衡阴离子来源于用于合成CD-MOF的盐。例如，如果CD-MOF由金属氢氧化物结晶，则电荷平衡阴离子将是羟基(-OH)阴离子，而使用金属苯甲酸盐结晶的CD-MOF将具有苯甲酸根阴离子作为电荷平衡抗衡离子。在CD-MOF的一些实施方案中，如下文更详细讨论的，阴离子药物分子本身用作初始电荷平衡阴离子。
CD-MOF是高度水溶性的，无毒的，并且考虑到它们可以由生物相容性CD和生物相容性金属构建，所以它们还具有有利于口服药物制剂研发的性质。此外，γ-CD可被唾液α-淀粉酶水解，而α-和β-CD基本稳定，但被肠道微生物菌群消化，这使得基于CD-MOF的药物制剂适合于快速分散给药。
其中可以包埋阴离子药物分子的基于γ-CD的CD-MOF的例子是CD-MOF-1、CD-MOF-2、和CD-MOF-3。这些CD-MOF的结构在Forgan等人，J.Am.Chem.Soc.2012,134,406-417中详细描述。CD-MOF-1的结构如图1(A)和1(B)中所示。这种多孔结构基于六个γ-CD环面，它们以交替方式与CD环面的主面上的钾阳离子配位，形成立方体。这些立方体通过在γ-CD环面的次面上配位钾阳离子而在三维上连接在一起，产生延伸的多孔超结构。CD-MOF-2和CD-MOF-3与CD-MOF-1同构，但分别包含铷和铯节点，而不是钾节点。这些CD-MOF界定了具有直径约为1.7nm的腔体和具有直径约为0.8nm的通道。药物分子也可以被CD-MOF-4包埋，其也在Forgan等人，J.Am.Chem.Soc.2012,134,406-417中有描述。但是，由于CD-MOF-3和CD-MOF-4具有Cs节点，因此它们可能不适合用于药物递送应用。
可以在药物复合物中使用的CD-MOF的其它实例在本文中被称为偏移通道结构CD-MOF。这些CD-MOF的特征在于通过碱金属阳离子彼此连接而形成通道的环糊精环面的有机连接体，所述通道沿着金属有机骨架的结晶a-轴以偏移方式叠加。偏移通道结构CD-MOF的一个实施方案的结构类似于Forgan等人中描述的固态结构[(NaOH)2·(γ-CD)]n，但钠与γ-CD的主面配位以完成MOF的超结构。在实施例3中描述了偏移通道结构MOF的一个实施方案，并在如图7中所示。该骨架具有化学式C96H169Na3O84.5,3H2O，并且在P1空间群中结晶，其中晶胞尺寸为a＝15.1647(8)，b＝16.8291(9)，α＝90.919(3)，β＝97.999(3)，γ＝97.116(3)°，且晶胞体积为还可以使用其它偏移通道结构的CD-MOF，它们与图7中的CD-MOF同构，但在它们的节点处具有不同的碱金属，例如钾。
掺入CD-MOF中的药物分子是小有机阴离子形式的活性药物组分。通过阴离子交换掺入CD-MOF超结构的药物分子是可以去质子化以为CD-MOF提供电荷平衡抗衡离子的酸，并且理想地足够小以适合进入CD-MOF结构的通道内。例如，药物分子理想地足够小以适合具有直径为1.5nm或更小的通道，包括具有1nm或更小直径的通道。通过与CD共结晶掺入CD-MOF超结构中的药物分子可以以活性药物成分的碱金属卤化物酸式盐提供，使得它们的碱金属阳离子提供CD-MOF的碱金属节点的结晶用金属源。这些药物分子也是理想地足够小以适合进入CD-MOF结构的通道内。但是，也可以使用较大的药物分子，只要它们足够小以适合进入较大的MOF腔中。作为示例，可以使用能够适合进入直径在约1至约2.5nm范围内的腔中的药物分子，包括能够适合进入直径范围在约1.5至约2nm的腔中的药物分子。
