MXPA06015131A - Manufactura de composiciones farmaceuticas con liberacion precipitada de farmacos insolubles en agua y composiciones farmaceuticas obtenidas por medio del proceso de la invencion. - Google Patents

Abstract

Se ha descubierto que las composiciones farmaceuticas que comprenden farmacos insolubles en agua pueden manufacturarse y formularse de una manera que asegure la disolucion rapida en el fluido gastrico. Ventajosamente, el proceso de manufactura proporciona una estabilidad significativamente mejorada, dando por resultado de esta manera composiciones que pueden tener un periodo de vida util en almacenaje mas prolongado que los farmacos formulados y procesados convencionalmente.

Description

MANUFACTURA DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS CON LIBERACIÓN PRECIPITADA DE FÁRMACOS INSOLUBLES EN AGUA Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS OBTENIDAS POR MEDIO DEL PROCESO DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención pertenece al campo de la ciencia de formulaciones farmacéuticas, en particular con respecto a métodos para mejorar la solubilidad y disolución de fármacos insolubles en agua. La presente invención se enfoca especialmente en composiciones que comprenden una sustancia de fármaco que pertenece a la clase de sustancias de fármaco indicadas normalmente como NSAID's (fármaco antiinflamatorio no esteroidal) . En particular, los NSAID's con baja solubilidad en agua y fluido gástrico y con problemas de estabilidad son benéficos. Un ejemplo de este NSAID es lornoxicam. Sin embargo, otras sustancias de fármaco que tienen baja solubilidad en un medio ácido y/o un valor pKa inferior a 5.5, también pueden ser adecuadas para formularse en una composición de acuerdo con la invención. La presente invención proporciona formas de dosificación oral con una estabilidad significativamente mejorada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una absorción rápida de fármacos en la sangre circulante es requerida generalmente en el manejo de aligeramientos del dolor. Por lo tanto, para las formas de dosificación oral es de suma importancia tener el fármaco ya disuelto, completa o parcialmente, cuando está presente en el fluido gástrico. De esta manera, en el caso donde el fármaco no es absorbido de la mucosa gástrica, puede estar listo para ser absorbido ya cuando entra al tracto intestinal superior, tal como el duodeno. El duodeno mismo tiene una cantidad limitada de líquido, dando por resultado de esta manera una disolución lenta del fármaco en el duodeno, aunque el ácido débil puede ser más soluble en el fluido intestinal. Se han reportado varios planteamientos para la manufactura y la formulación de formas de dosificación oral de fármacos que son sustancialmente insolubles en agua y son ácidos débiles para lograr una disolución precipitada in vitro en el fluido gástrico. Algunas referencias han tomado el planteamiento de mejorar la solubilidad de un NSAID al formar un complejo de inclusión con ciclodextrina. El documento WO 9641646 se refiere a una formulación parenteral de lornoxicam formulado como un complejo de inclusión con ciclodextrina. El medicamento está ya sea presente como un polvo para la reconstitución o como una solución. Todos los ejemplos implican un paso de solvatación y la referencia no hace mención de una preparación de la formulación sin el uso de agua . Del mismo modo, el documento WO 9532737 se refiere a un complejo de inclusión de un NSAID, tal como lornoxicam y una ciclodextrina. El proceso de manufactura incluye un paso de humedecimiento de manera que la referencia implica necesariamente el uso de agua en el proceso de formulación. Otras referencias han tomado otros planteamientos para mejorar la solubilidad de un NSAID. Por ejemplo, se reporta seguramente que estos fármacos insolubles en agua necesitan formularse junto con una sustancia alcalina. Se reporta además que el proceso de manufactura debe incluir poner en contacto el polvo que contiene el fármaco y que contiene una sustancia alcalina con un medio acuoso para formar una composición particulada. El documento EP 1109534 Bl describe una formulación que comprende una sustancia terapéutica y/o profilácticamente activa, la cual tiene una solubilidad como máximo de aproximadamente 0.1% p/v en ácido clorhídrico 0.1 N a temperatura ambiente, la composición se basa en un polvo que comprende la sustancia activa y una sustancia alcalina y que se pone en contacto con un medio acuoso para formar una composición particulada. Estas composiciones tienen una velocidad de disolución en ácido clorhídrico 0.1 N de tal manera que al menos 50% del fármaco está presente en forma disuelta dentro de los primeros 20 minutos de la prueba de disolución. De manera importante, se establece que la alta velocidad de disolución descrita en esta patente no se logra si la sustancia activa y la sustancia alcalina son procesadas bajo condiciones donde no toma lugar un contacto acuoso entre los dos componentes (es decir, bajo condiciones anhidras) . El documento WO 9912524 se refiere a una formulación en unidades múltiples de liberación modificada donde la sustancia activa es un NSAID. La formulación está caracterizada por tener dos fracciones de unidades múltiples donde una fracción es de liberación rápida y la otra es de liberación lenta. La fracción de liberación rápida corresponde a la formulación de liberación rápida de la referencia EP 1109534 (WO 15195) citada anteriormente. Los documentos JP 3240729 y EP 792147 también se refieren a formulaciones en donde el compuesto activo es granulado junto con una sustancia alcalina utilizando una solución acuosa. Sin embargo, hasta ahora se entiende que el uso de soluciones acuosas durante el proceso de manufactura impone problemas separados para fármacos que son inestables en presencia de agua y una sustancia alcalina. Por otra parte, la técnica anterior enseña claramente que la granulación en húmedo es necesaria para proporcionar una disolución rápida in vi tro . Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar formulaciones, que posean aún una disolución rápida en ácido clorhídrico, mientras que al mismo tiempo exhiban una buena estabilidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se proporciona una composición farmacéutica, propuesta para la administración oral, y manufacturada por medio de un proceso que utiliza una mínima cantidad de líquido, preferiblemente sin utilizar del todo un líquido y utilizando un mezclado intensivo en la forma de co-molienda o el equivalente para proporcionar un contacto físico estrecho entre la sustancia de fármaco activo y un auxiliar de disolución (sustancia alcalina) . A pesar de que la forma de dosificación oral se manufacturó sin utilizar ningún líquido, los lotes resultantes tuvieron un contenido de agua al mismo nivel que los lotes producidos por medio de la granulación en húmedo . Sorprendentemente, los lotes producidos de acuerdo con la invención tuvieron una estabilidad significativamente mejorada sin importar el contenido de agua .

