JP2002524492A

JP2002524492A - 医薬物質の迅速放出医薬組成物

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Publication number: JP2002524492A
Application number: JP2000569779A
Authority: JP
Inventors: ポウル・ベルテルセン; ニルス・グイェルロヴ・ハンセン; ヘルマン・ルッケノルファー; 茂板井
Original assignee: ニュコメデダンマルクアクティーゼルスカブ
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 1999-09-10
Publication date: 2002-08-06
Anticipated expiration: 2019-09-10
Also published as: EA200100331A1; DE69905380D1; WO2000015195A1; CA2343148A1; AU5504599A; DE69905380T2; JP5622703B2; ES2190241T3; ATE232382T1; CA2343148C; DK1109534T3; JP5026635B2; EA004032B1; JP2012082197A; EP1109534B1; US6713089B1; TR200100708T2; PT1109534E; EP1109534A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、治療効果および／または予防効果の相対的に速いまたは迅速な開始を得るための、治療上および／または予防上有効な量の活性物質（医薬物質）の投与用の経口改変放出医薬組成物に関する。本発明による改変放出医薬組成物中に含まれる医薬物質は、酸性条件下、すなわち胃内に存在するのと同様の条件下で非常に低い溶解度を有する医薬物質および／または約５.５未満、たとえば約４〜約５の範囲のｐＫ_ａ値を有する医薬物質が適している。該組成物は、治療上および／または予防上活性な物質を含み、ふるい分析に供したときに少なくとも約９０％ｗ／ｗの粒子が１８０μｍのふるいを通過するような粒度を有する粉末に基づいており、該粉末は水性媒体と接触して粒状組成物を生成し、該粒状組成物は、ふるい分析に供したときに少なくとも約５０％ｗ／ｗの粒子が１８０μｍのふるいを通過するような粒度を有している。さらに、該組成物は、０.０７Ｎ塩酸を溶解媒体として用いた本明細書に規定する溶解法（Ｉ）に従って試験したときに少なくとも約５０％ｗ／ｗの活性物質を該試験の最初の２０分以内に放出する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、治療効果および／または予防効果の相対的に速いまたは迅速な開始
を得るための、治療上および／または予防上有効な量の活性物質（または医薬物
質）の投与用の経口改変放出医薬組成物に関する。本発明による改変放出医薬組
成物中に含まれる医薬物質は、酸性条件下、すなわち胃内に存在するのと同様の
条件下で非常に低い溶解度を有する医薬物質および／または約５.５未満、たと
えば約４〜約５の範囲のｐＫ_ａ値を有する医薬物質が適している。本発明の医薬
組成物は、２つの重要な要件が得られるような仕方でデザインされている、すな
わち、（i）本発明の医薬組成物が酸性条件下で医薬物質を非常に速く放出し、
それによって該医薬物質が溶解するようになり、従って胃への入り口に殆どさし
かかるや直ちに吸収のために利用されること、および（ii）本発明による医薬組
成物の機械的強度が充分に高くて医薬組成物の通常の取り扱いに耐えることがで
き、当業者によりよく知られた伝統的なコーティング装置を用いて該組成物をコ
ーティングすることができること。本発明による組成物は、たとえば、急性の痛
みまたは穏やかなものから中くらいのものまでの痛みに関連して、治療効果およ
び／または予防効果の速い開始が望まれる場合に使用するのに適している。従っ
て、適当な治療上および／または予防上の活性物質は、とりわけ非ステロイド系
抗炎症医薬物質（以下のように略される：ＮＳＡＩＤ物質またはＮＳＡＩＤ）と
して示される医薬物質のクラスに認められる。

【０００２】（発明の開示）（発明が解決しようとする技術的課題）医薬物質を即時放出（immediate release）すべくデザインした医薬組成物は
当該技術分野で知られている。しかしながら、一般に、医薬物質の即時放出を可能にすべく記載されている類
の組成物の背後にある理論的根拠は、伝統的な調剤法（たとえば、（i）水中で
の崩壊時間が最大で約３０分である平板錠剤（plain tablets）、（ii）伝統的
に調剤した顆粒剤（granulate）または（iii）医薬物質自体の緩い（loose）粉
末）を用いることである。そのようにすることにより、組成物の即時放出部分は
平板錠剤調合物などに対応する仕方で医薬物質を放出することを意図しており、
そのような意味合いにおける「即時」なる語は医薬物質の放出が徐放組成物から
の放出よりも速いことを示すことを意図している。いわゆるSplashDose^R、Flash
Dose^RおよびFlashtabs^Rの開発は、非常に速い崩壊時間を得ることに着目した医
薬組成物の例である。そのような調合物は胃腸管で容易に可溶な医薬物質に使用
するには適しているが、溶解度の低い医薬物質に関連する問題は基本的に解決さ
れない。

【０００３】とりわけ医薬物質が約１〜約３のｐＨ、すなわち胃内のｐＨに対応するｐＨを
有する酸性媒体中で低い溶解度を有する場合には、伝統的な調合法では適当な速
い崩壊時間を有するが酸性条件下では該医薬物質の適当な速い溶解速度を必ずし
も有しない医薬組成物へと導くであろう、すなわち、平板錠剤は顆粒に速やかに
崩壊するであろうが酸性条件下での該組成物および／または崩壊した該組成物か
らの該医薬物質の溶解は該医薬物質自体の溶解特性のために不適当に低いであろ
う。吸収に関して医薬物質の有効性（availability）、すなわち循環系への移行
は、溶解した形態で医薬物質が存在することに依存している。なぜなら、溶解し
た物質のみが胃腸管中の粘膜を通過できると一般に受け入れられているからであ
る。それゆえ、速い初期の吸収を可能にして真に速いまたは即時の治療応答が得
られるように酸性の条件下でも医薬物質の溶解が適切に速いことが重要である。

【０００４】弱い酸である医薬物質については、真に速い治療効果を達成するために既に酸
性条件下にある医薬物質の適切なバイオアベイラビリティーを確保することが非
常に重要である。しかしながら、速い効果の組合せの達成に関連して開示されて
いる種々のアプローチは上記要因をすべて考慮に入れているわけではないので、
治療効果の真に速やかな開始を可能にする組成物を開発する必要性が存在する。
この目的のため、本発明者らはとりわけ通常ＮＳＡＩＤと称される医薬物質のク
ラスに属する医薬物質を含む組成物に焦点を当てたが、酸性媒体中で低い溶解度
および／または約５.５未満のｐＫ_ａを有する他の医薬物質も同様に本発明によ
る組成物に使用するのに適している。

【０００５】さらに、急性の痛み、穏やかなものから中くらいのものまでの痛みおよび／ま
たは炎症状態および／または関連状態を患う患者は、ＮＳＡＩＤ物質の治療効果
の速やかな開始を可能とする投与量および調合物を非常にしばしば必要とする。
投与剤型からの放出は、安全で予測可能で信頼のおけるものでなければならない
。さらに、技術的な観点から、組成物からの活性医薬物質の放出速度および放出
パターンは該組成物の貯蔵寿命を通じて有意に変化してはならない。放出速度お
よび／または放出パターンの変化は組成物のインビボでの性能に有意の影響を及
ぼす。

【０００６】活性医薬物質の迅速な放出を意図した従来の組成物（たとえば、日本特許第３
３４９１／９０を参照）を試験したとき、本発明者らは得られる放出速度および
錠剤の堅固さ（robustness）に関して問題を明らかにした。それゆえ、活性物質
の迅速な放出に適した医薬組成物の開発は、驚くべきことに一方で通常の取扱い
に耐えられる充分な堅固さを有し（すなわち、充分な機械的強度を有し）、他方
で酸性の水性媒体中での活性医薬物質の速い放出と溶解を可能とする組成物のバ
ランスであると思われる。

【０００７】（その解決方法）それゆえ、本発明の目的は、投与したときに活性医薬物質を循環系に速やかに
送達するのに有用な経口で使用するための医薬組成物を提供することである。一つの側面において、本発明は、０.１Ｎ塩酸中、室温で最大約０.１％ｗ／ｖ
の溶解度を有する治療上および／または予防上活性な物質を含む、経口投与用の
迅速放出医薬組成物であって、該組成物は、治療上および／または予防上活性な物質を含み、ふるい分析に供
したときに少なくとも約９０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少
なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／
ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９８
％ｗ／ｗまたは少なくとも約９９％ｗ／ｗの粒子が１８０μｍのふるいを通過す
るような粒度を有する粉末に基づいており、該粉末は水性媒体と接触して粒状（
particulate）組成物を生成し、該粒状組成物は、ふるい分析に供したときに少
なくとも約５０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約５５％ｗ／ｗ、少なくとも約６
０％ｗ／ｗ、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくと
も約７５％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少
なくとも約９０％ｗ／ｗまたは少なくとも約９５％ｗ／ｗの粒子が１８０μｍの
ふるいを通過するような粒度を有しており、該組成物は、０.０７Ｎ塩酸を溶解媒体として用いた本明細書に規定する溶解
法Ｉに従って試験したときに少なくとも約５０％ｗ／ｗの活性物質を該試験の最
初の２０分以内に放出するものであることを特徴とする組成物に関する。

【０００８】他の側面において、本発明は、０.１Ｎ塩酸中、室温で最大０.１％ｗ／ｖの溶
解度を有する治療上および／または予防上活性な物質を含む、経口投与用の迅速
放出医薬組成物であって、該組成物は、治療上および／または予防上活性な物質を含む粉末を、粒状組成
物の粒子の平均粒度が該水性媒体に接触する前の粉末の平均粒度に比べて最大約
１００％大きいような仕方で水性媒体と接触させることによって得られる粒状組
成物の形態であるかまたは該粒状組成物に基づいており、該組成物は、０.０７Ｎ塩酸を溶解媒体として用いた本明細書に規定する溶解
法Ｉに従って試験したときに少なくとも約５０％ｗ／ｗの活性物質を該試験の最
初の２０分以内に放出するものであることを特徴とする組成物に関する。

【０００９】好ましい態様において、本発明の組成物は、上記試験の最初の２０分以内に該
組成物中に存在する全活性医薬物質の少なくとも約５５％ｗ／ｗ、たとえば少な
くとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ
、少なくとも約７５％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％
ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約
９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗまたは少
なくとも約９９％ｗ／ｗを放出する。

【００１０】他の側面において、本発明は本発明による組成物の調製方法に関し、該方法は
、工程：（i）治療上および／または予防上活性な物質を（ａ）アルカリ物質、（ｂ）結
合特性を有する充填剤、および任意に（ｃ）他の薬理学的に許容しうる賦形剤と
混合して粉末混合物を得、（ii）かくして得られた粉末混合物を水性媒体と接触させて湿潤粉末を得、（iii）かくして得られた湿潤粉末を本明細書において規定されるように該粉末
中の水分含量が最大約５％ｗ／ｗとなるまで室温を超える温度で乾燥させて第一
の粒状混合物を得、（iv）かくして得られた第一の粒状混合物をふるいにかけ、（v）任意に、さらに薬理学的に許容しうる賦形剤を加えて第二の粒状混合物を
得、（vi）任意に、かくして得られた第二の粒状混合物を圧縮して錠剤とし、ついで
（vii）任意に、かくして得られた錠剤をコーティングするを含む。

【００１１】さらに他の側面において、本発明は、本発明による迅速放出組成物の形態中の
治療上および／または予防上活性な医薬物質の有効量を患者に投与することを含
む、急性の痛みおよび／または穏やかなまたは中くらいの痛みの治療および／ま
たは予防方法に関する。

【００１２】上記のように、０.１Ｎ塩酸中、室温での治療上および／または予防上活性な
物質の溶解度は、最大約０.１％ｗ／ｖの溶解度、たとえば最大約０.０５％ｗ／
ｖ、最大約０.０１％ｗ／ｖ、最大約０.００９％ｗ／ｖ、最大約０.００８％ｗ
／ｖ、最大約０.００７％ｗ／ｖ、最大約０.００６％ｗ／ｖ、最大約０.００５
％ｗ／ｖ、最大約０.００４％ｗ／ｖ、最大約０.００３％ｗ／ｖ、最大約０.０
０２％ｗ／ｖまたは最大約０.００１％ｗ／ｖである。

【００１３】治療上および／または予防上活性な物質、たとえばロルノキシカム（lornoxic
am）の溶解度は０.１ＮＨＣｌ（０.１Ｎ塩酸の水溶液）中で＜１ｍｇ／１００
ｍｌであるので、本発明者らはたとえばＮＳＡＩＤ物質を遊離の形態または伝統
的な調剤の形態で配合しても酸性条件下で所望の迅速な放出をもたらしてインビ
ボでの治療効果の速い開始を可能とすることはないことを見出した。

【００１４】さらに酸性条件下での溶解度とは無関係に、０.１Ｎまたは０.０７ＮＨＣｌ
中で非常に低い溶解速度を有する活性医薬物質を含む組成物もまた、活性医薬物
質の迅速な放出および溶解を得ることに関して問題となる。従って、本発明によ
る組成物は、本明細書に記載する溶解試験Ｉにより試験したときに最大５０％ｗ
／ｗの量の活性物質が試験の最初の２０分以内に溶解することを可能にする溶解
速度を有する治療上および／または予防上活性な物質を含んでいるのが好ましい
。

【００１５】しかしながら、活性医薬物質（たとえばＮＳＡＩＤ物質など）の迅速な溶解は
、放出が伝統的な組成物に比べて遥かに速くなるように放出速度を操作すべく特
別の手段が施されている調合物中に医薬物質が配合されていることを条件として
、酸性条件下で起こるであろう。それゆえ、本発明者らは、活性医薬物質が（i
）０.１Ｎ塩酸中で非常に低い溶解度を有するか、（ii）非常に低い溶液かい速
度を有するか、または（iii）約５.５未満、たとえば最大約５.３、最大約５.２
、最大約５.０で、たとえば約３.４〜約５.０の範囲、約４.０〜約５.０の範囲
のｐＫ_ａを有する場合には、伝統的な組成物からの放出速度を調節する必要があ
ることを見出した。それゆえ、速い放出の組成物は適当な速い放出速度を達成す
るためには放出に関して手を加える必要がある。

【００１６】本発明者らは驚くべきことに上記に記載したような活性医薬物質を含む迅速放
出組成物を得るために活性医薬物質をある条件下でアルカリ物質と接触させる必
要があることを見出した。さらに、製造の成功、すなわち錠剤の一般的要件を満
たした錠剤は、たとえば炭酸水素ナトリウムの単なる添加（日本特許第３３４９
１／９０（大正）に記載されているように）のみならず以下のパラメーターにも
依存する：１．活性医薬物質とアルカリ物質との接触条件（接触時間、エネルギーの投入量
および接触媒体）２．「結合特性を有する充填剤」と称する物質の配合３．結合特性を有する充填剤の平均粒度４．活性医薬物質とアルカリ物質とを水性媒体に接触させた後、組成物をたとえ
ば錠剤に製造する前に得られる粒状材料の平均粒度または粒度（ふるい分析から
得られる）５．活性医薬物質とアルカリ物質とを水性媒体に接触させた後、組成物をたとえ
ば錠剤に製造する前に得られる粒子の多孔性。本発明者らは粒度が特許請求され
ているほど小さくなくとも適当な放出特性を得ることが可能であることをある場
合に見出した。しかしながら、そのような場合では粒子の多孔性が迅速な放出を
可能とするほど充分に高いか、あるいは粒子の堅固さが低い。

【００１７】本明細書の実験セクションで種々のプロセスパラメーターが結果として得られ
る組成物の特性に及ぼす影響を示してある。これら実験からの包括的な結論は、
迅速放出組成物を得るためには活性医薬物質とアルカリ物質との接触条件を制御
することが最大に重要であるということである。さらに、良好な貯蔵寿命を有す
る組成物を得るためにはこの接触を組成物の製造の間に行う必要があることも示
されている（実施例１２を参照。実施例１２には、活性医薬物質とアルカリ物質
との接触を製造前に行った場合には貯蔵寿命が短縮されることが示されている）
。さらなる研究は、適当な放出が活性医薬物質とアルカリ物質との接触後に得ら
れる粒状材料の粒度を制御した場合にのみ得られることを示している（しかしな
がら、上記で説明したように、粒状材料の多孔性を増大させるかまたは粒子の堅
固さが低減されるならば粒度の要件はそれほど厳格なものではない）。言い換え
るならば、活性医薬物質とアルカリ物質とのその場での接触が制御された条件下
で起こることを保証することが活性物質の放出に関して最大に重要である。この
接触は、活性医薬物質およびアルカリ物質、および任意に結合特性を有する充填
剤および他の薬理学的に許容しうる賦形剤を含む粉末混合物に水性媒体を加える
ことにより行う。そのような媒体の添加は、粉末混合物が湿式造粒法に供する場
合と同様の手順により行う。しかしながら、本発明者らは、水性媒体の適用およ
びそれに関与するプロセスが、その結果得られる粒状混合物が伝統的な顆粒、す
なわち使用した物質の粒子から構築される塊状物ではないような仕方で制御され
なければならないことを見出した。通常、造粒プロセスの間に粒度は少なくとも
１.５の係数で増大し、２００〜５００％の増大が観察される。しかしながら、
塊状物が大部分で生じるようであれば、粒状混合物の平均粒度は放出速度に負の
影響を及ぼすほど大きくなるであろう。さらに、水性媒体の組成は重要で決定的なファクターである（下記参照）。

