SA05260191B1 - تصنيع تركيبات صيدلانية سريعة التحرر لادوية غير قابلة للذوبان في الماء وتركيبات صيدلانية يتم الحصول علىيها بطريقة الاختراع - Google Patents

تصنيع تركيبات صيدلانية سريعة التحرر لادوية غير قابلة للذوبان في الماء وتركيبات صيدلانية يتم الحصول علىيها بطريقة الاختراع Download PDF

Info

Publication number
SA05260191B1
SA05260191B1 SA05260191A SA05260191A SA05260191B1 SA 05260191 B1 SA05260191 B1 SA 05260191B1 SA 05260191 A SA05260191 A SA 05260191A SA 05260191 A SA05260191 A SA 05260191A SA 05260191 B1 SA05260191 B1 SA 05260191B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
substance
base
drug
active
lornoxicam
Prior art date
Application number
SA05260191A
Other languages
English (en)
Inventor
بول بيرتلسين
Original Assignee
نيكومد دنمارك ايه بي اس
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by نيكومد دنمارك ايه بي اس filed Critical نيكومد دنمارك ايه بي اس
Publication of SA05260191B1 publication Critical patent/SA05260191B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

I الملخص : وجد أنه يمكن تصنيع وصياغة تركيبات صيدلانية pharmaceutical compositions تتضمن أدوية غير ذائبة water insoluble drugs في الماء بحيث نضمن من خلالها انحلالا سريعا في السائل المعدي gastric fluid . توفر عملية التصنيع استقرارا محسنا بشكل كبير، مما ينتج عنه تركيبات ذات عمر تخزيني أطول longer shelf life من الادوية المصاغة والمعالجة بالطرق التقليدية conventionally formulated and processed drugs.

