TWI376242B

TWI376242B - Manufacturing of quick release pharmaceutical compositions of water insoluble drugs and pharmaceutical compositions obtained by the process of the invention

Info

Publication number: TWI376242B
Application number: TW094121604A
Authority: TW
Inventors: Poul Bertelsen
Original assignee: Nycomed Danmark Aps
Priority date: 2004-06-29
Filing date: 2005-06-28
Publication date: 2012-11-11
Also published as: TNSN06434A1; ZA200700531B; NZ552208A; JP2008504307A; WO2006000228A3; JP2011213730A; CA2572359A1; SA05260191B1; MXPA06015131A; CN101513391B; UA93353C2; CN1976678A; PL1916994T3; MA28754B1; CN101513391A; CN1976678B; WO2006000228A2; AU2005256321A1; EP1916994B1; EP1916994A2

Description

九、發明說明：【發明所屬之技術領域】發明領域本發明相關於醫藥製劑科學領域，尤其是相關於增進水不溶性藥物之溶解度與溶解速率之方法。本發明尤^著重於含有隸屬於NSAID藥物（非類固醇抗發炎藥物）u物物質之組成物。尤其是對於水與胃液具低溶解度與穩定度之NSAID。範例之一為此類NSAID為氣諾昔康 (lomoxicam)。然而’其他在酸性介質中具有低溶解度及/ 或pKa值小於5.5之藥物物質亦適合配製成本彦明組成物。本發明提供具顯著增進穩定度之口服藥劑形式。發明背景藥物進入循環血液之快速吸收特性通常為奸解疼痛所必須的。因此，就口服藥劑而言，最重要的是進入胃液後藥物能夠溶解，不論是完全或部份溶解《因此，即使藥物無法被胃黏膜吸收，也可以在進入上腸道，如十二指腸時被吸收。十二指腸僅具有些許液體，因此會使藥物在十二指腸溶解緩慢，雖然弱酸在腸液中較易溶解。數種方法已被報導用以製造與配製實質上為水不溶性，但為弱酸之藥物之口服藥劑形式，使其可於體内胃液中快速溶解。數篇參考文獻已報導將NSAID與環糊精形成包合物以增進溶解度之方法。W0 9641646相關於氯諾昔康之祚經腸胃配方，與環糊精配製成包合物。該藥劑可為用於還原之粉末形式或是溶液形式❶所有的範例都隱含一溶合步驟，且這些參考文獻沒有不使用水配製的。同樣地，WO 9532737相關於NSAID，如氯諾昔康，與環糊精之包合物。製造方法包括一濕潤步驟，因此該參考文獻不需指出在配製過程中使用水。其他參考文獻則使用其他方式以增進NS AID之溶解度。例如’一直有報導指出水不溶性藥物必須與驗性物質一同配製。亦進一步報導，該製造過程應包含將含有藥物與含有鹼性物質之粉末與水性介質接觸，以形成顆粒組成物0 EP 1109534 B1揭示一種含有醫療用及/或預防用活性物質之配方，在室溫下之〇·1 N鹽酸溶液中具有至多約〇1% w/v之溶解度，該組成物以含有該活性物質與鹼性物質之粉末為基礎，且與水性介質接觸，形成顆粒組成物。此種組成物在0.1 N鹽酸溶液，開始溶解測試2〇分鐘内，至少有5〇% 藥物在溶解介質中呈現溶解形式。重要的是，此份專利所揭不之快速溶解速率’在活性物質與驗性物質無水性接觸時（即無水條件下）並無法達成。 WO 9912524相關於一種經修飾釋放多重單元配方，其活性物f細獨。該配方特徵在於具有兩部份多重單兀其中-部份為快速釋放，另—部份為緩慢釋放。該快 L釋放。相备於參考資料中Ep (w〇⑸吻之快速釋放配方。

Jp 3240729與EP 792147亦相關於一種配方，其中該活性化合物之顆粒化係與驗性物質於水溶液中一同進行。然而，目前已了解到，在製造過程t使用水溶液會使藥物在水溶液與鹼性物質存在時，產生不穩定之問題。另一方面，先前技藝明確指出濕式-顆粒化為提供快速體外溶解所必須的。因此，目前仍需要一種配方，具有在鹽酸中快速溶解之特性，同時維持良好穩定性。【發明内容】發明概要現在提供一種醫藥組成物，主要用於口服投藥，以使用最少液體，較佳完全不使用液體，並利用共研磨或其等效方式之方法製造，以提供活性藥物物質與幫助溶解物質 (鹼性物質）之間有緊密的物理性接觸。雖然口服藥劑形式並未使用任何液體，但所得產物與由濕式顆粒化過程所得產物具有相同的水含量。令人驚訝地，由本發明製得之產物具有顯著增進之穩定度，與水含量無關。明顯地’由共研磨方式所得之批次物仍具有快速體外溶解性質：能性㈣物質具有快賴外溶解速率，在刺激胃液分泌條件下，使得在體外溶解測試開始後2〇分鐘内，至少50%之活性藥物物質溶解。因此，本發明的第一個觀點係相關於一種製造一醫藥組成物之方法，以及由此方法所得之醫藥組成物：該方法包含下列步驟： 1376242 會形成較不穩定形式。該較不穩定形式為藥物物質，即活性藥物物質之非晶形形式。由氣諾昔康所得之有效移定特性’可推論出本方法對於其他藥物’如包括噻嗪羧醯胺之其他NSAID，亦具相同優勢。 5 在穩定度試驗中’如範例1〇所述，共研磨之組成物與濕式顆粒化之組成物相較，呈現增進之穩定度。在此試驗中’氯諾昔康之降解產物’ HN-10004，係選用作為穩定度指標參數。在此範例中’共研磨係以水平移動球之球磨方式達成。然而，目前堅信共研磨之方式並不會影響穩定度， 10因為穩定度的決定因素在於活性藥物物質是否與顆粒化液體接觸。其他於此所描述之共研磨方法亦適用。在s式驗期間的起始點時便已決定藥錢之水含量。所有成分之水含量皆相同，由濕式顆粒化製成之批次物較丹二成份含有較低水含量。目前已知氯諾昔康與鹼性物質結合 15 之穩定度與藥錠中低水含量有密切關係。在穩定度測試中’該穩定度係於6個月内數個測試點測試，如範例10所述。範例1〇所選定之穩定度指標參數為 HN-10004。在批次號為17110413與17110432 (共研磨）中，所有測試點之HN-1 〇〇〇4之量皆低於批次號10225 671 (濕式 20 顆粒化）。在所有測試點中，該二共研磨組成物之穩定度皆明顯優於濕式顆粒化批次物，除了濕式顆粒化批次物具較低之水含量。在起始點時’共研磨產物之HN-10004量較低，顯示在 12 1376242 5