【００１８】上記調合要件の結果として、本発明者らは本発明による組成物の製造が、たと
え湿式工程が含まれるとしても乾燥造粒および／または乾燥圧縮に適したプロセ
スとみなされるべきであることを見出した。迅速な放出および適切な実質的に堅
固な組成物の両者を得ることに関して適当な結果を得るためには、賦形剤の性質
と活性物質およびアルカリ物質の水性処理とのバランスが非常に重要であること
が考えられる。たとえば活性物質および炭酸水素ナトリウムを含有する単なる気
泡性（effervescent）錠剤は制御された迅速放出をもたらさないであろうと思わ
れる。なぜならそのような錠剤を１杯のグラスに溶解したときに生じる二酸化炭
素は速やかな崩壊はもたらすであろうが速やかな溶解はもたらさないだろうから
である。もっともありそうなのは、崩壊はあまりにも速やかであるため個々の成
分（たとえば、活性物質およびアルカリ物質）が互いに実質的な影響を及ぼすこ
とはない。活性物質およびアルカリ物質を制御された水性処理に供することによ
り、この処理の間の二酸化炭素の生成はある程度起こるが気体生成がなくなるこ
とはないと思われる。それゆえ、錠剤が胃内で崩壊したときに残留二酸化炭素が
生成され、この二酸化炭素が錠剤の一層理想的な崩壊を可能とし、その結果、活
性物質の迅速な溶解にとって好ましい胃内での局所的な条件が生じる。それゆえ
、粒子の微細環境でのｐＨ値の局所的な増大が考えられる。

【００１９】本発明による組成物は、粒状組成物の形態またはたとえば錠剤、カプセル剤、
サシェ剤などの単位投与剤型組成物の形態などの固形組成物の形態であってよい
。上記のように本発明による組成物の調製に関するプロセスは制御する必要があ
る。それゆえ、活性医薬物質をアルカリ物質に接触させることが重要である。ア
ルカリ物質は、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウムまたはアルミン酸メタ珪酸マグネシウム
（magnesium metasilicate aluminate）またはそれらの混合物などの制酸剤また
は制酸剤様物質であってよい。反応媒体は典型的に水および有機溶媒を含む溶媒
である。有機溶媒は、水と相溶性の溶媒、たとえばエタノール、メタノール、イ
ソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、tert−
ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、イソ−
ペンタノールおよびtert−ペンタノールのような分枝鎖または非分枝鎖の低級（
Ｃ_１〜Ｃ_５）脂肪族アルコールおよびそれらの混合物である。

【００２０】使用した溶媒中の有機溶媒の濃度は、通常、約０％ｖ／ｖ〜約９５％ｖ／ｖ、
たとえば約１０％ｖ／ｖ〜約９０％ｖ／ｖ、約１０％ｖ／ｖ〜約８０％ｖ／ｖ、
約１５％ｖ／ｖ〜約７０％ｖ／ｖ、約１５％ｖ／ｖ〜約６０％ｖ／ｖ、約２０％
ｖ／ｖ〜約５０％ｖ／ｖ、約２０％ｖ／ｖ〜約４０％ｖ／ｖ、約２５％ｖ／ｖ〜
約３０％ｖ／ｖ、たとえば約２５％ｖ／ｖである。

【００２１】特に適した有機溶媒は約０％ｖ／ｖ〜約９５％ｖ／ｖの濃度のエタノールであ
る。本発明者らは、水とエタノールとを約１：５０〜約１：１の容量比で含む接
触媒体、すなわち水性媒体が適しており、この比は約１：１０〜約１：１、たと
えば１：２または１：３であるのが好ましいことを見出した。そのような水性媒
体は水とエタノールのみを含んでいてもよいしまたは他の溶媒をも含んでいてよ
い。

【００２２】接触は一般に外部から加熱することなく行うが、もちろんプロセスをスピード
アップするために加熱してもよい。接触を行った結果、コンジュゲート、付加物
または塩または部分塩が生成されるが、この特別の問題を明らかにするために研
究を続行中である。いかなる意味においても限定されるものではないが、現在の
ところ、生成されたコンジュゲートまたは付加物は上記工程（i）に使用した治
療上および／または予防上活性な物質とアルカリ物質との反応により生成した塩
または複合体の形態であると考えられる。

【００２３】活性医薬物質とアルカリ物質とがこれら２つの成分の間で水性接触が生じない
条件下（すなわち非水性の条件下）で処理された場合には、本発明者らはその結
果得られる組成物が該組成物からの活性医薬物質の放出に関して本明細書に記載
した要件を満たさないことを見出した。

【００２４】本発明による組成物に使用する制酸剤様物質の平均粒度は、（原料材料として
）通常、最大約２５０μｍ、たとえば最大約２２５μｍ、最大約２００μｍ、最
大約１７５μｍ、最大約１５０μｍ、最大約１４５μｍ、最大約１４０μｍ、最
大約１３５μｍ、最大約１３０μｍ、たとえば約２０μｍ〜約２５０μｍの範囲
、約４０μｍ〜約２００μｍの範囲、約６０μｍ〜約１７５μｍの範囲、約８０
μｍ〜約１５０μｍの範囲または約１００μｍ〜約１２０μｍの範囲である。

【００２５】活性医薬物質との適当な接触を可能にするためのアルカリ物質の使用に加えて
、本発明による組成物における他の重要な成分は、通常の取扱いおよび任意に組
成物の通常のコーティングを可能にすべく組成物に必要な機械的強度を付与する
成分である。本明細書ではそのような成分は「結合特性を有する充填剤」と称す
る。本明細書の実施例に示すように、そのような成分を含まない組成物またはそ
のような成分を含むが適当でない粒度のものを含む組成物は、軟らかすぎる、す
なわち機械的強度（破砕および粉砕強度）が不充分なため患者が使用するに際し
て通常持ちこたえなければならない錠剤の取扱いに耐えられないであろう。

【００２６】本発明による組成物に使用する結合特性を有する適当な充填剤の例は、たとえ
ば、乳糖（たとえば、Tabletose^R、Pharmatose^Rなど）、糖誘導体（たとえば、
マンニトール、ソルビトールなど）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）、リン酸三
カルシウム（Ｃａ_５(ＰＯ_４)_３ＯＨ）、リン酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ_４）
（たとえば、Di-Cafos^R、Di-Tab^R、Emcompress^R、Pharmacompress^Rなど）などお
よび／またはそれらの混合物である。

【００２７】本明細書の実験セクションでは結合特性を有する充填剤としてリン酸水素カル
シウムを用い、得られた結果は調製した錠剤の機械的強度が使用したリン酸水素
カルシウムの粒度に依存することを示している。粒度が小さすぎたりまたは大き
すぎたりすると軟らかすぎて患者による通常の取扱いに耐えられない錠剤が得ら
れるであろう。

【００２８】それゆえ、原料材料としての結合特性を有する充填剤は、通常、最大約１４０
μｍ、たとえば最大約１３０μｍ、最大約１２０μｍ、最大約１１０μｍ、最大
約１００μｍ、最大約９０μｍ、最大約８０μｍ、最大約７０μｍ、最大約６０
μｍ、最大約５０μｍ、最大約４０μｍ、最大約３５μｍ、最大約３０μｍまた
は最大約２５μｍ、たとえば約１０μｍ〜約８０μｍの範囲、または約１０〜約
６５μｍの範囲、たとえば１５〜５５μｍの平均粒度を有する。

【００２９】粒度に関する上記議論に従えば、本発明による組成物の調製のためのプロセス
中の上記工程（ii）は、工程（i）に使用した治療上および／または予防上活性
な物質とアルカリ物質との接触を可能するには充分だが同時に混合の間の大量の
塊状物の生成を回避すべく充分に低いエネルギー投入量を用いた通常の高剪断ミ
キサーで行う。

【００３０】それゆえ、本発明による組成物において活性医薬物質とアルカリ物質（たとえ
ば結合特性を有する充填剤などの他の配合成分を含む）との接触後に得られる粒
状混合物の粒子の平均粒度は、水性媒体中での反応前の粉末混合物の平均粒度よ
りも最大約１００％大きい。さらに詳細には、粒状組成物の粒子の平均粒度は水
性媒体中での反応前の粉末混合物の平均粒度よりも最大約９０％、たとえば最大
約８０％、最大約７５％、最大約７０％、最大約６５％、最大約６０％、最大約
５５％または最大約５０％大きい。

【００３１】粒状混合物の粒度はまた、ふるい分析で得られた結果によって表され、すなわ
ち粒子の少なくとも約５０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約５５％ｗ／ｗ、少な
くとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ
、少なくとも約７５％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％
ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗまたは少なくとも約９５％ｗ／ｗが１８０μ
ｍのふるいを通過する。水性媒体と接触する前にも、粉末の粒度はまたふるい分
析で得られた結果によって表され、すなわち粒子の少なくとも約９０％ｗ／ｗ、
たとえば少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約
９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なく
とも約９８％ｗ／ｗまたは少なくとも約９９％ｗ／ｗが１８０μｍのふるいを通
過する。

【００３２】活性医薬物質とアルカリ物質（たとえば結合特性を有する充填剤などの他の配
合成分を含む）との接触後に得られる粒状組成物の粒子の平均粒度に関しては、
それは水性媒体での反応後に（適切な場合はいつでも）最大約２５０μｍ、たと
えば最大約２４０μｍ、最大約２３０μｍ、最大約２２０μｍ、最大約２１０μ
ｍ、最大約２００μｍ、最大約１９０μｍ、最大約１８０μｍ、最大約１７５μ
ｍ、最大約１５０μｍ、最大約１２５μｍ、最大約１００μｍ、最大約９０μｍ
、最大約８０μｍまたは最大約７５μｍである。

【００３３】上記のように、本発明による組成物は充分な機械的強度を有するため、破壊ま
たは他の仕方で破砕されることなく通常の取扱いおよび通常のコーティング装置
でのコーティングに供することができる。それゆえ、９.５ｍｍの直径を有する
錠剤の形態の本発明による組成物は、Ph. Eur.に従って粉砕強度試験に供したと
きに少なくとも約５０Ｎ、たとえば少なくとも約６０Ｎ、少なくとも約７０Ｎ、
少なくとも約８０Ｎ、たとえば約６０〜約１４０Ｎの範囲、約７０〜約１２０Ｎ
の範囲または約７５〜約１１０Ｎの範囲、たとえば約８０〜約１００Ｎの粉砕強
度を有する。９.５ｍｍ以外の直径を有する錠剤に関しては、当業者はいかなる
粉砕強度値が適切かわかるであろう。

【００３４】本発明による組成物に所望の機械的強度を付与することに関して重要な成分は
（もしも組成物が錠剤の形態にあるならば）、上記のように結合特性を有する充
填剤である。それゆえ、本発明による組成物は、Ph. Eur.に従って粉砕強度装置
で結合特性を有する充填剤を含まない組成物として試験した場合には、約４５Ｎ
未満、たとえば約３０Ｎ未満、約２５Ｎ未満、約２０Ｎ未満、約１５Ｎ未満また
は約１０Ｎ未満の粉砕強度を有すると思われる。

【００３５】（i）本発明による組成物に使用した活性医薬物質の実質的な崩壊を回避する
ため、および（ii）本発明による組成物の耐用寿命を通じて該組成物からの活性
医薬物質の実質的に一定の放出速度を可能とするために、組成物中の水分含量は
ＬＯＤ（乾燥減量）法（ＩＲ乾燥器、７０℃で３０分間）による決定で最大約５
％ｗ／ｗ、たとえば最大約４％ｗ／ｗ、最大約３％ｗ／ｗ、最大約２％ｗ／ｗ、
最大約１.５％ｗ／ｗ、最大約１.３％ｗ／ｗ、最大約１.１％ｗ／ｗ、最大約１.
０％ｗ／ｗまたは最大約０.９％ｗ／ｗである。

【００３６】本明細書に用いた術語のうちの選択した術語の定義本明細書において使用する「改変放出組成物」なる語は、薬剤の放出が従来の
ものとは異なる組成物として定義される。放出速度は、言い換えれば制御される
のであり、たとえば調合パラメーターを変えることにより放出速度を操作するこ
とができる。「改変（modified）」なる語はしばしば持続したとの意味で用いら
れるが、この語は長期のまたは持続した効果に限られるものではない。「改変」
なる語はまた、通常予測されるよりも速やかな放出が得られるような仕方で放出
速度が操作される状況をも包含する。それゆえ、本明細書において「速やかな（
quick）」、「速い（fast）」および「促進された（enhanced）」放出並びに「
制御された（controlled）」、「遅延した（delayed）」、「持続性の（sustain
ed）」、「持続した（prolonged）」、「長期の（extended）」および当業者に
よく知られた他の同義語は「改変」なる語により包含されるが、本発明に関して
は「改変放出」なる語は「速やかな放出」、「速い放出」または「促進された放
出」として理解される。

【００３７】本明細書において改変放出なる語は、活性成分の放出速度または放出場所を改
変すべく（Ph. Eur. 97）別個にまたは一緒にデザインされた薬理学的に許容し
うる賦形剤および／または特定の手順を用いて調製した、コーティングしてもコ
ーティングしなくともよい組成物をいう。本明細書において「速やかな放出」、「速い放出」または「促進された放出」
なる語は、活性成分の放出および活性成分のその後の吸収が速い改変放出組成物
をいう。さらに詳細には、「速やかな放出」、「速い放出」または「促進された
放出」なる語は、組成物を本明細書に記載する溶解試験Ｉに供したときに活性物
質の少なくとも約５０％ｗ／ｗが試験の最初の２０分以内に溶解することをいう
。

【００３８】本明細書において「投与単位」なる語は、単回投与単位、たとえばカプセル剤
、錠剤、サシェ剤または当該技術分野で知られた他の適切な剤型をいう。投与単
位は複数の単位または個々の単位を表し、技術の一般水準に従ってカプセル剤、
錠剤、サシェ剤などであってよい。「バイオアベイラビリティー」なる語は、改変放出組成物から吸収される薬剤
の速度および程度を示す。「ＮＳＡＩＤ」または「ＮＳＡＩＤ物質」なる語は、本明細書において非ステ
ロイド系抗炎症医薬物質および薬理学的に許容しうるその塩、プロドラッグおよ
び／または複合体並びにそれらの混合物に属する一群の薬剤を示すのに用いる。本明細書において言及する治療クラスは、ＡＴＣ（Anatomical Therapeutic C
hemical）分類系による。

【００３９】活性医薬物質以下に本発明による組成物に配合することのできる活性医薬物質の例を記載す
る。言及する活性医薬物質の大部分は弱酸、すなわち約５.５未満、たとえば約
３.０〜約５.５の範囲または約４.０〜約５.０の範囲のｐＫ_ａ値を有する物質で
ある。このことと関連して、ロルノキシカムのｐＫ_ａは約４.７であり、ナプロ
キセンは約４.２であり、インドメタシンは約４.５であり、アセチルサリチル酸
は約３.５である。さらに、上記のような活性医薬物質（すなわち、最大約５.５
または約５.０のｐＫ_ａ値を有する弱酸）は、一般にそのｐＫａ値未満のｐＨを
有する媒体中では低い溶解度を有する。例としてロルノキシカムの溶解度は０.
１ＮＨＣｌに対応するｐＨで室温で約１ｍｇ／１００ｍｌ未満であり、アセチ
ルサリチル酸、インドメタシンおよびナプロキセンなどの活性医薬物質は水およ
び０.１ＮＨＣｌ中、室温では実際上不溶性の物質とみなされている。循環系に
アクセスするための活性医薬物質の溶解度および利用性に関連した議論からは、
組成物からの活性医薬物質の放出（溶解）は、たとえ該活性医薬物質が該媒体中
で非常に低い溶解度を有する場合であっても酸性条件下、たとえば０.１ＮＨＣ
ｌ中で速やかでなければならない。