Description

تصنيع تركيبات صيدلائية سريعة التحرر لأدوية غير قابلة للذوبان في الماء وتركيبات صيدلانية يتم الحصول عليها بطريقة الاختراع ‎Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble‏ ‎drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يرتبط الاختراع ‎Jal‏ بعلم صياغة المعادلات الصيدلانية؛ تحديداً بطرق تحسين ذائبية وانحلال الأدوية غير الذائبة في الماء. يركز الاختراع الحالي على التركيبات المتضمنة لمادة دوائية تنتمي لرتبة من المواد الدوائية تسمى عادة 109م1158 (أدوية ‎non-steroidal‏ مضادة للالتهابات ‎anti-‏ ‎inflammatory ٠‏ ). تحديداً؛ فإن ‎NSAID's‏ قليلة الذائبية في الماء و السائل المعدي ‎(gastric fluid‏ وذات مشاكل في الاستقرار تقع ضمن الاهتمام. من الأمثلة على هذه ‎lonoxicam NSAID's‏ . مع هذاء يمكن لمواد دوائية أخرى ذات ذائبية ‎ALE‏ في الوسط الحمضي | ‎acidic medium‏ و(أو) ذات ‎pK,‏ أقل من 0.0 أن تكون مناسبة لأن تصاغ في تركيب مصنع وفقا للاختراع . يوفر الاختراع الحالي أشكال جرعية تعطى عن طريق الفم ذات استقرارية محسنة بشكل كبير. ‎٠‏ يعتبر امتصاص الأدوية السريع إلى الدم الجاري من المتطلبات العامة عند التعامل مع مسكنات الألم. بالتالي؛ فإنه من المهم جداً ‎JIS‏ الجرعية المعطاة عن طريق الفم أن يكون الدواء ذائباً - كلياً أو جزئياً- عند وجوده في السائل المعدي ‎gastric fluid‏ بالتالي؛ في ‎Ala‏ عدم امتصاص الدواء من الغشاء ‎ala)‏ فإنه يمكن أن يكون جاهزا للامتصاص عند دخوله الجزء العلوي من الأمعاء الدقيقة ‎Jie‏ الإثني عشر ‎duodenum‏ . يملك الإثني ‎duodenum de‏ كمية محدودة من ‎YYV)‏
؟ السوائل؛ مما ينتج ‎die‏ انحلال بطيء للدواء في الإثني عشر ‎duodenum‏ ؛ مع أنه يمكن أن يكون الحامض الضعيف ذا ذائبية أكثر في سائل الأمعاء ‎٠ intestinal fluid‏ تم التوصل إلى العديد من طرق تصنيع وصياغة أشكال جرعية تعطى عن طريق الفم؛ والتي تكون غير ذائبة في الماء وذات حامضية ضعيفة لتحقق انحلالاً سريعاً في السائل المعدي ‎gastric fluid ©‏ خارج جسم الكائن الحي. ' حاولت العديد من المراجع التوصل إلى طريقة لتحسين ذائبية ‎NSAID‏ عن طريق تكوين مركب ضمين مع ‎cyclodextrin‏ . ترتبط براءة الاختراع العالمية رقم 117 بصياغة غير معوية ‎lornoxicam‏ المصاغ كمركب ضمين مع ‎cyclodextrin‏ . يكون الدواء موجوداً كمسحوق لإعادة التضمين أو كمحلول. تتضمن جميع الأمثلة خطوة تذاوب ولم ‎SY‏ المرجع ‎ld‏ عن تحضير ‎٠‏ الصيغة دون الحاجة إلى استخدام الماء. بطريقة مشابهة؛ ترتبط براءة الاختراع العالمية 9077177 بمركب ضمين من ‎NSAID‏ مثل ‎lomoxicam‏ و ‎cyclodextrin‏ . تتضمن عملية التصنيع خطوة ترطيب بالتالي لا يتضمن المرجع بالضرورة استخدام الماء في عملية الصياغة. حاولت مراجع أخرى التوصل إلى طزيقة لتحسين ذائبية ‎NSAID‏ فمثلاً؛ ذكر بشكل دائم أن ‎١‏ هذه الأدوية غير القابلة للذوبان بالماء تحتاج إلى أن تصاغ مع مادة قاعدية. كما وذكر أنه يبب أن تتضمن عملية التصنيع ربط المسحوق الحاوي على الدواء والحاوي على قاعدة مع وسط مائي لتكوين تركيب محدد. كشفت برا ‎be‏ الاختراع الأوروبية ‎Yo ٠٠١4‏ عن صياغة تتضمن مادة نشطة علاجياً و(أو) ‎ota‏ والتي لها ذائبية تصل إلى حوالي 70:1 وزن/ حجم في 170.1 من ‎hydrochloric acid‏
عند درجة حرارة الغرفة؛ حيث يقوم التركيب على أساس مسحوق متضمن للمادة الفعالة ومادة
قاعدية؛ حيث يتم ربطهما مع وسط مائي لتكوين مركب محدد. تملك ‎Jie‏ هذه التركيبات معدل
انحلال - في ‎N ١‏ من ‎hydrochloric acid‏ - بحيث أن حوالي ‎٠‏ من الدواء يكون
موجوداً بشكل ذائب خلال ‎Yo Jl‏ دقيقة الأولى من اختبار الانحلال. ومن الجدير بالذكر أن معدل © الانحلال السريع المذكور براءة الاختراع هذه لم يجرى إذا كانت المادة الفعالة ‎active substance‏
والمادة القاعدية ‎alkaline substance‏ قد عولجتا تحت ظروف لم تتضمن وجود ربط مائي بين
المكونين ‎(Sia)‏ تحت ظروف لا مائية).
ترتبط براءة الاختراع 997170574 بصياغة إطلاق معدلة عديدة الوحدات حيث تكون المادة
الفعالة ‎active substance‏ عبارة عن ‎NSAID‏ تتميز الصياغة باحتوائها على جزأين من ‎٠‏ الوحدات المتعددة حيث يكون أحد الأجززّاء سريع الإطلاق والآخر بطيء الإطلاق. يكافئ الجزء
سريع الإطلاق الصياغة سريعة الإطلاق لبراءة الاختراع الأوروبية ‎٠٠١١9074‏ (براءة الاختراع
العالمية 0 ‎(Yo)‏ المذكورة أعلاه.
كما وترتبط كل من براءة الاختراع اليابانية 77409779 وبراءة الاختراع الأوروبية ‎EY‏ 471لا
بالصيغ التي يكون المركب الفعال فيها حبيبياً مع المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ باستخدام ‎٠‏ محلول ماني.
مع ذلك؛ فإن استخدام المحاليل المائية ‎aqueous solutions‏ أثناء عمليات التصنيع يفرض حتى
الآن مشاكل مختلفة للأدوية غير المستقرة بوجود الماء ومادة قاعدية. من ناحية أخرى؛ تبين
المجالات الأخرى بشكل واضح أن تكوين الحبيبات الرطب مهم في توفير انحلال سريع خارج
جسم الكائن الحي. بالتالي؛ هناك حاجة لتوفير صيغ ذات انحلال سريع في ‎hydrochloric acid‏ ‎Ye‏ وفي نفس الوقت تكون لها استقرارية جيدة.
الوصف عام للاختراع ّ يتم هنا توفير تركيب صيدلي؛ يعطى عن طريق الفم؛ ويصنع بعملية تستهلك أقل كمية ممكنة من ‎J gull‏ حيث يفضل أن لا تستهلك أي سوائل على الإطلاق واستخدام الخلط بشكل ‎cafe‏ ‏بطريقة الطحن المساند أو ما شابهها وذلك لتوفير ارتباط فيزيائي قريب بين المادة الدوائية الفعالة ‎٠‏ ومساعد انحلال (مادة قاعدية). بالرغم من أنه تم تصنيع شكل جرعي يعطى عن طريق الفم دون استخدام أي مادة سائلة. فإن الدفعات المنتجة احتوت على كمية من الماء مساوية لمستوى في الدفعات المنتجة باستخدام عملية تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ . لقد تفاجئنا أن الدفعات المنتجة وفقاً للاختراع الحالي كانت ذات استقرارية محسنة بشكل ملحوظ ‎٠‏ يغض النظر عن محتواها المائي. كما وأن الدفعات الناتجة من عملية الطحن المساند ما زالت تستطيع أن تقوم ‎Daily‏ سريع خارج جسم الكائن الحي: تمتلك المادة الدوائية الفعالة معدل انحلال سريع خارج جسم الكائن الحي عند ظروف محاكية للسائل المعدي؛ بحيث أن ‎75٠‏ على الأقل من المادة الدوائية الفعالة تكون مذابة خلال ‎YJ‏ دقيقة الأولى من اختبار الانحلال خارج جسم الكائن الحي. ‎lay ٠‏ لهذاء فإن الاتجاه الأول للاختراع موجه نحو عملية تصنيع تركيب صيدلاني بالإضافة إلى تركيبات صيدلانية أخرى مشتقة منها..
: تتضمن العملية الخطوات التالية: أ) توفير مادة دوائية فعالة؛ والتي لها ذائبية أقل من ‎L,Y‏ وزن/ حجم عند درجة حرارة الغرفة في ‎N ١١‏ من ‎hydrochloric acid‏ أو ذات قيمة ‎pK,‏ أقل من 50,0 ب توفير ‎sale‏ قاعدية ‎alkaline substance‏ واحدة أو أكثر ‎gt‏ ‎(wo‏ خلط المادة الدوائية الفعالة المذكورة مع المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ المذكورة بالطحن المسائد دون إضافة سائل؛ و- اختيارياً - ث) خلط واحد أو أكثر من السواغات ‎excipients‏ الموافق عليها صيدلياً و- اختيارياً - ج) ضغط الخليط ت) أو ث) المذكور إلى قرص. بالتالي لا يتوجه الاختراع الحالي إلى طرق تصنيع تركيبات دوائية فقط؛ بل أيضاً إلى تركييبات ‎Ye‏ صيدلانية مستقرة. ‎ail‏ وجد بشكل مفاجئ أنه يمكن تصنيع وصياغة التركيبات الصيدلانية المتضمنة لأدوية غير الذائبة في الماء بطريقة تضمن انحلالاً سريعاً للمادة الدوائية الفعالة في السائل المعدي ‎egastric fluid‏ لتوفر أيضاً ظروفاً ملائمة لزيادة الاستقرار بالنسبة للمادة الدوائية الفعالة. في ‎٠‏ الاختراع الحالي؛ لا يتم تعريض المادة الدوائية - أو تعرض بأقل شكل ممكن- لأي سائل أو لأي محلول مائي أثناء عملية التصنيع. كان يعتقد حتى هذه اللحظة أن التركيب الناتج من مادة تستثني استخدام الماء ينتج تركيبات ذات محتوى مائي أقل من ذلك الموجود بعد عملية تكين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ . كان من المتوقع أن يعطي المركب الذي يحتوي على كمية ماء أقل
لا
تركيبات يمكن أن تمتلك عمر تخزيني أطول ‎shelf life‏ :©1008 من الأدوية المصاغة
‎conventionally formulated‏ والمعالجة بطريقة تقليدية. مع ذلك؛ ثبت أن المحتوى المائي في
‏التركيبات المصنعة وفقاً للاختراع ذو كمية ماء مساوية لمستوى التركيبات الناتجة من عملية
‏تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ ثم تجفيفها. وتوفر عملية الطحن ‎wl Wl‏ الحالية 0 استقراراً ‎Wena‏ بشكل ملحوظ بغض النظر عن المحتوى المائي. في نفس الوقت؛ تبين التركيبات
‏المتوفرة انحلالاً سريعاً خارج جسم الكائن ‎call‏ بالرغم من أن المعلومات السابقة تؤكد على
‏أهمية ارتباط ‎salad)‏ الناشطة والسوّاغ القاعدي بالماء لنحل على انحلال سريع خارج جسم الكائن
‏الحي. بالتالي؛ فإن هذه العملية ذات فائدة كبير للمواد النشطة الحاسة للماء.
‏على نحو مناسب؛ فإن عملية الطحن المسائد المشروحة؛ مفيدة اقتصادياً كعملية تحتاج إلى ‎٠‏ خطوات إنتاج أقل. خاصة وأنه تم تجنب خطوة التبليل الشاقة التي تتبعها خطوة التجفيف المكلفة
‏في الطريقة السابقة للتصنيع . بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أيضاً تجنب متطلبات خاصة بالنسبة لعملية
‏إزالة رطوبة الهواء عند الإنتاج.
‏في اتجاه أول للاختراع؛ يوفر الاختراع عملية تصنيع شكل جرعي معطى عن طريق الفم ذو
‏مادة دوائية فعالة سريعة الانحلال في ‎Jill‏ المعدي ‎¢gastric fluid‏ تتضمن العملية الخطوات ‎٠‏ التالية:
‏أ) توفير مادة دوائية فعالة؛ والتي لها ذائبية أقل من 7001 وزن/ حجم عند درجة حرارة الغرفة
‏في ‎N ٠.١‏ من ‎hydrochloric acid‏ أو ذات قيمة ‎pK,‏ أقل من 540,0 ب توفير مادة قاعدية ‎alkaline substance‏ واحدة أو أكثر ؛و
A
‏المذكورة بالطحن‎ alkaline substance ‏ت) خلط المادة الدوائية الفعالة المذكورة مع المادة القاعدية‎ - ‏المسائد دون إضافة سائل؛ و- اختيارياً‎ - ‏الموافق عليها صيدلياً و- اختيارياً‎ excipients ‏ث) خلط واحد أو أكثر من السواغات‎ ‏ج) ضغط الخليط ت) أو ث) المذكور إلى قرص.‎ ‏يوفر الاختراع عملية تصنيع شكل جرعي معطى عن طريق الفم ذو مادة دوائية‎ ol ‏في اتجاه‎ 5 ‏تتضمن العملية الخطوات التالية:‎ ¢gastric fluid ‏فعالة سريعة الانحلال في السائل المعدي‎ ‏أ) توفير مادة دوائية فعالة؛ والتي لها ذائبية أقل من 70,1 وزن/ حجم عند درجة حرارة الغرفة‎ 50,0 ‏أقل من‎ pK, ‏أو ذات قيمة‎ hydrochloric acid ‏من‎ 1! 6.١ ‏في‎ ‏واحدة أو أكثر؛ و‎ alkaline substance ‏قاعدية‎ sala ‏ب توفير‎ ‏ت) طحن المادة (المواد) القاعدية المذكورة بالطحن المسائد دون إضافة سائل؛‎ ٠ ‏ث خلط المادة (المواد) القاعدية المذكورة التي ثم الحصول عليها من الخطوة =( مع الدواء‎ © ‏الفعال المذكور؛ و- اختيارياً-‎ - ‏الموافق عليها صيدلياً و- اختيارياً‎ excipients ‏ج) خلط واحد أو أكثر من السواغات‎ . ‏المذكور إلى قرص‎ (z ‏ح( ضغط الخليط &( أو‎ ‏ذو مادة دوائية‎ alll ‏في اتجاه ثالث؛ يوفر الاختراع عملية تصنيع شكل جرعي معطى عن طريق‎ ٠ ‏تتضمن العملية الخطوات التالية:‎ tgastric fluid ‏فعالة سريعة الانحلال في السائل المعدي‎
‎(I‏ توفير مادة دوائية فعالة؛ والتي لها ذائبية أقل من 70/1 وزن/ ‎pan‏ عند درجة حرارة الغرفة في ‎N ١‏ من ‎hydrochloric acid‏ أو ذات قيمة ‎pK,‏ أقل من 9,5؛ و ب) توفير مادة قاعدية ‎alkaline substance‏ واحدة أو أكثر؛ و ت خلط المادة الدوائية الفعالة والمادة القاعدية ‎alkaline substance‏ المذكورة التي و- ° اختيارياً- واحد أو أكثر من السواغات ‎excipients‏ بالطحن المساند دون إضافة مادة سائلة؛ — اختيارياً- &( خلط واحد أو أكثر من السواغات ‎excipients‏ الموافق عليها صيدلياً و- اختيارياً- ج) ‏ ضغط الخليط ث) أو ج) المذكور إلى قرص. في ‎sla‏ رابع؛ يوفر | لاختراع عملية تصنيع شكل جرعي معطى عن طريق الفم ذو مادة دوائية ‎Ye‏ فعالة سريعة الانحلال في السائل المعدي ‎gastric fluid‏ ؛ تتضمن العملية الخطوات التالية: ‎(I‏ توفير مادة دوائية فعالة؛ والتي لها ذائبية أقل من 70:1 وزن/ ‎aan‏ عند درجة حرارة الغرفة في ),+ 17 من ‎hydrochloric acid‏ أو ذات قيمة ‎pK,‏ أقل من 9,5؛ و ب)_ توفير مادة قاعدية ‎alkaline substance‏ واحدة أو أكثر تكون ذائبيتها في الماء ‎٠‏ ملغم/ مل على الأقل وأن يتراوح حجمها بين ‎-١‏ 4080 ميكرومتر؛ كأن تكون ‎-١‏ 300 ميكرو متر؛ كأن تكون ‎Yeo =o‏ ميكرومتر ؛ و ت) طحن المادة (المواد) القاعدية المذكورة التي تم الحصول عليها من الخطوة ب) مع المادة الدوائية المذكورة؛ و- اختيارياً- .
Ye - ‏الموافق عليها صيدلياً و اختيارياً‎ excipients ‏خلط واحد أو أكثر من السواغات‎ (& ‏الخليط ت) أو ث) المذكور إلى قرص.‎ has (2 ‏وذلك لنقول أن العملية تمت تحت ظروف جافة تستثني استخدام الماء. يفضل أن تكون هذه‎ ‏الأشكال الجرعية المعطاة عن طريق الفم إما صلبة أو شبه صلبة.‎
في اتجاه آخر؛ يوفر الاختراع - بشكل عام- شكلاً جرعياً معطى عن طريق الفم يعمل سريعاً على إطلاق العنصر الفعال في هذا الشكل الجرعي المعطى عن طريق الفم بحيث تتضمن المادة الدوائية الفعالة - كما تم تعريفها هنا- بحيث تكون مرتبطة فيزيائياً بشكل قريب مع مادة قاعدية ‎alkaline substance‏ واحدة أو أكثر. في اتجاه محدد مشتق منه؛ يتم الحصول على الشكل الجرعي المعطى عن طريق الفم من خلال عملية التصنيع المعرفة هنا.
‎٠‏ في اتجاه آخر مشتق منه؛ يمكن أن يعرف الشكل الجرعي المعطى عن طريق الفم وفقاً لاستقراره. بالرغم من تجنب أي محلول مائي أثناء تصنيع الشكل الجرعي المعطى عن طريق الفم؛ فإنه يمكن للتركيبات المتوفرة أن تحتوي على الماء بنفس مستوى التركيبات الناتجة من عملية تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ . ‎WS‏ هو موضح في المثال ١٠؛‏ فإنه - وبشكل مفاجئ - عند مقارنة الدفعات الناتجة من عملية
‎١‏ الطحن المسائد بتلك الناتجة من عملية " تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ ؛ وحيث احتوت جميع الدفعات على المستوى نفسه من الماء بغض النظر عن عملية التصنيع؛ فقد طراً تحسن كبير على استقرار الدفعات المصنعة بطريقة الطحن المساند. لم نستطع فهم آلية تحسين الاستقرارية بالتفصيل؛ لكن دون ‎SE‏ بنظرية محددة؛ فإننا ‎Jali‏ أن يكون تأثير السائل المكون للحبيبات في حالة تكوين الحبيبات الرطبة ‎Sou wet-granulated‏ عن الشكل البلوري للمادة
‎ْ 1791١
١١
الدوائية الفعالة. لا يحدث هذا التبدل في شكل البلورة في التركيبات الناتجة بعملية الطحن
المسائد.لهذا يقترح المخترع الحالي - دون التقيّد بنظريته- أنه عندما ترتبط المادة الدوائية - كما
هو موضح في ‎lornoxicam Alla‏ - مع السائل المكون للحبيبات؛ فإن المادة الدوائية - وهي في
هذه الحالة ‎lornoxicam‏ - 30 جزئياً لتتصلب وتأخذ شكلاً أقل استقراراً. عادة ما يكون هذا ‎٠‏ الشكل الأقل استقراراً شكلاً غير بلوري للمادة الدوائية؛ ‎Sia‏ للمادة الدوائية الفعالة. من نتائج
الاستقرار الواعدة ‎Jornoxicam‏ ؛ ‎Wild‏ نستنتج أن هذه العملية ستكون ذات فائدة كبيرة لمواد دوائية
أخرى؛ مثل ‎thiazinecarboxamides‏ التي تحتوي على و'1215810.
تم توضيح الاستقرار المحسّن في دراسة أجريت على الاستقرار - كما هو موضح في المثال
‎-٠‏ حيث قورنت التركيبات التي أجري عليها الطحن المسائد بتلك الدفعات التي أنتجبت من ‎٠‏ خلال عملية تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ . في هذه الدراسة؛ تم اختيار ناتج تحلل
‎lornoxicam‏ - 1107-؛ ‎-٠٠٠١‏ كباراميتر دال على الاستقرار. في هذه الحالة؛ تمن القيام بعملية
‏الطحن المساند من خلال كرة طحن ذات كرات تتحرك أفقياً. بالرغم من هذاء يعتقد بشدة أن هذا
‏النوع من الطحن المساند لن يؤثر على الاستقرار كعامل حاسم للاستقرار سواءً كانت المادة
‏الدوائية الفعالة مرتبطة بالسائل المكون' للخبيبات الرطبة أو لا. وقد تم توضيح عمليات أخرى ‎٠‏ للطحن المسائد في هذه المقالة؛ وهي بالتالي مناسبة أيضاً.
‏كنقطة انطلاق لمدة الاختبار؛ يتم تحديد المحتوى المائي للأقراص. كان المحتوى المائي لجميع
‏الأقراص على المستوى نفسه؛ مع ميل الدفعة الناتجة من عملية تكوين الحبيبات الرطبة
‎wet-granulated‏ نحو احتوائها على كمية ماء أقل من التركببين الأخرين. حتى ‎oN‏ أمكن
‏معرفة أن استقرار ‎lornoxicam‏ بالاندماج مع مادة قاعدية ‎alkaline substance‏ مرتبط ‎٠‏ بالمحتوى المائي القليل في القرص.
‎YYV
VY
في الدراسة التي أجريت على الاستقرارية؛ تم اختبار الاستقرار عند نقاط استقرار عديدة خلال فترة زمنية مدتها 7 أشهر كما هو موضح في المثال ‎.٠١‏ حيث تم اختيار الباراميتر الدال على الاستقرار في المثال ‎٠١‏ من الناتج المتحلل 118- ؛١٠٠٠.‏ في جميع نقاط الاختبار؛ كانت كمية ‎HN‏ ؛ ‎٠٠٠١‏ في الدفعات رقم 17110471 و577 ‎171٠0‏ (بالطحن المساند) أقل من الدفعة .) wet-granulated ‏(أنتجت من خلال عملية تكوين الحبيبات الرطبة‎ ٠١77599701 ‏.رقم‎ ٠ ‏عند جميع نقاط الاختبار؛ كان استقرار التركيبين اللذين أنتجا من خلال الطحن المساند أعلى‎ shill ‏؛ بغض‎ wet-granulated ‏بكثير من الدفعة الناتجة من خلال عملية تكوين الحبيبات الرطبة‎ ‏احتوت‎ wet-granulated ‏عن حقيقة أن الدفعة الناتجة من خلال عملية تكوين الحبيبات الرطبة‎ ‏على كمية أقل من الماء. بز‎ ‎٠‏ عند نقطة الانطلاق؛ كانت نقطة 1187- ؛ ‎٠٠٠١‏ أقل أيضاً في التركيب الناتج من الطحن المساند مبيناً أن التحلل يحدث حتى عند زمن الإنتاج في الدفعات الناتجة من خلال عملية تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ . بالتالي تؤدي عملية الطحن المساند - بشكل مفاجئ لنا- إلى ناتج ذو استقرار محسّن بشكل ملحوظ بغض النظر عن المحتوى المائي العالي. ‎Yo‏ لقد تم شرح عملية الطحن المساند باستخدام ‎Jornoxicam‏ كمادة نموذجية؛ وعلى الأرجح؛ ستكون هذه العملية مناسبة لمواد دوائية فعالة. تكون مثل هذه ‎of gall‏ الدوائية عبارة عن أحماض ضعيفة تعمل فيها المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ كمساعد للانحلال؛ وتكون عملية الطحن المساند مناسبة بشكل خاص في مواد دوائية فعالة تعاني من مشاكل في الاستقرار.
ْ vw oo ‏في تجسيدات مناسبة للاختراع؛ يحتوي الشكل الجرعي المعطى عن طريق الفم أيضاً على رابط‎ ‏والذي- على العكس من عدد من عمليات التصنيع التقليدية- لا يوضع في محلول مائي خلال‎ - ‏عملية التصنيع ولا يعالج بمحلول مائي قبل استخدامه. بالتالي؛ لا يتواجد الرابط بشكل منتفخ‎ ‏ذو تكبير كاف.‎ (SEM) ‏وفقاً لما تم تحديده تحت المجهر؛ مثل المجهر الالكتروني الماسح‎ ‏_من المهم فهم أنه يمكن تمييز عملية التصنيع والشكل الجرعي المعطى عن طريق الفم للاختراع‎ © ‏الحالي من خلال:‎ ‏علاجياً‎ active substance ‏نوع المادة الفعالة‎ . alkaline substance ‏نوع المادة القاعدية‎ ٠ alkaline substance ‏عملية الخلط والخليط الناتج من المادة الدوائية الفعالة والمادة القاعدية‎ . ‏الانحلال السريع للمادة الدوائية الفعالة في المحلول الحمضي‎ «١ ٠ ‏استقرار العنصر الفعال علاجياً؛‎ ٠ ‏ستتم مناقشة هذه الاتجاهات أدناه.‎ ‏أن يتم تمييز عملية التصنيع والشكل الجرعي المعطى عن‎ Lind ‏في بعض التجسيدات؛ يمكن‎ ‏يضغط على قرص دائري معياري‎ Sta ‏طريق الفم للاختراع من خلال عملية ضغط الأقراص.‎ ‏مم بقوة ؛ كيلو نيوتن على الأقل.‎ ٠١ ‏مقعر بقطر‎ Ve ‏نتائج التجارب‎ ‏يمكن تضمين أدوات مختلفة للطحن المساند في هذه العملية. الجدول أدناه يوضح بشكل عام نوع‎ ‏أداة الطحن المساند؛ الباراميترات والأمثلة الموضحة هنا.‎