10 15

濕式顆粒化批次物製造過程中發生分解現象。非常令人驚訝地，共研磨過程因此製造出具顯著穩定性之產物，不論是否為高水含量。共研磨過程係以氯諾昔康作為示範物質，此方法亦適用於其他活性藥物物質。此種藥物物質通常為弱酸，而鹼性物質則可作為幫助溶解物質，共研磨製程特別適合那些有穩定度問題之活性藥物物質。在本發明適用之實施例中，該口服藥劑形式，不像一般製造方法，在製造過程中更包含一黏著劑，不為水溶液形式或在使用前以水溶液預處理。因此，以顯微鏡如具足夠放大倍率之掃描式電子顯微鏡(SEM)觀察，該黏著劑不會呈現膨脹形式。因此，本發明之製造方法與口服藥劑形式之特點在於 ♦醫療用活性藥物種類參鹼性物質種類籲混合過程以及所得活性藥物物質與鹼性物質之混合物 ♦在酸性溶液中該活性藥物物質可快速溶解參醫藥用活性成分之穩定度。 20 這些觀點將於下討論。在某些實施例中，本發明之製造方法與口服藥劑形式之進一步特徵為壓製藥錠之方法，如就10 mm圓形標準凹鍵而言，便需施加最少約4 kN之力量。 13 1376242 實驗結果此方法中可使用不同共研磨裝置。下表為共研磨裝置、參數與範例之總覽。共研磨裝置種類共研磨裝置之特定種類裝置所施加之力量/參數衝擊時間 Ex. 滾輪壓缩 Minipactor®，from Gerteis Maschinen + Processengineering AG 強力壓缩力：8-12kN/cm Rpm ： 2 篩孔徑：1.0-1.5 mm Gab尺寸：2.5 mm 短時間，如小於1分鐘 6 球磨、垂直移動球 Struers球磨機低力量 250-400 rpm 篩孔徑：700 μηι網孔長時間： 1/2至24小時 11 球磨、水平移動球 Fritsch Pulverisette 型號06.002.00 中度力量中等時間 5至30分鐘 2 3 4 10 機械融合 AMS-LAB機械融合，得自 Hosokawa Alpine 中度力量時間：3-30分鐘轉輪速度：1300-1500 溫度：20-45°C 中等時間 5至30分鐘 5 研磨鹼性物質，混合 - - 7 8 簡單混合 - - 9 5 範例2、3、4、10相關於由水平移動球之球磨方式所提供之共研磨。範例2所使用之鹼性物質為磷酸鈉。使用兩種黏著劑形式：HPC與VA 64，皆能提供所得藥錠之快速溶解性質。此範例中之共研磨係施以中度力量與中等衝擊時間。在範例3中，驗性物質為碳酸鈉，研磨方法為水平移動 1〇球之球磨方式。類似於範例2，使用兩種黏著劑形式：败與VA 64,皆能提供所得藥艘之快速溶解性質。最後在 4中，使用精胺酸作為驗性物質，提供藥鍵快速釋放特性，與由魏輯狀敎為_層級。_2與3所提供之藥 14 1376242 錠穩定度係經穩定度試驗，範例10，測試。此藥錠顯示良好的穩定度，與一般已知製造方法所製得之藥錠相較。

另—共研磨的原則為施加中等力量與中等衝擊時間，在機械融合研磨中。在範例5中，藥錠係以AMS-LAB機械 5 融合單元’得自Hosokawa Alpine，製得。藥錠含有填酸納、破酸納 '精胺酸與離胺酸作為驗性物質。所有成分皆具有快速溶解特性，具離胺酸之批次物呈現絕佳之快速溶解結果。兩種組成物含有填酸納’但具有不同驗性物質顆粒大小，勿別為203 μπι與40 μπι»雖然兩種批次物皆可得到可接 10受的結果’但是較小顆粒之批次物具有明顯較快之溶解度。為了顯示低力量與長衝擊時間可提供共研磨效果，在範例5中，藥錄;係由離胺酸或構酸鈉作為驗性物質。此外，該批次物係以氣諾昔康··鹼性物質之莫耳比例為1:2〇製得，與莫耳比例為1:40製得之批次物相較。所有的批次物 15皆具有快速溶解特性，莫耳比例並不會影響溶解速率。最後，強力量與短衝擊時間係提供於滾輪研磨中。在範例ό中，藥錠係以Minipactor®，Gerteis心咖廳+ ProcessengineedngAG，製得，使用磷酸鈉與離胺酸作為鹼性物質。批次物係以小平均粒徑與大平均粒徑之驗性物質 2〇製造。所有的批次物皆具有快速溶解特性，顆粒大小似乎不是此共研磨方法之影響主因。另外，由共研磨所提供之緊密接觸可藉由研磨在丘研磨裝置或其他適用裝置中之驗性物質後，再簡單:合與製狡’製鍵過程提供短衝擊時間内之高力量。 15 1376242 依據本發明，該活性成分為醫療用活性化合物，在〇 ^ N鹽酸溶液中具低溶解度，例如〇丨N鹽酸溶液中具有小於 0.1% w/v之溶解度。另外定義，該醫療用活性化合物具小於5·5之pKai，使得此種化合物亦被認知為在胃液中溶解 5度低。此外，該活性成分可定義為屬於NSAID族群，其特徵為弱酸^ NS AID之範例為氣諾昔康(1〇rn〇xicam)與拿百疼 (naproxone)° 上述之活性藥物物質大部份為弱酸，如具有pKa值小於 5_5，如在3.0至5.5或4.0至5.0之範圍中。在此連結下，可注 10意到氯諾昔康之pKa值約為4.7，拿百疼約為4.2，吲哚美辛 (mdometacin)約為4.5，布洛芬(ibuprofen)約為5.2 ,且乙醯基水楊酸約為3.5 此外，上述之活性物質一般在pH值低於 pKa之介質中具低溶解度。在一範例中，氯諾昔康在室溫下〇_1 N鹽酸溶液中之溶解度為丨mg/1〇〇in卜活性藥物物質如 15乙醯基水楊酸、吲哚美辛與拿百疼皆被認為為此物質，在室溫之水中與0.1 NHC1中實質上為不溶。術語“活性藥物物質”在本說明與申請專利範圍中為 “醫療用活性物質”、“醫療用活性成分”與“醫療用活性化合物”為同義字。同樣地，術語“醫藥組成物，，在本說明與申請 20專利範圍中為‘‘醫藥配方”、“配方”與“藥劑形式，，之同義字。適用於本發明組成物之活性藥物物質相關範例一般為弱酸性物質’如撲熱息痛（paracetamol)及/或NSAID物質如 -胺基芳基缓酸衍生物，如enfenamic acid、氟芬那酸 (flufenamic acid)、異尼辛（isonixin)、甲氯芬那酸 17 (meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、馬尼氟酯 (morniflumate)、尼氟酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)， -芳基醋酸衍生物，如醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛（acemetacin)、氨芬酸（amfenac)，漠芬酸(bromfenac)、 cimmetacin、雙氯芬酸（diclofenac)、依託度酸(etodolac)、芬替酸（fentiazac)、葡美辛（glucametacin)、引朵美辛 (indomethacin)、氯那。坐酸（lonazolac)、metiavinic acid、 oxametacine 、吡拉唑酸（pirazolac)、丙谷美辛 (proglumetacin)、舒林酸（sulindac)、嘆拉米特（tiaramide)、痛滅定(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)， -芳基叛酸，如酮B各酸（ketorolac)、替諾立定 (tinoridine)， -芳基丙酸衍生物，如阿明洛芬(alminoprofen)、柏莫洛芬（bermoprofen)、卡洛芬（carprofen)、右布洛芬 (dexibuprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟諾洛芬(flunoxaprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬 (ibuprofen)、異丁普生（ibuproxam)、酮洛芬(ketoprofen)、洛索洛芬（loxoprofen)、拿百疼（naproxen)、奧沙普秦 (oxaprozin)、普拉洛芬(pranoprofen)、丙替嗪酸(protizinic acid)、嗟洛芬酸(tiaprofenic acid)， -0比。坐，如0^。比唾（epirizole)， -〇比〇坐_ ，如benzpiperylon 、莫非布宗 (mofebutazone)、經布宗（oxyphenbutazone)、保泰松 1376242

(phenylbutazone)、雷米那酮(ramifenazone)， -水楊酸衍生物，如醋氨沙洛（acetaminosalol)、乙醯柳酸（acetylsalicyclic acid)、貝諾醋（benorylate)、eterisalate、芬度柳(fendosal)、水楊酸°米唾(imidazole salicylate)、離氨 5 酸醋酸基水楊酸（lysine acetylsalicylate)、水楊嗎琳 (morpholine salicylate)、帕沙米特（parsalmide) 、 salamidacetic acid、雙水楊酷（salsalate)，

-嗟嘻缓酿胺，如安°比昔康（ampiroxicam)、屈°惡昔康 (droxicam)、氯諾昔康（lornoxicam)、美洛昔康（meloxicam)、 10 °比羅昔康（piroxicam)、替諾昔康（tenoxicam)， -其他類似物，布西拉明（bucillamine)、布可隆 (bucolome)、bumadizon, diferenpiramide, ditazol、依莫法宗 (emorfazone)、萘丁美酮（nabumetone)、尼美舒利 (nimesulide)、普羅喹宗（proquazone)、阿伐斯汀 15 (acrivastine)、吼羅昔康（piroxicam，如為β_環糊精錯合物形式）’其中NSAID可為醫藥上可接受之鹽類或前驅藥物形式0 就市場觀點而言，尤其是下列NSAID更佳：氣諾昔康 (lornoxicam)、雙氣芬酸（dici〇fenac)、尼美舒利 20 (nimesu〗ide)、布洛芬（ibUprofen)、〇比羅昔康（piroxicarn)、η比羅昔康 β-環狀糊精(piroxicam (betacyclodextrin))、拿百疼 (naproxen)、_洛芬(ket0pr0fen)、替諾昔康（ten〇xjcam) ' 美洛昔康（meloxicam)、托芬那酸（tolfenamic acid)、滇西泮 (bromazepam)、醋氣芬酸（aceci〇fenac)、。弓丨 η朵美辛 19 1376242 (indomethacin)、萘丁美酮（nabumetone)、阿西美辛 (acemetacin)、嗎尼氟酯（morniflumate)、美洛昔康 (meloxicam)、氟比洛芬(flurbiprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、丙谷美辛（proglumetacin)、甲芬那酸（mefenamic 5 acid)、芬布芬(fenbufen)、依託度酸(etodolac)、托芬那酸 (tolfenamic acid)、舒林酸（sulindac)、保泰松 (phenylbutazone)、非諾洛芬（fenoprofen)、痛滅定