De manera remarcable, los lotes resultantes del proceso de co-molienda procesaron aún una disolución rápida in vitro: la sustancia de fármaco activo tiene una alta velocidad de disolución in vi tro en condiciones que simulan el fluido gástrico, de manera que al menos 50% de la sustancia de fármaco activo se disuelve dentro de los primeros 20 minutos de la prueba de disolución in vitro. Por consiguiente, un primer aspecto de la invención se dirige a un proceso para la manufactura de una composición farmacéutica así como también las composiciones farmacéuticas que se pueden obtener a partir del mismo: El proceso comprende los pasos que consisten en: a) proporcionar una sustancia de fármaco activo, la cual tiene una solubilidad a temperatura ambiente menor que 0.1% p/v en ácido clorhídrico 0.1 N o tiene un valor pKa menor que 5.5; y b) proporcionar una o más sustancias alcalinas; y c) mezclar la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina por medio de la co-molienda sin agregar un líquido, y opcionalmente d) mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente e) comprimir la mezcla c) o d) en una tableta. De esta manera, la presente invención se dirige no únicamente a métodos para la manufactura de composiciones farmacéuticas, sino también a composiciones farmacéuticas estables.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto sorprendentemente que las composiciones farmacéuticas que comprenden fármacos insolubles en agua se pueden manufacturar y formular de una manera que asegura una disolución rápida de la sustancia de fármaco activo en el fluido gástrico, mientras que también proporcionan condiciones para mejorar la estabilidad con respecto a la sustancia de fármaco activo. En la presente invención, la sustancia de fármaco no es expuesta, o al menos solo a un grado mínimo, a ningún líquido o a ninguna solución acuosa durante el proceso de manufactura. Hasta ahora se creía que la composición resultante de un proceso que excluye el agua da por resultado composiciones con un contenido de agua más bajo que aquel observado después de la granulación en húmedo. Se esperaba que un bajo contenido de agua proporcionara composiciones que tienen potencialmente un período de vida útil en almacenaje más prolongado que los fármacos formulados y procesados convencionalmente. Sin embargo, el contenido de agua en composiciones manufacturadas de acuerdo con la invención probó tener un contenido de agua al mismo nivel que las composiciones producidas por medio de la granulación en húmedo, material granulado que se secó subsecuentemente. Muy sorprendentemente, el presente proceso de co-molienda proporciona una estabilidad significativamente mejorada a pesar del contenido de agua. En la misma instancia, las composiciones proporcionadas exhiben una disolución rápida irz vitro, a pesar de que la enseñanza anterior pone énfasis en que la sustancia activa y el excipiente alcalino deben ponerse en contacto con agua para proporcionar una disolución rápida in vi tro . De esta manera, para sustancias activas sensibles al agua, el proceso es ventajoso. Ventajosamente, el proceso de co-molienda descrito es económicamente ventajoso ya que el proceso requiere menos pasos de producción. Especialmente, se evita un paso de humedecimiento laborioso y el costoso paso de secado subsecuente del método de manufactura anterior. Además, se pueden evitar requerimientos especiales que contemplaban la deshumidificación del aire en las instalaciones de producción. En un primer aspecto, la invención proporciona un proceso para la manufactura de una forma de dosificación oral que tiene una disolución rápida de la sustancia de fármaco activo en el fluido gástrico; el proceso comprende los pasos que consisten en: a) proporcionar una sustancia de fármaco activo, la cual tiene una solubilidad a temperatura ambiente menor que 0.1% p/v en ácido clorhídrico 0.1 N o tiene un valor pKa menor que 5.5; y b) proporcionar una o más sustancias alcalinas; y c) mezclar la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina por medio de la co-molienda sin agregar un líquido, y opcionalmente d) mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente e) comprimir la mezcla c) o d) en una tableta. En un segundo aspecto, la invención proporciona un proceso para la manufactura de una forma de dosificación oral que tiene una disolución rápida de la sustancia de fármaco activo en el fluido gástrico; el proceso comprende los pasos que consisten en: a) proporcionar una sustancia de fármaco activo, la cual tiene una solubilidad a temperatura ambiente menor que 0.1% p/v en ácido clorhídrico 0.1 o tiene un valor pKa menor que 5.5; y b) proporcionar una o más sustancias alcalinas; y c) moler la sustancia alcalina sin agregar un líquido, d) mezclar la(s) sustancia (s) alcalina (s) obtenida (s) en el paso c) con la sustancia de fármaco activo, y opcionalmente e) mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y f) comprimir la mezcla d) o e) en una tableta. En un tercer aspecto, la invención proporciona un proceso para la manufactura de una forma de dosificación oral que tiene una disolución rápida de la sustancia de fármaco activo en el fluido gástrico; el proceso comprende los pasos que consisten en: a) proporcionar una sustancia de fármaco activo, la cual tiene una solubilidad a temperatura ambiente menor que 0.1% p/v en ácido clorhídrico 0.1 N o tiene un valor pKa menor que 5.5; y b) proporcionar una o más sustancias alcalinas; y c) mezclar la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina y opcionalmente uno o más excipientes por medio de la co-molienda sin agregar un líquido, y opcionalmente d) mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente e) comprimir la mezcla c) o d) en una tableta. En un cuarto aspecto, la invención proporciona un proceso para la manufactura de una forma de dosificación oral que tiene una disolución rápida de la sustancia de fármaco activo en el fluido gástrico; el proceso comprende los pasos que consisten en: a) proporcionar una sustancia de fármaco activo, la cual tiene una solubilidad a temperatura ambiente menor que 0.1% p/v en ácido clorhídrico 0.1 N o tiene un valor pKa menor que 5.5; y b) proporcionar una o más sustancias alcalinas que tienen una solubilidad en agua de al menos 40 mg/ml y un tamaño de partícula promedio en el intervalo de 1 a 400 µm, tal como de 1 a 300 µm, tal como de 5 a 200 µm; y c) mezclar la(s) sustancia (s) alcalina (s) obtenida (s) en el paso b) con la sustancia de fármaco activo, y opcionalmente d) mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y e) comprimir la mezcla c) o d) en una tableta. Es decir que el proceso se lleva a cabo bajo condiciones anhidras excluyendo el uso de un líquido. Estas formas de dosificación oral están preferiblemente en la forma de un sólido o un semisólido. En otro aspecto, la invención proporciona, en términos generales, una forma de dosificación oral con liberación precipitada del ingrediente activo debido a que la forma de dosificación oral comprende la sustancia de fármaco activo como se define en este documento en contacto físico estrecho con una o más sustancias alcalinas. En un aspecto particular de la misma, el proceso de manufactura definido en este documento obtiene la forma de dosificación oral . En un aspecto adicional de la misma, la forma de dosificación oral puede definirse adicionalmente en términos de su estabilidad. A pesar de que se evita una solución acuosa durante la manufactura de la forma de dosificación oral, las composiciones proporcionadas aún pueden tener un contenido de agua al mismo nivel que las composiciones producidas por medio de la granulación en húmedo . Muy sorprendentemente, como se demuestra en el ejemplo 10 que cuando los lotes producidos por medio de la co-molienda se compararon con lotes producidos por medio de la granulación en húmedo y donde todos los lotes tuvieron un contenido de agua al mismo nivel sin importar el proceso de manufactura, hubo un mejoramiento significativo en la estabilidad de los lotes manufacturados por medio de la comolienda. El mecanismo del mejoramiento en la estabilidad no es entendido en detalle pero sin ser limitado a una teoría específica se contempla que el impacto del líquido de granulación en el caso de la granulación en húmedo altera la estructura cristalina de la sustancia de fármaco activo. Esta alteración de la estructura cristalina no toma lugar en las composiciones producidas por medio de la comolienda. Por lo tanto, el presente inventor sugiere, sin ser limitado a esta teoría, que cuando se pone en contacto una sustancia de fármaco, como se demuestra con lornoxicam, con un líquido de granulación la sustancia de fármaco, en este caso lornoxicam, se disuelve parcialmente para solidificarse subsecuentemente en una forma menos estable. Es probable que esta forma menos estable sea una forma amorfa de la sustancia de fármaco, por ejemplo de la sustancia de fármaco activo. A partir de los resultados prometedores de la estabilidad en el lornoxicam se concluye que este proceso también será ventajoso para otras sustancias de fármacos, tales como otros NSAID inclusive las tiazincarboxamidas . La estabilidad mejorada se demostró en un estudio de estabilidad, descrito en el ejemplo 10, donde las composiciones co-molidas se compararon con un lote producido por medio de la granulación en húmedo. En este estudio, el producto de degradación de lornoxicam, HN-10004 se seleccionó como el parámetro indicador de la estabilidad. En este caso, la co-molienda se realizó por medio de un molino de bolas con esferas que se movían horizontalmente. Sin embargo, se cree firmemente que el tipo de co-molienda no influirá en la estabilidad siendo el factor decisivo para la estabilidad ya sea que la sustancia de fármaco activo se ponga en contacto o no con un líquido de granulación. Por lo tanto, otros procedimientos de co-molienda descritos en este documento también son adecuados. En el punto inicial del período de prueba, se determinó el contenido de agua de las tabletas. El contenido de agua de todas las composiciones estuvo al mismo nivel, con una tendencia del lote producido por medio de la granulación en húmedo a ser más bajo en el contenido de agua que las otras dos composiciones. Hasta ahora, ha sido bien sabido que la estabilidad de lornoxicam en combinación con una sustancia alcalina está relacionada estrechamente con un bajo contenido de agua en la tableta. En el estudio de estabilidad, la estabilidad se sometió a prueba en varios puntos de prueba durante un período de 6 meses como aparece en el ejemplo 10. Como el parámetro indicador de la estabilidad se seleccionó en el ejemplo 10 el producto de descomposición HN-10004. En todos estos puntos de prueba, la cantidad de HN-10004 en los lotes nos. 17110431 y 17110432 (co-molidos) fue más baja que en el lote no. 10225671 (granulado en húmedo) . En todos los puntos de prueba, la estabilidad de las dos composiciones co-molidas es superior a un grado significativo sobre el lote granulado en húmedo, a pesar del hecho que el lote granulado en húmedo tiene un contenido de agua más bajo. En el punto inicial, la cantidad de HN-10004 también es más baja en el producto co-molido mostrando que la descomposición toma lugar aún al momento de la producción en los lotes granulados en húmedo. Muy sorprendentemente, el proceso de co-molienda conduce de esta manera a un producto con una estabilidad mejorada significativamente sin importar el contenido de agua más alto. El proceso de co-molienda se demostró con lornoxicam como una sustancia modelo y es más probable que este proceso será adecuado para otras sustancias de fármaco activo. Estas sustancias de fármaco son típicamente un ácido débil donde la sustancia alcalina funcionará como un auxiliar de disolución y el proceso de co-molienda es particularmente adecuado para sustancias de fármaco activo con problemas de estabilidad. En las modalidades adecuadas de la invención, la forma de dosificación oral comprende además una sustancia aglutinante, la cual a diferencia de una variedad de procesos de manufactura convencionales, no ha sido presentada para la solución acuosa durante el proceso de manufactura o pre-tratada con una solución acuosa antes del uso. Por lo tanto, la sustancia aglutinante no está presente en forma esponjada, como se puede determinar bajo un microscopio, por ejemplo un microscopio electrónico de barrido (SEM, por sus siglas en inglés) con suficiente efecto de amplificación.

Se debe entender que el proceso de manufactura y las formas de dosificación oral de la invención pueden caracterizarse en términos de • el tipo de sustancia terapéuticamente activa • el tipo de sustancia alcalina • el proceso de mezclado y la mezcla resultante de la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina • la disolución precipitada de la sustancia de fármaco activo en una solución acida • la estabilidad del ingrediente terapéuticamente activo. Estos aspectos serán descritos a continuación. En algunas modalidades, el proceso de manufactura y la forma de dosificación oral de la invención pueden caracterizarse adicionalmente en términos del proceso para comprimir tabletas. Por ejemplo, para una tableta cóncava, estándar, redonda de 10 mm se aplica una fuerza mínima de aproximadamente 4 kN.

Resul tados de los experimentos Un equipo diferente para la co-molienda puede estar implicado en el proceso. A continuación se presenta un compendio del tipo de equipo de co-molienda, parámetros y ejemplos incluidos en el mismo.

Los ejemplos 2, 3, 4 y 10 se refieren a la comolienda proporcionada por un molino de bolas con esferas que mueven horizontalmente. La sustancia alcalina utilizada en el ejemplo 2 es fosfato de trisodio. Se utilizan dos tipos de sustancia aglutinante; HPC y VA 64 ambas combinaciones proporcionan una disolución rápida de las tabletas resultantes. La co-molienda en este caso es proporcionada por una fuerza intermedia y un tiempo de impacto intermedio. En el ejemplo 3, la sustancia alcalina es carbonato de sodio y el proceso de molienda es nuevamente mediante un molino de bolas con esferas que se mueven horizontalmente. De manera similar al ejemplo 2, se utilizan dos tipos de sustancias aglutinantes; HPC y VA 64 ambas combinaciones proporcionan una disolución rápida de las tabletas resultantes. Finalmente, en el ejemplo 4 se utiliza arginina como la sustancia alcalina que proporciona tabletas con una liberación rápida que está al mismo nivel que aquella obtenida con fosfato de trisodio. La estabilidad de las tabletas proporcionadas por medio del procedimiento descrito en los ejemplos 2 y 3 se sometió a prueba en un estudio de estabilidad, ejemplo 10. Las tabletas exhibieron una excelente estabilidad en comparación con las tabletas proporcionadas por medio de métodos de manufactura conocidos. Se investigó otro principio de la co-molienda que también proporciona una fuerza intermedia y un tiempo de impacto intermedio, la molienda de Mecano- fusión. En el ejemplo 5, las tabletas son proporcionadas después de la co-molienda con una unidad de Mecano-fusión A S-LABMR de Hosokawa Alpine . La tabletas contuvieron ya sea fosfato de trisodio, carbonato de sodio, arginina o lisina como la sustancia alcalina. Todas las composiciones tuvieron una disolución rápida, el lote con lisina mostró resultados de disolución rápida sobresalientes. Dos composiciones se basan en fosfato de trisodio con diferentes tamaños de partícula promedio de la sustancia alcalina; 203 µm, 40 µm, respectivamente. A pesar de que tanto el lote con un tamaño de partícula grande así como también el lote con tamaño de partícula pequeño proporcionaron resultados aceptables, la disolución fue significativamente más rápida en el lote con el tamaño de partícula más pequeño. Para demostrar que una fuerza baja en combinación con un tiempo de impacto prologando pueden proporcionar el efecto de co-molienda, las tabletas se produjeron con lisina o fosfato de trisodio como la sustancia alcalina en el ejemplo 5. Además, los lotes producidos con una relación molar de lornoxicam: sustancia alcalina de 1:20 se compararon con lotes producidos con una relación molar de 1:40. Todos los lotes exhibieron una disolución rápida y la relación molar no tuvo impacto sobre la velocidad de disolución. Finalmente, una fuerza alta en combinación con un tiempo de impacto corto fue proporcionada por la compactación por medio de rodillos. En el ejemplo 6, las tabletas fueron proporcionadas por medio de MinipactorMR de Gerteis Machinen + Processengineering AG utilizando las sustancias alcalinas fosfato de trisodio o lisina. Se produjeron lotes, basados tanto en un tamaño de partícula promedio pequeño y un tamaño de partícula promedio grande de la sustancia alcalina. Todos lo lotes mostraron una disolución rápida y el tamaño de partícula no pareció tener un impacto mayor con este método de co-molienda. Alternativamente, el contacto estrecho proporcionado por la co-molienda puede ser establecido al moler una sustancia alcalina en el equipo utilizado para la co-molienda u otro equipo adecuado seguido por una mezcla simple o una combinación y la fabricación de tabletas subsecuente, donde la fabricación de tabletas proporciona una fuerza alta en un tiempo de impacto corto. En el ejemplo 7, la lisina como la sustancia alcalina se molió en un molino de chorro en espiral Hosokawa Alpine a un tamaño de partícula promedio de 5 µm seguido por la compresión de la mezcla de ingredientes en tabletas. Se produjeron dos lotes que mostraron ambos una disolución rápida.

