KR20140124873A - 디클로페낙의 신규 제형 - Google Patents

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아론 도드
펠릭스 메이서
마크 노레트
에이드리언 러셀
에이치. 윌리엄 보쉬
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아이슈티카 피티와이 리미티드
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Abstract

본 발명은 건식 밀링 방법(dry milling process)들을 사용하여 디클로페낙의 입자를 생산하는 방법, 및 디클로페낙을 포함하는 조성물, 미립자 형태의 디클로페낙 및/또는 조성물을 사용하여 생산된 약제, 및 상기 약제를 사용하여 투여된 치료적 유효량의 디클로페낙을 사용하여, 인간을 포함하는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

디클로페낙의 신규 제형{A NOVEL FORMULATION OF DICLOFENAC}
본 발명은 건식 밀링 방법(dry milling process)을 사용하여 디클로페낙의 입자를 생산하는 방법, 및 디클로페낙을 포함하는 조성물, 미립자 형태의 디클로페낙 및/또는 조성물을 사용하여 생산된 약제, 및 상기 약제를 사용하여 투여된 치료적 유효량의 디클로페낙을 사용하여, 인간을 포함하는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
부진한 생체이용성은 치료제, 화장품, 농업 및 식품 산업에서 조성물, 특히 생리학적 pH에서 수난용성인 생물학적 활성 물질을 함유하는 물질을 개발하는데 직면하게 되는 심각한 문제이다. 활성 물질의 생체이용성은 활성 물질이 예를 들어, 경구 또는 정맥내 수단을 통해 전신 투여된 후 체내 표적 조직에서 또는 다른 매개체에서 이용가능한 정도를 나타낸다. 복용 형태와 활성 물질의 용해도 및 용출 속도를 비롯하여, 많은 인자가 생체이용성에 영향을 미친다.
치료학적 적용에서, 물에 잘 용해되지 않고 서서히 용해되는 물질은 순환계로 흡수되기 전에 위장관으로부터 제거되는 경향이 있다. 또한, 난용성 활성 약제는 정맥내 투여에 바람직하지 않거나, 심지어는 약제의 입자가 모세관을 통한 혈류를 차단할 위험이 있기 때문에, 안전하지 않다.
미립자 약물의 용해 속도는 표면적이 증가함에 따라 증가할 것이다. 표면적을 증가시키는 한 방법은 입자 크기를 감소시키는 것이다. 따라서, 약학 조성물에 대한 약물 입자의 크기 및 크기 범위를 제어하여 미분 또는 미세화 약물을 제조하는 방법이 연구되고 있다.
예를 들어, 건식 밀링 기술이 입자 크기를 감소시키고, 그에 따라 약물 흡수에 영향을 미치기 위해 이용되고 있다. 그러나, 통상적인 건식 밀링에서, 분말도 한계는 일반적으로 약 100 미크론(100,000 nm) 영역에 이르며, 이 점에서 물질은 밀링 챔버상에 케이킹하여 입자 크기의 추가 감소를 방해한다. 다른 한편으로, 입자 크기를 감소시키는데 습식 분쇄를 이용할 수 있으나, 응집이 작은 입자 크기 한계를 약 10 미크론(10,000 nm)으로 제한할 수 있다. 그러나, 습식 밀링 공정은 오염이 쉬워서 제약 업계에서는 습식 밀링에 편견이 있다. 또 다른 대체 밀링 기술인, 상업적 에어젯 밀링은 입자의 평균 크기 범위를 약 1 내지 약 50 미크론(1,000-50,000 nm) 정도로 낮게 제공한다.
현재 난용성 활성 약제를 제제화하기 위한 몇가지 방법이 이용되고 있다. 한가지 방법은 활성 약제를 가용성 염으로 제조하는 것이다. 이러한 방법을 사용할 수 없는 경우, 활성 약제의 용해도를 개선시키기 위해 대안적인 (보통 물리적) 방법이 이용된다. 대안의 방법은 일반적으로 활성 약제를 약제의 물리적 및 또는 화학적 성질을 변화시켜 그의 용해도를 개선시키는 물리적 조건에 적용하는 것이다. 이들은 미소화, 결정 또는 다형상 구조 개선, 오일을 기반으로 한 용액 개발, 공용매, 표면 안정화제 또는 복합화제 사용, 마이크로-에멀젼, 초임계 유체 및 고체 분산물 또는 용액 생성과 같은 공정 기술을 포함한다. 이들 공정 중 복수 개를 조합하여 특정 치료 물질의 제제를 개선할 수 있다. 이들 방법 중 다수는 약물을 무정형 상태로 전환시키는데, 이는 일반적으로 고 용해 속도에 이르게 한다. 그러나, 무정형 물질을 생성하는 제제 접근 방법은 물질의 안정성 문제 및 재결정화 가능성 때문에, 상용화 제제에 일반적이지 않다.
상기 약학 조성물을 제조하기 위한 이들 기술은 복잡한 경향이 있다. 예를 들어, 에멀젼 중합에서 직면하게 되는 주요한 기술적 장애는 제조 공정 종료시 비반응 모노머 또는 개시제와 같은 오염물(독성 수준이 바람직하지 않을 수 있다) 제거이다.
입자 크기를 감소시키기 위한 또 다른 방법은 약학적 약물의 마이크로캡슐 제조이며, 이 기술은 미크론화, 중합 및 공분산을 포함한다. 그러나, 이들 기술은 적어도 밀링으로 얻은 것과 같은 충분히 작은 입자를 생성할 수 없고, 공용매 및/또는 제거가 어려운 독성 모노머와 같은 오염물의 존재로 해서 제조 공정에 비용이 드는 것을 비롯한 다수의 단점이 있다.
지난 십 년 동안, 밀링(milling) 및 분쇄(grinding)와 같은 방법으로 약제를 초미세 분말로 전환시킴으로써 활성 약제의 용해도를 개선시키는데 집중적인 과학적 연구가 행해졌다. 이들 기술을 이용하여 전체 표면적을 증가시키고 평균입자 크기를 감소시킴으로써 미립자 고체의 용해 속도를 증가시킬 수 있다.
미국 특허 제6,634,576호에 "상승적 공혼합물"을 제조하기 위해서, 약학적 활성 화합물과 같은 고체 기재를 습식 밀링하는 실시예에 대해 개시되었다.
국제 특허 출원 제PCT/AU2005/001977호(나노입자 조성물(들) 및 그의 합성 방법)에는 특히 전구체 화합물을 기계화학적 합성 조건하에서 공반응물과 접촉시키는 단계를 포함하고, 전구체 화합물과 공반응물의 고체상태 화학적 반응으로 담체 매트릭스 중에 분산된 치료적으로 활성인 나노입자를 생성하는 방법이 기술되었다. 국제 특허 출원 제PCT/AU2005/001977호에 기술된 기계화학적 합성은, 예를 들어 반응 혼합물을 밀링 매질의 존재하에 교반하여 기계적 에너지를 반응 혼합물로 전달시킴으로써 기계적 에너지를 사용하여 물질 또는 물질 혼합물의 화학적 반응, 결정 구조 변경 또는 상 변화를 활성화, 개시 또는 촉진하는 것에 관한 것이며, "기계화학적 활성화", "기계화학적 처리", "반응성 밀링" 및 관련 공정을 제한 없이 포함한다.
국제 특허 출원 제PCT/AU2007/000910호(나노미립자 형태의 생물학적 활성 화합물의 제조방법)는, 특히 랄록시펜과 락토스 및 NaCl을 건식 밀링하여 상당한 응집 문제없이 나노미립자 랄록시펜을 제조하는 방법에 대해 기재하였다.
선행 기술의 많은 방법 중의 한가지 제한은, 이들이 상업적 규모의 밀링에 적합하지 않다는 것이다. 본 발명은 표면적이 증가된 입자를 제공하는 밀링 방법을 제공함으로써 선행 분야에서 확인된 문제들을 극복하기 위한 방법을 제공하였으나, 여전히 또한 상업적 규모로 확장시킬 수 있다.
이러한 기술이 적용될 수 있는 치료 분야의 한 예는 급성 통증 관리 분야이다. 디클로페낙과 같은 많은 통증 약제는 일반적으로 만성 통증용 통증 완화제로 기술되어 있다. 그 결과, 이들은 일반적으로 1일 기준으로 섭취되어 효과적인 치료학적 수준을 유지한다. 디클로페낙은 수 난용성 약물이므로 체내로의 용해율 및 흡수율이 낮다. 따라서, 용해율을 개선시키기 위해 제공된 본 발명과 같은 방법은 치료학적 효과를 보다 신속하게 개시하는 보다 신속한 흡수를 제공할 수 있을 것이다. 보다 신속한 흡수를 제공하는, 본 발명과 같은 방법을 사용함으로써, 디클로페낙과 같은 약물을 보다 용이하게 사용하여 급성 통증 뿐만 아니라 만성 통증도 치료할 수 있다.
비록 본 발명의 배경이 물에 잘 용해되지 않거나 서서히 용해되는 물질의 생체이용성 개선에 대해 주로 다루어 졌으나, 본 발명의 방법 적용이 다음의 본 발명의 설명으로부터 명백해지는 바와 같이 이로만 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 배경이 치료 또는 약학 조성물의 생체이용성 개선에 대해 주로 다루어졌으나, 본 발명의 방법의 적용 범위는 명백히 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 다음 기술로부터 명백해지는 바와 같이, 본 발명의 방법의 적용은 기능성 및 영양성 화합물, 보완 약제 화합물, 수의학적 치료 적용 및 농약적 적용, 예컨대 살충제, 살진균제 또는 제초제를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 치료 또는 약학 화합물, 기능성 식품 또는 영양제, 보완 의약품, 예컨대 식물 또는 다른 천연 물질중의 활성 성분, 수의학적 치료 화합물 또는 농약 화합물, 예컨대 살충제, 살진균제 또는 제초제를 예로 들 수 있으나, 이들로 제한되지 않는 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질에 적용된다. 특정 예는 활성 화합물 커큐민을 함유하는 강황 향신료, 또는 영양물질 ALA 오메가-3 지방산을 함유하는 아마씨이다. 이들 특정 예로서, 본 발명이 천연 산물 범위, 예컨대 종자, 코코아 및 코코아 고체, 커피, 허브, 향신료, 생물학적 활성 화합물을 함유하는 다른 식물 물질 또는 식품 재료에 제한없이 적용될 수 있음을 보여준다. 상기 종류의 물질에 본 발명이 적용됨으로 해서 물질내 활성 화합물의 이용성이 관련 출원에서 사용된 것보다 더 커질 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 적용되는 물질은 경구적으로 섭취되는 경우 활성제는 더 생체이용성이 될 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 생물학적 활성 물질의 입자를 상업적 규모로 건식 밀링 방법에 의해 생산할 수 있는 예측치 못한 발견에 관한 것이다. 놀랄만한 하나의 측면에서, 당해 방법으로 생산된 입자 크기는 2000 nm 이하이다. 놀랄만한 다른 측면에서, 당해 방법으로 생산된 입자 크기는 1000 nm 이하이다. 다른 놀랄만한 측면에서, 활성 물질의 결정도는 변하지 않거나 실질적으로 변하지 않는다. 바람직한 양태에서, 본 발명은, 디클로페낙의 입자가 상업적 규모로 건식 밀링 방법에 의해 생산될 수 있다는 예측치 못한 발견에 관한 것이다.
따라서, 일 측면으로, 본 발명은 고체의 생물학적 활성 물질 및 제분가능한(millable) 분쇄 매트릭스를 다수의 밀링 바디(milling body)를 포함하는 밀링기에서 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 물질에 분산된 생물학적 활성 물질의 입자를 제공하기에 충분한 시간 동안 건식 밀링하는 단계를 포함하는, 조성물을 생산하는 방법을 포함한다.
바람직한 하나의 구체예에 있어서, 입자 수에 기초해 측정된 입자의 평균 입자 크기는 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm 군중에서 선택된 크기 이하이다. 바람직하게는, 평균 입자 크기는 25 nm 이상이다.
다른 바람직한 구체예에서, 입자는 입자 부피에 기초해 측정된, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm 군중에서 선택된 크기 이하의 중간 입자 크기를 갖는다. 바람직하게는, 중간 입자 크기는 25 nm 이상이다. 바람직하게는, 입자 부피에 기초한 입자의 비율은, 2000 nm 미만(% < 2000 nm)이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 입자 부피에 기초한, 입자의 비율은, 1000 nm 미만(% < 1000 nm)이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초한, 입자의 비율은, 500 nm 미만(% < 500 nm)이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초한, 입자의 비율은, 300 nm 미만(% < 300 nm)이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초한, 입자의 비율은, 200 nm(% < 200 nm) 미만이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초하여 측정된, 입자 크기 분포의 Dx는 10,000 nm, 5000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm 이하로 이루어진 군중에서 선택되며; 여기서, x는 90 이상이다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일은 생물학적 활성 물질의 적어도 50%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 60%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 70%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 75%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 85%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 90%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 95%가 결정성 및 생물학적 활성 물질의 적어도 98%가 결정성인 것으로 구성된 군중에서 선택된다. 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일은, 물질이 본원에 기재된 방법에 적용되기 전 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일과 실질적으로 동일하다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 생물학적 활성 물질의 무정형 함량은 생물학적 활성 물질의 50% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 40% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 30% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 25% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 15% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 10% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 5% 미만이 무정형 및 생물학적 활성 물질의 2% 미만이 무정형인 것으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질은 물질이 본원에 기재된 방법에 적용된 후 무정형 함량이 유의적으로 증가하지 않는다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 밀링 시간 범위는 10 분 내지 2 시간, 10 분 내지 90 분, 10 분 내지 1 시간, 10 분 내지 45 분, 10 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 20 분, 2 분 내지 10 분, 2 분 내지 5 분, 1 분 내지 20 분, 1 분 내지 10 분, 및 1 분 내지 5 분으로 구성된 군중에서 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 밀링 매질은 세라믹, 유리, 폴리머, 강자성 물질 및 금속으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 밀링 매질은 1 내지 20 mm, 2 내지 15 mm 및 3 내지 10 mm로 구성된 군중에서 선택되는 직경을 가지는 강구(steel ball)이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 밀링 매질은 1 내지 20 mm, 2 내지 15 mm 및 3 내지 10 mm로 구성된 군중에서 선택되는 직경을 가지는 산화지르코늄 볼이다. 바람직하게, 건식 밀링 장치는 어트리터(attritor) 밀링기(수평 또는 수직), 장동(nutating) 밀링기, 타워(tower) 밀링기, 펄(pearl) 밀링기, 플래너터리(planetary) 밀링기, 진동(vibratory) 밀링기, 에센트릭 진동(eccentric vibratory) 밀링기, 중력 의존식(gravity-dependent-type) 볼 밀링기, 로드(rod) 밀링기, 롤러 밀링기 및 크루셔(crusher) 밀링기로 구성된 군중에서 선택되는 밀링기이다. 바람직하게, 밀링 장치 내 밀링 매질은 1, 2 또는 3개의 회전축으로 기계적으로 교반된다. 바람직하게, 방법은 생물학적 활성 물질을 연속식으로 생산하도록 구성된다.
바람직하게, 임의의 주어진 시간에서 밀링기 내 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 총 배합량은 200 g, 500 g, 1 kg, 2 kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 30 kg, 50 kg, 75 kg, 100 kg, 150 kg, 200 kg으로 구성된 군중에서 선택되는 질량 이상이다. 바람직하게, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 총 배합량은 2000 kg 미만이다.
바람직하게, 생물학적 활성 물질은 디클로페낙 또는 이의 유도체 또는 염으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 분쇄 매트릭스는 단일 물질이거나, 임의 비율의 2 이상의 물질의 혼합물이다. 바람직하게, 단일 물질 또는 2개 이상의 물질의 혼합물은 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 리비톨, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 무수 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로스, 전분, 밀가루, 옥수수가루, 쌀가루, 쌀 전분, 타피오카가루, 타피오카 전분, 감자가루, 감자 전분, 그 밖의 다른 가루 및 전분, 분유, 탈지 분유, 다른 우유 고형분 및 유도체, 대두가루, 대두 밀 또는 다른 대두 제품, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스를 기반으로 한 공블렌드 물질, 전호화 (또는 부분) 전분, HPMC, CMC, HPC, 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 숙신산, 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 말산나트륨, 아스코르브산나트륨, 시트르산칼륨, 타르트산칼륨, 말산칼륨, 아스코르브산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘, 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘, 황산나트륨, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화암모늄, 글라우버(Glauber's) 염, 탄산암모늄, 중황산나트륨, 황산마그네슘, 명반, 염화칼륨, 황산수소나트륨, 수산화나트륨, 결정성 수산화물, 탄산수소염, 염화암모늄, 메틸아민 하이드로클로라이드, 브롬화암모늄, 실리카, 서멀(thermal) 실리카, 알루미나, 이산화티탄, 탈크, 쵸크, 운모, 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 삼규산마그네슘, 클레이 기반 물질 또는 규산알루미늄, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드(Cetrimide), 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트(poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트(poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 단일 (또는 제1) 물질의 농도는 5-99% w/w, 10-95% w/w, 15-85% w/w, 20-80% w/w, 25-75% w/w, 30-60% w/w, 40-50% w/w로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 제2 또는 후속 물질의 농도는 5-50% w/w, 5-40% w/w, 5-30% w/w, 5-20% w/w, 10-40% w/w, 10-30% w/w, 10-20% w/w, 20-40% w/w, 또는 20-30% w/w로 구성된 군중에서 선택되거나, 또는 제2 또는 후속 물질이 계면활성제 또는 수용성 폴리머인 경우, 농도는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게, 분쇄 매트릭스는 다음 (a) 내지 (k)로 구성된 군중에서 선택된다:
(a) 락토스 모노하이드레이트; 또는 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈(brij)700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실(aerosil) R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 락토스 모노하이드레이트.
(b) 무수 락토스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 무수 락토스.
(c) 만니톨; 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 만니톨.
(d) 수크로스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 수크로스.
(e) 글루코스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 글루코스.
(f) 염화나트륨; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 염화나트륨.
(g) 자일리톨; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 자일리톨.
(h) 타르타르산; 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 타르타르산.
(i) 미정질 셀룰로스; 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 미정질 셀룰로스.
(j) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 카올린.
(k) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 탈크.
바람직하게, 분쇄 매트릭스는 약학 제품용으로 GRAS(일반적으로 안전하다고 간주되는) 물질; 농약 제제에 사용될 수 있는 것으로 간주되는 물질; 및 수의학적 제제에 사용될 수 있는 것으로 간주되는 물질로 구성된 군중에서 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 밀링 조제 또는 밀링 조제의 배합물이 사용된다. 바람직하게, 밀링 조제는 콜로이드성 실리카, 계면활성제, 폴리머, 스테아르산 및 그의 유도체로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴록사머, 폴록사민, 사르코신 기반 계면활성제, 폴리소르베이트, 지방족 알콜, 알킬 및 아릴 설페이트, 알킬 및 아릴 폴리에테르 설포네이트 및 다른 설페이트 계면활성제, 트리메틸 암모늄 기반 계면활성제, 레시틴 및 다른 포스포리피드, 담즙산염, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 알킬 글루코피라노사이드, 알킬 말토피라노사이드, 글리세롤 지방산 에스테르, 알킬 벤젠 설폰산, 알킬 에테르 카복실산, 알킬 및 아릴 포스페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설폰산, 알킬 페놀 포스페이트 에스테르, 알킬 페놀 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 포스페이트, 알킬 폴리사카라이드, 알킬아민 에톡실레이트, 알킬-나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 설포숙시네이트, 리그노설포네이트, 세토-올레일 알콜 에톡실레이트, 축합 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 및 알킬 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 설포숙시네이트, 에톡실화 노닐페놀, 에틸렌 글리콜 에스테르, 지방 알콜 알콕실레이트, 수소첨가 탤로알킬아민, 모노-알킬 설포숙시나메이트, 노닐 페놀 에톡실레이트, 나트륨 올레일 N-메틸 타우레이트, 탤로알킬아민, 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산으로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트(poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트(poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알콜, 아크릴산 기반 폴리머 및 아크릴산 코폴리머로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게, 밀링 조제의 농도는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 군중에서 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에 있어서, 촉진제(facilitating agent) 또는 촉진제 배합물이 사용된다. 바람직하게, 촉진제는 계면활성제, 폴리머, 결합제, 충전제, 윤활제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제, 고체 복용형 또는 건조 분말 흡입 제제를 포함한 약제의 일부를 형성할 수 있는 제제 및 특정 약물 전달에 필요한 다른 부형제로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 촉진제는 건식 밀링 중에 첨가된다. 바람직하게, 촉진제는 건식 밀링에 총 밀링 시간의 1-5% 잔존, 총 밀링 시간의 1-10% 잔존, 총 밀링 시간의 1-20% 잔존, 총 밀링 시간의 1-30% 잔존, 총 밀링 시간의 2-5% 잔존, 총 밀링 시간의 2-10% 잔존, 총 밀링 시간의 5-20% 잔존 및 총 밀링 시간의 5-20% 잔존으로 구성된 군중에서 선택되는 시기에 첨가된다. 바람직하게, 붕해제는 가교결합된 PVP, 가교결합된 카멜로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 촉진제는 밀링된 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스에 가해지며 메카노퓨젼(mechanofusion) 방법에서 추가로 가공된다. 메카노퓨젼 밀링은, 기계적 에너지가 입자의 분말 또는 혼합물에 마이크로미터 및 나노미터 범위로 적용되도록 한다.
촉진제를 포함시켜야하는 이유는 우수한 분산성, 응집 제어, 전달 매트릭스로부터 활성 입자의 방출 또는 보유를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 촉진제의 예는 가교결합된 PVP(크로스포비돈), 가교결합된 카멜로스(크로스카멜로스), 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈(PVP), 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K29/32 및 포비돈 K30, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 나트륨 스테아릴 락틸레이트, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨 또는 스테아르산리튬, 다른 고체 상태 지방산, 예컨대 올레산, 라우르산, 팔미트산, 에루크산, 베헨산 또는 유도체(예: 에스테르 및 염), 아미노산, 예를 들면, 루이신, 이소루이신, 라이신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌, 아스파르탐 또는 아세설팜 K를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 당해 제형을 제조하는 바람직한 측면에서, 촉진제는 생물학적 활성 물질과 동시-분쇄된 매트릭스의 밀링된 혼합물에 가해지고 다른 밀링 장치, 예컨대, 메크노퓨젼(Mechnofusion), 사이클로믹싱(Cyclomixing) 또는 충격 밀링(impact milling), 예컨대, 볼 밀링, 제트 밀링 또는 고압 균질화기를 사용하는 밀링, 또는 이의 조합 속에서 추가로 가공된다. 매우 바람직한 측면에서, 촉진제는 밀링 공정이 끝나기 전 편리한 시간에 생물학적 활성 물질과 동시-분쇄된 매트릭스의 혼합물의 밀링에 가해진다.
다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게는 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리비닐피롤리딘과 함께 밀링된다. 바람직하게 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 대략 분자량이 30,000 내지 40,000인 폴리비닐-피롤리돈과 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 도큐세이트 나트륨과 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 계면활성제와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 레시틴과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 PEG 6000과 함께 밀링된다. 다른 바람직한 제형에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 실리카와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트 및 에어로실 R972 훈증 실리카와 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 락토스 모노하이드레이트, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 만니톨 및 알킬 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 만니톨, 알킬 설페이트 및 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴폭사머와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 만니톨 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링된다. 바람직하게 디클로페낙은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링된다. 바람직하게 디클로페낙은 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 만니톨 및 폴리비닐-피롤리돈과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨 및 대략적인 분자량이 30,000 내지 40,000인 폴리비닐-피롤리돈과 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 만니톨 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨 및 도큐세이트 나트륨과 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 만니톨 및 계면활성제화 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨 및 레시틴과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨 및 나트륨 n-라우릴 사르코신과 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨 및 PEG6000과 함께 밀링된다. 다른 바람직한 제형에서, 디클로페낙은 만니톨 및 실리카와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨 및 에어로실 R972 훈증 실리카와 함께 밀링된다. 바람직하게, 디클로페낙은 만니톨, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 만니톨, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다. 다른 바람직한 구체예에서, 디클로페낙은 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링된다.
제2 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 방법으로 생산된 생물학적 활성 물질 및 본원에 기술된 생물학적 활성 물질을 포함하는 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 입자 수를 기초로 측정한, 평균 입자 크기는 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm 군중에서 선택된 크기 이하이다. 바람직하게, 평균 입자 크기는 25 nm 이상이다. 바람직하게, 입자 부피에 기초한, 입자의 중간 입자 크기는 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm 군중에서 선택된 크기 이하이다. 바람직하게, 중간 입자 크기는 25 nm 이상이다. 바람직하게, 입자 부피에 기초한, 입자의 비율은, 2000 nm 미만(% < 2000 nm)이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초한, 입자의 비율은, 1000 nm 미만(% < 1000 nm)이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군 중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초한, 입자 비율은, 500 nm 미만(% < 500 nm)이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초한 입자 비율은, 300 nm 미만(% < 300 nm)이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초한 입자 비율은, 200 nm 미만(% < 200 nm)이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택된다. 바람직하게, 입자 부피에 기초한 입자 크기 분포 Dx는 10,000 nm, 5000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm, 및 100 nm 이하로 이루어진 군중에서 선택되고; 여기서, x는 90 이상이다. 바람직하게, 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일은 생물학적 활성 물질의 적어도 50%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 60%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 70%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 75%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 85%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 90%가 결정성, 생물학적 활성 물질의 적어도 95%가 결정성 및 생물학적 활성 물질의 적어도 98%가 결정성인 것으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일은 물질이 본원에 기재된 방법에 적용되기 전 생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일과 실질적으로 동일하다. 바람직하게, 생물학적 활성 물질의 무정형 함량은, 생물학적 활성 물질의 50% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 40% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 30% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 25% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 15% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 10% 미만이 무정형, 생물학적 활성 물질의 5% 미만이 무정형 및 생물학적 활성 물질의 2% 미만이 무정형인 것으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게, 생물학적 활성 물질은 물질이 본원에 기재된 방법에 적용된 후 무정형 함량이 유의적으로 증가하지 않는다.