¢\ المسائد المسائد الأداة/ الباراميتر رقم تراص لاف ‎Minipactor®‏ من قوة تراص عالية: 8- | لوقت قصير؛ مكلا ‎١‏ ‎١١ | +Gerteis Maschinen‏ كيلو نيوتن/سم؛ أقل من دقيقة واحدة. هندسة العمليات ‎١٠: Rpm AG‏ حجم المنخل: ,= 8 مم ‎Y,0 :Gab aaa‏ مم كرة طحن؛ الكرات | كرة ‎ball‏ 510701618للطحن قوة صغيرة لوقت طويل: ١/؟٠- ‎١١ ١‏ تتحرك عمودياً 7 ‎YE Ipmé‏ ساعة ميكرولتر. كرة ‎(ada‏ الكرات | طواحين قوة متوسطة مدة متوسطة ل تتحرك أفقياً ‎vo -0 Fritsch Pulverisette‏ دقيقة ‎ow‏ ‏النوع 1,007,060 ّ الاندماج الميكانيكي | وحدة اندماج ‎AMS-LAB‏ من | قوة متوسطة مدة متوسطة ‎.Hosokawa Alpine‏ الزمن: ‎YY‏ دقيقة ‎ve —o‏ دقيقة. سرعة الدوران: ‎Yous 6‏ درجة الحرارة: ‎-7١‏ ‎oo‏ ‏قاعدة خافقة؛ خلط ‎oY‏ ‏“ل ااا ‎el es]‏ ترتبط الأمثلة ‎ef oF OY‏ و١٠‏ بالطحن المساند باستخدام كرات تتحرك بشكل أفقي. المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ المستخدمة في المثال ‎١‏ عبارة عن ‎trisodium phosphate‏ . يتم استخدام نوعين من الروابط؛ ‎(TEVA 5 HPC‏ 'حيث يوفر الاندماجان انحلالاً سريعاً للأقراص الناتجة. ‎٠‏ يتوفر الطحن المسائد في هذه الحالة بقوة متوسطة وزمن تأثير متوسط. في المثال ؛ تكون المادة
Yo ‏وتكون أداة الطحن أيضاً عبارة عن‎ sodium carbonate ‏عبارة عن‎ alkaline substance ‏القاعدية‎ ‎HPC ‏كرة طحن تتحرك كراتها أفقياً. بشكل مشابه للمثال يتم استخدام نوعين من الروابط‎ ‏يوفر الاندماجان انحلالاً سريعاً للأقراص الناتجة. أخيراً يتم في المثال ؛ استخدام‎ Cum ‏و4778 ؛‎ ‏موفراً أقراصاً ذات إطلاق سريع ذو مستوئ مساو‎ alkaline substance ‏كمادة قاعدية‎ arginine ‏تم اختبار استقرار الأقراص التي تم‎ . trisodium phosphate ‏لذلك الذي تم الحصول عليه من‎ © ‏الحصول عليها من العملية الموضحة في المثالين ؟ و“ بإجراء دراسة عن استقرارها- المثال‎ ‏بينت الأقراص استقراراً ممتازاً مقارنة بالأقراص التي تم الحصول عليها بطرق التصنيع‎ .٠ ‏المعروفة.‎ ‏تم التحقيق في أحد مبادئ الطحن المسائدٍ الأخرىء والتي تتوفرٌ فيها قوة متوسطة وزمن تأثير‎ ‏متوسط - طحن الاندماج الميكانيكي. في: المثال ©؛ تم الحصول على الأقراص بعد الطحن‎ ٠ ‏احتوت الأقراص إما على‎ . Hosokawa Alpine ‏من‎ AMS-LAB ‏المسائد بوحدة اندماج‎ ‏كمادة قاعدية. أظهرت‎ lysine ‏أو‎ « arginine « sodium carbonate ¢ trisodium phosphate ‏انحلال سريعة بشكل غير‎ lysine ‏جميع التركيبات انحلالاً سريعاًء أظهرت مجموعة‎ ‏مع اختلاف في معدل حجم‎ trisodium phosphate ‏متوقع. اثنان من التركيبات بنيا على أساس‎ ‏ميكرو متر؛ 560 ميكرومتر على التوالي.‎ YT alkaline substance ‏دقائق المادة القاعدية‎ ١٠ ‏بالرغم من أن الدفعة ذات حجم الدقائق الكبير والصغير أعطت نتائج مقبولة؛ إلا أن الانحلال كان‎ ‏أسرع بشكل كبير في الدفعة ذات حجم الدقائق الصغير.‎ ‏يمكن أن يعطي تأثير الطحن المسائد؛‎ dish ‏لنوضح أنه عند دمج القوة الصغيرة مع زمن تأثير‎ ‏في‎ alkaline substance ‏كمادة قاعدية‎ trisodium phosphate ‏أو‎ lysine ‏تم إنتاج أقراص مع‎ : lornoxicam ‏بالإضافة إلى ذلك؛ تمت مقارنة الدفعات الناتجة ذات نسبة مولية من‎ Lo ‏المثال‎ ٠
١ :١ ‏مع الدفعات الناتجة ذات نسبة مولية من‎ Yo :١ ‏مساوية‎ alkaline substance ‏المادة القاعدية‎ ‏أظهرت جميع الدفعات انحلالاً سريعاً ولم يكن للنسبة المولية أي تأثير على معدل الانحلال.‎ ٠ ‏أخيراً؛ يتم توفير قوة كبيرة بالاندماج مع زمن تأثير قصير بالتراص اللاف. في المثال 7؛ تم‎ ‏هندسة العمليات‎ + Gerteis Maschinen ‏من‎ Minipactor® ‏الحصول على الأقراص من خلال‎ ‏تم إنتاج الدفعات بناءً على‎ . lysine ‏أو‎ trisodium phosphate ‏باستخدام المواد القاعدية‎ AG © ‏أظطهرت جميع الدفعات انحلالاً سريعاً ولم‎ . alkaline substance ‏معدل حجم دقائق المادة القاعدية‎ ‏يظهر حجم الدقائق أي تأثير كبير على طريقة الطحن المساند هذه.‎ alkaline ‏أمكن توفير ارتباط قريب بالطحن المساند عن طريق طحن المادة القاعدية‎ (Alay ‏بطريقة‎ ‏في الأداة المستخدمة في الطحن المساند أو أي أداة أخرى مناسبة يتبعها خلط بسيط‎ substance ‏أو توليف ومن ثم تكوين أقراص؛ حيث توفر عملية تكوين الأقراص قوة كبيرة وزمن تأثير‎ ٠
Hosokawa ‏في مطحنة‎ alkaline substance ‏كمادة قاعدية‎ lysine ‏في المثال 6؛ تم طحن‎ ‏السريعة إلى معدل حجم دقائق يصل إلى © ميكرو لتر يتبعها ضغط خليط‎ dll Alpine ‏المكونات إلى أقراص. تم إنتاج دفعتين أظهرت كلتاهما انحلالاً سريعاً.‎ ‏استنتج من الأمثلة أنه لنحصل على أقراص ذات انحلال سريع؛ يجب إجراء الطحن المساند‎ Vo ‏أو عملية طحن للمواد القاعدية‎ alkaline substance ‏للمادة الدوائية الفعالة مع المادة القاعدية‎ ‏كعملية‎ - wet-granulated ‏يتبعها ضغط الخليط إلى أقراص أو عملية تكوين الحبيبات الرطبة‎ ‏بديلة- كما تم شرحها في مجالات سابقة. لتوضيح هذا الأمرء تم إنتاج أقراص وفقاً لبراءات‎ ‏اختراع سابقة (مثلاً براءة الاختراع اليابانية 740779 أو براء الاختراع الأوروبية‎
ف ‎١٠١46‏ تحديداً؛ عملية تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ لكن دون خطوة التبليل. هذه التجربة موضحة أكثر في المثال 9 ‎Cua‏ يكون للأقراص الناتجة انحلال بطيء غير مقبول - كما هو موضح في المثال ‎٠‏ ‏بشكل نهائي؛ توضح الأمثلة أن الانحلال السريع يتوفر من خلال الطحن المسائند لمادة دوائية ‎٠‏ فعالة علاجياً لها ذائبية أقل من ‎Le)‏ وزن/ ‎ana‏ في ‎N ١.١‏ من ‎hydrochloric acid‏ عند درجة حرارة الغرفة أو لها ‎pK,‏ أقل من 5,9 مع مادة قاعدية؛ يتبعها اختيارياً ‎Jala‏ سواغات ‎excipients‏ ‏أخرى ويتبعها اختيارياً تحويل خليط المكونات إلى أقراص. بطريقة ‎(dla‏ يمكن أن تطحن المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ وفقاً لطرق موضحة هنا ليتم خلطها بعد ذلك بالمادة الدوائية الفعالة يتبعها اختيارياً خلط سواغات ‎excipients‏ أخرى ويتبعها ‎٠‏ اختيارياً تحويل خليط المكونات إلى أقراص. ‎of al‏ يمكن الحصول على انحلال سريع عن طريق إجراء الطحن المساند على المادة الدوائية الفعالة مع مادة قاعدية ‎alkaline substance‏ واختيارياً مع سواغات ‎excipients‏ أخرى يتبعها خلط اختياري لسواغات ‎excipients‏ إضافية أخرى ليتبعها ضغط لخليط المكونات محولاً ‎Lal)‏ إلى أقراص. ‎Yo‏ العنصر الفعال ‎Ladle‏ ‏بشكل أساسي؛ يمكن معالجة أي مكون فعال ذو ذائبية قليلة في محلول حامضي من خلال عملية التصنيع المذكورة أعلاه؛ وذلك لتحسين الانحلال في المحلول الحمضي وبالتالي الحصول - بشكل مؤكد- على الانحلال السريع للدواء في أعلى القناة المعدي معوية عند إدخال التركيسب الناتج عن طريق الفم. 0 0 1771
YA
7001 ‏من‎ OF ‏وفقاً للاختراع الحالي؛ يكون المركب الفعال علاجياً عبارة عن مركب لها ذائبية‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة. بطريقة بديلة؛ يعرف‎ hydrochloric acid ‏من‎ N 0١ ‏وزن/ حجم في‎ ‏أقل من 0,0 بحيث أن‎ pKa ‏ذو‎ therapeutically active compound Ladle ‏على أنه مركب فعال‎ ‏بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن‎ . gastric fluid ‏هذه المركبات تذوب بشكل قليل جداً في السائل المعوي‎ ‏التي تتميز بكونها أحماضاً‎ NSAID's ‏أن يعرف العنصر الفعال على أنه ينتمي إلى مجموعة‎ ٠ + naproxone ‏و‎ lornoxicam ‏هي‎ NSAID's ‏على‎ Jil ‏ضعيفة. من‎ ‏أقل‎ pK, ‏مواد لها‎ She ‏أغلب المواد الدوائية الفعالة المذكورة هي عبارة عن أحماض ضعيفة؛‎ 0 ‏وحوالي 0,0 أو ضمن مجال يتراوح بين‎ ٠ ‏بمجال يتراوح بين حوالي‎ Sie 0,0 ‏من‎ ‏حوالي لا‎ pKilomoxicam ‏يمكن ذكر أن قيمة‎ chad 5 0 ‏من خلال هذه‎ .٠ ‏إلى حوالي‎ ‏حوالي ,8و لل‎ ibuprofen » 8 ‏حسوالي‎ indometacin «¢,Y ‏حوالي‎ lornoxicam ٠ ‏حوالي ه,©. بالإضافة إلى ذلك؛ تكون للمواد الفعالة علاجياً - كتلك‎ acetylsalicylic acid ‏على‎ pKa ‏من‎ J pH ‏جداً في الوسط الذي تكون فيه‎ ALE ‏المذكورة أعلاه- بشكل عام ذائبية‎ ‏أقل من حوالي ١ملغم/ مل عند‎ HCL ‏من‎ 101 pH ‏عند‎ lornoxicam ‏سبيل المثال؛ تكون ذائبية‎ « indometacin « acetylsalicylic acid ‏درجة حرارة الغرفة. يشار إلى المواد الدوائية الفعالة مثل‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة.‎ HCL ‏غير ذائبة في الماء أو في 170/1 من‎ J ses indometacing Vo ‏وفي عناصر‎ Jal ‏في التوضيح‎ " active drug substance Ladle ‏يستخدم المصطلح 'مادة فعالة‎ ‏عنصر فعال‎ " ("active drug substance ‏الحماية بشكل مرادف للمصطلح " مادة فعالة علاجياً‎ therapeutically active ‏فعال علاجياً‎ o£ "5" therapeutically active ingredient ‏علاجياً‎ ‎." compound
YYvy
بطريقة مشابهة ‘ يستخدم المصطلح " تركيب صيد لاني" في التوضيح الحالي وفي عناصر الحماية بشكل مرادف للمصطلح 1 صياغة ‎Cay aa‏ "صياغة" و الشكل ‎Se all‏ من الأمثلة المهمة على المواد الدوائية الفعالة المناسبة للاستخدام في تركيبات وفقاً للاخترا 2 الحالي؛ مواد تكون بشكل عام ضعيفة الحامضية ‎paracetamol «fie‏ و(أو) مواد ‎NSAID‏ مثل: © مشتقات ‎aminoarylcarboxylic acid derivatives‏ : ‎enfenamic acid, flufenamic acid, isonixin, meclofenamic acid, mefenamic acid,‏ ‎morniflumate, niflumic acid, and tolfenamic acid,‏
مشتقات ‎arylacetic acid‏ مثل: ‎aceclofenac, acemetacin, amfenac, bromfenac, cimmetacin, diclofenac, etodolac,‏ ‎fentiazac, glucametacin, indomethacin, lonazolac, metiavinic acid, oxametacine, Ve‏ pirazolac, proglumetacin, sulindac, tiaramide, tolmetin, and zomepirac, ketorolac and tinoridine : ‏مثل‎ arylcarboxylic acids ‏أحماض‎ ‎: Ji arylpropionic acid ‏مشتقات‎ ‎alminoprofen, bermoprofen, carprofen, dexibuprofen, fenbufen, fenoprofen, flunoxaprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ibuproxam, ketoprofen, loxoprofen, naproxen, ٠ oxaprozin, pranoprofen, protizinic acid, and tiaprofenic acid,
« epirizole ‏مثل‎ pyrazoles
719١ ‏ا‎
: Jie pyrazolones « benzpiperylon, mofebutazone, oxyphenbutazone, phenylbutazone, and ramifenazone : ‏مثل‎ salicylic acid ‏مشتقات‎ ‎- acetaminosalol, acetylsalicylic acid, benorylate, eterisalate, fendosal, imidazole salicylate, lysine acetylsalicylate, morpholine salicylate, ° parsalmide, salamidacetic acid and salsalate, - thiazinecarboxamides like ‏مثل:‎ ‎8.0. ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, and tenoxicam, . Jia ‏مواد اخرة‎ Yo bucolome, bumadizon, diferenpiramide, ditazol, emorfazone, nabumetone, nimesulide, } proquazone, acrivastine and piroxicam ‏عبارة عن ملح‎ NSAID ‏حيث يمكن أن يكون ال‎ (betacyclodextrin ‏(مثلا على شكل مركب‎
Cl ‏موافق عليه صيدليا أو دواء‎ ‏من وجهة نظر السوق؛ تعتبر ال 15/109 التالية مثيرة للاهتمام:‎ ٠ lornoxicam, diclofenac, nimesulide, ibuprofen, piroxicam, piroxicam (betacyclodextrin), naproxen, ketoprofen, tenoxicam, meloxicam, tolfenamic acid, bromazepam,
aceclofenac, indometacin, nabumetone, acemetacin, morniflumate, meloxicam, flurbiprofen, tiaprofenic acid, proglumetacin, mefenamic; acid, fenbufen, etodolac, tolfenamic acid, sulindac, phenylbutazone, fenoprofen, tolmetin, acetylsalicylic acid, dexibuprofen
‎fo‏ أحد الأملاح الموافق عليها صيدلياً أو التركيبات و(أو) الأدوية الأولية والمخاليط المشتقة منها.
‏تحديداً؛ فإن ‎NSAID's‏ تعتبر مثيرة للاهتمام:
‎piroxicam, meloxicam, ibuprofen, tolfenamic acid and bromazepam.
‏من المواد الدوائية الفعالة هي ‎COX-2‏ (حيث أن ‎COX‏ اختصار للأوكسيجيناز الحلقي)؛ مثبطات مثل: سيليكوسيب وفلوسيوليد.
‎٠‏ حالياًء فإن المادة الدوائية المفضلة هي ‎lornoxicam‏ والأملاح الموافق عليها ‎Lia‏ تركيبات و(أو) أدوية مسائدة مشتقة منها؛ ‎esters Jie‏ المشتقة منها. يمكن أن يوجد ‎lornoxicam‏ في تركيب ما وفقاً للاختراع كمادة دوائية مفردة أو بالاندماج مع مواد دوائية أخرى مثل ‎opioids‏ أو ‎٠ triptan's‏ من الأمثلة المهمة على المواد 001010 هي :
‎morphine, hydromorphone, codeine, oxycodone, hydrocodone, methadone, levorphanol, ٠ fentanyl, buprenorphine, butorphanol tartrate, dezocine, nalbuphine hydrochloride and meperidine.
‏من الأمثلة المهمة على مواد ‎triptan‏ هي :
YY metoclopramide, sumatriptan, rizatriptan, naratriptan, colmitriptan, eletriptan, almotriptan, zolmitriptan and frovatriptan.
NSAID ‏مواد‎ 3a] ‏في الحالات التي يتضمن فيها أحد تركيبات الاختراع الحالي سريع الإطلاق‎ ‏؛ تكون كمية المادة الدوائية الفعالة‎ therapeutically active ingredient Ladle ‏كعنصر فعال‎ ‏ملغم من الوزن. بطريقة بديلة؛ يمكن أن يحتوي الشكل‎ ١6٠١ ‏إلى حوالي‎ ١ ‏مكافئة لحوالي‎ ٠ ‏الجرعي على كميات مكافثة مولياً من الأملاح الموافق عليها صيدلياً المشتقة منها. يحتوي الشكل‎ ‏الجرعي على كمية مناسبة لتعطي تأثيراً علاجياً مكافناً.‎ ‏هذا الدواء عبارة‎ . lornoxicam ‏في تجسيدات مفضلة للاختراع؛ يكون العنصر الفعال عبارة عن‎ ‏من 1101 أقل من 7001 وزن/ حجم‎ N ١١ ‏من 2,0( وذائبيته في‎ Ji pKa) ‏عن حمض ضعيف‎ excipients ‏ويكون معرضاً للتحلل بوجود الماء. يعتمد الميل إلى التحلل على وجود السواغات‎ ٠ ‏وتعتمد هنا - بشكل خاص- على عملية التصنيع وقد‎ calkaline substances ‏مثل المواد القاعدية‎ ‏تم توضيحها في البند السابق.‎ ‏يمكن لمعدل الانحلال لمادة دوائية فعالة أن يتأثر أيضاً بحجم دقائق المادة الدوائية. وفقاً لذلك‎ ‏يمكن في تجسيدات مثيرة للاهتمام في هذا الاختراع أن تعرّف المادة الجوائية الفعالة من ناحية‎ ‏استخدام‎ Sia) ‏يمكن تحديد توزّع حجم الدقائق من خلال ليزر الانعطاف‎ ٠ ‏توزّع حجم الدقائق‎ ٠5 .Mie Frauenhofer ‏يتم حساب توزيع حجم الدقائق وفقاً لنظريات‎ ٠ (Malvern Mastersizer 2000 ‏لأعداد دون‎ Ade ‏تشتت العينة أولاً في محلول تنسيد كعملية معالجة أولية. ثم يتم نقل كميات‎ ‏باقي من المركب المشتت بشكل أولي إلى حمام تشتيت حيث يزداد تشتت الدقائق مع استمرار‎ ‏التحريك ومعالجته بالأمواج فوق الصوتية. يدوّر هذا المحلول المعلق خلال خلية قياس. يستمر‎ ‏التحريك أثناء القياس بينما يتم إطفاء الأمواج فوق الصوتية.‎ Ye
YY
‏يتم عادة تحديد توزع حجم الدقائق من خلال عملية الانعطاف الليزري - المذكور أعلاه- للمادة‎ ‏ميكرو لترء‎ ٠٠١ ‏الدوائية الفعالة بحيث يكون 798 على الأقل من الحجم لها حجم دقائق أقل من‎ ie ‏ميكرو لترءلكن يفضل أكثر أن تكون أقل من 50 ميكرو‎ VO ‏لكن يفضل أن تكون أقل من‎ ‏ميكرو لتر. في بعض التجسيدات؛ يكون توزيع حجم الدقائق بحيث يكون‎ Er ‏كأن يكون حوالي‎ ‏ميكرو‎ Ve ‏ميكرو لتر؛ كأن يكون أقل من‎ TY ‏على الأقل من الحجم لها حجم دقائق أقل من‎ 250 ١ ‏ميكرو متر. في تجسيدات أخرى؛ يكون توزيع حجم‎ ٠١ ‏لتر أو يفضل أكثر أن تكون أقل من‎ ‏ميكرو لتر.‎ ٠١ ‏الدقائق بحيث يكون 780 أو أقل من الحجم لها حجم أقل من‎ ‏مع ذلك ؛ من المهم معرفة أن استخد ام أحجام دقائق أصغر من المعدل لا يكون مقبو :0 فعلياً‎ ‏بالتالي؛ في تجسيدات مثيرة للاهتمام في.هذا الاختراع؛ يكون للمادة الدوائية الفعالة توزيعٌ لحجم‎ ‏لما تم تحديده بالانعطاف الليزري- على الأقل 798 من حجم المادة الدوائية‎ La, - ‏الدقائق‎ ٠ ‏ميكرو متر.‎ ١1 ‏الفعالة يحتوي على حجم دقائق أكبر من‎ ‏يرتبط‎ ٠. (A ‏(حجم ؛ 0 (ميكرو‎ D« ‏في بعض التجسيدات « يكون معدل حجم الدقائق المستخدم‎ ‏معدل حجم الدقائق عادة بسواغ؛ كمعدل حجم دقائق مادة قاعدية. يقصد بمعدل حجم الدقائق أنه‎ ‏تكون الدقائق موزعة‎ Cun coded ‏توزع الدقائق الذي تم قياسه بالانعطاف الليزري الموضح‎ ‏من معدل حجم الدقائق و79 أقل من حجم الدقائق؛‎ Sel ‏من الدقائق تكون‎ 75٠ ‏بحيث أن‎ No ‏وحيث يتم تحديد التوزيع بالحجم.‎ "alkaline substance ‏المادة القاعدية‎ ‏كما هو مذكور؛ يجب أن يتضمن الشكل الجرعي المعطى عن طريق الفم مادةٌ قاعدية. حيث أنه‎ ‏ارتباط فيزيائي مع المادة‎ Alla ‏في‎ alkaline substance ‏من المهم أن تكون المادة القاعدية‎
الدوائية الفعالة؛ ‎lornoxicam Jia‏ . يعتقد أن المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ تهيئ ‎dull‏ ‏المحيطة بالمادة الدوائية الفعالة بحيث تساعد على انحلال المادة الدوائية الفعالة في المحاليل الحمضية عند تعرض التركيب إلى محلول قاعدي أو للماء. عادة ما تتراوح النسبة المولارية بين المادة الدوائية الفعالة والمادة القاعدية ‎alkaline substance‏ © بين ‎Vg ٠٠١:١‏ حيث يفضل أن تكون النسبة المولارية المذكورة إما 800:1 56001 1: 8 أو ‎Fe‏ لكن يفضل أكثر أن تكون ‎Y :١‏ في تجسيدات أخرى. تكون النسبة المولارية للمادة الدوائية الفعالة والمادة القاعدية ‎alkaline substance‏ تساوي ‎Ne)‏ يفضل استخدام النسبة ‎٠١ :١‏ بشكل خاص في التجسيد الذي تكون فيه المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ عبارة عن حمض أميني أو أحد مشتقاته؛ مثل ‎histidine « lysine‏ ¢ أو ‎arginine‏ + أو أحد ‎٠‏ مشتقاتها. كما هو مستخدم ‎(Lia‏ يقصد بالمصطلح " مادة قاعدية" أن يتضمن مواد توفر درجة حامضية قاعدية تتراوح بين 4- ؛١-‏ حيث يفضل أن تتراوح بين 8- ‎VY‏ = عند تذويبها بالماء عند درجة حرارة الغرفة في كمية تساوي حوالي ‎٠١‏ ملغم/ مل. ‎a‏ لذلك؛ يشتمل المصطلح " مادة قاعدية" على القاعدة ‎AS‏ لحمض عضوي أو غير عضويء؛ كأن يتوفر على شكل ملح موافق عليه صيدلياً مشتق من أحد الأحماض العضوية ‎J‏ ‏غير العضوية أو أحد المخاليط المشتقة منهاء أمينات عضوية وبعض ‎amino acids‏ § أحد مشتقاتها. عادة ما يكون الحمض العضوي أو غير العضوي - الذي تشتق منه القاعدة المكافئة- ذو عام يتراوح بين ‎NE =f‏
Yo alkaline substances ‏أهم المواد القاعدية‎ ١ ‏يبين الجدول‎ ‏لبناء الكيمياني‎ ٠ Na,CO; Di-sodium ‏أملاح‎ ‎carbonate oo = © | carbonic acid
Sodium carbonates and carbonate hydrogencarbonates) and
NaHCO Sodium phosphoric acid (phosphates and
LE 3 hydrogen- mono hydrogenphosphates). carbonate ‏تتراوح‎ pKa ‏الأملاح ذائبة ولها‎
Sodium ١١ ‏بين ؛-‎ bicarbonate vv ¢ | NasPOqy Tri-sodium phosphate v v | Na,HPO, Di-sodium hydrogen- phosphate cr Fe ‏فجن لصا‎ ‏بوالار0مثلين ند‎ Organic amines trans a (CH;CH,),NH | Diethyl amine (CH,CH,);N | Tricthyl amine ‏فى‎ pH) AY CH, NO; Codeine ( q,A ٠١ ‏ارتل بهكام:‎ Lysine ‏تتراوح‎ pKa ‏ذات‎ Amino acids
AQ :pKa, ١٠) =A ‏بين‎ ‎١ ٠ ,ّّْ pKa;
Ya
X,Y :pKa, C¢H,4N,O, Arginine 4.) pKa; ١١ pKa;
VV, ¢ =pH رتل/مغ٠٠١(‎ ‏ماء)‎ ‏خا‎ pKa ‏رومت‎ Histidine ٠.١ pKa; 4,» pKa;
Vv, V=pH ae ١ ٠ ) ‏ماء)‎ ‏168مالحمض.‎ af ‏تقريبية وتشير إلى‎ af ‏في هذا الجدول عبارة عن‎ pKa ‏قيم‎ ‏عبارة عن حمض‎ alkaline substance ‏في أحد تجسيدات الاختراع الحالي؛ تكون المادة القاعدية‎ pKa ‏يكون للحمض العضوي أو غير العضوي‎ die Fide ‏عضوي أو غير عضوي أو أحد خليط‎ ‏لكن يفضل أكثر أن تتراوح بين‎ Ye -7 ‏حيث يفضل أن تتراوح بين‎ VE ‏تتراوح بين ؛-‎ ‏كأن تتراوح بين‎ OY -8,5 ‏كأن تتراوح بين‎ ٠ -8 ‏لكن يفضل أكثر أن تتراوح بين‎ ٠7 -"
AY,0 -4 ‏17-4؛ كأن تتراوح بين‎ ‏عبارة عن أحد‎ alkaline substance ‏في بعض تجسيدات الاختراع الحالي؛ تكون المادة القاعدية‎ : ‏أملاح حمض غير عضوي مثل‎ hydrogencarbonic acid, dihydrogenic phosphoric acid and hydrogenic phosphoric acid. ٠
YYV)
Yv : ‏سالب يكون إما من مجموعة‎ 0 Jl anion ‏أي أن الملح يمتلك‎ ‏موجباً يكون عبارة‎ anion ‏كما ويمثلك الملح‎ «carbonate, phosphate, and hydrogenphosphate ‏عن معدن ترابي يتم اختياره من المجموعة التالية: الصوديوم؛ البوتاسيوم 6 الكالسيوم؛ المغنيسيوم‎ ‏سالب‎ anion ‏وما شابهها , مثلاً؛ ملح يحتوي على‎ sodium, potassium, calcium, magnesium