(tolmetin) ' 乙醯柳酸（acetylsalicyclic acid)、右布洛芬 (dexibuprofen)，與其醫藥上可接受之鹽類、錯合物及/或前 10 驅藥物及其混合物。尤其是下列NSAID更佳：》比羅昔康（piroxiCam)、美洛昔康（meloxicam)、布洛芬(ibuprofen)、托芬那酸(tolfenamic acid)與漠西泮(bromazepam)。其他相關之活性藥物物質為COX-2(COX為環氧酶之 15 縮寫）抑制劑，如celecosib與氟舒胺(fi〇suiide)。到目前’最佳之藥物物質為氣諾昔康(l〇rnoxicam)與其醫樂上可接受之鹽類、錯合物及/或前驅藥物，如其醋類。氯諾昔康可為本發明組成物中單一藥物物質，或是與其他藥物物質結合，如鴉片類藥物(0pi〇idS)與曲普坦類(triptan，s) 2〇藥物。相關之鸦片類藥物物質為嗎啡(morphine)、氫嗎啡網 (hydromorphone)、可待因（codeine)、經二氫可待因酮 (oxycodone)、氫可酮（hydrocodone)、美沙酮（methadone)、左0非δ右（levorphanol)、务太尼（fentanyl)、似普羅嗓 (buprenorphine)、酒石酸布托啡諾(bm〇rphan〇1 tartrate)、地 20 1376242 與1:1，較佳為，該莫耳比例為1:80、1:60、1:40或1··30，最佳為1:20。在另一實施例中，活性藥物物質與鹼性物質之莫耳比例為1:10。1:10之比例為實施例中最佳值，其中該鹼性物質為胺基酸或其衍生物，如離胺酸、組胺酸或精胺酸 5 或其衍生物。

如此所使用，術語“鹼性物質”包含可提供8-14,較佳為 8-13鹼性pH範圍之物質，當溶解於室溫之水中時，其量為 10 mg/ml。因此，術語“鹼性物質”包括有機酸或無機酸之相對應 10 鹼，如以有機酸或無機酸或其混合物之醫藥上可接受之鹽類、有機胺與某些胺基酸或其衍生物等形式。一般而言，有機酸或無機酸相對應之鹼衍生物具pKa範圍為4-14。相關之鹼性物質列於表1。

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表1 :鹼性物質列表

物質範例結構 PKa* 碳酸鹽(破酸鹽與碳酸氫鹽)與磷酸鹽(璃酸鹽與單磷酸氫鹽）。具pKa值4-11之可溶性鹽類二鈉碳酸碳酸鈉 Na2C03 10.3 碳酸氫鈉重碳酸鈉 NaHC03 6.4 磷酸鈉 Na3P04 12.4 磷酸氫鈉 Na2HP04 7.2 具pKa值4-11之有機酸鹽類醋酸鈉 CH3COONa 4.8 檸檬酸鈉〇5Η5〇7Ν^3 6.4 順-丁烯二酸鈉 C4H2O4N32 6.2 反-丁烯二酸鈉 C4H2O4N £12 (反式） 4.4 有機胺羥基胺 nh2oh 6 二乙基胺 (CH3CH2)3NH 11 三乙基胺 (CH3CH2)3N 10.8 肼 nh2nh2 8 可待因 C18H21N03 8.2 (在飽和溶液中之pH值約9.8) 具卩1^3值8-14之胺基酸離胺酸 C6H1402N2 pKai：2.2 pKa2:8.9 pKa3:10.3 精胺酸 C6H14N402 pKa,:2.2 pKa2:9.1 pKa3：13.2 pH-11.4 (100g/LH20) 組胺酸 c6h9o2n3 pKa】：1.8 pKa2 ： 6.0 pKa3: 9.0 pH-7.7 (10g/LH2O) *此表中之pKa值為近似值，且代表該酸之pKa值。 24 1376242 在本發明之一實施例中，該鹼性物質為有機酸或無機酸或其混合物之鹽類，該有機酸或無機酸具4-14之pKa範圍，較佳為6-13.5，更佳為7-13，最佳為8-13，如8.5-13，如 9-13，如 9-12.5。 5 在本發明之一實施例中，該鹼性物質為選自碳酸或磷酸，如碳酸氫、磷酸二氫根與磷酸氫根，之無機酸鹽類。

意即該鹽類具陰離子，該陰離子係選自碳酸、磷酸、填酸氫根，以及陽離子，如驗土族金屬選自納、鉀、約、鎂及其類似物，如含有選自C032·、HP〇42_、P043—之陰離子， 10 與選自Na+、K+、Ca2+、Mg2+之陽離子之鹽類。一般而言，無機酸鹽類係選自碳酸鈉、磷酸氫鈉與磷酸鈉。一般而言，碳酸氫鈉並非這麼適合，因為會產生氣體，除非這不是大問題。

在本發明之某實施例中，該鹼性物質為有機酸之鹽 15 類，該有機酸係選自檸檬酸、順-丁烯二酸或醋酸。亦即其中的鹽類具陰離子，選自醋酸鹽、檸檬酸氫鹽、檸檬酸鹽、順-丁烯二酸氫鹽或順-丁烯二酸鹽。一般而言，有機酸鹽類為醋酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸氫鈉或順-丁烯二酸鈉，較佳為擰檬酸鈉。 20 在本發明之另一實施例中，鹼性物質為有機胺，選自羥基胺、二乙基胺、三乙基胺或胼。在本發明之另一實施例中，鹼性物質為胺基酸，如組胺酸、離胺酸或精胺酸。更應考慮的是，該鹼性物質應可溶於水中，如至少符 25 1376242 厂， 2 . 驗性物質，但並未呈分子性分散。因此，應了解到所得顆粒為含有各自為單獨顆粒之每一組成物（驗性物質與㈣物質）。原則上任何可產生顆粒的機械方法皆可使用。一般而 5言’該機械方法需要密集混合，如由共研磨方式提供。術語“共研磨”意指高度密集地機械研磨二或多種成分，使得該二成份可呈緊密的物理性接觸，較使用一般混合流程，如翻滾混合流程製得者更緊密。於此所用之術語“共研磨，，係包括任何可達到與共研磨 10相同顆粒化效果之方法，例如，在乾燥顆粒化條件下，如前述之滾輪壓縮，提供之混合。共研磨過程較佳僅施於藥物物質與鹼性物質，但較少含量之其它成份亦可加入以達到快速溶解。在一實施例中，該鹼性物質具黏性，這在使用某.些胺基酸作為鹼性物 15質時會觀察到，較佳可加入少量其他成分如無水磷酸氫鈣 (CaHP03)、鱗g变納(Na3P〇4)、石夕酸銘鎂、氧化鎮、碳酸弼 (CaC03)、硫酸鈣二水合物（CaS〇4.2H2〇)、山梨醣醇或滑石。一較佳實施例係於實際上由活性藥物物質與驗性物質組成之混合物進行。 20 在一實施例中，研磨僅於鹼性物質上進行，且該研磨係以與共研磨相同或其他適用裝置進行。該研磨通常會產生平均粒經範圍為1至400 μιη，如1至300 μπι，如5至200 μηι 之顆粒。在鹼性物質研磨之後’此物質接著以具有至少95% 顆粒粒彳生小於32 μιη，如小於20 μηι，最佳小於1〇之粒 27 1376242 徑分布之活性藥物物質掺合。掺合為是一種較佳的混合方式，因為此步驟代表施加較不強之力量於混合物僅為了達成各成分混合之目的。經過該摻合步驟之後便壓製成錠，壓製過程可將活性藥物物質與鹼性物質產生緊密的物 5理性接觸，如同由共研磨所提供的一樣。在本發明之一有趣的實施例中，該機械過程為共研磨。共研磨可使用標準研磨裝置達成，如取咖灯雇（如 Fitz Mm，由Fitz patrick提供）。該共研磨製程亦可使用球磨 (如Fritz PUlverizette) ’為一具有水平移動球之球磨裝置。 10另一方法為具垂直移動球之球磨裝置，如以加灯以求磨機，得自Hosokawa。機械融合裝置（由H〇s〇kawa提供）或微環磨機亦可使用。最後，可使用滾輪壓縮機提供共研磨，如