A partir de los ejemplos se concluye que ya sea una co-molienda de la sustancia de fármaco activo junto con la sustancia alcalina o un procedimiento de molienda de la sustancia alcalina seguido por la compresión en tabletas o alternativamente una granulación en húmedo, como se describe en la técnica anterior, es necesario para proporcionar tabletas con una disolución rápida. Para demostrar esta declaración, las tabletas se produjeron de acuerdo con la enseñanza anterior (por ejemplo los documentos JP 3240729 o EP 1109534) , específicamente el proceso de granulación en húmedo pero sin el paso de humedecimiento . Este experimento se describe con mayor detalle en el ejemplo 9 y como se observa en el ejemplo, las tabletas resultantes tienen una disolución lenta, inaceptablemente. Finalmente, los ejemplos demuestran que una disolución rápida es proporcionada por la co-molienda de una sustancia de fármaco terapéuticamente activo que tiene una solubilidad a temperatura ambiente menor que 0.1% p/v en ácido clorhídrico 0.1 N o que tiene un valor pKa menor que 5.5 junto con una sustancia alcalina, seguido opcionalmente por la mezcla de otros excipientes y seguido opcionalmente por la fabricación de tabletas de la mezcla de ingredientes . Alternativamente, la sustancia alcalina puede ser tratada por medio de la molienda de acuerdo con los métodos descritos en este documento para ser mezclada subsecuentemente con la sustancia de fármaco activo, seguido opcionalmente por la mezcla de otros excipientes para ser comprimida subsecuentemente en tabletas. Finalmente, la disolución rápida puede ser proporcionada por la co-molienda de la sustancia de fármaco activo junto con una sustancia alcalina y opcionalmente junto con otros excipientes seguido por la mezcla opcional de aún otros excipientes adicionales y seguido subsecuentemente por la compresión de la mezcla de ingredientes en tabletas.

Ingrediente terapéuticamente activo En principio, cualquier ingrediente activo caracterizado por tener una pobre solubilidad en una solución acida puede ser sometido al proceso de manufactura mencionado anteriormente a fin de mejorar la disolución en una solución acida y de asegurar de esta manera una absorción rápida del fármaco en el tracto gastrointestinal superior con la administración por la ruta oral de la composición resultante. De acuerdo con la presente invención, el ingrediente activo es un compuesto terapéuticamente activo con pobre solubilidad en ácido clorhídrico 0.1 N, tal como una solubilidad en ácido clorhídrico 0.1 N menor que 0.1% p/v. Alternativamente definido, el compuesto terapéuticamente activo tiene un valor pKa menor que 5.5 debido a que estos compuestos también son conocidos por disolverse pobremente en el fluido gástrico. Además, el ingrediente activo puede definirse como que pertenece al grupo de NSAID's que están caracterizados por ser ácidos débiles. Los ejemplos de NSAID's son lornoxicam y naproxeno . Una mayor parte de las sustancias de fármaco activo mencionadas son ácidos débiles, es decir sustancias que tienen un valor pKa inferior a aproximadamente 5.5 tal como, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 3.0 a aproximadamente 5.5 o en un intervalo de aproximadamente 4.0 a aproximadamente 5.0. En esta conexión, se puede mencionar que el valor pKa para lornoxicam es aproximadamente 4.7, para naproxeno es aproximadamente 4.2, para indometacina aproximadamente 4.5, para ibuprofeno aproximadamente 5.2 y para ácido acetilsalicílico aproximadamente 3.5. Además, las sustancias de fármaco activo como aquellas mencionadas anteriormente tienen generalmente una solubilidad pobre en medios que tienen un pH inferior al valor pKa. Como ejemplo, la solubilidad de lornoxicam a un pH de HCl 0.1 N es menor que aproximadamente 1 mg/100 ml a temperatura ambiente. Las sustancias de fármaco activo como ácido acetilsalicílico, indometacina y naproxeno se consideran como sustancias, las cuales son prácticamente insolubles en agua y en HCl 0.1 N a temperatura ambiente. El término "sustancia de fármaco activo" en la presente descripción y las reivindicaciones se utiliza con el mismo significado que "sustancia terapéuticamente activa", "ingrediente terapéuticamente activo" y "compuesto terapéuticamente activo" . Del mismo modo, el término "composición farmacéutica" se utiliza en la presente descripción y reivindicaciones con el mismo significado que "formulación farmacéutica" , "formulación" y "forma de dosificación" . Los ejemplos relevantes de sustancias de fármaco activo que son adecuadas para el uso en composiciones de acuerdo con la invención son en general sustancias de ácidos débiles tales como, por ejemplo, paracetamol y/o sustancias de NSAID como derivados de ácido aminoarilcarboxílico como por ejemplo ácido enfenámico, ácido flufenámico, isonixina, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, morniflumato, ácido niflúmico y ácido tolfenámico, derivados de ácido arilacético como por ejemplo aceclofenaco, acemetacina, amfenaco, bromfenaco, cimetacina, diclofenaco, etodolaco, fentiazaco, glucametacina, indometacina, lonazolaco, ácido metiavínico, oxametacina, pirazolaco, proglumetacina, sulindaco, tiaramida, tolmetina y zomepiraco, ácidos arilcarboxílieos como por ejemplo cetorolaco y tinoridina, derivados de ácido arilpropiónico como por ejemplo alminoprofeno, bermoprofeno, carprofeno, dexibuprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, pranoprofeno, ácido protizínico y ácido tiaprofénico, pirazoles como por ejemplo epirazol, pirazolonas como por ejemplo benzpiperilona, mofebutazona, oxifenbutazona, fenilbutazona y ramifenazona, derivados de ácido salicílico como por ejemplo acetaminosalol, ácido acetilsalicílico, benorilato, eterisalato, fendosal, salicilato de imidazol, acetilsalicilato de lisina, salicilato de morfolina, parsalmida, ácido salamidacético y salsalato, tiazincarboxamidas como a. o. ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam y tenoxicam, otros como bucillamina, bucoloma, bumadizon, diferenpiramida, ditazol, emorfazona, nabumetona, nimesulida, proquazona, acrivastina y piroxicam (por ejemplo en la forma de un complejo de betaciclodextrina) , en donde el NSAID puede estar en la forma de una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable . Desde un punto de vista comercial, los siguientes NSAID's son especialmente interesantes: lornoxicam, diclofenaco, nimesulida, ibuprofeno, piroxicam, piroxicam (betaciclodextrina) , naproxeno, cetoprofeno, tenoxicam, meloxicam, ácido tolfenámico, bromazepam, aceclofenaco, indometacina, nabumetona, acemetacina, morniflumato, meloxicam, flurbiprofeno, ácido tiaprofénico, proglumetacina, ácido mefenámico, fenbufeno, etodolaco, ácido tolfenámico, sulindaco, fenilbutazona, fenoprofeno, tolmetina, ácido acetilsalicílico, dexibuprofeno y sales, complejos y/o profármacos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. En particular, los siguientes NSAID's son interesantes: piroxicam, meloxicam, ibuprofeno, ácido tolfenámico y bromazepam. Otras sustancias de fármaco activo relevantes son inhibidores de COX-2 (COX es una abreviación para ciclooxigenasa) como por ejemplo celecosib y flosulida. En la actualidad, la sustancia de fármaco más preferida es lornoxicam y sales, complejos y/o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, tales como esteres del mismo. El lornoxicam puede estar presente en una composición de acuerdo con la invención como la única sustancia de fármaco o en combinación con otras sustancias de fármaco tales como opioides o triptanos. Los ejemplos relevantes de sustancias opioides son morfina, hidromorfona, codeína, oxicodona, hidrocodona metadona, levorfanol, fentanilo, buprenorfina, tartrato de butorfanol, dezocina, clorhidrato de nalbufina y meperidina. Los ejemplos relevantes de sustancias de triptano son metoclopramida, sumatriptano, rizatriptano, naratriptano, colmitriptano, eletriptano, almotriptano, zolmitriptano y frovatriptano. En aquellos casos donde una composición de liberación precipitada de la presente invención incluye una sustancia de NSAID como el ingrediente terapéuticamente activo, la cantidad de la sustancia de fármaco activo corresponde de 1 a aproximadamente 1600 mg en peso. Alternativamente, la forma de dosificación puede contener cantidades equivalentes molares de sales farmacéuticamente aceptables de la misma. La forma de dosificación contiene una cantidad apropiada para proporcionar un efecto terapéutico sustancialmente equivalente. En modalidades preferidas de la invención, el ingrediente activo es lornoxicam. Este fármaco es un ácido débil (valor pKa menor que 5.5) y tiene una solubilidad en HCl 0.1 N menor que 0.1% p/v y es propenso a la degradación en presencia de agua. La tendencia a la degradación en presencia de agua es dependiente de la presencia de excipientes, tales como sustancias alcalinas y en particular es dependiente del proceso de manufactura como se demostró en la presente especificación. La velocidad de disolución de una sustancia de fármaco activo puede ser afectada adicionalmente por el tamaño de partícula de la sustancia de fármaco. Por consiguiente, en modalidades interesantes de la invención, la sustancia de fármaco activo puede ser definida adicionalmente en términos de su distribución de tamaño de partícula. La distribución de tamaño de partícula puede determinarse por medio de la difracción de rayos láser (por ejemplo utilizando un dispositivo Malvern Mastersizer 2000MR) . La distribución de tamaño de partícula se calcula de acuerdo con las teorías de Mié respectivas para Frauenhofer. La muestra es dispersada primero en una solución tensoactiva como un método de pre-tratamiento. Entonces, una alícuota de la pre-dispersión es transferida a un baño de dispersión donde ocurre una dispersión de partículas adicional mientras se agita y se trata con ultrasonido. Esta suspensión se hace circular a través de la celda de medición. Durante la medición, la agitación permanece activa mientras que el ultrasonido es desactivado . Típicamente, la distribución de tamaño de partícula determinada por medio de la difracción de rayos láser mencionada anteriormente de la sustancia de fármaco activo es tal que al menos 90% en volumen tiene un tamaño de partícula inferior a 100 µm, preferiblemente inferior a 75 µm, más preferiblemente inferior a 50 µm, tal como aproximadamente 40 µm. En algunas modalidades, la distribución de tamaño de partícula es tal que al menos 95% en volumen tiene un tamaño de partícula inferior a 32 µm, tal como inferior a 20 µm o mucho más preferiblemente inferior a 10 µm. En otras modalidades, la distribución de tamaño de partícula es tal que al menos 80% en volumen tiene un tamaño de partícula inferior a 10 µm. Sin embargo, como se puede entender, el uso de tamaños de partícula en el intervalo más bajo puede no ser aceptable en la práctica. De esta manera, en modalidades aún más interesantes de la invención, la sustancia de fármaco activo tiene una distribución de tamaño de partícula, determinada por medio de la difracción de rayos láser, en donde al menos 90% en volumen de la sustancia de fármaco activo tiene un tamaño de partícula superior a 0.1 µm. En algunas modalidades, se utiliza el tamaño de partícula promedio, D(v;0.5) (µm) . Típicamente, el tamaño de partícula promedio se refiere a un excipiente, tal como el tamaño de partícula promedio de una sustancia alcalina. Por el tamaño de partícula promedio se entiende una distribución de partícula determinada por la difracción de rayos láser como se describiera anteriormente, en donde la distribución de las partículas es tal que 50% de las partículas están sobre y 50% de las partículas están abajo del tamaño de partícula promedio, y en donde la distribución es determinada en volumen.