NSAID是可掺入CD-MOF中以形成药物复合物的阴离子药物分子类型的实例。适合的NSAID包括布洛芬、萘普生和阿司匹林。这三种药物分子的游离酸形式的结构如图1C和图6中所示。可以使用的其它小分子药物包括双氯芬酸和齐多夫定，其结构也显示在图6中。还有其它，包括水杨酸，双水杨酯，二氟尼柳，非诺洛芬，氟比洛芬，右布洛芬，酮洛芬，奥沙普秦，右酮洛芬，洛索洛芬，吲哚美辛，依托度酸，醋氯芬酸，托美丁，酮咯酸，舒林酸，氯尼辛(clonixin)，利考非隆(licofelone)，甲芬那酸，氟芬那酸(fluflenamic acid)，托芬那酸和甲氯芬那酸。
在将阴离子药物分子掺入CD-MOF中的一种方法中，阴离子药物分子经历与初始存在于CD-MOF结构中的带电荷平衡阴离子的阴离子交换反应。本发明的这一方面至少部分基于发明人的发现，即药物分子的掺入是通过阴离子交换反应进行的，而不是仅仅将游离酸形式的药物分子吸附到CD-MOF表面上。因此，为了实现CD-MOF中药物分子的高载量，药物分子的吸收需要在促进药物分子的游离酸形式去质子化的环境中进行。这类环境可以通过单独使用水溶性极性有机溶剂(如乙醇)或与其它极性溶剂混合或与水混合来实现。然而，溶剂的极性仍应当能够溶解药物分子，而不溶解CD-MOF，并且还理想地是无毒性的。作为示例，在该方法的一些实施方案中，溶剂(可以是溶剂混合物)相对于水的极性为至少0.50(例如，乙醇相对于水具有0.654的极性)。这包括相对于水的极性至少为0.55的溶剂和相对于水的极性至少为0.6的溶剂。其它适合的溶剂包括甲醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇，甘油，乙二醇，苯甲醇，较大的醇及其混合物以及这些与水的混合物。
通过阴离子交换形成药物复合物的方法的一个实施方案包括形成以下的溶液的步骤：阴离子药物分子的游离酸形式、在其超结构中具有电荷平衡阴离子的CD-MOF、和促进阴离子药物分子的游离酸形式在溶液中去质子化的极性有机溶剂；并允许阴离子药物分子与CD-MOF的电荷平衡阴离子发生阴离子交换，以提供装载有药物分子的去质子化形式的CD-MOF。如实施例1所示例的，允许药物分子进行阴离子交换可以例如简单地使溶液在足够长时间不受干扰从而实现期望的阴离子交换程度。
或者，药物复合物可以通过在有机醇存在下将CD与药物分子的碱金属盐形式共结晶来合成，其中盐的碱金属阳离子充当用于MOF结构形成的金属源，且药物阴离子提供电荷平衡阴离子。结晶化可以使用例如蒸气扩散技术来进行，其中气相醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮)用于诱导结晶。
两种合成方法都能够提供具有药物分子的高载量的药物复合物。例如，可以实现至少10wt.％的对于药物分子(如布洛芬、萘普生和/或阿司匹林)的NSAID载药量。这包括具有至少20.wt.％的药物载量的药物复合物的实施方案。作为示例，对于布洛芬和其它小阴离子药物分子载药量可以达到10wt.％-30wt.％，包括23wt.％-30wt.％的药物载量；以及26wt.％-30wt.％的药物载量。
一旦药物复合物已经结晶，则可以使用(例如)过滤和/或离心从溶液中分离它们，并任选洗涤并使其干燥。然后，可以将它们配制成液体或固体口服剂型，例如包含药物复合物(与或不与适合的稀释剂)的片剂，其被设计用于在生理环境(例如哺乳动物(例如人体)患者口腔中或沿胃肠道)崩解。
具体实施方案