바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법 하에서 본원에 기술된 농도 및 비의, 생물학적 활성 성분과 함께 본원에 기술된 분쇄 매트릭스, 분쇄 매트릭스 물질의 혼합물, 밀링 조제, 밀링 조제의 혼합물, 촉진제 및/또는 촉진제들의 혼합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
제3 측면에서, 본 발명은 본원에 기술된 방법으로 생산된 생물학적 활성 물질 및 본원에 기술된 조성물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 바람직하게, 본 발명은 본 발명의 방법 하에서 본원에 기술된 농도 및 비의, 생물학적 활성 성분과 함께 본원에 기술된 분쇄 매트릭스, 분쇄 매트릭스 물질의 혼합물, 밀링 조제, 밀링 조제의 혼합물, 촉진제 및/또는 촉진제의 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 입자 수를 기초로 측정한, 평균 입자 크기는 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm 군중에서 선택된 크기 이하이다. 바람직하게, 평균 입자 크기는 25 nm 이상이다. 바람직하게, 입자 부피에 기초한, 입자의 중간 입자 크기는 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm 군중에서 선택된 크기 이하이다. 바람직하게, 중간 입자 크기는 25 nm 이상이다. 바람직하게, 입자 부피에 기초한, 입자의 비율은, 2000 nm 미만(% < 2000 nm)이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군 중에서 선택되고; 1000 nm 미만(% < 1000 nm)이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군 중에서 선택되며; 500 nm 미만(% < 500 nm)이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택되고; 300 nm 미만(% < 300 nm)이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택되며; 200 nm 미만(% < 200 nm)이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 조성물은 동일한 복용량에서 투여된 동일한 통상의 조성물의 Tmax 미만의 Tmax를 가지며, 여기서, 조성물은 디클로페낙을 포함한다. 바람직하게, 조성물은 동일한 복용량에서 투여된 동일한 통상의 조성물의 Cmax 초과의 Cmax를 가지며, 여기서, 조성물은 디클로페낙을 포함한다. 바람직하게, 조성물은 동일한 복용량에서 투여된 동일한 통상의 조성물의 AUC 초과의 AUC를 가지며, 여기서, 조성물은 디클로페낙을 포함한다.
제4 측면에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기술된 약학 조성물을 사람에게 투여하는 단계를 포함하여, 이의 치료가 요구되는 사람을 치료하는 방법을 포함한다.
제5 측면에서, 본 발명은 이러한 치료가 요구되는 사람을 치료하기 위한 의약의 제조시 본원에 기술된 약학 조성물의 용도를 포함한다.
제6 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본원에 기술된 방법으로 제조된 생물학적 활성 물질 또는 본원에 기술된 조성물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 결합시켜 약제학적으로 허용되는 복용 형태를 생산하는 단계를 포함하는, 본원에 기술된 약학 조성물의 제조 방법을 포함한다.
제7 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본원에 기술된 방법에 의해 제조된 생물학적 활성 물질 또는 본원에 기술된 조성물을 허용되는 부형제와 함께 결합시켜 수의학적 용도로 허용되는 복용 형태를 생산하는 단계를 포함하여 수의학적 제품을 제조하는 방법을 포함한다.
제8 측면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본원에 기술된 방법에 의해 제조된 생물학적 활성 물질을 허용되는 부형제와 함께 결합시켜 치료학적 유효량의 활성제를 폐 또는 비강 부위로 전달할 수 있는 제형을 생산하는 단계를 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법을 포함한다. 이러한 제형은 폐로의 경구 흡입용 건식 분말 제형 또는 비강 흡입용 제형일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 이러한 제형을 제조하는 방법은 동시-분쇄 매트릭스로서 락토스, 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 자일리톨 또는 다른 당 또는 폴리올을 레시틴, DPPC(디팔리토일 포스파티딜콜린), PG(포스파티딜글리세롤), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민(DPPE), 디팔미토일 포스파티딜이노시톨(DPPI) 또는 다른 인지질과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 계면활성제와 함께 사용한다. 본원에 기재된 본 발명에 의해 생산된 물질의 입자 크기는 폐 및 비강 전달 방법을 포함하는, 용이하게 분무될 수 있고 이를 필요로 하는 피검자에게로의 전달 방법에 적합한 물질을 생성한다.
본 발명의 방법이 수-난용성인 생물학적 활성 물질의 제조시 특수 적용을 가지지만, 본 발명의 영역이 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 고 수용성인 생물학적 활성 물질의 생산이 가능하도록 한다. 이러한 물질은 예를 들면, 보다 신속한 치료학적 작용 또는 보다 적은 복용량의 방식으로 통상의 물질보다 장점을 나타낼 수 있다. 대조적으로, 물(또는 다른 비교가능한 극성 용매)를 이용하는 습식 분쇄 기술은, 입자가 용매 속에 명백하게 용해되므로 이러한 물질에 적용될 수 없다.
본 발명의 다른 측면 및 장점은 이후의 설명을 검토하는 경우 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
일반적인 설명
당업자들이라면 본원에서 본 발명에 대해 구체적으로 기술된 것과 다르게 변형 및 수정이 가해질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 본 발명은 이러한 모든 변형 및 수정을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명은 또한 명세서에 언급되거나 제시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 물질을 개별적으로 또는 조합하여 포함하고, 임의 2 이상의 단계 또는 특징을 임의 및 모두 포함한다.
본 발명의 영역이 본원에 기재된 특정 구체예로만 한정되는 것은 아니며, 상기 구체예는 예시만을 목적으로 한다. 기능적으로 동등한 제품, 조성물 및 방법은 명백히 본원에 기재된 본 발명의 영역 내에 속한다.
본원에 기재된 본 발명은 하나 이상의 범위 값(예를 들면, 크기, 농도 등)을 포함할 수 있다. 값의 범위는 범위를 한정하는 값, 및 범위의 경계를 한정하는 값에 바로 인접한 값과 같거나 실질적으로 같은 결과로 이어지는 범위에 근접한 값을 포함하여, 범위 내 모든 값을 포함하도록 이해하여야 한다.
본원에 인용된 모든 문헌(특허, 특허 출원, 저널 기사, 실험 매뉴얼, 책 또는 다른 문서)의 전체 내용은 본원에 참고로 원용된다. 임의 참조 요소가 선행 기술이거나, 본 발명의 관련 분야에 종사하는 업자들에게 일반적인 지식 수준 내에 있다고 인정하는 것은 아니다.
본원 명세서를 통해 문맥상 달리 언급이 없으면, 용어 "포함한다(comprise)" 또는 "포함한다(comprises)" 또는 "포함하는(comprising)"과 같은 이형은 제시된 정수 또는 정수군을 포함하고 어떤 다른 정수 또는 정수군을 배제하지는 않는 것으로 이해하여야 할 것이다. 또한, 본원 설명, 및 특히 청구범위 및/또는 단락에서, "포함하다", "포함한", "포함하는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에 따른 의미를 가질 수 있으며; 예를 들어 이들은 "함유하다", "함유한", "함유하는" 등을 의미할 수 있다.
치료 방법 및 특정 약물 복용량과 관련하여 본원에 사용된 "치료적 유효량"은 약물이 이를 필요로 하는 상당수의 대상에 투여되어 특정 약리 반응을 제공하는 복용량을 의미할 것이다. 특정의 경우에 특정 대상에 투여되는 "치료적 유효량"이 본원에 기재된 질병을 치료하는데 언제나 효과적인 것은 아닐 것이나, 이러한 복용량이 당업자들에 의해 "치료적 유효량"으로 간주됨을 강조하고자 한다. 약물 복용량이 특정의 경우에 경구 용량으로서 측정되거나, 또는 혈액에서 측정된 약물 수준과 관련된 것임을 이해하여야 한다.
용어 "억제하다"는 진행 또는 중증 및 수반되는 증상에 대한 이러한 작용의 금지, 예방, 억제, 및 저하, 중단 또는 역전을 포함하여, 그의 일반적으로 허용되는 의미를 포함하도록 정의된다. 이에 따라, 본 발명은 필요에 따라 의학적 치료 및 예방적 투여를 모두 포함한다.
용어 "생물학적 활성 물질"은 생물학적 활성 화합물 또는 생물학적 활성 화합물을 포함하는 물질을 의미하도록 정의된다. 이 정의에서, 화합물은 일반적으로 이를 나타내는데 화학식(들)이 사용될 수 있는 상이한 화학적 실체를 의미한다. 이러한 화합물은 일반적으로 문헌에서 독자적인 분류 시스템, 예컨대 CAS 넘버로 확인할 수 있지만 반드시 그러하지는 않다. 일부 화합물은 보다 복잡할 수 있으며, 혼합 화학 구조를 가질 수 있다. 이러한 화합물의 경우, 이들은 실험식만을 가질 수 있거나, 정성적으로만 확인될 수 있다. 화합물은 일반적으로 순수 물질일 것이지만, 물질의 최대 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%는 다른 불순물들로 이루어질 수 있다. 생물학적 활성 화합물의 예로는 활성 약제, 및 이의 유사체, 동족체 및 제1차 유도체이나, 이에 한정되지 않는다. 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질은 이의 성분 중 하나로서 생물학적 활성 화합물을 갖는 특정 물질이다. 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질의 예는 약제학적 제형 및 생성물이나, 이에 한정되지 않는다.
용어, "생물학적(으로) 활성제", "활성제", "활성 물질" 중의 어느 하나는 생물학적 활성 물질과 동일한 의미를 가질 것이다.
용어 "분쇄 매트릭스"는 생물학적 활성 물질이 함께 조합되고 밀링될 수 있거나, 조합 및 밀링되는 임의의 불활성 물질로 정의된다. 용어 "공분쇄 매트릭스" 및 "매트릭스"는 "분쇄 매트릭스"와 혼용하여 사용된다.
입자 크기
물질의 입자 크기를 특정하는데 광범위 기술이 이용될 수 있다. 입자크기는 자를 이용하여 측정되기도 하지만, 입자 크기를 나타내도록 해석되는 물리적 현상도 측정되기 때문에, 당업자들이라면 거의 모든 이들 기술이 실제 입자 크기를 물리적으로 측정하는 것은 아니라는 것을 알고 있다. 해석 과정의 일부로서 수학적 계산이 이루어질 수 있도록 만들기 위해서 약간의 가정이 필요할 수 있다. 이러한 가정으로 동등한 구형 입자 크기 또는 유체학적 반경을 유도할 수 있다.
다양한 이들 방법 중에서도, 두 가지 측정 방법이 가장 일반적으로 사용되고 있다. '동적광산란'(DLS)으로도 알려져 있는 광자상관측정법(PCS)이 크기가 10 미크론 미만인 입자를 측정하는데 보통 사용된다. 전형적으로, 이 측정에 따라 수 분포의 평균 크기로 종종 표현되는 동등한 유체학적 반경이 산출된다. 다른 일반적인 입자 크기 측정은 100 nm 내지 2000 미크론의 입자 크기를 측정하는데 보통 사용되는 레이저 회절이다. 이 기술은 중간 입자 크기 또는 제시된 크기 아래의 입자%와 같은 기술어를 이용하여 표현될 수 있는 동등한 구형 입자의 부피 분포를 계산한다. 당업자들은 상이한 특정화 기술, 예컨대 광자상관측정법 및 레이저 회절이 전체적인 입자의 상이한 성질을 측정한다는 것을 인식하고 있다. 따라서, 다중 기술은 "입자 크기가 무엇일까"에 대한 문제에 여러 가지 답을 줄 것이다. 이론적으로는, 각 기술 측정에 대한 여러 변수들을 전환시키고 비교할 수 있지만, 현실적인 입자 시스템에서 이는 실현성이 없다. 따라서, 본 발명을 기술하기 위해 사용된 입자 크기는 각각 이들 두 가지 일반적인 측정 기술과 관련된 두 개의 상이한 값 세트로서 주어질 것이어서, 양 기술에 대해 측정을 행한 후 본 발명의 내용을 평가할 수 있을 것이다. 광자상관측정장치 또는 당업계에 공지된 동등한 방법을 이용하여 행해진 측정에서, 용어 "수 평균 입자 크기"는 개수를 기초로 결정된 평균 입자 직경으로 정의된다.
레이저 회절 장치 또는 당업계에 공지된 동등한 방법을 이용하여 행해진 측정에서, 용어 "중간 입자 크기"는 동등한 구형 입자의 부피를 기초로 결정된 중간 입자 직경으로 정의된다. 용어 중간이 사용되는 경우, 이는 전체 집단의 50%가 이 크기보다 크거나 작게 전체 집단을 반으로 나눈 입자 크기를 나타내기 위한 것으로 이해하여야 한다. 중간 입자 크기는 종종 D50, D(0.50) 또는 D[0.5] 또는 유사한 방식으로 쓰여진다. 본원에 사용된 D50, D(0.50) 또는 D[0.5] 또는 유사 표현은 '중간 입자 크기'를 의미하도록 취해질 것이다.
용어 "입자 크기 분포의 Dx"는 x 번째 분포 백분위수를 가리킨다; 따라서, D90은 90번째 백분위수를, D95는 95번째 백분위수 등등을 나타낸다. 예시로 D90은 D(0.90) 또는 D[0.9] 또는 유사 표현으로 나타내어질 수 있다. 중간 입자 크기 및 Dx 대문자 D 또는 소문자 d는 상호호환적이며, 동일한 의미를 가진다. 레이저 회절 또는 당업계에 공지된 동등한 방법을 이용하여 측정된 입자 크기 분포를 표현하는 다른 일반적으로 사용되는 방식은 지정 크기 아래 또는 위에 있는 분포%를 나타내는 것이다. "% <"로도 쓰여지는 용어 "백분율 미만"은 지정 크기 아래에 있는 입자 크기 분포의 부피 백분율로서 정의되며, 예를 들면,% <1000 nm이다. "%>"로도 쓰여지는 용어 "백분율 초과"는 지정 크기 위에 있는 입자 크기 분포의 부피 백분율로서 정의되며, 예를 들면,% >1000 nm이다.
본 발명을 설명하기 위해 사용된 입자 크기는 사용시 또는 사용 직전에 측정된 입자 크기를 의미하도록 취해져야 한다. 예를 들어, 입자 크기는 물질을 본 발명의 밀링 방법에 적용시키고 2 개월 후에 측정된다. 바람직한 형태로, 입자 크기는 밀링 1일 후, 밀링 2일 후, 밀링 5일 후, 밀링 1개월 후, 밀링 2개월 후, 밀링 3개월 후, 밀링 4개월 후, 밀링 5개월 후, 밀링 6개월 후, 밀링 1년 후, 밀링 2년 후, 밀링 5년 후로 구성된 군중에서 선택되는 시간에 측정된다,
본 발명의 방법에 적용되는 많은 물질은 입자 크기가 용이하게 측정될 수 있다. 활성 물질이 수난용성이고 밀링된 매트릭스의 수용해도가 우수한 경우, 분말은 수성 용매에 단순히 분산될 수 있다. 이러한 시나리오상, 매트릭스는 활성 물질이 용매에 분산되도록 용해된다. 이어, 이 현탁물을 PCS 또는 레이저 회절 등의 기술로 측정할 수 있다. 활성 물질이 실질적인 수성 용해도를 가지거나, 매트릭스가 수계 분산물에 용해도가 낮은 경우, 정확한 입자 크기를 측정하기에 적당한 방법을 아래에 예시하였다.
1. 불용성 매트릭스, 예컨대 미정질 셀룰로스가 활성 물질의 측정을 방해하는 경우, 분리 기술, 예컨대 여과 또는 원심분리를 이용하여 활성 물질 입자로부터 불용성 매트릭스를 분리할 수 있다. 임의 활성 물질을 분리 기술로 제거하여 고려해야 하는지를 결정하기 위해 다른 보조 기술이 또한 필요할 수 있다.
2. 활성 물질이 물에 너무 잘 용해되는 경우, 입자 크기를 측정하는데 다른 용매가 평가될 수 있다. 용매가 활성 물질은 난용성이지만, 매트릭스에 우수한 용매인 것으로 밝혀진 경우, 측정은 비교적 간단할 수 있다. 이러한 용매를 찾는 것이 어려운 경우 둘 다 불용성인 용매(예컨대 이소-옥탄)에서 매트릭스 및 활성 물질 조합을 측정하기 위한 다른 방법이 이용될 수 있다. 이어, 분말을 활성 물질이 가용성이나 매트릭스는 가용성이 아닌 다른 용매에서 측정할 수 있다. 따라서, 매트릭스 입자 크기를 측정한 것과 매트릭스 및 활성 물질의 크기를 함께 측정한 것을 이용하여 활성 물질의 입자 크기를 해석할 수 있다.
3. 일부 경우에는, 이미지 분석을 이용하여 활성 물질의 대략적인 입자 크기 분포를 얻을 수 있다. 적합한 이미지 측정 기술은 투과전자현미경(TEM), 주사전자현미경(SEM), 광학현미경 및 공초점 현미경을 포함할 수 있다. 또한, 이들 표준 기술외에, 활성 물질 및 매트릭스 입자를 구별하기 위하여 일부 추가의 기술이 병행하여 사용될 필요가 있다. 물질의 화학적 구성에 따라, 포함될 수 있는 가능한 기술은 원소 분석, 라만 분광법, FTIR 분광법 또는 형광 분광법이다.
기타 정의
본원 명세서를 통해, 문맥상 달리 언급이 없으면, "건식 밀링기"이란 문구 또는 그의 변형 어구, 예컨대 "건식 밀링"은 적어도 액체가 실질적으로 존재하지 않는 상태에서의 밀링을 가리키는 것으로 이해하여야 한다. 액체가 존재한다면, 밀링기의 함량은 건조 분말의 특성을 유지하는 양으로 존재한다.
"유동가능한"은 분말이 약학 조성물 및 제제를 제조하는데 사용되는 전형적인 장치를 사용하여 추가 처리하기에 적합한 물리적 특성을 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 선택된 용어에 대한 기타 정의는 본 발명의 상세한 설명으로부터 확인할 수 있으며, 도처에 쓰여있다. 달리 정의되지 않으면, 본원에 사용된 다른 모든 과학 및 기술 용어는 본 발명이 속하는 당업자들이 일반적으로 이해하고 있는 의미와 동일하다.
용어 "제분가능한(millable)"은 분쇄 매트릭스가 본 발명의 방법의 건식 밀링 조건하에서 물리적으로 분해될 수 있음을 의미한다. 본 발명의 일 구체예에 있어서, 밀링된 분쇄 매트릭스는 그 입자 크기가 생물학적 활성 물질에 비할만하다. 본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 매트릭스의 입자 크기는 실질적으로 감소되나, 생물학적 활성 물질 정도로 작지는 않다.
본원에서 사용된 선택된 다른 용어는 본 발명의 상세한 설명으로부터 확인할 수 있으며, 도처에 쓰여있다. 달리 정의되지 않으면, 본원에 사용된 다른 모든 과학 및 기술 용어는 본 발명이 속하는 당업자들이 일반적으로 이해하고 있는 의미와 동일하다.
구체예
일 구체예로, 본 발명은 고체의 생물학적 활성 물질 및 제분가능한 분쇄 매트릭스를 다수의 밀링 바디를 포함하는 밀링기에서 충분한 시간 동안 건식 밀링하여 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 매트릭스에 분산된 생물학적 활성 물질의 입자를 생성하는 단계를 포함하여, 생물학적 활성 물질의 용해 프로파일을 개선하는 방법에 관한 것이다.
이어, 활성 물질 및 매트릭스의 혼합물을 밀링 바디로부터 분리하여 밀링기로부터 제거할 수 있다.
일 측면으로, 활성 물질 및 매트릭스의 혼합물이 추가로 처리될 수 있다. 또 다른 측면으로, 분쇄 매트릭스를 생물학적 활성 물질의 입자로부터 제거할 수 있다. 그 밖의 다른 측면으로, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 미립자 생물학적 활성 물질로부터 제거한다.
밀링 바디는 건식 밀링 공정 시에 파괴 및 부식에 실질적으로 내성이 있다. 미립자 형태인 생물학적 활성물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 밀링 정도는 활성 물질의 입자가 재응집되는 것을 억제하기에 충분하다.
본 발명은 또한 상기 방법으로 제조된 생물학적 활성 물질, 상기 생물학적 활성 물질을 사용하여 제조된 약제 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성 물질을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
시판 규모
본 발명은 생물학적 활성 물질의 입자가 본 원에 기술된 건조 밀링 방법에 의해 상업적 규모로 제조될 수 있다는 예기치 않은 발견에 관한 것이다. 놀라운 일 측면에서, 당해 방법으로 생산된 입자 크기는 2000 nm 이하이다. 다른 놀라운 측면에서, 당해 방법으로 생산된 입자 크기는 1000 nm 이하이다. 이는 보다 효율적이고 비용 효율적인 방법을 초래할 수 있다.
제조 비용을 절감시키는 주요 목표중 하나는 나노입자의 제거할 필요가 없는 물질로의 캡슐화이다. 이는, 통상의 제형 기술을 사용하여 매트릭스 캡슐화된 나노입자를 직접 최종 생성물로 진행시키는데 사용될 수 있는 단순한 제조 방법이 가능하도록 한다. 이를 수행하기 위해, 매트릭스 내에 사용된 물질은 산업 조절인자에 적용되어야 한다. 일부 경우에, 물질은 단지 제한된 양으로만 사용하기 위해 허용될 수 있다. 매트릭스 선택의 다른 측면은 기능성이다. 우수한 캡슐화된 나노입자를 생산하는 일부 매트릭스가 안정성 관점에서 허용될 수 있지만 이들 물질은 정제와 같은 복용형으로 제조가 제한될 수 있다.
용해 프로파일 개선
본 방법에 따라서 용해 프로파일이 개선된 생물학적 활성인 물질이 수득된다. 개선된 용해 프로파일은 생물학적 활성 물질의 생체 내 생체이용성의 개선을 비롯하여 상당한 이점을 가진다. 바람직하게, 개선된 용해 프로파일은 시험관 내에서 관찰된다. 다른 한편으로, 개선된 용해 프로파일은 생체 내에서 개선된 생체이용성 프로파일 관측으로 관찰된다. 물질의 시험관 내 용해 프로파일을 결정하기 위한 표준 방법은 업계에 공지되어 있다. 시험관 내 개선된 용해 프로파일을 결정하기에 적합한 방법은 용액중 샘플 물질의 농도를 시간 경과에 따라 측정하여 샘플 물질에서 얻은 결과를 대조 샘플에서 얻은 결과와 비교하는 것을 포함할 수 있다. 샘플 물질이 대조 샘플보다 짧은 시간에 피크 용액 농도에 도달한 것으로 관찰되었다는 것(가령 통계학적 유의성으로부터)은 샘플 물질의 용해 프로파일이 개선되었음을 나타낸다. 본원에서 측정 샘플은 본원에 기재된 본 발명의 공정에 적용되는 생물학적 활성 물질과 분쇄 매트릭스 및/또는 다른 첨가제의 혼합물로 정의된다. 본원에서 대조 샘플은 측정 샘플중 성분들의 물리적 혼합물(본원에 기재된 공정에 적용되지 않음)로 정의되며, 측정 샘플로서 활성제, 매트릭스 및/또는 첨가제의 상대 비율은 동일하다. 용해도를 측정하기 위해 샘플의 원형 제제가 또한 사용될 수 있다. 이 경우, 대조 샘플이 동일한 방식으로 제제화될 수 있다.
생체 내에서 물질의 개선된 용해 프로파일을 측정하기 위한 표준 방법은 업계에 공지되어 있다. 인간에서 개선된 용해 프로파일을 측정하기에 적합한 방법은 활성 물질의 흡수 속도를 측정하기 위한 복용량 전달 후 샘플 화합물의 혈장 농도를 특정 시간에 걸쳐 측정하고, 샘플 화합물의 결과를 대조군의 것과 비교함으로써 얻을 수 있다. 샘플 물질이 대조 샘플보다 짧은 시간에 피크 혈장 농도에 도달한 것으로 관찰되었다는 것(가령 통계학적 유의성으로부터)은 샘플 화합물의 생체이용성 및 용해 프로파일이 개선되었음을 나타낸다.
바람직하게는, 시험관 내에서 관찰하였을 때 관련 위장 pH에서 개선된 용해 프로파일이 관찰된다. 바람직하게, 측정 샘플을 대조 화합물과 비교하였을 때 용해 개선을 나타내기에 유리한 pH에서 개선된 용해 프로파일이 관찰된다.
시험관 내 샘플 또는 생체 내 샘플 중 화합물의 농도를 정량하기에 적합한 방법은 업계에 널리 알려져 있다. 적합한 방법은 분광법 또는 방사성동위원소 표지의 사용을 포함한다. 바람직한 일 구체예에 있어서, 용해도의 정량 방법은 pH 1, pH 2, pH 3, pH 4, pH 5, pH 6, pH 7, pH 7.3, pH 7.4, pH 8, pH 9, pH 10, pH 11, pH 12, pH 13, pH 14로 구성된 군중에서 선택되는 pH 또는 상기 임의 군에서 pH 단위가 0.5인 pH 용액에서 결정된다.
결정화 프로파일
생물학적 활성 물질의 결정도 프로파일을 결정하는 방법은 업계에 널리 알려져 있다. 적합한 방법은 X-선 회절, 시차주사열량측정, 라만 또는 IR 분광법을 포함할 수 있다.
무정형 프로파일
생물학적 활성 물질의 무정형 함량을 결정하는 방법은 업계에 널리 알려져 있다. 적합한 방법은 X-선 회절, 시차주사열량측정, 라만 또는 IR 분광법을 포함할 수 있다.
분쇄 매트릭스
이후 기술되는 바와 같이, 적절한 분쇄 매트릭스의 선택으로 본 발명의 방법에 특정 이점을 제공한다.
본 발명의 방법의 매우 이로운 적용은 수난용성 생물학적 활성 물질과 관련하여서 수용성 분쇄 매트릭스를 사용하는 것이다. 이는 적어도 두 가지 이점을 제공한다. 첫째는 생물학적 활성 물질을 함유하는 분말을 물에 위치시키면 - 예컨대 경구 약제의 부분으로 분말이 소화되어 - 매트릭스가 용해되어 최대 표면적이 용액에 노출되도록 미립자 활성 물질을 방출함으로써 활성 화합물이 신속히 용해될 수 있도록 할 수 있다는 것이다. 두 번째 이점은, 필요하다면 추가 처리 또는 제제화 전에 매트릭스를 제거하거나, 또는 부분적으로 제거할 수 있다는 것이다.