【００４０】本発明による組成物に使用するのに適した活性医薬物質の適切な例は、一般に
弱酸性物質、たとえばパラセタモールおよび／またはＮＳＡＩＤ物質、具体的に
は、 − アミノアリールカルボン酸誘導体、たとえば、エンフェナム酸、フルフェナ
ム酸、イソニキシン、メルコフェナム酸、メフェナム酸、モルニフルメート、ニ
フルム酸、およびトルフェナム酸、 − アリール酢酸誘導体、たとえば、アセクロフェナク、アセメタシン、アムフ
ェナク、ブロムフェナク、シンメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、フェン
チアザク、グルカメタシン、インドメタシン、ロナゾラク、メチアビン酸、オキ
サメタシン、ピラゾラク、プログルメタシン、スリンダク、チアラミド、トルメ
チン、およびゾメピラク、 − アリールカルボン酸、たとえばケトロラクおよびチノリジン、 − アリールプロピオン酸誘導体、たとえば、アルミノプロフェン、ベルモプロ
フェン、カルプロフェン、デキシブプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフ
ェン、フルノキサプロフェン、フルロビプロフェン、イブプロフェン、イブプロ
キサム、ケトプロフェン、ロクソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、
プラノプロフェン、プロチジン酸、およびチアプロフェン酸、 − ピラゾール類、たとえばエピリゾール、 − ピラゾロン類、たとえばベンズピペリロン、モフェブタゾン、オキシフェン
ブタゾン、フェニルブタゾン、およびラミフェナゾン、 − サリチル酸誘導体、たとえばアセトアミノサロール、アセチルサリチル酸、
ベノリレート、エステリサレート、フェンドサール、サリチル酸イミダゾール、
アセチルサリチル酸リシン、サリチル酸モルホリン、パラサルミド、サラミド酢
酸およびサラサレート、 − チアジンカルボキサミド類、たとえばアムピロキシカム、ドロキシカム、ロ
ルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、およびテノキシカム、 − 他のもの、たとえばブシラミン、ブコローム、ブマジゾン、ジフェレンピラ
ミド、ジタゾール、エモルファゾン、ナブメトン、ニメスリド、プロクアゾンお
よびピロキシカム（たとえば、ベータシクロデキストリン複合体の形態にて）である。

【００４１】市場の観点からは、とりわけ以下のＮＳＡＩＤが興味深い：ロルノキシカム、
ジクロフェナク、ニメスリド、イブプロフェン、ピロキシカム、ピロキシカム（
ベータシクロデキストリン）、ナプロキセン、ケトプロフェン、テノキシカム、
アセクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、アセメタシン、モルニフルメ
ート、メロキシカム、フルロビプロフェン、チアプロフェン酸、プログルメタシ
ン、メフェナム酸、フェンブフェン、エトドラク、トルフェナム酸、スリンダク
、フェニルブタゾン、フェノプロフェン、トルメチン、アセチルサリチル酸、デ
キシブプロフェンおよび薬理学的に許容しうるその塩、複合体および／またはプ
ロドラッグおよびそれらの混合物。他の適切な活性医薬物質は、ＣＯＸ−２（ＣＯＸはシクロオキシゲナーゼの略
語である）阻害剤、たとえばセレコシブおよびフロスリドである。

【００４２】現在のところ、最も好ましい医薬物質はロルノキシカムおよび薬理学的に許容
しうるその塩、複合体およびプロドラッグである。ロルノキシカムは本発明によ
る組成物中に単独の医薬物質としてまたは他の医薬物質とともに配合できる。本発明の迅速放出組成物がＮＳＡＩＤ物質を治療上活性な成分として含む場合
には、該活性医薬物質の量は重量で１〜約１６００ｍｇに対応するものである。
あるいは、剤型は薬理学的に許容しうるその塩をモル等価量で含んでいてよい。
剤型は、実質的に等価な治療効果を奏する適当な量を含んでいる。

【００４３】上記活性物質は本発明による組成物中に（i）唯一の医薬物質として、または
（ii）少なくとも一つの他の活性医薬物質、たとえばＮＳＡＩＤ物質とともに配
合することができる。これに関連して適切な物質は、たとえば抗鬱剤、オピオイド、プロスタグラン
ジンアナログ（たとえば、ミソプロストール）、グルココルチコステロイド、細
胞増殖抑制剤（たとえば、メトトレキセート）、Ｈ_２受容体アンタゴニスト（た
とえば、シメチジン、ラニチジン）、プロトンポンプ阻害剤（たとえば、パント
プラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール）、制酸剤、フロセミド、アセ
トアミノフェン（パラセタモール）、ペニシラミン、スルファサラジンおよび／
またはオーラノフィン、および適切な場合はいつでも、薬理学的に許容しうるそ
の塩、複合体および／またはプロドラッグおよびそれらの混合物である。

【００４４】本明細書において「抗鬱剤」なる語は、三環系抗鬱剤並びに他の抗鬱剤および
それらの混合物を含む。抗鬱剤の薬理学的に許容しうるその塩および／または複
合体もまた抗鬱剤の定義に含まれる。それゆえ、本明細書において「抗鬱剤」な
る語は、種々の程度に抗鬱特性および／または神経性の痛みおよび／または幻痛
の改善または治療に関連して適当な特性を有する一群の薬剤を指すのに用いる。
本明細書において「抗鬱剤」なる語は主としてクラスＮｏ６からまたは以下の薬
剤分類からの物質を包含する：抗肥満薬を除く精神興奮薬；内因性および外因性
の抑鬱の治療に使用する物質を含む抗鬱／胸腺興奮薬（thymoanaleptics）、た
とえばイミプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、オキシプラモール
およびＭＡＯ−阻害物質；リチウム；精神安定薬との薬剤の併用；精神および身
体活動を増大させ、疲労抑圧刺激作用を有する薬剤を含む精神興奮薬（psychost
imutants）、たとえばフェンチリン、フェンカムファミン、メチルフェニデート
、アンフェタミン；精神抑制薬−精神興奮薬の併用；精神向性薬（nootropics）
（中枢神経系の統合機能に対して選択的な作用を有するといわれている精神活性
薬のクラスに属する）。

【００４５】それらの作用は、とりわけ知的機能、学習および記憶と関係するといわれてい
る。ヌートロピックスは、ピラセタム、ピリチノール、マレイン酸ピリスクシデ
アノール、メクロフェノキセート、シプロデネートおよびそれらと他の物質（血
管拡張作用を有する製品（治療クラスＣ０４Ａを参照）は除く）との組合せを含
有する製剤を含む。強心配糖体との組合せは治療クラスＣ０１Ａに分類され、神
経緊張薬（neurotonics）、および上記に分類されない製品、たとえば、ブシイ
ブチアミン、デアノールおよび誘導体、ＧＡＢＡ、ＧＡＢＯＢ、Ｎ−アセチルア
スパラギン酸グルタミン酸およびその塩、カバイン、リン脂質、スクシノジナイ
トレートを含む単一または組合せ製品を含むその他の製品。

【００４６】現在のところ最も興味深い医薬物質は三環系抗鬱剤に属する。抗鬱剤の適切な
例は：三環系抗鬱剤、たとえばジベンズアゼピン誘導体、たとえばカルピプラミ
ン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、イミプラミンオキシド、イ
ミプラミンパモエート、ロフェプラミン、メタプラミン、オピプラモール、キノ
プラミン、トリミプラミン；ジベンゾシクロヘプテン誘導体、たとえばアミトリ
プチリン、アミトリプチリンとクロルジアゼポキシド、アミトリプチリンとメダ
ゼプラム、アミトリプチリンとプリジノール、アミトリプチリンとペルフェナジ
ン、アミトリプチリンオキシド、ブトリプチリン、シクロベンザプリン、デメキ
シプチリン、ノルトリプチリン、ノルトリプチリンとジアゼパム、ノルトリプチ
リンとペルフェナジン、ノルトリプチリンとフルフェナジン、ノルトリプチリン
とフルペンチキソール、ノキシプチリン、プロトリプチリン；ジベンゾキセピン
誘導体、たとえばドキセピン；および他の三環系抗鬱剤、たとえばアジナゾラム
、アモキサピン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドスレピンとジア
ゼパム、ドチエピン、フルアシジン（フルオラシジン、トラシジン）、イプリン
ドール、マプロチリン、メリトラセン、メリトラセンとフルペンチキソール、ピ
ゾチリン、プロピゼピン、およびチアネプチン；他の抗鬱剤、たとえば５−ヒド
ロキシトリプトファン、アデメチオニン、アムフェブタモン、塩酸アムフェブタ
モン、アミネプチン、塩酸アミネプチン、アミスルプリド、塩酸フルオキセチン
、フルオキセチン、ヒペリシン、炭酸リチウム、塩酸セルトラリン、セルトラリ
ン、セントジョーンズ麦汁乾燥エキス、マレイン酸トリミプラミン、臭化水素酸
シタロプラム、クロミプラミンクロライド、塩酸クロミプラミン、ｄ−フェニル
アラニン、デメキシプチリン、塩酸デミキシプチリン、酒石酸ジメタクリン、ド
チエピン、塩酸ドチエピン、ドキセピン、塩酸フルフェナジン、フルボキサミン
、マレイン酸水素フルボキサミン、マレイン酸フルボキサミン、イチョウフタバ
（ginkgo biloba）、インダルピン、イソカルボキサジド、ヨハニスクラウトロ
ッケネストラクト（johanniskrauttrockenestrakt）、１−トリプトファン、ク
エン酸リチウム、硫酸リチウム、ロフェプラミン、マプロチリン、塩酸マプロチ
リン、マプロチリンメシレート、メジフォキサミン、フマール酸メタプリン、ミ
アンセリン、モンクロベミド、塩酸ニトロキシアゼピン、ノミフェンシン、マレ
イン酸ノミフェンシン、マレイン酸水素ノメフェンシン、オキシトリプタン、パ
ロキセチン、塩酸パロキセチン、フェネルジン、硫酸フェネルジン、ピラセタム
、ピルリンドール、ピバガビン、塩酸プロリンタン、塩酸プロピゼピン、塩酸プ
ロトリプチリン、キヌプラミン、塩酸レモキシプリド、塩化ルビジウム、マレイ
ン酸セチプチリン、チアネプチンナトリウム、塩酸トラゾドン、塩酸ベンラファ
キシン、マプロチリン、トロキサトン、トラニルシプロミン、トラゾドン、塩酸
トラゾドン、ビロキサジン、塩酸ビロキサジン、ジメリジン、二塩酸ジメリジン
である。

【００４７】現在のところ、本発明による組成物に使用するのに最も興味深い抗鬱剤は、ア
ミトリプチリンおよび／またはイミプラミンおよび薬理学的に許容しうるその塩
、複合体およびプロドラッグである。アミトリプチリンおよびイミプラミンは本
発明による組成物中に単独の医薬物質としてかまたは他の医薬物質と併用して配
合してよい。アミトリプチリンは、神経性の痛みおよび幻痛を予防および／また
は治療するうえで非常に興味深い医薬候補である。

【００４８】本明細書において「オピオイド」なる語は、その特性が種々の程度でアヘン様
またはモルヒネ様である一群の薬剤をいう。この語は、天然および合成のオピオ
イド並びに活性代謝産物、たとえばモルヒネ−６−グルクロニドおよびモルヒネ
−３−グルクロニド、およびオピオイドの混合物を包含する。オピオイドの薬理
学的に許容しうる塩および／または複合体もまたオピオイドの定義に含まれる。

【００４９】本発明による組成物に使用するためのオピオイドのさらに適切な例としては、
アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジ
ルモルヒネ、ベンジトラミド、ブプレノルフィンブトルファノール、クロニタゼ
ン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン
、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、
ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェニル、ジピパノ
ン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒ
ネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコンドン、ヒドロモルヒネ、
ヒドロキシペチジン、イソメサドン、デキストロプロポキシフェン、ケトベミド
ン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェン
タニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モル
ヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコルモルヒネ、ノルレボルフ
ァノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン
、オキシコドン、オキシモルヒネ、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソ
ン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラ
ミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキ
シフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、その塩、上記のいずれか
の混合物、混合μ−アゴニスト／アンタゴニスト、μ−および／またはκ−アゴ
ニスト、上記の組合せなどが挙げられる。

【００５０】もちろん、１を超える活性医薬物質を組み合わせて、たとえば１を超えるＮＳ
ＡＩＤ物質および／または同じかまたは異なる治療クラスの医薬物質を配合する
ことは本発明の範囲に包含される。特に適切な治療クラスは、Ｍ０１Ａ（ＮＳＡ
ＩＤ）、Ｒ０５Ｄ、Ｎ０２（鎮痛薬）、Ｎ２Ａ（オピオイド）およびＮ２Ｂ（非
催眠鎮痛薬）である。

【００５１】投与量一般に、本発明による組成物中に配合する活性医薬物質の投与量は、とりわけ
特定の医薬物質、患者の年齢および状態および処置すべき疾患に依存する。一般に、本発明による組成物は充分な治療上および／または予防上の応答を可
能にする量の活性医薬物質を含むであろう。

【００５２】広範囲にわたる適当な投与量を説明するために、選択したＮＳＡＩＤについて
推奨される１日当たりの投与量を以下にまとめて示す：アセクロフェナク：２００ｍｇジクロフェナク：１００ｍｇエトドラク：４００ｍｇフェンブフェン：９００ｍｇフェノプロフェン：１.５ｇフルロビプロフェン：２００ｍｇイブプロフェン：１.６ｇインドメタシン：１００ｍｇケトプロフェン：２００ｍｇメロキシカム：１５ｍｇナブメトン：１ｇナプロキセン：７５０ｍｇピロキシカム：２０ｍｇスリンダク：３００ｍｇテノキシカム：２０ｍｇチアプロフェン酸：６００ｍｇトルフェナム酸：４００ｍｇトルメチン：８００ｍｇ

【００５３】本発明による迅速放出組成物中のたとえばＮＳＡＩＤ物質の量は、約１ｍｇ、
２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２
０ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、１０
０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７０
０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１ｇ、１.１ｇ、１.２ｇ、１.３ｇまたは１.
６ｇのＮＳＡＩＤに対応するように選ばれる（当該技術分野で一般に知られてい
る投与量である）。

【００５４】本発明による組成物は、たとえば４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４
ｍｇ、３２ｍｇ等の異なる一連の剤型で製造し、各一連の剤型が組成物の改変放
出のデザインの結果として得られる個々の特性を有するようにしてよい。ついで
、いかなる所望の全投与量も各一連の剤型内の適切な剤型から選択することがで
きる。本発明による好ましい剤型は、カプセル剤、錠剤、サシェ剤などの形態である
。剤型のサイズは、組成物に含まれる活性医薬物質の量に適合させる。上記で示唆した投与量は本発明の範囲を限定するものと解してはならない。な
ぜならいかなる所望の量の活性医薬物質も適用することができ、組成物のサイズ
および活性医薬物質の種類によってのみ限定されることは当業者には明らかだか
らである。

【００５５】薬理学的に許容しうる賦形剤組成物中の活性医薬物質とは別に、本発明による医薬組成物はさらに薬理学的
に許容しうる賦形剤を含んでいてよい。本明細書において「薬理学的に許容しうる賦形剤」なる語は、それ自体実質的
に治療上および／または予防上の活性を有しないという意味で不活性なあらゆる
物質を指称することを意図する。薬理学的に許容しうる賦形剤は、許容しうる技
術的特性を有する医薬組成物を得ることを可能にする目的で活性医薬物質に加え
る。薬理学的に許容しうる賦形剤は活性医薬物質の放出に対して若干の影響を及
ぼしうるが、改変放出を得るのに有用な材料はこの定義に含まれない。

【００５６】充填剤／希釈剤／結合剤、たとえば、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、
ラクトース（たとえば、スプレー乾燥ラクトース、α−ラクトース、β−ラクト
ース、Tabletose^R、種々のグレードのPharmatose^R、MicrotoseまたはFast-Floc^R ）、微結晶セルロース（たとえば、種々のグレードのAvicel^R、たとえばAvicel^R PH102またはAvicel^R PH105、Elcema^R P100、Emcocel^R、Vivacel^R、Ming Tai^Rお
よびSolka-Floc^R）、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピル
セルロース（低置換）（たとえば、Ｌ−ＨＰＣ−ＣＨ３１，Ｌ−ＨＰＣ−ＬＨ１
１、ＬＨ２２，ＬＨ２１、ＬＨ２０、ＬＨ３２、ＬＨ３１、ＬＨ３０）、デキス
トリン、マルトデキストリン（たとえば、Lodex^R 5およびLodex^R 10）、デンプ
ンおよび改変デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンおよびコメ
デンプンを含む）、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム（た
とえば、塩基性のリン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム）、硫酸カルシウム
、炭酸カルシウムを配合することができる。本発明による医薬組成物において、
とりわけ微結晶セルロース、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン
、マルトデキストリン、デンプンおよび改変デンプンが適していることがわかっ
た。

【００５７】崩壊剤として、微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（た
とえば、ＬＨ２２、ＬＨ２１、ＬＨ２０、ＬＨ３２、ＬＨ３１、ＬＨ３０）を含
むセルロース誘導体；ジャガイモデンプンを含むデンプン；クロスカーメロース
（croscarmellose）ナトリウム（すなわち、架橋したカルボキシメチルセルロー
スナトリウム塩；たとえばAc-Di-Sol^R）；アルギン酸またはアルギン酸塩；不溶
性ポリビニルピロリドン（たとえば、Polyvidon^R CL、Polyvidon^R CL-M、Kollid
on^R CL、Polyplasdone^R XL、Polyplasdone^R XL-10）；カルボキシメチルデンプ
ンナトリウム（たとえば、Primogel^RおよびExplotab^R）を用いることができる。