Minipzctor® > # | Gerteis Maschinen + Processengineering AG。 15 因此，術語“共研磨”被認為是一種可使氯諾昔康與鹼性物質之間產生緊密的物理性接觸之方法。此種接觸可使用相對強的力量結合相對短的衝擊時間所產生，當使用滾輪壓縮時。使用滾輪壓縮時，該壓縮力量通常為614 kN/cm，壓縮時間小於1分鐘。壓縮製錠亦提供相對強的力 20量與相對短的衝擊力量。製錠通常可提供4kN或更多的力量，就標準凹面圓鍵10 mm kN/cm而言，衝擊時間小於—分鐘。此外’使用相對小的力量與相對長的衝擊時間亦可提供如同共研磨的效果。例如’具垂直移動球之球磨可提供低力量’後者被認為需要較長的衝擊時間。當使用機械融 28 1376242 合或具水平_球之球磨之巾度罄从町亦可使用中度衝 • B。右驗性物質具小粒徑，物理性接觸便可由簡單混球磨 6之後«歧而達成。該,卜粒徑可由研磨產生。 I士盎 5 叫磨方式產生的共研料龍分為具水平移動球之球磨或具垂直移動球之球磨。使用具水平移動球之球磨可提供中等力量強度，因此需要中等衝擊時間，如5至30分鐘。適用於具水平移動球之球磨的t置範例之—為附z Pulverizett卜具垂直移動球之球磨則可提供較小的力量， 10因此需要較長的衝擊時間。適用於具垂直移動球之球磨裝置範例之一為Struer s球磨機。機械融合基本操作原則為遇到壓縮頭的強大力量時，將粉末以滾輪循環。此過程過以高速重複，因此可將粉末變成顆粒。 15此裝置範例之一為AMS-LAB機械融合，得自Hosokawa Alpine。滾輪壓縮滾輪壓縮的操作原則為將粉末以二反方向之轉動滚輪壓縮，得一固體薄片，之後以篩網輾碎形成顆粒。在此顆 20 粒中會形成粉末間的緊密機械性接觸。範例之一為 Minipactor®，得自 Gerteis Maschinen + Processengineering AG.。於此所使用的術語“微細化”係指由研磨步驟得具平均粒徑小於約5 μπι之顆粒。 29 1376242 劑。 -' .r 亦可加入分解劑，如海藻酸、鲮基甲基纖維素約、羧基甲基纖維素鈉、交聚維酮、經基丙基纖維素、經基丙基甲基纖維素(HPMC)、纖維素衍生物，如低取代羥基丙基纖 5 維素(如LH 11、LH 20、LH 21、LH 22、LH 30、LH 31、 LH 32 ’得自Shin-Etsu Chemical Co.)，以及微結晶纖維素、波拉克林（p〇lacrilin)鉀或鈉、聚丙烯酸、聚卡波非 (polycarbofil)、聚乙二醇、聚乙烯基醋酸、聚乙烯基吡咯酮 (如 Polyvidon®CL、Polyvidon®CL-M、Kollidon®CL、 10 P0lyplasdone®XL、Polyplasdone®XL-l〇)、羧基曱基澱粉鈉 (如Primogel®與Explotab®)、交聯羧曱纖維素鈉(如交聯羧基曱基纖維素納鹽；如Ac-Di-Sol®)、澱粉甘醇酸鈉、澱粉(如馬鈴薯澱粉'玉米澱粉、米澱粉）、預明膠化澱粉。熟習此技術者應了解到我們希望將藥錠壓製為可在3〇 15分鐘内，更希望是在丨5分鐘内，最希望是在5分鐘内分解；因此，所使用之分解劑較佳可使藥錠在3〇分鐘内，更佳是在15分鐘内，最佳是在5分鐘内分解。填充劑/稀釋劑/黏著劑亦可加入，如糊精、麥芽糊精(如 Lodex®5與Lodex®10)、右旋醣、果糖、葡萄糖、肌醇、赤 20蘚醣醇、益壽醣'乳糖醇'乳糖(如喷灑乾燥乳糖、α-乳糖、 β-乳糖、Tabeltose®、各等級 Pharmt〇se®、Micr〇t〇se 或

Fast-Floe®)、麥芽糖醇、麥芽糖'甘露醇、山梨醇、蔗糖、太格醣、海蒸醣、木糖醇、低取代之羥基丙基纖維素 11、LH 20、LH 21、LH 22 ' LH 31、LH 32，得自 Shin-Etsu 34 1376242

Chemical Co.)、微結晶纖維素（如各等級之Avicel®，如 Avicel®PH101 、 Avicel®PHl〇2 或 Avicel®PH105 、 Elcema®P100、Emcocel®、Vivacel®、Ming Tai® 與

Solka-Floc®)、澱粉或經修飾澱粉（如馬鈴薯澱粉、玉米澱 5粉、米澱粉、明膠化澱粉）、聚乙烯基吡咯酮、聚乙烯基吡咯酮/乙烯基醋酸共聚物、瓊脂(如海藻酸鈉）、磷酸氫鈣' 磷酸鈣(如磷酸二鈣、磷酸氫鈣）、硫酸鈣、羧基烷基纖維素、糊精鹽、二驗基碟酸鈣、明膠、阿拉伯膠、羥基丙基纖維速、羥基丙基甲基纖維素、碳酸鎂、氯化鎂、曱基纖維素、 1〇聚乙二醇、聚乙烯基氧化物、多醣如糊精、大豆多醣、碳 • 酸納、氯化納、磷酸納。 15 20 滑動劑與卿财、可加人，例如硬賴、硬脂酸金邊鹽、滑石、躐與具高熔點之甘油脂、氫化難油、膠體_ 氧化石夕、硬脂基反-丁婦二_、聚乙二醇與燒基硫酸睹適用之潤滑劑包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂_、硬月t 酸、氫化蔬菜油及其類似物。較佳使用硬脂酸鎮。到介面活性劑亦可加入，如非離子性（聚山梨賴'聚山木酿21'聚山梨醋4〇、聚山梨能6〇、聚山梨醋61、聚酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯以 4 120、山細單異硬脂酸醋、山梨醇酐:月：：山梨能醇野單棕_、山梨_單硬輸旨、山半_日單= 騎、山梨_倍半油酸、山梨料 4 :?與聚乙稀基醇)、陰離子性“= 與"離子性(一_啊氣《與二::) 35 1376242 質”係指一群藥物物質與其醫藥上可接受鹽類、前驅藥物及 /或錯合物’以及混合物，其作用為5_羥色胺(5-HT)受體之協同劑》曲普坦(triptan)通常對於減輕偏頭痛相當有效，但無法預防後續發作或減少頻率。其他實施例在一觀點中，依此定義製程所得之醫藥组成物，其中某一實施例之醫藥組成物係包含：