본 발명의 방법의 또 다른 이점은, 특히 농약 사용 분야에서, 살진균제와 같은 생물학적 활성 물질이 건조 분말 또는 현탁물 부분으로 통상 전달되는 경우 수불용성 분쇄 매트릭스를 사용하는 것이다. 수불용성 매트릭스의 존재는 예컨대 비견뢰도 증가와 같은 혜택을 제공할 것이다. 이론적인 결부 없이, 제분가능한 분쇄 매트릭스의 물리적 분해(입자 크기 감소를 포함하나 이에 제한되지 않음)는 입자 크기가 더 큰 분쇄 매트릭스보다 효과적인 희석제로 작용함으로써 본 발명의 이점을 제공할 것으로 판단된다. 이후 기술되는 바와 같이, 본 발명의 매우 유리한 측면은 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 약제에 사용하기에도 적절하다는 것이다. 본 발명은 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스를 모두 포함하거나, 또는 일부의 경우 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 일부를 포함하는 약제의 제조방법, 제조된 약제 및 및 상기 약제에 의해 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성 물질을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
유사하게, 이후 기술되는 바와 같이, 본 발명의 매우 유리한 측면은 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 농약, 예컨대 살충제, 살진균제, 또는 제초제의 담체에 사용하기에도 적절하다는 것이다. 본 발명은 미립자 형태의 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스를 모두 포함하거나, 또는 일부의 경우 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 일부를 포함하는 농화학적 조성물의 제조방법, 및 제조된 농화학적 조성물을 포함한다. 약제는 생물학적 활성 물질만을 밀링된 분쇄 매트릭스와 함께 포함하거나, 또는 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스가 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체뿐 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 약제 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
유사하게, 농화학적 조성물은 생물학적 활성 물질만을 밀링된 분쇄 매트릭스와 함께 포함하거나, 또는 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스가 하나 이상의 담체뿐 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 농화학적 조성물 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
본 발명의 특정한 일 양태로, 분쇄 매트릭스는 약제에 사용하기에 적합하며, 입자 크기에 좌우되지 않는 방법으로 생물학적 활성 물질로부터 용이하게 분리될 수 있다. 이러한 분쇄 매트릭스는 이하 본 발명의 상세한 설명에 기술되어 있다. 상기 분쇄 매트릭스는 분쇄 매트릭스가 생물학적 활성 물질과 함께 약제로 도입될 수 있는 정도로 상당한 유연성을 제공한다는 점에서 매우 유리하다.
매우 바람직한 양태로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질보다 경질이며, 따라서 본 발명의 건식 밀링 조건하에서 활성 물질의 입자 크기의 감소가 가능하다. 이론적인 결부 없이, 이러한 상황에서 제분가능한 분쇄 매트릭스는 제2 경로를 통해 본 발명의 이점을 제공할 것으로 판단되며, 건식 밀링 조건하에 생성된 분쇄 매트릭스의 소형 입자는 생물학적 활성 물질과 더 많이 상호작용을 한다. 생물학적 활성 물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 물리적 분해 정도는 밀링된 생물학적 활성 물질의 용해 프로파일을 개선하기에 충분하다. 바람직하게는, 생물학적 활성 물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 물리적 분해 정도는 나노미립자 형태의 활성 물질의 입자를 재-응집시키기에 충분하다. 분쇄 매트릭스는 예를 들어, 매트릭스가 기계-화학적 반응을 거치도록 의도적으로 선택되는 경우를 제외하고는, 일반적으로 본 발명의 밀링 조건하에서 생물학적 활성 물질과 화학적으로 반응성이 있도록 선택되지 않는다. 이 반응으로 유리 염기 또는 산은 염으로 전환되거나, 이의 반대 현상이 일어난다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 방법은 생물학적 활성 물질과 밀링될 분쇄 매트릭스를 필요로 한다; 즉, 분쇄 매트릭스는 본 발명의 건식 밀링 조건하에서 물리적으로 분해되어 입자 크기 감소와 동시에 생물학적 활성 물질의 미립자 형성 및 보유를 돕는다. 필요한 정확한 분해 정도는 분쇄 매트릭스 및 생물학적 활성 물질의 특정 성질, 생물학적 활성 물질 대 분쇄 매트릭스의 비, 및 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자의 입자 크기 분포에 따라 달라질 것이다.
필요한 분해를 제공하기 위해 필요한 분쇄 매트릭스의 물리적 성질은 정확한 밀링 조건에 좌우된다. 예를 들어, 경질 분쇄 매트릭스는 제공된[적용되는] 보다 격렬한 건식 밀링 조건에서 충분한 정도로 분해될 수 있다. 건식 밀링 조건하에서 제제의 분해 정도를 좌우할 분쇄 매트릭스의 물리적 성질은 경도, 파괴 인성 및 취성도 등의 지수로 측정되는 경도, 견고성도를 포함한다.
처리 동안 입자를 반드시 파괴시켜 밀링 동안 복합 마이크로구조가 발생하도록 하기 위해, 생물학적 활성 물질의 경도가 낮은 (전형적인 모스(Mohs) 경도가 7 미만) 것이 바람직하다. 바람직하게, 경도는 모스 경도 스케일로 측정된 것으로 3 미만이다.
바람직하게, 분쇄 매트릭스는 저마모성이다. 매질 밀링기의 밀링 바디 및/또는 밀링 챔버에 의한 분쇄 매트릭스 중 생물학적 활성 물질의 혼합물의 오염을 최소화하기 위해 저마모성인 것이 바람직하다. 밀링-기반 오염물 수준을 측정하여 간접 마모성 표시를 구할 수 있다.
바람직하게, 분쇄 매트릭스는 건식 밀링 동안 응집 경향이 낮다. 밀링중 응집 경향을 객관적으로 정량화하는 것이 어렵긴 하지만, 건식 밀링이 진행됨에 따라 매질 밀링기의 밀링 바디 및 밀링 챔버 상에서 분쇄 매트릭스의 "케이킹" 수준을 주관적으로 측정하는 것은 가능하다. 분쇄 매트릭스는 무기 또는 유기 물질일 수 있다.
일 구체예로, 분쇄 매트릭스는 다음 중에서 선택되는 단일 물질 또는 2 이상의 물질의 조합물일 수 있다: 폴리올(당 알콜), 예를 들어(한정되는 것은 아님) 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 리비톨, 모노사카라이드, 예를 들어(한정되는 것은 아님) 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 디사카라이드 및 트리사카라이드, 예를 들어(한정되는 것은 아님) 무수 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 폴리사카라이드, 예를 들어(한정되는 것은 아님) 말토덱스트린, 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로스, 다른 탄수화물, 예를 들어(한정되는 것은 아님) 전분, 밀가루, 옥수수가루, 쌀가루, 쌀 전분, 타피오카가루, 타피오카 전분, 감자가루, 감자 전분, 다른 가루 및 전분, 대두가루, 대두 밀 또는 다른 대두 제품, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스 기반의 공블렌드 부형제, 화학적으로 변형된 부형제, 예컨대 전호화(또는 부분) 전분, 변형 셀룰로스, 예컨대 HPMC, CMC, HPC, 장용 폴리머 코팅, 예컨대 하이프로멜로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(Aquacoat®), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(Sureteric®), 하이프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(AQOAT®), 및 폴메타크릴레이트(Eudragit® 및 아크릴- EZE®), 유제품, 예를 들어(한정되는 것은 아님) 분유, 탈지 분유, 다른 우유 고형분 및 유도체, 다른 기능성 부형제, 유기산, 예를 들어(한정되는 것은 아님) 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 숙신산, 유기산의 접합염, 예를 들어(한정되는 것은 아님) 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 말산나트륨, 아스코르브산나트륨, 시트르산칼륨, 타르트산칼륨, 말레산칼륨, 아스코르브산칼륨, 무기물, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘, 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘, 황산나트륨, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화암모늄, 글라우버 염, 탄산암모늄, 중황산나트륨, 황산마그네슘, 명반, 염화칼륨, 황산수소나트륨, 수산화나트륨, 결정성 수산화물, 탄산수소염, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 바륨이 예시되나 이로 한정되지 않는 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속의 탄산수소염, 암모늄염(또는 휘발성 아민염), 예를 들어(한정되는 것은 아님) 염화암모늄, 메틸아민 하이드로클로라이드, 브롬화암모늄, 다른 무기물, 예를 들어(한정되는 것은 아님), 서멀 실리카, 쵸크, 운모, 실리카, 알루미나, 이산화티탄, 탈크, 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 삼규산마그네슘, 다른 클레이 또는 클레이 유도체 또는 규산알루미늄, 계면활성제 예를 들어(한정되는 것은 아님) 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트(poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트(poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민.
바람직한 구체예에 있어서, 분쇄 매트릭스는 제약 업자들에 의해 GRAS로 간주되는(일반적으로 안전한 것으로 간주되는) 매트릭스이다.
또 다른 바람직한 측면으로, 2 이상의 적합한 매트릭스, 예컨대 상술된 것의 배합물이 개선된 성질, 예컨대 케이킹 감소 및 보다 큰 입자 크기 감소 개선을 제공하기 위해 분쇄 매트릭스로 사용될 수 있다. 매트릭스가 상이한 용해도를 가짐으로써 한 매트릭스의 제거 또는 부분적 제거가 가능하면서 다른 매트릭스 또는 다른 매트릭스 부분은 남겨 생물학적 활성 물질의 캡슐화 또는 부분 캡슐화를 제공하는 경우, 조합 매트릭스가 또한 유리할 수 있다.
방법의 또 다른 매우 바람직한 측면은 매트릭스 중에 적합한 밀링 조제를 포함시켜 밀링 성능을 개선하는 것이다. 밀링 성능 개선은 예컨대, 케이킹 감소 또는 밀링기로부터 분말의 고도 회수를 들 수 있으나, 이들로만 한정되는 것은 아니다. 적합한 밀링 조제의 예에는 계면활성제, 폴리머 및 무기물, 예컨대 실리카(콜로이드성 실리카 포함), 규산알루미늄 및 클레이가 포함된다.
적합한 밀링 조제를 만들 수 있는 계면활성제는 광범위하다. 매우 바람직한 형태는 계면활성제가 고체이거나, 또는 고체로 제조될 수 있는 것이다. 바람직하게, 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴록사머, 폴록사민, 사르코신 기반 계면활성제, 폴리소르베이트, 지방족 알콜, 알킬 및 아릴 설페이트, 알킬 및 아릴 폴리에테르 설포네이트 및 다른 설페이트 계면활성제, 트리메틸 암모늄 기반 계면활성제, 레시틴 및 다른 포스포리피드, 담즙산염, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 알킬 글루코피라노사이드, 알킬 말토피라노사이드, 글리세롤 지방산 에스테르, 알킬 벤젠 설폰산, 알킬 에테르 카복실산, 알킬 및 아릴 포스페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설폰산, 알킬 페놀 포스페이트 에스테르, 알킬 페놀 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 포스페이트, 알킬 폴리사카라이드, 알킬아민 에톡실레이트, 알킬-나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 설포숙시네이트, 리그노설포네이트, 세토-올레일 알콜 에톡실레이트, 축합 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 및 알킬 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 설포숙시네이트, 에톡실화 노닐페놀, 에틸렌 글리콜 에스테르, 지방 알콜 알콕실레이트, 수소첨가 탤로알킬아민, 모노-알킬 설포숙시나메이트, 노닐 페놀 에톡실레이트, 나트륨 올레일 N-메틸 타우레이트, 탤로알킬아민, 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산으로 구성된 군중에서 선택된다. 바람직하게는, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트(poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트(poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택된다.
바람직하게, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알콜, 아크릴산 기반 폴리머 및 아크릴산 코폴리머중에서 선택된다.
바람직하게, 밀링 조제는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 군중에서 선택되는 농도를 가진다.
밀링 바디
본 발명의 방법에서, 밀링 바디는 바람직하게는 화학적으로 불활성이고, 강성이다. 본원에 사용된 용어 "화학적으로 불활성"이란 밀링 바디가 생물학적 활성 물질 또는 분쇄 매트릭스와 화학적으로 반응하지 않음을 의미한다.
상술한 바와 같이, 밀링 바디는 밀링 공정 시 실질적으로 파괴 및 부식에 내성이다.
밀링 바디는 바람직하게는 각종 평활, 규칙적 형상, 평탄 또는 만곡 표면 중 임의 것을 가질 수 있고, 날카롭거나 융기된 모서리를 갖지 않는 바디 형태로 제공된다. 예를 들어, 적합한 밀링 바디는 타원형, 난형, 구형 또는 직원형 형상의 바디 형태일 수 있다. 바람직하게, 밀링 바디는 비드, 볼, 구체, 막대, 직원형, 드럼 또는 반경-끝 직원형(즉, 실린더와 동일한 반경의 반구형을 갖는 직원형)의 하나 이상의 형태로 제공된다.
생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 특성에 따라, 밀링 매질 바디는 바람직하게는 약 0.1 내지 30 mm, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 15 mm, 더욱 더 바람직하게는 약 3 내지 10 mm의 유효 중간 입자 직경(즉, "입자 크기")을 가진다.
밀링 바디는 미립자 형태의 다양한 물질, 예컨대 세라믹, 유리, 금속 또는 폴리머 조성물을 포함할 수 있다. 적합한 금속 밀링 바디는 전형적으로 구형이며, 일반적으로 우수한 경도(즉, RHC 60-70), 원마도, 고내마모성, 및 좁은 크기 분포를 지니며, 예를 들어, 52100 타입의 크롬 스틸, 316 또는 440C 타입의 스테인레스강 또는 1065 타입의 고탄소강으로 제조된 볼을 포함할 수 있다.
바람직한 세라믹은 예를 들어, 바람직하게는 충분한 경도 및 내파괴성을 가져 밀링 동안 잘리거나 파쇄되지 않고 충분한 고밀도를 가지는 광범위 세라믹으로부터 선택될 수 있다. 밀링 매질에 적합한 밀도는 약 1 내지 15 g/cm3, 바람직하게는 약 1 내지 8 g/cm3 범위일 수 있다. 바람직한 세라믹은 동석, 산화알루미늄, 산화지르콘, 지르코니아-실리카, 이트리아-안정화 산화지르콘, 마그네시아-안정화 산화지르콘, 실리콘 니트라이드, 실리콘 카바이드, 코발트-안정화 텅스텐 카바이드 등 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
바람직한 유리 밀링 매질은 구형(예: 비드)이며, 좁은 크기 분포를 갖고, 내구성이 있으며, 예를 들어, 무납 소다 석회 유리 및 보로실리케이트 유리를 포함한다. 폴리머 밀링 매질은 바람직하게는 실질적으로 구형이며, 밀링 동안 잘리거나 파쇄되는 것을 피할 수 있을 정도로 충분한 경도 및 견고성도를 갖고 제품의 오염을 최소화하기 위한 내마모성을 가지면서 불순물, 예컨대 금속, 용매, 및 잔류 모노머를 함유하지 않는 다양한 폴리머 수지로부터 선택될 수 있다. 바람직한 폴리머 수지는, 예를 들어, 가교화 폴리스티렌, 예컨대 디비닐벤젠과 가교화된 폴리스티렌, 스티렌 코폴리머, 폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카보네이트, 폴리아세탈, 비닐 클로라이드 폴리머 및 코폴리머, 폴리우레탄, 폴리아미드, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등으로부터 선택될 수 있다. (기계화학적 합성과 반대로) 물질이 매우 작은 입자 크기로 축소되도록 분쇄하기 위해 폴리머 밀링 매질을 사용하는 것에 대해, 예를 들어, 미국 특허 제5,478,705호 및 5,500,331호에 기술되었다. 폴리머 수지는 전형적으로 밀도 범위가 약 0.8 내지 3.0 g/cm3이다. 고밀도 폴리머 수지가 바람직하다. 다른 한편으로, 밀링 매질은 폴리머 수지가 흡착된 조밀한 코어 입자를 가지는 복합 입자일 수 있다. 코어 입자는 밀링 매질로서 유용한 것으로 공지된 물질, 예를 들어, 유리, 알루미나, 지르코니아 실리카, 산화지르콘, 스테인레스강 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 코어 물질은 밀도가 약 2.5 g/cm3을 초과한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 밀링 매질은 강자성 물질로 형성되기 때문에 자성 분리 기술의 사용으로 밀링 매질이 마모되어 초래되는 오염물의 제거가 가능하다.
각 형태의 밀링 바디는 그의 고유 이점을 갖는다. 예를 들어, 금속은 비중이 가장 높아서, 충격 에너지 증가로 분쇄 효율이 증가한다. 금속 비용 범위는 낮은 것에서 높은 것에 이르기까지 다양하나, 최종 제품의 금속 오염이 문제가 될 수 있다. 비용이 저렴하고 0.004 mm 정도로 낮은 비드 크기가 가능하다는 점에서, 유리가 유리하다. 그러나, 유리의 비중은 다른 매질의 것보다 떨어지며, 밀링 시간이 훨씬 더 많이 필요하다. 마지막으로, 저마모 및 오염, 세정 용이 및 고경도 측면에서 세라믹이 유리하다.
건식 밀링
본 발명의 건식 밀링 공정에서, 결정, 분말 등의 형태의 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스는 밀링 챔버에서 적당한 비율로 다수 밀링 바디와 조합되어 예정된 시간 동안 예정된 진탕 강도로 기계적으로 진탕된다(예컨대, 교반 존재 또는 부재). 전형적으로, 밀링 장치는 외부 진탕 적용으로 다양한 병진, 회전 또는 반전 운동, 또는 이들의 조합을 밀링 챔버 및 그의 내용물에 적용시키거나, 회전축을 통해 날, 프로펠러, 임펠러 또는 패들에서 끝나는 내부 진탕 적용에 의해서 또는 이들 두 작용의 조합으로 밀링 바디에 운동성을 부여하도록 사용된다.
밀링 동안, 밀링 바디에 부여된 운동성으로 밀링 바디와 입자 생물학적 활성 물질의 입자 및 분쇄 매트릭스 사이에 상당한 강도를 지니는 다수의 충격 또는 충돌뿐만 아니라 전단력이 인가될 수 있다. 밀링 바디에 의해 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스에 적용되는 힘의 성격 및 강도는 밀링 장치의 종류; 발생된 힘의 강도, 공정의 운동학적 측면; 밀링 바디의 크기, 밀도, 형상 및 조성; 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스 혼합물 대 밀링 바디의 비; 밀링 시간; 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 물리적 성질; 활성화 동안 존재하는 대기 등을 포함하는 각종 처리 변수에 영향을 받는다.
유리하게, 매질 밀링기는 기계적 압축력 및 전단 스트레스를 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스에 반복하여 연속적으로 적용할 수 있다. 적합한 매질 밀링기는 고에너지 볼, 모래, 비드 또는 펄 밀링기, 바스켓 밀링기, 플래너터리 밀링기, 진동 작용 볼 밀링기, 다축 진탕기/믹서, 교반 볼 밀링기, 수평 소형 매질 밀링기, 다환 분말화 밀링기 등, 예를 들어 소형 밀링 매질을 포함하나, 이들에만 한정되지는 않는다. 밀링 장치는 또한 하나 이상의 회전축을 가질 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태로, 건식 밀링은 볼 밀링기에서 수행된다. 이하 명세서 부분에서는 건식 밀링과 관련하여 볼 밀링기를 예로 들어 설명된다. 이러한 타입의 밀링기의 예로는 어트리터 밀릴기, 장동 밀링기, 타워 밀링기, 플래너터리 밀링기, 진동 밀링기 및 중력 의존형 볼 밀링기가 있다. 본 발명의 방법에 따른 건식 밀링이 볼 밀링 이외의 다른 임의 적합한 수단으로 행해질 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, 건식 밀링은 제트 밀링기, 로드 밀링기, 롤러 밀링기 또는 크루셔 밀링기를 사용하여서도 수행될 수 있다.
생물학적 활성 물질
생물학적 활성 물질은 활성 약제 등이 예시되나, 이들에 한정되지 않는 수의학 및 인간에 사용하기 위한 화합물을 비롯한 활성 화합물을 포함한다.
생물학적 활성 물질은 통상 당업자들에 의해서 용해 성질이 개선되기를 희망하는 물질이다. 생물학적 활성 물질은 통상적인 활성 약제 또는 약물일 수 있으나, 본 발명의 방법은 그의 통상적인 형태에 비해 입자 크기가 감소된 제제 또는 약제에도 사용될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 생물학적 활성 물질은 디클로페낙을 포함한다.
본 발명의 배경기술에서 논의한 바와 같이, 위장 pH에서 수난용성인 생물학적 활성 물질이 제조면에서 특히 유리하고, 본 발명의 방법은 위장 pH에서 수난용성인 물질에 특히 유리하게 적용된다.
편의상, 생물학적 활성 물질은 80 ℃를 초과할 수 있는 비냉각 건식 밀링에 전형적인 온도를 견딜 수 있다. 따라서, 융점이 약 80 ℃ 이상인 물질이 매우 적합하다. 저융점 생물학적 활성 물질의 경우, 매질 밀링기는 냉각될 수 있으며, 그에 따라 상당히 낮은 용융 온도를 갖는 물질이 본 발명의 방법에 따라 처리될 수 있다. 예를 들어, 단순 수냉 밀링기는 50 ℃ 아래의 온도를 유지하거나, 또는 냉수가 밀링 온도를 추가로 저하시키는데 사용될 수 있다. 당업자들이라면 고에너지 볼 밀링기가 -30 내지 200 ℃의 임의 온도에서 행해지도록 설계될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 생물학적 활성 물질의 경우, 밀링 온도를 생물학적 활성 물질의 융점보다 상당히 낮은 온도로 제어하는 것이 유리할 수 있다.
생물학적 활성 물질은 통상적인 상업적 형태로 얻어지고/지거나, 당업계에 공지된 기술로 제조된다.
체 분석으로 측정하였을 때 생물학적 활성 물질의 입자 크기가 약 1000 μm 미만인 것이 바람직하지만 필수적인 것은 아니다. 생물학적 활성 물질의 거친(coarse) 입자 크기가 약 1000 μm를 초과하는 경우에는, 또 다른 표준 밀링 방법을 이용하여 생물학적 활성 물질의 입자 크기를 1000 μm 미만으로 감소시키는 것이 바람직하다.
가공된 생물학적 활성 물질
바람직하게는, 본 발명의 방법에 적용되는 생물학적 활성 물질은 입자 수에 기초해 측정하는 경우, 평균 입자 크기 직경이 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm 군중에서 선택된 크기 이하인 생물학적 활성 물질의 입자를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에 적용되는 생물학적 활성 물질은 입자 부피에 기초해 측정하는 경우 중간 입자 크기 직경이 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm 이하인 생물학적 활성 물질의 입자를 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 방법에 적용되는 생물학적 활성 물질은 입자 부피에 기초해 측정하는 경우 입자 크기 분포의 Dx가 10,000 nm, 5000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm 이하로 이루어진 군중에서 선택되는 생물학적 활성 물질의 입자를 포함하며; 여기서, x는 90 이상이며, 이들 크기는 완전히 분산되었거나, 부분적으로 응집된 입자를 나타낸다.
처리 후 생물학적 활성 물질의 응집물
입자 크기가 상술된 범위 내에 드는 생물학적 활성 물질의 입자를 포함하는 응집물은 응집물이 상기 명시된 범위를 벗어나는 것에 상관없이 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 총 응집물 크기가 상술된 범위 내에 드는 생물학적 활성 물질의 입자를 포함하는 응집물은 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
사용 시간 또는 추가 처리시에 응집물의 입자 크기가 상술된 범위 내에 드는 생물학적 활성 물질의 입자를 포함하는 응집물은 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
사용시 또는 추가의 처리시 입자 크기가 상기 정의된 범위 내인 생물학적 활성 물질의 입자를 포함하는 응집물은, 응집물이 상기 정의한 범위를 초과하는 것에 상관없이, 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
처리 시간
바람직하게, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스는, 활성 물질의 용해 개선으로 매질 밀링기 및/또는 다수의 밀링 바디로부터의 임의 가능한 오염을 최소화하도록 하기 위해서, 분쇄 매트릭스 중에 생물학적 활성 물질의 혼합물을 형성하는데 필요한 최단 시간 동안 건식 밀링된다. 이러한 시간은 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스에 따라 상당히 달라지며, 1분 정도로 짧은 시간에서 수 시간에 이르는 범위일 수 있다. 건식 밀링 시간이 2시간을 초과하면, 생물학적 활성 물질의 분해를 야기하여 바람직하지 않은 오염물의 수준이 증가할 수 있다.
적합한 진탕 속도 및 총 밀링 시간은 밀링 장치 및 밀링 매질의 타입 및 크기, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스 혼합물 대 다수 밀링 바디의 중량비, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 화학적 및 물리적 성질, 및 실험적으로 최적화될 수 있는 다른 변수로 조정된다.
분쇄 매트릭스에 생물학적 활성 물질의 포함 및 생물학적 활성 물질로부터 분쇄 매트릭스 분리
바람직한 측면으로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질로부터 분리되지 않고 최종 생성물 중에 생물학적 활성 물질과 유지된다. 바람직하게, 분쇄 매트릭스는 약학 제품의 GRAS인 것으로 간주된다.
다른 측면으로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질로부터 분리된다. 일 측면으로, 분쇄 매트릭스가 완전히 밀링되지 않은 경우, 밀링되지 않은 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질로부터 분리된다. 또 다른 측면으로, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부가 생물학적 활성 물질로부터 분리된다.
분쇄 매트릭스의 10%, 25%, 50%, 75%, 또는 실질적으로 전부를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 분쇄 매트릭스의 임의 부분이 제거될 수 있다.
본 발명의 일부 구체예에서, 밀링된 분쇄 매트릭스의 상당 부분은 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자와 유사하고/하거나 그보다 작은 크기의 입자를 포함할 수 있다. 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자로부터 분리되는 밀링된 분쇄 매트릭스 부분이 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자와 유사하고/하거나 그보다 작은 크기의 입자를 포함하는 경우, 크기 분포에 기초한 분리 기술은 적용할 수 없다.
이러한 상황에서, 본 발명의 방법은 정전기적 분리, 자성 분리, 원심분리(밀도 분리), 유체학적 분리, 부유를 포함하나 이들에 한정되지 않는 기술에 의해 생물학적 활성 물질로부터 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 분리하는 것을 포함할 수 있다.
유리하게, 생물학적 활성 물질로부터 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 제거하는 단계는 선택적 용해, 세척 또는 승화와 같은 수단을 통해 수행될 수 있다.
본 발명의 유리한 측면은 적어도 하나의 성분은 수용성이고, 적어도 하나의 성분은 수용해도가 낮은 2 이상의 성분을 가지는 분쇄 매트릭스를 사용하는 것이다. 이 경우에는 세척을 이용하여 수용성 매트릭스 성분을 제거함으로써 남겨진 매트릭스 성분에 캡슐화된 생물학적 활성 물질이 남게 된다. 본 발명의 매우 유리한 측면으로, 용해도가 낮은 매트릭스는 기능성 부형제이다.