Sustancia Alcalina Como se estableció, la forma de dosificación oral de la invención debe comprender además una sustancia alcalina. Se considera importante que la sustancia alcalina esté en contacto físico con la sustancia de fármaco activo, tal como lornoxicam. Se piensa que la sustancia alcalina hace posible un microambiente alrededor de la sustancia de fármaco activo de manera que ayuda a la disolución de la sustancia de fármaco activo en soluciones acidas cuando la composición está siendo expuesta a una solución acida o agua. Típicamente, la relación molar entre la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina varía entre 1:100 y 1:1, preferiblemente, la relación molar es 1:80, 1:60, 1:40 o 1:30, mucho más preferiblemente 1:20. En aún otras modalidades, la relación molar de la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina es 1:10. La relación de 1:10 es especialmente interesante en la modalidad en donde la sustancia alcalina es un aminoácido o un derivado del mismo, por ejemplo, lisina, histidina o arginina o un derivado de las mismas. Como se utiliza en este documento, el término una "sustancia alcalina" se propone para incluir sustancias que proporcionen un pH alcalino en el intervalo de 8-14, preferiblemente 8-13, cuando son disueltas en agua a temperatura ambiente en una cantidad de aproximadamente 10 mg/ml . Por consiguiente, el término "sustancia alcalina" incluye la base correspondiente de un ácido orgánico o inorgánico, tal como proporcionada en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable de un ácido orgánico o inorgánico y mezclas del mismo, aminas orgánicas y algunos aminoácidos o derivados de los mismos. Típicamente, el ácido orgánico o inorgánico de donde se deriva la base correspondiente tiene un valor pKa en el intervalo de 4-14. Las sustancias alcalinas relevantes se listan en la Tabla 1.

Tabla 1: Lista de sustancias alcalinas * Los valores pKa en esta tabla son valores aproximados y se refieren al valor pKa del ácido.

En una modalidad de la presente invención, la sustancia alcalina es una sal de un ácido orgánico o inorgánico o una mezcla del mismo, el ácido orgánico o inorgánico tiene un valor pKa en el intervalo de 4-14, preferiblemente en el intervalo de 6 a 13.5, aún más preferiblemente en el intervalo de 7-13, mucho más preferiblemente en el intervalo de 8-13, tal como 8.5-13, tal como 9-13, tal como 9-12.5. En algunas modalidades de la presente invención, la sustancia alcalina es una sal de un ácido inorgánico seleccionado de ácido carbónico o ácido fosfórico, tal como ácido hidrogenocarbónico, ácido fosfórico dihidrogénico y ácido fosfórico hidrogénico. Es decir que la sal tiene el anión, un anión seleccionado de un grupo carbonato, fosfato y fosfato de hidrógeno y como el catión, un metal terreo seleccionado de sodio, potasio, calcio, magnesio y similares, por ejemplo una sal que contiene un anión seleccionado de C032", HP02~, P03" y un catión seleccionado de Na+, K+, Ca2+, Mg2+. Típicamente, la sal de un ácido inorgánico se selecciona de carbonato de disodio, fosfato ácido de disodio y fosfato de trisodio. Típicamente, las sales de carbonato de hidrógeno no son muy factibles debido al efecto efervescente a menos que éste sea un objetivo. En todavía algunas modalidades de la presente invención, la sustancia alcalina es una sal de un ácido orgánico, el ácido orgánico se selecciona de ácido cítrico, ácido malérico o ácido acético. Es decir, en donde la sal tiene un anión seleccionado de acetato, citrato de hidrógeno, citrato, maleato de hidrógeno o maleato. Típicamente, la sal de un ácido orgánico es acetato de sodio, citrato de trisodio, citrato ácido de disodio o maleato de disodio y preferiblemente citrato de trisodio. En aún otra modalidad de la presente invención, la sustancia alcalina es una amina orgánica seleccionada de hidroxilamina, dietilamina, trietilamina o hidracina. En aún otra modalidad de la presente invención, la sustancia alcalina es un aminoácido tal como histidina, lisina o arginina.

Se contempla además que la sustancia alcalina debe ser soluble en agua, tal como al menos para cumplir con la categoría de ser escasamente soluble en agua: 1 parte de sustancia alcalina se puede disolver en un máximo de 100 partes de agua. Preferiblemente, la sustancia alcalina debe ser soluble en agua: 1 parte de sustancia alcalina se disuelve en un máximo de 30 partes de agua. Además, se debe entender que la sustancia alcalina debe ser proporcionada en forma sólida, tal como en la forma de un polvo, granulo o similares.

Proceso Como se mencionara, el proceso inventado incluye un primer paso que consiste en mezclar la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina utilizando un mezclado intensivo por medio de un proceso mecánico. De manera importante, el paso de mezclado tiene un objetivo, específicamente asegurar el contacto físico estrecho entre la sustancia de fármaco activo y el agente alcalino para lograr el microambiente deseado. Para asegurar el contacto físico estrecho, puede ser apropiado no agregar excipientes adicionales y utilizar la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina en relaciones molares que varían entre 1:100 y 1:1. Preferiblemente, la relación molar es 1:80, 1:60, 1:40 o 1:30, mucho más preferiblemente 1:20. Típicamente, no es un objetivo del procedimiento de mezclado afectar el tamaño de partícula de la sustancia de fármaco activo. En algunos casos, se puede esperar que el mezclado intensivo pueda disminuir el tamaño de partícula de la sustancia alcalina, cuando se está aplicando en tamaños de partícula superiores a 100 µm. De manera importante, el mezclado debe llevarse a cabo bajo condiciones que excluyen la adición de líquido tales como líquidos acuosos, agua, mezclas de solventes orgánicos y agua, para proporcionar condiciones que reducen potencialmente la degradación de la sustancia de fármaco activo. De esta manera, cualquier paso de granulación en húmedo convencional es excluido del proceso. El mezclado se lleva a cabo por medio de un proceso mecánico, el cual transfiere energía a la mezcla de sustancia de fármaco activo y agente alcalino para poner en contacto físico estrecho la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina, mucho más estrecho que aquel esperado con el mezclado convencional bajo la formación de un material particulado. El material particulado, resultante comprende la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina mezcladas de manera sustancialmente homogénea una dentro de la otra, pero no dispersadas molecularmente una dentro de la otra. De esta manera, se debe entender que el material particulado, resultante contiene cada uno de los constituyentes (sustancia alcalina y sustancia de fármaco) como partículas separadas. En principio, se puede aplicar cualquier proceso mecánico que de por resultado el material particulado definido en este documento. Generalmente, el proceso mecánico requiere el mezclado intensivo tal como uno proporcionado por la co-molienda. Por el término "comolienda" se propone un mezclado mecánico altamente intensivo de dos o más sustancias que pone en contacto físico estrecho estas dos sustancias una con la otra, más estrecho que al utilizar un procedimiento de mezclado convencional tal como el procedimiento de mezclado en tambor giratorio. El término "co-molienda" utilizado en este documento también se propone para incluir cualquier proceso que logre el mismo material particulado que aquel obtenido por medio de la co-molienda, por ejemplo el mezclado proporcionado bajo la granulación en seco, por ejemplo mediante la compactación por medio de rodillos como se describe en este documento. El proceso de co-molienda se aplica preferiblemente solo a la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina, pero se pueden agregar cantidades más bajas de otros ingredientes en el caso que se logre la disolución rápida. En las modalidades donde la sustancia alcalina tiene una tendencia a la adherencia, la cual se observó con relación al uso de algunos aminoácidos como la sustancia alcalina, es ventajoso agregar cantidades más bajas de otros ingredientes tales como fosfato monoácido de calcio, anhidro (CaPH03) , fosfato de trisodio (Na3P0 ) , silicato de magnesio-aluminio, óxido de magnesio, carbonato de calcio (CaC03) , dihidrato de sulfato de calcio (CaS04, 2H20) , sorbitol o talco. En una modalidad preferida, la co-molienda se lleva a cabo en una mezcla que consiste esencialmente de la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina. En una modalidad, la molienda se realiza únicamente sobre la sustancia alcalina y la molienda es proporcionada por medio de los mismos métodos que la comolienda u otro equipo adecuado. La molienda da por resultado típicamente un tamaño de partícula promedio de la sustancia alcalina en el intervalo de 1 a 400 µm, tal como de 1 a 300 µm, tal como de 5 a 200 µm. Después de la molienda de la sustancia alcalina, esta sustancia se mezcla con la sustancia de fármaco activo que tiene una distribución de tamaño de partícula de al menos 95% en volumen, tiene un tamaño de partícula inferior a 32 µm, tal como inferior a 20 µm o mucho más preferiblemente inferior a 10 µm. En otras modalidades, la distribución de tamaño de partícula es tal que al menos 80% en volumen tiene un tamaño de partícula inferior a 10 µm. Por mezclado se propone un procedimiento de mezclado donde el procedimiento no implica una fuerza significativa sobre la mezcla sino únicamente tiene el objetivo de mezclar los componentes. La mezcla es seguida por la compresión en tabletas, compresión que tiene el efecto de poner en contacto estrecho la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina tal como aquel contacto estrecho que es proporcionado de otra manera por la co-molienda. En una modalidad interesante de la invención, el proceso mecánico es la co-molienda. La co-molienda se puede lograr al utilizar un equipo de molienda estándar, tal como un Molino de Martillos (por ejemplo Fitz MillMR, suministrado por Fitz Patrick) . El proceso de co-molienda también se puede llevar a cabo utilizando un Molino de Bolas (por ejemplo Fritz PulverizetteMR) , el cual es un molino de bolas con esferas que se mueven horizontalmente. Otro principio es un molino de bolas que tiene esferas que se mueven verticalmente, tal como un molino de bolas StruersMR también disponible en Hosokawa. Un equipo de mecano-fusión (suministrado por Hosokawa) o un Molino de Anillos MicrosMR. Finalmente, un compactador por medio de rodillos puede proporcionar la co-molienda, por ejemplo MinipactorMR de Gerteis Maschinen + Processengineering AG.

Por el término "co-molienda" se entiende de esta manera un proceso que da por resultado la creación de un contacto físico estrecho entre lornoxicam y una sustancia alcalina. Este contacto se puede crear por medio del uso de una fuerza relativamente alta combinada con un período de impacto relativamente corto como cuando se utiliza la compactación por medio de rodillos. Cuando se utiliza la compactación por medio de rodillos, la fuerza de compactación está típicamente en el intervalo de 6-14 kN/cm con un tiempo de impacto menor que 1 minuto. La compactación de tabletas también proporciona una fuerza relativamente alta combinada con un período de impacto relativamente corto. La fabricación de tabletas proporciona típicamente una fuerza de 4 kN o más para una tableta redonda, cóncava, estándar de 10 mm y un tiempo de impacto menor que un minuto. Alternativamente, utilizando una fuerza relativamente baja combinada con un tiempo de impacto más prolongado pueden proporcionar el mismo grado de co-molienda. Como un ejemplo, el molino de bolas con esferas que se mueven verticalmente proporciona una fuerza baja, en este último caso se requiere un tiempo de impacto considerablemente más prolongado. El uso de una cantidad intermedia de tiempo de impacto también es posible cuando se proporciona una fuerza intermedia por medio de la mecano-fusión o molienda con bolas con esferas que se mueven horizontalmente. Si la sustancia alcalina tiene un tamaño de partícula pequeño, el contacto físico se puede crear por medio de un mezclado simple y la compresión subsecuente en tabletas. El tamaño de partícula pequeño se puede obtener por medio de la molienda.