Mg? «Ca? ‏ل‎ Na’ ‏موجب يكون إما‎ anion y POY (HPO, ‏يكون إما رو‎ © : ‏يكون ملح أحد الأحماض غير العضوية إما‎ Gale ‏لا يفضل‎ .di-sodium carbonate, di-sodium hydrogenphosphate and tri-sodium phosphate ‏؛ وذلك لتأثيرها الفوّار- إلا إذا كان ذلك مرغوباً.‎ hydrogencarbonate ‏عادة استخدام أملاح‎ ‏عبارة عن أحد‎ alkaline substance ‏في بعض تجسيدات الاختراع الحالي؛ تكون المادة القاعدية‎ : ‏حيث يكون الحمض العضوي إما‎ ٠ ‏أملاح حمض عضوي‎ ٠١ ‏سالب يكون إما‎ anion ‏أي أن الملح بحتوي على‎ . citric acid, maleric acid or acetic acid ‏عادة ما يكون ملح حمض‎ . acetate, hydrogencitrate, citrate, hydrogenmaleate or maleate 0 : ‏غير عضوي عبارة عن‎ ‏ويفضل‎ » sodium acetate, trisodium citrate, disodiumhydrogencitrate or disodium maleate . trisodium citrate ‏أن يكون‎ ٠ ‏عبارة عن أمين غير‎ alkaline substance ‏تكون المادة القاعدية‎ ٠ ‏في تجسيد آخر للاختراع الحالي‎ : ‏عضوي؛ حيث يكون إما‎
YA
‎hydroxylamine, diethyl amine, triethyl amine or hydrazine‏ في تجسيد ‎OAT‏ للاختراع؛ تكون ‏المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ عبارة عن ‎lysine ١ histidine J— amino acid‏ أو ‎٠ arginine ‏مازلنا نفكر في أن تكون المادة القاعدية ‎ALE alkaline substance‏ للذوبان في الماء. كأن يقع © ضمن مركبات ذات ذائبية قليلة في الماء: يمكن تذويب جزء واحد من المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ في ‎٠٠١‏ جزء من الماء على الأكثر. يفضل أن تكون المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ قابلة للذوبان في الماء: يمكن تذويب جزء واحد من المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ في ‎Ye‏ جزء من الماء على الأكثر. ‏من المهم أيضاً أن تكون المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ في الحالة الصلبة؛ كأن تكون على ‎٠‏ شكل مسحوق؛ حبيبات أو ما شابهها ‏العملية ‏كما هو مذكور أعلاه؛ تشتمل عملية الاختراع على خطوة أولى تتضمن خلط المادة الدوائية الفعالة ‎sald‏ القاعدية ‎alkaline substance‏ بحيث يكون الخلط شديداً وباستخدام عملية ميكانيكية. ‏تهدف خطوة الخلط المذكورة إلى توكيد حدوث ارتباط فيزيائي بين المادة الدوائية الفعالة والعامل ‎١‏ القاعدي وذلك لنحصل على البيئة المحيطة المرغوب فيها. لنضمن الارتباط الفيزيائي» قد يكون ‏من الأفضل عدم إضافة السواغات ‎excipients‏ أخرى وأن يتم استخدام المادة الدوائية الفعالة ‏والمادة القاعدية ‎alkaline substance‏ بنسب مولارية تتراوح بين ‎٠٠١ :١‏ و1: ‎.١‏ حيث يفضل ‏أن تتراوح بين ‎:١‏ 860 1: 60 1: 40 أو ‎:١‏ 0©؛ لكن يفضل أكثر أن تتراوح بين ‎.٠١ :١‏ ‏ففق
Y4 ‏عادة لا يكون الهدف من عملية الخلط المذكورة أن تؤثر على حجم دقائق المادة الدوائية الفعالة.‎ ‏في بعض الحالات؛ قد يكون متوقعاً أن يعمل الخلط الشديد على تقليل حجم دقائق المادة القاعدية‎ ‏ميكرولتر.‎ ٠٠١ ‏عند إجرائها على دقائق ذات أحجام أكبر من‎ alkaline substance cell ‏يجب أن تتم عملية الخلط تحت ظروف تستثني إضافة مواد سائلة مثل السوائل المائية؛‎ ‏مخاليط من المذيبات 5 العضوية والماء؛ وذلك لتوفير ظروف يمكن من خلالها التقليل‎ © ‏من تحلل المادة الدوائية الفعالة. بالتالي؛ يتم استبعاد أي من خطوات عملية تكوين الحبيبات‎ oad wet-granulated ‏الرطبة‎ ‏يتم الخلط من خلال عملية ميكانيكية تعمل على نقل الطاقة إلى خليط المادة الدوائية‎ ‏الفعالة والعامل القاعدي وذلك لترتبط المادة الدوائية الفعالة فيزيائياً مع المادة القاعدية‎ ‏بمسافة أقرب من تلك المتوقعة من الخلط التقليدي لتكوين مادة دقائقية.‎ alkaline substance ٠ ‏تتضمن المادة الدقائقية الناتجة على المادة الدوائية الفعالة وعلى المادة القاعدية‎ ‏تخلطان بشكل متجانس مع بعضهماء؛ لكنهما ليستا مشتتين جزيئياً‎ alll alkaline substance ‏ضمن بعضهما البعض. بالتالي من المهم معرفة أن المادة الدقائقية الناتجة تحتوي على كل من‎ ‏المادتين (القاعدية والدوائية) كدقائق منفصلة.‎ le ‏يمكن هنا تطبيق أي عملية ميكانيكية ينتج عنها مادة دقائقية بالشكل المعرّف هنا. بشكل‎ NO ‏تتطلب العملية الميكانيكية خلطاً شديداً كالذي يوفره الخلط المساند. يقصد بمصطلح " الطحن‎ ‏المسائد" أنه خلط ميكانيكي شديد لمادتين أو أكثر ليجلبها ليكون بينها ارتباطاً فيزيائياً بمسافة أقرب‎ ‏من تلك المتوقعة من أي عملية خلط تقليدية أخرى كطريقة الخلط الدوارة.‎
Ya ‏كما ويتضمن المصطلح "الطحن المساند" المستخدم هنا أي عملية يمكن من خلالها الحصول على‎ ‏ذات المادة الدقائقية التي يمكن الحصول عليها من الطحن المساند؛ كإجراء الخلط تحت عملية‎ ‏كما هو موضح هنا.‎ CU ‏تكوين الحبيبات الجافة مثل التراص‎ alkaline substance ‏يفضل إجراء عملية الطحن المساند للمادة الدوائية الفعالة والمادة القاعدية‎ ‏فقط؛ لكن يمكن مع ذلك إضافة كميات أقل من مواد أخرى في حالة الحصول على انحلال سريع.‎ © ‏للااتصاق - والتي‎ Ale alkaline substance ‏في التجسيدات التي تكون فيها المادة القاعدية‎ ‏كمادة قاعدية- فإنه من الأفضل إضافة‎ amino acids ‏لوحظت بالارتباط مع استخدام بعض‎ : ‏كميات أقل من المكونات الأخرى مثل‎ calcium monohydrogen phosphate, anhydrous (CaHPO3), trisodium phosphate (Na3POy), magnesium aluminium silicate, magnesium oxide, calcium carbonate (CaCOs3), calcium Vo sulphate dihydrate (CaSO4, 2H,0), sorbitol or talc ‏فى أحد التجسيدات المفضلة؛ يتم إجراء الطحن المساند لخليط يحتوي بشكل أساسي على المادة‎ . alkaline substance ‏الدوائية الفعالة والمادة القاعدية‎ ‏فقط ويتم الطحن بنفس الطرق‎ alkaline substance ‏في أحد التجسيدات؛ يتم طحن المادة القاعدية‎ ‏كالطحن المساند أو أي أدوات أخرى مناسبة. ينتج الطحن عادة بمعدل حجم لدقائق المادة القاعدية‎ ١ ٠٠١ -١ ‏يتراوح بين‎ OS lg Se 40860 -١ ‏ضمن مجال يتراوح بين‎ alkaline substance alkaline substance ‏ميكرو لتر. بعد طحن المادة القاعدية‎ ٠٠١0 —0 ‏كأن يتراوح بين‎ eal ‏ميكرو‎ ‏؛ يتم خلطها مع المادة الدوائية الفعالة؛ والتي يكون توزيع حجم الدقائق فيها بحيث أن 0 على‎ ‏ميكرو لتر أو‎ ٠١ ‏ميكرو لتر؛ كأن يكون أقل من‎ TY ‏من الحجم لها حجم دقائق أقل من‎ JY
١ ‏ميكرو متر. في تجسيدات أخرى؛ يكون توزيع حجم الدقائق‎ ٠١ ‏يفضل أكثر أن تكون أقل من‎ ‏ميكرو لتر. لا يهدف من الخلط هنا أن‎ ٠١ ‏بحيث يكون 780 أو أقل من الحجم له حجم أقل من‎ ‏يكون عملية تنطوي على قوة كبيرة مؤثرة على الخليط؛ لكن تهدف فقط إلى خلط المكونات. يتبع‎ ‏يعمل الضغط فيها على تقريب المادة الدوائية الفعالة من‎ Cin ‏ضغطٌ التركيب إلى أقراص؛‎ Lala) ‏المادة الدوائية الفعالة بشكل لا يمكن الحصول عليه إلا بالطحن المسائد.‎ © في أحد تجسيدات الاختراع المثيرة للاهتمام؛ تكون العملية الميكانيكية فيها عبارة عن طحن مساند. يمكن إجراء الطحن المساند باستخدام أدوات طحن معيارية ‎Jie‏ مطحنة طرق (مثل مطحنة فيتزء متوفرة من قبل ‎(Fitz Patrick‏ يمكن إجراء عملية الطحن المساند باستخدام كرة الطحن (مثل مطحنة ‎«(Fritz‏ والتي تحتوري على كرات تتحرك عمودياً؛ مثل مطحنة ‎Struers‏ ‎٠‏ الكروية؛ متوفرة ‎Lad‏ من قبل هوسوكاواء أداة دمج ميكانيكي (كتلك المتوفرة من قبل ‎(Hosokawa‏ أو مطحنة ‎J jal Micros Ring‏ يمكن لأداة رص ‎aay‏ أن تقوم بالطحن المسائد.
AG ‏هندسة العمليات‎ + Gerteis Maschinen ‏من‎ Minipactor® Jie ‏بالتالي؛ بفهم من المصطلح "الطحن المساند" أنه عملية ينتج عنها تكوين ارتباط فيزيائي قوي بين‎ ‏هذا الارتباط باستخدام قوة عالية نسبياً بالاندماج مع‎ Loy ‏ومادة قاعدية. يمكن أن‎ lomoxicam ‏تأثير لمدة زمنية قصيرة؛ عند استخدام الرص الدوّار. عند استخدام الرص الدوارء تتراوح عادة‎ ve ‏كيلو نيوتن/سم بزمن تأثير أقل من دقيقة واحدة. يوفر ضغط الأقراص‎ VET ‏قوة الرص بين‎ ‏نسبياً بالاندماج مع )04 تأثير قصير نسبياً. توفر عملية تكوين الأفقراص عادة‎ Ale ‏قوة‎ Lia ‏قوة تساوي ؛ كيلو نيوتن أو أكثر لقرص معياري دائري مقعر طول قطره ١٠مم وزمن تأثير أقل‎ ‏يمكن أن ينتج عن استخدام قوة قليلة نسبياً بالاندماج مع زمن تأثير‎ Alay ‏من دقيقة واحدة. بطريقة‎ ‏أطول الدرجة ذاتها التي تنتج عن الطحن المسائد. على سبيل المثال؛ يمكن لمطحنة كروية ذات‎ Ye vy
كرات تتحرك ‎Loses‏ أن توفر قوة ‎ALB‏ في الحالة الأخيرة؛ نحتاج إلى زمن تأثير أطول نسياً.
يمكن أيضاً استخدام زمن تأثير متوسط , عند التأثير بقوة متوسطة من قبل الاندماج الميكانيكي أو
المطحنة الكروية ذات كرات تتحرك أفقياً. إذا كانت المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ ذات
حجم دقائقي صغير؛ يمكن أن ‎Lay‏ الارتباط الفيزيائي من خلال الخلط البسيط الذي يتبعه مضغط 0 الخليط إلى أقراص. يمكن الحصول على الحجم الدقائقي المذكور من خلال الطحن.
المطحنة الكروية
يمكن تقسيم الطحن المسائد باستخدام المطحنة الكروية إلى طحن كروي بكرات تتحرك أفقياً أو
بكرات تتحرك عموداً. يوفر استخدام الطحن الكروي بالكرات التي تتحرك أفقياً قوة متوسطة
الشدة وتحتاج بالتالي إلى زمن تأثير متوسط؛ ‎Te —0 Se‏ دقيقة. مثال على أداة مناسبة ‎٠‏ الإجراء الطحن الكروي بكرات تتحرك أفقياً هي مطحنة فريتز. يوفر استخدام الطحن الكري
بالكرات التي تتحرك عمودياً قوة صغيرة وبالتالي تحتاج إلى زمن تأثير قوي. من الأمثلة على
الأدوات المناسبة لإجراء الطحن الكروي بكرات تتحرك عمودياً هي مطحنة ‎Struers‏ الكروية.
الاندماج الميكانيكي
‎Tana‏ العمل الأساسي هو أن يدور مسحوق بفعل دوّار؛ بينما يتم الحصول على قوة كبيرة عن ‎Vo‏ وصوله إلى رأس كبس. تتكرر هذه العملية على سرعة ‎Ale‏ محولاً بذلك المسحوق إلى مادة
‏دقائقية. من الأمثلة على هذه الأدوات هي وحدة الاندماج الميكانيكي ‎AMS-LAB‏ من هوكوساوا
‏ألبين.
vy الرص اللاف مبدأ عمل الرص اللاف هو أن يتم ضغط المسحوق بين رولين متقابلين لتنحصل على صفيحة صلبة تحطم بعدها في منخل لنحصل على مادة دقائقية. في هذه المادة الدقائقية؛ يتم الحصول على ارتباط ميكانيكي قريب بين دقائق المسحوق. من الأمثلة على الأدوات المستخدمة هى
AG ‏هندسة العمليات‎ + Gerteis Maschinen ‏من‎ Minipactor® © يقصد بالمصطلح 'تحول إلى دقائق صغيرة جدا" المستخدم هنا أنه دقائق لها معدل حجم أقل من حوالي © ميكرو متر تنتج من عملية الطحن. يقصد بالمصطلح ‎rpm’‏ بأنه ' دورة لكل دقيقة". يستخدم هذا المصطلح عادة في وصف عدد دورات جزء متحرك من أداة ما كشفرة أداة خلط أو بآلة أداة انحلال. ‎٠‏ يقصد بالمصطلح "حجم المنخل" ‎ally‏ قطر عين منخل. ‏يقصد بالمصطلح "811 بأنه "الرطوبة النسبية ¢ عادة ما يستخدم هذا المصطلح في وصف كمية بخار الماء الموجودة في الهواء عند ‎ia‏ حرارة معروفة. ‏يمكن استخدام خليط الاختراع الناتج من المادة الدوائية الفعالة والمادة القاعدية ‎alkaline substance‏ (الخليط الطحن المساند) مباشرة لصنع أشكال جرعية تعطى عن طريق ‎٠‏ الفم. أي أن هذا يتم دون الحاجة إلى إضافة أي سواغات ‎excipients‏ موافق عليها صيدلياً. مع هذاء فإنه في بعض تجسيدات الاختراع؛ تشتمل العملية خطوة ثانية تتضمن خلط أحد واحد أو أكثر من السواغات ‎excipients‏ الموافق عليها ‎Wasa‏ إلى المادة الدقائقية المذكورة باستخدام طرق خلط تقليدية كالخلط الدوار. بالتالي؛ يمكن أن يتضمن شكل جرعي يعطى عن طريق الفم على ‎YYV) 0‏
ءّ واحد أو أكثر من السواغات ‎excipients‏ الموافق عليها ‎aa‏ كمخفف؛ رابط؛ محلل؛ مادة تساعد على الانزلاق؛ ألوان؛ وما إلى ذلك. عادة ما يحتوي الشكل الجرعي على مخفف أو رابط أو محلل أو مادة تساعد على الانزلاق؛ أو لون أو اندماج بين سواغ واحد أو أكثر. ‎Ola‏ يمكن اختيار سواغ موافق عليه صيدليا بهدف الحصول على شكل جرعي يعطى عن ‎oo‏ طريق الفم لنحصل على أقراص؛ حبوب دواء؛ كبسولات؛ حبوب مغلفة؛ أو ما شابهها. وفقاً لذلك؛ في أحد التجسيدات المفضلة للاختراع؛ تتضمن العملية خطوة ضغط المادة الدقائقية تحث ظروف تكوين أقراص لنحصل بذلك على أقراص ‎٠‏ إن ضغط مسحوق إلى مادة دقائقية يحسن من قابلية انسياب عملية تكوين الأقراص؛ والتي يمكن أن تحسن من انحلال المادة الفعالة ‎٠ active substance‏ ‎0٠‏ في أحد التجسيدات؛ تكون السواغات ‎excipients‏ الموافق عليها صيدلياً المضافة عبارة عن رابط»؛ حيث يفضل أن يكون ‎Wad‏ يألف الماء؛ حيث يمكن أن يكون إما أحد مشتقات السيليلوز؛ السكرين أو البوفيدون. يمكن عادة استخدام أي رابط طالما أن للقرص الناتج زمن انحلال في الماء أقل من ‎Te‏ دقيقة عند درجة حرارة ‎OF‏ مئوية؛ حيث يفضل أن يكون أقل من ‎١١‏ دقيقة؛ لكن يفضل أكثر أن يكون أقل من #دقائق. ‎٠‏ بالتالي؛ يرتبط اتجاه آخر للاختراع بتركيب دوائي يعطى عن طريق الفم يتضمن: - مادة دوائية فعالة لها ذائبية عند درجة حرارة الغرفة أقل من 70:1 وزن/ حجم في ‎٠,١‏ ‏مولار من ‎hydrochloric acid‏ أو لها ‎pKa‏ أقل من €0,0 - مادة قاعدية ‎alkaline substance‏ واحدة أو أكثر؛ و
Yo saccharine «cellulose ‏كمشتقات‎ hydrophilic polymer ‏رابط على شكل مبلمر آلف للماء‎ - .povidone ‏أو‎
Pa ‏خصائص‎ على العكس مما عرف سابقاً؛ فقد أظهرت الدلائل أنه ‎(Say‏ الحصول على انحلال سريع للمادة © الدوائية الفعالة من خلال عملية تستثني إضافة السوائل؛ مثل السوائل المائية؛ إلى مادة دقائقية تتضمن المادة الدوائية الفعالة والمادة القاعدية ‎alkaline substance‏ . بالتالي؛ في أحد تجسيدات الاختراع؛ تكون المادة الدقائقية الناتجة أو خليط من مكونات المادة الدوائية الفعالة والمادة القاعدية ‎alkaline substance‏ - يمكن أن تخلط اختيارياً مع سواغات 415" إضافية- ذات جانب انحلاظلي خارج جسم الكائن الحي — عند تعرضها لاختبار انحلال ‎٠‏ باستخدام ‎١90860‏ مل من ‎NY‏ من !116 أو ‎Novy eV‏ من ‎HCl‏ تتم موازنتها عند ‎OV‏ مئوية بينما تم إضافة وسط الانحلال وجهاز بدالة الانحلال ‎١ USP‏ بمعدل تحريك ‎٠٠‏ دورة في الدقيقة- يتميز بكون ‎Os‏ / وزن/وزن على ‎JR‏ امن المادة الدوائية الفعالة موجودة بشكل ذائب في وسط الانحلال بعد مرور ‎٠‏ 7 دقيقة على بدء اختبار الانحلال. في تجسيد آخر ؛+ يتم إجراء اختبار انحلال بمعدل تحريك ‎٠‏ دورة في الدقيقة مع تثبيت ‎١‏ الباراميترات ذاتها الموضحة أعلاه. يتميز جانب الانحلال خارج جسم الكائن الحي للتركيب الصيدلي بأن ‎75٠‏ وزن/ وزن على الأقل من المادة الدوائية الفعالة موجودة بشكل ذائب في وسط الانحلال بعد مرور ‎7١‏ دقيقة على بدء اختبار الانحلال. يفضل أن تكون المادة الدقائقية الناتجة أو خليط المكونات ذو جانب انحلالي خارج جسم الكائن الحي يتميز بكون 785 وزن/ وزن على الأقل؛ كأن يكون 770 وزن/وزن؛ على الأقل 765
وزن/ وزن؛ على الأقل 770 وزن/وزن؛ على الأقل 775 وزن/ وزن؛ أو على الأقل 780 وزن/ وزن من المادة الفعالة ‎active substance‏ موجودة بشكل ذائب في وسط الانحلال بعد مرور ‎Yo‏ دقيقة على بدء اختبار الانحلال. كما وسبق ذكره؛ يمكن إضافة سواغات ‎excipients‏ إضافية موافق عليها صيدياً إلى المادة ‎٠‏ الدقائقية؛ مثلاً بهدف تحسين معدل الانحلال. في تجسيدات مفضلة للاختراع؛ يتم ضغط المادة الدقائقية إلى أقراص. يوفر المخترع الحالي أدلة على أن خطوة ضغط المادة الدقائقية تعطي انحلالاً أسرع 1000016000 في 110.1 من ‎HC‏ ‏بالتالي؛ في تجسيد ‎«AT‏ تكون للأقراص الناتجة جانب انحلال خارج جسم الكائن الحي- عند تعرضها لاختبار انحلال باستخدام )+ ‎N‏ من ‎HCL‏ تتم موازنتها عند ‎OY‏ مئوية بينما تم إضافة ‎٠‏ وسط الاتحلال وجهاز بدالة الانحلال ‎USP‏ 7 بمعدل تحريك ‎٠٠‏ دورة في الدقيقة- يتميز بكون 7# وزن/وزن على الأقل من المادة الدوائية الفعالة موجودة بشكل ذائب في وسط الانحلال بعد مرور ‎Y ٠‏ دقيقة على بدء اختبار الانحلال ‎٠‏ ‏يفضل أن تكون المادة الدقائقية الناتجة أو خليط المكونات ذو جانب انحلالي خارج جسم الكائن الحي يتميز بكون 780 وزن/ وزن على الأقل؛ كأن يكون 7488 وزن/وزن؛ على الأقل ‎Fae‏ ‎١٠‏ وزن/ وزن؛ على الأقل 7485 وزن/وزن؛ من المادة الفعالة ‎active substance‏ موجودة بشكل ذائب في وسط الإنحلال بعد مرور ‎١‏ دقيقة على بدء اختبار الانحلال . ‎YYV) |‏ vv
الاستقرار :0
يمتلك الشكل الجرعي للاختراع المعطى عن طريق الفم عمر تخزيني يكون على الأقل بجودة
ذلك المعالج بإضافة سوائل مائية. وقد ثبت أنه أثناء المرحلة التطورية؛ يكون استقرار التركيبات
المطحونة أفضل بكثير من استقرار التركيبات الناتجة بالطرق ‎dil‏ بغض النظر عن كون © المحتوى المائي عند المستوى ذاته.
بالتالي يرتبط تجسيد معين للاختراع بشكل جرعي يعطى عن طريق الفم يحتوي على
‎lornoxicam‏ مرتبط فيزيائياً بالمادة ‎alkaline substance dell‏ ؛ حيث يكون الشكل الجرعي
‏المعطى عن طريق الفم مستقراً كيميائياً بالنسبة ‎lomoxicam‏ ؛ بحيث يكون 785 من وزن
‎lornoxicam‏ موجوداً في الشكل الجرعي المعطى عن طريق الفم يعد “ أشهر على الأقل من ‎Ve‏ تخزينه عند درجة حرارة ‎0Y0‏ مئوية 5 ‎ZT‏ 811 في الظلام. يمكن أن يتم التخزين في أوعية
‏مغلقة؛ مواد تعبئة مبثّرة؛ أو أوعية مفتوحة. يفضل أن يكون 785 وزن/ وزن على ‎I‏ لكن
‏يفضل أكثر أن يكون 90 7 وزن/ وزن على الأقل؛ لكن يفضل أكثر على الأقل أن يكون 795
‏على الأقل؛ لكن يفضل أكثر أن يكون 794 وزن/ وزن على الأقل من ‎Tornoxicam‏ موجوداً في
‏التركيب المذكور أو الوحدة الجرعية بعد 7 أشهر على الأقل؛ حيث يفضل أن يكون لأكثر من ‎١١ ١‏ شهر على الأقل؛ لكن يفضل أكثر أن يكون أكثر من ‎YT‏ شهر على الأقل من التخزين تحت
‏الظروف المذكورة أعلاه.
‏ترتبط طريقة أخرى لتعريف اتجاه الاستقرار بتركيز نواتج التحلل أو الشوائب في الشكل الجرعي
‏المعطى عن طريق الفم المذكور من ‎Jornoxicam‏ . يتم تحديد تركيز نواتج التحلل الموجودة في
‏الشكل الجرعي المعطى عن طريق الفم بعد “ أشهر على الأقل؛ كأن يكون بعد “أشهرء؛ من ‎Ys‏ تخزينه عند درجة حرارة ©" مئوية و7750 ‎ARH‏ الظلام. يمكن أن يتم التخزين في أوعية
YA
‏مغلقة؛ مواد تعبئة مبثرة؛ أو أوعية مفتوحة. يفضل أن يكون المجموع الكلي لنواتج التحلل في‎ « lornoxicam ‏من الكمية الأولية‎ ١١ ‏الشكل الجرعي المعطى عن طريق الفم بكميات أقل من‎ ‏لكن يفضل أكثر أن تكون أقل من 70 لكن يفضل أكثر‎ 7٠١ ‏حيث يفضل أكثر أن تكون أقل من‎ ‏أن تكون أقل من 77 وزن/ وزن.‎ ‏لكن يفضل أكثر أن‎ ed VY ‏يفضل أكثر أن يزيد عن‎ CV ‏هذا يسمح بعمر تخزيني يزيد عن‎ © ‏شهر.‎ YN ‏شهر؛ لكن يفضل أكثر أن يزيد عن‎ YE ‏يزيد عن‎ ‏هناك سبب لنعتقد أنه عند صياغة تركيب وفقاً للاختراع باستخدام مواد دوائية فعالة أخرى مثل‎ ‏أن هذه المواد الدوائية الفعالة ستحتاج إلى متطلبات‎ - thiazinecarboxamides Jw - 5 ‏الاستقرار ذاتها الموضحة أعلاه.‎ ‏إضافية‎ excipients ‏سواغات‎ Ve ‏كما هو مذكور أعلاه؛ يمكن الشكل الجرعي للاختراع المعطى عن طريق الفم أن يتضمن عدداً‎ ‏الموافق عليهما صيدلياً بالإضافة إلى المادة القاعدية‎ excipients ‏إضافياً من السواغات‎ ‏؛ المواد‎ surfactants ‏؛ خافضات التوتر اللسطحي‎ solvents ‏كالمذيبات‎ ¢ alkaline substance ¢ ‏؛ المغطيات‎ disintegrants ‏؛ المسيبات ¢ المحللات‎ diluents ‏؛ المخففات‎ binders ‏الرابطة‎ ‎artificial ‏؛ المحليات الاصطناعية‎ stabilisers ‏المقرات‎ « lubricants ‏المزلقات‎ ¢ fillers ‏المالئات‎ ٠ ‏أو ملونات‎ buffering agents ‏؛ عوامل منظمة‎ flavouring agents ‏منكهة‎ Jal se « sweeteners . colorants 7١/1 0 va