본 발명의 매우 유리한 측면은 (건식 밀링 조건하에서 필요한 정도로 물리적으로 분해될 수 있다는 점에서) 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 또한 약학적으로 허용가능하며, 따라서 약제에 사용하기에 적절하다는 것이다. 본 발명의 방법이 생물학적 활성 물질로부터 분쇄 매트릭스의 완전한 분리를 포함하지 않는 경우, 본 발명은 생물학적 활성 물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 다 포함하는 약제의 제조방법, 상기 제조된 약제, 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성 물질을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
약제는 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스만을 포함할 수 있거나, 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체뿐 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 약제 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 매우 유리한 측면은 또한 (건식 밀링 조건하에서 필요한 정도로 물리적으로 분해될 수 있다는 점에서) 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 특정 분쇄 매트릭스가 또한 농화학적 조성물에 사용하기에 적절하다는 것이다. 본 발명의 방법이 생물학적 활성 물질로부터 분쇄 매트릭스의 완전한 분리를 포함하지 않는 경우, 본 발명은 생물학적 활성 물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부를 다 포함하는 농화학적 조성물의 제조방법, 상기 제조된 농화학적 조성물, 및 상기 조성물의 사용방법을 포함한다.
농화학적 조성물은 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스만을 포함할 수 있거나, 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스는 하나 이상의 허용가능한 담체뿐 아니라 임의의 필요한 부형제 또는 농화학적 조성물 제조시 통상 사용되는 다른 유사 제제와 배합될 수 있다.
본 발명의 특정한 일 양태로, 분쇄 매트릭스는 약제에 사용하기에 적합하며, 입자 크기에 좌우되지 않는 방법으로 생물학적 활성 물질로부터 용이하게 분리될 수 있다. 이러한 분쇄 매트릭스에 대해서는 이하 본 발명의 상세한 설명에 기술되어 있다. 상기 분쇄 매트릭스는 분쇄 매트릭스가 생물학적 활성 물질과 함께 약제로 도입될 수 있는 정도로 상당한 유연성을 제공한다는 점에서 매우 유리하다.
생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물은 밀링 바디로부터 분리되어 밀링기에서 제거될 수 있다.
일 구체예로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물로부터 분리된다. 분쇄 매트릭스가 완전히 밀링되지 않은 경우, 밀링되지 않은 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성 물질로부터 분리된다. 또 다른 측면으로, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부가 생물학적 활성 물질로부터 분리된다.
밀링 바디는 건식 밀링 공정 시에 파괴 및 부식에 실질적으로 내성이 있다. 생물학적 활성 물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 밀링 정도는 활성 물질의 입자 크기를 감소시키기에 충분하다.
분쇄 매트릭스는 매트릭스가 기계-화학적 반응을 거치도록 의도적으로 선택되는 경우를 제외하고는, 본 발명의 방법의 건식 밀링 조건하에서 약학 물질과 화학적으로나 기계적으로 반응성이 없다. 이 반응으로 유리 염기 또는 산은 염으로 전환되거나, 이의 반대 현상이 일어난다.
바람직하게, 약제는 고체 복용형이나, 당업자들에 의해 다른 복용형도 제조될 수 있다.
일 양태로, 다수의 밀링 바디로부터 상기 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물을 분리하는 단계 후, 약제 제조에 상기 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물을 사용하는 단계 전에, 방법은 상기 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물로부터 분쇄 매트릭스의 일부를 제거하여 생물학적 활성 물질이 풍부한 혼합물을 제공하는 단계; 및 약제 제조에 상기 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물, 더욱 특히 약제 제조에 있어서 생물학적 활성 물질 형태가 풍부한 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 혼합물을 사용하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 방법으로 제조된 약제, 및 상기 약제 형태로 투여된 치료적 유효량의 상기 생물학적 활성 물질을 이용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 촉진제 또는 촉진제 배합물이 또한 밀링된 혼합물에 포함된다. 본 발명에 사용하기에 적절한 이러한 촉진제로는 희석제, 계면활성제, 폴리머, 결합제, 충전제, 윤활제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제 및 약제의 일부를 형성할 수 있는 제제, 예를 들면 고체 복용형, 또는 다른 특정 약물 전달에 필요한 기타 부형제, 예컨대 Medicinal and Pharmaceutical Compositions 제목 아래에 기술되어 있는 제제 및 매질, 또는 이들의 임의 조합이 포함된다.
생물학적 활성 물질 및 조성물
본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 약학적으로 허용가능한 물질, 이러한 물질을 포함하는 조성물, 상기 물질을 밀링 조제, 촉진제의 존재 또는 부재하에 분쇄 매트릭스, 분쇄 매트릭스의 적어도 일부와 함께, 또는 분쇄 매트릭스 없이 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물 내에 약학적으로 허용가능한 물질은 약 0.1 내지 약 99.0% w/w의 농도로 존재한다. 바람직하게, 조성물 내 약학적으로 허용가능한 물질의 농도는 약 5 내지 약 80% w/w이지만, 10 내지 약 50% w/w의 농도가 매우 바람직하다. 바람직하게, (필요에 따라) 분쇄 매트릭스의 임의 부분을 임의로 후속 제거하기 전 조성물에서, 상기 농도는 약 10 내지 15 중량%, 15 내지 20 중량%, 20 내지 25 중량%, 25 내지 30 중량%, 30 내지 35 중량%, 35 내지 40 중량%, 40 내지 45 중량%, 45 내지 50 중량%, 50 내지 55 중량%, 55 내지 60 중량%, 60 내지 65 중량%, 65 내지 70 중량%, 70 내지 75 중량% 또는 75 내지 80 중량% 범위일 것이다. 분쇄 매트릭스의 일부 또는 전부가 제거되는 경우, 조성물 중 약학적으로 허용가능한 물질의 상대 농도는 제거되는 분쇄 매트릭스의 양에 따라 상당히 높아질 수 있다. 예를 들어, 분쇄 매트릭스의 전부가 제거되는 경우, 제제 중 입자의 농도는 100 중량% w/w에 근접할 수 있다(촉진제의 존재하에 적용을 조건으로).
본 발명에 따라 제조된 조성물은 약학적으로 허용가능한 물질의 단일 종만을 포함하는 것에 한하지 않는다. 따라서, 복수 종의 약학적으로 허용가능한 물질이 조성물 중에 존재할 수 있다. 복수 종의 약학적으로 허용가능한 물질이 존재하는 경우, 형성된 조성물은 건식 밀링 단계로 제조될 수 있거나, 또는 약학적으로 허용가능한 물질을 별도로 제조하고 배합하여 단일 조성물을 형성할 수 있다.
약제
본 발명의 약제는 약학적으로 허용가능한 물질을 밀링 조제, 촉진제의 존재 또는 부재하에, 임의로 분쇄 매트릭스 또는 분쇄 매트릭스의 적어도 일부와 함께, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체뿐 아니라 약학적으로 허용가능한 조성물의 제조시 통상 사용되는 다른 제제와 배합하여 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"는 생리적으로 상용성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게, 담체는 비경구 투여, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하, 폐, 경피 또는 경구 투여에 적합하다. 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균 주사 용액 또는 분산물의 즉석 제제용 멸균 수용액 또는 분산물 및 멸균 분말을 포함한다. 약제를 제조하는데 이러한 매질 및 제제를 사용하는 것은 업계에 주지 사실이다. 임의 통상적인 매질 또는 제제가 약학적으로 허용가능한 물질과 비상용성인 경우를 제외하고, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에 이들을 사용하는 것이 구상된다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 담체는 하기예 (1) 내지 (13) 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐알콜, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 코폴리머, 셀룰로스 유도체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카복시메틸에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 우레아, 당, 폴리올, 및 그의 폴리머, 유화제, 슈가검, 전분, 유기산 및 그의 염, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 포함하나 이들에 한정되지 않는 계면활성제 및 폴리머;
(2) 각종 셀룰로스 및 가교화 폴리비닐피롤리돈, 미정질 셀룰로스와 같은 결합제; 및/또는
(3) 락토스 모노하이드레이트, 무수 락토스, 미정질 셀룰로스 및 각종 전분과 같은 충전제; 및/또는
(4) 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 실리카겔을 비롯한 압축될 분말의 유동성에 작용하는 제제와 같은 윤활제; 및/또는
(5) 수크로스, 자일리톨, 사카린 나트륨, 사이클라메이트, 아스파탐 및 아세설팜 K를 비롯한 임의의 천연 또는 인공 감미제와 같은 감미제; 및/또는
(6) 향미제; 및/또는
(7) 소르브산칼륨, 메틸파라벤, 프로파라벤, 벤조산 및 그의 염, 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 예컨대 부틸파라벤, 알콜, 예컨대 에틸 또는 벤질 알콜, 페놀 화합물, 예컨대 페놀, 또는 사급 화합물, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드와 같은 방부제; 및/또는
(8) 완충제; 및/또는
(9) 약학적으로 허용가능한 불활성 충전제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 락토스, 제2 인산칼슘, 사카라이드, 및/또는 이들의 임의 혼합물과 같은 희석제; 및/또는
(10) 콘 전분, 감자 전분, 옥수수 전분, 및 변성 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이들의 혼합물과 같은 습윤제; 및/또는
(11) 붕해제; 및/또는
(12) 유기산(예: 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산 및 알긴산 및 무수물 및 산 염), 또는 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 나트륨 글리신 카보네이트, L-라이신 카보네이트 및 아르기닌 카보네이트) 또는 중탄산염(예; 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨)과 같은 발포 결합제 등의 발포제; 및/또는
(13) 다른 약학적으로 허용가능한 부형제.
동물 및 특히 인간에 사용하기에 적합한 본 발명의 약제는 전형적으로 멸균되어야 하고, 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 한다. 생물학적 활성 물질을 포함하는 본 발명의 약제는 고체, 용액, 마이크로에멀젼, 리포좀이나 고약물 농도에 적합한 다른 규칙적 구조로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제 중 생물학적 활성 물질의 실제 복용량 수준은 생물학적 활성 물질의 특성뿐 아니라 생물학적 활성 물질의 제공 및 투여 이점으로 인한 효율 증가 잠재성(예를 들면, 생물학적 활성 물질의 용해도 증가, 보다 신속한 용해, 표면적 증가 등)에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 "치료적 유효량"은 동물에서 치료 반응을 일으키는데 필요한 생물학적 활성 물질의 양을 가리킨다. 그의 유효한 사용량은 필요한 치료 효과; 투여 경로; 생물학적 활성 물질의 효능; 필요한 치료기간; 치료할 질병의 단계 및 경중도; 환자의 체중 및 일반적인 건강 상태; 및 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
또 다른 구체예로, 본 발명의 생물학적 활성 물질은 임의로 분쇄 매트릭스 또는 분쇄 매트릭스의 적어도 일부와 함께, 다른 생물학적 활성 물질 또는 심지어는 동일한 생물학적 활성 물질과 약제로 배합될 수 있다. 후자의 구체예에서, 초기에는 생물학적 활성 물질로부터 방출되고, 나중에는 평균 크기보다 더 큰 생물학적 활성 물질로부터 방출되는 것과 같이, 방출 특성이 상이한 약제가 구현될 수 있다.
디클로페낙 조성물의 약동학적 특성
약동학적 매개변수를 측정하기에 적합한 동물 모델은 미국 특허 제 7,101,576호에 기술된 비글 개 모델(beagle dog model)과 같이, 당해 분야에 기술되어 있다.
활성의 신속한 개시
본 발명의 디클로페낙 조성물은 보다 신속한 치료학적 효과를 나타낸다.
한가지 예에서, 디클로페낙을 포함하는 본 발명의 디클로페낙 조성물의 투여 후, Tmax는 약 5시간 미만, 약 4.5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3.5시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2.75시간 미만, 약 2.5시간 미만, 약 2.25시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1.75시간 미만, 약 1.5시간 미만, 약 1.25시간 미만, 약 1.0시간 미만, 약 50분 미만, 약 40분 미만, 약 30분 미만, 약 25분 미만, 약 20분 미만, 약 15분 미만, 약 10분 미만, 약 5분 미만, 또는 약 1분 미만이다.
증가된 생체이용성
본 발명의 디클로페낙 조성물은 증가된 생체이용성(AUC)을 나타내며 동일한 복용량으로 투여된 선행 기술의 통상의 조성물과 비교하여 보다 적은 복용량을 필요로 한다. 어떠한 약물 조성물도 부작용이 있을 수 있다. 따라서, 통상의 조성물의 보다 많은 복용량으로 관측된 것과 동일하거나 보다 우수한 치료학적 효과를 달성할 수 있는 약물의 보다 적은 복용량이 바람직하다. 이러한 보다 적은 복용량은 본 발명의 조성물을 사용하여 실현될 수 있는데, 이는 통상의 약물 제형과 비교하여 조성물로 관측된 보다 큰 생체이용성이 바람직한 치료학적 효과를 달성하기 위해 약물의 보다 적은 복용량이 요구됨을 의미하기 때문이다.
본 발명의 조성물을 섭취한 피검자의 식후 또는 절식 상태에 의해 실질적으로 영향받지 않는 본 발명의 조성물의 약동학적 프로파일
본 발명은 디클로페낙 조성물을 포함하며, 여기서, 당해 조성물의 약동학적 프로파일은 조성물을 섭취한 피검자의 식후 또는 절식 상태에 의해 실질적으로 영향받지 않는다. 이는, 조성물을 식후 상태 대 절식 상태에서 투여하는 경우 조성물의 흡수율 또는 조성물의 양에 있어 실질적인 차이가 없음을 의미한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 조성물의 약동학에 있어서 식품의 효과를 실질적으로 제거한다.
본 발명의 디클로페낙 조성물의 흡수시 차이는, 식후 상태 대 절식 상태에서 투여하는 경우, 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 3% 미만이다. 이는 식후 상태를 유지하는데 있어 곤란한 환자를 치료하는데 있어서 특히 중요한 특징이다.
또한, 바람직하게는 본 발명의 디클로페낙 조성물의 흡수율(즉, Tmax)는 식후 상태 대 절식 상태에서 투여하는 경우, 약 100% 미만, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 3% 미만이거나, 필수적으로 차이가 없다. 음식물의 효과를 실질적으로 제거하는 복용 형태의 잇점은 피검자 편의를 증가시킴으로써, 피검자가 음식물의 존재 또는 부재하에서 복용하도록 하여야 할 필요가 없으므로, 피검자의 순응도를 증가시킨다. 바람직하게, 본 발명의 디클로페낙 조성물의 투여된 복용량의 Tmax는 동일한 복용량을 투여한 통상의 약물 활성 조성물의 Tmax 미만이다.
본 발명의 바람직한 디클로페낙 조성물은 경구 현탁제, 캅셀제 또는 정제형의 통상적인 표준 약물 활성 조성물을 사용한 비교 약동학적 시험에서, 통상의 표준 약물 활성 조성물에 의해 나타난 Tmax의 약 100% 미만, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 또는 약 10% 미만인 Tmax를 나타낸다.
또한, 바람직하게는 본 발명의 디클로페낙 조성물의 Cmax는 동일한 복용량으로 투여한 통상의 약물 활성 조성물의 Cmax를 초과한다. 본 발명의 바람직한 디클로페낙 조성물은 경구 현탁제, 캡슐제 또는 정제형의 통상의 표준 약물 활성 조성물을 사용한 비교 약동학적 시험에서, 통상의 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 Cmax의 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과, 또는 약 150% 초과인 Cmax를 나타낸다.
또한, 바람직하게는 디클로페낙 조성물의 AUC는 동일한 복용량으로 투여된 동일한 통상의 조성물의 AUC를 초과한다. 본 발명의 바람직한 디클로페낙 조성물은 경구 현탁제, 캡슐제 또는 정제 형의 통상의 표준 약물 활성 조성물을 사용한 비교 약동학적 시험에서, 통상의 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 AUC보다 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과, 또는 약 150% 초과된 AUC를 나타낸다.
어떠한 표준 약동학적 프로토콜도 사용하여 조성물을 투여한 후 사람에서 혈액 혈장 농도 프로파일을 측정함으로써, 당해 조성물이 본원에 설정된 약동학적 범주를 충족하는지를 확립할 수 있다. 예를 들어, 무작위적인 단일-복용량 교차 연구를 건강한 성인 피검자의 군을 사용하여 수행할 수 있다. 피검자의 수를 충분히 하여 통계적 분석에서 편차를 적절히 제어하도록 하여야 하며, 비록 특정 목적을 위해 보다 적은 군이 충분할 수 있다고 해도 통상적으로 약 10명 이상이다. 각각의 피검자에게 조성물의 시험 제형의 단일 복용량(예를 들면, 300 mg)을 0시간에, 일반적으로 밤새 절식한 후 오전 8시경에 경구 투여로 제공한다. 피검자는 절식 상태를 유지하며 조성물의 투여 후 약 4시간 동안 직립한 채로 유지한다. 혈액 시료를 투여 전(예를 들면, 15분째) 및 투여 후 수회 간격에서 각각의 피검자로부터 수집한다. 본 목적을 위해, 첫 번째 시간 내에 몇 개 시료를 취하고, 이후 가끔 시료를 취하는 것이 바람직하다. 예시하면, 혈액 시료는 투여 후 15, 30, 45, 60, 및 90분째에 수집한 후 투여 후 2 내지 10시간 동안 매시간에 수집할 수 있다. 추가의 혈액 시료를 또 취한 후에, 예를 들면, 투여 후 12 및 24시간째에 취할 수 있다. 동일한 피검자를 두 번째 시험 제형의 연구에 사용할 경우, 적어도 7일의 기간이 두 번째 제형의 투여 전에 경과되어야 한다. 혈장은 원심분리에 의해 혈액 시료로부터 분리하고 분리된 혈장을 인증된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 액체 크로마토그래피 질량 분광법(LCMS) 공정으로 조성물에 대해 분석한다. 본원에 언급된 조성물의 혈장 농도는 유리된 및 결합된 조성물을 포함하는 총 농도를 의미하는 것으로 의도된다.
바람직한 약동학적 프로파일을 제공하는 어떠한 제형도 본 방법에 따른 투여에 적합하다. 이러한 프로파일을 제공하는 제형의 예시적인 유형은 조성물의 액체 분산 및 고체 복용형이다. 액체 분산 매질이, 조성물이 매우 난용성인 것인 경우, 입자는 현탁된 입자로서 존재한다. 입자가 작을수록, 조성물이 바람직한 약동학적 프로파일을 나타낼 가능성은 높아진다.
따라서, 본 발명의 디클로페낙 조성물은, 피검자에게 투여시, 흡수 속도, 복용 효능, 효율 및 안정성 중 적어도 하나에 의해 측정하는 경우 표준 참조 디클로페낙 조성물과 비교하여 개선된 약동학적 및/또는 약력학적 특성을 제공한다.
생물학적 활성 물질을 포함하는 약제의 투여 방식
본 발명의 약제는 약학적으로 허용가능한 임의의 방식, 예컨대 경구, 직장, 폐, 질내, 국소(분말, 연고제 또는 점적제), 경피, 비경구 투여, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하, 또는 구강 또는 비강 스프레이에 의해 인간을 비롯한 동물에 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 복용형은 캡슐, 정제, 환제, 분말제, 펠렛 및 과립을 포함한다. 또한, 예컨대 전술한 것과 같은 통상적으로 사용되는 임의의 부형제 및 일반적으로 5-95% 및 더욱 바람직하게는 10%-75% 농도의 생물학적 활성 약제를 포함하는 약학적으로 허용가능한 비독성 경구 조성물이 형성될 것이다.
본 발명의 약제는 허용가능한 담체, 바람직하게는 수성 담체에 현탁된 생물학적 활성 약제의 용액으로서 비경구적으로 투여될 수 있다. 각종 수성 담체, 예를 들면, 물, 완충용수, 0.4% 염수, 0.3% 글리신, 히알루론산 등이 사용될 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 주지의 멸균화 기술로 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 그대로 사용되도록 패키징되거나, 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 용액과 배합된다.
에어로졸 투여의 경우, 본 발명의 약제는 바람직하게는 계면활성제 또는 폴리머 및 추진제와 함께 공급된다. 계면활성제 또는 폴리머는 물론 비독성이어야 하고, 바람직하게는 추진제에 용해되어야 한다. 이의 대표적인 예는 탄소수 6 내지 22의 지방산 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 카프로산, 옥탄산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테르산 및 올레산과 지방족 다가 알콜 또는 그의 사이클릭 무수물의 것이다. 혼합 에스테르, 예컨대 혼합 또는 천연 글리세리드가 사용될 수 있다. 계면활성제 또는 폴리머는 조성물의 0.1-20% w/w, 바람직하게는 0.25-5%를 구성할 수 있다. 조성물의 잔량은 통상적으로 추진제이다. 비강 전달용 레시틴과 같이, 필요에 따라 담체가 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 약제는 또한 특정 조직, 예컨대 림프 조직에 활성 약제를 표적화하도록 제공되거나, 세포에 선택적으로 표적화된 리포좀으로 투여될 수 있다. 리포좀은 에멀젼, 폼, 미셀, 불용성 단층, 액정, 포스포리피드 분산물, 라멜라층 등을 포함한다. 이들 제제에, 복합 마이크로구조 조성물이 리포좀의 일부로, 단독으로 또는 다른 치료 또는 면역원성 조성물에 결합되거나 이와 결합된 분자와 함께 포함된다.
상술한 바와 같이, 생물학적 활성 물질은 분쇄 매트릭스 또는 그의 적어도 일부와 함께 고체 복용형(예: 경구 또는 좌약 투여)으로 제형화될 수 있다. 이 경우에는, 분쇄 매트릭스가 고체 상태의 안정화제로서 효과적으로 작용할 수 있기 때문에 안정화제를 첨가할 필요가 거의 없거나, 전혀 없다.
그러나, 생물학적 활성 물질이 액체 현탁물에 사용될 경우, 생물학적 활성 물질을 포함하는 입자는, 고체 담체를 실질적으로 제거하여 배제시키거나, 또는 적어도 입자 응집이 최소화된 경우 추가로 안정화될 필요가 있다.
치료 용도
본 발명의 약제의 치료 용도는 통증 경감, 소염, 편두통, 천식 및 활성 약제를 고 생체이용성으로 투여할 필요가 있는 다른 질환을 포함한다.
생물학적 활성 물질의 신속한 생체이용성이 요구되는 분야는 통증 경감이다. 약한 진통제, 예컨대 사이클옥스게나제 억제제(아스피린 관련 약물)가 본 발명에 따라 약제로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제는 또한 안질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 즉, 생물학적 활성 물질은 생리염수중 수성 현탁물 또는 겔로서 눈에 투여하도록 제형화될 수 있다. 또한, 생물학적 활성 물질은 중추신경계에 신속히 침투하도록 코를 통해 투여하기 위한 분말형으로 제조될 수 있다.
협심증과 같은 심혈관 질환의 치료가 또한 본 발명에 따른 생물학적 활성 물질로 혜택을 받을 수 있으며, 특히, 몰시도민이 더 좋은 생체이용성으로 유리할 수 있다.
본 발명의 약제의 다른 치료 용도는 탈모, 성기능장애 치료, 또는 건선 피부의 치료를 포함한다.
일반적으로 만성 통증용 통증 완화제로 기술된 디클로페낙과 같은 통증 약제의 용해율을 개선시키기 위해 제공된 본 발명과 같은 방법을 사용하여 치료학적 효과를 보다 신속하게 개시하여 보다 신속한 흡수를 제공할 수 있을 것이다. 보다 신속한 흡수를 제공하는, 본 발명과 같은 방법을 사용함으로써, 디클로페낙과 같은 약물을 보다 용이하게 사용하여 급성 통증뿐만 아니라 만성 통증도 치료할 수 있다.
도 1a는 SPEX 밀링기, 예 A 내지 S에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1b는 SPEX 밀링기, 예 T 내지 AL에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1c는 SPEX 밀, 예 AM 내지 BE에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1d는 SPEX 밀링기, 예 BF 내지 BX에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1e는 SPEX 밀링기, 예 BY 내지 CQ에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1f는 SPEX 밀링기, 예 CR 내지 DJ에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1g는 SPEX 밀링기, 예 DK 내지 EC에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 1h는 (A) 타르타르산 속에서 나프록센 나트륨의 밀링 후; (B) 밀링되지 않은 나프록센 나트륨 및 (C) 밀링되지 않은 나프록센산의 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 110 mL의 HD01 어트리터 밀링기(Attritor mill), 예 A 내지 F에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 3은 SPEX 밀링기, 예 A 내지 E 에서 밀링된 2개 매트릭스의 혼합물을 포함하는 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 4는 1L HD01 어트리터 밀링기, 예 A 내지 G 속에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 5는 750mL 1S 어트리터 밀링기, 예 A 내지 F 속에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 6a는 ½갈론 1S 어트리터 밀링기, 예 A 내지 R 속에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 6b는 ½갈론 1S 어트리터 밀링기, 예 S 내지 AK 속에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 6c는 ½갈론 1S 어트리터 밀링기, 예 AL 내지 AU에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 7은 각종의 밀링기, 예 A 내지 O에서 밀링된 메탁살론의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 8은 HICOM 밀링기, 예 A 내지 P에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 9a는 1½갈론 1S 어트리터 밀링기, 예 A 내지 S에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 9b는 ½갈론 1S 어트리터 밀링기, 예 T 내지 AL에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 10은 각종의 대규모 밀링기, 예 A 내지 F에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 11은 ½갈론 1S 어트리터 밀링기, 예 A 내지 M에서 만니톨 속에서 밀링된 나프록센산의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 12는 SPEX 밀링기에서 밀링된 나프록센산의 분말 충전 조성 및 입자 크기 분포 및 여과 후 입자 크기 분포, 예 A 내지 L을 나타낸다.
본 발명이 이하 비한정적인 실시예로 설명될 것이다. 실시예의 설명은 상술된 명세서 내용을 제한하기 위한 것은 아니며, 단지 본 발명의 방법 및 조성물을 구체화할 목적으로 제공되는 것이다.
실시예
밀링 및 제약 업계의 숙련자들에게 기본적인 발명의 구상으로부터 벗어남이 없이 다양하게 개선 및 수정이 이루어질 수 있음은 자명할 것이다. 예를 들어, 일부 적용에서, 생물학적 활성 물질은 예비처리되고, 예비처리된 형태로 공정에 공급될 수 있다. 이같은 모든 수정 및 개선은 본 발명의 영역 내에 포함되는 것으로 간주되며, 그의 존재는 상술된 내용 및 청구범위로부터 결정될 것이다. 또한, 다음의 실시예는 설명만을 목적으로 제공되며, 본 발명의 방법 또는 조성물을 한정할 의도는 아니다.