Molienda con Bolas La co-molienda realizada por medio de la molienda con bolas se puede dividir en la molienda con bolas realizada con esferas que se mueven horizontalmente o con esferas que se mueven verticalmente. La utilización de la molienda con bolas realizada con esferas que se mueven horizontalmente proporciona una intensidad de fuerza intermedia y de esta manera necesita un tiempo de impacto intermedio, tal como de 5 a 30 minutos. Un ejemplo de un equipo adecuado para realizar la molienda con bolas realizada con esferas que se mueven horizontalmente es Fritz PulverizetteMR. La molienda con bolas realizada con esferas que se mueven verticalmente proporciona una fuerza baja y por lo tanto requiere un tiempo de impacto prolongado. Un ejemplo de un equipo adecuado para realizar la molienda con bolas utilizando esferas que se mueven verticalmente es el molino de bolas StruersMR.

Mecano- fusión El principio de operación básico es hacer circular un polvo por medio de un rotor mientras que recibe una gran fuerza cuando se encuentra con un cabezal de prensa. Este procedimiento se repite a alta velocidad dándole forma con lo cual al polvo en un material particulado. Un ejemplo del equipo es la unidad de mecano-fusión AMS-LAB de Hosokawa Alpine.

Compactación por medio de Rodillos El principio de operación de la compactación por medio de rodillos es presionar polvo entre 2 rodillos contrarrotativos para hacer una lámina sólida la cual es triturada subsecuentemente en un tamiz para formar un material particulado. En este material particulado, se ha obtenido un contacto mecánico estrecho entre el polvo. Un ejemplo del equipo es MinipactorMR de Gerteis Machinen + Processengineering AG. Por el término "micronizado" utilizado en este documento se proponen partículas que tienen un tamaño de partícula promedio inferior a aproximadamente 5 µm resultante de un proceso de molienda. Por el término "rpm" se debe entender "rotaciones por minuto" . El término se utiliza típicamente para describir el número de revoluciones de una parte móvil del equipo tal como la cuchilla de un equipo de mezclado o la paleta de un equipo de disolución. Por el término "tamaño de tamiz" se debe entender el diámetro de la malla de un tamiz. Por el término "HR" se debe entender la "humedad relativa" , que describe típicamente la cantidad de vapor de agua presente en el aire a una temperatura definida. En principio, la mezcla resultante de la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina (la mezcla co-molida) de la invención se puede utilizar directamente para hacer formas de dosificación administrables por la ruta oral. Es decir, sin agregar excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, en algunas modalidades de la invención, el proceso comprende un segundo paso que comprende mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables al material particulado utilizando un mezclado convencional, tal como el mezclado en tambor giratorio. De esta manera, una forma de dosificación oral de la invención puede comprender uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables, tal como un material de relleno (diluyente), sustancia aglutinante, desintegrante, sustancia deslizante, colores y así sucesivamente. Frecuentemente, la forma de dosificación comprenderá un material de relleno, o una sustancia aglutinante, o un desintegrante, o una sustancia deslizante, o un color o una combinación de uno o más de los excipientes . Por ejemplo, el excipiente adicional farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar con el objetivo de proporcionar una forma de dosificación oral en la forma de una tableta, pildora, cápsula, sobrecito o similares . Por consiguiente, en una modalidad preferida de la invención, el proceso comprende además el paso que consiste en comprimir el material particulado bajo condiciones de fabricación de tabletas para obtener una tableta. La compresión de un polvo en un material particulado mejora la fluidez por medio de la fabricación de tabletas, lo cual puede mejorar adicionalmente la disolución de la sustancia activa. En una modalidad, los excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables son una sustancia aglutinante, preferiblemente una sustancia aglutinante hidrófila seleccionada de derivados de celulosa, sacarina o povidona. Típicamente, se puede aplicar cualquier sustancia aglutinante siempre y cuando la tableta resultante tenga un tiempo de desintegración en el agua a 37 °C menor que 30 minutos, preferiblemente menor que 15 minutos, más preferiblemente menor que 5 minutos . De esta manera, un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración oral que comprende: - una sustancia de fármaco activo la cual tiene una solubilidad a temperatura ambiente menor que 0.1% p/v en ácido clorhídrico 0.1 M o tiene un valor pKa menor que 5.5; - una o más sustancias alcalinas; y - una sustancia aglutinante en la forma de un polímero hidrófilo tal como derivados de celulosa, sacarina o povidona.

Propiedades de Disolución En contraste a lo que se conocía previamente, se mostró evidencia que una disolución rápida de una sustancia de fármaco activo se puede obtener al utilizar un proceso que excluye la adición de un líquido, tal como un líquido acuoso, a un material particulado que comprende la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina. Por lo tanto, en una modalidad de la invención, el material particulado resultante o la mezcla de ingredientes de la sustancia de fármaco activo y sustancia alcalina, opcionalmente en una mezcla con excipientes adicionales, tiene un perfil de disolución in vi tro, cuando se sujeta a un método de prueba de disolución utilizando 1300 ml de HCl 0.1 N o HCl 0.07 N equilibrado a 37°C como el medio de disolución y un aparato de disolución por paletas USP II aplicado con una velocidad de agitación de 50 rpm, caracterizado porque al menos 50% p/p de la sustancia activa está presente en forma disuelta en el medio de disolución en el punto en el tiempo de 20 minutos después del inicio de la prueba de disolución. En otra modalidad, un método de prueba de disolución se aplica utilizando una velocidad de agitación de 150 rpm pero manteniendo de otro modo los mismos parámetros como se describiera anteriormente. El perfil de disolución in vi tro de la composición farmacéutica está caracterizado porque al menos 50% p/p de la sustancia activa está presente en forma disuelta en el medio de disolución en el punto en el tiempo de 20 minutos después del inicio de la prueba de disolución. Preferiblemente, el material particulado resultante o la mezcla de ingredientes tiene un perfil de disolución in vi tro, caracterizado porque al menos 55% p/p, tal como al menos 60% p/p, al menos 65% p/p, al menos 70% p/p, al menos 75% p/p o al menos 80% p/p de la sustancia activa está presente en forma disuelta en el medio de disolución en el punto en el tiempo de 20 minutos después del inicio de la prueba de disolución. Como se estableció, los excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables se pueden agregar al material particulado, por ejemplo con el objetivo de mejorar adicionalmente la velocidad de disolución. En las modalidades preferidas de la invención, el material particulado es comprimido en una tableta. El presente inventor proporciona evidencia en este documento que el paso adicional que consiste en comprimir el material particulado proporciona una disolución aún más rápida de lornoxicam en HCl 0.1 N. De esta manera, en una modalidad adicional, la tableta resultante tiene un perfil de disolución in vitro, cuando se sujeta al método de prueba de disolución utilizando HCl 0.1 N equilibrado a 37 °C como el medio de disolución y un aparato de disolución por paletas USP aplicado con una velocidad de agitación de 50 rpm como el equipo, caracterizado porque al menos 75% p/p de la sustancia activa está presente en forma disuelta en el medio de disolución en el punto en el tiempo de 20 minutos después del inicio de la prueba de disolución. Preferiblemente, la tableta resultante tiene un perfil de disolución in vi tro, caracterizado porque al menos 80% p/p, tal como al menos 85% p/p, al menos 90% p/p, al menos 95% p/p de la sustancia activa está presente en forma disuelta en el medio de disolución en el punto en el tiempo de 20 minutos después del inicio de la prueba de disolución.

Estabilidad La forma de dosificación oral de la invención tiene un período de vida útil en almacenaje al menos tan bueno como la forma de dosificación oral procesada con la adición de líquidos acuosos. Durante la fase de desarrollo, se ha vuelto evidente sorprendentemente que la estabilidad de las composiciones co-molidas es significativamente mejor que las composiciones producidas convencionalmente, a pesar de que el contenido de agua está al mismo nivel . Por lo tanto, una modalidad particular de la invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende lornoxicam en contacto físico con una sustancia alcalina, en donde la forma de dosificación oral es químicamente estable con respecto al lornoxicam, de tal manera que al menos 85% en peso de lornoxicam está presente en la forma de dosificación oral después de al menos 3 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de HR en la oscuridad. El almacenamiento se puede realizar en envases cerrados, material de empaque tipo ampolla o en envases abiertos. Preferiblemente, al menos 85% p/p, más preferiblemente 90% p/p, aún más preferiblemente al menos 95% p/p, mucho más preferiblemente al menos 98% p/p del lornoxicam está presente en la composición o unidad de dosificación después de al menos 6 meses, preferiblemente más de 12 meses, aún más preferiblemente más de 24 meses y mucho más preferiblemente más de 36 meses de almacenamiento en las condiciones mencionadas anteriormente. Otra forma de definir el aspecto de estabilidad de la invención se refiere a la concentración de productos de degradación o impurezas en la forma de dosificación oral de lornoxicam. La concentración de productos de degradación presente en la forma de dosificación oral es determinada después de al menos 3 meses, tal como en 3 meses, de almacenamiento a 25°C y 60% de HR en la oscuridad. El almacenamiento se puede realizar en envases cerrados, material de empaque tipo ampolla o en envases abiertos. Preferiblemente, la suma total de productos de degradación en la forma de dosificación oral asciende a menos de 15% de la cantidad inicial de lornoxicam, más preferiblemente menos de 10%, aún más preferiblemente menos de 5%, mucho más preferiblemente menos de 2% p/p. Esto permite un período de vida útil en almacenaje mayor que 6 meses, preferiblemente mayor que 12 meses, aún más preferiblemente mayor que 24 meses y mucho más preferiblemente mayor que 36 meses. Esta es una razón para creer que cuando se formula una composición de acuerdo con la invención utilizando otras sustancias de fármaco activo, tales como NSAID's, por ejemplo tiazincarboxamidas que esas otras sustancias de fármaco activo también satisfacerán los requerimientos de estabilidad descritos anteriormente.