实施例1：布洛芬/CD-MOF-1复合物
本实施例示例通过共结晶和吸附两种途径加载布洛芬在CD-MOF-1内，并且显示实验上可能实现与理论计算容量相匹配的载量。另外，本实施例显示CD-MOF/布洛芬药物制剂是无毒的并且已经对小鼠进行测试，以通过测量血浆样品中发现的随时间推移变化的浓度来评估相对于含有布洛芬钾盐的对照样品的口服生物利用度和药代动力学。发现基于CD-MOF的制剂导致与对布洛芬盐典型地发现的布洛芬相同的快速摄取，但基于CD-MOF的制剂导致布洛芬在血浆中的半衰期以具有统计学显著性的方式增加(超过2倍)。这些结果启示CD-MOF/布洛芬制剂可以是提供快速持续疼痛缓解的适合施药方式。此外，通过将布洛芬的游离酸吸附到骨架中而制备基于CD-MOF的制剂比布洛芬盐的生产的严格程度更低，并且CD-MOF制剂似乎对于大气湿度不如布洛芬的钾盐对大气湿度那样敏感，对湿度的敏感性是布洛芬衍生物尚未以片剂形式用于商业制剂、但是可以以液体填充的明胶胶囊的形式获得的原因。
结果和讨论
可以使用两种方法将布洛芬掺入CD-MOF-1中：(i)使用布洛芬的钾盐作为构建骨架所需的碱金属阳离子源的CD-MOF的结晶，其中通过掺入布洛芬阴离子实现电荷平衡；和(ii)布洛芬的游离酸形式吸附到CD-MOF-1中。第一种方法与使用苯甲酸钾合成食用CD-MOF基本上相同并且使用EtOH扩散到水溶液中以产生适当的结晶条件。在这种情况下，预计每个γ-CD环有两个布洛芬阴离子，这通过使用1H NMR和比较相当于γ-CD的端基质子的信号与相当于布洛芬的信号的积分来证实是这种情况。(图2显示在布洛芬的钾盐存在下结晶的CD-MOF-1的1H NMR光谱(500MHz,D2O,298K))。这种载量水平相当于在CD-MOF内布洛芬的23wt.％(作为阴离子)。此外，粉末X-射线衍射(PXRD)证实，通过将EtOH扩散到γ-CD和布洛芬的钾盐的水溶液中而结晶的样品确实是CD-MOF。(分别在图3A和3B中显示了新制备的具有布洛芬的CD-MOF-1制剂和储存3个月后的相同制剂的PXRD光谱。)该样品在R32空间群中结晶。尽管易于获得适用于通过单晶X-射线衍射分析的大单晶，但由于结构中大量无序，所以布洛芬阴离子不能定位于多孔骨架内。
第二种方法依赖于使用氢氧化钾作为碱金属源的CD-MOF-1的结晶。为了制备药物制剂的目的，使用EtOH而不是MeOH来产生结晶所需的条件。在用EtOH洗涤制备的CD-MOF晶体并在室温下高真空干燥过夜后，将晶体悬浮于含游离酸形式的布洛芬的溶剂中，并将该溶液静置5天。通过将晶体溶解在50％v/v水：EtOH溶液中然后使用UV-Vis吸收光谱分析来确定布洛芬在CD-MOF-1内的载量。发现在吸附过程中使用的溶剂对于控制由CD-MOF-1吸收的布洛芬的量是关键。当使用相对非极性溶剂时，布洛芬在CD-MOF-1内的吸收率低：使用己烷和CH2Cl2时约5wt.％的布洛芬加载到CD-MOF-1内。然而，当在吸附过程中使用EtOH作为溶剂时，布洛芬在CD-MOF中的载量实质性增加到26wt.％，这非常接近于Monte-Carlo模拟预测的布洛芬在CD-MOF内的最大负载容量(Bernini,M.C.；Fairen-Jimenez,D.；Pasinetti,M.；Ramirez-Pastor,A.J.；Snurr,R.Q.,Screening of bio-compatible metal-organicframeworks as potential drug carriers using Monte Carlosimulations.J.Mater.Chem.B 2014,2,766-774)。