【００５８】滑沢剤、たとえばステアリン酸、ステアリン酸金属塩、タルク、高い溶融温度
を有する蜜蝋およびグリセリド、コロイド状シリカ、フマール酸ステアリルナト
リウム、ポリエチレングリコールおよび硫酸アルカリを配合することができる。
非イオン性（たとえば、ポリソルベート２０、ポリソルベート２１、ポリソル
ベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６１、ポリソルベート６５、
ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポリソルベー
ト１２０、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノ
パルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビ
タン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン
酸グリセリルおよびポリビニルアルコール）、アニオン性（たとえば、ドクセー
トナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウム）およびカチオン性（たとえば、塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびセトリミド）またはそれらの混
合物などの界面活性剤を用いることができる。

【００５９】他の適当な薬理学的に許容しうる賦形剤としては、着色剤、芳香剤および緩衝
剤が挙げられる。コーティングもまた、組成物からの活性医薬物質の放出を実質的に遅延させな
いことを条件に本発明による組成物に適用することができる。典型的にフィルム
コーティングを用いることができる。

【００６０】製造プロセス上記のように、本発明はまた本発明による組成物の製造方法にも関する。本発
明の方法は、工程：（i）治療上および／または予防上活性な物質を（ａ）アルカリ物質、（ｂ）結
合特性を有する充填剤、および任意に（ｃ）他の薬理学的に許容しうる賦形剤と
混合して粉末混合物を得、（ii）かくして得られた粉末混合物を水性媒体と接触させて湿潤粉末を得、（iii）かくして得られた湿潤粉末を本明細書において規定されるように該粉末
中の水分含量が最大約５％ｗ／ｗとなるまで室温を超える温度で乾燥させて第一
の粒状混合物を得、（iv）かくして得られた粒状混合物をふるいにかけ、（v）任意に、さらに薬理学的に許容しうる賦形剤を加えて第二の粒状混合物を
得、（vi）任意に、かくして得られた第二の粒状混合物を圧縮して錠剤とし、ついで
（vii）任意に、かくして得られた錠剤をコーティングするを含む。

【００６１】上記方法の各工程は、特定の種類のプロセス工程に適した装置で行う。もちろ
ん、１を超える工程を同じ装置で行うことが有利であるが、ただし、重大な条件
を所望の仕方で制御できなければならない。工程（i）に関しては、最も重要なパラメーターは出発材料の粒度、すなわち
上記のようにとりわけ結合特性を有する充填剤の粒度である。

【００６２】工程（ii）は非常に重要な工程であり、この工程を行う条件は非常に重大であ
る。最も重要なことは、この工程では粉末を造粒プロセスに供するのではなく湿
潤プロセスに供し、その結果、粒状の材料が得られることであり、該粒状の材料
では粉末混合物の個々の粒子は工程（ii）の間に与えられるエネルギー投与量に
より確立される結合力により接触および結合される。本発明者らが研究を行った
ところ、（Ａ）もしも通常の造粒プロセス、すなわち塊状物の生成という結果と
なるプロセスを用いれば、または（Ｂ）もしも直接圧縮（実施例２０ｂを参照）
法、すなわち粉末混合物の湿潤が起こらないので工程（ii）が見当外れであるよ
うなプロセスを用いれば、最終的に得られる組成物は迅速な放出に関する要件を
満たさないことが示された。しかしながら、本明細書の実験セクションに記載す
るように、正しい条件を用いれば、下記に記載する溶解法Ｉを用いた試験の最初
の１０分以内にインビトロで活性物質の殆ど１００％ｗ／ｗ（少なくとも９０〜
９５％ｗ／ｗ）が放出される組成物が得られる。

【００６３】工程（ii）に起こると思われるメカニズムは、活性物質とアルカリ物質とを密
接に接触させ、同時に、最適の崩壊特性および溶解特性を有する組成物の構築に
関して好ましい条件を利用することである。この目的のため、水（あるいは７未
満のｐＨを有する水性媒体）との接触により気体の二酸化炭素を生成しうるアル
カリ物質を使用することが良好であると思われる。なぜなら、湿潤手順の間の気
体の所定の産生が最終組成物の必要な制御放出を容易にする、すなわち最終組成
物が崩壊するときの過剰量の気体産生による速過ぎる崩壊を回避できるからであ
る。この目的のため、本発明者らは実験を行い、活性物質とアルカリ物質とを水
性媒体での処理に供し、しかる後に乾燥させ、ついでかくして得られた粒状材料
を上記方法の工程（i）に用いた。しかしながら、この手順は満足のいく結果と
はならず、得られた組成物は許容できない貯蔵寿命を有する、すなわちアルカリ
物質を用いた活性物質の水性の前処理は活性物質自体の化学的安定性に対してマ
イナスの影響を及ぼすと思われる。

【００６４】工程（ii）での重大なパラメーターは、接触媒体、接触時間およびエネルギー
投入量（すなわち、粒状材料を構築するために粉末混合物に加えるエネルギー）
である。その結果得られる粒状材料の粒度は非常に重要なパラメーターであるが
（上記の議論を参照）、上記のように粒子が軟らかであるかまたは増大した多孔
性を有していれば粒状材料の粒度が主張しているサイズよりも大きくても適当な
組成物を首尾よく得ることが可能である。

【００６５】接触媒体は造粒媒体として用いるのではない、たとえば水溶性の結合剤は該媒
体には含まれない。典型的に該媒体は、上記に記載した組成を有する水性媒体で
ある。好ましい媒体は、エタノールと水を含み、溶媒中のエタノールの濃度が約
０％ｖ／ｖ〜約９５％ｖ／ｖ、たとえば約１０％ｖ／ｖ〜約９０％ｖ／ｖ、約１
０％ｖ／ｖ〜約８０％ｖ／ｖ、約１５％ｖ／ｖ〜約７０％ｖ／ｖ、約１５％ｖ／
ｖ〜約６０％ｖ／ｖ、約２０％ｖ／ｖ〜約５０％ｖ／ｖ、約２０％ｖ／ｖ〜約４
０％ｖ／ｖ、約２５％ｖ／ｖ〜約３５％ｖ／ｖ、たとえば約３３.３％ｖ／ｖで
ある媒体である。特に適した水性媒体は、エタノールと水とを約１：１０〜約１
：１、たとえば約１：３〜約１：１.５、たとえば１：２の容量比で含む媒体で
ある。

【００６６】工程（ii）の間のエネルギー供給に関し、本発明者らは高速インペラー（impe
ller）タイプのミキサーが適していることを見出した。工程（ii）の間に供されるエネルギーは、非連続的に加える、すなわち湿潤練
合（wet-massing）の期間と湿潤休止（wet-resting）の期間（すなわち、実施例
１６に例示するように、混合の間に水性媒体を粉末に加える期間および水性媒体
の添加も混合も行わない期間）を設けるのが有利である。バッチサイズを変えるかまたは装置を変えるときに必要なエネルギー供給を決
定する出発時点として、スイープ容量（swept volume）がガイダンスとなる。

【００６７】スイープ容量はエネルギー投入量と関係し、以下の仕方で定められる。各回転ごとの１つのインペラー刃（impeller blade）により掃き出される垂直
容量は、刃の面積を垂直切片に分割することにより計算される。この容量とイン
ペラーのスピードに基づき、１秒当たりに刃により掃き出される容量は生成物の
容量またはボウル（bowl）の容量と関連付けて決定される。

【００６８】さらに、（ａ）実質的に最終組成物の安定性を損うことなく粒子を水性媒体と
接触させるのに充分であり、および／または（ｂ）最終組成物からの活性物質の
放出速度に悪影響を及ぼすことなく治療上および／または予防上活性な物質およ
びアルカリ物質を水性媒体と接触させるのに充分なエネルギー投入量を可能とす
る適当な装置で工程（ii）を行うことが重要である。

【００６９】上記のように、工程（ii）は、典型的に通常の高剪断ミキサー中、工程（i）
に使用した治療上および／または予防上活性な物質とアルカリ物質との間の接触
を可能とするに充分だが、同時に混合の間に大量の塊状物の生成を回避するに充
分低いエネルギー投入量を用いて行う。

【００７０】第一の粒状混合物の粒子の平均粒度は、粉末混合物を工程（ii）で使用する水
性媒体での反応に供する前の工程（i）からの粉末混合物の平均粒度よりも最大
約１００％大きい。さらに詳細には、第一の粒状混合物の粒子の平均粒度は、粉末混合物を工程（
ii）で使用する水性媒体での反応に供する前の工程（i）からの粉末混合物の平
均粒度よりも最大約９０％、たとえば約８０％、約７５％、約７０％、約６５％
、約６０％、約５５％または約５０％大きい。

【００７１】粒度はまた、ふるい分析の結果によっても表され、以下のサイズが適切である
。工程（i）で得られる粉末は、該粉末をふるい分析に供したときに粒子の少な
くとも約９０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９４
％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも
約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗまたは
少なくとも約９９％ｗ／ｗが１８０μｍのふるいを通過するような粒度を有し、
工程（iii）で得られる第一の粒状混合物は、該粒状組成物をふるい分析に供し
たときに粒子の少なくとも約５０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約５５％ｗ／ｗ
、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％
ｗ／ｗ、少なくとも約７５％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約
８５％ｗ／ｗまたは少なくとも約９０％ｗ／ｗまたは少なくとも約９５％ｗ／ｗ
が１８０μｍのふるいを通過するような粒度を有する。

【００７２】典型的に、第一の粒状混合物の粒子の平均粒度は、最大約２５０μｍ、たとえ
ば最大約２４０μｍ、最大約２３０μｍ、最大約２２０μｍ、最大約２１０μｍ
、最大約２００μｍ、最大約１９０μｍ、最大約１８０μｍ、最大約１７５μｍ
、たとえば最大約１５０μｍ、最大約１２５μｍ、最大約１００μｍ、最大約９
０μｍ、最大約８０μｍまたは最大約７５μｍである。

【００７３】湿潤粒状材料を乾燥させる工程（iii）もまた、もちろん生成物の適切な貯蔵
寿命を得るために重要である。残りの工程は製剤の技術分野でよく知られた工程
であり、当業者であればその詳細が記載されたハンドブックを知っているであろ
う。

【００７４】以下の実施例で本発明をさらに詳細に開示する。材料および方法本発明の開発の過程で調べた組成物に使用する材料は以下に記載するものであ
た。薬局方を参照している場合には、言及した薬局方の最新版を参照している。以下の略語を用いた： Ph.Eur.：ヨーロッパ薬局方ＵＳＰ／ＮＦ：米国薬局方国定処方集（United States Pharmacopoeia National
Formulary）ＤＬＳ：デンマーク薬局方（Dansk Laegemiddelstandard）

【００７５】材料品質製造業者微結晶セルロース Ph.Eur. ＦＭＣ（Avicel PH101）二塩基性リン酸カルシウム、無水ＵＳＰＮＦ Kyowa （リン酸水素カルシウム）重炭酸ナトリウムＵＳＰＮＦ Kirsch ヒドロキシプロピルセルロース（HPC L fine） Ph.Eur. Nippon Soda 低置換ヒドロキシプロピルセルロースＵＳＰＮＦ Shin-Etsu ステアリン酸カルシウム Ph.Eur. Akcros Chemicals エタノール、９６％ＤＬＳ Danisco 精製水 Ph.Eur. マクロゴール６０００（ポリエチレングリコール） Ph.Eur. ＢＡＳＦヒドロキシプロピルメチルセルロース（Pharmacoat 603）ＵＳＰ Shin-Etsu ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Pharmacoat 606W）ＵＳＰ Shin-Etsu ステアリン酸マグネシウム Ph.Eur. Ackros ポリプラスドンＸＬＵＳＰＮＦＩＳＰ Aerosil 200 Ph.Eur. Degussa タルク Ph.Eur. Luzenac val chisone 二酸化チタン Ph.Eur. Bayer ヒドロキシプロピルメチルセルロース５ Ph.Eur. Dow プロピレングリコール Ph.Eur. Arcochemie イブプロフェン Ph.Eur. Albemarle S.A. フロセミド Ph.Eur. Assia Chemical Industries Ltd. ラウリル硫酸ナトリウム Henkel ロルノキシカム Nycomed

【００７６】溶解法Ｉ０.０７ＮＨＣｌ（ロルノキシカム）ロルノキシカムは０.１または０.０７ＮＨＣｌ中などの酸性条件下では非常
に低い溶解度を有する。とりわけ比較的速い放出画分が実際にロルノキシカムを
酸性ｐＨ（胃内のｐＨ状態を模擬したもの）で放出することを示すために溶解法
Ｉを用いる。

【００７７】試験方法装置：固形剤型のためのPh.Eur.溶解試験およびＵＳＰ XXIII<711>装置２、Sota
x AT7およびPerkin Elmer UV/VIS分光計ラムダ２を装備。ラムダ系列UV/VIS分光
計バージョン3.0/JAN94のためのPerkin-Elmer溶解ソフトウエアを用いて連続的
に行った。ガラス繊維フィルター：Whatman GF/F 溶解媒体：９００.０ｍｌ溶解媒体（下記参照）回転数：１００ｒｐｍスターラー：Paddle 溶解媒体の温度：３７℃±０.５℃ 測定時間：試験開始の各５分および２０分後（詳細は下記実施例に記載）

【００７８】分析方法検出波長：λ＝３７８ｎｍ測定装置：ＵＶ／ＶＩＳ−分光光度計、１ｃｍキュベット試薬の調製溶解媒体：５０.０ｇの塩化ナトリウムを計量し、１４１.６ｍｌの濃塩酸を測量
する。これら薬剤を蒸留水に溶解し、蒸留水で２５Ｌまで希釈する。標準ストック溶液：２００μｇ／ｍｌの濃度のロルノキシカムを含む２つのストック
溶液（Ｓ_１およびＳ_２）を調製した。ロルノキシカムは標準の溶媒（下記参照）
中に溶解する。標準：２０.００ｍｌの各ストック溶液を参照容器（下記参照）に加える。標準のための溶媒：１.５％ｗ／ｗ酢酸ナトリウム水溶液：メタノール（１：１
）

【００７９】試験手順９００ｍｌの溶解媒体を各容器（典型的に生成物については３つまたは６つの
容器および参照溶液については１つの容器）に充填する。この媒体を３７℃±０
.５℃に加熱する。試験すべき生成物（たとえば、治療上および／または予防上
活性な物質、粒状組成物、粒状物（granulate）、顆粒、または錠剤、カプセル
剤もしくはサシェ剤の形態の組成物）を容器に入れる。最後の容器に２０.０ｍ
ｌの各ストック溶液を加える。軸の回転（spindle）を開始し、試料および標準
の吸光度を３７８ｎｍで測定し、ゼロを溶解媒体に設定した。溶解したパーセントを適当な時間間隔で測定する。

【００８０】溶解法の計算溶解したパーセントは、参照容器中の外部標準を参照して計算した。参照容器中の標準の濃度は下記式により計算した。

【数１】上記式中：ｑ^１＝Ｓ_１について計量した標準の量（ｍｇ）ｑ^２＝Ｓ_２について計量した標準の量（ｍｇ）２０＝参照容器に加えたＳ_１およびＳ_２の容量（ｍｌ）Ｖ＝標準の希釈容量（ｍｌ）９４０＝標準（Ｓ_１およびＳ_２）を参照容器に加えた後の容器中の容量（ｍｌ
）１０００＝１０００ｍｌへの変換係数

【００８１】溶解したパーセントとしてのロルノキシカムの含量は下記式により計算した。

【数２】上記式中：ａｂｓ_試料＝試料を入れた各容器で測定した吸光度ＳｔＡ＝標準を入れた容器中の１０００ｍｌ当たりのロルノキシカム（ｍｇ
）９００＝媒体の容量（ｍｌ）１００＝パーセントに変換するための係数ａｂｓ_標準＝標準を入れた容器で測定した吸光度１０００＝標準の濃度をｍｇ／ｍｌに変換するための係数８＝錠剤中の主張した含量（ｍｇ）ｎ＝標準の有効性（％）１００＝パーセントに変換するための係数

【００８２】溶解速度の決定−溶解度法Ｉ活性物質の溶解速度は、上記「溶解法Ｉ」の表題のもとに記載したのと同じ手
順を用い、記載した計算法に適切な変更を加えて行う。錠剤の粉砕に対する耐性試験この試験は、Ph.Eur.1997,pp135-136に記載されたガイドラインに従って行う
。

【００８３】下記の実施例は本発明の特定の態様を説明することを意図したものであって、
いかなる意味においても本発明を限定することを意図するものではない。実施例１最終組成物の溶解速度に及ぼす種々のプロセスパラメーターの影響の探索本発明者らによる最初の探索は、治療上および／または予防上活性な物質の溶
解速度が使用した製造プロセスに依存するように思われることを示した。とりわ
け、たとえば、（i）反応媒体を添加する間の噴霧圧、（ii）反応時間、（iii）
添加した反応媒体の量、および（iv）混合強度（すなわち、チョッパー（choppe
r）の±使用）などの重大なパラメーターを制御する必要があると判断された。
従って、中心点の反復（replication）を用いた２^４階乗デザイン（factorial d
esign）に基づく実験室テストを行った。