실시예에서는 다음의 물질들이 사용되었다
활성 약제 성분은 시판 공급업자로부터 제공되었고, 부형제는 시그마-알드리히(Sigma-Aldrich)와 같은 시판 공급업자 또는 소매업자로부터 제공된 반면, 음식물 성분은 소매업자로부터 제공되었다.
다음 밀링기가 분쇄 실험을 위해 사용되었다
스펙스 -유형 밀링기( Spex - type Mill ):
소 규모 밀링 실험을 비브레이토리 스펙스 8000D(vibratory Spex 8000D ) 혼합기/밀링기를 사용하여 수행하였다. 12개의 3/8" 스테인레스 강 볼을 분쇄 매질로 사용하였다. 분말 충전 및 분쇄 매질을 내부 부피가 약 75 mL인 경화강 바이알내로 적재하였다. 밀링시킨 후, 밀링된 물질을 바이알로부터 배출시켜 체질함으로써 분쇄 매질을 제거하였다.
어트리터 -형 밀링기( Attritor - type Mill ):
소 규모 어트리터 밀링 실험을 110 mL의 분쇄 챔버가 장착된 1HD 유니온 프로세스 어트리터 밀링기(Union Process attritor mill)를 사용하여 수행하였다. 분쇄 매질은 330g의 5/16" 스테인레스 강 볼로 이루어졌다. 밀링기를 무수 물질을 초기에 가한 후 분쇄 매질을 가함으로서 적재 포트를 통해 적재하였다. 밀링 공정을 10 내지 20℃에서 냉각된 자켓(jacket) 및 500 rpm에서 회전하는 축으로 수행하였다. 밀링이 완료되면, 밀링된 물질을 밀링기로부터 배출시켜 체질함으로써 분쇄 매질을 제거하였다.
중간 규모 어트리터 밀링 실험은 1L 분쇄 챔버가 장착된 1HD 유니온 프로세스 어트리터 밀링기(Union Process attritor mill) 또는 750 mL의 분쇄 챔버가 장착된 1S 유니온 프로세스 어트리터 밀링기를 사용하여 수행하였다. 분쇄 매질은 1S 어트리터의 경우 3 kg의 5/16" 스테인레스 강 볼 또는 1.5 kg의 3/8" 스테인레스 강 볼로 이루어졌다. 1HD 밀링기를 무수 물질을 초기에 가한 후 분쇄 매질을 가하면서, 적재 포트를 통해 적재하는 한편, 1S 어트리터 밀링기에서는 분쇄 매질을 초기에 가한 후 무수 물질을 가하였다. 밀링 공정은 1HD 어트리터에서는 350 rpm에서 회전하는 축 또는 1S 어트리터에서는 550 rpm에서 회전하는 축을 사용하여 10 내지 20℃에서 냉각시킨 자켓으로 수행하였다. 밀링이 완료되면, 밀링된 물질을 밀링기로부터 바닥 배출 포트를 통해 배출시켜 체질함으로써 분쇄 매질을 제거하였다.
중간 내지 대규모 어트리터 밀링 실험을 ½ 갈론 분쇄 챔버가 장착된 1S 유니온 프로세스 어트리터를 사용하여 수행하였다. 분쇄 매질은 7 kg의 3/8" 스테인레스 강 볼로 이루어졌다. 밀링기를 분쇄 매질을 초기에 가한 후 무수 분말을 가하면서, 적제 포트를 통해 적재하였다. 밀링 공정은 18℃로 냉각된 자켓 및 550 내지 555 rpm에서 회전하는 축을 사용하여 수행하였다. 밀링이 완료되면, 밀링된 물질을 77 rpm에서 5분 동안 바닥 배출 포트를 통해 밀링기로부터 배출시켰다.
대규모 어트리터 밀링 실험을 ½ 갈론 분쇄 챔버가 장착된 1S 유니온 프로세스 어트리터를 사용하여 수행하였다. 분쇄 매질은 20 kg의 3/8" 스테인레스 강 볼로 이루어졌다. 밀링기를 분쇄 매질을 초기에 가한 후 무수 분말을 가하면서, 적제 포트를 통해 적재하였다. 밀링 공정은 주위 온도로 냉각된 자켓 및 300 rpm에서 회전하는 축을 사용하여 수행하였다. 밀링이 완료되면, 밀링된 분말을 77 rpm에서 5분 동안 바닥 배출 포트를 통해 밀링기로부터 배출시켰다.
가장 큰 어트리터 밀링 실험을 25 갈론 분쇄 챔버(제조원: 미국 오하이오 아크론에 소재하는 Union Process)가 장착된 30S 유니온 프로세스 밀링기 속에서 수행하였다. 분쇄 매질은 454kg의 3/8" 스테인레스 강 볼로 이루어졌다. 밀링기를 분쇄 매질을 초기에 가한 후 무수 분말(25 kg)을 가하면서, 이의 스플릿 톱 리드(split top lid)를 통해 적재하였다. 밀링 공정은 10℃로 냉각된 자켓 및 130 rpm에서 회전하는 축을 사용하여 수행하였다. 밀링이 완료되면, 밀링된 분말을 77 rpm에서 5분 동안 바닥 배출 포트를 통해 밀링기로부터 배출시켰다.
시브테크닉 밀링기( Siebtechnik Mill )
중간 규모 밀링 실험을 또한 두개의 1L 밀링 챔버가 장착된 시브테크닉 GSM06(제조원: 독일에 소재하는 Siebtechnik, GmbH)에서 수행하였다. 각각의 챔버에 직경이 3/8"인 2.7 kg의 스테인레스 강 매질을 충전하였다. 매질 및 분말을 뚜껑을 열어 적재하였다. 밀링기를 주위 온도에서 작동시켰다. 진동 속도는 표준 밀링기 셋팅이었다. 밀링이 완료되면 매질을 분말로부터 체질로 분리하였다.
시몰로이어 밀링기( Simoloyer Mill )
중간 규모 밀링 실험을 2 L의 밀링 챔버가 장착된 시몰로리어 CM01(제조원: 독일에 소재하는 ZOZ GmbH) 속에서 수행하였다. 분쇄 매질은, 직경이 5 mm인 2.5 kg 스테인레스 강 매질로 이루어졌다. 매질을 적재 포트를 통해 무수 물질 후 적재하였다. 밀링 용기를 물을 사용하여 약 18℃의 온도에서 냉각시켰다. 밀링기 속도는 1300 rpm에서 2분 및 500 rpm에서 0.5분 등의 주기 방식으로 작동시켰다. 밀링이 완료되면, 매질을 밀링기로부터 쇠격자 밸브를 사용하여 배출시키고 분쇄 매질을 유지시켰다.
대규모 밀링 실험은 100 L의 밀링 챔버가 장착된 시몰로이어 CM100(독일 소재의 ZOZ GmbH 제조원) 속에서 수행하였다. 분쇄 매질은, 직경이 3/16"인 100 kg 스테일레스 강 매질로 이루어졌다. 분말 충전(11kg)을 이미 적재 포트를 통해 분쇄 매질을 함유하는 밀링 챔버에 가하였다. 밀링 챔버를 18℃로 냉각시키고 분말을 총 20분 동안 CM-01형 밀링기 속에서 2/0.5분 동안 1300/500 rpm에서 선단 속도와 동일한 주기 방식을 사용하여 총 20분 동안 밀링하였다. 밀링이 완료되면, 밀링기는 분말을 사이클론 내로 흡인함으로써 배출하였다.
하이콤 밀링기( Hicom Mill )
밀링을 480 g의 분말 충전과 함께 14 kg의 스테인레스 강 0.25" 분쇄 매질을 이용한 축회전 하이콤 밀링기 속에서 수행하였다. 밀링기는 매질과 분말을 예비-혼합한 후 혼합물을 분쇄 챔버에 적재 포트를 통해 밀링기의 상부에서 가함으로써 적재하였다. 밀링을 1000 rpm에서 수행하고 밀링기를 역전시켜 적재 포트를 ㅌㅇ해 비움으로서 배출하였다. 회수된 매질을 체질하여 분쇄 매질을 분말로부터 분리하였다.
상기 설정된 밀링 조건에 대한 변수는 데이터 표에서 변수 컬럼에 나타낸다. 이들 변수의 주요사항은 표 A에 나타낸다.
입자 크기 측정:
입자 크기 분포(PSD)를 말버른 하이드로(Malvern Hydro) 2000S 펌프 단위가 장착된 말베른 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 2000을 사용하여 측정하였다. 측정 셋팅은 다음을 사용하였다: 측정 시간: 12초, 측정 주기: 3. 최종 결과는 3회 측정치를 평균하여 생성시켰다. 시료는 200 mg의 밀링된 물질을 10 mM 염산(HCl) 중 5.0 mL의 1% PVP에 가한 후, 1분 동안 와동시킨 후 초음파처리하여 제조하였다. 이로부터 현탁액을 분산제(10 mM HCl)에 충분히 가하여 바람직한 차폐 수준이 달성되도록 하였다. 필요할 경우 추가의 1-2분의 초음파처리를 측정 셀 내 내부 초음파 프로브를 사용하여 적용시켰다. 측정될 활성 성분의 굴절률은 1.49 내지 1.73의 범위 내이었다. 당해 일반적인 방법에 대한 어떠한 변화도 표 B에 요약해서 나타낸다.
XRD 분석:
분말 X-선 회절(XRD) 패턴을 회절계 D 5000, 크리스탈로플렉스(Kristalloflex)(제조원: Siemens)를 사용하여 측정하였다. 측정 범위는 5-18도 2-쎄타이었다. 슬릿 너비는 2 mm로 설정하고 음극선관은 40 kV 및 35 mA에서 작동시켰다. 측정을 실온에서 기록하였다. 기록된 미량원소를 후속적으로 브루커 이브이에이 소프트웨어(Bruker EVA software)를 사용하여 처리함으로써 회절 패턴을 수득하였다.
<표 A>
밀링 조건에 대한 변형. 표에 보고된 조건만이 상기 보고된 조건과 비교하여 변화된다.
Figure pat00001
<표 B>
입자 크기 측정 조건에 대한 변화
Figure pat00002
약어:
HCl: 염산
Nap: 나프록센산
PSD: 입자 크기 분포
PVP: 폴리비닐 피롤리돈
RI: 굴절률
Rpm: 분당 회전
SLS: 나트륨 라우릴 설페이트
SSB: 스테일레스 강 볼
XRD: X-선 회절
데이터 표에 사용된 다른 약어는 표 C(활성 성분에 대해), 표 D(매트릭스에 대해) 및 표 E(계면활성제에 대해)에서 하기 나열한다. 데이터 표에서, 예시적 번호 약어와 함께 단일 문자를 사용하여 표내 특이적인 시료 번호를 확인한다. 계면활성제, 매트릭스의 사용을 수치로 나타낸 데이터 표는 상호교환적이며 필수적으로 이러한 물질의 특성을 정의하지는 않는다.
<표 C>
활성 약제 성분에 사용된 약어
Figure pat00003
<표 D>
부형제에 대해 사용된 약어
Figure pat00004
<표 E>
계면활성제에 사용된 약어
Figure pat00005

실시예 1: 스펙스 밀링
각종 배합의 광범위한 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 스펙스 밀링기를 사용하여 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 1a-1g에 나타낸다.
이들 밀링은, 밀링 매트릭스에 소량의 계면활성제의 첨가가 활성 및 단일 매트릭스 만의 밀링과 비교하여 보다 작은 입자 크기를 전달함을 입증한다. 이중 일부 예는 시료 Y와 비교된 시료 Z 및 AA이고; 시료 AC와 비교된 시료 AB; 시료 AD와 비교된 시료 AE; 시료 AF와 비교된 시료 AG; 시료 AO와 비교된 시료 AP; 시료 AQ와 비교된 시료 AR; 시료 AS와 비교된 시료 AT; 시료 AW와 비교된 시료 AX, AY 및 AZ; 시료 BD와 비교된 시료 BC; BH와 비교된 시료 BI; 시료 BK와 비교된 시료 BL-BR; 시료 DC와 비교된 시료 CS-DB이다. 당해 마지막 예는, 이들 밀링이 45% v/v에서 착수되므로 특히 가치가 있다. 이는 본 발명의 광범위한 적용능을 입증한다. 크기 감소를 위해 유익한 계면활성제 첨가의 다른 일부 예는 시료 DH와 비교된 시료 DD-DG 및 DI-DK; 시료 DL과 비교된 시료 DM이다. 시료 DX와 비교된 시료 DY-EC; 시료 AU와 비교된 시료 AV; 시료 A와 비교된 시료 B-H 및 시료 J와 비교된 시료 K-M과 같은 다른 시료는, 사용된 것으로서 % < 1 미크론과 같은 입자 크기 통계의 경우 사실일 수 있음을 나타낸다.
이는 또한 기계화학적 매트릭스 밀링에 적용됨에 주목한다. 이는 나프록센 나트륨을 타르타르산과 함께 밀링하고 나프록센 산으로 전환시키는 경우 시료 BI에 의해 입증된다. 도 1H는 변환을 입증하는 XRD 데이터를 나타낸다.
CB-CR과 같은 다른 시료는, 예들이 매우 작은 입자를 제조하기 위해 사용될 수 있는 IV 제형과 함께 사용하기에 적합한 계면활성제이었음을 나타낸다.
시료 DS 및 DT를 활성제(살부타몰)의 포화된 용액을 사용하여 크기를 조절할 수 있다는 것은, 고 수용성인 활성제가 크기 측정시 주의하는 한 측정될 수 있음을 입증하는 것임에 주목할만하다.
2개 세트의 데이터, 시료 N-Q 및 시료 R-U는 또한 본원에 기술된 발명이 유일함을 입증한다. 당해 시료에서, 활성제는 매트릭스와 함께 밀링하고 계면활성제는 작은 분자를 생산한다. 매트릭스만으로 밀링하는 경우, 입자 크기는 보다 크며, 시료 Q의 경우에 이들은 심지어 나노입자가 아니다. 활성제를 단지 1% 계면활성제와 함께 밀링하는 경우, 수득되는 입자 크기는 매우 크다. 심지어 80% 계면활성제를 사용하는 경우 입자는 크다.
실시예 2: 110 mL 어트리터
각종 배합의 광범위한 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 110 ml 교반된 어트리터 밀링기를 사용하여 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 2a에 나타낸다.
또한 이들 밀링은, 밀링 매트릭스에 소량의 계면활성제의 첨가가 활성제 및 단일 매트릭스 만을 소규모 교반된 밀링기 및 진동성 스펙스 밀링기 속에서 밀링하는 것과 비교하여 보다 작은 입자 크기를 전달함을 입증한다. 시료 F는 또한, 계면활성제가 존재하는 경우 작은 분자가 높은 활성%로 달성될 수 있음을 입증한다. 시료 D 및 E는 또한, 계면활성제의 첨가가 또한 밀링기로부터 분말의 수율을 증가시켰음을 나타낸다.
실시예 3: 제2 매트릭스
당해 실시예에서 나프록센을 스펙스 밀링기를 사용하여 2개 매트릭스의 혼합물과 함께 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은, 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 3에 나타낸다. 시료 A 및 B는 락토스 모노하이드레이트의 주요 매트릭스 및 20%의 제2 매트릭스 속에서 밀링하였다. 이들 밀링의 입자 크기는 락토스 모노하이드레이트 만을 사용하는 동일한 밀링보다 더 작다(참조: 실시예 1 시료 번호 AH, 도 1b). 입자 크기는 또한 제2 매트릭스에서 밀링된 나프록센보다 더 작다(참조: 실시예 1 시료 번호 AI 및 AJ, 도 1b). 이는, 혼합된 매트릭스가 함께 상승효과를 가짐을 나타낸다.
시료 C-E는 무수 락토스 속에서 20% 제2 매트릭스와 함께 밀링하였다. 이들 모든 시료의 입자 크기는 무수 락토스만으로 밀링한 나프록센보다 훨씬 더 작았다(참조: 실시예 1 시료 번호 AK, 도 1b).
이들 밀링은, 주요 밀링 매트릭스에 제2 매트릭스의 첨가가 단일 매트릭스만으로 밀링하는 것과 비교하여 보다 작은 입자 크기를 전달함을 입증한다.
실시예 4: 1L 어트리터
락토스 모노하이드레이트 및 SDS가 다양하게 조합된 2개의 활성제를 1L의 교반된 어트리터 밀링기를 사용하여 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 4에 나타낸다.
시료 A 및 B는 20%에서 멜록시캄의 밀링이다. 시료 B의 입자 크기는 시료 A보다 약간 작지만 밀링으로부터 회수된 물질의 양에 있어 현저한 차이가 있다. 3% SDS와 함께 밀링된 시료 A는 90%의 고 수율인 반면, 계면활성제가 없는 시료 B는 밀링시 케이크된 분말 모두와 함께 실질적으로 수율이 없다.
시료 C-F에서, 13% 디클로페낙의 밀링은, 1% SDS와 조합된 제2 매트릭스(타르타르산)의 사용이 우수한 입자 크기 및 고 수율의 가장 우수한 결과를 전달함을 나타낸다. 바로 혼합된 매트릭스인 시료 D는 매우 우수한 입자 크기를 가지지만 수율이 불량하다.
이들 결과는, 소량의 계면활성제의 첨가가 밀링 수행능을 증가시킴을 나타낸다.
실시예 5: 750 mL 어트리터
다양한 조합의 계면활성제를 갖는 2개의 활성제를 750 ml 교반된 어트리터 밀링기를 사용하여 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 5에 나타낸다.
시료 A-C에서 나프록센의 3개 밀링을 나타낸다. 시료 A는 계면활성제로서 단지 1% SDS를 갖는다. 시료 B 및 C는 제2 계면활성제가 존재하며 이들 시료는%< 500 nm,% < 1000 nm 및% < 2000 nm로 측정된 보다 작은 입자 크기를 갖는다.
시료 D-F에서 디클로페낙의 3개 밀링을 나타낸다. 시료 D는 계면활성제로서 단지 1% SDS를 갖는다. 시료 E 및 F는 제2 계면활성제가 존재하며 이들 시료의 입자 크기는 시료 D와 비교하여 더 작다.
이들 실시예는, 계면활성제의 조합의 사용이 입자 크기를 보다 우수하게 감소시키는데 유용할 수 있음을 입증한다.
실시예 6: 1/ 2갈론 1S
다양하게 조합된 광범위한 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 ½ 갈론 1S 밀링기를 사용하여 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 6a-c에 나타낸다.
다음 실시예는 활성제를 ½ 갈론 1S 어트리터 밀링기 속에서 계면활성제와 함께 밀링하는 경우, 다른 모든 인자들은 동일하고 계면활성제를 사용하지 않는 경우와 비교하여 수득된 수율이 증가함을 입증한다. 시료 C 및 D(도 6a)는, 나프록센산이 만니톨 속에서 계면활성제의 존재 및 부재하에 92% 및 23%의 수율로 밀링됨을 나타낸다. 시료 S 및 AL(도 6b 및 6c)는 글리포세이트의 경우 수율이 각각 95% 및 26%로 동일함을 나타낸다. 시료 AI 및 AJ(도 6b)는 계면활성제의 존재 및 부재하에서 94% 및 37% 수율을 나타내는 반면 시료 AM 및 AN(도 6c)은 계면활성제의 존재 및 부재하에서 셀렉콕시브 수율이 86% 및 57%임을 나타낸다. 최종적으로, 시료 AP 및 AQ(도 6c)는 계면활성제의 존재 또는 부재하에서 만코제브 밀링이 각각 90% 및 56% 수율을 생성함을 나타낸다.
다음 실시예는, 계면활성제의 부재하에서 다른 모든 인자들은 동일한 경우와 비교하여 ½ 갈론 1S 어트리터 밀링기 속에서 활성제와 계면활성제의 밀링이 밀링후 보다 작은 입자 크기를 생성함을 나타낸다. 시료 C 및 D(도 6a)는 계면활성제의 존재 또는 부재하에서 0.181 및 0.319의 D(0.5)를 나타낸 반면, 시료 AM 및 AN(도 6c)은 계면활성제의 존재 및 부재하에서 0.205 및 4.775의 D(0.5)을 나타낸다.
일련의 시료 Q-S는 단일의 글리포세이트 밀링으로부터 취한 시점이다. 당해 데이터는, 활성제의 크기가 밀링 시간에 따라 감소함을 입증한다.
V-AA와 같은 다른 시료는, 예들이 매우 작은 입자를 제조하는데 사용될 수 있는 IV 제형과 함께 사용하기에 적합한 계면활성제이었음을 나타낸다.
도 6a-c에서 입자 크기 데이터중 일부는 수 평균 입자 크기로 전환되었고 표에 나타낸다. 당해 수는 다음 방식으로 계산하였다. 부피 분포는 말베른 마스터사이저 소프트웨어(Malvern Mastersizer software)를 사용하여 수 분포로 전환하였다. 각각의 크기 빈(bin)의 경우 빈의 크기는 빈내 입자의%로 곱해졌다. 당해 수를 함께 가하여 100으로 나눔으로써 수 평균 입자 크기를 수득한다.
실시예 7: 메탁살론
메탁살론을 각종의 밀링기를 사용하여 매트릭스 및 계면활성제의 다양한 조합과 함께 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 7에 나타낸다. 시료 A, B, E, G, H 및 I를 스펙스 밀링기 속에서 밀링하였다. 시료 C, D 및 F는 750 ml 어트리터 속에서 밀링하였다. 나머지 시료는 ½ 갈론 1S 밀링기 속에서 밀링하였다.
시료 B와 비교한 시료 A 및 시료 G와 비교한 시료 H는, 하나 이상의 계면활성제의 첨가가 보다 작은 활성 입자의 생산을 가능하게 함을 입증한다. 시료 C-F와 같은 다른 밀링은, 메탁살론이 매우 높은 활성제 적재에서 작게 밀링될 수 있음을 나타낸다. 시료 I는, 붕해제를 밀링 동안에 첨가할 수 있으며 작은 활성제 입자의 생산에 영향을 미치지 않음을 나타낸다. 시료 I에서 입자 크기는 10 미크론 여과기를 통한 여과 후라는 것을 주목한다. 시료 N은 작은 입자 및 붕해제와의 제형을 제조하기 위한 대안 방법을 나타낸다. 당해 실시예에서, 시료 M으로부터의 분말은 밀링에 두고 습윤제(PVP) 및 붕해제를 첨가하였다. 분말을 추가로 2분 동안 밀링한 후 97%의 매우 높은 수율로 배출되었다.
일련의 시료 J-M은 단일 밀링으로부터 취한 시점이다. 당해 데이터는, 활성제의 크기가 밀링 시간에 따라 감소함을 입증한다.
실시예 8: 하이콤
다양한 조합의 광범위한 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 하이콤 밀링기를 사용하여 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항을 도 8에 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 나타낸다.
데이터는, 본원에 기술된 발명이 하이콤 밀링기를 사용하여 이의 축회전 작용과 함께 사용될 수 있음을 나타낸다. 도 8의 데이터는, 다양한 활성제를 매우 짧은 시간 내에 작게 밀링할 수 있으며 500 그람 규모에서 매우 우수한 수율을 제공함을 나타낸다.
시료 N 및 O는, 코코아 분말을 단시간 내에 하이콤 축회전 밀링기와 함께 본원에 기술된 발명을 사용하여 미분 크기로 감소시킬 수 있음을 나타낸다. 유사하게 시료 P는, 이것이 또한 코코아 닙스의 경우임을 나타낸다.
실시예 9: 1.5 갈론 1S
다양한 조합의 광범위한 활성제, 매트릭스 및 계면활성제를 1.5 갈론 1S 밀링기를 사용하여 밀링하였다. 당해 밀링의 세부사항은 도 9a-b에서 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 나타낸다.
다음 실시예는, 활성제를 1.5 갈론 1S 어트리터 밀링기 속에서 계면활성제와 함께 밀링하는 경우 계면활성제의 부재하에서 다른 인자들은 동일한 경우와 비교하여 수득된 수율이 증가되었음을 입증한다. 시료 J 및 N(도 9a)은 계면활성제의 부재 및 존재하에서 51% 및 80%의 수율을 나타낸다. 시료 K 및 P(도 9a)는 계면활성제의 부재 및 존재하에서 27% 및 80%의 수율을 나타낸 반면, 시료 L(도 9a)은 계면활성제의 존재하에서 94%의 수율을 나타내며 계면활성제의 부재하에서 대조군(시료 M, 도 9a)는 밀링기 내 케이킹으로 인하여 수율이 없었다.
다음 실시예는, 계면활성제의 부재하에서 다른 모든 인자들이 동일한 경우와 비교하여 계면활성제의 존재하에서 1.5 갈론 1S 어트리터를 밀링하는 것이 밀링 후 더 작은 입자 크기를 생성함을 나열한다. 시료 F 및 G(도 9a)는 계면활성제의 존재 또는 부재하에서 0.137 및 4.94의 D(0.5)를 나타내는 반면, 시료 K 및 P(도 9a)는 계면활성제의 부재 및 존재하에서 0.242 및 0.152의 D(0.5)를 나타낸다.
일련의 시료 AI-AL은 단일 멜록시캄 밀링으로부터 취한 시점이다. 데이터는, 활성제의 크기가 밀링 시간에 따라 감소함을 입증한다.
A-E와 같은 다른 시료는 매우 작은 입자를 제조하는데 사용될 수 있는 IV 제형과 함께 사용하기에 적합한 계면활성제인 예를 나타낸다.
시료 M은 계면활성제의 부재하에서 락토스 모노하이드레이트 중 멜록시캄의 밀링이었다. 밀링한지 3분째에, 밀링기는 회전하지 않았다. 밀링이 정지되었고 다시 시작하였으나 다시 정지하기 전 다른 3분 동안만 움직였다. 이때 밀링기를 떼어내었으며 케이킹의 증거는 발견되지 않았다. 그러나, 분말은 이에 모래 같은 느낌이 있고 매질 및 축을 고정하여 이것이 회전할 수 없도록 하였다. 매질을 칭량하여 150 그람의 분말이 매질 상에 있음을 발견하였으며 이는, 분말이 매질에 들러붙어서 움직이기 힘들게 함을 나타낸다. 이때 밀링기를 재-조립하고 분말 및 매질을 다시 넣었다. 30.4 그람의 SDS를 밀링에 포함시켜 밀링 L과 유사하도록 하였다. 계면활성제를 첨가한 후 밀링기를 사고 없이 다른 14분(총 20분 제공) 동안 움직였다. 분말을 배출한 후 매질을 칭량하였으며 매질 위의 분말의 중량은 단지 40.5 g이었다. 이는, 계면활성제의 첨가가 밀링 수행능 및 분말을 밀링하는 능력을 개선시킴을 나타낸다.