Excipientes adicionales Como se observara anteriormente, la forma de dosificación oral de la invención puede comprender una variedad de excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables que son diferentes de la sustancia alcalina, tales como solventes, surfactantes, sustancias aglutinantes, materiales de relleno, desintegrantes, revestimientos, diluyentes, sustancias deslizantes, estabilizadores, lubricantes, edulcorantes artificiales, agentes saborizantes, agentes amortiguadores o colorantes. Se pueden incorporar agentes desintegrantes tales como por ejemplo ácido algínico - alginatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, crospovidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa sustituida, baja (por ejemplo LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponibles de Shin-Etsu Chemical Co . ) y celulosa microcristalina, polacrilina de potasio o sodio, ácido poliacrílico, policarbofil , polietilenglicol, acetato de polivinilo, polivinilpirrolidona (por ejemplo Polyvidon CLMR, Polyvidon CL-MMR, Kollidon CLMR, Polyplasdone XLMR, Polyplasdone XL-10MR) ; carboximetil -almidón de sodio (por ejemplo PrimogelMR y ExplotabMR) , croscarmelosa de sodio (es decir sal sódica de carboximetilcelulosa reticulada; por ejemplo Ac-Di-SolMR) glicolato de almidón sódico, almidones (por ejemplo almidón de papa, almidón de maíz, almidón de arroz), almidón pregelatinizado. Aquellas personas expertas en el campo apreciarán que es deseable que las tabletas comprimibles se desintegren dentro de 30 minutos, es más deseable dentro de 15 minutos, es mucho más deseable dentro de 5 minutos; por lo tanto, el desintegrante utilizado da por resultado preferiblemente la desintegración de la tableta dentro de 30 minutos, más preferiblemente dentro de 15 minutos, mucho más preferiblemente dentro de 5 minutos. Se pueden incorporar materiales de relleno/diluyentes/sustancias aglutinantes tales como por ejemplo dextrinas, maltodextrinas (por ejemplo Lodex 5MR y Lodex 10MR) , dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, eritritol, isomalt, lactitol, lactosa (por ejemplo, lactosa secada por pulverización, a-lactosa, ß-lactosa, TabletoseMR, varios grados de PharmatoseMR, Microtose o Fast-FlocMR) , maltitol, maltosa, manitol, sorbitol, sacarosa, tagatosa trealosa, xilitol, hidroxipropilcelulosa sustituida, baja (por ejemplo LH 11, LH 20, LH 21, LH 22, LH 30, LH 31, LH 32 disponibles de Shin-Etsu Chemical Co . ) , celulosa microcristalina (por ejemplo, varios grados de AvicelMR tales como Avicel PH101MR, Avicel PH102MR o Avicel PH105 , Elcema P100MR, EmcocelMR, VivacelMR, Ming TaiMR y Solka-FlocMR) , almidones o almidones modificados (por ejemplo, almidón de papa, almidón de maíz, almidón de arroz, almidón pre-gelatinizado) , polivinilpirrolidona, copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, agar (por ejemplo alginato de sodio) , fosfato ácido de calcio, fosfato de calcio (por ejemplo fosfato de calcio básico, fosfato ácido de calcio) , sulfato de calcio, carboxialquilcelulosa, dextratos, fosfato de calcio dibásico, gelatina, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbonato de magnesio, cloruro de magnesio, metilcelulosa, polietilenglicol, óxido de polietileno, polisacáridos por ejemplo dextrano, polisacárido de soya, carbonato de sodio, cloruro de sodio, fosfato de sodio. Se pueden incorporar sustancias deslizantes y lubricantes tales como ácido esteárico, estearatos metálicos, talco, ceras y glicéridos con altas temperaturas de fusión, aceites vegetales hidrogenados, sílice coloidal, fumarato de estearilo sódico, polietilenglicoles y sulfatos de alquilo. Los lubricantes adecuados incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y similares. Preferiblemente, se utiliza estearato de magnesio.

Se pueden incorporar surfactantes tales como surfactantes no iónicos (por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 21, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 61, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, polisorbato 120, monoisoestearato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monoestearato de sorbitan, monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, trioleato de sorbitan, monooleato de glicerilo y alcohol polivinílico), aniónicos, (por ejemplo, docusato de sodio y lauril-sulfato de sodio) y catiónicos (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y cetrimida) o mezclas de los mismos. Otros excipientes apropiados farmacéuticamente aceptables pueden incluir colorantes, agentes saborizantes y agentes amortiguadores. También se puede aplicar un revestimiento de película sobre una composición de acuerdo con la invención con la condición que el revestimiento no retarde sustancialmente la liberación de la sustancia de fármaco activo de la composición, sino que solo incremente la capacidad de deglución, apariencia, estabilidad y a fin de minimizar cualquier problema pulvígeno. Se pueden aplicar revestimientos de película tales como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo HPMC E5, HPMC E15) , hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polidextrosa y maltodextrina, SepifilmMR y Sepifilm LPMR disponibles de Seppic S.A., PharmacoatMR disponible de Shin-Etsu Chemical Co . Se pueden incorporar aditivos de películas tales como monoglicérido acetilado, acetiltributilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, benzoato de bencilo, estearato de calcio, aceite de ricino, cetanol, clorobutanol , dióxido de sílice coloidal, ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, oxalato de dietilo, malato de dietilo, maleato de dietilo, malonato de dietilo, fumarato de dietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, succinato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo, glicerina, tributirato de glicerol, triacetato de glicerol, behanato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, lecitina, leucina, silicato de magnesio, estearato de magnesio, polietilenglicol, propilenglicol, polisorbato, silicona, ácido esteárico, talco, dióxido de titanio, triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, estearato de zinc, cera.

DEFINICIONES DE TÉRMINOS SELECCIONADOS QUE SE UTILIZAN EN ESTE DOCUMENTO El término "período de vida útil en almacenaje" se propone para referirse al período de tiempo, en donde las sustancias terapéuticamente activas en una composición son estables en condiciones ambientales, por ejemplo 25°C a 60% de HR (humedad relativa) , de tal manera que al menos 90%, preferiblemente 95%, más preferiblemente 98% de la cantidad inicial de las sustancias aún está presente en la composición dentro del período de vida útil en almacenaje especificado . Los términos "liberación apresurada", "liberación rápida" o "liberación aumentada" en el presente contexto se refieren a composiciones de liberación modificada de las cuales la liberación de la sustancia de fármaco activo y su absorción subsecuente son rápidas. Más específicamente, los términos "liberación apresurada", "liberación rápida" o "liberación aumentada" significan que para una composición cuando se sujeta a un método de disolución como se describiera anteriormente en donde al menos 50% p/p de la sustancia activa se disuelve dentro de los primeros 20 minutos de la prueba. El término "formulado" se propone para referirse a la selección de excipientes, portadores, vehículos, solventes, co-solventes, conservadores, agentes colorantes, agentes saborizantes y así sucesivamente en la preparación de un medicamento utilizando la composición. El término "formulado" se propone adicionalmente para referirse a la selección del dispositivo para el suministro de la composición o la selección del dispositivo de contención para la administración o almacenamiento de la composición. En el presente contexto, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" se propone para representar cualquier material, el cual es inerte en el sentido que no tiene sustancialmente ningún efecto terapéutico y/o profiláctico per se . Un excipiente farmacéuticamente aceptable puede agregarse a la sustancia de fármaco activo con el propósito de hacer posible la obtención de una formulación farmacéutica, la cual tiene propiedades técnicas aceptables. Los términos "NSAID's" o "sustancias de NSAID" se utilizan en este documento para designar un grupo de fármacos que pertenecen a sustancias de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales y sales, profármacos y/o complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos así como también mezclas de los mismos. Los términos "opioides" o "sustancias opioides" se utilizan en este documento para designar un grupo de sustancias, sales, profármacos y/o complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos así como también mezclas de los mismos que se utilizan en el manejo del dolor moderado a severo debido a su efectividad, facilidad de titulación y relación favorable de riesgo respecto a beneficio. Los opioides producen analgesia al enlazarse a receptores específicos tanto dentro como fuera del CNS.

Los términos "triptanos" o "sustancias de triptanos" se utilizan en este documento para designar un grupo de sustancias de fármacos y sales, profármacos y/o complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos así como también mezclas de los mismos que actúan como agonistas para los receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) . Los triptanos son frecuentemente muy efectivos en el alivio de la migraña pero no impiden ataques futuros o disminuyen su frecuencia.

Modalidades Adicionales En un aspecto, una composición farmacéutica se puede obtener por medio del proceso definido en la descripción, donde la composición farmacéutica en una modalidad comprende: - un NSAID; y - un aminoácido o un derivado del mismo. En otra modalidad - la sustancia de fármaco activo es ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, bromazepam, ibuprofeno, ácido tolfenámico o dexibuprofeno o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; - la sustancia alcalina es histidina, lisina o arginina. En otra modalidad - la sustancia de fármaco activo es lornoxicam o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; - la sustancia alcalina es histidina, lisina o arginina. En otra modalidad - la sustancia de fármaco activo es lornoxicam; - la sustancia alcalina es histidina, lisina o arginina. En un aspecto adicional La composición farmacéutica para la administración oral comprende: - un NSAID o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; - una o más sustancias alcalinas seleccionadas de una sal que contiene un anión seleccionado de C032", HP04 ~, P043" y un catión seleccionado de Na+ y K+; y una sustancia aglutinante en la forma de un polímero hidrófilo. En un aspecto aún adicional Una composición farmacéutica para la administración oral comprende: - un NSAID o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; - uno o más aminoácidos o un derivado de los mismos. En una modalidad de este aspecto, el aminoácido es histidina, lisina o arginina. En una modalidad de ambos aspectos anteriores, el NSAID es ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, ibuprofeno o dexibuprofeno o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad de ambos aspectos anteriores, el NSAID es lornoxicam o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de ambos aspectos anteriores, el NSAID es lornoxicam. En una modalidad de ambos aspectos anteriores, la composición tiene un perfil de disolución in vi tro, cuando se sujeta a un método de prueba de disolución utilizando HCl 0.1 N equilibrado a 37 °C como el medio de disolución y un aparato de disolución por paletas USP aplicado con una velocidad de agitación de 50 rpm como el equipo, caracterizado porque al menos 50% p/p de la sustancia activa está presente en forma disuelta en el medio de disolución en el punto en el tiempo de 20 minutos después del inicio de la prueba de disolución.

Ejemplos Los siguientes ejemplos no limitantes se proponen para ilustrar la presente invención. EJEMPLOS Ej emplo 1 Disolución del material particulado, resul tante y forma de dosificación oral Método de disolución para someter a prueba la liberación de lornoxicam de una tableta Método de disolución El siguiente método de disolución se dirige a la simulación de las condiciones en el estómago: Aparato : Aparato de Disolución USP 2 equipado con paletas (como se menciona en USP 27 <711>) Filtros : filtros de fibra de vidrio Whatman GF/F Medio de 1300 ml de HCl 0.1 N con 2 g/1 de cloruro disolución: de sodio agregado (ejemplos 2 y 3) o 1300 ml de HCl 0.07 N con 2 g/1 de cloruro de sodio agregado (ejemplos 4 a 11) Velocidad de 50 rpm (ejemplos 2 y 3) o 150 rpm agitación: (ejemplos 4 a 11) . Temperatura : 37°C ± 0.5°C Toma de Las muestras se toman cada 5 minutos muestras : durante un período de al menos 60 minutos.

Cuantificación: La concentración de lornoxicam se determina en cada muestra utilizando un Espectrofotómetro UV/Vis que está equipado con una cubeta de 10 mm y una longitud de onda de detección de 378 nm. E1%lcm: 587.0. Cada muestra se sometió a prueba con n = 3.

Ejemplo 2 El efecto de la co-molienda de lornoxicam y fosfato de trisodio sobre la disolución de lornoxicam en una solución acida . En el presente ejemplo, la co-molienda se realizó con un molino de bolas que tiene esferas que se mueven hori zon talmente . Ingredientes : 1. Lornoxicam 8 mg/tableta 2. Fosfato de trisodio (Na2P0 ) 78 mg/tableta 3. Celulosa, microcristalina 96 mg/tableta 4. Fosfato monoácido de calcio, anhidro 110.4 mg/tableta 5. Hidroxipropilcelulosa sustituida, baja 48 mg/tableta 6. Sustancia aglutinante (ya sea a o b) 16 mg/tableta a) Hidroxipropilcelulosa (HPC-L-fine) b) Vinilpirrolidona-Vinilacetato 7. Estearato de calcio 1.6 mg/tableta Masa de núcleo total: 358 mg Tamaño de lote: aproximadamente 750 g La cantidad de lornoxicam y fosfato de trisodio estuvo en la relación molar de 1:20. El lornoxicam (1) y el fosfato de trisodio (2) fueron co-molidos durante 5 minutos utilizando un dispositivo Fritsch PulverisetteMR (tipo 06.002.00; un molino de bolas con esferas que se mueven horizontalmente) .

A la mezcla co-molida de 1 y 2 se mezclaron ingredientes adicionales (3) , (4) , (5) , (6) y (7) utilizando una mezcladora de tambor giratorio ErwekaMR a 25 rpm durante 5 minutos. La mezcla resultante ("mezcla de ingredientes 1-7") se comprimió en tabletas utilizando una máquina tableteadora Korsch 106MR y punzones cóncavos, estándar, redondos de 10.0 mm. La prueba de disolución de acuerdo con el método del ejemplo 1 se condujo en la "mezcla de ingredientes 1-7" así como también en las tabletas resultantes.