Lo : ‏يمكن إدخال مواد محللة مثل‎ alginic acid - alginates, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, crospovidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), cellulose ‏متوفر لدى شركة‎ LH 11, LH 20,LH 21, LH 22, LH 30, LH31,LH32 : Jia) ‏بشكل قليل‎ © ‏و‎ ) Shin-Etsu Chemical microcrystalline cellulose, polacrilin potassium or sodium, polyacrylic acid, polycarbofil, polyethylene glycol, polyvinylacetate, polyvinylpyrrolidone ‏مثل‎ ‎Polyvidon® CL, Polyvidon® CL-M, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL, Polyplasdone® ٠
XL-10 : Jw sodium carboxymethyl starch
Nia) (Primogel® and Explotab®), sodium croscarmellose sodium starch ‏ل‎ Ac-Di-Sol® ‏مل‎ cross-linked carboxymethylcellulose sodium salt; pre-gelatinised ‏الذرة؛ نشا الأرز)ء نشا مجلتن أولياً‎ Las ‏(مثل نشا البطاطاء‎ glycolate, starches Vo .starch
Fo ‏سيعرف ذوو الخبرة في هذا المجال أنه يفضل أن تتحلل الأقراص القابلة للانضغاط خلال‎ ‏دقيقة؛ لكن يفضل أكثر أن تذويب خلال ددقائق؛‎ ١١ ‏دقيقة؛ لكن يفضل أكثر أن تتحلل خلال‎ ‏دقيقة؛ لكن يفضل أكثر أن‎ Vo ‏خلال‎ pa A Jas aie ‏يفضل استخدام المحلل الذي ينتج‎ ٠ ‏بالتالي‎ ‏دقيقة؛ لكن يفضل أكثر أن تذويب خلال #دقائق.‎ Vo ‏تتحال خلال‎
Lodex® ‏(مثل‎ dextrins, maltodextrins ‏الروابط مثل‎ / fillers ‏يمكن إضافة المالات/ المخففات‎ © « isomalt ١ erythritol ¢ inositol ¢ glucose ٠؛‎ fructose « dextrose 1 5 and Lodex® 0 «Tabletose® « lactose -8 « lactose —a ‏المجفف بالبخ؛‎ lactose ‏(مثل‎ lactose ¢ lactitol ‏و‎ «(Fast-Floc® ‏أو‎ Microtose «Pharmatose® ‏درجات مختلفة من‎ maltitol, maltose, mannitol, sorbitol, sucrose, tagatose, trehalose, xylitol, low-substituted hydroxypropylcellulose Ye ‏متوفر لدى شركة‎ LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 Ji) ‏بشكل قليل‎ ‏كدرجات‎ microcrystalline cellulose ‏السيليلوز دقيق البلورات‎ 1 Shin-Etsu Chemical «Avicel® PHI105 ‏أو‎ Avicel® 211102 Avicel® 111101 ‏مقثل‎ Avicel® ‏مختلفة من‎ ‏نشويات أو نشويات‎ «(Solka-Floc® ‏و‎ 58 Tai® «Vivacel® ‏هاءهمعسق‎ «Elcema® 0 ‏و‎ ( pre-gelatinised starch ‏الأرز ؛ النشا المجلتن أولياً‎ Las ‏معدلة ) كنشا البطاطا؛ نشا الذرة؛‎ Vo polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer, agar (e.g. sodium alginate), calcium hydrogen phosphate, calcium phosphate (e.g. basic calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate), calcium sulphate, carboxyalkylcellulose, dextrates, dibasic calcium phosphate, gelatine, gummi arabicum, hydroxypropyl cellulose,
١ hydroxypropylmethylcellulose, magnesium carbonate, magnesium chloride, methylcellulose, polyethylene glycol, polyethylene oxide, polysaccharides e.g. dextran, soy polysaccharide, sodium carbonate, sodium chloride, sodium phosphate. stearic acid, metallic stearates, talc, ‏كل‎ disintegrants ‏يمكن إضافة المزلقات والمسيبات‎ ‏اندماجة؛ و‎ 8 da yee ‏ذات درجات انصهار عالية؛ زيوت نباتية‎ waxes © ‏تشتمل المزلقات المناسبة‎ sodium stearyl fumarate, polyethylenglycols and alkyl sulphates ‏الزيوت النباتية المهدرجة وما‎ ¢ tale, magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid ‏على‎ ‎. magnesium stearate ‏يفضل استخدام‎ ٠ ‏شابهها‎ ‎: Jie ‏كالمواد غير الأيونية‎ surfactants ‏يمكن إضافة خافضات التوتر السطحي‎ polysorbate 20, polysorbate 21, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 61, Ve polysorbate 65, polysorbate 80, polysorbate 81, polysorbate 85, polysorbate 120, sorbitane monoisostearate, sorbitanmonolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate, glyceryl monooleate and polyvinylalkohol), anionic. : Jw (docusate sodium and sodium lauryl sulphate) and cationic : Jw 1° ‏أو‎ benzalkonium chloride, benzethonium chloride and cetrimide) or mixtures thereof « colorants ‏المناسبة الموافق عليها صيدليا الملونات‎ excipients ‏تتضمن‎ ٠ ‏مخاليط مشتقة منها‎ ‏للحامضية.‎ buffering agents ‏وعوامل منظمة‎ ¢ flavouring agents ‏عوامل منكهة‎
¢Y ‏يمكن إضافة شريط مغلف لتركيب الاختراع الحالي بشرط ألا يؤخر التغليف - بشكل كبير-‎ ‏عملية إطلاق المادة الدوائية الفعالة من التركيب؛ لكن أن يعمل على زيادة سهولة البلع؛ يحسن من‎ ‏المظهر؛ الاستقرار أو يقلل من مشاكل التغبر.‎ : ‏يمكن إضافة أشرطة تغليف مثل‎ hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) (e.g. HPMC ES, HPMC El 5), ° hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polydextrose and maltodextrin,
Sepifilm™ and Sepifilm™ LP ‘Shin-Etsu Chemical ‏المتوفر من قبل شركة‎ Seppic S.A. Pharmacoat® ‏المتوفر من قبل‎ : ‏يمكن إضافة مواد إلى الشريط مثل‎ acetylated monoglyceride, acetyltributyl, acetyltributyl citrate, acetyltriethyl citrate, Ve benzyl benzoate, calcium stearate, castor oil, cetanol, chlorebutanol, colloidal silica dioxide, dibutyl phthalate, dibutyl sebacate, diethyl oxalate, diethyl malate, diethyl maleate, diethyl malonate, diethyl fumarate, diethyl phthalate, diethyl sebacate, diethyl succinate, dimethylphthalate, dioctyl phthalate, glycerin, glyceroltributyrate, glyceroltriacetate, glyceryl behanate, glyceryl monostearate, hydrogenated vegetable oil, Yo lecithin, leucine, magnesium silicate, magnesium stearate, polyethylene glycol, propylene, glycol, polysorbate, silicone, stearic acid, talc, titanium dioxide, triacetin, tributyl citrate, triethyl citrate, zinc stearate, wax.
ٍْ ا تعريف مصطلحات مختارة ثم استخد امها في هذه الوثيقة يقصد بالمصطلح ‎shelf-life sail eal‏ " بأنه الفترة الزمنية التي تكون فيها المواد الدوائية الفعالة علاجياً في التركيب مستقرة تحت الظروف المحيطة؛ ‎a YO Sa‏ و811710 (رطوبة نسبية)؛ بحيث تكون 7980 على الأقل ‎٠‏ لكن يفضل أن تكون 790 يفضل أكثر أن تكون 798 من ° الكمية البد ‎al‏ للمو اد المذكورة ما تزال موجودة في التركيب ضمن عمر تخزينى ‎«Alaa‏ ‏يقصد بالمصطلحات "إطلاق سريع"؛ أو "إطلاق ‎i" inn‏ المقال هذا أنه تركيب إطلاق معدل ليكون إطلاق المادة الدوائية الفعالة وامتصاصها سريعين. تحديداً؛. يقصد بالمصطلحات ‎SUL‏ ‏سريع"؛ أو ‎SU‏ محفز”" في المقال هذا أنه عند تعرض تركيب ما إلى عملية انحلال كالموضحة أعلاه تكون ‎75٠0‏ وزن/ وزن من المادة الدوائية الفعالة قد تحللت خلال ال0١؟‏ الأولى من ‎٠‏ الاختبار.
يراد بالمصطلح ‎"fad‏ أن يرتبط باختيار السواغات ‎excipients‏ ؛ الحاملات؛ الناقلات؛ المذيبات ‎solvents‏ ¢ المذيبات ‎solvents‏ المسائدة المواد الحافظة؛ العوامل الملونة؛ العوامل المنكهة؛ وما إلى ذلك ٠؛‏ عند تحضير دواء باستخدام التركيب المذكور. يراد بالمصطلح "مصاغ أن يرتبط باختيار أداة نقل للتركيب أو اختيار أداة وعائية لوضع أو تخزين التركيب فيها.
‎٠‏ _ يراد في هذا المقال أن يشير المصطلح “سواغ موافق عليه ‎"lana‏ بأنه أي مادة خاملة من ناحية أنها لا تمتلك فعلياً أي تأثير علاجي أو وقائي بحد ذاته. يمكن إضافة أي سواغ موافق عليه صيدلياً إلى المادة الدوائية الفعالة بغرض جعل الحصول على صيغة صيدلانية ذات خصائص تقنية مقبولة؛ أمراً ممكناً.
تستخدم المصطلحات ‎NSAIDs’‏ " أو "موادطلم18< ' للإشارة إلى مجموعة من الأدوية تنتمي إلى المواد الدوائية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات ‎anti-inflammatory‏ والأملاح الموافق عليها صيدليا المشتقة منهاء الأدوية الأولية و(أو) تركيبات مشتقة منها بالإضافة إلى مخاليط مشتقة منها. تستخدم المصطلحات "1ه " أو مواد ‎opioid substances’‏ " للإشارة إلى مجموعة موالادء
أملاح موافق عليها صيدلياً؛ أدوية أولية و(أو) تركيبات مشتقة منها بالإضافة إلى مخاليط مشتقة منها مستخدمة في التخفيف من الآلام المتوسطة إلى الشديدة بسبب تأثير اتهاء سهولة معايرتهاء ونسبة المخاطرة- إلى- الاستفادة المفضلة ‎٠‏ تنتج ‎opioids‏ مسكنات من خلال الارتباط بمستقبلات خاصة داخل وخار ‎z‏ الجهاز العصبي المركزي .
‎٠‏ تستخدم المصطلحات ' ‎triptans‏ " أو " مواد ‎triptane substances‏ " المستخدمة هنا لتشير إلى مجموعة من المواد الدوائية وأملاح الموافق عليها صيدلياً المشتقة منهاء الأدوية الأولية و(أو) تركيبات مشتقة منها بالإضافة إلى مخاليط مشتقة منها تعمل كانطباقيات لمستقبلات : ‎٠ 5-hydroxytryptamine (5-HT)‏ تكون ‎triptan's‏ عادة ذات تأثير عال في التقليل من حدة الصداع النسبي لكنها لا تحول دون حدوث نوبات أخرى أو التقليل من عدد مرات حدوثها.
‎VO‏ تجسيدات أخرى في أحد اتجاهات التركيب الصيدلي الذي.يتم الحصول عليه وفقاً للعملية الموضحة في الشرح؛ حيث يتضمن التركيب الصيدلي في أحد التجسيدات:
0§ ‎NSAID -‏ ¢ و ‎amino acid -‏ أو أحد مشتقاته. في تجسيد آخر - تكون المادة الدوائية الفعالة عبارة عن : ‎ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, °‏ ‎bromazepam, ibuprofen, tolfenamic acid or dexibuprofen‏ أو أحد الأملاح الموافق عليها صيدلياً أو دواء أولي مشتق منها؛ - تكون المادة القاعدية ‎le alkaline substance‏ 3 عن ‎lysine ¢ histidine‏ « أو ‎arginine‏ . في تجسيد آخر ‎ - ٠‏ تكون المادة الدوائية الفعالة عبارة عن ‎lomoxicam‏ أو أحد الأملاح الموافق عليها صيئدلياً أو الأدوية الأولية المشتقة منها؛ - تكون المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ عبارة عن ‎lysine ¢ histidine‏ « أو ‎arginine‏ . في تجسيد آخر - تكون المادة الدوائية الفعالة عبارة . ‎lornoxicam‏ ¢ - تكون المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ عبارة عن عمتلتتقتط ‎lysine‏ « أو ‎arginine‏ .
0 5 في تجسيد آخر ض يتضمن التركيب الدوائي المعطى عن طريق الفم: ‎NSAID -‏ أو أحد الأملاح الموافق عليها صيدلياً أو دواء أولي مشتق منها؛ - وأحد أو أكثر من ‎J gall‏ القاعدية ‎alkaline substances‏ التي تكون عبارة عن ملح يحتوي ° على 0 سالب يكون إما رمج ‎(HPO‏ روم ‎anions‏ موجب يكون إما ‎Na"‏ أو ؛ - و مادة رابطة على شكل مبلمر آلف للماء ‎hydrophilic polymer‏ . في تجسيد آخر؛ يتضمن ض يتضمن التركيب الدوائي المعطى عن طريق ‎ill‏ ‎NSAID -‏ أو أحد الأملاح الموافق ‎Lede‏ صيدلياً أو دواء أولي مشتق منها؛ ‎٠‏ > واحد أو أكثر من ‎amino acids‏ أو مشتقاتها. في أحد تجسيدات هذا المجالء يكون ‎lysine ¢ histidine \ amino acid‏ « أو ‎arginine‏ . في أحد تجسيدات المجالين السابقين؛ يكون ‎NSAID‏ عبارة عن : ‎ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, ibuprofen or‏ ‎dexibuprofen‏ ‎٠‏ أو أحد الأملاح الموافق عليها صيدلياً أو دواء أولي مشتق منها.
ب في أحد تجسيدات المجالين السابقين ؛ يكون ‎NSAID‏ عبارة عن ‎lornoxicam‏ أو أحد الأملاح الموافق عليها صيدلياً أو أحد الأدوية الأولية. في أحد تجسيدات المجالين السابقين؛ يكون ‎NSAID‏ عبارة عن ‎ lormoxicam‏ ‏في أحد تجسيدات المجالين السابقين؛ يمتلك التركيب جانب انحلال خارج جسم الكائن الحي عند © تعرضه إلى اختبار ‎Daal‏ باستخدام ‎١‏ ل من ‎HCL‏ متوازن عند ‎“vv‏ م بينما يتم وضع وسط الانحلال وجهاز بدالة ‎USPS!‏ بمعدل تحريك ‎009٠‏ بحيث يتواجد 750 وزن/ وزن على الأقل من المادة الفعالة ‎active substance‏ بشكل ذائب في وسط الانحلال بعد ‎Yo‏ دقيقة من بدء اختبار الاتحلال. 0" الأمثلة ‎Ve‏ تهدف الأمثلة غير المحدّدة إلى توضيح الاختراع الحالي.
:١ ‏المثال‎
انحلال المادة الدقائقية الناتجة والشكل الجرعي المعطى عن طريق الفم
طريقة انحلال لاختبار إطلاق ‎Oe lornoxicam‏ قرص
طريقة الانحلال ‎x‏
: ‏تهدف طريقة الانحلال التالية إلى تحفيز الظروف في المعدة‎ VO
ف ‎Jed‏ : جهاز انحلال ‎USP‏ ؟ مزود ببدالات ‎LS)‏ هو مذكور في ‎USP‏ <>( الفلترات : فلترات الألياف الزجاجية ‎Whatman GF/F‏ وسط الانحلال ‎٠١٠١‏ مل من ‎٠ ١‏ من ‎HCl‏ مع ‎fae‏ من ‎sodium chloride‏ مضافة (الأمثلة "و 7) أو ‎٠‏ مل من 110.09 من ‎HCl‏ مع "غم/ لتر من ‎sodium chloride‏ © المضافة (الأمثلة ‎)1١-4‏ ‏معدل التحريك ‎9٠0:‏ دورة لكل دقيقة (الأمثلة ؟ و©) أو ‎VO‏ دورة لكل دقيقة (الأمثلة ؛4-١١)‏ درجة الحرارة ‎vy:‏ م ‎wot‏ م . أخذ العينات :يتم أخذ عينة كل © دقائق لمدة لا تقل عن ‎٠0‏ دقيقة. تحديد الكمية يحدد ‎lornoxicam‏ في كل عينة باستخدام فوتوميتر طيفي ‎[UV‏ مرئي مزود ‎Ve‏ بدورق مخبري وطول موجي يساوي 7/8 ‎BAY. in Ee esis‏ تم اختبار كل عينة ب ‎=n‏ ©. المثال ؟: تأثير الطحن المسائد ‎trisodium phosphate s lornoxicam‏ على انحلال 0 في محلول حمضي. إ: ‎٠‏ في المثال الحالي ؛ تم إجراء الطحن المسائد بكرة طحن ذات كرات تتحرك أفقياً.
£9 المكونات: 1 100019 “/ملغم/قرص ؟. ‎trisodium phosphate‏ م0طبد1) ‎YA‏ ملغم/ قرص ‎Cellulose, microcrystalline ."‏ 1 ملغم/ قرص ‎٠ Calcium monohydrogen phosphate ٠ ¢ ©‏ لا مائي ‎١٠4‏ ملغم/ قرص ‎hydroxypropylcellulose ©‏ مستبدل بشكل ‎EA Jali‏ ملغم/ قرص ‎.١‏ رابط ‎١ (either a or b)‏ ملغم/ قرص ‎Hydroxypropylcellulose (HPC-L-fine) (")‏ (ب) ‎Vinylpyrrolidon-Vinylacetate‏ ‎٠‏ لاء ‎Calcium stearate‏ 7 ملغم/ قرص كتلة النواة الكلية : ‎YOA‏ ملغم حجم ‎i Ac‏ حوالي 6960 غم تكون كمية ‎phosphates lornoxicam‏ 0 بنسبة مولية تساوي ‎.٠١ :١‏ يتم طحن ‎(Y) trisodium phosphates )١( lornoxicam‏ لمدة © دقائق باستخدام مطحنة ‎Fritsch 1°‏ (نوع ‎٠‏ ؛ كرة طحن بكرات تتحرك أفقاً). تخلط المكونات ‎oT)‏ (4) )2(
Oa ‏دورة‎ YO ‏الدوّار عند‎ Erweka ‏و؟ باستخدام خلاط‎ ١ ‏مع الخليط المطحون المكون من‎ (V)s 1 ) ‏لكل دقيقة لمدة © دقائق.‎ ‏المكون‎ ٠١6 ‏إلى أقراص باستخدام جهاز كورش‎ )7-١ ‏يضغط الخليط الناتج (خليط المكونات‎ ‏ملم.‎ ٠١ ‏للأقراص بضربات دائرية معيارية مقعرة بقطر‎ ‏بالإضافة إلى الأقراص الناتجة.‎ "7-١ ‏ب "خليط المكونات‎ ١ ‏تم ربط اختبار الانحلال وفقاً للمثال‎ ‏الجدول ؟‎ ‏والأقراص المكافئة‎ "7-١ ‏نتائج الإنحلال لكل من "خليط المكونات‎ lornoxicam ‏“(وزن/وزن) من‎ lornoxicam ‏نوع الرابط نوع الناتج “(وزن/وزن) من‎ ‏عند ١؟ دقيقة (©<”)؛ القيم المعدلة‎ *(Y=n) ‏دقيقة‎ ٠١ ‏علد‎ ‎0١ ‏مسحوق الخليط" | ف‎ HPC
Y= ‏المكونات‎ ‎of vv ‏مسحوق الخليط"‎ VA 64 0 ‏ا‎ Or ‏مس‎ hy 1a 2 y= ‏المكونات‎ ‏في مرحلة متأخرة من عملية التطور ثبت كون عملية الانحلال عملية مضللة بإعطائها قيمتين‎ * ‏عاليتين. القيم المصححة مدرجة في العمود الأخير.‎ ‏يمكن اشتقاق ذلك من الجدول؟١- في محلول‎ - lornoxicam ‏يمكن الحصول على انحلال سريع‎ ‏بحيث يكون‎ phosphate 3 lornoxicam ‏القيام بعملية طحن مسائد‎ Pha ‏حمضي من‎ Ve ‏دقيقة من بدء‎ Yo ‏بعد مرور‎ "/-١ ‏مذاب في "خليط المكونات‎ lomoxicam ‏من‎ for ‏أكثر من‎
YYV) 0 eo) =) ‏عملية اختبار الانحلال. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن استنتاج أن عملية ضغط "خليط المكونات‎ ‏دقيقة على بدء اختبار‎ ٠١ ‏مرور‎ 3 lornoxicam ‏إلى أقراص ينتج عنه انحلال أسرع‎ ‏الانحلال. وقد وضعنا نظرية تنص على أن عملية الضغط يمكنها أن تزيد من قوة الارتباط بين‎ . trisodium phosphate 3 lornoxicam ‏ض‎ vo ‏المثال‎ ٠ ‏في محلول‎ lornoxicam ‏على انحلال‎ sodium carbonate lornoxicam ‏تأثير الطحن المسائد‎ ‏في المثال الحالي؛ تم إجراء الطحن المسائد بكرة طحن ذات كرات تتحرك أفقياً.‎ ‏المكونات:‎ ‎oa axle A lornoxicam ء١‎ 0 ٠
Sodium carbonate decahydrate . ¥ ‏ملغم/ قرص‎ ٠7 (Na,CO;3, 10 H,0) ‏قرص‎ [axle 47 Cellulose, microcrystalline .¥ ‏ملغم/ قرص‎ VY 0 8 ‏؛ لا مائي‎ Calcium monohydrogen phosphate . ¢ ‏قرص‎ [axle EA Juli ‏مستبدل بشكل‎ hydroxypropyleellulose .© Ye ‏ملغم/ قرص‎ ١ (eitheraorb) ‏رابط‎ .١ oY
‎—HPC-L) Hydroxypropylcellulose (00‏ دقيق)
‎Vinylpyrrolidon-Vinylacetate ‏(ب)‎ ‏ملغم/ قرص‎ 1 Calcium stearate .V
‎AS‏ النواة الكلية: 417,7 ملغم © حجم الدفاعة: حوالي ‎Yo.‏ غم تكون كمية ‎lornoxicam‏ إلى ‎sodium carbonate‏ عشاري الماء بنسبة مولية تساوي ‎Xo)‏ ‏يتم صنع "خليط المكونات ‎YY)‏ بالإضافة إلى الأقراص المكافئة بالطريقة الموضحة في المثال 7 ويجرى اختبار الانحلال وفقاً للمثال ‎.١‏ ‏تم الحصول على نتائج الانحلال التالية: الجدول 7 : ‎٠‏ نتائج الانحلال لكل من "خليط المكونات ‎"7-١‏ والأقراص المكافئة نوع | نوع الناتج #(وزن/وزن) من | #(وزن/وزن) مسن الرابط ‎lornoxicam‏ عند ‎lornoxicam 07٠١‏ عند ‎٠١‏ ‏دقيقة ‎*(¥=n)‏ دقيقة ‎¢(¥=n)‏ القيم المعدلة
‎£9 AY ‏مسحوق_الخليط" خليط‎ | HPC
‏من المكونات ‎"7-١‏ ‎١ VA‏ مسحوق _الخليط" خليط ول ‎5١‏ ‏64
‏من المكونات 7-1"
‎YYV) So oy ‏في مرحلة متأخرة من عملية التطور ثبت كون عملية الانحلال عملية مضللة بإعطائها قيمتين‎ * ‏عاليتين. القيم المصححة مدرجة في العمود الأخير.‎ ‏مما يظهر أنه يمكن إجراء انحلال‎ oF ‏تكون النتائج وفقا للنتائج التي تم الحصول عليها في المثال‎ . sodium carbonate 3 lornoxicam ‏سريع في محلول حمضي باستخدام الطحن المسائد‎ ‏المثال ؛:‎ ٠ ‏في محلول حمضي‎ lornoxicam ‏على انحلال‎ arginine ‏و‎ lornoxicam lull ‏تأثير الطحن‎ .acidic solution ‏في المثال الحالي؛ تم إجراء الطحن المسائد بكرة طحن ذات كرات تتحرك أفقياً.‎ fois) 7 ‏المكونات‎ ‏وزن)‎ ‎٠١١ ‏النوع‎ ¢ Cellulose microcrystalline
EV A Calcium monohydrogen phosphate, dihydrate ١ ‏و0110‎ 2H,0 ‏مستبدل بشكل قليل‎ hydroxypropyl cellulose ‏م‎ ‏شد ساس‎ ‏(ميكرومتر)‎ D(v;0.5) alkaline substance ‏حجم دقائق المادة القاعدية‎ IN .٠١ :١ ‏تساوي‎ Ad se ‏بنسبة‎ arginine ‏إلى‎ lornoxicam ‏تكون كمية‎ ٠ ‏يتم الحصول على الأقراص وفقا للطريقة الموضحة في المثال ¥ ويتم إجراء اختبار الانحلال‎ .١ ‏وفقاً للمثال‎ o¢ ‏الجدول 4؛. انحلال الأقراص التي تم الحصول عليها‎ ‏دقيقة‎ ٠١ ‏عند‎ lornoxicam ‏(وزن/ وزن) من‎ / alkaline substance ‏نوع المادة القاعدية‎ ‏أ اداه ااال‎ ‏كما هو مبين من الجدول ؛ عند مقارنته بالمثال 9 (العملية السابقة دون خطوة تكوين الحبيبات‎
Yo. ‏)؛ يمكن الحصول زيادة كبيرة فى الكمية المذابة عند الدقيقة‎ wet-granulated ‏الرطبة‎ ‏في ب‎ ‏باستخدام كرو الطحن ذات كرات تتحرك‎ arginine lornoxicam ‏باستخدام الطحن المسائد‎ © id ‏المثال‎ ‏محلول حمضي‎ (4 lomoxicam ‏تأثير الاندماج الميكانيكي كطريقة للطحن المساند على انحلال‎ .acidic solution ‏المكونات:‎ ٠ ‏المكونات الدفعة الدفعة الدفعة الدفعة الدفعة‎ ‏.احا م١ احا م١ اجا م١ احا م١ اجا‎ ١م‎
JARS JAR ye YY JAR ‏(وزن/ (وزن/ (وزن/ (وذن/ (وزن/‎ ‏وزن) وزن) وزن) وزن) وزن)‎ 175 sodium Y « carbonate
N 82 0 Os
V4 V4 trisodium v phosphate (N a3 P Oq) wee
Te ‏ل‎ ee [x
YYVY
00
١ ١ ‏إ: أ أ أ‎ Cellulose v microcrystalli
‎ne‏ ¢ النوع
‎٠
‎7 6 £V, A £V,A £V A Calcium
‎monohydroge
‎n phosphate,
‎dihydrate
‎CaHPOs,,
‎2H,0
‎Yo,t Vet Vo, Yo, 8 Yo, t hydroxypropy
‎1 cellulose
‏مستبدل بشكل
‏قليل
‎Stearate
‎Yét YaA YVA vou ¥VE ‏وزن القرصض|‎
‏(ملغم)
‎1 TA £ A 2 YoY | ‏دقائق‎ aaa
‏المادة القاعدية
‎alkaline
‎substance
‎D(v;0.5)
‏(ميكرومتر) ‏تكون كمية ‎lornoxicam‏ إلى المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ بنسبة مولية تساوي ‎Yet)‏ ‏قبل الاندماج الميكانيكي؛ تم طحن المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ (7) باستخدام مطحنة ‎AS‏ اللولبية السريعة من ‎Hosokawa Alpine‏ . تم تحديد وإدراج معدل حجم الدقائق الناتج في الجدول أعلاه.