도 9a-b에서의 입자 크기 데이터 중 일부를 수 평균 입자 크기로 전환시키고 표에 나타낸다. 당해 수는 다음 방식으로 계산하였다. 부피 분포는 말베른 마스터사이저 소프트웨어를 사용하여 수 분포로 전환하였다. 각각의 크기 빈(bin)의 경우 빈의 크기는 빈 내 입자의%로 곱했다. 당해 수를 함께 가하여 100으로 나누어서 수 평균 입자 크기를 수득하였다.
실시예 10: 대규모 25/11 kg
시료 A(도 10)를 시이브테크닉 밀링기(Siebtechnik mill) 속에서 15분 동안 밀링하였다. 이 시간 후 분말은 밀링기의 벽 및 매질에 완전히 케이킹되었다. 입자 크기를 측정하기 위해 분말을 제거할 수 없었다. 이 시점에서 0.25 g(1 w/w%) SLS를 밀링기 챔버에 가한 후 밀링을 추가로 15분 동안 수행하였다. SLS 분말의 존재하에서 제2 기간의 밀링 후 분말은 매질에 더 이상 케이킹되지 않았고 일부 유리된 분말이 또한 존재하였다. SLS의 첨가 전 및 후에 이루어진 관측은, 계면활성제의 첨가가 케이킹 문제를 줄임을 입증한다. 계면활성제의 첨가시 케이킹된 물질은 다시 작은 입자 크기의 유리된 분말로 회수될 수 있었다.
시료 B-E를 수평화된 시몰로이어 밀링기(horizontal Simoloyer mill) 속에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 도 10에 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 10에 나타낸다.
데이터는, 본원에 기술된 발명이 이들의 수평화된 어트리터 작용으로 시몰로이어 밀링기와 함께 사용할 수 있음을 나타낸다. 특히 11 kg 규모로 밀링된 예 E에 주목한다. 이는, 본원에 기술된 발명이 시판되는 규모의 밀링에 적합함을 입증한다.
시료 F는 수직 어트리터 밀링기(vertical attritor mill)(Union Process S-30) 속에서 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 도 10에 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 도 10에 나타낸다.
데이터는, 본원에 기술된 발명이 이들의 수직화된 어트리터 작용으로 S-30 밀링기와 함께 사용할 수 있음을 나타낸다. 특히 당해 밀링이 25 kg 규모로 수행되었음에 주목한다. 이는, 본원에 기술된 발명이 시판되는 규모의 밀링에 적합함을 입증한다.
실시예 11: 나프록센
나프록센을 만니톨 속에서 광범위한 계면활성제와 함께 1/2 갈론 1S 밀링기를 사용하여 밀링하였다. 이들 밀링의 세부사항은 도 11에 밀링된 활성제의 입자 크기 분포와 함께 나타낸다.
계면활성제의 존재하에서 만니톨 속에서 밀링된 나프록센산(도 11에서 시료 A, D-J)은 계면활성제의 부재하에서 만니톨 속에서 밀링된 나프록센산(시료 K, 도 11)과 비교하여, 보다 높은 수율을 초래하였다. 만니톨 및 미정질 셀룰로스 또는 붕해성 프리멜로스 속에서 밀링된 나프록센산은(시료 L 또는 M, 도 11)은 둘다의 경우에서 대략 0.25의 D(0.5)를 갖는 작은 입자 크기를 생성한다.
실시예 12: 여과
본 발명에서 사용된 일부 매트릭스, 밀링 조제 또는 촉진제는 수용성이 아니다. 이들의 예는 미정질 셀룰로스 및, 크로스카멜로스 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제이다. 이들 물질을 사용하여 밀링한 후 활성제의 입자 크기를 보다 용이하게 특성화하기 위하여, 여과 방법을 사용하여 이들을 제거함으로써 활성제의 특징화를 허용하였다. 다음 실시예에서 나프록센은 락토스 디하이드레이트 및 미정질 셀룰로스(MCC)와 함께 밀링하였다. 여과 전 및 후 특성화된 입자 크기를 특성화하고 나프록센이 투과하도록 하는 여과제의 능력을 HPLC 검정으로 입증하였다. 밀링 세부사항 및 입자 크기는 도 12에 나타낸다. 당해 표에서, 밀링 세부사항을 갖는 입자 크기는 여과되지 않음에 주목한다. 밀링 세부사항을 갖지 않은 열에서 입자 크기는 여과 후의 것이다. 여과된 시료는 활성 물질 단락에 나타낸다. HPLC 검정은 시료를 10 미크론 포로플라스트 여과기(poroplast filter)를 통한 여과 전 및 후에 시료를 채취함으로써 수행하였다. 채취한 시료를 희석시켜 100㎍/ml의 명목 농도를 수득하였다. HPLC 검정 데이터는 표 12에 나타낸다.
시료 A를 5% MCC과 함께 밀링하였다. 여과 전에 D50은 2.5 ㎛이었고 여과 후(시료 B) D50은 183 nm이었다. 시료 B를 검정한 경우 농도는 94 ㎍/ml이었고, 이는, 여과 공정이 나프록센을 거의 보유하지 않았음을 나타낸다. 두 번째 밀링(시료 C)을 MCC의 부재하에 수행하였다. D50은 예측한 바와 같이 160 nm이었다. 여과 후(시료 D) 입자 크기는 변하지 않았으며, 이는 여과 과정이 임의의 나프록센을 제거하였다면, 이것은 균일한 방법으로 제거되었음을 나타낸다. 이후에, 시료 C 중 일부를 MCC와 함께 1분 동안 밀링하였다. 이는 MCC를 분말 내로 혼입시키기에 충분히 길지만 입자 크기 분포에 영향을 미치기에는 충분히 길지 않다. 2회 밀링을 수행하였다. 시료 E는 5% w/w MCC를 분말 내로 혼입하였고 시료 F는 9% w/w를 혼입하였다. MCC의 혼입 후 입자 크기는 현저히 증가하였다. 이들 시료는 여과하는 경우(시료 E 및 F) 크기를 측정하였다. 여과 후 입자 크기는 출발 물질인 시료 C와 동일하다. 시료 E-H의 검정은, 여과가 어떠한 나프록센도 현저하게 제거하지 않았음을 나타낸다. 입자 크기 및 검정 데이터의 조합은, MCC와 같은 물질이 용이하게 및 성공적으로 제거되어 활성제의 실제 입자 크기가 측정되도록 함을 명백히 나타낸다.
시료 I 및 J는 10 및 20% w/w MCC로 수행된 밀링이었다. 여과 후 입자 크기는 시료 K 및 L로서 나타낸다. 다시, 여과는 MCC 성분의 제거로 인하여 입자 크기에 있어서 감소를 전달한다. 다시, 시료 I-L의 HPLC 검정은 여과 동안 나프록센이 거의 손실되지 않았음을 나타낸다.
당해 데이터는, MCC가 본원에 기술된 본 발명에서 공 매트릭스로서 성공적으로 사용될 수 있음을 입증한다.
<표 12>
시료의 여과 전 및 후 나프록센의 HPLC 검정
Figure pat00006

실시예 13 : 디클로페낙 나노제형 캅셀제의 제조
실시예 13(a): 18 mg
디클로페낙 밀링된 분말(666.2 g, 실시예 9로부터, 시료 W)을 KG-5 고 전단 과립화기의 보울(bowl) 내로 충전하였다. 별도로, 포비돈 K30의 30% w/w 용액을 60.0 g의 포비돈 K30을 140.0 g의 정제수에 용해시켜 제조하였다. 과립화기를 250 rpm의 세단기 속도(chopper speed) 및 2500 rpm의 임펠러 속도(impeller speed)에서 작동시켰다. 포비돈 용액의 일부(88.6 g)를 과립화에 대략 9분의 기간에 걸쳐 연동 펌프로 도입하였다. 이후에, 추가로 30 g의 물을 과립화에 가하였다. 습윤 과립을 괘선(paper-lined) 트레이에 분무하고 오븐에서 70℃로 2시간 동안 건조시켰다. 이후에, 이들을 10 메쉬 핸드 스크린(mesh hand screen)을 통해 수동으로 스크리닝하였다. 대략 2.25 시간의 건조 시간 후, 건조시 손실은 0.559%로 측정되었다.
건조된 과립을 200 메쉬 스크린 및 0.225 인치 스페이서가 장착된 콰드로 코밀(Quadro CoMill) 속에서 처리하고, 1265 rpm에서 수행하였다. 당해 공정으로 539.0 g의 밀링된 무수 과립이 수득되었다.
과립을 4 크기의 백색 불투명 경질 젤라틴 캡슐 속에 IN-CAP® 자동화 캡슐 충전기(이탈리아 밀라노에 소재하는 Dott. Bonapace & C. 제조원)를 사용하여, 충전하였다. 당해 기계는 크기 4 변화 부분(change part) 및 10 mm 복용 디스크(dosing disc)로 설정하였다. 표적 충전 중량은 124.8 mg이었으며, 빈 캡슐 쉘(shell)의 평균 중량은 38 mg이었다. 기계를 #2로 설정된 속도에서 가동하였다. 탬핑 핀(Tamping pin) #4를 21 mm로 설정하고; 모든 다른 탬핑 핀은 N/A이었다.
충전된 캡슐을 캡슐 시광기(polishing machine) 속에서 연마하고, 충전된 캡슐의 전체 수율은 480.2 g(대략 2,910개 캡슐)이었다.
실시예 13(b): 35 mg
2개의 별개의 과립화 서브로트(sublot)를 디클로페낙 나노제형 캡슐제 35 mg의 제조에 사용하였다. 과립화 서브로트 A: 642.7 g의 밀링된 디클로페낙 분말(실시예 9, 시료 X)를 KG-5 고 전단 과립화기의 보울 내로 충전하였다. 별도로, 포비돈 K30의 30% w/w 용액을 60.0 g의 포비돈 K30을 140.0 g의 정제 수에 용해시켜 제조하였다. 과립화기를 250 rpm의 임펠러 속도 및 2500 rpm의 세단기 속도에서 작동시켰다. 결합기 용액중 일부(85.5 g)를 과립화기 내로 대략 8.5분의 기간에 걸쳐 연동 펌프를 통해 도입하였다. 이후에, 추가로 30 g의 정제수를 과립화에 동일한 속도로 가하였다. 습윤 과립을 괘선 트레이에 약 ½"의 두께로 분무하였다.
과립화 서브롯트 B: 519.6 g의 밀링된 디클로페낙 분말(실시예 9, 시료 Y)을 KG-5 고 전단 과립화기의 보울 내로 충전하였다. 별도로, 30% 포비돈 용액을 60.0 g의 포비돈 K30을 140.0 g의 정제수 속에 용해시켜 제조하였다. 과립화기를 250 rpm의 임펠러 속도 및 2500 rpm의 세단기 속도에서 작동시켰다. 포비돈 용액의 일부(69.1 g)를 과립화에 대략 6.5분의 기간에 걸쳐 연동 펌프로 도입하였다. 이후에, 추가로 30 g의 물을 동일한 속도로 가하였다. 습윤 과립을 괘선 트레이에 대략 ½"의 두께로 분무하였다.
서브블롯 A 및 B로부터의 습윤 과립을 오븐에서 70℃로 대략 2시간 동안 건조시켰다. 이후에, 이들을 10 메쉬 핸드 스크린을 통해 수동으로 스크리닝하고 건조시 손실에 대해 시험하였다. LOD 결과는 0.316%이었다.
건조된 과립을 200 메쉬 스크린 및 0.225 인치 스페이서가 장착된 콰드로 코밀 속에서 처리하고, 2500 rpm에서 작동시켰다. 밀링된 과립을 8qt V-배합기에 충전시키고 5분 동안 혼합하여, 1020.2 g의 과립을 수득하였다.
과립을 크기 3의 백색 불투명 경질 젤라틴 캡슐 속에 크기 3의 변화 부분이 장착된 미니캅 캡슐 충전기 충전기를 사용하여, 충전하였다. 표적 충전 중량은 242.7 mg이었으며, 빈 캡슐 쉘의 평균 중량은 47mg이었다. 과립을 캡슐 쉘 내로 스크래퍼를 사용하여 수동으로 충전하였다. 진동 및 탬핑을 조절하여 표적 충전 중량을 달성하였다. 충전된 캡슐을 캡슐 시광기에서 폴리싱하여 1149.2 g의 충전된 캡슐(대략 3,922개 캡슐)을 수득하였다.
실시예 14: 밀링된 디클로페낙의 용해율
당해 실시예에서, 용해율을 본 발명의 18 mg 및 35 mg의 나노제형(실시예 13(a) 및 13(b)), 및 50 mg의 디클로페낙 나트륨과 동일한, 46.5 mg의 디클로페낙 유리산을 함유하는 시판되는 참조 디클로페낙 볼타롤 분산성 정제 50 mg(제조원: 영국 소재의 Novartis) 사이에서 비교한다. 사용된 용해 방법은 100 rpm의 교반 속도를 사용하는 USP <711>에 따른 장치 I(basket)이었다. 용해 매질은 0.05% 나트륨 라우릴 설페이트이고 시트르산 용액은 pH 5.75로 완충시켰다. 용해 부피는 900 mL이고 용해 매질 온도는 37℃이었다. 시료를 15, 30, 45, 및 60분째에 및 무한대(infinity)에서 시험하였다. 무한대는 보다 높은 회전 속도에서 추가로 15분으로 정의하였다. 1 ml의 시료를 각 시점에서 취하고, 여과하며, 290 nm에서 설정된 검출 파장을 사용하여 HPLC로 검정하였다. 하기 표 14a에서의 데이터는 명시된 시점에서 각각의 시험 제품에 있어 활성제의 양의 용해된 비율을 보고한다.
<표 14a>
Voltarol® 분산성 정제 50 mg, 디클로페낙 나노제형 캡슐제 18 mg, 및 디클로페낙 나노제형 캡슐제 35 mg에 대한 용해 프로파일
Figure pat00007

당해 결과는, 밀링된 디클로페낙 캡슐제가 시판되는 참조 디클로페낙보다 보다 신속하게 및 보다 완전하게 용해됨을 입증한다. 당해 분야의 숙련가들은, 용해를 보다 빠르게 함으로써-어떠한 제공된 시점에서도 보다 활성인 제제가 이용가능하도록 함으로써 부여된 장점을 용이하게 인식할 것이다. 다른 방법을 취하여, 용해된 디클로페낙의 동일한 양을 용해된 디클로페낙의 동일한 양에 이르기 위한 참조 디클로페낙에 대해 필요한 보다 많은 초기 복용량과 반대되는 것으로서, 밀링된 디클로페낙의 초기 보다 적은 복용량을 사용하여 수득할 수 있다. 또한, 결과가 명백해지는 바와 같이, 참조 디클로페낙은 심지어 최종 시점에 의해서도 완전히 용해되지 않는 반면, 밀링된 디클로페낙은 15분 내에 약 90% 용해율을 달성한다. 다시, 보다 적은 복용량의 밀링된 디클로페낙은 용해된 디클로페낙의 양을 수득하며, 이를 위해 보다 많은 복용량의 참조 디클로페낙이 동일하도록 요구될 수 있다.
실시예 15: 밀링된 디클로페낙의 생체이용성
당해 실시예는 식후 및 절식 상태하에서 건강한 피검자에서 디클로페낙 나노제형 18 mg 및 35 mg 캡슐제 및 Cataflam® 50 mg 정제의 단일-복용량, 5개 방식 교차의, 상대적 생체이용성 연구를 기술한다.
당해 실시예에 기술된 약동학적 연구는 실시예 13(a) 및 13(b)에 기술된 바와 같이 제조한 디클로페낙 나노제형 캡슐제 18 mg 및 35 mg을 사용하였다.
목적:
1) 절식 상태하에서 건강한 피검자에게 투여하는 경우 35 mg 시험 캡슐제 대 50 mg 참조 정제로부터 디클로페낙의 상대적인 생체이용성을 측정.
2) 식후 및 절식 상태하의 건강한 피검자에게 투여된 디클로페낙 나노제형의 35 mg의 시험 캡슐제 제형의 단일 복용량의 흡수율 및 흡수 정도에 있어서 음식물의 효과의 측정.
3) 식후 및 절식 상태의 건강한 피검자에게 투여된 디클로페낙 칼륨의 50 mg 참조 정제 제형의 단일 복용량의 흡수율 및 흡수 정도에 있어서 음식물의 효과 측정.
4) 절식 상태하의 건강한 피검자에게 투여된 디클로페낙 나노제형의 18 mg 및 35 mg 시험 캡슐 제형 사이의 복용량 비례원칙의 평가.
방법:
이는, 식후 및 절식 상태하에서 투여된 시험 생성물(즉, 디클로페낙산의 18 mg 및 35 mg의 나노제형 캡슐제) 대 참조 생성물(디클로페낙 칼륨[카타플람]의 50 mg의 즉방성 정제)의 상대적인 생체이용성 및 복용량-비례원칙을 시험하는 단일-시설(center), 단일-복용, 무작위적이고, 개방-표지된, 5회 기간의, 5회 처리된, 10회 서열 교차 연구이었다. 모든 연구 자격규정을 충족하는 40명의 건강한 성인 남성 및 여성 피검자를 치료 투여의 10회 순서중 1개에 대해 1:1:1:1:1 기준으로 동등하게 무작위 처리하였다. 각각의 피검자에게 무작위화 코드에 따라 이들의 지정된 서열의 순서로 5회 치료를 제공하였다. 피검자를 치료 주기 1일째에 임상에 도입시키고 밤새 절식시켰다. 1일째 아침에, 피검자에게 절식 상태에서 시험 또는 참조 생성물을 투여하거나 FDA 고-지방 조식(연구 치료에 따라)의 개시 후 30분째에 시험 또는 참조 생성물을 투여하였다. 디클로페낙 혈장 농도의 약동학적(PK) 평가를 위한 혈액 시료를 복용 전 및 복용 후 12시간에 걸쳐 수득하였다. 이후에, 피검자를 떠나도록 하고 7일의 세척 간격 후 임상에 복귀하도록 하여 2, 3, 4 및 5 주기 동안 치료 순서를 지속하였다. 안정성 평가를 위한 혈액 시료를 치료 주기 5에서 마지막 PK 시료를 사용하여 수집하였다. 구속 동안 유발되거나 외래환자 방문시 보고된 부작용(AE) 정보를 검토하여 문서화하였다.
*피검자의 수(계획되고 분석됨):
등록이 계획된 피검자의 수: 40명 이하
연구중 등록된 피검자의 수: 40명
연구를 종결한 피검자의 수: 38명
생분석적으로 분석한 피검자의 수: 30명
통계적으로 분석한 피검자의 수: 30명
혼입을 위한 진단 및 주요 기준:
피검자는 서면 동의한 남성 및 여성이었고, 연령이 18세 이상이었으며, 체중이 적어도 110 파운드이었고 체질량지수(BMI)가 18 내지 30 kg/m2이었으며, 병력, 물리적 시험, 심전도(ECG) 및 임상 실험 시험 결과를 기준으로 건강하였다. 모든 여성은 임신 및 수유중이 아니었으며; 가임기 여성은 임신을 하지 말 것에 대해 주의를 받았다. 적격성 기준은, 피검자가 B형 간염, C형 간염 및 사람 면역결핍성 바이러스에 대해서 음성 시험 결과를 나타내고, 또한 약물 남용에 대한 뇨 스크린 및 알콜에 대한 음주측정기 시험에 대해서 음성을 입증하는 것을 필요로 한다.
시험 생성물, 복용량 및 투여 방식:
시험 생성물은 디클로페낙산 나노제형 18 mg 및 35 mg 캡슐제이었다.
18 mg의 시험 생성물을 치료 A로서 투여하였다. 치료 A로 지정된 피검자는 밤새 절식 후 단일 18 mg 캡슐제를 구강으로 240 mL의 물을 사용하여 구강으로 섭취하였다.
35 mg의 시험 생성물을 치료 B 및 C로 투여하였다. 치료 B로 지정된 피검자는 밤새 절식 후 단일의 35 mg 캡슐을 240 mL의 물과 함께 구강으로 섭취하였다. 치료 C로 지정된 피검자는 단일의 35 mg 캡슐을 240 mL의 물과 함께 FDA 고-지방 조식의 개시 후 30분째에 구강으로 섭취하였다.
치료 지속:
치료 지속은 각각의 기간에서 단일 복용량이었다.
참조 치료요법, 투여 방식 및 로트 번호:
참조 생성물은 파테온 인코포레이티드(Patheon Inc), 휘트바이 오퍼레이션(Whitby Operation)에 의해 제조되고 노바티스 파마슈티칼 코포레이션(Novartis Pharmaceutical Corporation)이 유통시킨 카타플람(디클로페낙 칼륨) 50 mg 정제이었다. 단일 로트의 참조 생성물을 당해 연구(로트 번호 C7C02722)에서 사용하였다. 참조 생성물을 치료 D 및 E로서 투여하였다. 치료 D로 지정된 피검자는 밤새 절식 후 단일의 50 mg의 정제를 240 mL의 물과 함께 구강으로 섭취하였다. 치료 E로 지정된 피검자는 FDA 고-지방 조식의 개시 후 30분째에 단일의 50 mg 정제를 240 mL의 물과 함께 구강으로 섭취하였다.
평가 기준;
약동학적 기준:
혈장 속에서 디클로페낙 농도의 측정을 위한 혈액 시료를 복용 전 및 복용 후 0.083, 0.167, 0.25, 0.33, 0.50, 0.67, 1, 1.33, 1.67, 2, 2.33, 2.67, 3, 3.67, 4, 4.5, 5, 6, 8, 10, 및 12 시간에 수집하였다. 주요 PK 변수는 다음을 포함하였다: 0시간째로부터 정량화 가능한 농도를 갖는 최종 시료의 시간까지 농도-시간 곡선 아래 영역(AUC0 -t); 0시간째로부터 무한대까지 외삽된 농도 시간 곡선 아래의 영역(AUC0 -∞); 및 측정된 최대 농도(Cmax). 두 번째 PK 변수는 다음을 포함한다: 최대 농도에 이르는 시간(Tmax); 말기 제거율 상수(Ke); 및 말기 제거 반감기(T1 /2).
안정성:
물리학적 시험, HIV, B형 간염 및 C형 간염에 대한 혈청학적 시험 및 뇨 약물 스크린을 스크리닝 방문(Screening Visit)시 수행하였다. 일반적인 임상 실험실 시험용 시료를 수집하고, 12개-리드 ECG 트레이싱을 수득하고, 활력 신호를 측정하며, 임신 시험(여성 피검자의 경우)을 스크리닝 방문시 및 명시된 시점에서 수행하였다. 연구 동안, 피검자를 부작용의 임상적 및 시험실적 증거에 대해 모니터링하였다.
통계적 방법:
약동학적 방법:
통계적 분석을 SAS® 통계 프로그램(PC 버젼 9.1.3)을 사용하여 윈도우 XP 프로페셔널 환경하에 수행하였다. 약동학적 매개변수 추정치를 혼합된 모델 분석(PROC MIXED)을 사용하여 평가하였다. 당해 모델은 순서, 기간 및 치료에 대한 고정된 효과; 및 순서 내 내포된 피검자에 대한 무작위적 효과를 포함한다. 이들 분석치로부터 최소 제곱 평균 및 평균 표준 오차(mean standard error) 값을 사용하여 FDA의 추천 과정에 따라 상대적인 생체이용성 평가에 대해 90% 신뢰 구간을 작제하였다. 18 mg 및 35 mg 시험 생성물에 대한 복용량 표준화된 AUC 및 Cmax 값을 내부-변환시키고 변이 분석(Analysis of Variance: ANOVA)으로 비교하였다. 프로토콜에 상세히 기재되어 있는 바와 같이, 복용량 비례원칙은, 전체 치료 효과가 5% 수준에서 유의적이지 않은 경우, 또는 기하학적 평균의 비에 대한 90% 신뢰 구간이 "1.00" 값을 함유할 경우, 결론지었다.
안정성:
부작용을 조절 활성에 대한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities: MedDRA)을 사용하여 코드화하고 시스템 오간 클라스(SOC) 및 바람직한 용어(PT)로 나열하였다. 치료-응급 AE를 발생 빈도, 연구 약물에 대한 관련성 및 중증도로 요약하였다.
요약-결과
피검자의 인구통계학적 특징:
40명의 피검자를 치료에 무작위로 참여시켰으며 38명의 피검자(95%)가 모든 5회 연구 기간을 종결하였다. 2명의 피검자는 주기 2에서 복용 전에 동의를 자발적으로 거절하였다. 적어도 1회 복용량의 연구 약물을 제공받은 40명의 피검자가 전체 분석 세트에 포함되었고 21 내지 56세 연령 범위의 평균 연령은 34.6세였다. 27명의 남성 피검자(67.5%) 및 13명의 여성 피검자(32.5%)가 존재하였다. 가계/민족성과 관련하여, 32명의 피검자(80.0%)는 흑인이고, 6명의 피검자(15.0%)는 백인이며 2명의 피검자(5.0%)는 히스페닉계였다. 평균 신장은 172.9 cm이고, 151 내지 189 cm 범위였다. 평균 체중은 77.4 kg이었고, 52.9 내지 104.8 kg의 범위였다. 평균 BMI는 25.8 kg/m2이었고, 20.0 내지 29.7 kg/m2 범위였다. 인구통계학적 발견은 건강한 성인 집단을 반영한다.
약동학적 결과:
통계적 분석 계획과 일치하게, 모든 5회 기간을 종결한 38명의 피검자 중 처음 30명으로부터의 모든 이용가능한 데이터를 약동학적 분석에 사용하였다. 디클로페낙에 대한 약동학적 매개변수에 있어서의 통계학적 시험 결과는 하기 표 15a-d에 나타낸다.
<표 15a>
치료 B:D(35 mg 시험 생성물 대 50 mg 참조 생성물[절식 조건])
Figure pat00008

시험(35 mg 캡슐제) 생성물에 대한 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞)값은 참조 생성물(50 mg 정제)에 대해 관측된 것보다 대략 20% 더 낮았다. 참조 생성물에 대한 Cmax는 시험 생성물보다 단지 7% 더 컸으며 통계적으로 유의적이지 않았다(α= 0.05). 35 mg 시험 캡슐제 및 50 mg 참조 정제(카타플람)은 절식한 피검자에게 제공한 경우 생물학적 등가성이 아니었다.