在测试的两种加载情况中，使用布洛芬的外消旋混合物。布洛芬的S-(+)对映异构体是药物活性异构体。然而，R-(-)对映异构体没有毒性，不像其它NSAID(如萘普生)，并且它可以被代谢，这样它进行单向手性反转成S-(+)对映异构体。CD-MOF具有使用HPLC技术拆分对映异构体的能力(Bueno-Perez,R.；Martin-Calvo,A.；Gomez-Alvarez,P.；Gutierrez-Sevillano,J.J.；Merkling,P.J.；Vlugt,T.J.H.；van Erp,T.S.；Dubbeldam,D.；Calero,S.,Enantioselective adsorption of ibuprofen and lysine in metal-organicframeworks.Chem.Commun.2014,50,10849-10852)。然而，圆二色性实验显示，使用前述负载条件在CD-MOF内摄取布洛芬的外消旋混合物没有对映选择性。能够使纯对映异构体结晶并吸附到CD-MOF中，这可以得到与布洛芬的外消旋混合物类似的加载结果。由于R-(-)对映体的低毒性，R-(-)对映异构体向药物活性对映体的转化、以及与通过分离或对映体选择性合成拆分对映体相关的额外成本的原因，尚未发现有必要对于市售制剂使用S-(+)对映异构体。
在体外对两种细胞系MCF-10A(人乳房上皮细胞)(图4A)和MDA-MB-231(人乳腺腺癌)(图4B)进行CD-MOF-1和布洛芬两者的毒性研究。对于两种细胞系，对于CD-MOF-1都未能获得IC50值，而布洛芬的浓度可达100μM。这表明CD-MOF-1没有毒性，且包括CD-MOF-1的制剂对于动物研究应该是安全的。
对25g雌性CD-1IGS小鼠(Cr1：CD1(ICR))进行动物研究，并且通过口腔管饲使用制剂在植物油中的悬浮液以75mg/kg布洛芬的剂量施用制剂。对每种制剂的每个时间点的3只小鼠实施安乐死，并在10、20、30、45、60、90、120和240分钟后采集血样，然后在4℃以1500rpm离心10分钟以获得血浆。血浆样品储存在-80℃供运输用于通过LC/MS分析。
测试3种制剂：布洛芬钾盐，和23wt.％布洛芬、钾盐与γ-CD的物理混合物(其类似于通过共结晶生成的CD-MOF-1内的布洛芬的化学计量载量)用作对照样品，以及第三种制剂它是通过吸附方案包含载有26wt.％布洛芬的CD-MOF-1。布洛芬的钾盐被认为是本研究中布洛芬最适宜的对照形式，因为布洛芬的溶剂依赖性吸附载量的结果证明CD-MOF-1内发生了阴离子交换过程，即布洛芬的游离酸形式的去质子化，其通过与水混溶的极性溶剂被促进。实际上，产生布洛芬钾盐的这种方法非常简单，并且产生了在大气条件下稳定的制剂，这与单独布洛芬的钾盐(它是极为吸湿性的且由此通常不用于片剂形式的药物制剂)不同。然而，它用于快速释放明胶胶囊。在几个月之后在环境条件下储存之后，CD-MOF-1制剂显示没有吸湿性迹象，并且维持了多孔延伸骨架的结晶度。