-NSAID ;以及 -一胺基酸或其衍生物。 10 在另一實施例中 -該活性藥物物質為安°比昔康（ampiroxicam)、屈。惡昔 15

康（droxicam)、氣諾昔康（lornoxicam)、美洛昔康 (meloxicam)、°比羅昔康（piroxicam)、替諾昔康（tenoxicam)、漠西泮（bromazepam)、布洛芬（ibuprofen)、托芬那酸 (tolfenamic acid)、右布洛芬(dexibuprofen)或其醫藥上可接受鹽類或前驅藥物； •該鹼性物質為組胺酸、離胺酸或精胺酸。在另一實施例中 -該活性藥物物質為氣諾昔康（lornoxicam)或其醫藥 20 上可接受鹽類或前驅藥物； •該鹼性物質為組胺酸、離胺酸或精胺酸。在另一實施例中 •該活性藥物物質為氣諾昔康（lornoxicam); -該鹼性物質為組胺酸、離胺酸或精胺酸。 38 1376242 在另一實施例中用於口服投藥之醫藥組成物包含： --NSAID或其醫藥上可接受鹽類或前驅藥物；以及 -一或多種鹼性物質’選自含有c〇32-、Hp〇42. 5之陰離子與^^+與尺+之陽離子之鹽類；以及 -一黏著劑，為親水性聚合物形式。就另一觀點而言用於口服投樂之醫藥組成物包含： --NSAID或其醫藥上可接受鹽類或前驅藥物；以及 10 - 一或多種胺基酸或其衍生物。此觀點之-實施如J ’該胺基酸為組胺西复、離胺酸或精胺酸。在後二觀點之實施例中，該NSAID為安吡昔康 (amPiroxicam)、屈噁昔康（dr〇xicam)、氣諾昔康 15 (I〇m〇xlcam)、美洛昔康(mel〇xicam)、吼羅昔康恤⑽㈣、替諾昔康（tenoxicam)、布洛芬（ibupr〇fen)或右布洛芬 (dexibuprofen)或其醫藥上可接受鹽類或前驅藥物。在後二觀點之實施例中，該NSAID為氣諾昔康 (l〇rn〇xicam)或其醫藥上可接受鹽類或前驅藥物。 2〇在後二觀點之實施例中，該NSAID為氯諾昔康 (lornoxicam) 〇在後二觀點之實施例中，該組成物具有一體外溶解模式，當置於溶解度測試下時，使用平衡於37t2〇 iNHci 溶液作為介質，並使用攪拌速率為5〇rpmiUsp樂裝置作為 39 i^/0^42 實驗裝置，其特徵為在開始溶解測試後2〇分鐘的時間點時至）有50% w/w活性物質在溶解介質中呈現溶解形式。範例下列非限制性範例係用於說明本發明。 5 10 範例1 所得顆粒與口服藥劑形式之溶解測试氯諾昔康（1〇rn〇xicam)由藥錠中釋放之溶解方法溶解方法下列溶解方法目標在於模擬胃中的環境：裝置：USP溶解裝置2，配有葉片（如.USP 27 <711>所述）。過濾器：Whatman GF/F玻璃纖維過濾器。溶解介質：1300毫升之N HC1並加入2 g/1氣化鈉（範例2與3)，或1300毫升之〇.07 N Ηα並加入2 g/1氣化鈉（範例4 !5 至 11)。攪拌速率：50rpm(範例2與3)或150rpm (範例4至11)。溫度：37°C±0.5°〇採樣：每5分鐘採樣一次，期間至少為6〇分鐘。疋里.母一樣品中之氣諾昔康（l〇rnoxicam)濃度係以 2〇 UV/Vis光譜儀，配有1〇 mm小管，於378 nm波長偵測。 E】％】cm : 587.0。每一樣品測試次數n=3。範例2 氣諾昔康與磷酸鈉共研磨對於氣諾昔康在酸性溶液中溶解 40 1376242 度之影響本範例之共研磨係以具水平移動球之球磨機進行成分 1.氣諾昔康 8 mg/鍵 2.磷酸鈉(Na3P04) 78 mg/鍵 3.纖維素，微結晶 96 mg/鍵 4.磷酸單氫鈣，無水 110.4 mg/鍵 5.低取代羥基丙基纖維素 48 mg/鍵 6.黏著劑(a或是b) 16 mg/鍵 a)羥基丙基纖維素(HPC-L-微細） b)乙烯基吡咯酮_乙烯基醋酸酯 7.硬脂酸鈣 1.6 mg/錠總核心質量： 358 mg 批次量： 750 g

氯諾昔康與磷酸鈉之莫耳比例關係為1:20。氯諾昔康⑴與磷酸鈉（2)係使用Fritsch PuWerizette (型唬06.〇〇2·〇〇;具水平移動球之球磨機)共研磨5分鐘。於1與 2共研磨混合物中加入其他成份(3)、（4)、（5)、（6)與(7)，使用Erweka翻滚混和機’ 25 rpm，5分鐘。所得混合物（“成分1 _7，，）係使用Korsch 1〇6壓敍:機與 ^•0 mm圓形標準凹面衝壓機壓製。係導入範例1之溶解度測試於“成分1 - 7之混合物’於所得藥錢上。 41 1376242 10

表2 成分1-7之混合物，，與相對應之藥鍵之溶解度結果黏著劑形式產物形式於20分鐘内溶解之氣諾昔康％~/你） (n=3)* 气20分鐘内溶解之氛祐昔康％(w/w) (n=3)* ；校正值 HPC “成分1-7之混合物” 之粉末混合物 81 51 藥錠 96 88 VA64 “成分1-7之混合物” 之粉末混合物 77 54 藥錠 92 82 —---- *在發展過程的較後階段已證實會誤導得到較高的溶解度。校正值列於最後一欄。由表2得知，氣諾昔康於酸性溶液中之快速溶解可藉由將氣諾昔康與碟酸鈉共研磨而達成，有50%的氣諾昔康可在溶解試驗開始20分鐘内自“成分1-7之混合物”中溶解出。此外’亦可結論出將“成分1-7之混合物’，壓製成藥鍵之方法可使氣諾昔康在溶解試驗開始20分鐘内有較高之溶解度。依據我們的理論，這是由於壓製過程強化了氣諾昔康與碟酸鈉之間的接觸而造成的。範例3 液中溶解氣諾昔康與磷酸鈉共研磨對於氣諾昔康在酸性溶 15 度之影響本範例之共研磨係以具水平移動球之球磨機進行 42 1376242 成分： 1.氣諾昔康 8 mg/鍵 2.碳酸鈉10水合物（Na2CO3，10H2O) 136.2 mg/鍵 3.纖維素，微結晶 96 mg/鍵 4.構酸單氫#5，無水 110.4 mg/敍: 5.低取代羥基丙基纖維素 48 mg/鍵 6.黏著劑(a或是b) 16 mg/鍵 a)羥基丙基纖維素(HPC-L-微細） b)乙烯基吡咯酮-乙烯基醋酸酯 7.硬脂酸鈣 1.6 mg/鍵總核心質量： 416.2 mg

批次量：750 g 氣諾昔康與磷酸鈉之莫耳比例關係為1:20。

“成分1-7之混合物”與其相對應之藥錠係如範例2製備，而溶解度試驗則依據範例1進行。所得溶解度結果如下： 43 1376242 “成分1-7之混合物’與相對應之藥錠之溶解度結果黏著劑形式 __—^ 彦物形式於20分鐘内溶解之氣諾昔康％(识/〜） (η=3)* ------· 於20分鐘内溶解之氣諾昔康％(识/识） (η=3)* ；校ί值 HPC “成分1-7之混合物” 夕成/東混合物 83 ---— ----- 49 藥錠 89 68 VA64 “成分1-7之混合物” ^ 粉末混合物 75 51 藥錠 91 73 *在發展過程的較後階段已證實會誤導得到較高的溶解度，正值列於最後一棚。

所得結果與表2-致，因此顯示可藉由將氣諾昔康斑鱗酸納共研磨而達到在酸性溶液中有較快溶解。範例4 : 氣諾昔康與精賊共研磨對於氣諾昔康在紐溶液中溶解度之響本範例之共研磨係以具水平移動球之球磨機進行 44 1376242 成分：成份 % (w/w) 1 氣諾昔康 2.0 2 精胺酸 18.7 3 纖維素，微結晶，102型 20.8 4 磷酸單氫鈣，二水合物 CaHP〇4, 2H20 47.8 5 低取代羥基丙基纖維素 10.4 6 硬脂酸鈣 0.3 藥錠重量(mg): 313 鹼性物質顆粒大小 D (v; 0.5) (μπι) 187 μπι