【００８４】これらテストの目的は、組成物からの治療上および／または予防上活性な物質
の溶解に及ぼす所定のプロセスパラメーターの影響を探索することであった。本
明細書に記載した溶解法Ｉを用いて溶解試験を０.０７Ｎ塩酸中で行い、溶解試
験の２０分後に放出され溶解した活性物質の量を決定した。

【００８５】探索した因子およびレベルは下記に掲げたとおりである。因子低レベル高レベル噴霧圧^ａ０.５バール２.０バール反応時間^ｂ２分９分媒体の量１４４０ｇ１６４０ｇ混合強度 − ＋^ｃ（チョッパーの±使用）^ａ：噴霧圧は空気をノズルに導入する直前に測定した。^ｂ：水の分散時間を除く^ｃ：チョッパーのスピードは１であった。

【００８６】このデザインには２０のテストが含まれ、中心点（チョッパーを使用（＋）ま
たはチョッパーなし（−））は１度だけ反復した。各テストに使用した組成物を
テスト１（バッチＮｏ．３００６９７３３）に使用した製造プロセスとともに下
記に記載してある。他のテストの製造プロセスは、上記プロセスパラメーターを
試験するために必要な変更以外はテスト１に従った（下記表１参照）。

【００８７】 I ロルノキシカム８０.０ｇ II 炭酸水素ナトリウム４００.０ｇ III Avicel PH101 ９６０.０ｇ IV 無水リン酸水素カルシウム１１０４.０ｇ V Ｌ−ＨＰＣ４８０.０ｇ VI ヒドロキシプロピルセルロース１６０.０ｇ VII 精製水１２３０.０ｇ VIII エタノール９９.９％４１０.０ｇ IX ステアリン酸カルシウム５.０ｇ* *I〜VIの全体で１ｋｇに対して調節した量

【００８８】 II〜VIをフィールダーインテンシブミキサー中、インペラースピード１を用い
、チョッパーを用いることなく６分間混合した。ついで、１ｋｇのアリコートを
Iとともにプラネタリー（planetary）ミキサー中で１０分間混合した。この混合
物を０.５ｍｍのふるいにかけ、ついで残りのII〜VI混合物とフィールダー中で
混合した。 VII＋VIIIを混合し、２成分ノズルにより混合物（I〜VI）に０.５バールの噴
霧圧、約２分の噴霧時間にて適用した。インペラーのスピードは１であり、チョ
ッパーのスピードは１であった。噴霧が完了したとき、インペラーのスピード１
およびチョッパーのスピード１にて混合を９分間続けた。

【００８９】上記湿潤混合物の乾燥を、Aeromatic流動床中、入口の空気温度６５℃にて行
った。乾燥を４５分間続けた。その後、混合物を１.０ｍｍのふるいにかけ、乾
燥プロセスを入口の空気温度８０℃にて続けた。出口の温度が５０℃に達したと
き、約２０分後に乾燥を停止した。かくして得られた粒状混合物１２００ｇを０.７ｍｍのふるいにかけた。IXを
０.３ｍｍのふるいにかけ、上記ふるいにかけた粒状混合物１０００ｇとプラネ
タリーミキサー中で１０分間混合した。かくして得られた粒状混合物をKorsch回転打錠器で圧縮した。パンチ：９.５
ｍｍ。調剤カップ（compound cup）を用いた。錠剤の重量：３２０ｍｇ。使用したプロセスパラメーターおよびテスト１〜２０に対応する組成物から得
られた溶解速度を下記表１に示す。

【００９０】表１

【表１】

【００９１】一般に、錠剤の下記技術特性が得られた（非コーティングコア）：水分含量（ＬＯＤ − ７０℃で３０分間）：１.４〜２.２％崩壊時間（平均）：３〜６分錠剤の硬さ（粉砕強度）（平均）：８０〜１００Ｎ塊の均一性（Ｓ_ｒｅｌ）：１〜２％

【００９２】結論上記表１に示すように、試験した種々の組成物からのロルノキシカムの溶解は
７９％ｗ／ｗ〜約９４％ｗ／ｗと様々であった（溶解した量は、本明細書に記載
した溶解法Ｉを用いた溶解試験の２０分後に決定した）。統計的分析は、溶解速度に及ぼす影響に関して下記プロセスパラメーターが５
％レベルで有意であるかまたはほとんど有意であった。噴霧圧（Ｐ＝０.０３）媒体の量（Ｐ＝０.０６）噴霧圧と媒体の量との間の相互作用（Ｐ＝０.０２）噴霧圧とチョッパーとの間の相互作用（Ｐ＝０.０３）媒体の量と反応時間との間の相互作用（Ｐ＝０.０２）噴霧圧、反応時間および媒体の量の間の相互作用（Ｐ＝０.０４）

【００９３】実施例２０.０７Ｎ塩酸中でのロルノキシカムの迅速放出を有するロルノキシカム組成物
のデザイン実施例１に記載した因子デザインで得られた結果に基づき、および２０分後で
のほとんど１００％ｗ／ｗの放出に近似または達成することを目指し、プロセス
パラメーターの値の３つの理想的な推定値を計算した。これらプロセスパラメー
ターの値を下記表２に記載してある。組成および製造プロセスは実施例１に記載
したテスト１と同じであった。

【００９４】表２

【表２】 *水の分散時間を除く。

【００９５】テスト１〜３はセルロース（Ming Taiから供給された微結晶セルロース）を用
いて製造した。（i）組成物の技術特性に関して得られた結果、および（ii）組
成物からのロルノキシカムの放出に関して得られた結果が微結晶セルロースの特
定の品質の使用により影響されるか否かを調べるため、他の供給者（ＦＭＣ）か
らの他の品質をテスト４（バッチＮｏ．２６０８９７３２）に含めた。テスト４
は表２のテスト１と同じであった。テスト１〜４から得られた錠剤の技術特性は実施例１で得られた結果と同じで
あった。

【００９６】結論表２に示すように、９８％ｗ／ｗの放出が２０分後に達成された、すなわち実
施例１で得られた溶解速度に比べて溶解速度が有意に改善された。それゆえ、放
出されたパーセントは１００％に近づいた。表２に示したテスト４（２６０８９７３２ＦＭＣ）からの結果をテスト１（
１５０８９７３４ Ming Tai）からの結果と比較すると、放出または組成物の技
術特性に有意の差異は観察されなかった。

【００９７】実施例３使用した炭酸水素ナトリウムの品質の影響の探索以下に記載する実験室テストは、異なる供給者から得た炭酸水素ナトリウムの
使用に基づくものであった。 Kirschから供給された炭酸水素ナトリウム（平均粒度〜１２０μｍ）を試験す
るため、２つの同一の組成物（バッチＮｏ．２３０７９７３３および２３０７９
７３５に対応するテスト）を製造した。以前に、Toshoから供給された炭酸水素
ナトリウム（平均粒度〜１０５μｍ）を使用した。製造プロセスパラメーターは実施例の表１に記載したテスト５と同じであった
。

【００９８】コアの溶解特性両テストについて約９４％ｗ／ｗ（本明細書に記載した溶解法Ｉを用いて２０
分後に溶解したパーセント）技術特性は実施例１に記載したものと同じであった。

【００９９】結論行った２つのテストの放出結果に有意の差異は認められない、すなわち使用し
た炭酸水素ナトリウムの品質はロルノキシカム含有組成物の溶解挙動に対して試
験した変動内で有意の影響を及ぼさないと思われる。さらに、平均粒度に関する
小さな変動は本発明による組成物の溶解挙動に対して重要な影響を及ぼすものと
は思われない。

【０１００】実施例４溶解挙動に及ぼすプロセスパラメーター（反応媒体の適用）の影響の探索以下に記載する実験室テストは１−成分ノズルの使用に基づいていた。このテスト（バッチＮｏ．２７０８９７３２）では反応媒体を適用するために
１−成分ノズルを用いた。組成および製造プロセスは以下のパラメーター以外は
実施例１のテスト１と同じである。噴霧圧：３.５バール反応時間：１６分反応媒体の量：１４４０ｇチョッパーの使用なし。

【０１０１】コアの溶解特性２０分後の放出は９８.３％であった。錠剤の技術特性は実施例１に示したものと同じであった。結論実施例２のテスト４と比較したときに放出挙動に有意の差異は認められない。
従って、製造スケールに１−成分ノズルを使用することは可能であるに違いない
。

【０１０２】実施例５製造スケールレベルへのスケールアップ製造スケールテスト：１つのテスト（コアのバッチＮｏ．９６２６２０）を製造スケールまでスケー
ルアップした。２５０,０００個の錠剤のバッチサイズの組成および製造プロセ
スは下記のとおりである：（Ｋｇ／２５０,０００錠剤） I ロルノキシカム２.０ｋｇ II 炭酸水素ナトリウム１０.０ｋｇ III 微結晶セルロースPH101 ２４.０ｋｇ IV 無水リン酸水素カルシウム２７.６ｋｇ V Ｌ−ＨＰＣ１２.０ｋｇ VI ヒドロキシプロピルセルロース４.０ｋｇ VII ステアリン酸カルシウム０.４ｋｇ VIII 精製水２７.０ｋｇ IX エタノール９.０ｋｇ X Filmcoat K01187 ３０.３ｋｇ

【０１０３】 II〜VIをディオスナインテンシブミキサー中、インペラースピード１およびチ
ョッパースピード１を用いて１分間混合した。ついで、ミキサーから１０ｋｇの
アリコートを取り出した。この試料５ｋｇを手動でIと混合した。残りのII〜VI
混合物の小部分をQuadro Comil U20中、０６２Ｒふるいでふるいにかけた。つい
で、I〜VI混合物をふるいにかけ、II〜VI混合物の残りの部分に加え、ディオス
ナインテンシブミキサー中で残りのII〜VI混合物と混合した。１分間、インペラ
ースピードは１であり、チョッパーは１であった。

【０１０４】 VIIIとIXを混合し、１成分ノズル（Delevan 1/4BNM22X）により上記混合物に
６.２バールの噴霧圧、約３分の噴霧時間にて適用した。インペラーのスピード
は１であり、チョッパーのスピードは１であった。噴霧が完了したとき、インペ
ラーのスピード１にて反応を１３分間続け、チョッパーは使用しなかった。

【０１０５】乾燥をAeromatic流動床中、入口の空気温度約６５℃にて行い、４５分間続け
た。ついで乾燥プロセスを入口の空気温度約８０℃にて続けた。出口の温度が約
４２℃でＲＨ％（混合物全体について）が約１７％のとき、乾燥を停止した。か
くして得られた粒状混合物のＬＯＤは１.０％と決定された。得られた粒状混合物をFrewitt中、０.７１ｍｍのふるいにかけた。VIIをQuadr
o Comil U20中、０６２Ｒふるいでふるいにかけ、ふるいにかけた粒状混合物と
ディオスナインテンシブミキサー中で２５秒間混合した。インペラーのスピード
は１であった。かくして得られた粒状混合物をManestyより供給されたBeta圧縮回転打錠器を
使用して打錠した。パンチ：９.５ｍｍ。調剤カップを用いた。

【０１０６】非コーティング錠剤の技術特性湿度（ＬＯＤ）：１.２〜１.４％崩壊時間：１分４５秒〜２分錠剤の硬さ：８０〜１００Ｎコアの溶解特性２０分後に９９.２５％ｗ／ｗが放出された（本明細書に記載した溶解法Ｉ）。

【０１０７】上記コアを３つのノズルを有するAccela Cota 150中、白色ＨＰＭＣコート（F
ilmcoat K01187）でコーティングした（コーティングした錠剤のバッチＮｏ．：
９６２６４０）。噴霧圧はコントロールパネルで測定した６バールであり、流速
はプロセスの開始時で約１７５ｇ／分、プロセスの終了時で約１３０ｇ／分であ
った。コーティングの組成は以下のとおりである： I メチルヒドロキシプロピルセルロース１.４３ｋｇ II プロピレングリコール０.２８ｋｇ III 二酸化チタン０.９０ｋｇ IV タルク０.９０ｋｇ V 精製水２６.７０ｋｇ

【０１０８】コーティング錠剤の溶解特性２０分後に９８.６２％ｗ／ｗが放出された（本明細書に記載した溶解法Ｉ）。
湿度（ＬＯＤ）：２.４〜２.６％結論得られた結果は、製造スケールであってもロルノキシカム錠剤からのロルノキ
シカムの殆ど１００％の放出および溶解が得られることを示している。

【０１０９】実施例６溶解挙動に及ぼす粒状組成物の粒度の影響の探索錠剤の実験室テスト（錠剤を調製するのに使用した粒状組成物の粒度：２１２ミ
クロン以上または以下）１つの粒状組成物のバッチ（バッチＮｏ．０８０７９７３１）を２つのフラク
ション、すなわち細かい（平均粒度（ＰＳ）＜２１２ミクロン）材料および粗い
（平均粒度＞２１２ミクロン）材料に分けた。これら２つのフラクション（バッ
チＮｏ．０７１０９７３１Ａ＝＜２１２μｍおよびバッチＮｏ．０７１０９７３
１Ｂ＝＞２１２μｍ）に基づいて錠剤を製造した。

【０１１０】溶解挙動ＰＳ＜２１２μｍの粒状組成物に基づく錠剤の２０分溶解：９３.１％ＰＳ＞２１２μｍの粒状組成物に基づく錠剤の２０分溶解：８５.４％結論錠剤製造プロセスに使用した粒状組成物の粒度は、放出速度に有意に影響を及
ぼすと思われる。さらに、小さな平均粒度は大きな平均粒度に比べて速い溶解に
関して一層良好な挙動を有すると思われる。

【０１１１】実施例７製造スケールへのスケールアップこのテストでは、（i）反応媒体の噴霧化のためのノズルのタイプ、（ii）反
応媒体の量および（iii）反応時間以外は実施例５に記載した方法と同じ方法に
従って５つのバッチを調製した。実施例７では媒体の分散のためにシャワータイ
プを用いたが、これは本当の噴霧を与えるものではない。これらテストのプロセ
スパラメーターを表３に示す。

【０１１２】表３

【表３】 *：水の分散時間；約２分を含む技術特性は実施例５で得られたものと同じであった。これらコアを実施例５の記載と同様にしてコーティングした。

【０１１３】コーティング錠剤の２０分溶解テスト１（９７２５６０（コアのバッチＮｏ．：９７２５１０））のコーティン
グ錠剤：１００.４％テスト２（９７２５７０（コアのバッチＮｏ．：９７２５２０））のコーティン
グ錠剤：１００.４％テスト３（９７２５８０（コアのバッチＮｏ．：９７２５３０））のコーティン
グ錠剤：９９.０％テスト４（９７２６００（コアのバッチＮｏ．：９７２５４０））のコーティン
グ錠剤：９６.１％テスト１（９７２５９０（コアのバッチＮｏ．：９７２５５０））のコーティン
グ錠剤：９４.１％

【０１１４】上記結果は、コーティング溶液の量および反応時間が重大であることを示して
いる（実施例１に記載した実験室テストからの結果を支持）。しかしながら、反
応媒体を粉末に分布させる方法は製造スケールにとって重大であるとは思われな
い。結論約８分に対応する水の分散時間を含む反応時間が、少なくとも約１４４０ｇの
反応媒体／１０,０００錠剤には必要であると思われる。約６分またはそれ以下
に対応する水の分散時間を含む反応時間では、２０分後に１００％近い放出を有
するバッチを得ることは難しいであろう。

【０１１５】実施例８最終組成物に及ぼす炭酸水素ナトリウムおよびリン酸水素カルシウムの影響の探
索重要な賦形剤の粒度が溶解特性および／または技術特性に及ぼす影響を調べる
実験室テストは、中心点の２反復を用いた２^４階乗デザインに基づいていた。これらテストの目的は、以下に掲げた因子およびレベルが技術特性に及ぼす影
響を見出すことであった。

【０１１６】１９のテストを行った。製造プロセスは実施例１のテスト１と同じであったが
、噴霧圧は２.２バールに設定し、反応時間（水の分散時間を除く）は１６分で
チョッパーは用いなかった。因子１２３４ μｍ μｍ μｍ μｍＮａＨＣＯ_３４０８６１２２２００ＣａＨＰＯ_４１１２５*,３０６０１２８ *：この成分のバッチＮｏ．は実施例１に使用したバッチＮｏ．と同じである。２０分溶解（満足のいくまたは殆ど満足のいく脆さ（friability）を有するバ
ッチについて）、ＣａＨＰＯ_４およびＮａＨＣＯ_３の粒度および技術特性を表４
に示す。

【０１１７】表４

【表４】 *：この成分のバッチＮｏ．は実施例１に使用したバッチＮｏ．と同じである。

【０１１８】粉砕強度および崩壊に関するAnova分散（variance）分析を以下に示す：分散の分析−粉砕強度−タイプIII平方の合計（Sums of Squares）

【表５】Ｆ比はすべて説明がつかない（residual）平均平方誤差に基づく。

【０１１９】上記で得られた結果は図１および図２に示してあり、使用したリン酸水素カル
シウムの粒度が錠剤の粉砕強度に対して有意の影響を及ぼすことを示している。
使用した炭酸水素ナトリウムの粒度は、錠剤の粉砕強度に対して殆どまたは全く
影響を及ぼさないと思われる。