약어: ANOVA(변수 분석); AUC(0-t)(0으로부터 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선 아래 영역); AUC(0-∞)(0으로부터 무한대까지 농도-시간 곡선 아래의 영역); CI(신뢰 구간); Cmax(측정된 최대 혈장 농도); Ke(말기 제거율 상수); T1 /2(말기 제거 반감기); Tmax(최대 농도에 이를 때까지 시간).
a. 영역 및 최대 농도에 대한 최소-제곱 기하 평균. 다른 매개변수에 대한 최소 제곱 산술 평균.
b. 참조 절식된 최소-제곱 평균으로 나눈 시험 절식된 최소-제곱 평균으로 계산된 비.
c. 시험-대 참조 비에 있어서 신뢰 구간.
d. Tmax에 대해 보고된 평균(중간).
* 비교는 α=0.05를 사용하여 통계적으로 유의적인 것으로 검출되었다.
<표 15b>
치료 C:B(35 mg 시험 생성물[식후 대 절식한 피검자])
Figure pat00009

음식물은 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞) 값을 각각 9% 및 7% 감소시켰다. Cmax는 58%까지 감소하였다. 모든 매개변수는 통계적으로 유의적(α= 0.05)이었으며, 이는, 35 mg 시험 생성물에 대한 음식물 효과를 나타낸다.
약어: ANOVA(변수 분석); AUC(0-t)(0부터 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선 아래의 영역); AUC(0-∞)(0부터 무한대까지 농도-시간 곡선 아래의 영역); CI(신뢰 구간); Cmax(측정된 최대 혈장 농도); Ke(말기 제거율 상수); T1 /2(말기 제거 반감기); Tmax(최대 농도에 이를 때까지 시간).
a. 영역 및 최대 농도에 대한 최소-제곱 기하 평균. 다른 매개변수에 대한 최소 제곱 산술 평균.
b. 시험 절식된 최소-제곱 평균으로 나눈 시험 식후인 최소-제곱 평균으로 계산된 비.
c. 시험 식후-대 참조 절식 비에 있어서 신뢰 구간.
d. Tmax에 대해 보고된 평균(중간).
* 비교는 α=0.05를 사용하여 ANOVA에 의해 통계적으로 유의적인 것으로 검출되었다.
<표 15c>
치료 E:D(50 mg 참조 생성물[식후 대 절식한 피검자])
Figure pat00010

음식물은 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞)를 각각 9% 및 8%까지 감소시켰다. Cmax는 27%까지 감소하였다. 이들 PK 매개변수는 통계적으로 유의적(α= 0.05)이었으며, 이는, 참조 생성물에 대한 음식물 효과를 나타낸다.
약어: ANOVA(변수 분석); AUC(0-t)(0부터 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선 아래의 영역); AUC(0-∞)(0부터 무한대까지 농도-시간 곡선 아래의 영역); CI(신뢰 구간); Cmax(측정된 최대 혈장 농도); Ke(말기 제거율 상수); T1 /2(말기 제거 반감기); Tmax(최대 농도에 이를 때까지 시간).
a. 영역 및 최대 농도에 대한 최소-제곱 기하학적 평균. 다른 매개변수에 대한 최소 제곱 산술 평균.
b. 참조 절식된 최소-제곱 평균으로 나눈 참조 식후인 최소-제곱 평균으로 계산된 비.
c. 참조 식후-대 참조 절식 비에 있어서 신뢰 구간.
d. Tmax에 대해 보고된 평균(중간).
* 비교는 α=0.05를 사용하여, ANOVA에 의해 통계적으로 유의적인 것으로 검출되었다.
<표 15d>
치료 A:B(18 mg 대 35 mg의 시험 생성물[절식한 피검자])에 대한 복용량 비례원칙
Figure pat00011

복용량-표준화된 내부-변환시킨 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞) 차이는 통계적으로 유의적이며(α < 0.05), 이들의 비에 대한 90% 신뢰 구간은 값 "1.00"을 함유하지 않았으므로, 이들 매개변수는 프로토콜 복용량-비례원칙 시험당 통과하지 않았다. 대안으로, 복용량-비례원칙은 여전히 18 mg 및 35 mg 시험 생성물에 대해 결론지을 수 있었는데, 이는, (1) 복용량-표준화된 내부-변환시킨 Cmax, AUC, 및 AUC의 비의 90% 신뢰 구간이 전체적으로 생물학적 등가성에 대한 0.800 및 1.250 허용 범위 내에 포함되었고; (2) 18 mg 및 35 mg 시험 캡슐제 사이의 복용량-표준화된 기하학적 평균의 비가 Cmax, AUC(0-t), 및 AUC(0-∞)에 대해 각각 0.996, 0.938, 및 0.946이었기 때문이다.
약어: ANOVA(변수 분석); AUC(0-t)(0부터 마지막 측정가능한 농도까지 농도-시간 곡선 아래의 영역); AUC(0-∞)(0부터 무한대까지 농도-시간 곡선 아래의 영역); CI(신뢰 구간); Cmax(측정된 최대 혈장 농도); Ke(말기 제거율 상수); T1 /2(말기 제거 반감기); Tmax(최대 농도에 이를 때까지 시간).
a. 영역 및 최대 농도에 대한 최소-제곱 기하 평균. 다른 매개변수에 대한 최소 제곱 산술 평균. 18 mg에 대한 AUC(0-t), AUC(0-∞), 및 Cmax는 18 mg으로 나눈 35 mg의 비(1.944와 동일)를 곱함으로써 복용량-표준화하였다.
b. 35 mg 시험 생성물에 대한 최소-제곱 평균으로 나눈 18 mg 시험 생성물에 대한 복용량-표준화된 최소-제곱 평균으로 계산된 비.
c. 복용량-표준화된 18 mg 시험 대 35 mg 시험 비에 있어서 신뢰 구간.
d. Tmax에 대해 보고된 평균(중간).
* 비교는 α=0.05를 사용한, ANOVA에 의해 통계적으로 유의적인 것으로 검출되었다.
안정성 결과:
총 40명(100%)의 피검자가 안정성 집단에 포함되었다. 13개의 치료-응급 부작용(AE)을 7명의 피검자(18.0%)가 경험하였다. 6개의 치료-응급 AE가 시험 생성물을 섭취한 5명의 피검자(12.5%)에서 보고되었고 7명의 치료-응급 AE가 참조 생성물을 섭취한 2명의 피검자(5.0%)에서 보고되었다. 13명의 치료-응급 AE 중 10명(76.9%)이 중증도에 있어 약한 것으로 고려되었고; 3명(23.0%)은 중간(즉, 구토 및 두통[피검자 15번])인 것으로 고려되었으며 심각하거나 생명을 위협당한 피검자는 없었다. 피로가 전체의 최대 발생, 즉 시험 생성물(디클로페낙 나노제형 35 mg 캡슐제)을 섭취한 3명의 피검자(8.0%)에 의해 보고된 치료-응급 AD였다. 40명의 피검자 중 6명(15.0%)이 약물 투여를 연구하기 위해 적어도 가능하게 관련된 것으로 측정된 9명의 치료-응급 AE로 보고되었다. 실험실 결과 또는 활력 신호에 있어서 임상적으로 유의적인 변화는 시험자의 의견상 일어나지 않았다. 당해 연구에서 사망 또는 다른 심각한 부작용은 없었다.
결론:
이는, 식후 및 절식 조건하에서 투여된 시험 생성물(즉, 18 mg 및 35 mg의 디클로페낙 산의 나노제형 캡슐제) 대 참조 생성물(50mg의 디클로페낙 칼륨[카타플람]의 즉방성 정제)의 상대적인 생체이용성 및 복용량-비례원칙을 시험한 단일-기관, 단일-복용량, 무작위적인, 개방-표지된, 5회 주기, 5회 처리 10개 서열 교차 연구였다. 40명의 건강한 성인 남성 및 여성을 연구에 포함시켰다. 적격 피검자에게 5회 치료를 무작위화 스케쥴에 따라 지정된 서열의 순서로 제공하였다. 각각의 치료기간 사이에 7일의 세척 구간이 존재하였다. 38명(38; 95%)의 피검자가 모든 5회 연구 기간을 완료하였다. 2명(2; 5%)의 피검자는 주기 2에서 복용 전에 자발적으로 포기하였다. 약동학적 혈액 시료는 복용 전 및 복용 후 12시간에 걸쳐 수득하였다. 연구 동안, 피검자를 부작용의 임상 및 실험실적 현상에 대해 모니터링하였다.
단일 복용량의 디클로페낙(18 mg, 35 mg, 또는 50 mg)이 안전하고 잘-용인되었다. 7명의 피검자(7; 18.0%)가 총 13명의 처리-응급 AE에서 보고되었다. 6명(6; 15%)의 피검자는 약물 투여 연구와 적어도 가능하게 관련된 것으로 측정된 9명의 치료-응급 AE로 보고되었다. 구토 및 피검자 15에 의해 경험된 두통의 2회 발생을 제외하고는, 모든 치료-응급 AE가 중증도에 있어 약한 것으로 고려되었다. 사망 또는 심각한 부작용은 발생되지 않았다.
연구의 모든 5회 기간을 완료한 처음 30명의 피검자로부터의 모든 이용가능한 데이터를 약동학적 분석에 사용하였다. 디클로페낙에 대한 PK 매개변수의 통계학적 시험을 기초로 한 결론을 하기 요약한다.
35 mg 의 시험 생성물 대 50 mg 의 참조 생성물(절식한 피검자 ):
디클로페낙에 대한 기하 평균 및 최대 농도 비에 있어서 90% 신뢰 구간이 간격 0.800 내지 1.250를 벗어나므로 이들 2개의 제형은 절식 조건하에서 생물학적 등가성이 아니었다.
35 mg 의 시험 생성물(식후 대 절식한 피검자 ):
음식물은 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞) 값을 각각 9% 및 7% 감소시켰다. Cmax는 58%까지 감소하였다. 역으로, 35 mg 시험 생성물을 식후 조건하에서 투여하는 경우, Tmax는 22분 더 느렸다.
50 mg 참조 생성물(식후 대 절식한 피검자 ):
음식물은 AUC(0-t) 및 AUC(0-∞) 값을 각각 9% 및 8% 감소시켰다. Cmax는 27%까지 감소하였다. 역으로, 50mg 참조 생성물을 식후 조건하에서 투여하는 경우, Tmax는 58분 더 느렸다.
35 mg 시험 생성물 대 50 mg 참조 생성물(식후 피검자 ):
디클로페낙에 대한 기하 평균 및 최대 농도 비에 있어서 90% 신뢰 구간이 간격 0.800 내지 1.250를 벗어나므로 이들 2개의 제형은 절식 조건하에서 생물학적 등가성이 아니었다.
복용량 비례원칙 평가(절식한 피검자에서 18 mg 대 35 mg 시험 생성물):
비록 18 mg 및 35 mg 시험 생성물이 프로토콜 분석을 기초로 복용량-비례적인 것으로 확인되지 않았으나, 복용량-비례원칙이 여전히 결론지어질 수 있는데, 그 이유는 (1) 복용량-표준화된 내부-전환된 Cmax, AUC(0-t), 및 AUC(0-∞)의 비에 대한 90% 신뢰 구간이 생물학적 등가성에 대한 0.800 및 1.250 허용성 범위 내에 전체적으로 포함되었고; (2) 18 mg 및 35 mg 시험 캡슐 사이에 복용량-표준화된 기하 평균의 비는 Cmax, AUC(0-t), 및 AUC(0-∞)에 대해 각각 0.996, 0.938, 및 0.946이었다.
실시예 16: 약화된 디클로페낙의 효능 및 안정성
당해 실시예는 매복 제3 대구치(Impacted Third Molar)의 외과적 제거 후 통증 치료를 위한 디클로페낙 나노제형 캡슐제의 2상, 2상, 무작위적이고, 이중-블라인드(Double-Blind)의, 단일-복용량의, 평행-군, 활성- 및 위약-제어된 연구를 기술한다.
당해 실시예에 기술된 II상 효능 연구는 실시예 13(a) 및 (b)에서 기술된 디클로페낙 나노제형 캡슐제 18 mg 및 35 mg을 사용한다.
목적:
당해 연구의 주요 목적은 제3 대구치 추출 후 급성 치통이 있는 피검자에서 위약과 비교하여 디클로페낙 나노제형 캡슐제의 진통 효능 및 안정성을 평가하기 위한 것이다. 당해 연구의 제2 목적은 셀레콕시브의 표준 제형과 비교하여 디클로페낙 나노제형 캡슐제에 대한 진통(analgesia) 개시까지의 시간을 평가하기 위한 것이다.
피검자의 수:
계획된 등록(및/또는 완료): 대략 200명의 피검자(각각의 치료 그룹에서 50명)이 포함될 것이다.
피검자 집단:
혼입 기준:
피검자는 다음의 포함 기준 모두가 총족되는 경우 연구에 도입될 것이다:
1. ≥18 및 ≤50세 연령의 남성 또는 여성이다.
2. 2개 이상의 제3 대구치의 추출이 요구된다. 제3 대구치 중 적어도 하나는 완전히 또는 부분적으로 골-매복된 하악 대구치이어야 한다. 단지 2개의 대구치가 제거된 경우, 이들은 동측이어야 한다.
3. 100-mm 규모의 ≥ 50 mm의 가시적인 유사체 규모(Visual Analog Scale: VAS)로 측정하는 경우, 수술 후 6시간 내에 중간 내지 심각한 통증 강도를 경험한다.
4. 체중이 ≥45 kg이고 체질량 지수(BMI)가 ≤ 35 kg/m2이다.
5. 여성 및 가임기 여성인 경우, 수유중이 아니고 임신하지 않아야 한다(스크리닝[혈청] 시 및 수술 전 수술 당일[뇨]에 음성의 임신 시험 결과를 가진다).
6. 여성인 경우 가임기가 아니거나(적어도 1년 동안 폐경기이거나 외과적으로 불임[양쪽 난관결찰, 양쪽 난소절제술, 또는 자궁적제술])이거나 외과적으로 허용되는 다음의 출산 조절 방법이 1회 실시되어야 한다:
a. 연구 약물 투여 전 1회의 완전한 주기(피검자의 일반적인 월경 주기 기간을 기초로)의 최소에 대해 경구, 주입가능하거나, 주사가능하거나, 경피적인 피임과 같은 호르몬 방법.
b. 성교(연구 약물 투여 전 마지막 월경 이래로)의 완전한 중단.
c. 자궁 내 장치(IUD).
d. 이중-장벽 방법(콘돔 스폰지, 피임용 격막, 또는 살정자제 젤리 또는 크림이 들어있는 질 고리.
7. 관찰자의 의견상 양호한 건강 상태.
8. 연구시 참여에 대해 서면 통보 동의서를 제공할 수 있고 과정 및 연구 요건을 이해할 수 있다.
9. 어떠한 연구 과정의 수행 전에 기관감사위원회(Institutional Review Board: IRB)가 승인한 통지된 동의서 양식(ICF)에 반드시 자발적으로 서명하고 날짜를 적어야 한다.
10. 연구 요건(식이 및 금연 포함)을 준수할 의사가 있고 준수할 수 있어야 하며, 통증 평가를 완료하여야 하고, 연구 현장에 밤새 있어야 하고, 수술 후 후속되는 7±2일 동안에 돌아와야 한다.
제외 기준:
다음 제외 기준 중 어느 것이라도 충족하는 경우 피검자는 연구 도입에 적격이 아닐 것이다:
1. 알레르기 반응의 공지된 병력이 있거나 아세트아미노펜, 아스피린 또는 특정의 비스테로이드성 소염 약물(디클로페낙 및 셀레콕시브를 포함하는 NSAID)에 대해 임상적으로 유의적인 내성; NSAID-유도된 기관기연축의 병력(천식, 비강 폴립 및 만성 비염의 3개 조를 가진 피검자는 기관지연축 위험이 보다 크므로 주의깊게 고려하여야 한다); 또는 설파(설폰아미드) 약제, 연구 약물의 성분 또는, 수술 당일 요구될 수 있는 마취제 및 항생제를 포함하는 연구에 사용된 다른 어떠한 약물에 대한 고민감성, 알레르기 또는 유의적인 반응을 가진다.
2. 뇨 약물 스크린 또는 알콜 측정기 시험시 양성으로 시험된다. 스크리닝만으로 양성으로 시험되고 이들의 주치의로부터 약제에 대한 처방을 제공받을 수 있는 피검자는 관찰자의 판단하에 연구 등록으로 고려될 수 있다.
3. 연구 약물을 사용한 복용 전에 스크리닝 또는 내성 또는 물리적 의존성의 증거의 2년내에 알콜중독 또는 약물 남용 또는 오용의 공지되거나 의심된 병력을 가진다.
4. 연구 약물을 복용하기 전 5 반감기(또는 반감기가 알려져 있지 않은 경우, 48시간 내)내에 어떠한 약제(호르몬 피임제, 비타민 또는 영양 보충물 제외)를 제공받거나 요구할 것이다.
5. 임상적으로 유의적인 불안정한 심장, 호흡, 신경학적, 면역학적, 혈액학적 또는 신장병 또는, 관찰자의 의견상, 피검자의 복지, 연구 스테프와 교통하는 능력을 절충할 수 있거나 또는 달리는 연구 참여를 금할 수 있는 다른 어떠한 조건을 가진다.
6. 관찰자의 의견상, 연구 요건과 부합하는 피검자의 능력에 영향을 미치는 유의적인 정신질환의 병력을 가지거나 현재 진단된다.
7. 전신계적 화학치료요법을 제공받고, 특정 유형의 활성 악성 종양을 지니거나, 또는 5년의 스크리닝을 갖는 암으로 진단된다(피부의 편평세포 또는 기저 세포 암종은 제외).
8. 스크리닝 전 6개월 내에 임상적으로 유의적인(관찰자 의견) 위장(GI) 사건을 가지거나 펩티드성 또는 위장 궤양 또는 GI 출혈의 특정 병력을 가진다.
9. 특정 약물 물질의 흡수, 분배 또는 배출을 유의적으로 변경시킬 수 있는 GI 또는 신장 시스템의 외과적 또는 의학적 상태를 갖는다.
10. 특정 이유(디클로페낙 나노제형 캡슐제에 대해 관찰자의 브로셔[IB]의 현재 버젼에서 지침, 경고 및 금기로 기술된 위험을 포함하나, 이에 한정되지 않음)로 관찰자에 의해 연구 약물을 복용하기에 부적합한 후보자로 고려된다.
11. 연구 약물을 복용하기 전 6개월 내에 특정 상태에 대해 NSAID, 아편제, 또는 글루코코르티코이드(흡입된 비강 스테로이드 및 국소 코르티코스테로이드 제외)의 만성적 사용(> 2주 동안 매일 사용으로 정의됨)의 병력을 갖는다. ≤ 325 mg의 매일 복용량의 아스피린은, 피검자가 스크리닝 전에 ≥ 30일 동안 안정한 복용요법 중에 있고 어떠한 관련된 의학적 문제를 경험하지 않은 경우, 심혈관(CV) 예방을 위해 허용된다.
12. 임상적인 실험실적 평가에 의해 나타낸 것으로서(아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제[AST], 알라닌 아미노트랜스퍼라제[ALT], 및 락테이트 데하이드로게나제를 포함하는 어떠한 간 기능 시험에 대해 정상[ULN]의 상한치의 ≥ 3배를 초래하거나 크레아티닌이 ULN의 ≥1.5배를 초래한다), 유의적인 신장 또는 간 질병을 가지거나, 관찰자의 의견상 연구 참여를 금기하는 스크리닝시 어떠한 임상적으로 유의적인 실험실적 발견을 갖는다.
13. 캡슐제를 삼키기에 유의적으로 어렵거나 또는 경구 투약을 견딜 수 없다.
14. 디클로페낙 나노제형 캡슐제의 다른 연구에 이미 참여하였거나, 스크리닝 전 30일내에 어떠한 시험 약물 또는 장치 또는 연구 요법을 제공받았다.
설계:
이는 치과수술 후 통증이 있는 피검자에서 디클로페낙 나노제형 캡슐제(18 mg 및 35 mg)의 효능 및 안정성을 평가하기 위한, 2상, 다기관의, 무작위적인, 이중-맹검, 단일-복용량, 평행-군의, 활성제- 및 위약-제어된 연구이다. 적격의 피검자는 수술 전 28일 내에 모든 스크리닝 과정을 완료할 것이다.
스크리닝시, 피검자는, 특정의 프로토콜-규정된 과정 또는 평가를 완료하기 전에 연구에 참여하는 것에 서면 통지된 동의서를 제공할 것이다. 1일째에, 스크리닝 과정 및 평가가 완료된 후 지속적으로 연구에 참여하는데 적격인 피검자는 제2 또는 제3 대구치를 발치할 것이다. 제3 대구치 중 적어도 1개는 완전히 또는 부분적으로 하악 대구치를 결합-매복시켜야 한다. 2개의 대구치만이 제거된 경우, 이들은 동측이어야 한다. 모든 피검자들은 국소 마취(2% 리도카인과 1:100,000 에피네프린)를 받을 것이다. 아산화질소가 관찰자의 재량하에 허용될 것이다. 수술 후 6시간 내에 중간 내지 심각한 통증 강도(100-mm VAS에서 ≥ 50 mm의 점수)를 경험하고 모든 연구 포함 기준을 지속적으로 충족하는 피검자는 1:1:1:1 비로 무작위로 나누어 1회 경구 복용량의 디클로페낙 나노제형 캡슐제(18 mg 또는 35 mg), 셀레콕시브 캡슐제(400 mg), 또는 위약을 제공받을 것이다. 연구 약물은 어떠한 효능 또는 안정성 평가를 수행하지 않을 언블랜드된(unblended) 제3-의 복용자에 의해 투여될 것이다.
연구 약물(예비 복용량, 0시)을 제공받기 전 이들의 기본 통증 강도(VAS) 및 0시 이후로, 15, 30 및 45분, 및 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 및 12시간 후 시점에서 및 구조 약제의 처음 복용량 직전에 이들의 통증 강도(VAS) 및 통증 완화(5-점 범주 규모)를 평가할 것이다. 2-스톱워치(stopwatch) 방법을 사용하여 감지하기 위한 시간 및 의미 있는 통증 완화에 대한 시간을 각각 기록할 것이다. 피검자는 0시 후 12시간째 또는 처음 복용량의 구조 약제(처음 발생하는 것에 상관없이) 직전 연구 약물의 전반적인 평가를 완료할 것이다. 활력 신호는, 피검자가 수술전, 0시 전, 0시 이후 12시간째 또는 처음 복용량의 구조 약제 직전에 5분 동안 좌위 상태로 있은 후 기록할 것이다. 부작용(AE)은 후속 방문(또는 조기 종결 방문)까지 ICF의 신호 시기로부터 모니터하고 기록할 것이다. 0시 후 12시간 동안, 피검자는 효능 및 안정성 평가를 완료할 것이다. 피검자는 밤새 연구 현장에 잔류할 것이며 2일째 아침에 떠날 것이다. 연구 현장으로부터 떠날 때, 피검자는 다이어리(diary)를 제공하여 섭취한 수반 약제 및 떠난 후 경험한 AE를 기록할 것이다.
아세트아미노펜(1000 mg)은 초기 구조 약제로서 허용될 것이다. 피검자는 구조 약제를 섭취하기 전에 연구 약물을 제공받은 후 적어도 60분을 기다릴 것을 주문받을 것이다. 추가의 진통 구조 약제는, 프로토콜-명시된 구조 약제가 부적절한 경우 관찰자의 재량으로 투여될 것이다. 피검자는 연구로부터 떠날 때까지(2일째) 연구 약물을 복용하기 전에 5 반감기(또는, 반감기가 알려져 있지 않을 경우, 48시간 내)내에 의약(호르몬 피임제, 비타민, 영양 보충물 및 연구 약물을 제외함)을 섭취하는 것이 허용되지 않는다. 다른 제한은 다음을 포함한다: 알콜 사용은 2일째에 연구 현장으로부터 떠날 때까지 수술 전 24시간으로부터 금지된다; 수술 전 자정으로부터 수술 후 1시간까지 구강으로 아무것도 먹지 않는다(NPO); 수술 후 1시간째부터 시작하여 복용 후 1시간째까지 투명한 액체만이 허용된다; 복용 후 1시간 후 식이는 표준 실시에 따라 진행될 수 있다.
연구 현장으로부터 떠날 때, 피검자는 연구 현장의 표준 실시에 따라서 집에서 사용하기 위한 통증 약제를 처방받을 수 있다. 8일째(±2일째)에, 피검자는 약술된 확증적인 물리적 평가 및 수반 약제 및 AE 평가를 위해 연구 현장에 되돌아올 것이다.
연구 약물:
경구 투여용 디클로페낙 나노제형 캡슐제(18 mg 및 35 mg)
참조 생성물:
400-mg 복용량으로 투여된 셀레콕시브 200-mg 캡슐제
위약
치료 요법
모든 연구 도입 기준에 충족되는 적격 피검자를 무작위로 분류하여 다음 치료중 하나를 제공할 것이다:
1개의 18-mg 디클로페낙 나노제형 캡슐제 및 1개의 위약 캡슐제
1개의 35-mg 디클로페낙 나노제형 캡슐제 및 1개의 위약 캡슐제
2개의 200-mg 셀레콕시브 캡슐제
2개의 위약 캡슐제
연구 기간:
4주 스크리닝 기간 및, 연구 약물의 복용 후 대략 1주째에 치료 후 후속 방문을 포함하여, 각각의 피검자에 대해 대략 5주 이하.
조사 현장 또는 나라:
미국(US)의 2개 연구 현장.
연구 종점:
효능 종점:
주요 효능 종점은 0시간 이후부터 0 내지 12시간(TOTPAR-12)에 걸친 총 통증 완화(TOTPAR)의 합이다.
두 번째 종점은 다음과 같다:
● 0시간 이후 0 내지 4시간(TOTPAR-4) 및 0 내지 8시간(TOTPAR-8)에 걸친 에 걸친 TOTPAR.
● 0시간 이후 각각의 계획된 시점에서 VAS 통증 강도 차이(VASPID).
● 진통될 때까지 시간(의미 있는 통증 완화로 확인된 감지할 수 있는 통증 완화까지의 시간으로 측정됨).