氣諾昔康與精胺酸之莫耳比例關係為1:20。藥錠係如範例2製備’而溶解度試驗則依據範例1進行。

表4所得藥錠之溶解度鹼性物質形式精胺酸於20分鐘内溶解之氣諾昔康％ (w/w) 78.0 將表4與範例9相較（先前技術，未加入濕式顆粒化步驟）’顯示可藉由將氣諾昔康與精胺酸共研磨，使用具水平移動球之球磨機，而使2()分鐘⑽轉度賴增加。性溶液中溶以機械融合作料研磨料料絲昔康在酸解度之影響 1376242 成分：成份批次 170305 31 % (w/w) 批次 170305 32 % (w/w) 批次 170305 34 % (w/w) 批次 170305 37 % (w/w) 批次 170305 38 % (w/w) 1 氣諾昔康 1.7 1.7 2.8 2.6 2.3 2 碳酸鈉，Na2C03 17.9 2 磷酸鈉，Na3P04 19.0 19.0 2 精胺酸 18.1 2 離胺酸 18.4 3 纖維素，微結晶，102型 20.8 20.8 20.8 20.8 20.8 4 磷酸單氫鈣，二水合物 CaHP04, 2H20 47.8 47.8 47.8 47.8 47.8 5 低取代羥基丙基纖維素 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 6 硬脂酸鈣 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 藥鍵重量（mg) 314 306 278 298 244 驗性物質顆粒大小 D (v; 0.5) (μηι) 203 40 48 68 46

氣諾昔康與鹼性物質之莫耳比例關係約為1:20。

在機械融合之前，鹼性物質（2)係以Alpine® AS螺旋噴射研磨機，購自Hosokawa Alpine，研磨。測量所得平均粒徑並列於上表。鹼性物質（2)與氣諾昔康（1)之共研磨係以AMS-LAB 機械融合單元，購自Hosokawa Alpine，進行。參數如下： ♦時間： 3-30分鐘 ♦滾輪轉速： 1300-1500

20-45〇C 眷溫度： 46 1376242 上列成分(3)至(6)係混合並壓製成直徑10 mm之藥錠。溶解度試驗係依據範例1進行。表5所得藥錠之溶解度結果鹼性物質種類批次號於20分鐘内溶解之氣諾昔康％ (w/w) 平均粒徑 D (v; 0.5) (μιη) 磷酸鈉，Na3P04 17030531 57.0 203 磷酸鈉，Na3P04 17030532 67.2 40 碳酸鈉，Na2C03 17030534 63.2 精胺酸 17030537 62.3 離胺酸 17030538 80.1

由表5可知，氣諾昔康與鹼性物質離胺酸藉由機械融合之共研磨可明顯增進在20分鐘内的溶解度，與範例9相較 (先前技術，未加入濕式顆粒化步驟）。當使用精胺酸、磷酸鈉與碳酸鈉時，亦可觀察到對於溶解度之正面影響。此外，由結果顯示使用機械式融合小平均粒徑鹼性物質，對於溶解度亦具有正面影響。由含有磷酸鈉之混合物共研磨結果顯示，具有小平均粒徑鹼性物質之批次與具有相對較大平均粒徑者相較，具有較快之溶解度。範例6 以滾輪壓縮作為共研磨方法對於氣諾昔康在酸性溶液中溶解度之影響 47 15 1376242 成分：成份批次 13050534 % (w/w) 批次 13050535 % (w/w) 批次 13050543 % (w/w) 批次 13060531 % (w/w) 批次 13060534 % (w/w) 1 氯諾昔康 1.7 1.7 2.3 2.3 2.3 2 磷酸納挪抑 19.0 19.0 2 精胺酸 18.4 18.4 18.4 3 纖維素，微結晶，102型 20.8 20.8 20.8 20.8 20.8 4 填酸單氫妈，二水合物 CaHP04,2H20 47.8 47.8 47.8 47.8 47.8 5 低取代羥基丙基纖維素 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 6 硬脂酸鈣 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 藥錢重量（mg) 336 318 261 314 324 驗性物質顆粒大小 D (v； 0.5) (μηι) 24 μηι 203 μιη 158 μπι 26 μπι 158 Jim

氣諾昔康與鹼性物質之莫耳比例關係約為1:20。在滾輪壓縮之前，使用於批次13050534與13060531之驗性物質（2)係於Fritsch Pulverizette (型號14.702)中研磨。所得平均粒徑係列於上表。鹼性物質⑵與氣諾昔康⑴之滾輪壓縮係使用

Minipactor®，賭自 Gerteis Maschinen + Processengineering AG，進行。參數如下： 10 壓縮力量：8-12 kN/cm

Rpm · 2 篩網大小：1.0-1.5 mm 多餘大小：2.5 mm 48 1376242 上列成分(3)至(6)係混合並壓製成直徑i〇 mm之藥錠β 溶解度試驗係依據範例1進行。表6所得藥錠之溶解度結果鹼性物質種類批次號於20分鐘内溶解之氯諾昔康％ (w/w) 填酸納，Na3P04 13050534 59.2 磷酸鈉，Na3P04 13050535 57.6 離胺酸 13050543 89.5 離胺酸 13060531 79.3 離胺酸 13060534 82.3

5 由表6可知，氣諾昔康與鹼性物質離胺酸藉由滾輪壓縮之共研磨可明顯增進在2〇分鐘内的溶解度，與範例9相較 (先前技術，未加入濕式顆粒化步驟）。當使用磷酸鈉時，亦可觀察到對於溶解度之正面影響。當使用滾輪壓縮作為共

研磨之方法時，鹼性物質平均粒徑之差異對於溶解度並盔影響。、範例7 : 驗性物質在簡單混合前’微細化之後再壓製祕，對於氣諾昔康在酸性溶液中溶解度之影塑 49 1376242 成分：成份批次 02060531 % (w/w) 批次 02060532 % (w/w) 1 氯諾昔康 2.3 1.2 2 離胺酸 18.4 19.5 3 纖維素，微結晶，102型 20.8 20.8 4 碟酸單氫妈，二水合物 CaHP04, 2H20 47.8 47.8 5 低取代經基丙基纖維素 10.4 10.4 6 硬脂酸鈣 0.3 0.3 藥键重量(mg) 300 429 鹼性物質平均粒徑 D (v; 0.5) (μιη) 5.0 5.0

氣諾昔康與驗性物質之莫耳比例關係，就批次 02060531而言’約為1:20;就批次〇2〇6〇532而言，約為1:4〇。 5 鹼性物質（2)係以A1Pine® AS螺旋喷射研磨機，購自

Hosokawa Alpine，研細。鹼性物質（2)與氣諾昔康係以混合機（底部具有類似螺旋槳之葉片）混合。此後，成分(3)至(6)係以翻滾式混合器混合，並壓製出 10具有直徑l〇mm之藥錠。溶解度試驗係依據範例丨進行。表7所得藥錠之溶解度結果鹼性物質種類批次號於20分鐘内溶解之氯諾昔康％ (w/w) 離胺酸 02060531 82.0 離胺酸 02060532 82.9 50 1376242 由表7顯示，將微細化之離胺酸與氯諾昔康質混合可明顯增進在2G分鐘内的溶解度，與範例9相較(先前技術未加入濕式驗化步驟）。將離胺酸之莫耳比例加大，氣諾昔康與離胺酸比例由1:20增加至1:40,對於溶解度並不會有太 5大影響。 β 範例8 :

在成分混合物壓錠之前，鹼性物質先研磨對於氯諾昔康自藥錠溶解出之影響。溶解度係於酸性溶液中進行。成分：成份經研磨之混合物 % (w/w) 1 氣謹昔康 1.7 2 磷酸納，乾燥* Na3P04 19.0 3 纖維素，微結晶，102型 20.8 3 纖維素，微結晶，101型 4 峨酸單氫約，二水合物 CaHP04, 2H20 47.8 4 破酸單氫弼，無水 CaHP04 5 低取代羥基丙基纖維素 10.4 5 羥基丙基纖維素 6 硬脂酸鈣 0.3 藥從重量(mg) 311 鹼性物質平均粒徑 D (v; 0.5) (μπι) 79 *): NasPO4, 12氏0乾燥至水含量小於約2% (w/w)。氣諾昔康與鹼性物質之莫耳比例關係約為1:2〇。 51 1376242 成分· 成份 % (w/w) 1 氣諾昔康 2.5 2 碳酸氫鈉 NaHC03 12.5 3 纖維素，微結晶，101型 30.0 4 填酸單氫約，無水 CaHP04 34.5 5 低取代羥基丙基纖維素 15.0 5 羥基丙基纖維素 5.0 6 硬脂酸鈣 0.5 藥鍵重量（mg) 320

氣諾昔康與鹼性物質之莫耳比例關係約為1:20。成分(2)至(5)係使用Diosna高剪力混合器混合。之後，使用運轉混合器混合。最後硬脂酸鎂（6)使用高剪力混合器混合。藥錠係壓製成10 mm圓形標準凹面藥錠。