【０１２０】分散の分析−崩壊−タイプIII平方の合計

【表６】Ｆ比はすべて説明がつかない平均平方誤差に基づく。

【０１２１】上記で得られた結果は図３に示してあり、使用したリン酸水素カルシウムの粒
度が錠剤の崩壊時間に有意の影響を及ぼすのに対して、使用した炭酸水素ナトリ
ウムの粒度が錠剤の崩壊時間に及ぼす影響ははるかに小さいと思われることを示
している。結論ＣａＨＰＯ_４の粒度は技術特性（脆さおよび崩壊時間）に対して有意の影響を
及ぼす。約１１μｍ、６０μｍおよび１２８μｍの平均粒度を有するＣａＨＰＯ_４は硬い錠剤を与えず、その大部分の脆さ％が１００に近い錠剤を与える。しか
しながら、ＮａＨＣＯ_３の粒度は技術特性に有意の影響を及ぼさないと思われる
。

【０１２２】実施例９水ベースの反応水のみからなる反応媒体を用いた３つのテストを行った。組成および製造プロ
セスは、実施例８による粒度に関するテストと同じであった。これらテストの結
果を表５に示す。

【０１２３】表５

【表７】

【０１２４】結論１４４０ｇ／１０,０００錠剤の媒体量を用いたテスト１および３は、約９１
〜９５％ｗ／ｗの放出を与えた（本明細書に記載する溶解法Ｉ）。より多量の媒
体（テスト２）は、６５.８％ｗ／ｗの低い放出および一層長い崩壊時間を与え
た。テスト２の粒状組成物の平均粒度はテスト１および３のものより大きい。

【０１２５】実施例１０製造スケールへのスケールアップ２つのテスト（コアのバッチＮｏ．：０２０５９０および０２０６００）を製
造スケールで調製した。コアの組成および製造プロセスは、表３中のテスト２（
実施例７）（スケールアップ２）と同じであった。この一連のバッチの目的は、コーティング後の錠剤中の水分含量を最小にする
ために（高すぎる水分含量はロルノキシカムの崩壊を導く）コーティングプロセ
スを改善することであった。コーティングプロセスの変更は、コーティングの間の製品の温度を約１０℃上
昇させることによって、液体の流速を約８０ｇ／分に下げることによって、およ
びコーティングを適用した後に１時間の乾燥を導入することによって行った。

【０１２６】コアの技術特性バッチＮｏ．：０２０５９００２０６００湿度（ＬＯＤ）：１.３３％１.３９％崩壊：２〜４分２〜３分錠剤の硬さ：９０〜１２０Ｎ９０〜１２０Ｎ

【０１２７】コアの２０分溶解０２０５９０：９７.３％０２０６００：９７.９％コーティング錠剤の２０分溶解０２１１７０（コアのバッチＮｏ．：０２０５９０）：９７.６％０２０６４０（コアのバッチＮｏ．：０２０６００）：９６.８％湿度（ＬＯＤ）：１.３〜１.５％

【０１２８】結論錠剤の水分含量は約２.０またはそれ以上から１.５％以下の値に低減した。崩壊時間のわずかな増大は、約２.０Ｎの錠剤の硬さの増大によるものであっ
た。

【０１２９】実施例１１水ベースの反応を用いた製造スケールのテスト水のみからなる反応媒体に基づく１つのバッチ（Ｎｏ．０２０５６０）を製造
スケールで調製した。コアの組成および製造プロセスは、反応媒体（本実施例で
は精製水である）以外は実施例１０のテストと同じであった。反応時間（水の分
散時間、約２分を含む）は１６分であった。錠剤を実施例１０の記載と同様にして圧縮した。

【０１３０】コアの技術特性湿度（ＬＯＤ）：１.４％崩壊時間（分）：１分３０秒錠剤の硬さ：５０〜７０Ｎコアの２０分溶解実施例１０の記載と同じプロセスパラメーターを用いてコーティングプロセス
を行った。

【０１３１】コーティング錠剤の２０分溶解０２０６１０（コアのバッチＮｏ．：０２０５６０）：９１％ｗ／ｗ湿度（ＬＯＤ）：１.３％結論製造スケールでの水ベースの反応（この場合、水以外の他の溶媒を使用しない
）は低い錠剤の硬さを与えた。この錠剤の硬さは、コーティングプロセスの間に
若干の問題を提起した。２０分後の放出は実施例１０で得られた結果に比べて低
いように思われる。

【０１３２】実施例１２ロルノキシカムの化学的分解に対して結合反応条件が及ぼす影響の探索本実施例の目的は、ロルノキシカムの化学的分解に関して望ましい安定性特性
に影響を及ぼすことなく、活性医薬物質（ロルノキシカム）とアルカリ物質（炭
酸水素ナトリウム）との間の反応を他の成分および薬理学的に許容しうる賦形剤
を添加する前に適切に行うことができるか否かを調べることであった。

【０１３３】実施例１に掲げた組成を有する錠剤の１つのバッチを、実施例１の記載に従い
、１.３バールの噴霧圧、９分の反応時間、インペラースピードおよびチョッパ
ースピード１、および１４４０ｇの反応媒体量を用いて製造した。以下に記載す
るフィルムを用いてコアをフィルムコーティングした： Pharmacoat 603（ＨＰＭＣ）１０８ｇ Macrogol 6000 ９ｇ二酸化チタン４１ｇタルク８ｇ精製水３７４ｇエタノール６５５ｇ

【０１３４】かくして得られたコーティング錠剤を二重アルミニウムブリスターパッケージ
にパッケージングした。下記組成を有する錠剤の第二のバッチ（ｂ）を以下のようにして製造した：８ｇの炭酸水素ナトリウムを１２０ｇの水に溶解し、６００ｇのエタノール中
の３２ｇのロルノキシカムの懸濁液と混合した。気体の二酸化炭素が生成する間
にロルノキシカムは溶解した。１００ｇのPharmacoat 606Wを加え、溶解した。
２１２ｇの炭酸水素ナトリウムを混合し、溶解した。得られた溶液を実験室サイ
ズのミキサー中でAvicelと混合した。この湿潤混合物を乾燥させ、ついでステア
リン酸マグネシウムおよびポリプラスドンＸＬと上記実験室スケールのミキサー
中で混合した。

【０１３５】ロルノキシカム３２ｇ炭酸水素ナトリウム２２０ｇ Avicel PH101 ９９８ｇ Pharmacoat 606W １００ｇ Aerosil200 １２ｇステアリン酸マグネシウム４ｇポリプラスドンＸＬ３４ｇ錠剤を上記表に示したフィルムコーティングでコーティングした。適用する乾
燥物質の量は、調製する錠剤の数に合わせて調節した。コーティングした錠剤を密封ガラス容器に充填した。

【０１３６】２つのバッチ（ａおよびｂ；ともに耐水性パッケージに充填）を６ヶ月間室温
に暴露し、その間、３ヶ月後に中間の測定を行った。下記にその結果を示す（崩
壊生成物ＨＮ３３１４４はロルノキシカムの崩壊生成物である）：バッチ崩壊生成物ＨＮ３３１４４崩壊生成物の全量全重量の％ｗ／ｗ全重量の％ｗ／ｗ３ヶ月６ヶ月３ヶ月６ヶ月ａ０.１０.２０.２０.２ｂ０.８０.７２.６２.９結論他の錠剤化賦形剤と混合する前にコンジュゲート（たとえば、ロルノキシカム
のナトリウム塩）を生成することは、ロルノキシカムの化学的安定性に関して低
い安定性を有する生成物を導くと思われる。

【０１３７】実施例１３錠剤の硬さに対してリン酸水素カルシウムの粒度が及ぼす影響の製造スケールで
の探索実施例８での知見に基づき、製造スケールでのテストを行った。これら実験は
治療上活性な物質を加えることなく行った。４つのテストを行い、これらテストに用いたバッチは、リン酸水素カルシウム
を下記に記載する平均粒度を有する品質で用いたことと、治療上活性な物質であ
るロルノキシカムを組成から外したことの唯一の変更以外は実施例１０の記載と
同様にして製造した（バッチサイズ：８０ｋｇ）。

【０１３８】使用したリン酸水素カルシウムの種々の品質の平均粒度は以下のとおりであり
、粒度はレーザー光散乱により決定した：表６

【表８】

【０１３９】結論テスト１（バッチＮｏ．１００２３４６０）およびテスト２（バッチＮｏ．１
００２３４６３）から得られた錠剤の硬さは、実施例８の知見、すなわち平均粒
度の増大は錠剤の硬さの低減した錠剤を導くという知見と一致するものである。表６から、平均粒度が１７μｍと低くとも許容しうる錠剤の硬さを得ることが
可能であることもわかる（テスト３）。さらに、異なる平均粒度を有する異なる
品質のリン酸水素カルシウムの混合物を使用したとしても、得られる平均粒度が
適当なサイズである限り（小さすぎることも大きすぎることもない）許容しうる
錠剤の硬さを得ることができる（テスト４を参照）。後者は粒度分布を変えても
得ることができる。

【０１４０】実施例１４組成物中へのロルノキシカムの配合を含む実施例１３の製造スケールでの継続実施例１３の結果は、約３０μｍのＣａＨＰＯ_４の品質および得られる平均粒
度が約３０μｍの異なるＣａＨＰＯ_４の品質の混合物の両者が、許容しうる硬さ
を有する錠剤へと導くであろうことを示した。しかしながら、実施例１３で調製
した錠剤は治療上活性な物質を含んでいなかった。それゆえ、たとえばロルノキ
シカムなどの治療上活性な物質を含有する錠剤についても同じ結論が有効である
か否かを試験した。

【０１４１】以下のバッチを実施例１０の記載と同様にして調製した：１．実施例１３のバッチＮｏ．１００２３４６０と同じタイプのＣａＨＰＯ_４を
含むバッチＮｏ．１００２５２７９２．実施例１３のバッチＮｏ．１００２３４６０と同じタイプのＣａＨＰＯ_４を
含むバッチＮｏ．１００２５２８０３．実施例１３のバッチＮｏ．１００２３４６２と同じタイプのＣａＨＰＯ_４を
含むバッチＮｏ．１００２５２８１４．実施例１３のバッチＮｏ．１００２３４６２と同じタイプのＣａＨＰＯ_４を
含むバッチＮｏ．１００２５２８２

【０１４２】以下の結果を得た：表７

【表９】ｓ＝標準偏差ｎ＝試験数

【０１４３】結論上記に掲げたバッチから得られた錠剤の硬さは、すべてのバッチについて満足
のいくものである。このことは、平均粒度が許容しうるレベルの約３０μｍに近
い限り、異なる粒度のＣａＨＰＯ_４バッチを混合することが可能であることを意
味する。さらに、ロルノキシカムを組成物中に配合しても錠剤の硬さに対して実
際上の影響を及ぼさないように思われる。

【０１４４】実施例１５実験室スケールのテスト − 水性媒体で処理した後に粉末混合物の粒度を低減
することの効果実験室スケールで、バッチサイズを４.４８ｋｇとした以外は実施例８の記載
と同様にして（実施例８ではバッチサイズは３.２ｋｇであった）錠剤コアを製
造した。個々の錠剤の組成は実施例１に示した組成と同じであった。下記成分お
よび量を用いてバッチを調製した：

【０１４５】 I ロルノキシカム１１２.０ｇ II 重炭酸ナトリウム５６０.０ｇ III Avicel PH101 １３４４.０ｇ IV 無水リン酸水素カルシウム１５４６.０ｇ V Ｌ−ＨＰＣ６７２.０ｇ VI ヒドロキシプロピルセルロース２２４.０ｇ VII 精製水１５１２.０ｇ VIII エタノール９９.９％５０４.０ｇ IX ステアリン酸カルシウム５.０ｇ* *I〜VIの全体で１ｋｇに対して調節した量、すなわちステアリン酸カルシウムの
含量は５.０ｇ／ｋｇである。

【０１４６】以下の結果を得た：表８

【表１０】＃：粒状材料の造粒または乾燥の間または後に適用した粒度（ＰＳ）低減法（乾
燥ふるい（dry sieving）は低減法を湿潤粒状材料の乾燥後に適用することを意
味する；湿潤ふるい（wet sieving）は低減法を粒状材料が湿潤している間、乾
燥前に適用することを意味する；半湿潤乾燥は低減法を適用する前に粒状材料が
殆ど乾燥していることを意味する） *：ふるい１８０μｍを通った％

【０１４７】結論すべての粒子低減法が適しているように思われる。しかしながら、コーンミル
法が最も有効であると思われるが、最も時間がかかるものでもある。実施例１に従い、チョッパーを積極的に活用することによって塊状物の生成を
回避しようとするテストＮｏ．６（バッチＮｏ．２８０５９９３１）での試みは
プロセスを穏やかに改善したのみであった。というのは、塊状物は依然として存
在し、溶解も依然としてかなり低いからである。

【０１４８】実施例１６実験室スケールのテスト − 非連続的な湿潤練合を導入することの効果実験室スケールで、湿潤練合相を変化させた以外は実施例１５の記載と同様に
して錠剤コアを製造した。

【０１４９】表９

【表１１】

【０１５０】結論上記に掲げたデータから明らかなように、湿潤練合相の間に攪拌しない期間を
導入することは、実施例１５に記載したように乾燥粒状物を製粉することによっ
て達成されるものよりも明らかに向上した溶解データを与える。しかしながら、攪拌しない期間の使用は、攪拌（すなわち、エネルギー投入量
）の過剰または過小のいずれともならないように調節しなければならない。例と
して、テストＮｏ．４（バッチＮｏ．２３０３９９３５）では全体として湿潤練
合が短すぎるのが明らかであり（溶解の結果はかなり低い）、一方、テストＮｏ
．７（バッチＮｏ．２６０３９９３１）では余りにも多くの攪拌を用いていると
思われる。それゆえ、テストＮｏ．４および７の溶解データはテストＮｏ．１（
バッチＮｏ．１２０３９９３３）から得られる溶解データほど高くはない。

【０１５１】実施例１７実施例１６と同様の構成だが一層小さなバッチサイズを用いた構成を試験するた
めの実験室スケールのテストバッチサイズの影響を試験するためにバッチサイズを３.２ｋｇに低減した以
外は実施例１６と同様にして実験室スケールのバッチを製造した。この３.２ｋ
ｇというバッチサイズは、実施例８と全く同じ組成物を与える。実際、バッチＮ
ｏ．１８０３９８３２、２４０３９８３２、３１０３９８３３および１４０４９
８３２は実施例８からのものであり、データの比較を容易にするためにここでも
再び引用した。

【０１５２】以下の結果が得られた：表１０

【表１２】 ^＊：「湿潤練合時間（wet massing time）」および「湿潤練合の中断（wet mass
ing interruption）」は以下のように理解すべきである。湿潤練合時間：１＋１
＋１＋１および湿潤練合の中断３＋３＋３＋３は、以下の方法によって粒状物を
調製することを意味する：１分間の湿潤練合、ついで３分間の中断、ついで１分
間の湿潤練合、ついで３分間の中断、等々。＃：１を超える平均値が示されている場合は、同じテストＮｏ．からの錠剤で分
析を繰り返した。

【０１５３】結論実施例１７ではバッチサイズが小さかったが、実施例１６での結論は実施例１
７のテストにも有効である。上記湿潤練合の間隔をあける構成を使用することに
は、得られる溶解結果に関して顕著な利点が存在する。さらに、湿潤練合相の中
断が異なる実施例１６および１７の全てのバッチのうち、いずれのバッチも非常
に細かな粒度を有するものでないことに着目することは興味深い。このことは、
粒状材料の粒度が溶解速度に影響を及ぼす唯一のパラメーターではないことを示
している。

【０１５４】実施例１８治療上活性な物質としてイブプロフェンを用いた実験室スケールのテスト実験室スケールで、３つのタイプの錠剤コアを製造した。第一のタイプ（バッ
チＮｏ．１００５９９３２）は、ロルノキシカムの代わりにイブプロフェンを用
いた以外は実施例８の記載と同様にして製造した。それゆえ、その組成は以下の
とおりである： I イブプロフェン８０.０ｇ II 重炭酸ナトリウム４００.０ｇ III Avicel PH101 ９６０.０ｇ IV 無水リン酸水素カルシウム１１０４.０ｇ V Ｌ−ＨＰＣ４８０.０ｇ VI ヒドロキシプロピルセルロース１６０.０ｇ VII 精製水１０８０.０ｇ VIII エタノール９９.９％３６０.０ｇ IX ステアリン酸カルシウム５.０ｇ／ｋｇ* *I〜VIの全体で１ｋｇに対して調節した量