药代动力学数据如图5和表1中所示。使用Microsoft Excel插件PKSolver来确定药代动力学参数Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-∞(分别为直到最后一个时间点和无穷大时的曲线下面积)和半衰期(t1/2)，并将结果报告为平均值±标准偏差(Zhang,Y.；Huo,M.；Zhou,J.；Xie,S.,PKSolver：An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamicdata analysis in Microsoft Excel.Comput.Methods Programs Biomed.2010,99,306-314)。进行单因素方差分析以评估不同制剂之间的药代动力学参数的差异，随后进行Tukey多重比较检验以确定哪些方式具有统计学上显著性差异(P＝0.05)。
所有3种制剂的血浆样品中布洛芬的最大浓度在10-20min之间迅速达到，这对镇痛药物是理想的，因为这相当于疼痛/炎症缓解的快速启动。出乎意料的是，由23wt.％布洛芬和钾盐与γ-CD的物理混合物构成的对照样品显示在布洛芬的最大浓度方面具有统计学显著性差异。这倾向于启示γ-CD或γ-CD水解的副产物作为吸收布洛芬的赋形剂起作用，最可能是通过增强布洛芬在消化道中质子化成游离酸形式后的溶解度。通过AUC0-t和AUC0-∞测量的布洛芬的生物利用度对于所有3种制剂是相似的。然而，作为游离分子或作为CD-MOF-1的组成部分的含有γ-CD的制剂的半衰期在统计学上显著长于单独的布洛芬的钾盐。这说明提供也可长期有效的布洛芬的快速起效制剂的能力。尽管含有γ-CD的制剂的AUC0-t和AUC0-∞值高于布洛芬的纯钾盐，这将表明在含有γ-CD的制剂中布洛芬的生物利用度更高(作为游离分子或CD-MOF-1)，但是在本研究中它们没有统计学显著性(P＝0.05)。
布洛芬盐以商购制剂使用，包括赖氨酸盐、精氨酸盐和钠盐。这些衍生物典型地比布洛芬的游离酸形式、特别是氨基酸衍生物更昂贵，但是这些衍生物均显示出比游离酸形式更快的摄取速率。钾盐仅用于液体填充的明胶胶囊中作为钾盐非常吸湿的解决方案。在CD-MOF-1内掺入布洛芬阴离子为这个问题提供了另一种解决方案。鉴于使用了可再生和低廉的组分，它比现在可利用的方案更具成本效益。此外，它可以用作快速分散制剂，因为γ-CD可以被唾液α-淀粉酶水解，这是超过当前液体填充胶囊的另一个潜在优势。
结论
本实施例显示NSAID布洛芬可以以显著量掺入CD-MOF的多孔架构内。虽然MOF经常被作为潜在的药物传递载体进行讨论，但迄今为止报道的涉及MOF的体内研究的实例很少。在这种情况下，CD-MOF-1是一种无毒、生物相容的MOF，并且由于其由碱金属阳离子构成，它能够在其延伸结构内容易地掺入药物活性阴离子。药代动力学数据揭示出布洛芬钾盐的CD-MOF-1制剂表现出与布洛芬的纯钾盐相似的血浆中的生物利用度和快速摄取。然而，包括γ-CD存在的制剂表现出比缺少γ-CD的制剂在统计学上明显更长的半衰期。这些结果表明CD-MOF-1可以用作NSAID的递送剂以提供快速的疼痛缓解和延长镇痛作用的持续时间。此外，通过在骨架内吸附布洛芬的游离酸来生成该制剂的便利性可以应用于生成NSAID(例如萘普生，和难以在其盐形式内起作用的其它药物分子)的其它酸形式的盐。鉴于CD-MOF-1由γ-CD构建，所以基于CD-MOF-1的其它药物制剂可以表现出相同的优点，以及提高广泛的水溶性差的药物的生物利用度，且甚至可以用于生成液体和油性API的固体制剂。
方法