‏© يتم الطحن المساند للمادة القاعدية ‎52a 53 lornoxicam (Y)‏ الاندماج الميكانيكي ‎AMS-LAB‏ من ‎Hosokawa Alpine‏ . كانت الباراميترات كالتالي: ‎YYV)‏
05 . الزمن: ب ‎Vo‏ دقيقة ‎٠‏ سرعة الدوران: ‎Your ١‏ ‎٠.‏ درجة الحرارة: ‎—Y.‏ 0ع منوية يتم خلط باقي المكونات (©) إلى )1( ومن ثم تضغط أقراص بقطر ‎٠١‏ مم. يتم إجراء اختبار © الانحلال وفقاً للموضح في المثال ‎.١‏ ‏الجدول ©. نتائج انحلال الأقراص الناتجة نوع المادة القاعدية ‎of, | alkaline substance‏ الدفعة | (وزن/ وزن) من ‎lornoxicam‏ | معدل حجم المذاب عند الدقيقة ‎Yo‏ الدقائق ‎D(v;0.5)‏ ‎A.‏ (ميكرومتر) م ‎re‏ ‎[rn ero) osm‏ 00 ةم ‎[we‏ ‏سل اا كما هو مبين من الجدول 0 فإن الطحن المسائد باستخدام الاندماج الميكانيكي ‎lornoxicam‏ ‏والمادة القاعدية ‎lysine alkaline substance‏ ينتج عنه زيادة كبيرة في الكمية المذابة عند الدقيقة ‎٠‏ عند مقارنته بالمثال 9 (العملية السابقة دون خطوة تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-‏ ‎i granulated | ٠‏ عند استخدام ‎trisodium phosphate « arginine‏ أو ‎sodium carbonate‏ ؛ يمكن ملاحظة التأثير الإيجابي الواقع على الانحلال. بالإضافة إلى ذلك؛ تبين النتائج أنه عند استخدام الاندماج الميكانيكي يكون لمعدل حجم دقائق المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ تأثيراً إيجابياً على الانحلال. يوضح هذا الأمر من خلال نتائج المخاليط الناتجة من الطحن المساند؛ والتي ov تحتوي على ‎trisodium phosphate‏ حيث تظهر الدفعة ذات معدل حجم دقائق صغير من المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ انحلالا أسرع من تلك التي تمتلك معدل حجم دقائق كبير. : ١ ‏المثال‎ تأثير استخدام الرص الدو ار كطريقة للطحن المساند على انحلال ‎lomoxicam‏ في محلول < 2 ٠ ‏حمصي‎ المكونات: المكونات الدفعة الدفعة الدفعة الدفعة الدفعة ‎٠7١١01 ١0 ١٠55 79+‏ 17774 ‎Joos) 7 fois)‏ © (وزن/ 1 وزذن/ (وزن/ وزن) وزن) وزن) وزن) وزن) ‎Va, Va, trisodium phosphate ‎(N 83 PO, ) ‏بابسا سسا »ا‎ eel ‎7 YA Yo,A Yon YA Cellulose 0 ‏»_النوع‎ microcrystalline
YoY
EVA ‏ا‎ £V,A LV, A £V,A Calcium monohydrogen phosphate, dihydrate
CaHPO,, 2H,0
Yoo f Yoo Yoo t Ve,8 Vo, hydroxypropyl ‎cellulose‏ مستبدل بشكل حجم دقائق المادة القاعدية 9 ‎٠١ 91 ٠٠8 9١‏ ‎alkaline substance‏ ‎D(v;0.5)‏ (ميكرومتر) ‎YYV)‏ oA
تكون كمية ‎lornoxicam‏ إلى المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ بنسبة ‎Ad se‏ تساوي ‎.٠١ :١‏ قبل إجراء الرص الدوارء يتم طحن المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ (7)في الدفعات رقم ‎٠‏ و ‎٠.١077‏ باستخد ام مطحنة ‎Fritsch‏ (نون ‎YE,V Y‏ ( . يكون معدل حجم الدقائق كما هو موضح في الجدول أعلاه.
© يتم الرص الدوار للمادة القاعدية ‎)١( lomoxicam g (Y)‏ باستخدام ‎Minipactor®‏ من ‎Gerteis‏ ‎Maschinen‏ + العمليات الهندسية ‎LAG‏ الباراميترات كانت كالتالي: قوة الرص : 4- ‎١١‏ كيلو نيوتن/ سم ‎Rpm‏ : حجم العين في المنخل : ن ,= قرا مم
‎Ye‏ حجم ‎Y,e : Gab‏ مم يتم خلط باقي المكونات (©) إلى )1( ومن ثم تضغط أقراص بقطر ‎٠١‏ مم. يتم إجراء اختبار الانحلال وفقاً للموضح في المثال ‎.١‏ ‏ض 17/1
أت الجدول 76. نتائج انحلال الأقراص الناتجة نوع المادة القاعدية رقم الدفعة © (وزن/ وزن) من ‎lornoxicam‏ ‎alkaline substance‏ المذاب عند الدقيقة ‎٠١‏ ‎phosphate‏ تلم ‎(NepOY)‏ | فيق١‏ ‎phospt‏ متم ‎(N70)‏ ‎v ' 1 ‘© r ¢‏ ! كما هو مبين من الجدول ‎TV‏ فإن الطحن المساند باستخدام بالرص الدوار فإن استخدام ‎lysine‏ ‏كمادة قاعدية ‎m3 alkaline substance‏ عنه زيادة كبيرة في الكمية المذابة عند الدقيقة ‎Yo‏ عند مقارنته بالمثال 9 (العملية السابقة دون خطوة تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ ) . عند استخدام ‎trisodium phosphate‏ ¢ يمكن ملاحظة التأثير الإيجابي الواقع على الانحلال. لا يكون © للفرق في لمعدل حجم دقائق المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ أي تأثير ذو أهمية عا الانحلال عند استخدام الرص الدوار كطريقة للطحن المسائد. المثال ‎Lally‏ الواقع على انحلال ‎lornoxicam‏ في القرص عندما تحول المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ إلى دقائق صغيرة ‎laa‏ قبل الخلط البسيط الذي يتبعه ضغط الخليط إلى ‎Lal‏ المكونات : "0 779/1
Ta ‏المكونات الدفعة رقم الدفعة رقم‎ 7 1.2١97 ‏(وزن/ وزن) ) وزن/وزن)‎ / ٠١١ ‏ع‎ sill » Cellulose microcrystalline
EV A EVA Calcium monohydrogen phosphate, ¢ dihydrate
CaHPO,, 2H,0
Yo, ٠١6 ‏مستبدل بشكل‎ hydroxypropyl cellulose ‏قليل‎ ‏ادنس بت‎ alkaline ‏حجم دقائق المادة القاعدية‎ ‏(ميكرومتر)‎ D(v;0.5) substance
Yo i) ‏تساوي‎ Ad ge ‏بنسبة‎ alkaline substance ‏إلى المادة القاعدية‎ lornoxicam ‏تكون كمية‎ 77 ‏للدفعة رقم‎ 46 :١ ‏وحوالي‎ ٠.١07 ‏للدفعة رقم‎ ‏إلى دقائق صغيرة جدا باستخدام مطحنة‎ )١( alkaline substance ‏تم تحويل المادة القاعدية‎ . Hosokawa Alpine ‏من‎ da ud ‏اللولبية‎ AS Alpine® © ‏باستخدام خلاط (بشفرات‎ (V) lornoxicam (Y) alkaline substance ‏يتم خلط المادة القاعدية‎ ‏شبيهة بالمروحة في الأسفل).‎ ‏بعد ذلك ؛ يتم خلط المكونات (©) إلى (6) باستخدام خلاط دوار ليتم بعد ذلك ضغط الخليط لتكوين‎ .١ ‏مم. يتم إجراء اختبار الانحلال وفقاً للموضح في المثال‎ ٠١ ‏أقراص قطرها‎ 7/١ 0
WN
‏الجدول 7. نتائج انحلال الأقراص الناتجة‎ ‏المذاب‎ loroxicam ‏نوع المادة القاعدية رقم الدفعة / (وذن/ وزن) من‎ ٠١ ‏عند الدقيقة‎ alkaline substance lornoxicam s ‏المحول إلى دقائق صغيرة جداً‎ lysine ‏كما هو مبين من الجدول7؛ فإن خلط‎ ‏عند مقارنته بالمثال 9 (العملية السابقة‎ Yo ‏ينتج عنه زيادة كبيرة في الكمية المذابة عند الدقيقة‎ lysine ‏لا تؤثر الزيادة في النسبة المولية‎ . ) wet-granulated ‏دون خطوة تكوين الحبيبات الرطبة‎ ‏على الانحلال.‎ )40 :١ ‏إلى‎ Ye :١ ‏من‎ lysine ‏إلى‎ lomoxicam ‏(تغير نسبة‎ ©
A ‏المثال‎ ‎alkaline ‏من الأقراص عند تعرض المادة القاعدية‎ lornoxicam ‏التأثير الواقع على انحلال‎ ‏_للطحن قبل ضغط الخليط إلى أقراص.‎ 006 ‏يتم الانحلال في محلول حمضي‎
1Y 0: : ‏المكونات‎ ‏المكونات الخليط المظحون‎ ‏وزن)‎ feos) © ‏لد‎ meee * ala ٠ (NasPOq) trisodium phosphate ٠١ ‏النوع‎ « Cellulose microcrystalline ‏الس‎ ٠١١ ‏؛ النوع‎ Cellulose microcrystalline
EV A Calcium monohydrogen phosphate, dihydrate | ¢ 01100, 0 ‏لا ماني‎ «Calcium monohydrogen phosphate
C aHPO, ‏مستبدل بشكل قليل‎ hydroxypropyl cellulose ‏م‎ ‎hydroxypropyl cellulose (do oi vA D(v;0.5) alkaline substance ‏حجم دقائق المادة القاعدية‎ ‏(ميكرومتر)‎ ‏ض * : يتم تجفيف 121120 ,م18:70 إلى محتوى مائي أقل من حوالي 77 (وزن/ وزن).‎ .٠١ :١ ‏بنسبة مولية تساوي‎ alkaline substance ‏إلى المادة القاعدية‎ lornoxicam ‏تكون كمية‎ ‏(النوع 7,086 1.00١؛ كرة طحن‎ Fritsch ‏باستخدام مطحنة‎ (Y) trisodium phosphate ‏يتم طحن‎ © ‏يدوياً. بعد ذلك؛‎ )١( lornoxicame ‏بكرات تتحرك بشكل أفقي) ويخلط‎ ‏بعد ذلك؛ يتم خلط المكونات )¥( إلى )1( باستخدام خلاط دوار ليتم بعد ذلك ضغط خليط‎ ‏مم. يتم إجراء اختبار الانحلال وفقاً للموضح‎ ٠١ ‏إلى (6)_لتكوين أقر اص قطرها‎ )١( ‏المكونات‎ ‎.١ ‏في المثال‎
> الجدول ‎tA‏ نتائج انحلال الأقراص الناتجة المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ / (وزن/ وزن) من ‎lornoxicam‏ عند الدقيقة ‎A‏ ‏* : يتم تجفيف 1211.0 ,108:70 إلى محتوى مائي أقل من حوالي 77 (وزن/ وزن). كما هو مبين من الجدول ‎A‏ فإن طحن المادة القاعدية ‎irisodium - alkaline substance‏ ‎phosphate ©‏ -_قبل الخلط ينتج ‎Ale‏ زيادة كبيرة في الكمية المذابة عند الدقيقة ‎Yo‏ عند مقارنته بالمثال 9 . المثال 14 تأثير نبذ عملية تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ من عملية التصنيع وفقاً لبراءة الاختراع الأوروبية ‎VY cdo‏ المكونات : شكمنت 0-0 |1إزناونن و ال« | ‎ve‏ ‎sodium becarbonate NaHCO;‏ ‎Cellulose microcrystalline‏ ؛ النوع ‎٠١١‏ ‎«Calcium monohydrogen phosphate ¢‏ لا مائي ‎veo‏ ‎CaHPO,‏ ‎hydroxypropyl cellulose | oo |‏ مستبدل بشكل ‎Juli‏ ‎Ce | hydroxypropyl cellulose oo |‏ اذ ا ‎wees‏ ‎Cen‏
ب" تكون كمية ‎lornoxicam‏ إلى المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ بنسبة مولية تساوي ‎.٠١ :١‏ يتم خلط المكونات ‎(Y)‏ إلى (©) باستخدام خلاط 8 عالي القص . يتم بعد ذلك خلط ‎lege artis (1) lornoxicam‏ باستخدام خلاط مسطح. ويتم أخيراً إضافة ‎Calcium Stearate‏ )1( باستخد ام خلاط عالي القص. © يتم ضغط الخليط لتكوين أقر اص ‎plainly‏ تصميم معياري دائري مقعر قطر ‎٠١‏ مم. يتم إجراء اختبار الانحلال وفقاً للموضح في المثال ‎.١‏ ‏المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ / (وذن/ وزن) من ‎lornoxicam‏ عند الدقيقة ‎Yo‏ ‏سا ال يلاحظ من الجدول 9 أن نتائج الانحلال للأقراص التي تم الحصول عليها من العملية التي تم فيها استثناء تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ كانت أقل من 6 ‎AO‏ ومن الواضح أن الانحلال ‎Ye‏ الذي تم الحصول ‎Ale‏ غير كاف. المثال ‎:٠١‏ تأثير الطحن المساعد ‎lornoxicam‏ والمادة القاعدية ‎alkaline substance‏ على استقرار ‎lornoxicam‏ . يتم الطحن المساعد باستخدام كرة طحن ذات كرات تتحرك أفقياً.
“> تطبيق عملية تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ ؛ يتم توفير الدفعات التالية: أقراص وفقا للاختراع؛ الدفعات رقم: 17/116471 و17114677. أقراص مصنعة وفقا للاختر ‎J‏ 2 تتضمن طحنا مسائدا للمادة القاعدية ب ‎lornoxicam‏ وفقا للمثالين ‎Yy o‏ مع الاختلافات التالية: المكونات: المكونات تكوين الحبيبات الرطبة | الطحن المسائد الطحن المساند ‎iy Aah i, ad wet-granulated‏ دفعة رقم ‎٠077577‏ | يرن ‎YAY LEY‏ ‎fis)‏ وز ٍ: : (وذن/ دزن) ‎Jos) | (ois [03d‏ وزن) ‎«(Na;POy) trisodium phosphate | ¥‏ ممق جاف » * ‎Calcium monohydrogen phosphate,‏ مم ‎anhydrous‏ ‎٠‏ لا مائي ‎CaHPO;‏ ‎£V,A £4,¢ Calcium monohydrogen phosphate,‏ ‎dihydrate‏ ‎CaHPO,, 2H,0‏ ‎Jaws hydroxypropyl cellulose‏ بشكل | ‎Yoo Yo ¥ vo,.‏ قليل المت سس ‎Te‏ ‏ل ‏|| وزن القرص )9( * : يتم تجفيف ‎1120٠١ NapCOs‏ إلى محتوى مائي أقل من حوالي 77 (وزن/ وزن).
* *: يتم تجفيف ,006:00 11.017 إلى محتوى مائي أقل من حوالي 77 (وزن/ وزن). تكون كمية ‎lornoxicam‏ إلى المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ بنسبة مولية تساوي ‎:١‏ ‎A‏ ‏يتم الطحن المسائند ‎)١ ( lornoxicam‏ مع المادة القاعدية ‎(Y) alkaline substance‏ لمدة ‎٠١‏ ‏© دقائق باستخدام مطحنة ‎Fritsch‏ (النوع ‎Ye‏ 60,00 مطحنة كروية ذات كرات تتحرك أفقياً. بعد ذلك؛ يتم خلط المكونات (©) إلى )1( ليتم بعد ذلك ضغط الخليط لتكوين أقراص قطرها ‎٠١‏ ‏مم باستخدام تصميم ضغط معياري مقعر ومن خليط المكونات ‎)١(‏ إلى )1( يتم ضغط أفقراص باستخدام تصميم ضغط معياري دائري مقعر بقطر ‎٠١‏ مم. الأقراص الناتجة من عملية تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ ؛ دفعة رقم ‎٠١١7851‏ ‎Ve‏ تم تصنيع الأقراص ‎iy‏ لبراءة الاختراع الأوروبية 5974 ‎:١٠٠١‏ تم ضغط أقراص مبنية على أساس تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ باستخدام تصميم ضغط معياري دائري مقعر بقطر 9,9 مم. بالإضافة إلى ‎ls‏ يتم تغليف الأقراص المبنية على أساس تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ « وفقاً لما هو موضح في براءة الاختراع الأوروبية ‎AY dove‏ برنامج الاستقرار ‎٠‏ يتم إجر اء برنامج الاستقرار ؛» بما فيها الدفعات التالية: دفعة رقم: ‎Rapid ٠١77839‏ 0,؛ تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ ‏دفعة رقم: 471 ‎(VV)‏ الطحن المسائد دفعة رقم: 1711477 الطحن ‎sd‏
ب
يتم مقارنة الدفعات بالطحن المساند بالدفعة الناتجة من عملية تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet‏
‎٠ granulated‏ تم اختيار ناتج ‎-٠٠ ¢ —HN - lornoxicam Jad‏ كباراميتر ‎Jo‏ على
‏الاستقرار.
‏يتم تعبئة وتخزين الدفعات جميعها في أكياس ‎.alu-alu‏
‏0 ظروف التخزين:
‏8م / 811710 لمدة 6 أشهر
‏٠٠م‏ / 7715 1ل8 لمدة 6 أشهر
‏٠م‏ / 275 ‎RH‏ لمدة ‎١‏ أشهر
‏الاستنتاج:
‎1711671 ‏في الدفعات رقم‎ ٠٠0٠١ ‏؛‎ HN ‏عند جميع نقاط الاختبار؛ كانت كمية‎ ٠
‎١7٠٠٠١ £FY‏ (بالطحن المساند) أقل من الدفعة رقم ‎٠١77979/1‏ (الناتجة من تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ ).
‏عند نقطة بداية فترة الاختبار؛ تم تحديد المحتوى المائي للأقراص حيث وجدت أنها على المستوى نفسه. عند جميع نقاط الاختبار هذه؛ كان استقرار دفعتي الطحن ‎ald)‏ أعلى بكثير من الدفعة
‎١‏ الناتجة من تكوين الحبيبات الرطبة ‎٠ wet-granulated‏ بغض النظر عن كون المحتوى المائي للدفعة الناتجة عن تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ أقل. من نتائج اختبار الاستقرار؛ استنتج أن استخدام الطحن المسائد يؤدي إلى إنتاج تركيب يعمل على تكوين أبطئ بكثير لنواتج التحلل الحرجة.
TA
‏النتائج‎ ‏دقيقة؛‎ ٠ ) (LOD) ‏عند نقطة البداية؛ تم تحديد المحتوى المائي من خلال "الفقد بفعل التجفيف"‎ ‏أدناه:‎ ٠١ ‏في الجدول‎ dine ‏النتائج‎ .) م7٠‎ ‏المحتوى المائي للأقراص الناتجة‎ .٠١ ‏الجدول‎ ‎(0301059 1100( gd ‏احتوى‎ ‏اد‎ wen wees ‏(بالأشهر) دفعة رقم: دفعة رقم: دفعة رقم:‎
YVYY. Evy ١7١٠٠١ ١ ٠١١9١ ‏في‎ ٠٠٠١١ —HN ‏في‎ ١٠١١ ~HN ‏في‎ ٠٠٠١ —HN ‏مسن‎ (AOI | ‏#(وزن/ وزن) من | )03 وزن) من‎ lornoxicam lornoxicam 0 lornoxicam eee ew re ew
YYV)
‎wiles‏ ‏(بالأشهر) دفعة رقم: دفعة رقم: دفعة رقم: ‎1/١1١7 ١11٠٠١ ٠١١١9١‏ ‎HN‏ ؛١٠٠٠‏ فلي ‎٠٠٠١١) -HN‏ في | ‎“HN‏ ؛١٠٠٠في‏ #(وزن/ وزن) مسن | ‎[OO‏ وزن) من | #(وزن/وزن) مسن ‎lornoxicam lornoxicam lornoxicam‏ ‎IY‏ ال ‎IETS‏ ‎whee‏ ‏(بالأشهر) دفعة رقم: دفعة رقم: دفعة رقم: ‎1/٠7 171٠١7 ٠١١١9691‏ ‎٠٠٠١) -]7‏ فلي 7- ‎٠٠٠١)‏ في | ‎Vee 8 HN‏ فلي ‎ois)‏ وزن) من | ‎JO)‏ وزن) من | #(وزن/وزن) مسن ‎lornoxicam lornoxicam lornoxicam‏ ‎ee ee‏ ‎YYVY)‏
طريقة التحليل ‎(HPLC)‏ ‏طور ثابت ‎«ODS‏ © ميكروميتر؛ ‎7,١ ٠٠١‏ مم. درجة حرارة العمود: © ؟ ‎a‏ ‏المرحلة المتحركة : المذيب أ : يذوب 90.80 غم من ‎ammonium acetate‏ في 90005090 مل من ‎«Milli-Q-water ©‏ ويضاف بعدها ‎A,‏ مل من ‎tetrabutyl ammonium hydroxide‏ )1,0 مولار في الماء) و ‎77,١‏ مل من ‎methanol‏ . المذيب ب: إضافة ‎٠٠‏ مل من ‎octylamine‏ إلى ‎٠٠٠٠٠١‏ مل ‎acetonitrile‏ . التدر ‎z‏ : ‎oe‏ (دقائق) ...| التدفق (مل/ دقيقة) | المذيب أ 7 ‎we‏ ااا ‎nl ele]‏ ‎ele‏ ‎eT‏ تاد ‎nl we]‏ 0 درجة حرارة جهاز قياس العينات الذاتي: ‎a Yo‏ حجم الحقن: ‎٠١‏ ميكرو لتر الطول الموجي: ‎٠‏ نانو متر زمن الجريان: ‎aida ٠‏ ‎YYvy‏
نف زمن الاستبقاء النسبي ‎HN‏ - ؛١٠٠٠-‏ يتم حسابه بالنسبة للذروة الأساسية- حوالي ‎CVV‏ ‏ومعامل الاستجابة النسبي يساوي ‎٠,8‏ . المثال ‎:١١‏ ‏تأثير الطحن المساند على انحلال ‎Jomoxicam‏ . في المال الحالي؛ يجرى الطحن المساند © باستخدام كرة طحن ذات كرات تتحرك بشكل عمودي. المكونات: المكونات دفعة دفعة دفعة دفعة اه ايلا | لافنالا | ‎٠.077 | ٠1470671‏ ا(وزن/وزن) | ‎(eof co)‏ | #(وزن/وذن) | #(وذناوذن) ب | ‎V4, trisodium phosphate‏ ‎(Na3PO4)* Gila ‘‏ ‎vel mel we hse‏ ‎Yo, A Yo, A Yo A YA Cellulose microcrystalline | v‏ ‎٠١ Ye sil 4‏ ‎Calcium monohydrogen‏ لد ‎£V,A £V,A £V,A‏ ‎phosphate, dihydrate‏ ‎CaHPOQ,, 210‏ ‎٠ Yo, Yo, ٠ hydroxypropyl cellulose‏ مستبدل بشكل قليل معدل حجم دقائق المادة القاعدية ‎٠١8 YoA ١‏ 1 ‎alkaline substance‏ *: يتم تجفيف و82000/؛ ‎0٠‏ إلى محتوى مائي أقل من حوالي 77 (وزن/ وزن).
‎vy |‏ تكون كمية ‎lomoxicam‏ إلى المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ بنسبة مولية تساوي ‎:١‏ ‎٠‏ اللدفعة رقم 17070677 ‎١7070674‏ وحوالي ‎:١‏ 40 للدفعة رقم ‎٠040671‏ ‏و 7م7665 يجرى الطحن المساند على ‎(Y) lysine, (V) loroxicam‏ باستخدام كرة ستريورز للطحن لمدة 0 ؛- ‎٠١‏ ساعات ‎fee “You‏ دورة في الدقيقة؛ يتبعها تنخيل خلال شبكة قطر العيون ‎70١0 led‏ ميكرو متر. بعد ذلك؛ يتم خلط السواغات ‎G(T) excipients‏ )1( دوار ليتم بعد ذلك ضغط الخليط لتكوين أقراص بتصميم معياري دائري مقعر بقطر ‎٠١‏ مم. يتم إجراء اختبار الانحلال وفقاً للموضح في المثال ‎.١‏ ‏الجدول ‎.١١‏ نتائج الانحلال للأقراص الناتجة. ‎alkaline substance‏ عند الدقيقة ‎.٠١‏ ‎٠‏ يلاحظ من الجدول ‎١١‏ أن استخدام كرة الطحن ذات كرات تتحرك بشكل عمودي ينتج عنه زيادة ملحوظة في كمية ‎Jormnoxicam‏ الذائب عند الدقيقة ١٠7عند‏ مقارئتها بالمثال 9 (العملية السابقة التي فيها استثناء لخطوة تكوين الحبيبات الرطبة ‎wet-granulated‏ ) . لا تؤثر الزيادة في النسبة المولية ‎lysine‏ (تغير نسبة ‎lomoxicam‏ إلى عصنورا من ‎٠١ :١‏ إلى ‎:١‏ 40) على الانحلال.
. : ١١ ‏المثال‎ ‏والمادة القاعدية‎ Jornoxicam ‏من خلال الرص اللاف‎ Alaa! ‏على تركيبات تصنع بالطحن‎ dbl ‏يتبعها خلط باقي السواغات‎ lie ‏أخرى‎ excipients ‏وسواغات‎ alkaline substance ‏وضغطها إلى أقراص.‎ excipients ‏المكونات‎ 0 / 7 ‏المكونات / 7 / و‎ ‏وزن/‎ Jess) | [ood | ‏|(وزن/ ا(وزن/‎ fad) ‏وزن) وزن) وزن) وزن) وزن) وزن)‎ “YOY | ‏انبح ادح | دح | ل ملح‎ -١١ ١ ‏النسبة المولية:‎ ¢ vy 1 ٠. :١ $ «oy $ ٠ :١ 1 . ١ ‏ع‎ . * ١ lysine: lornoxicam) o.—y. | Calcium monohydrogen v phosphate
CaHPO, JL ‏لا‎ ٠ ه٠‎ trisodium phosphate v (N as PO, ) 9-٠ Calcium Carbonate v
CaCO, 0v—Y. Magnesium Aluminium v
Silicate eT ees
Oem) Calcium sulphate dihydrate v 0850 2H,0 [Te et eee ‏"صب اص‎
Yo-Yo | Yo-Yo | ‏اوها‎ Yo-to| Yo-yo | ‏وها‎ Cellulose microcrystalline "1
YoY ‏النوع‎ ‎Vo—o Vo—o \o—o Vo-o Vo-o No—-o hydroxypropyl! cellulose Vv ‏مستبدل بشكل قليل‎ ‏لا ل ل ل ا‎ —.,y | Calcium Stearate A \, ‏كر‎ ٠ Ye "0 ٠
لا يتم خلط المكونات ‎)١(‏ و(7)؛ تنخل وتخلط. يتراوح معدل حجم الدقائق ل )7( بين ‎D(v0.5)‏ ‏من 0,0 ميكرومتر إلى ‎٠٠١‏ ميكرومتر. يتبع ذلك خلط المكون )0( يتبعه خلط المكون (") و(؟). يجري الطحن المساعد على هذا الخليط باستخدام طرق مثل الرص اللاف؛ الطحن الكروي (بكرات تتحرك أفقياً وكرات تتحرك عمودياً) أو تخلط بالخلاط. بعد ذلك يتم دمج باقي المكونات 0 من )1( إلى ‎(A)‏ مع خليط المكونات ‎)١(‏ إلى )0( بالخلط. يتم ضغط الخليط المدمج من المكونات ‎)١(‏ إلى ‎(A)‏ إلى أقراص. ‎Jan‏ الكميات المفردة بحيث يحتوي كل تركيب على ؛- ‎pile VY‏ من 1000016800 ؛ النسبة المولية ‎lornoxicam‏ إلى المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ تتراوح بين ‎٠١:١‏ إلى ‎Ee)‏ ‏وبحيث لا تتجاوز الكمية الكلية من المكونات ما نسبته ‎.7٠٠١‏ ‎٠‏ يتم ضغط أقراص قطرها ‎٠١‏ مم باستخدام تصميم ضغط معياري دائري مقعر. يمكن تغطية لأراص بعد ذلك لتحصل على أقراص ملونة أو بيضاء أو محمية من الرطوبة ‎ES‏ الموضحة في براءة الاختراع الأوروبية 9874 ‎.١١١‏ ‏0 77/1