溶解度試驗係依據範例1進行。表9所得藥錠之溶解度結果鹼性物質形式於20分鐘内溶解之氣諾昔康％ (w/w) 碳酸氫鈉 NaHC03 31.3 由表9得知，除去濕式顆粒化步驟所得之藥錠溶解度小於50%。所得溶解度顯然令人不滿意。 53 10 u/6242 範例l〇\ 氯諾昔康與鹼性物質共研磨對於美諾昔康化學穩定度之影響共研磨係以具水平移動球之球磨機進行為了比較依本發明製備之組成物與以濕式顆粒化製造 5之袓成物之化學穩定性，係提供下列批次：本發明之藥錠’批次號：17110431與17110432。

依本發明製造之藥錠包含將鹼性物質與氯諾昔康共研磨’依據範例2與3 ’加以下述變化：成分：成份濕式顆粒化权次 11225674* % (w/w) 共研磨批次 17110431 % (w/w) 共研磨批次 17110432 %、(w/w) 1 氣謹昔康 2.5 2.4 1.7 2 碳酸氫納 NaHCOj 12.5 2 碳酸鈉，乾燥* Na2C〇3 15.6 2 磷酸鈉，乾燥** Na3P〇4 19.0 3 纖維素，微結晶，101型 30.0 3 纖維素，微結晶，102型 21.5 20.7 4 碟酸單氩妈，無水 CaHP〇4 34.5 4 磷酸單氬鈣，二水合物 CaHP〇4,2H20 49.4 47.8 5 低取代羥基丙基纖維素 15.0 10.7 10.4 5 羥基丙基纖維素 5.0 6 硬脂酸朽 0.5 0.4 0.4 藥錄重量（mg) 320 329 351 10 *): NaaCOs，1〇 H20乾燥至水含量小於約2% (w/w)。

Na3P〇4, 12 H20乾燥至水含量小於約2% (w/w)。 54 1376242 氯諾昔康與鹼性物質之莫耳比例關係約為1:2〇。氯諾普康⑴與鹼性物質⑵之共研磨係以Fritsch Pulvedzeue (型號06·002.00;具水平移動球之球磨機）進行 10分鐘。其餘成份(3)至(6)係混合並使用標準凹面衝擊設計 5壓製成直控為mm之藥鍵。成份(1)至(6)係使用標準凹面衝擊設計塵製成直徑為10 rnm之藥錠。

10 15

以濕式顆粒化製造之藥鍵，批次號：10225671 依據EP 1109534製造之藥錠：以濕式顆粒化製造之藥錠係以9.5 mm圓形標準凹面衝擊設計壓製。此外，以濕武顆粒化製造之藥錠亦依據EP 1109534進行包覆。穩定度程式係進行穩定度程式，包括下列批次：批次號：10225671，Xefo快速，濕式顆粒化批次號：17110431，共研磨批次號：17110432 y共研磨共研磨之批攻係與以濕式顆粒化製造之批次比較。氣諾昔康之降解產物，HN-10004係選用作為穩定度指標參三批次皆包裝並儲存於鋁箔袋中。儲存條件： 2〇 25°C/60%RH，6個月 30°C/65%RH，6個月 40°C/75%RH，6個月結論在試驗終點，批次17110431與丨711〇432(共研磨）中之 55 1376242 HN-10004量皆低於批次1()225671(濕式顆粒化）。在試驗期間起始點時，係測量藥鍵中之水含量，發現含里备相同。在終點時，該二共研磨批次之穩定度皆明顯優於濕式顆粒化批次，除了濕式顆粒化批次水含量較低之 5 外。由穩定度試驗結果可結論出使用共研磨可使組成物之主要降解產物產生明顯減緩。

在试驗期間起始點時’藥鍵中之水含量係以L〇ss on 10 Drying (L0D)法測量（3〇分鐘，70。(：）。所得結果列於下表1〇 :

表10所得藥錠之水含量批次號水含量(LOD) %(w/w) 10225671 1.2 17110431 1.5 17110432 1.6 健存時間(月） 25〇C/60%RH 批次號：10225671 氯諾昔康中之 HN-10004 % (w/w) 批次號：17110431 氣諾昔康中之 HN-10004 % (w/w) 批次號：17110432 氣諾昔康中之 HN-10004 % (w/w) 0 0.073 0.012 0.010 1.5 0.11 0.012 0.032 3 0.13 0.024 0.013 4.5 0.15 0.033 0.030 6 0.17 0.036 0.035 56 1376242 儲存時間(月） 30°C/ 65% RH 批次號：10225671 氯諾昔康中之 HN-10004 % (w/w) 批次號：17110431 氯諾昔康中之 HN-10004 % (w/w) 批次號：17110432 氯諾昔康中之 HN-10004 % (w/w) 0 0.073 0.012 0.010 1.5 0.053 0.015 0.014 3 0.17 0.037 0.014 4.5 0.18 0.047 0.044 6 0.22 0.051 0.053 儲存時間(月） 40。。/ 75% RH 批次號：10225671 氣S昔康中之 HN-10004 % (w/w) 批次號：17110431 氯諾昔康中之 HN-10004 % (w/w) 批次號：17110432 ίΐ諾昔康中之 HN-10004 % (w/w) 0 0.073 0.012 0.010 3 0.22 0.072 0.071 6 0.22 0.12 0.11

分析方法（HPLC): 靜相：ODS，5 μπι，100 x 2.1 mm。

5 管柱溫度：35°C 動相：溶劑A :將50.0克醋酸銨溶於5000.0毫升之 Milli-Q-水中，加入8.0毫升之四丁基氫氧化銨（在水中為 1·5Μ)與22.0毫升曱醇。溶劑Β :加入1.00毫升之辛胺至1000.00毫升之乙腈中。 57 10 1376242 梯度：時間(分鐘）流速 (毫升/分鐘）溶劑Λ % 溶劑Β % 0 0.5 97 3 32 0.5 70 30 36 0.5 70 30 .41 0.5 97 3 50 0.5 97 3

自動取樣器溫度：20°C 注射體積：20μ1 偵測：280 nm 分離時間：50分鐘 HN-10004之相對延遲時間，以主要尖峰計算，約為 0.77，相對應答因數為0.8。範例11

共研磨對於氣諾昔康溶解度之影響。在本範例中，共研磨係以具垂直移動球之球磨機進行 58 1376242 成分：成份 % % % % % % (w/w) (w/w) (w/w) (w/w) (w/w) (w/w) 1 氣諾昔康 1-3 1-3 1-3 1-3 1-3 1-3 2 離胺酸 9-20 0-20 0-20 0-20 0-20 0-20 莫耳比例， 1:10- 1:10- 1:10- 1:10- 1:10- 1:10- 氣法昔康：離胺酸 1:40 1:40 1:40 1:40 1:40 1:40 3 碟酸單氫納，無水 NaHP03 10-50 3 磷酸鈉 Na3P04 10-50 3 碳酸約 C^C〇3 10-50 3 鎂鋁矽酸鹽 10-50 3 氧化鎮 10-50 3 硫酸約，二水合物 CaS04,2H20 10-50 4 山梨糖醇 5-15 - 5 滑石 0-10 0-10 0-10 0-10 0-10 o-io 6 纖維素，微結晶，102型 15-25 15-25 15-25 15-25 15-25 15-25 7 低取代羥基丙基纖維素 5.15 5-15 5-15 5-15 5-15 5-15 8 硬脂酸約 0.2-1.0 0.2-1.0 0.2-1.0 0.2-1.0 0.2-1.0 *-*--- 0.2-1.0 成分（1)至(2)預混合、過篩並混合。（2)之平均粒徑範圍介於叩心”叫至湖—之後成份⑺掺入並混合 5 (3)與⑷。此現合物係使用類似於滾輪壓缩、球磨（具水平與垂直移動球)之方法混合或於授拌器中混合。之後其餘成份 ⑹至⑻與0(1)至(5)混合。成份⑴至⑻之結合混合物係壓製成錠。母成分皆調整至每一組成物含有4-12 mg之氯諾昔 61 1376242 康，氣諾昔康與鹼性物質之莫耳比例範圍為1:10至1:40,使得成分總量不會超過100%。具直徑10 mm之藥錠係使用圓形標準凹面衝擊法壓製。藥錠可包覆外衣以得到彩色或白色或防濕藥錠，伽EP 1109534所述。 5 【圖式簡單說明】 (無）【主要元件符號說明】