布洛芬掺入CD-MOF-1内.方法1：将叔丁醇钾(0.66g，5.8mmol)溶于PhMe(30mL)中，并在搅拌下将布洛芬(1.2g，5.8mmol)加入到所得溶液中，导致形成高度粘稠的溶液/凝胶。2小时后，将混合物高真空干燥以除去全部PhMe。将所得白色固体溶于H2O(10mL)中，并添加γ-CD(1.9g，1.5mmol)。将溶液通过0.45μm注射过滤器(Pall)过滤并暴露于EtOH蒸气至少2周。用EtOH(3×20mL)洗涤随后的晶体并高度真空干燥过夜。方法2.将按照文献中报道的方法制备的CD-MOF-1(0.5g)加入到布洛芬的乙醇溶液(10mL，0.53M)中，并且将悬浮液在没有光照的情况下静置5天。将晶体用EtOH(3×50mL)洗涤并高度真空干燥过夜。通过UV-Vis吸收光谱测定布洛芬的吸收，其中将已知量的晶体溶解在50％EtOH:H2O溶液中，并与溶解在相同溶剂混合物中的游离酸布洛芬样品(在264nm下ε＝217M-1cm-1)比较。使用Jasco J-815圆二色光分光计对CD-MOF-1/布洛芬制剂的水溶液进行圆二色性实验。
细胞研究.为了进行细胞研究，将CD-MOF-1溶解在H2O中，并将布洛芬的游离酸溶解在Me2SO中。根据来自NCI/NIH Developmental Therapeutics Program的方法并与Northwestern University Developmental Therapeutics Core Facility合作来确定各种细胞系的生长抑制率。将细胞一式三份在96孔板中铺板。对于MDA-MB-231，将细胞以90μL中10,000个细胞/孔的密度铺板；且对于MCF-10A，以90μL中25,000个细胞/孔的密度铺板。在补充有10％胎牛血清(FBS)和2mM谷氨酰胺和5％CO2的RPMI1640培养基中于37℃培养MDA-MB-231细胞。为了进行实验，使用5％FBS和50μg/mL的庆大霉素。将MCF-10A细胞在具有5％马血清、20ng/mL EGF、0.5mg/mL氢化可的松、100ng/mL霍乱毒素、10μg/mL胰岛素和1％青霉素/链霉素的DMEM/F12中培养。对于实验而言，该成分是维持培养基的一半。细胞接种后，将板在37℃、5％CO2、95％空气和100％相对湿度下温育24小时。
根据Promega Cell Titer Glo和次日Cell Titer-Glo发光细胞活力测定法处理零时间细胞(Tz)。在药物浓度处理后48小时时(每孔加入10μL最终药物体积)，使所有平板从温育平衡到室温30分钟。将100μL活化的Cell Titer Glo试剂加入到等体积的细胞和药物培养基中。摇动平板2分钟，并在读数10分钟前让其静置以进行活化。使用发光程序在BioTek读取器上读板。
药代动力学研究.使雌性小鼠(CD1,Crl:CD1(ICR),20-22g,Charles River)适应环境5天。通过口腔管饲制剂在植物油中的悬浮液(200μL)以75mg/kg(基于布洛芬阴离子)对动物施药。在每个时间点，对3只小鼠实施安乐死。在8个不同的点采集血液：给药后10、20、30、45、90、120和240分钟。采集血样并置于K-EDTA管中，并将管在4℃以1500rpm离心10分钟。本研究根据Northwestern指南进行。使用Sanford Burnham Prebys MedicalDiscovery Institute(Orlando,Florida)的分析服务，通过LC/MS测定血浆样品中布洛芬的浓度。使用PKSolver确定相关的药动学参数，并采用Minitab 17进行统计分析。采用单因素方差分析和Tukey多重比较检验确定不同制剂之间的在显著性水平P＝0.05时的统计学差异平均值。