Tabla 2 Resultados de disolución para tanto la "mezcla de ingredientes 1-7" como las tabletas correspondientes * En una última etapa en el proceso de desarrollo, el método de disolución probó ser engañoso al proporcionar valores muy altos. Los valores corregidos se listan en la última columna. Como se puede deducir a partir de la Tabla 2, la disolución rápida del lornoxicam en una solución acida se logra al aplicar la co-molienda del lornoxicam y fosfato de trisodio debido a que más de 50% del lornoxicam se disuelve s de la "mezcla de ingredientes 1-7" en el punto en el tiempo de 20 minutos después del inicio de la prueba de disolución. Además, se puede concluir que el proceso de compresión de la "mezcla de ingredientes 1-7" en tabletas da por resultado una disolución aún más alta del lornoxicam en 20 minutos después del inicio de la prueba de disolución. Nuestra teoría es que el proceso de compactación que puede fortalecer el contacto entre el lornoxicam y el fosfato de trisodio causa esto.

Ejemplo 3 El efecto de la co-molienda del lornoxicam y el carbonato de sodio sobre la disolución de lornoxicam en una solución acida . En el presente ejemplo, la co-molienda se realizó con un molino de bolas que tenía esferas que se movían horizontalmente.

Ingredientes : 1. Lornoxicam: 8 mg/tableta 2. Decahidrato de carbonato de sodio (Na2C03, 10 H20) ) 136.2 mg/tableta 3. Celulosa, microcristalina 96 mg/tableta 4. Fosfato monoácido de calcio, anhidro 110.4 mg/tableta 5. Hidroxipropilcelulosa sustituida, baja 48 mg/tableta 6. Sustancia aglutinante (ya sea a o b) 16 mg/tableta a. Hidroxipropilcelulosa (HPC-L-fine) b. Vinilpirrolidona-Vinilacetato 7. Estearato de calcio 1.6 mg/tableta Masa de núcleo total: 416.2 mg El tamaño del lote fue: aproximadamente 750 g La cantidad de lornoxicam y decahidrato de carbonato de sodio está en una relación molar de 1:20. La "mezcla de ingredientes 1-7" así como también las tabletas correspondientes se hicieron como se describe en el ejemplo 2 y la prueba de disolución se llevó a cabo de acuerdo con el ejemplo 1. Se obtuvieron los siguientes resultados de disolución: Tabla 3 Resultados de disolución tanto para la "mezcla de ingredientes 1-7" como las tabletas correspondientes * En una última etapa en el proceso de desarrollo, el método de disolución probó ser engañoso al proporcionar valores muy altos. Los valores corregidos se listan en la última columna. Los resultados son de acuerdo con los resultados obtenidos en el ejemplo 2, mostrando de esta manera que la disolución rápida en una solución acida también se logra con la co-molienda de lornoxicam y carbonato de sodio.

Ejemplo 4 El efecto de la co-molienda del lornoxicam y arginina sobre la disolución de lornoxicam en una solución acida En el presente ejemplo, la co-molienda se realiza por medio de un molino de bolas con esferas que se mueven horizontalmente .

Ingredientes La cantidad de lornoxicam y arginina está en una relación molar de 1:20. Las tabletas se hicieron como se describe en el ejemplo 2 y la prueba de disolución se llevó a cabo de acuerdo con el ejemplo 1.

Tabla 4. Disolución de las tabletas obtenidas Como se puede observar a partir de la tabla 4 cuando se compara con el ejemplo 9 (proceso anterior sin el paso de granulación en húmedo) , un incremento significativo en la cantidad disuelta en 20 minutos se puede lograr cuando se utiliza la co-molienda de lornoxicam y arginina por medio del uso de un molino de bolas con esferas que se mueven horizontalmente.

Ej emplo 5 El efecto de la mecano- fusión como el método de co-molienda sobre la disolución de lornoxicam en una solución acida Ingredientes : La cantidad de lornoxicam y la sustancia alcalina está en una relación molar de aproximadamente 1:20. Antes de la mecano-fusión, la sustancia alcalina (2) se molió por medio de un molino de chorro en espiral Alpine ASMR de Hosokawa Alpine. El tamaño de partícula promedio, resultante se determinó y se lista en la tabla anterior. La co-molienda de la sustancia alcalina (2) y lornoxicam (1) se realizó con una unidad de mecano-fusión AMS-LABMR de Hosokawa Alpine. Los parámetros fueron como sigue: • Tiempo: 3 -30 minutos • Velocidad del rotor: 1300 - 1500 • Temperatura: 20 - 45 °C.

El resto de los ingredientes listados (3) a (6) se mezclaron y se comprimieron tabletas con un diámetro de 10 mm. Se llevó a cabo la prueba de disolución de acuerdo con el ejemplo 1.

Tabla 5. Resultados de disolución de las tabletas resultantes A partir de la tabla 5 se observa que la comolienda por medio de la mecano-fusión de lornoxicam y la sustancia alcalina lisina da por resultado un incremento significativo en la cantidad disuelta en 20 minutos cuando se compara con el ejemplo 9 (proceso anterior sin el paso de granulación en húmedo) . Cuando se utiliza arginina, fosfato de trisodio o carbonato de sodio, también se puede observar un impacto positivo sobre la disolución. Además, los resultados ilustran que cuando se utiliza la mecano-fusión, un tamaño de partícula promedio, pequeño de la sustancia alcalina tiene un impacto positivo sobre la disolución. Esto es ilustrado por los resultados obtenidos con las mezclas co-molidas que contienen fosfato de trisodio donde el lote tiene el tamaño de partícula promedio, pequeño de la sustancia alcalina tiene una disolución más rápida que uno que tiene el tamaño de partícula promedio relativamente grande.

Ejemplo 6 El efecto del uso de la compactación por medio de rodillos como el método de co-molienda sobre la disolución de lornoxicam en una solución acida Ingredientes : La cantidad de lornoxicam y la sustancia alcalina está en una relación molar de aproximadamente 1:20.

Antes de la compactación por medio de rodillos, la sustancia alcalina (2) utilizada en los lotes 13050534 y 13060531 se molió utilizando un dispositivo Fritz PulverisetteMR (tipo 14.702). Los tamaños de partícula promedio, resultantes se listan en la tabla anterior. La compactación por medio de rodillos de la sustancia alcalina (2) y lornoxicam (1) se llevó a cabo utilizando un dispositivo MinipactorMR de Gerteis Maschinen + Processengineering AG. Los parámetros fueron como sigue: Fuerza de compactación: 8 - 12 kN/cm Rpm: Tamaño de tamiz: 1.0 - 1.5 mm Tamaño de abertura : 2.5 mm El resto de los ingredientes mostrados anteriormente (3) a (6) se mezclaron y se comprimieron tabletas que tenían un diámetro de 10 mm. Se llevó a cabo la prueba de disolución de acuerdo con el ejemplo 1.

Tabla 6 : Disolución de las tabletas resultantes A partir de la tabla 6 se observa que al realizar la co-molienda por medio de la compactación por medio de rodillos, el uso de lisina como la sustancia alcalina conduce a un incremento significativo en la cantidad disuelta en 20 minutos cuando se compara con los resultados del ejemplo 9 (proceso anterior sin el paso de granulación en húmedo) . Cuando se utiliza fosfato de trisodio como la sustancia alcalina, también se puede observar un impacto positivo sobre la disolución. La diferencia del tamaño de partícula promedio de la sustancia alcalina no tiene un impacto mayor sobre la disolución cuando se utiliza la compactación por medio de rodillos como el método de comolienda.

Ejemplo 7 El efecto sobre la disolución de lornoxicam en una tableta donde la sustancia alcalina fue micronizada antes de la mezcla simple seguido por la compresión en una tableta Ingredientes La cantidad de lornoxicam y la sustancia alcalina está en una relación molar de aproximadamente 1:20 para el lote 02060531 y aproximadamente 1:40 para el lote 02060532. La sustancia alcalina (2) fue micronizada por medio del uso de un molino de chorro en espiral Alpine ASMR de Hosokawa Alpine . La sustancia alcalina (2) y el lornoxicam (1) se mezclaron por medio del uso de una mezcladora (con cuchillas similares a hélices en el fondo) . Después, el resto de los ingredientes (3) a (6) se mezclaron por medio del uso de una mezcladora de tambor giratorio y se comprimieron tabletas que tenían un diámetro de 10 mm. Se llevó a cabo la prueba de disolución de acuerdo con el ejemplo 1.

Tabla 7. Resultados de disolución de las tabletas resultantes A partir de la tabla 7 se observa que la combinación de lisina micronizada y lornoxicam conduce a un incremento significativo en la cantidad disuelta en 20 minutos cuando se compara con el ejemplo 9 (proceso anterior sin el paso de granulación en húmedo) . Un incremento en la relación molar de lisina, cambiando la relación entre lornoxicam y lisina de 1:20 a 1:40 no tiene ningún impacto mayor sobre la disolución.

Ejemplo 8 El efecto sobre la disolución de lornoxicam de tabletas donde la sustancia alcalina se sujetó a la molienda antes de la compresión de la mezcla de ingredientes en tabletas La disolución se realiza en una solución acida . Ingredientes *) : Na3P04, 12 H20 se secaron a un contenido de agua menor que aproximadamente 2% (p/p) . La cantidad de lornoxicam y la sustancia alcalina está en una relación molar de aproximadamente 1:20. El fosfato de trisodio seco (2) se molió utilizando un dispositivo Fritsch PulverisetteMR (tipo 06.002.00; un molino de bolas con esferas que se mueven horizontalmente) y se mezcló con lornoxicam (1) a mano. Después, el resto de los excipientes (3) a (6) se mezclaron en una mezcladora de tambor giratorio. De la mezcla de los ingredientes (1) a (6) se comprimieron tabletas que tenían un diámetro de 10 mm. Se llevó a cabo la prueba de disolución de acuerdo con el ejemplo 1.

Tabla 8. Resultados de disolución de las tabletas resultantes *) : Na3P04, 12 H20 se secaron a un contenido de agua menor que aproximadamente 2% (p/p) .

A partir de la tabla 8 se observa que la molienda anterior del material alcalino, fosfato de trisodio, antes de comprimir la mezcla de ingredientes en tabletas, mejora la cantidad disuelta en 20 minutos cuando se compara con el ejemplo 9.

Ej emplo 9 El impacto de abandonar la granulación en húmedo en el proceso de manufactura mientras que de otro modo se realiza de acuerdo con el documento EP 1109534 Ingredientes La cantidad de lornoxicam y la sustancia alcalina está en una relación molar de aproximadamente 1:20. Los ingredientes (2) a (5) se mezclaron utilizando una mezcladora de alto esfuerzo cortante DiosnaMR. Después, el lornoxicam (1) se mezcló lege artis utilizando una mezcladora planetaria. Finalmente, el estearato de calcio (6) son se mezcló utilizando una mezcladora de alto esfuerzo cortante. Las tabletas se comprimieron utilizando un diseño de tableta cóncava estándar, redonda de 10 mm. Se llevó a cabo la prueba de disolución de acuerdo con el ejemplo 1.

Tabla 9. Resultados de disolución de las tabletas obtenidas A partir de la tabla 9 se observa que el resultado de disolución de las tabletas obtenidas donde se omite el paso de granulación en húmedo es inferior a 50%. La disolución obtenida no es satisfactoria claramente.