Claims

1376242 修正1 曰0

5. 1萏/久rr ：-roi #- 5 % is ή; ίο 15 20 第094121604號專利申請案申g 十、申請專利範圍了 1. 一種用於製造在一胃液中具有快速溶解性的活性藥物物質之口服樂劑形式的方法，該方法包含下列步驟： a) 知：供一種活性藥物物質，其在室溫下之n鹽酸溶液中具有小於0.1% w/v之溶解度，或具有小於5.5之 pKa值；以及 b) 提供一或多種鹼性物質； c) 以不添加液體之共研磨方式混合該活性藥物物質與該鹼性物質，與選擇性地一或多種賦形劑，以及選擇性地 d) 混合一或多種醫藥上可接受之賦形劑，以及選擇性地 e) 將該混合物c)或d)壓製成錠；其中該活性藥物物質與該鹼性物質之莫耳比例介Mi : 100至1 : 1之間。 2·如申請專利範圍第1項之方法，其中該共研磨步驟c)僅施於該活性藥物物質與該鹼性物質。 3.如申請專利範圍第1項之方法，其中該方法係於乾燥環境下進行，完全不使用任何液體。 4·如申請專利範圍第1項之方法，其中該活性藥物物質與該鹼性物質之莫耳比例介於1 : 1〇〇至1 : 10之間。 5，如申請專利範圍第1項之方法，其中該活性藥物物質與該驗性物質之莫耳比例介於i : 1〇至1 : 4〇之間，且其中該活性藥物物質係為氣諾昔康（lornoxicam)。雙面影印 63 1376242 第094121604號專利申請案申請專利範圍替換本修正日期：101年5月15日|雙面影印 6·如申請專利範圍第1項之方法，其中該鹼性物質為水溶性，其特徵為一份之驗性物質可溶於至多1〇〇份之水中。 7_如申請專利範圍第1項之方法，其中該鹼性物質為有機酸之鹽類、無機酸之鹽類、有機胺或胺基酸。 5 8·如申請專利範圍第1項之方法，其中該鹼性物質為胺基酸。 9. 如申請專利範圍苐8項之方法，其中該胺基酸為離胺酸、精胺酸或組胺酸。 10. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該有機酸與該無機 1 10 酸之pKa值範圍為4·14。 11. 如申請專利範圍第7項之方法，其中該鹼性物質為無機酸之鹽類，選自碳酸或磷酸。 12. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該活性藥物物質為非類固醇抗發炎藥物(NSAID)或其醫藥上可接受鹽類。 15 13.如申請專利範圍第12項之方法，其中該NSAID為噻嗪羧醯胺或其醫藥上可接受鹽類。 14. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該!<^八10為安吡昔康（ampiroxicam)、屈。惡昔康（droxicam)、氣諾昔康 (lornoxicam)、美洛昔康（mei〇xicam)、吼羅昔康 20 (Piroxicam)、托芬那酸（tolfenamic acid)或替諾昔康 (tenoxicam)或其醫藥上可接受鹽類。 15. 如申請專利範圍第丨項的方法，其中該共研磨是由一滾輪壓縮機所提供》 16. 如申請專利範圍第丨項的方法，其申該共研磨程序是使 S 64 1376242 第094121604號專利申請案申請專利範圍替換本修正日期：⑻年$月日雙面影印用球磨機實行。 17·如申請專利範圍第丨至16項中任一項的方法其中各組成物含有4-12mg的氯諾昔康。 18. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該氯諾昔康與該鹼 5 性物質之莫耳比例介於1 : 100至1 : 1〇之間。 19. 一種醫藥組成物，其係由如申請專利範圍第丨至16項中任一項之方法獲得。 20·如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，包含： --NSAID ;以及 10 •—胺基酸。 21·如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中 -該活性藥物物質為安π比昔康(ampir〇xicam)、屈〇惡昔康（droxicam)、氣諾昔康（lornoxicam)、美洛昔康 (meloxicam)、〇比羅昔康（pir〇xicam)、替諾昔康 15 (tenoxicam)、漠西泮(bromazepam)、布洛芬(ibuprofen)、托牙那酸(tolfenamic acid)、或右布洛芬(dexibuprofen) 或其醫藥上可接受鹽類； -該鹼性物質為組胺酸、離胺酸或精胺酸β 22.如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中 20 _該活性藥物物質為氯諾昔康（lornoxicam)或其醫藥上可接受鹽類； -該鹼性物質為組胺酸、離胺酸或精胺酸。 23·如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中 -該活性藥物物質為氯諾昔康(lornoxicam); 65 1376242 第094121604號專利申請案_請專利範圍替換本修正日期：⑼年5月ι5日雙面影印 _該鹼性物質為組胺酸、離胺酸或精胺酸。 24. —種用於口服投藥之安定醫藥組成物，包含· _ —NSAID或其醫藥上可接受鹽類； -一或多種鹼性物質，選自含有C〇32-、Hp〇42-、p〇43-5 之陰離子與Na+與K+之陽離子之鹽類；以及 --黏著劑’為親水性聚合物；其中該醫藥組成物係已藉由使用不添加液體之共研磨方式密集混合該活性藥物物質與該驗性物質的方法而製造，且其中該NSAID或其醫藥上可接受鹽類以及該讀 10 鹼性物質介於1 : 100至1 : 1之間。 25. —種用於口服投藥之安定醫藥組成物，包含： -一 NSAID或其醫藥上可接受鹽類； -一或多種胺基酸；其中該醫藥組成物係已藉由一方法製成，該方法包括以 15 完全不添加液體之共研磨方式混合該NSAID或其醫藥上可接受鹽類及該一或多種胺基酸及可擇地一或多種賦形劑’其中該NSAID或其醫藥上可接受鹽類以及該一 < 或多種胺基酸介於1 : 100至1 : 1之間。 26. 如申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中該胺基酸為 20 組胺酸、離胺酸或精胺酸。 27. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該NSAID為安吡昔康（ampiroxicam)、屈噁昔康（droxicam)、氣諾昔康（lornoxicam)、美洛昔康（meloxicam)、°比羅昔康 (piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、布洛芬(ibuprofen) S 66 1376242 第094121604號專利申請案中請專利範園替換本修正日期：1〇1年5月15曰或右布洛芬(dexibuprofen)或其醫藥上可接受鹽類。 28. 如申請專利範圍第25項之醫樂組成物，其中該nsaid為安°比昔康（ampiroxicam)、屈噁昔康（droxicam)、氯諾昔康（lornoxicam)、美洛昔康（mei〇xicam)、0比羅昔康 5 (piroxicam)、替諾昔康（ten〇xicam)、布洛芬(ibuprofen) 或右布洛芬(dexibuprofen)或其醫藥上可接受鹽類。 29. 如申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其中該NSAID為氣諾昔康(lornoxicam)或其醫藥上可接受鹽類。 30. 如申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中該NSAIDg 10 氣諾昔康（lornoxicam)或其醫藥上可接受鹽類。 31. 如申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中該NSAIDg 氣諾昔康（lornoxicam)，且其中該胺基酸為離胺酸。 32. 如申請專利範圍第25項之醫藥組成物，其中該氣諾昔康（lornoxicam)’且其中該胺基酸為精胺酸。 15 33.如申請專利範圍第19至32項中任一項之醫藥組成物，其中該醫樂組成物包含與氣諾昔康（i〇rnoxicam)結合之鴆片類樂物(opioids)與曲普坦類(triptan’s)藥物。 34.如申請專利範圍第19項至第32項中任一項之醫藥組成物’其中該活性藥物物質係為氣諾昔康(l〇rnoxicam) 〇 20 35.如申請專利範圍第19項至第32項t任一項之醫藥組成物’其中各醫藥組成物包含4-12mg之氣諾昔康 (lornoxicam) 〇 36.如申請專利範圍第24項至第32項中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係為一經壓製之藥錠。 67 1376242 第094121604號專利申請案申請專利範圍替換本修正日期：101年5月15日丨|雙面影印 37.如申請專利範圍第19項至第32項中任一項之醫藥組成物，其中該活性藥物物質與該驗性物質之莫耳比例介於 1 : 100至 1 : 10之間。