实施例2：萘普生/CD-MOF-1复合物
本实施例示例通过共结晶方法和阴离子交换方法将萘普生分子载入CD-MOF-1中。
共结晶：将萘普生(2.7g，11.6mmol)溶于甲苯(100mL)中，在室温下(23℃)在搅拌下向其中加入叔丁醇钾(1.3g，11.6mmol)。随着时间的推移，溶液变成粘性混合物，随后在高真空下除去甲苯。然后将残余物(萘普生的钾盐)溶于水(60mL)中并向溶液中加入γ-环糊精(3.8g，2.9mmol)。全部γ-环糊精溶解时，将混合物转移至结晶管中，并通过蒸气扩散技术使CD-MOF-1结晶，其中使用醇的蒸气(如甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮蒸气)诱导结晶。几天后(时间取决于蒸汽的性质)形成CD-MOF-1的晶体，并用水和用于诱导结晶的溶剂的混合物洗涤。洗涤后，将晶体高真空干燥并通过NMR分析以确认萘普生载量，并通过粉末和单晶XRD确认这些CD-MOF的晶体结构。未能在单晶研究中发现萘普生阴离子的位置，因为骨架孔内无序。
通过将晶体溶解在50％v/v水：EtOH溶液中然后在室温下使用UV-Vis吸收光谱法分析来确定萘普生在CD-MOF-1内的载量。CD-MOF-1中的布洛芬载量为32.5wt.％。
阴离子交换：通过阴离子交换将萘普生吸附到CD-MOF-1内的方法与通过阴离子交换吸附布洛芬的方法相同，其中阴离子交换发生在1M乙醇溶液(5mL)中，并将所得溶液静置5天。使用萘普生的外消旋混合物，且两种异构体均被CD-MOF-1吸收。因此，建议从S-(+)-萘普生的纯溶液开始，而不是外消旋混合物。
通过将晶体在50％v/v水:EtOH溶液中溶解随后通过使用UV-Vis吸收光谱法分析测定的CD-MOF-1内萘普生的载量为11.4wt.％。这种相对于布洛芬的载量减少可以解释为萘普生分子体积较大，其不能容易地进入CD-MOF扩展多孔网状结构。
实施例3：布洛芬/通道结构CD-MOF复合物
本实施例示例偏移通道结构CD-MOF的合成，其具有通过碱金属阳离子彼此连接而形成通道的γ-环糊精环面，所述通道沿着金属有机骨架的结晶a-轴偏移地叠加。本实施例还显示通过吸附和共结晶方法将布洛芬分子加载到偏移通道结构CD-MOF中。
将γ-环糊精(1.3g，1mmol)和碳酸钠(0.85g，8mmol)溶于水(20mL)中。然后将溶液转移至结晶管(各管中5mL溶液)，并在1个月的时间期限内通过甲醇蒸气的扩散实现金属有机骨架的结晶。用甲醇洗涤大部分晶体并高度真空干燥，并且留出一些晶体用于通过单晶X-射线衍射进行分析。
单晶X-射线衍射揭示出该骨架的结构与先前用氢氧化钠结晶γ-环糊精(CCDC编号853694)的情况中报道的结构几乎相同，然而，先前报道的结构不被认为是金属有机骨架(MOF)，因为γ-环糊精与钠阳离子的配位没有延伸到整个结构中。(Forgan等人,J.Am.Chem.Soc.2012,134,406-417.)使用8当量碳酸钠生长的单晶的固态结构显示出几乎相同的γ-环糊精排列。然而，在该结构中存在额外的钠阳离子，并且这些钠阳离子与环糊精的主面配位，导致阳离子与大环的伸展配位。因此，这种新的结构可以被认为是MOF。如图7所示的这种新结构包括每两个γ-环糊精大环中三个钠阳离子，而先前报道的结构(如图8所示用于比较)包括每两个γ-环糊精大环中两个钠阳离子。