Ejemplo 10 El impacto de la co-molienda de lornoxicam y la sustancia alcalina sobre la estabilidad química de lornoxicam La co-molienda se realiza con un molino de bolas con esferas que se mueven horizontalmente . Para comparar la estabilidad química de composiciones producidas de acuerdo con la invención con composiciones producidas por medio de la granulación en húmedo, se proporcionaron los siguientes lotes: Tabletas de acuerdo con la invención, lotes nos: 17110431 y 17110432. Las tabletas manufacturadas de acuerdo con la invención que comprendían la co-molienda de la sustancia alcalina y lornoxicam se manufacturaron de acuerdo con los ejemplos 2 y 3 con las variaciones descritas a continuación: Ingredientes : *) : Na2C03, 10 H20 se secaron a un contenido de agua menor que aproximadamente 2% (p/p) . **) : Na3P04, 12 H20 se secaron a un contenido de agua menor que aproximadamente 2% (p/p) .

La cantidad de lornoxicam y la sustancia alcalina está en una relación molar de aproximadamente 1:20. La co-molienda de lornoxicam (1) junto con la sustancia alcalina (2) se llevó a cabo durante 10 minutos por medio del uso de un dispositivo Fritsch PulverisetteMR (tipo 06.002.00; un molino de bolas con esferas que se mueven horizontalmente) . El resto de los ingredientes listados anteriormente (3) a (6) se mezclaron y se comprimieron tabletas que tenían un diámetro de 10 mm utilizando un diseño de punzón cóncavo, estándar. De la mezcla de los ingredientes (1) a (6) se comprimieron tabletas utilizando un diseño de punzón cóncavo, estándar, redondo de 10 mm. Tableta producida con granulación en húmedo, lote no: 10225671. Las tabletas se manufacturaron de acuerdo con el documento EP 1109534: Las tabletas basadas en la granulación en húmedo se comprimieron utilizando un diseño de punzón cóncavo, estándar, redondo de 9.5 mm. Además, las tabletas basadas en la granulación en húmedo fueron revestidas también como se describe en el documento EP 1109534.

Programa de estabilidad Se realizó un programa de estabilidad, incluyendo los siguientes lotes: Lote no: 10225671, Xefo Rapid, granulación en húmedo Lote no: 17110431, co-molienda Lote no: 17110432, co-molienda Los lotes co-molidos se compararon con un lote, el cual se produjo por medio de la granulación en húmedo.

El producto de degradación de lornoxicam, HN- 10004 se seleccionó como un parámetro indicador de la estabilidad. Los tres lotes se empacaron y se almacenaron en bolsas alu-alu.

Condiciones de almacenamiento: 25°C/60% de HR durante seis meses 30°C/65% de HR durante seis meses 40°C/75% de HR durante seis meses Conclusión En todos los puntos de prueba, la cantidad de HN- 10004 en los lotes nos. 17110431 y 17110432 (co-molido) fue menor que aquella en el lote no. 10225671 (granulado en húmedo) . En el punto de inicio del período de prueba, el contenido de agua de las tabletas se determinó y se descubrió que estaba al mismo nivel . En todos los puntos de prueba, la estabilidad de los dos lotes co-molidos fue superior a un grado significativo sobre el lote granulado en húmedo, a pesar del hecho que el lote granulado en húmedo tiene un contenido de agua inferior. A partir de los resultados de la prueba de estabilidad se concluye que el uso de la co-molienda conduce a una composición que tiene un desarrollo significativamente más bajo en la formación de producto de degradación críticos.

Resultados En el punto de inicio, el contenido de agua de las tabletas se determinó por la Pérdida en el Secado (LOD, por sus siglas en inglés) (30 minutos, 70°C) . Los resultados se muestran en la tabla 10 a continuación: Tabla 10: Contenido de agua en las tabletas resultantes.

Método de análisis (CLAR) : Fase estacionaria: ODS, 5 µm, 100 x 2.1 mm. Temperatura de columna: 35 °C Fase móvil: Solvente A: Disolver 50.0 g de acetato de amonio en 5000.0 mL de Milli-Q- agua, y agregar 8.0 mL de hidróxido de tetrabutil -amonio (1.5 M en agua) y 22.0 mL de metanol. Solvente B: Agregar 1.0 mL de octilamina a 1000.00 mL de acetonitrilo.

Gradiente : Temperatura del tomamuestras automático: 20 °C Volumen de inyección: 20 µL Detección: 280 nm Tiempo de conducción: 50 minutos El tiempo de retención relativo para HN-10004, calculado con respecto al pico principal, es aproximadamente 0.77 y el factor de respuesta relativo es 0.8.

Ejemplo 11: El efecto de la co-molienda sobre la disolución de lornoxicam. En el presente ejemplo, la co-molienda se realiza por medio de un molino de bolas con esferas que se mueven verticalmente .

Ingredientes *) : Na3P0 , 12 H20 se secaron a un contenido de agua menor que aproximadamente 2% (p/p) .

La cantidad de lornoxicam y la sustancia alcalina está en una relación molar de aproximadamente 1:20 para los lotes 07020533, 07020534 y aproximadamente 1:40 para los lotes 19040531 y 03050532. El lornoxicam (1) y la lisina (2) fueron co-molidos utilizando un molino de bolas StruersMR durante 4 - 10 horas y 250 - 400 rpm seguido por el tamizado a través de una malla 700 µm Después, el resto de los excipientes (3) a (6) fueron mezclados y se comprimieron tabletas utilizando un diseño de tableta cóncava, estándar, redonda de 10 mm. Se llevó a cabo la prueba de disolución de acuerdo con el ejemplo 1.

Tabla 11. Resultados de disolución de las tabletas obtenidas.

A partir de la tabla 11 se puede observar que el uso de un molino de bolas con esferas que se mueven verticalmente da por resultado una cantidad significativamente mejorada de lornoxicam disuelto en 20 minutos cuando se compara con el ejemplo 9 (proceso anterior sin el paso de granulación en húmedo) . Un incremento en la relación molar entre lornoxicam y lisina de 1:20 a 1:40 no tiene ningún impacto mayor sobre la disolución.

Ejemplo 12 Los ejemplos de las composiciones que serán manufacturadas mediante la co-molienda por medio de la compactación por medio de rodillos de lornoxicam, la sustancia alcalina y otros excipientes seleccionados seguido por la mezcla del resto de los excipientes y la compresión en tabletas. Ingredientes Los ingredientes (1) a (2) se mezclaron previamente, se tamizaron y se mezclaron. El tamaño de partícula promedio de (2) varía entre un D(v;0.5) de 5 µm a 160 µm. Después, el ingrediente (5) se mezcla seguido por la mezcla de los ingredientes (3) y (4) . Esta mezcla es co-molida por medio del uso de métodos como la compactación por medio de rodillos, molienda en molino de bolas (con esferas que se mueven tanto horizontalmente como verticalmente) o el mezclado en una mezcladora. Después, el resto de los ingredientes (6) a (8) se combinan con la mezcla de los ingredientes (1) a (5) por medio del mezclado. La mezcla combinada de los ingredientes (1) a (8) es comprimida en tabletas . Las cantidades individuales se ajustan de manera que cada composición contenga 4-12 mg de lornoxicam, la relación molar de lornoxicam con respecto a la sustancia alcalina está en el intervalo de 1:10 a 1:40 y de manera que la cantidad total de ingredientes no exceda 100%. Las tabletas que tienen un diámetro de 10 mm son comprimidas por medio del uso de un diseño de punzón cóncavo, estándar, redondo. Las tabletas pueden ser revestidas después a fin de obtener tabletas coloreadas o blancas o protegidas contra la humedad como se describe en el documento EP 1109534.

Claims (27)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la manufactura de una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende los pasos que consisten en: a) proporcionar una sustancia de fármaco activo, la cual tiene una solubilidad a temperatura ambiente menor que 0.1% p/v en ácido clorhídrico 0.1 N o tiene un valor pKa menor que 5.5; y b) proporcionar una o más sustancias alcalinas; y c) mezclar la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina por medio de la co-molienda sin agregar un líquido, y opcionalmente, d) mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente e) comprimir la mezcla c) o d) en una tableta.

2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación molar de la sustancia de fármaco activo y la sustancia alcalina está entre 1:100 y 1:1.

3. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia alcalina es soluble en agua en donde 1 parte de la sustancia alcalina es soluble en un máximo de 100 partes de agua .

4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la sustancia alcalina es una sal de un ácido orgánico, una sal de un ácido inorgánico, una amina orgánica o un aminoácido o un derivado del mismo.

5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la sustancia alcalina es un aminoácido o un derivado del mismo.

6. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el aminoácido o un derivado del mismo es lisina, arginina o histidina.

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el ácido orgánico y el ácido inorgánico tienen un valor pKa en el intervalo de 4-14.

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la sustancia alcalina es una sal de un ácido inorgánico seleccionado de ácido carbónico o ácido fosfórico.

9. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia de fármaco activo es un NSAID o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El NSAID de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el NSAID es una tiazincarboxamida o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.

11. El NSAID de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el NSAID es ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, ácido tolfenámico o ternoxicam o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

12. El NSAID de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el NSAID es ibuprofeno o dexibuprofeno o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

13. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia de fármaco activo es bromazepam.

14. Una composición farmacéutica, caracterizada por que se puede obtener por medio del proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque comprende: - un NSAID; y - un aminoácido o un derivado del mismo.

16. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque - la sustancia de fármaco activo es ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, bromazepam, ibuprofeno, ácido tolfenámico o dexibuprofeno o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; - la sustancia alcalina es histidina, lisina o arginina.

17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque - la sustancia de fármaco activo es lornoxicam o una sal o profármaco farmacéuticamente del mismo; - la sustancia alcalina es histidina, lisina o arginina.

18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque - la sustancia de fármaco activo es lornoxicam; - la sustancia alcalina es histidina, lisina o arginina.

19. Una composición farmacéutica para la administración oral, caracterizada porque comprende: - un NSAID o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; - una o más sustancias alcalinas seleccionadas de una sal que contiene un anión seleccionado de C032", HP02", P033~ y un catión seleccionado de Na+ y K+; - y una sustancia aglutinante en la forma de un polímero hidrófilo.

20. Una composición farmacéutica para la administración oral, caracterizada porque comprende: - un NSAID o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; - uno o más aminoácidos o un derivado de los mismos .

21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el aminoácido o un derivado del mismo es histidina, lisina o arginina.

22. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 19 o 20, caracterizada porque el NSAID es ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, ibuprofeno o dexibuprofeno, o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos;

23. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 19 o 20, caracterizada porque el NSAID es lornoxicam o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. La composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 19 o 20, caracterizada porque el NSAID es lornoxicam.

25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el NSAID es lornoxicam y en donde el aminoácido o un derivado del mismo es lisina.

26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el NSAID es lornoxicam y en donde el aminoácido o un derivado del mismo es argina.

27. La composición de conformidad con las reivindicaciones 19 o 20, caracterizada porque la composición tiene un perfil de disolución in vitro, cuando se sujeta a un método de prueba de disolución utilizando HCl 0.1 N equilibrado a 37°C como el medio de disolución y un aparato de disolución por paletas USP aplicado con una velocidad de agitación de 50 rpm como el equipo, en donde al menos 50% p/p de la sustancia activa está presente en forma disuelta en el medio de disolución en el punto en el tiempo de 20 minutos después del inicio de la prueba de disolución.