● 각각의 계획된 시점에서 VAS 통증 강도 점수.
● 0시간 이후 0 내지 4시간(VASSPID-4), 0 내지 8시간(VASSPID-8), 및 0 내지 12시간(VASSPID-12)에 걸친 VAS 합해진 통증 강도 차이(VASSPID).
● 0시간 이후 0 내지 4시간(SPRID-4), 0 내지 8시간(SPRID-8), 및 0 내지 12시간(SPRID-12)에 걸친 합해진 통증 강도 완화 및 강도 차이(TOTPAR 및 VASSPID[SPRID]의 합).
● 0시간 이후 각각의 계획된 시점에서 통증 완화 점수.
● 최대 통증 완화.
● 최대 통증 완화까지의 시간.
● 처음 감지가능한 통증 완화까지 시간.
● 의미 있는 통증 완화까지의 시간.
● 구조 약제를 사용하는 피검자의 비율.
● 구조 약제의 처음 사용까지의 시간(진통 기간).
● 연구 약물의 환자의 전반적인 평가
안정성 종점:
안정성 종점은 치료-응급 AE(TEAE)의 발생 및 활력 신호 측정에 있어서의 변화이다.
통계학적 방법 요약:
분석 집단:
분석 집단은 다음을 포함한다:
● 치료 의사(intent-to-treat: ITT) 집단은, 연구 약물로 치료되고 0시간 이후 적어도 1회 통증 완화 평가를 갖는 모든 피검자로 이루어질 것이다. ITT 집단은 효능 분석에 대한 주요 집단이다.
● 프로토콜당(per-protocol: PP) 집단은 적어도 12시간의 치료 동안 연구에 잔존하며 이들의 데이터의 유효성을 도전할 수 있는 주요 프로토콜은 일어나지 않는 모든 ITT 피검자로 이루어질 것이다. 당해 집단을 이용하여 주요 효능 분석의 민감성을 평가할 것이다.
● 안정성 집단은 연구 약물로 치료한 모든 피검자를 포함할 것이다. 안정성 집단은 모든 안정성 평가를 위한 집단이다.
피검자 특성:
인구학적 및 기본 특성(연령, 성별, 인종, 체중, 신장, BMI, 병력, 수술기간, 및 효능 변수의 기본값을 포함)을 각각의 치료 그룹 및 전체 집단에 대해 기술적인 통계로 요약할 것이다. 공식적인 통계학적 분석은 수행되지 않을 것이다.
효능 분석:
당해 연구의 귀무 가설은, 위약에 대한 TOTPAR-12가 35-mg 디클로페낙 나노제형 캡슐제에 대한 TOTPAR-12과 동일하다는 것이다. 이는 치료 효과 및 유의적인 공변인을 포함하는 공변인(ANCOVA) 모델의 분석을 사용하여 분석할 것이다. 성별, 기본 통증 강도 및 수술 외상 비율과 같은 잠재적인 공변인의 효과는 적절한 ANCOVA 모델을 사용하여 평가할 것이다. 분석은 0.05의 유의성 수준으로서 2-측면 시험을 기초로 할 것이다.
18-mg 디클로페낙 나노제형 캡슐제 대 위약 및 400-mg 셀레콕시브 캡슐제 대 위약을 포함하는, 치료 요법 사이의 다른 비교는 부차적으로 고려될 것이다. 다중 종점 또는 다중 비교를 위한 P 값 조절은 없다. 각각의 효능 종점은 치료 그룹에 의해 기술적으로 요약할 것이다.
통증 강도 점수, 각각의 계획된 시점에서 VASPID, 최대 통증 강도, TOTPAR-4, TOTPAR-8, VASSPID-4, VASSPID-8, VASSPID-12, SPRID-4, SPRID-8, 및 SPRID-12, 기술적 통계(예를 들면, 평균, 표준 오차, 중간값, 최소, 및 최대)가 각각의 치료 요법을 위해 제공될 것이다. 위약 군을 다른 치료 군과 비교하는 2개-시료 시험으로부터의 명목 P 값을 제공할 것이지만, 공식적인 통계학적 추론은 이들 시험을 기초로 하여 유추되지 않을 것이다.
각각의 계획된 시점에서 통증 완화, 최대 통증 완화, 및 연구 약물의 전반적인 평가와 같은 두 번째 순서 종점을 위해, 기술적 요약을 제공하여 각각의 치료 군에 대해 각각의 범주내 피검자의 수 및 비율을 포함시킬 것이다. 위약 군을 다른 치료 군과 비교하는 피셔 정확도 시험(Fisher's exact tests)(또는 적절하게는 카이-제곱 시험(chi-square test))으로부터의 명목 P 값을 제공할 것이지만, 공식적인 통계학적 추론은 이들 시험을 기초로 유추하지 않을 것이다.
각각의 시간-대-사건 종점의 경우, 카플란-마이어법(Kaplan-Meier method)을 사용하여 치료 효과를 평가할 것이다. 진통될 때까지의 시간(의미 있는 통증 완화로 확인된 감지가능한 통증 완화까지의 시간으로 측정됨)은 2-스톱워치 방법을 사용하여 수집한 데이터를 기초로 할 것이다. 진통될 때까지의 시간은 0시간 이후 12-시간 간격 동안 감지가능한 통증 완화 및 의미 있는 통증 완화 모두를 경험하지 않은 피검자에 대해 12시간째에 우-검열(right-censored)될 것이다. 요약표는 분석된 피검자의 수, 검열한 피검자의 수, 사분위수에 대한 추정, 및 추정된 중간 및 제한된 평균 추정치에 대한 95% 신뢰 구간(CI)을 제공할 것이다. P 값은 윌콕슨(Wilcoxon)을 형성하거나 로그-랭크 시험(log-rank test)(적절하게는)은 치료 효과를 시험하기 위해 사용될 것이다. Cox 비례 위험 모델(proportional hazard model)을 사용하여 적절하게는, 성별, 기본 통증 강도, 및 수술 외상 비와 같은 잠재적인 공변인을 실험할 것이다.
구조 약제를 사용하는 피검자의 비에 대해, 경우에 따라, 기본 통증 강도에 대해 조절한 로지스틱 회귀 모델(proportional regression model)을 사용하여 치료 효과를 평가할 것이다. TOTPAR-12에 대한 통계적으로 유의적인 공변인이 존재하는지를 확인해야 하는 경우 성별에 의한 서브군 분석을 수행할 것이다. 기본 값은 연구 약물을 사용한 복용 전에 수행된 마지막 측정으로 정의된다.
통증 강도의 경우, 빠진 관측은 효능의 부재 또는 연구 약물에 대한 AE/내성으로 인해 연구를 포기한 피검자에 대한 기본-관측-수반된-포워드(baseline-observation-carried-forward: BOCF)를 사용하여 전가(imputing)할 것이다. BOCF 전가(imputation)는 0시간 전에 취한 기본 관측을 사용하여 효능의 결여 또는 연구 약물에 대한 AE/내성으로 인한 조기 종결의 시간 후 모든 계획된 평가 대신 적용할 것이다.
효능의 결여 또는 연구 약물에 대한 AE/내성 이외의 다른 이유로 인하여 연구를 포기하는 피검자의 경우, 통증 강도 및 통증 완화에 대해 빠진 관측은 최종-관측-수반된 포워드(last-observation-carried-forward: LOCF)를 사용하여 전가할 것이다. LOCF 전가는 효능의 결여 또는 약물에 대한 AE/내성 이외의 이유로 인하여 조기 종결 시간 이후 모든 계획된 평가 대신 적용될 것이다.
구조 약제의 특정 복용량을 제공받은 피검자의 경우, 구조 약제의 처음 복용량 후 후속적인 측정은 무시될 것이다. 대신, 구조 약제의 처음 복용 후 모든 계획된 평가를 0시간 이전에 입수한 기본 관측을 사용한 BOCF를 이용하여 전가될 것이다. 단일의 빠진 데이터 점은, 이들이 연구 종결시에 발생되지 않는 경우, 선형 보간법을 사용하여 전가될 것이다. 조기 종결 또는 구조 약제 전의 다른 조건의 경우, 빠진 데이터는 LOCF를 사용하여 전가될 것이다.
안정성 분석:
데이터 목록이 프로토콜-명시된 안정성 데이터를 위해 제공될 것이다. 조절 활성을 위한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities: MedDRA) (Version 9.1 이상)을 사용하여 시스템 기관 부류 및 바람직한 용어와 관련한 모든 AE를 분류할 것이다. 부작용 요약은 각각의 치료군에 대해 요약할 TEAE만을 포함할 것이다. 피셔 2-측면 정확도 시험(Fisher's 2-sided exact test)을 사용하여 모든 TEAE에 대한 위약 및 디클로페낙 나노제형 캡슐 군 사이의 발생률을 비교할 것이다. 활력 신호 측정을 위해, 기술적 통계를 각각의 치료 군에 대해 각각의 계획된 시점에서 제공할 것이다. 활력 신호에 대한 기준선으로부터의 변화를 각각의 피검자에 대해 계산하고, 기술적 통계를 기본 이후 각각의 계획된 시점에서 각각의 치료군에 대한 기준선으로부터의 활력 신호에 있어서의 변화시 제공할 것이다.
시료 크기:
TOTPAR-12의 표준 편차는 ≤14.0로 추정된다. 치료 군당 50명의 피검자의 시료 크기는 ≥80% 능력을 제공하여 0.05 2-측면 유의성 수준(nQuery v6.0)으로 2-시료 t-시험을 사용하는 TOTPAR-12에서 8.0의 최소 차이를 검출할 것이다.
<표 16>
사건 스케쥴
Figure pat00012
A: 스크리닝(-28일 내지 -1일); B: 수술일(1일); C: preop; D: postop; E: 복용전; F: 0 시간; G: 15, 30, 45 분; H: 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10시간; I: 12시간; J: 2일; K: 후속일(8일±2일 또는 ET).
약어: BMI, 체질량 지수; ET, 조기 종결; h, 시간; min, 분; preop, 수술 전; postop, 수술 후; VAS, 시각 통증 등급.
a나열된 시간은 연구 약물의 복용과 관련된다.
b스크리닝은 수술 전 1일째에 업데이트될 것이므로 병력 및 동시 약제를 사용한다.
c 완전한 물리적 시험(비뇨생식 시험 제외)을 스크리닝시 수행할 것이다. 피검자의 입 및 목의 시험을 포함하는, 축약된 확인 물리적 평가를 후속 방문(또는 조기 종결 방문)시 수행할 것이다.
d 활력 신호는, 피검자가 5분 동안 좌위에 있은 후 다음 시간에 기록할 것이다: 스크리닝시, 수술 전, 0시간 전, 0시간 이후로 12시간, 및/또는 구조 약제의 처음 복용 직전, 및 후속 방문(또는 조기 종결 방문).
e 1일째 수술 전 스크리닝 및 뇨 임신 시험시 혈청 임신 시험(임신 가능성이 있는 여성 피검자에 한함). 시험 결과는 피검자에 대해 연구에서 지속적으로 음성이어야 한다.
f 스크리닝 전 1년 내에 취한 경구 방사선촬영은 허용될 것이며 반복될 필요는 없다.
g 통증 평가는 0시간 이후 15, 30, 및 45분에 및 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10 및 12시간에 및 구조 약제의 처음 복용 직전에 수행될 것이다. 통증 강도는 또한 복용 전 평가될 것이다. 각각의 평가 시점에서, 통증 강도 평가가 첫 번째로 완료될 것이고 통증 완화 평가가 두 번째로 완료될 것이다. 피검자는 이들의 반응을 이들의 앞선 반응과 비교할 수 없을 것이다.
h 2개의 스톱워치를 피검자가 연구 약물을 8온스의 물과 함께 삼킨 후(0시간) 즉시 시작할 것이다. 피검자는 스톱워치를 중지시킴에 의해 처음으로 감지되고 및 의미 있는 통증 완화까지의 시간을 각각 기록할 것이다.
i 피검자는 0시간 이후 12시간째 또는 구조 약제(첫 번째로 발생하는 것에 상관없이)의 첫 번째 복용 직전 연구의 전반적인 평가를 완료할 것이다.
j 부작용 사건은 후속 방문(또는 조기 종결 방문)까지 통지된 동의서 양식(ICF)에 서명한 시점으로부터 모니터링하고 기록할 것이다.

Claims (41)

  1. 고형의 생물학적 활성 물질 및 제분가능한 분쇄 매트릭스를, 다수의 밀링 바디(milling body)를 포함하는 밀링기(mill) 속에서 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 물질에 분산된 생물학적 활성 물질의 입자를 생산하기에 충분한 시간 동안 건식 밀링하는 단계를 포함하고, 상기 생물학적 활성 물질이 디클로페낙인 조성물의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 입자 수에 기초해 측정된 평균 입자 크기가 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm로 이루어진 군중에서 선택된 크기 이하인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 입자가, 입자 부피에 기초하여 측정된, 20000 nm, 15000 nm, 10000 nm, 7500 nm, 5000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm로 이루어진 군중에서 선택된 크기 이하의 중간 입자 크기를 갖는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 입자 부피에 기초해,
    a. 2000 nm(% <2000 nm); 또는
    b. 1000 nm(% <1000 nm) 미만인 입자 비율이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택되거나;
    c. 500 nm(% <500 nm);
    d. 300 nm(% <300 nm); 또는
    e. 200 nm(% <200 nm) 미만인 입자 비율이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택되는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 입자 부피에 기초해 측정된, 입자 크기 분포의 Dx가 10,000 nm, 5000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 190 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm 이하로 이루어진 군중에서 선택되며; 여기서, x가 90 이상인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 밀링 시간이 10 분 내지 2 시간, 10 분 내지 90분, 10분 내지 1시간, 10분 내지 45분, 10분 내지 30분, 5분 내지 30분, 5분 내지 20분, 2분 내지 10분, 2분 내지 5분, 1분 내지 20분, 1분 내지 10분, 및 1분 내지 5분으로 이루어진 군중에서 선택된 범위인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 건식 밀링이 기계적으로 교반된 어트리터 밀링기(수평 또는 수직), 진동 밀링기 또는 장동(nutating) 밀링기 속에서 수행되고, 여기서, 밀링 매질이, 직경이 1 내지 20 mm, 2 내지 15 mm, 및 3 내지 10 mm로 이루어진 군중에서 선택된 강 볼(steel ball)인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 주어진 시간에서 밀링기내 생물학적 활성 물질 및 분쇄 매트릭스의 총 배합량이 200 g, 500 g, 1 kg, 2 kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 30 kg, 50 kg, 75 kg, 100 kg, 150 kg 및 200 kg으로 이루어진 군중에서 선택되는 질량 이상인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 분쇄 매트릭스가 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리스리톨, 아라비톨, 리비톨, 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 무수 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 말토덱스트린, 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로스, 전분, 밀가루, 옥수수가루, 쌀가루, 쌀 전분, 타피오카가루, 타피오카 전분, 감자가루, 감자 전분, 다른 가루 및 전분, 분유, 탈지 분유, 다른 우유 고형분 및 유도체, 대두가루, 대두 밀 또는 다른 대두 제품, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 미정질 셀룰로스 기반의 공블렌드 물질, 전호화 (또는 부분) 전분, HPMC, CMC, HPC, 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코르브산, 숙신산, 시트르산나트륨, 타르트산나트륨, 말산나트륨, 아스코르브산나트륨, 시트르산칼륨, 타르트산칼륨, 말레산칼륨, 아스코르브산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘, 제2 인산칼슘, 제3 인산칼슘, 황산나트륨, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화암모늄, 글라우버 염, 탄산암모늄, 중황산나트륨, 황산마그네슘, 명반, 염화칼륨, 황산수소나트륨, 수산화나트륨, 결정성 수산화물, 탄산수소염, 염화암모늄, 메틸아민 하이드로클로라이드, 브롬화암모늄, 실리카, 서멀 실리카, 알루미나, 이산화티탄, 탈크, 쵸크, 운모, 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 삼규산마그네슘, 클레이 기반 물질 또는 규산알루미늄, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올레에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 60 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 100 수소첨가 피마자유, 폴리옥실 200 수소첨가 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 디스테아레이트, 수크로스 라우레이트, 글리코콜산, 글리콜산나트륨, 콜산, 콜산나트륨, 데옥시콜산나트륨, 데옥시콜산, 타우로콜산나트륨, 타우로콜산, 타우로데옥시콜산나트륨, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리스리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트(poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데하이드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트(poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 단일 물질 또는 임의 비율의 2개 이상의 물질의 혼합물인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 단일 물질 또는 2개 이상의 물질의 혼합물 중 주성분의 농도가 5-99% w/w, 10-95% w/w, 15-85% w/w, 20-80% w/w, 25-75% w/w, 30-60% w/w 및 40 -50% w/w로 구성된 군중에서 선택되고, 제2 또는 후속 물질의 농도가 5-50% w/w, 5-40% w/w, 5-30% w/w, 5-20% w/w, 10-40% w/w, 10-30% w/w, 10-20% w/w, 20-40% w/w 및 20-30% w/w로 구성된 군중에서 선택되거나, 또는 제2 또는 후속 물질이 계면활성제 또는 수용성 폴리머인 경우, 농도는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 이루어진 군중에서 선택되는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 분쇄 매트릭스가 다음 (a) 내지 (k)로 이루어진 군중에서 선택되는 방법:
    (a) 락토스 모노하이드레이트, 또는 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴 페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 락토스 모노하이드레이트,
    (b) 무수 락토스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 무수 락토스,
    (c) 만니톨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 만니톨,
    (d) 수크로스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 수크로스,
    (e) 글루코스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 글루코스,
    (f) 염화나트륨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 염화나트륨,
    (g) 자일리톨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 자일리톨,
    (h) 타르타르산, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 타르타르산,
    (i) 미정질 셀룰로스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 미정질 셀룰로스,
    (j) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 카올린,
    (k) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 탈크.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 밀링 조제 또는 밀링 조제의 배합물이 사용되고, 상기 밀링 조제는 콜로이드성 실리카, 고체 또는 반고체 계면활성제, 액체 계면활성제, 고체 또는 반고체로 제조될 수 있는 계면활성제, 폴리머, 스테아르산 및 그의 유도체로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴록사머, 사르코신 기반 계면활성제, 폴리소르베이트, 알킬 설페이트 및 다른 설페이트 계면활성제, 에톡실화 피마자유, 폴리비닐피롤리돈, 데옥시콜레이트 기반 계면활성제, 트리메틸 암모늄 기반 계면활성제, 레시틴 및 다른 포스포리피드 및 담즙산염으로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 계면활성제가 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, 데옥시콜산나트륨, N-라우로일사르코신 나트륨염, 벤잘코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 브리즈 72, 브리즈 700, 브리즈 78, 브리즈 76, 크레모포어 EL, 크레모포어 RH-40, 데스코픽스920, 콜리돈 25, 크래프트스퍼스 1251, 레시틴, 폴록사머 407, 폴리에틸렌글리콜 3000, 폴리에틸렌글리콜 8000, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 도데실벤젠설폰산, 나트륨 옥타데실 설페이트, 나트륨 펜탄 설포네이트, 솔루플러스 HS15, 테릭305, 터스퍼스 2700, 터위트 1221, 터위트 3785, 트윈 80 및 폴리소르베이트 61로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 밀링 조제의 농도가 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 이루어진 군중에서 선택되는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 촉진제 또는 촉진제들의 배합물이 사용되고, 상기 촉진제는 계면활성제, 폴리머, 결합제, 충전제, 윤활제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제, 고체 투여 형태를 포함한 약제의 일부를 형성할 수 있는 제제로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 촉진제가 건식 밀링 동안 총 밀링 시간의 100% 잔존, 총 밀링 시간의 1-5% 잔존, 총 밀링 시간의 1-10% 잔존, 총 밀링 시간의 1-20% 잔존, 총 밀링 시간의 1-30% 잔존, 총 밀링 시간의 2-5% 잔존, 총 밀링 시간의 2-10% 잔존, 총 밀링 시간의 5-20% 잔존 및 총 밀링 시간의 5-20% 잔존으로 구성된 군중에서 선택되는 시간에 첨가되는 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 촉진제가 가교결합된 PVP(크로스포비돈), 가교결합된 카멜로스(크로스카멜로스), 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈(PVP), 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K29/32 및 포비돈 K30으로 구성된 군중에서 선택되는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 디클로페낙을 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 입자 수에 기초해 측정된 평균 입자 크기가 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm로 이루어진 군중에서 선택된 크기 이하인 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 입자가, 입자 부피에 기초해 측정된, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm으로 이루어진 군중에서 선택된 크기 이하의 중간 입자 크기를 갖는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 입자 부피에 기초해,
    a. 2000 nm(% <2000 nm); 또는
    b. 1000 nm(% <1000 nm) 미만인 입자 비율이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택되거나;
    c. 500 nm(% <500 nm);
    d. 300 nm(% <300 nm); 또는
    e. 200 nm(% <200 nm) 미만인 입자 비율이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%로 이루어진 군중에서 선택되는 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 입자 부피에 기초하여 측정된, 입자 크기 분포의 Dx가 10,000 nm, 5000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 190 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm 이하로 이루어진 군중에서 선택되며; 여기서, x가 90 이상인 조성물.
  24. 적어도 2개의 부분 밀링된 분쇄 물질 중에 분산된 디클로페낙 입자를 포함하고, 상기 입자가
    a. 입자 부피에 기초해 측정된, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm로 이루어진 군중에서 선택된 크기 이하인 중간 입자 크기; 및
    b. 입자 수에 기초하여 측정된, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm로 이루어진 군중에서 선택된 크기 이하인 평균 입자 크기 중의 적어도 하나를 갖는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 입자 부피에 기초하여 측정된, 입자 크기 분포의 Dx가 3000 nm, 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, 1600 nm, 1500 nm, 1400 nm, 1300 nm, 1200 nm, 1100 nm, 1000 nm, 900 nm, 800 nm, 700 nm, 600 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 200 nm 및 100 nm 이하로 이루어진 군중에서 선택되며; 여기서, x가 90 이상인 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 분쇄 물질이 다음 (a) 내지 (k)로 구성된 군중에서 선택되는 조성물:
    (a) 락토스 모노하이드레이트, 또는 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴 페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 락토스 모노하이드레이트,
    (b) 무수 락토스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 무수 락토스,
    (c) 만니톨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 만니톨,
    (d) 수크로스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 수크로스,
    (e) 글루코스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 글루코스,
    (f) 염화나트륨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 염화나트륨,
    (g) 자일리톨, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 자일리톨,
    (h) 타르타르산, 또는 락토스 모노하이드레이트; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 타르타르산,
    (i) 미정질 셀룰로스, 또는 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴 포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 미정질 셀룰로스,
    (j) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 카올린,
    (k) 락토스 모노하이드레이트; 자일리톨; 무수 락토스; 만니톨; 미정질 셀룰로스; 수크로스; 글루코스; 염화나트륨; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 시트르산삼나트륨 디하이드레이트; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사크로신; 레시틴; 도큐세이트 나트륨; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 발연 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 사슬 길이 C5 내지 C18의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트(분지형); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리스리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지형 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데하이드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌(15) 탤로알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데하이드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탤로알킬아민으로 구성된 군중에서 선택되는 적어도 하나의 물질과 배합된 탈크.
  27. 제26항에 있어서, 분쇄 물질이 나트륨 라우릴 설페이트 및 락토스 모노하이드레이트인 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 디클로페낙 8 내지 20% w/w, 나트륨 라우릴 설페이트 0.5 내지 2% w/w, 및 락토스 모노하이드레이트 76 내지 90% w/w를 포함하는 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 디클로페낙 15% w/w, 나트륨 라우릴 설페이트 1% w/w, 및 락토스 모노하이드레이트 84% w/w를 포함하는 조성물.
  30. 제26항에 있어서, 분쇄 물질이 나트륨 라우릴 설페이트 및 락토스 무수물인 조성물.
  31. 제24항에 있어서, 피검자에게 투여시, 흡수 속도, 복용 효능, 효율 및 안정성 중 적어도 하나에 의해 측정하는 경우 표준 참조 디클로페낙 조성물과 비교하여 개선된 약동학적 및/또는 약력학적 특성을 제공하는 조성물.
  32. 제20항 내지 제31항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 약학 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 디클로페낙 조성물이 동일한 복용량으로 투여된 동일한 통상의 조성물의 Tmax 미만의 Tmax를 갖는 약학 조성물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 본 발명의 디클로페낙 조성물이 경구 현탁제, 캡슐제 또는 정제형의 통상적인 표준 약물 활성 조성물을 사용한 비교 약동학적 시험에서, 통상의 표준 약물 활성 조성물에 의해 나타난 Tmax의 약 100% 미만, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 또는 약 10% 미만으로 이루어진 군중에서 선택되는 Tmax를 나타내는 약학 조성물.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 디클로페낙 조성물이 동일한 복용량으로 투여된 통상의 조성물의 Cmax을 초과하는 Cmax를 갖는 약학 조성물.
  36. 제32항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 본 발명의 디클로페낙 조성물이 경구 현탁제, 캡슐제 또는 정제 형의 통상의 표준 약물 활성 조성물을 사용한 비교 약동학적 시험에서, 통상의 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 Cmax의 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과, 또는 약 150% 초과로 이루어진 군중에서 선택된 Cmax를 나타내는 약학 조성물.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 디클로페낙 조성물이 동일한 복용량으로 투여된 동일한 통상의 조성물의 AUC를 초과한 AUC를 갖는 약학 조성물.
  38. 제32항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 본 발명의 바람직한 디클로페낙 조성물이 경구 현탁제, 캡슐제 또는 정제형의 통상의 표준 약물 활성 조성물을 사용한 비교 약동학적 시험에서, 통상의 표준 약물 활성 조성물이 나타낸 AUC의 약 5% 초과, 약 10% 초과, 약 15% 초과, 약 20% 초과, 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 약 90% 초과, 약 100% 초과, 약 110% 초과, 약 120% 초과, 약 130% 초과, 약 140% 초과, 또는 약 150% 초과로 이루어진 군중에서 선택되는 AUC를 나타내는 약학 조성물.
  39. 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항의 약학 조성물 유효량을 사람에게 투여하는 단계를 포함하여, 이러한 치료가 요구되는 사람을 치료하는 방법.
  40. 이러한 치료가 요구되는 사람을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 용도.
  41. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 생물학적 활성 물질의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 합하여 약제학적으로 허용되는 복용형을 생산하는 단계를 포함하여, 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 제조하는 방법.
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