阴离子交换：将高真空干燥的晶体(300mg)置于布洛芬的乙醇溶液(1M，5mL)中5天，之后将晶体用乙醇(5×20mL)洗涤以除去任何过量的布洛芬，然后高真空干燥。通过UV-Vis光谱法、通过将晶体溶于水和乙醇的混合物(50vol.％)来确定布洛芬在这些晶体内的载量。在该结构内发现布洛芬的载量为16.9wt.％。
共结晶：使用甲醇蒸气使γ-环糊精(1.3g,1mmol)和布洛芬的钠盐(1.8g,8mmol)在水(20mL)中共结晶也得到较大的的晶体。
尽管本文示例了掺入具有钠节点的偏移通道结构MOF的药物复合物，但是同样的方法可以用于得到在节点上具有不同碱金属阳离子(例如钾、铷或铯)的偏移通道结构MOF。
本文使用的措词“示例性”表示用作实例、例子或示例。本文描述为“示例性”的任何方面或设计不一定被解释为比其它方面或设计优选或有利。此外，为了本公开的目的并且除非另有指定，否则“一”或“一个”意指“一个或多个”。
为了示例和描述的目的已经呈现了本发明的示例性实施方案的前述描述。并非旨在穷尽本发明或将本发明限制为所公开的精确形式，并且根据上述教导进行修改和变化是可能的，或者可以从本发明的实施过程中获得所述修改和变化。选择和描述实施方案是为了解释本发明的原理，并且作为本发明的实际应用以使本领域技术人员能够以各种实施方案并且以适合于预期的特定用途的各种修改来利用本发明。预期本发明的范围由所附权利要求及其等效方案限定。

Claims (10)

1.药物复合物，包含：
金属有机骨架，其包含与γ-环糊精环面的主面和次面上的碱金属阳离子配位的γ-环糊精环面；和
作为电荷平衡阴离子与碱金属阳离子缔合的去质子化药物分子；
其中该药物复合物具有至少10wt.％的药物分子载量。
2.权利要求1的复合物，其中所述金属有机骨架是CD-MOF-1。
3.权利要求1的复合物，其中所述金属有机骨架是CD-MOF-2。
4.权利要求1的复合物，其中所述金属有机骨架是包含通过碱金属阳离子相互连接而形成通道的γ-环糊精环面的偏移通道金属有机骨架，所述通道沿着金属有机骨架的结晶a-轴以偏移方式叠加，并且所述骨架具有化学式C96H169X3O84.5,3H2O，其中X是碱金属元素，并且在P1空间群中结晶。
5.权利要求1的复合物，其中所述去质子化药物分子是去质子化布洛芬分子。
6.权利要求2的复合物，其中所述去质子化药物分子是去质子化布洛芬分子，并且所述药物复合物具有至少20wt.％的布洛芬载量。
7.权利要求1的复合物，其中所述去质子化药物分子是去质子化萘普生分子或去质子化阿司匹林分子。
8.权利要求2的复合物，其中所述去质子化药物分子是去质子化萘普生分子或去质子化阿司匹林分子。
9.形成药物复合物的方法，该方法包含：
在水溶性极性有机溶剂中形成包含游离酸形式的酸性药物分子和金属有机骨架的溶液，其中所述金属有机骨架包含与γ-环糊精环面的主面和次面上的碱金属阳离子配位的γ-环糊精环面，并进一步包含与碱金属阳离子缔合的电荷补偿阴离子，且此外，其中极性有机溶剂促进游离酸形式的酸性药物分子的去质子化；并且
使去质子化的酸性药物分子与金属有机骨架的电荷补偿阴离子进行阴离子交换，以形成载有去质子化酸性药物分子的金属有机骨架。
10.形成药物复合物的方法，该方法包含：
形成包含药物分子的碱金属盐、γ-环糊精和有机醇的溶液；和
在有机醇存在下共结晶药物分子的碱金属盐和γ-环糊精以形成金属有机骨架，所述金属有机骨架包含与γ-环糊精环面的主面和次面上的碱金属阳离子配位的γ-环糊精环面，其中药物分子作为电荷平衡阴离子与碱金属阳离子缔合。
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