Claims (1)

  1. vo ‏عناصر الحماية‎ ‏طريقة لتصنيع شكل لنظام جرعات عن طريق الفم لديه انحلال سريع لمادة العقار الفعالة‎ - ١ ١ : ‏في سائل معوي ؛ تتكون العملية المذكورة من الخطوات التالية‎ active drug substance 7 ‏_لديها ذوبانية في درجة حرارة الغرفة‎ active drug substance ‏توفير مادة عقار نشطة‎ ) Poy €0,0 ‏اقل من‎ pkadad ‏أو لديها‎ ١ hydrochloric acid ‏وزن/حجم في‎ 700١ ‏؛ اقل من‎ ‏أو اكثر‎ alkaline substance(s) ‏توفير مادة (مواد) قاعدية‎ (© alkaline ‏المذكورة والمادة القاعدية‎ active drug substance ‏ج خلط مادة العقار الفعالة‎ 1 ‏أو اكثر اختياري بواسطة الطحن المتضامن‎ excipients ‏المذكورة ومسوغ‎ substance ١ ‏دون إضافة سائل؛ وبشكل اختياري‎ A ‏اكثر مقبول صيدلانيا وبشكل اختياري‎ Jf excipients ‏د) خلط مسوغ‎ 4 ‏ضغط الخليط المذكور ج أو د في قرص‎ )« ٠ ‏المذكورة والمادة‎ active drug substance ‏بين مادة العقار: الفعالة‎ JY gall ‏حيث ان نسبة‎ ١١ .١-١ و٠٠١‎ ١ ‏المذكورة تتراوح بين‎ alkaline substance ‏القاعدية‎ ٠ ‏حيث يتم تطبيق خطوة الطحن المتضامن ج فقط على مادة‎ ١٠ ‏العملية وفق عنصر الحماية‎ -” ١ -alkaline substance(s) ‏(المواد) القاعدية‎ 3aladl active drug substance ‏العقار النشطة‎ " ‏العملية وفق لأي واحد من عناصر الحماية السابقة ؛ حيث يتم إجراء العملية المذكورة‎ -#“ ١ ٠ liquid ‏ظروف جافة مستبعدين استخدام السائل‎ dh ‏في‎ " active ‏؛- العملية وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث نسبة مولر مادة العقار الفعالة‎ ١ .1:١ ‏و‎ ٠٠١٠١:١ ‏تتراوح ما بين‎ drug substance YYV)
    vi ‏العملية وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث نسبة مولر لمادة العقار الفعالة‎ -٠* ١ و٠٠١١ ‏تتراوح ما بين‎ alkaline substance ‏والمادة القاعدية‎ active drug substance 7 SEA ‏ز‎ ‎active ‏العملية وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث نسبة مولر مادة العقار الفعالة‎ -+ ١ ‏بين ١:١٠٠و:50؛ وحيث‎ le alkaline substance ‏والمادة القاعدية‎ drug substance Y Jornoxicam ‏العقار الفعالة عبارة عن‎ sale W alkaline substance ‏العملية وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث المادة القاعدية‎ - 7 ١ ‏للذوبان في الماء حسب خصائص تتميز بوجود جزء واحد من مادة قاعدية‎ ALE ‏تكون‎ ‏جزء من الماء.‎ ٠٠١ ‏ذائبة في حد أقصاه‎ alkaline substance ~~ ¥ alkaline substance ‏العملية وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث المادة القاعدية‎ -“+ ١ «inorganic acid ‏ملح حامض غير عضوي‎ «organic acid ‏عن ملح حامض عضوي‎ dle Y . ‏أو مشتقات منها‎ amino acid ‏أو‎ Organic amine ‏و أمين عضوي‎ alkaline substance ‏العملية وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث المادة القاعدية‎ -4 ١ ‏أو مشتقات منه‎ amino acid ‏عبارة عن‎ ‏او‎ lysine, arginine, ‏عبارة عن‎ amino acid ‏العملية وفق عنصر الحماية 9؛ حيث‎ -٠١ ١ ‘histidine ¥ YYV)
    vy ‏والحامض‎ organic acid ‏حيث لدى الحامض العضوي‎ (A ‏العملية وفق عنصر الحماية‎ - ١ ١ VEE ‏له مقدار من 18م يتراوح من‎ inorganic acid ‏غير العضوي‎ ¥ ‏ملح‎ alkaline substance ‏حيث لدى المادة القاعدية‎ (A ‏العملية وفق عنصر الحماية‎ -١" ١ .phosphoric acid sl carbonic acid ‏مختار من‎ inorganic acid ‏حامض غير عضوي‎ " ‏العملية وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث مادة العقار الفعالة عبارة عن أدوية‎ -١“؟‎ ١ ‏أو ملح مقبول صيدلانيا منه.‎ NSAID ‏مضادة للالتهابات غير ستيرودية المصدر‎ Y ‏أو‎ thiazinecarboxamide ‏عبارة‎ NSAID ‏حيث أن‎ Vy ‏العملية وفق عنصر الحماية‎ -١4 ١ ‏ملح منه مقبول صيدلانيا منها.‎ Y ‏العملية وفق عنصر الحماية كك حيث العقار غير ستيرودي المصدر المضاد للالتهاب‎ -١ ١ ‏أو‎ droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tolfenamic acid ‏عبارة عن‎ " . ‏أو ملح مقبول صيدلانيا منه‎ tenoxicam ¥* ‏العملية وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث أن الطحن معاً يتم باستخدام وسيلة‎ -٠١ ١ ٠ ‏ضغط باسطوائة تسوية‎ ‏العملية وفق أي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث أن عملية الطحن معاً تتم باستخدام‎ - ١7 ١ . BallMill ¥ YYVY
    أ ‎YA‏ ‎VA‏ - تركيب صيدلاني يمكن الحصول عليه بالعملية المحددة في أي من عناصر الحماية ‎Y‏ ١-/اا.‏ ‎١‏ 9 - التركيب الصيد لاني وفق عنصر الحماية ‎YA‏ يتكون : عقار مضاد للالتهاب غير ستيرويدي المصدر ‎NSAID‏ ؛ و ‎amino acid‏ او مشتقات منها . ‎٠١ ١‏ - تركيب صيدلاني وفق عنصر الحماية ‎(YA‏ حيث مادة العقار الفعالة ‎active drug‏ ‎substance 7‏ عبارة عن : ‎ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, ¥‏ ‎bromazepam, ibuprofen, tolfenamic acid or dexibuprofen ¢‏ © أو ملح مقبول صيدلانيا منه والمادة القاعدية ‎alkaline substance‏ عبارة عن : ‎‘histidine, lysine , arginine‏ ‎-”7١ ١‏ التركيب الصيدلاني وفق عنصر الحماية ‎YA‏ حيث مادة العقار الفعالة ‎active drug‏ ‎substance‏ عبارة عن ‎lornoxicam‏ او ملح مقبول صيدلانيا منه والمادة القاعدية ‎alkaline‏ ‎lic substance Y‏ 5 عن ‎‘histidine, lysine , arginine‏ ‎-YY ١‏ التركيب الصيدلاني وفق عنصر الحماية ‎VA‏ ؛ حيث مادة العقار الفعالة ‎active drug‏ ‎substance "‏ عبارة عن رصم:107:0<7؛ المادة القاعدية ‎alkaline substance‏ عبارة عن ‎histidine,‏ ‎lysine, arginine ¥‏ ل ‎7١‏ va
    ‎١‏ 9؟- تركيب صيدلاني للتناول عن طريق الفم ‎oral‏ يتكون من : عقار مضاد للالتهاب من 7 مصدر غير ستيرويدي ‎NSAID‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه ؛ و واحد من ‎amino acids‏ أو ¥ اكثر أو مشتقات منها؛
    ‏؛ ‏ حيث أن التركيب له خاصية انحلال خارج الكائن ‎(all‏ عند إخضاعها لطريقة اختبار © انحلالي باستعمال ‎N HCI‏ 0.1 تمت موازنته في درجة حرارة ‎VV‏ مئوية حيث تم استعمال وسيط إذابة وجهاز إذابة بمحراك الأدوية الأميركية بمعدل خفق يبلغ ‎5+٠‏ دورة في الدقيقة ‎١‏ حسب المعدات؛ يتميز بوجود ‎75٠.‏ من وزن المادة الفعالة على الأقل على شكل مذاب في ‎A‏ الوسط الانحلالي عند النقطة الزمنية ‎٠١0‏ دقيقة عقب ‎call‏ باختبار الذوبان؛
    ‎YE‏ التركيب الصيدلاني وفق عنصر الحماية ‎amino acid Cus (YY‏ أو مشتقاته عبارة عن ‎histidine, lysine , arginine Y‏
    ‎Yo ١‏ - التركيب الصيدلاني ,38 عنصر الحماية 77 ؛ حيث العقار المضاد للالتهاب غير ‎7١‏ ستيرويدي المصدر ‎NSAID‏ عبارة عن ‎ampiroxicam, droxicam, lornoxicam,‏ ‎meloxicam, piroxicam, tenoxicam, ibuprofen ٠“‏ و ‎dexibuprofen‏ أو ملح مقبول صيدلانيا € منه .
    ‎7١ ١‏ - التركيب الصيدلاني وفق عنصر الحماية 77 ؛ ‎Cua‏ العقار المضاد للالتهاب غير " ستيرويدي المصدر ‎NSAID‏ عبارة عن ‎lornoxicam‏ أو ملح مقبول صيدلانيا أو .
    As ‏ا التركيب الصيدلاني وفق عنصر الحماية ص١2 حيث العقار المضاد للالتهاب غير‎ ١ ‏أو مشتقاته‎ amino acids ‏وحيث أن‎ lornoxicam ‏عبارة عن‎ NSAID ‏ستيرويدي المصدر‎ 7 . lysine ‏عبارة عن‎ ¥ ‏حيث العقار المضاد للالتهاب غير‎ YT ‏التركيب الصيدلاني وفق عنصر الحماية‎ YA ‏أو مشتقاته عبارة‎ amino acids ‏وحيث‎ lomoxicam ‏عبارة عن‎ NSAID ‏ستيرويدي المصدر‎ .arginine ‏عن‎ Y ‏أو‎ opioid ‏حيث يتكون التركيب من‎ YA VA ‏التركيب وفق أي من عناصر الحماية‎ - YA . lornoxicam ‏في صورة مؤتلفة مع‎ triptan ¥ ‏تركيب وفق أي من عناصر الحماية 74-18 أو العملية وفق أي من عناصر الحماية‎ - re) . lornoxicam ‏حيث مادة العقار الفعالة عبارة عن‎ VV) XY ‏أو العملية وفق أي من عناصر الحماية‎ "0-١8 ‏تركيب وفق أي من عناصر الحماية‎ - © ١ JJornoxicam ade ١١-4 ‏يتكون كل تركيب من‎ Cua YY ‏أي من عناصر الحماية‎ Gis ‏أو تركيب‎ ١-7" ‏؟© - تركيب وفق أي من عناصر الحماية‎ ١ ‏أن التركيب المذكور على شكل قرض مضغوط.‎ Cua (Yo) ‏أ‎ ‎YYV)
    AN ‏أو العملية وفق أي من عناصر الحماية‎ ”7-١8 ‏تركيب وفق أي من عناصر الخماية‎ - ©“ ١ ‏تتراوحان ما بين‎ alkaline substance ‏حيث نسبة مولر «<ع0م1 والمادة القاعدية‎ ؛17-١‎ XY Ned gheay ٠ ‏؛ حيث أن نسبة المولر لمادة العقار الفعال‎ 77-1١78 ‏؛*- تركيب وفق أي من عناصر الحماية‎ ١ AV 1:٠٠١ ‏يتراوح بين‎ alkaline substance ‏6م والمادة القاعدية‎ drug substance ~~ Y YYV)
SA05260191A 2004-06-29 2005-06-29 تصنيع تركيبات صيدلانية سريعة التحرر لادوية غير قابلة للذوبان في الماء وتركيبات صيدلانية يتم الحصول علىيها بطريقة الاختراع SA05260191B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200401021 2004-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA05260191B1 true SA05260191B1 (ar) 2009-09-02