【０１５５】錠剤コアの第二のタイプ（バッチＮｏ．０７０６９９３４）には、湿潤練合相
を除いた以外は同じ製造法、すなわち直接圧縮による錠剤の製造法を用いた。錠剤の第三のタイプ（バッチＮｏ．０７０６９９３３）は、炭酸水素ナトリウ
ムを除いた以外は第二のタイプと同じ方法、すなわち直接圧縮により製造した。以下の結果は、１２０ｍｇの所定量のイブプロフェンを含有する１５の錠剤に
ついての測定に基づく各溶解試験についてのものであった。使用した溶解法は以
下のとおりである：

【０１５６】試験方法装置：固形剤型のためのPh.Eur.溶解試験およびＵＳＰ XXIII<711>装置２、Sota
x AT7を装備。測定はPerkin Elmer分光計ラムダ１５を用いて行った。ガラス繊維フィルター：Whatman GF/F 溶解媒体：９００.０ｍｌ溶解媒体（下記参照）回転数：５０ｒｐｍ溶解媒体の温度：３７℃±０.５℃ 測定時間：１０分、２０分、３０分および６０分（および１２０分）

【０１５７】検出ＵＶ：２２１ｎｍ試薬の調製：溶解媒体：５０.０ｇの塩化ナトリウムを計量し、１４１.６ｍｌの濃塩酸を測量
する。これら薬剤を蒸留水に溶解し、蒸留水で２５Ｌまで希釈する。標準：ストック溶液：１０００μｇ／ｍｌの濃度のイブプロフェンを含む２つのストッ
ク溶液（Ｓ_１およびＳ_２）を調製した。イブプロフェンは溶解媒体に溶解した。
標準：各ストック溶液を溶解媒体で２つの標準に希釈した：たとえば、溶解媒体
で２.００ｍｌを５０.００ｍｌに希釈し３.００ｍｌを５０.００ｍｌに希釈する
か、または２.００ｍｌを５０.００ｍｌに希釈し４.００ｍｌを５０.００ｍｌに
希釈した。

【０１５８】試験手順９００ｍｌの溶解媒体を各容器（典型的に生成物について３つまたは６つの容
器）に充填する。この媒体を３７℃±０.５℃に加熱する。試験すべき生成物（
たとえば、治療上および／または予防上活性な物質、粒状組成物、粒状物、顆粒
、または錠剤、カプセル剤もしくはサシェ剤の形態の組成物）を容器に入れる。たとえば１０ｍｌの試料容量を抽出し、所定の時間に濾過する。測定前に試料および標準をエタノールで適当な濃度（たとえば、２５倍希釈）
に希釈した。

【０１５９】溶解法のための計算溶解したパーセントは、イブプロフェンの標準を参照して計算した。溶解したイブプロフェンの量（ｙ_１０、ｙ_２０、ｙ_３０およびｙ_６０）を、各
錠剤中の言及された含量のパーセントとして下記式を用いて計算する。１０分

【数３】２０分

【数４】３０分

【０１６０】

【数５】６０分

【数６】上記式中：ｓｔＡ＝標準の濃度（ｍｇ／ｍｌ）ａｂｓ_試料＝試料の吸光度ａｂｓ_標準＝標準の吸光度ｎ＝標準の有効性（％）ｖ＝試料の量（ｍｌ）ｘ＝言及した含量

【０１６１】得られた結果は以下のとおりである：

【表１３】

【０１６２】結論上記に示したデータから、第一の調合タイプ、すなわち実施例１のアプローチ
によるものは、ＮａＨＣＯ_３が存在するか否かに拘らず直接圧縮に比べて溶解速
度が顕著に改善されていることが明らかである。しかしながら、直接圧縮でのＮ
ａＨＣＯ_３の添加は溶解速度に若干の効果をもたらしている。

【０１６３】実施例１９治療上活性な物質としてフロセミドを用いた実験室スケールのテスト実験室スケールで、３つのタイプの錠剤コアを製造した。第一のタイプ（バッ
チＮｏ．０６０５９９３２）は、ロルノキシカムの代わりにフロセミドを用いた
以外は実施例８の記載と同様にして製造した。それゆえ、その組成は以下のとお
りである： I フロセミド８０.０ｇ II 重炭酸ナトリウム４００.０ｇ III Avicel PH101 ９６０.０ｇ IV 無水リン酸水素カルシウム１１０４.０ｇ V Ｌ−ＨＰＣ４８０.０ｇ VI ヒドロキシプロピルセルロース１６０.０ｇ VII 精製水１０８０.０ｇ VIII エタノール９９.９％３６０.０ｇ IX ステアリン酸カルシウム５.０ｇ／ｋｇ* *I〜VIの全体で１ｋｇに対して調節した量

【０１６４】錠剤コアの第二のタイプ（バッチＮｏ．０４０６９９３４）には、湿潤練合相
を除いた以外は同じ製造法、すなわち直接圧縮による錠剤の製造法を用いた。錠剤の第三のタイプ（バッチＮｏ．０４０６９９３２）は、炭酸水素ナトリウ
ムを除いた以外は第二のタイプと同じ方法、すなわち直接圧縮により製造した。以下の結果は、８ｍｇの所定量のイブプロフェンを含有する１つの錠剤につい
ての測定に基づいて行った各溶解試験についてのものである。使用した溶解法は
、パドルの回転を５０ｒｐｍに変え、使用した波長が２７４ｎｍである以外は溶
解法Ｉと同じである。標準に使用した物質はフロセミドであり、その濃度はロル
ノキシカムと同じである。

【０１６５】以下の結果が得られた：

【表１４】

【０１６６】これらデータを１００分後の最終放出が１００％と等しくなるように調節する
と下記データが得られる：

【表１５】Ｏｒｇ：最初のデータＡｄｊ：調節したデータ

【０１６７】結論上記に示したデータから、１０分および２０分後の初期の放出が調合の種類に
より著しい影響を受けることがわかる。これは、ＮａＨＣＯ_３の添加が顕著に速
い溶解速度を与えることを意味している。タイプ１の調合は最も有効であり、湿
潤練合工程が有利であることを示している。

【０１６８】実施例２０実験室スケールのテスト − ロルノキシカム含有組成物にラウリル硫酸ナトリ
ウムを添加することによる溶解速度に及ぼす影響の探索実験室スケールで、ラウリル硫酸ナトリウムの効果を、（ａ）ＮａＨＣＯ_３をラウリル硫酸ナトリウムに代えた調合物で造粒するか、ま
たは（ｂ）ラウリル硫酸ナトリウムを添加した実施例８の調合物を直接圧縮することにより調べた。

【０１６９】テスト（ａ）および（ｂ）の実際の調合物は以下に示すとおりである：テストａ；テストｂ；バッチＮｏ．バッチＮｏ． 18069932{g} 17069932{g} ロルノキシカム８０８０重炭酸ナトリウム − ４００ラウリル硫酸ナトリウム３２３２ Avicel PH101 ９６０９６０無水リン酸水素カルシウム１１０４１１０４Ｌ−ＨＰＣ４８０４８０ヒドロキシプロピルセルロース１６０１６０精製水９５５.５ − エタノール９９.９％３１８.５ − ステアリン酸カルシウム５.０ｇ／ｋｇ^* ５.０ｇ／ｋｇ^* *１ｋｇの粒状材料に対して調節した量

【０１７０】テストａの組成物は実施例８の記載と同様にして製造し、テストｂの組成物は
直接圧縮（すなわち、湿潤練合相を省く）により製造した。

【０１７１】得られた結果は以下のとおりであった：

【表１６】

【０１７２】結論上記に示す結果から、ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤の添加はロ
ルノキシカムの速い放出に導かないことがわかる。同じ結果は、ラウリル硫酸ナ
トリウムとともに炭酸水素ナトリウムが組成物中に存在する場合にも認められる
。

【図面の簡単な説明】

【図１】粉砕強度に関するAnova分散分析の結果を示すグラフであり、使
用したリン酸水素カルシウムの粒度が錠剤の粉砕強度に対して有意の影響を及ぼ
すことを示す。

【図２】粉砕強度に関するAnova分散分析の結果を示すグラフであり、使
用したリン酸水素カルシウムの粒度が錠剤の粉砕強度に対して有意の影響を及ぼ
すことを示す。

【図３】崩壊に関するAnova分散分析の結果を示すグラフであり、使用し
たリン酸水素カルシウムの粒度が錠剤の崩壊時間に有意の影響を及ぼすのに対し
て、使用した炭酸水素ナトリウムの粒度が錠剤の崩壊時間に及ぼす影響ははるか
に小さいと思われることを示す。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年９月２０日（２０００．９．２０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【請求項６３】急性の痛みの治療を速やかに軽減する方法であって、治療
上および／または予防上活性な物質の有効量を請求項１ないし４６のいずれかに
記載の迅速放出組成物の形態で該治療を必要とする患者に投与することを含む方
法。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年７月５日（２００１．７．５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項６

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項２６

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項４５

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項５５

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項５８

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項６３

【補正方法】変更

【補正内容】

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００７】（その解決方法）それゆえ、本発明の目的は、投与したときに活性医薬物質を循環系に速やかに
送達するのに有用な経口で使用するための医薬組成物を提供することである。一つの側面において、本発明は、０.１Ｎ塩酸中、室温で最大約０.１％ｗ／ｖ
の溶解度を有する治療上および／または予防上活性な物質を含む、経口投与用の
迅速放出医薬組成物であって、該組成物は、治療上および／または予防上活性な物質を含み、ふるい分析に供
したときに少なくとも約９０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少
なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／
ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗまたは少なくとも約
９９％ｗ／ｗの粒子が１８０μｍのふるいを通過するような粒度を有する粉末に
基づいており、該粉末は水性媒体と接触して粒状（particulate）組成物を生成
し、該粒状組成物は、ふるい分析に供したときに少なくとも約５０％ｗ／ｗ、た
とえば少なくとも約５５％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約６
５％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約７５％ｗ／ｗ、少なくと
も約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗまた
は少なくとも約９５％ｗ／ｗの粒子が１８０μｍのふるいを通過するような粒度
を有しており、該組成物は、０.０７Ｎ塩酸を溶解媒体として用いた本明細書に規定する溶解
法Ｉに従って試験したときに少なくとも約５０％ｗ／ｗの活性物質を該試験の最
初の２０分以内に放出するものであることを特徴とする組成物に関する。

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００７１】粒度はまた、ふるい分析の結果によっても表され、以下のサイズが適切である
。工程（i）で得られる粉末は、該粉末をふるい分析に供したときに粒子の少な
くとも約９０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少なくとも約９４
％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも
約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗまたは少なくとも約９９％ｗ／ｗが
１８０μｍのふるいを通過するような粒度を有し、工程（iii）で得られる第一
の粒状混合物は、該粒状組成物をふるい分析に供したときに粒子の少なくとも約
５０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約５５％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ
、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約７５％
ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗまたは少なくと
も約９０％ｗ／ｗまたは少なくとも約９５％ｗ／ｗが１８０μｍのふるいを通過
するような粒度を有する。