Family

ID=34973654

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA108290833A SA108290833B1 (ar) 2004-06-29 2005-06-29 تصنيع تركيبات صيدلانية سريعة التحرر لأدوية غير قابلة للذوبان في الماء وتركيبات صيدلانية يتم الحصول عليها بطريقة الاختراع
SA05260191A SA05260191B1 (ar) 2004-06-29 2005-06-29 تصنيع تركيبات صيدلانية سريعة التحرر لادوية غير قابلة للذوبان في الماء وتركيبات صيدلانية يتم الحصول علىيها بطريقة الاختراع

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA108290833A SA108290833B1 (ar) 2004-06-29 2005-06-29 تصنيع تركيبات صيدلانية سريعة التحرر لأدوية غير قابلة للذوبان في الماء وتركيبات صيدلانية يتم الحصول عليها بطريقة الاختراع

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20070218128A1 (ar)
EP (1) EP1916994B1 (ar)
JP (2) JP5438898B2 (ar)
KR (1) KR100875299B1 (ar)
CN (2) CN1976678B (ar)
AU (1) AU2005256321B2 (ar)
BR (1) BRPI0508063A (ar)
CA (1) CA2572359C (ar)
EA (2) EA200971133A1 (ar)
ES (1) ES2450648T3 (ar)
GE (1) GEP20094671B (ar)
IL (1) IL180071A0 (ar)
MA (1) MA28754B1 (ar)
MX (1) MXPA06015131A (ar)
NO (1) NO20065763L (ar)
NZ (1) NZ552208A (ar)
PL (1) PL1916994T3 (ar)
SA (2) SA108290833B1 (ar)
TN (1) TNSN06434A1 (ar)
TW (1) TWI376242B (ar)
UA (1) UA93353C2 (ar)
WO (1) WO2006000228A2 (ar)
ZA (1) ZA200700531B (ar)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1916994T3 (pl) * 2004-06-29 2014-05-30 Takeda Pharma As Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej o szybkim uwalnianiu leków nierozpuszczalnych w wodzie i kompozycje farmaceutyczne otrzymywane sposobem według wynalazku
WO2009026257A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs
EP2200613B1 (en) 2007-09-21 2018-09-05 The Johns Hopkins University Phenazine derivatives and uses thereof
BE1018279A3 (fr) * 2008-09-09 2010-08-03 Squarepoint Pointcarre Sprl Composition de nimesulide orodispersible.
JP2010083826A (ja) * 2008-10-01 2010-04-15 Nihon Generic Co Ltd オキシカム系化合物を含む固形製剤を製造する方法
US11135188B2 (en) * 2009-05-11 2021-10-05 Bayer Healthcare Llc Method and composition to improve absorption of therapeutic agents
CN101693030A (zh) * 2009-10-22 2010-04-14 哈尔滨健迪医药技术有限公司 一种用于外用止痛的药物组合物及其制备方法
WO2011055379A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-12 Alkem Laboratories Ltd. A stable injectable pharmaceutical composition of aceclofenac and process for preparing thereof
EP2394641A1 (en) 2010-05-30 2011-12-14 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of lornoxicam
US20130122098A1 (en) * 2011-11-14 2013-05-16 Bayer Healthcare Llc Method and composition to improve absorption of therapeutic agents
CN103565812A (zh) * 2012-08-06 2014-02-12 徐静 一种含氯诺昔康的口服速释止痛制剂的制备方法
JP6304896B2 (ja) * 2013-07-30 2018-04-04 ライオン株式会社 錠剤
NO2699580T3 (ar) 2014-01-24 2018-02-24
BE1021194B1 (nl) * 2014-07-07 2015-07-14 Nordic Specialty Pharma Bvba Paracetamol tabletten
EP3260115A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-27 Omya International AG Method for the production of a dosage form
EP3260114A1 (en) * 2016-06-21 2017-12-27 Omya International AG Method for the production of a dosage form
CN107929247A (zh) * 2016-10-13 2018-04-20 长春海悦药业股份有限公司 一种布洛肾素那敏片剂组合物及其制备方法
CN112055593B (zh) * 2018-03-01 2024-04-09 阿斯利康(瑞典)有限公司 药物组合物
WO2022103620A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Bayer Healthcare Llc Oral bilayer tablets comprising acetylsalicylic acid and pseudoephedrine, methods of preparing and using thereof
CN115569123B (zh) * 2022-12-08 2023-03-14 则正(济南)生物科技有限公司 一种富马酸伏诺拉生片剂及其制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1209667B (it) * 1985-11-12 1989-08-30 Zambon Spa Composizione effeverscente adattivita' analgesica.
JP2906528B2 (ja) * 1990-02-14 1999-06-21 大正製薬株式会社 吸収を促進した内服用固形製剤
US5370878A (en) * 1993-09-30 1994-12-06 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Method for preparing a direct compression granulated acetaminophen composition
CN1138534C (zh) * 1994-07-08 2004-02-18 阿斯特拉曾尼卡有限公司 多单元片剂
ZA959469B (en) * 1994-11-15 1996-05-15 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
GB9603699D0 (en) * 1996-02-21 1996-04-17 Boots Co Plc Therapeutic composition
US6974595B1 (en) * 1996-05-17 2005-12-13 Proethic Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions based on Diclofenae
BR9812018A (pt) * 1997-08-27 2000-09-26 Hexal Ag Composições farmacêuticas de meloxicam com solubilidade e biodisponibilidade melhoradas
CA2301883A1 (en) * 1997-09-11 1999-03-18 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (nsaids)
US6184220B1 (en) * 1998-03-27 2001-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Oral suspension of pharmaceutical substance
AU5504599A (en) * 1998-09-10 2000-04-03 Nycomed Danmark A/S Quick release pharmaceutical compositions of drug substances
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
CZ20012875A3 (cs) * 1999-12-08 2002-02-13 Pharmacia Corporation Polymorfní krystalické formy celecoxibu
US20030124176A1 (en) * 1999-12-16 2003-07-03 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
US20030104041A1 (en) * 1999-12-16 2003-06-05 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
US6656492B2 (en) * 2000-06-30 2003-12-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Quick disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof
US20030175349A1 (en) * 2001-01-30 2003-09-18 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical compostion for extended/sustained release of a therapeutically active ingredient
BR0212807A (pt) * 2001-09-25 2004-10-05 Ranbaxy Lab Ltd Processo para a preparação de formas de dosagem de dissolução rápida
US20050025791A1 (en) * 2002-06-21 2005-02-03 Julius Remenar Pharmaceutical compositions with improved dissolution
RS20050390A (en) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor
EP1605916A4 (en) * 2003-02-12 2012-02-22 R & P Korea Co Ltd SOLUBENT SOLVENT SYSTEM WITH SOLUBLE PEEL WITH IMPROVED ELUTION RATE
US20040220264A1 (en) * 2003-03-17 2004-11-04 Yu Ruey J Bioavailability and improved delivery of acidic pharmaceutical drugs
PL1916994T3 (pl) * 2004-06-29 2014-05-30 Takeda Pharma As Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej o szybkim uwalnianiu leków nierozpuszczalnych w wodzie i kompozycje farmaceutyczne otrzymywane sposobem według wynalazku

Also Published As

Publication number Publication date
TNSN06434A1 (en) 2008-02-22
ZA200700531B (en) 2009-09-30
NZ552208A (en) 2008-11-28
JP2008504307A (ja) 2008-02-14
WO2006000228A3 (en) 2006-08-31
JP2011213730A (ja) 2011-10-27
CA2572359A1 (en) 2006-01-05
MXPA06015131A (es) 2007-03-26
CN101513391B (zh) 2013-03-13
UA93353C2 (ru) 2011-02-10
CN1976678A (zh) 2007-06-06
PL1916994T3 (pl) 2014-05-30
MA28754B1 (fr) 2007-07-02
CN101513391A (zh) 2009-08-26
CN1976678B (zh) 2010-06-02
WO2006000228A2 (en) 2006-01-05
AU2005256321A1 (en) 2006-01-05
EP1916994B1 (en) 2013-12-11
EP1916994A2 (en) 2008-05-07
EA200700078A1 (ru) 2007-06-29
US20130059842A1 (en) 2013-03-07
NO20065763L (no) 2007-01-29
BRPI0508063A (pt) 2007-07-17
CA2572359C (en) 2010-08-03
TW200605919A (en) 2006-02-16
EA014443B1 (ru) 2010-12-30
US20070218128A1 (en) 2007-09-20
GEP20094671B (en) 2009-04-27
KR100875299B1 (ko) 2008-12-23
ES2450648T3 (es) 2014-03-25
EA200971133A1 (ru) 2010-10-29
IL180071A0 (en) 2007-05-15
TWI376242B (en) 2012-11-11
JP5438898B2 (ja) 2014-03-12
AU2005256321B2 (en) 2008-11-20
WO2006000228B1 (en) 2006-11-09
SA108290833B1 (ar) 2012-03-24
KR20070032035A (ko) 2007-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA05260191B1 (ar) تصنيع تركيبات صيدلانية سريعة التحرر لادوية غير قابلة للذوبان في الماء وتركيبات صيدلانية يتم الحصول علىيها بطريقة الاختراع
JP6932746B2 (ja) エンザルタミドの製剤
JP5707405B2 (ja) ナノ粒子を含有する経口固体剤形、および魚ゼラチンを使用して同剤形を製剤化する方法
TW201944999A (zh) 兒科尼拉帕尼調配物及兒科治療方法
NO172168B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av faste nifedipinpreparater med hoey biotilgjengelighet og med forlenget virkning
JP2002524492A (ja) 医薬物質の迅速放出医薬組成物
CA3058372A1 (en) Niraparib formulations
WO2006022996A2 (en) Dosage form containing multiple drugs
PT1858490E (pt) Formas farmacêuticas com propriedades farmacocinéticas melhoradas
KR20140124873A (ko) 디클로페낙의 신규 제형
WO2008072534A1 (ja) マンニトール又は乳糖を含有する固形製剤
US10058536B2 (en) Pharmaceutical composition containing mirabegron
KR20150030782A (ko) 신규 인도메타신 제제
US20120276199A1 (en) Taste masked pharmaceutical formulations
JP5830412B2 (ja) 水難溶性薬物と賦形剤との粉砕物の製造方法、造粒粒子の製造方法、錠剤の製造方法
CN110292575B (zh) 药物组合物
ES2596324T3 (es) Preparación de teneligliptina con elución estabilizada
TW202045148A (zh) 包含乙醯胺基酚及異布洛芬之醫藥組合物
JP2001335469A (ja) 固体製剤の製造方法
CN106880611A (zh) 一种含微粉化的托伐普坦和水溶性辅料的托伐普坦制剂
JP2864737B2 (ja) 徐放性製剤用基剤並びに徐放性製剤及び該製剤の製造方法
WO2021216545A1 (en) Oral solid meloxicam formulations for the treatment of acute pain
JP6051059B2 (ja) エトドラク含有粒子及びエトドラク含有固形製剤
JP2014129238A (ja) エトドラク含有固形製剤
JP2010006747A (ja) 造粒粒子及びそれを含有する製剤