【手続補正書】

【提出日】平成１３年７月１１日（２００１．７．１１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 33/12 Ａ６１Ｋ 33/12 45/00 45/00 47/02 47/02 47/04 47/04 47/26 47/26 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 5/46 5/46 25/04 25/04 25/24 25/24 29/00 29/00 43/00 １０５ 43/00 １０５１１１１１１１１２１１２ // Ａ６１Ｋ 31/542 Ａ６１Ｋ 31/542 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ヘルマン・ルッケノルファーオーストリア、ア−4193ライヒェンタル、ライヒェンタル170番 (72)発明者板井茂埼玉県上尾市壱丁目403−21 Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA36 AA44 AA53 AA99 BB01 CC01 CC04 CC26 CC29 CC30 CC45 DD25 DD26 DD66 DD67 FF04 FF05 FF06 4C084 AA17 AA20 AA24 MA01 MA02 MA05 MA35 MA37 MA41 MA52 NA20 ZA082 ZA122 ZA662 ZB112 ZB212 ZB262 ZC022 ZC082 ZC122 ZC422 4C086 AA01 AA02 CB26 MA02 MA04 MA35 MA37 MA41 MA52 NA20 ZB11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】０.１Ｎ塩酸中、室温で最大約０.１％ｗ／ｖの溶解度を有す
る治療上および／または予防上活性な物質を含む、経口投与用の迅速放出医薬組
成物であって、該組成物は、治療上および／または予防上活性な物質を含み、ふるい分析に供
したときに少なくとも約９０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少
なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／
ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９８
％ｗ／ｗまたは少なくとも約９９％ｗ／ｗの粒子が１８０μｍのふるいを通過す
るような粒度を有する粉末に基づいており、該粉末は水性媒体と接触して粒状組
成物を生成し、該粒状組成物は、ふるい分析に供したときに少なくとも約５０％
ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約５５％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少な
くとも約６５％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約７５％ｗ／ｗ
、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％
ｗ／ｗまたは少なくとも約９５％ｗ／ｗの粒子が１８０μｍのふるいを通過する
ような粒度を有しており、該組成物は、０.０７Ｎ塩酸を溶解媒体として用いた本明細書に規定する溶解
法Ｉに従って試験したときに少なくとも約５０％ｗ／ｗの活性物質を該試験の最
初の２０分以内に放出するものであることを特徴とする組成物。
【請求項２】０.１Ｎ塩酸中、室温で最大０.１％ｗ／ｖの溶解度を有する
治療上および／または予防上活性な物質を含む、経口投与用の迅速放出医薬組成
物であって、該組成物は、治療上および／または予防上活性な物質を含む粉末を、粒状組成
物の粒子の平均粒度が該水性媒体に接触する前の粉末の平均粒度に比べて最大約
１００％大きいような仕方で水性媒体と接触させることによって得られる粒状組
成物の形態であるかまたは該粒状組成物に基づいており、該組成物は、０.０７Ｎ塩酸を溶解媒体として用いた本明細書に規定する溶解
法Ｉに従って試験したときに少なくとも約５０％ｗ／ｗの活性物質を該試験の最
初の２０分以内に放出するものであることを特徴とする組成物。
【請求項３】最大約５.５、たとえば最大約５.３、最大約５.２、最大約
５.０で、たとえば約３.４〜約５.０の範囲または約４.０〜約５.０の範囲のｐ
Ｋ_ａを有する治療上および／または予防上活性な物質を含む、経口投与用の迅速
放出医薬組成物であって、該組成物は、治療上および／または予防上活性な物質を含み、ふるい分析に供
したときに少なくとも約９０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約９２％ｗ／ｗ、少
なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／
ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９８
％ｗ／ｗまたは少なくとも約９９％ｗ／ｗの粒子が１８０μｍのふるいを通過す
るような粒度を有する粉末に基づいており、該粉末は水性媒体と接触して粒状組
成物を生成し、該粒状組成物は、ふるい分析に供したときに少なくとも約５０％
ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約５５％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少な
くとも約６５％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約７５％ｗ／ｗ
、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％
ｗ／ｗまたは少なくとも約９５％ｗ／ｗの粒子が１８０μｍのふるいを通過する
ような粒度を有しており、該組成物は、本明細書に規定する溶解法Ｉに従って試験したときに少なくとも
約５０％ｗ／ｗの活性物質を該試験の最初の２０分以内に放出するものであることを特徴とする組成物。
【請求項４】最大約５.５、たとえば最大約５.３、最大約５.２、最大約
５.０で、たとえば約３.４〜約５.０の範囲または約４.０〜約５.０の範囲のｐ
Ｋ_ａを有する治療上および／または予防上活性な物質を含む、経口投与用の迅速
放出医薬組成物であって、該組成物は、治療上および／または予防上活性な物質を含む粉末を、粒状組成
物の粒子の平均粒度が該水性媒体に接触する前の粉末の平均粒度に比べて最大約
１００％大きいような仕方で水性媒体と接触させることによって得られる粒状組
成物の形態であるかまたは該粒状組成物に基づいており、該組成物は、本明細書に規定する溶解法Ｉに従って試験したときに少なくとも
約５０％ｗ／ｗの活性物質を該試験の最初の２０分以内に放出するものであることを特徴とする組成物。
【請求項５】０.０７Ｎ塩酸を溶解媒体として用いた本明細書に規定する
溶解法Ｉに従って試験したときに該試験の最初の２０分以内に該組成物中に存在
する活性医薬物質の全量の少なくとも約５５％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約６
０％ｗ／ｗ、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくと
も約７５％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少
なくとも約９０％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／
ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗまたは少なくとも約
９９％ｗ／ｗを放出する、請求項１ないし４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】０.１Ｎ塩酸中、室温での治療上および／または予防上活性
な物質の溶解度が、最大約０.０５％ｗ／ｖ、たとえば最大約０.０１％ｗ／ｖ、
最大約０.００９％ｗ／ｖ、最大約０.００８％ｗ／ｖ、最大約０.００７％ｗ／
ｖ、最大約０.００６％ｗ／ｖ、最大約０.００５％ｗ／ｖ、最大約０.００４％
ｗ／ｖ、最大約０.００３％ｗ／ｖ、最大約０.００２％ｗ／ｖまたは最大約０.
００１％ｗ／ｖである、請求項１ないし５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】治療上および／または予防上活性な物質が、本明細書に記載
する溶解度試験Ｉにより試験したときに最大５０％ｗ／ｗの量の活性物質が該試
験の最初の２０分以内に溶解することを可能にする溶解速度を有する、請求項１
ないし６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】固形組成物の形態である、請求項１ないし７のいずれかに記
載の組成物。
【請求項９】粒状組成物の形態である、請求項１ないし８のいずれかに記
載の組成物。
【請求項１０】単位投与剤型の形態である、請求項１ないし９のいずれか
に記載の組成物。
【請求項１１】水性媒体が水および有機溶媒を含む、請求項１ないし１０
のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】粒状組成物の粒子の平均粒度が、水性媒体との接触後に（
適切な場合はいつでも）最大約２５０μｍ、たとえば最大約２４０μｍ、最大約
２３０μｍ、最大約２２０μｍ、最大約２１０μｍ、最大約２００μｍ、最大約
１９０μｍ、最大約１８０μｍ、最大約１７５μｍ、最大約１５０μｍ、最大約
１２５μｍ、最大約１００μｍ、最大約９０μｍ、最大約８０μｍまたは最大約
７５μｍである、請求項１ないし１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】少なくとも１の薬理学的に許容しうる賦形剤をさらに含む
、請求項１ないし１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】少なくとも１の薬理学的に許容しうる賦形剤が、結合剤、
崩壊剤、充填剤および希釈剤よりなる群から選ばれる、請求項１３に記載の組成
物。
【請求項１５】結合特性を有する充填剤を含む、請求項１４に記載の組成
物。
【請求項１６】結合特性を有する充填剤が、たとえば、乳糖（たとえば、
Tabletose^R、Pharmatose^Rなど）、糖誘導体（たとえば、マンニトール、ソルビ
トールなど）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）、リン酸三カルシウム（Ｃａ_５(
ＰＯ_４)_３ＯＨ）、リン酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ_４）（たとえば、Di-Cafo
s^R、Di-Tab^R、Emcompress^R、Pharmacompress^Rなど）などおよび／またはそれら
の混合物である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】結合特性を有する充填剤がリン酸水素カルシウムである、
請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】原料材料としての結合特性を有する充填剤が、最大約１４
０μｍ、たとえば最大約１３０μｍ、最大約１２０μｍ、最大約１１０μｍ、最
大約１００μｍ、最大約９０μｍ、最大約８０μｍ、最大約７０μｍ、最大約６
０μｍ、最大約５０μｍ、最大約４０μｍ、最大約３５μｍ、最大約３０μｍま
たは最大約２５μｍ、たとえば約１０μｍ〜約８０μｍの範囲または約１５μｍ
〜約５５μｍの平均粒度を有する、請求項１５ないし１７のいずれかに記載の組
成物。
【請求項１９】たとえば制酸剤または制酸剤様物質などのアルカリ物質を
さらに含む、請求項１ないし１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】アルカリ物質が、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸マグ
ネシウム、水酸化マグネシウムまたはアルミン酸メタ珪酸マグネシウムまたはそ
れらの混合物などの制酸剤または制酸剤様物質である、請求項１９に記載の組成
物。
【請求項２１】原料材料としての該制酸剤様物質の平均粒度が、最大約２
５０μｍ、たとえば最大約２２５μｍ、最大約２００μｍ、最大約１７５μｍ、
最大約１５０μｍ、最大約１４５μｍ、最大約１４０μｍ、最大約１３５μｍ、
最大約１３０μｍ、たとえば約２０μｍ〜約２５０μｍの範囲、約４０μｍ〜約
２００μｍの範囲、約６０μｍ〜約１７５μｍの範囲、約８０μｍ〜約１５０μ
ｍの範囲または約１００μｍ〜約１２０μｍの範囲である、請求項１９または２
０に記載の組成物。
【請求項２２】錠剤、カプセル剤またはサシェ剤の形態の組成物を得るた
めに粒状組成物をさらに処理する、請求項１ないし２１のいずれかに記載の組成
物。
【請求項２３】錠剤の形態である、請求項１ないし２２のいずれかに記載
の組成物。
【請求項２４】治療上および／または予防上活性な物質および少なくとも
一つの薬理学的に許容しうる賦形剤を含む粉末を圧縮して錠剤とすることにより
得られる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】取扱いおよび通常のコーティング装置でのコーティングを
可能とする機械的強度を有する、請求項２２ないし２４のいずれかに記載の組成
物。
【請求項２６】 Ph. Eur.に従って粉砕強度試験に供したときに少なくとも
約５０Ｎ、たとえば少なくとも約６０Ｎ、少なくとも約７０Ｎ、少なくとも約８
０Ｎ、たとえば約５０〜約１５０Ｎの範囲、約６０〜約１４０Ｎの範囲、約７０
〜約１２０Ｎの範囲または約７５〜約１１０Ｎの範囲、たとえば約８０〜約１０
０Ｎの粉砕強度を有する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】取扱いおよび所望ならコーティング装置でのコーティング
を可能とする適当な堅固さを組成物に付与する第一の薬理学的に許容しうる賦形
剤を含む、請求項２２ないし２６のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】第一の薬理学的に許容しうる賦形剤が結合特性を有する結
合剤である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】 Ph. Eur.に従って粉砕強度装置で該第一の薬理学的に許容
しうる賦形剤を含まない組成物として試験したときに、約４５Ｎ未満、たとえば
約３０Ｎ未満、約２５Ｎ未満、約２０Ｎ未満、約１５Ｎ未満または約１０Ｎ未満
の粉砕強度を有する、請求項２６ないし２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】結合特性を有する充填剤が、たとえば、乳糖（たとえば、
Tabletose^R、Pharmatose^Rなど）、糖誘導体（たとえば、マンニトール、ソルビ
トールなど）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）、リン酸三カルシウム（Ｃａ_５(
ＰＯ_４)_３ＯＨ）、リン酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ_４）（たとえば、Di-Cafo
s^R、Di-Tab^R、Emcompress^R、Pharmacompress^Rなど）などおよび／またはそれら
の混合物である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】治療上および／または予防上活性な物質が非ステロイド系
抗炎症医薬物質（ＮＳＡＩＤ物質）である、請求項１ないし３０のいずれかに記
載の組成物。
【請求項３２】治療上および／または予防上活性な物質が、ロルノキシカ
ム、ジクロフェナク、ニメスリド、イブプロフェン、ピロキシカム、ピロキシカ
ム（ベータシクロデキストリン）、ナプロキセン、ケトプロフェン、テノキシカ
ム、アセクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、アセメタシン、モルニフ
ルメート、メロキシカム、フルロビプロフェン、チアプロフェン酸、プログルメ
タシン、メフェナム酸、フェンブフェン、エトドラク、トルフェナム酸、スリン
ダク、フェニルブタゾン、フェノプロフェン、トルメチン、アセチルサリチル酸
、デキシブプロフェン、パラセタモールおよび薬理学的に許容しうるその塩、複
合体および／またはプロドラッグおよびそれらの混合物よりなる群から選ばれる
、請求項１ないし３１のいずれかに記載の組成物。
【請求項３３】治療上および／または予防上活性な物質が、ロルノキシカ
ムまたは薬理学的に許容しうるその塩、複合体および／またはプロドラッグであ
る、請求項１ないし３２のいずれかに記載の組成物。
【請求項３４】治療上および／または予防上活性な物質が、効果の開始を
促進するに充分な量で該組成物中に含まれる、請求項１ないし３３のいずれかに
記載の組成物。
【請求項３５】さらに活性医薬物質を含む、請求項１ないし３４のいずれ
かに記載の組成物。
【請求項３６】さらなる活性医薬物質が、抗鬱剤、オピオイド、プロスタ
グランジンアナログ（たとえば、ミソプロストール）、グルココルチコステロイ
ド、細胞増殖抑制剤（たとえば、メトトレキセート）、Ｈ_２受容体アンタゴニス
ト（たとえば、シメチジン、ラニチジン）、プロトンポンプ阻害剤（たとえば、
パントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール）および／または制酸剤
である、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】さらなる活性医薬物質が、パラセタモール、ペニシラミン
、スルファサラジンおよび／またはオーラノフィンである、請求項３５に記載の
組成物。
【請求項３８】単位投与剤型の形態であり、約１ｍｇ〜約３２ｍｇの治療
上および／または予防上活性な物質を含む、単位投与剤型の形態の請求項１ない
し３７のいずれかに記載の組成物。
【請求項３９】単位投与剤型の形態であり、約１ｍｇ〜約１.６ｇ、たと
えば約１ｍｇ〜約１.２ｇの治療上および／または予防上活性な物質を含む、単
位投与剤型の形態の請求項１ないし３７のいずれかに記載の組成物。
【請求項４０】単位投与剤型の形態であり、約５０ｍｇ〜約１.１ｇの治
療上および／または予防上活性な物質を含む、単位投与剤型の形態の請求項１な
いし３７のいずれかに記載の組成物。
【請求項４１】単位投与剤型の形態であり、約１００ｍｇ〜約１.０ｇの
治療上および／または予防上活性な物質を含む、単位投与剤型の形態の請求項１
ないし３７のいずれかに記載の組成物。
【請求項４２】単位投与剤型の形態であり、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ
の治療上および／または予防上活性な物質を含む、単位投与剤型の形態の請求項
１ないし３７のいずれかに記載の組成物。
【請求項４３】単位投与剤型の形態であり、約３００ｍｇ〜約８００ｍｇ
の治療上および／または予防上活性な物質を含む、単位投与剤型の形態の請求項
１ないし３７のいずれかに記載の組成物。
【請求項４４】治療上および／または予防上活性な物質がロルノキシカム
であり、単位投与剤型の形態の該組成物が４、８、１２、１６、２０、２４、２
８、３２または３６ｍｇのロルノキシカムを含む、請求項１ないし４３のいずれ
かに記載の組成物。
【請求項４５】組成物中の水分含量が、本明細書に記載したＬＯＤ（乾燥
減量）法による決定で最大約５％ｗ／ｗ、たとえば最大約４％ｗ／ｗ、最大約３
％ｗ／ｗ、最大約２％ｗ／ｗ、最大約１.５％ｗ／ｗ、最大約１.３％ｗ／ｗ、最
大約１.１％ｗ／ｗまたは最大約０.９％ｗ／ｗである、請求項１ないし４４のい
ずれかに記載の組成物。
【請求項４６】炭酸水素ナトリウムを含む、請求項１ないし４５のいずれ
かに記載の組成物。
【請求項４７】リン酸水素カルシウムを含む、請求項１ないし４６のいず
れかに記載の組成物。
【請求項４８】該組成物からの治療上および／または予防上活性な物質の
放出を実質的に遅延させることないコーティングでコーティングしてある、請求
項１ないし４７のいずれかに記載の組成物。
【請求項４９】フィルムコーティングでコーティングしてある、請求項１
ないし４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５０】請求項１ないし４９のいずれかに記載の組成物の製造方法
であって、工程：（i）治療上および／または予防上活性な物質を（ａ）アルカリ物質、（ｂ）結
合特性を有する充填剤、および任意に（ｃ）他の薬理学的に許容しうる賦形剤と
混合して粉末混合物を得、（ii）かくして得られた粉末混合物を水性媒体と接触させて湿潤粉末を得、（iii）かくして得られた湿潤粉末を本明細書の記載に従って決定して該粉末中
の水分含量が最大約５％ｗ／ｗとなるまで室温を超える温度で乾燥させて第一の
粒状混合物を得、（iv）かくして得られた第一の粒状混合物をふるいにかけ、（v）任意に、さらに薬理学的に許容しうる賦形剤を加えて第二の粒状混合物を
得、（vi）任意に、かくして得られた第二の粒状混合物を圧縮して錠剤とし、ついで
（vii）任意に、かくして得られた錠剤をコーティングするを含む方法。
【請求項５１】工程（ii）を、最終組成物の安定性を実質的に損うことな
く該粒子を水性媒体と接触させるに充分なエネルギー投入量を可能とする適当な
装置で行う、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】工程（ii）を、最終組成物からの活性物質の放出速度に悪
影響を及ぼすことなく治療上および／または予防上活性な物質およびアルカリ物
質を水性媒体と接触させるに充分なエネルギー投入量を可能とする適当な装置で
行う、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】エネルギー投入量を非連続的に提供する、請求項５１また
は５２に記載の方法。
【請求項５４】工程（ii）を、湿潤練合と湿潤休止との間隔をあけて行う
、請求項５０ないし５３のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】工程（i）に使用するアルカリ物質が、たとえば炭酸水素
ナトリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウムまたはアルミン酸メタ珪酸
マグネシウムまたはそれらの混合物などの制酸剤様物質である、請求項５０ない
し５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】結合特性を有する充填剤が、たとえば、乳糖（たとえば、
Tabletose^R、Pharmatose^Rなど）、糖誘導体（たとえば、マンニトール、ソルビ
トールなど）、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ_３）、リン酸三カルシウム（Ｃａ_５(
ＰＯ_４)_３ＯＨ）、リン酸水素カルシウム（ＣａＨＰＯ_４）（たとえば、Di-Cafo
s^R、Di-Tab^R、Emcompress^R、Pharmacompress^Rなど）などおよび／またはそれら
の混合物である、請求項５０ないし５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】工程（ii）に使用する水性媒体が水および有機溶媒を含む
溶媒である、請求項５０ないし５６のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】有機溶媒が、水と相溶性の溶媒、たとえばエタノール、メ
タノール、イソプロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノ
ール、イソブタノール、tert−ブタノール、および１−ペンタノール、２−ペン
タノール、３−ペンタノール、イソ−ペンタノールおよびtert−ペンタノールの
ような分枝鎖または非分枝鎖の低級（Ｃ_１〜Ｃ_５）脂肪族アルコールおよびそれ
らの混合物である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】溶媒中の該有機溶媒の濃度が、約０％ｖ／ｖ〜約９５％ｖ
／ｖ、たとえば約１０％ｖ／ｖ〜約９０％ｖ／ｖ、約１０％ｖ／ｖ〜約８０％ｖ
／ｖ、約１５％ｖ／ｖ〜約７０％ｖ／ｖ、約１５％ｖ／ｖ〜約６０％ｖ／ｖ、約
２０％ｖ／ｖ〜約５０％ｖ／ｖ、約２０％ｖ／ｖ〜約４０％ｖ／ｖ、約２５％ｖ
／ｖ〜約３０％ｖ／ｖ、たとえば約３３.３％ｖ／ｖである、請求項５８に記載
の方法。
【請求項６０】工程（ii）を、工程（i）に使用した治療上および／また
は予防上活性な物質とアルカリ物質との接触を可能するには充分だが同時に混合
の間の大量の塊状物の生成を回避すべく充分に低いエネルギー投入量を用いた通
常の高剪断ミキサーで行う、請求項５０ないし５９のいずれかに記載の方法。
【請求項６１】第一の粒状混合物の粒子の平均粒度が、粉末混合物を工程
（ii）に使用する水性媒体での反応に供する前の工程（i）からの粉末混合物の
平均粒度よりも最大約１００％大きい、請求項５０ないし６０のいずれかに記載
の方法。
【請求項６２】第一の粒状混合物の粒子の平均粒度が、粉末混合物を工程
（ii）で使用する水性媒体での反応に供する前の工程（i）からの粉末混合物の
平均粒度よりも最大約９０％、たとえば約８０％、約７５％、約７０％、約６５
％、約６０％、約５５％または約５０％大きい、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】工程（i）で得られる粉末が、該粉末をふるい分析に供し
たときに粒子の少なくとも約９０％ｗ／ｗ、たとえば少なくとも約９２％ｗ／ｗ
、少なくとも約９４％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％
ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約
９８％ｗ／ｗまたは少なくとも約９９％ｗ／ｗが１８０μｍのふるいを通過する
ような粒度を有し、工程（iii）で得られる第一の粒状混合物が、該粒状組成物
をふるい分析に供したときに粒子の少なくとも約５０％ｗ／ｗ、たとえば少なく
とも約５５％ｗ／ｗ、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約６５％ｗ／ｗ、
少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約７５％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ
／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗまたは少なくとも
約９５％ｗ／ｗが１８０μｍのふるいを通過するような粒度を有する、請求項５
０ないし６２のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】第一の粒状混合物の粒子の平均粒度が、最大約２５０μｍ
、たとえば最大約２４０μｍ、最大約２３０μｍ、最大約２２０μｍ、最大約２
１０μｍ、最大約２００μｍ、最大約１９０μｍ、最大約１８０μｍ、最大約１
７５μｍ、たとえば最大約１５０μｍ、最大約１２５μｍ、最大約１００μｍ、
最大約９０μｍ、最大約８０μｍまたは最大約７５μｍである、請求項５０ない
し６３のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】急性の痛みおよび／または穏やかなまたは中くらいの痛み
の治療および／または予防方法であって、治療上および／または予防上活性な物
質の有効量を請求項１ないし４９のいずれかに記載の迅速放出組成物の形態で患
者に投与することを含む方法。
【請求項６６】急性の痛みの治療を速やかに軽減する方法であって、治療
上および／または予防上活性な物質の有効量を請求項１ないし４９のいずれかに
記載の迅速放出組成物の形態で該治療を必要とする患者に投与することを含む方
法。