CN102584754B - 具有抗糖尿病活性的稠合芳香化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的稠合芳香化合物是PPARγ的激动剂或部分激动剂，用于治疗或控制2型糖尿病，包括通常与2型糖尿病相关的高血糖症、血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和肥胖症。

Description

具有抗糖尿病活性的稠合芳香化合物
本申请是申请号为“200680006245.9”，发明名称为“具有抗糖尿病活性的稠合芳香化合物”的发明专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及具有一个或多个酸官能团的稠合芳香化合物，包括其药学上可接受的盐和前药，它们用作治疗化合物，尤其是用于治疗2型糖尿病以及通常与该疾病相关的病症，包括肥胖和脂紊乱(lipiddisorders)。
发明背景
糖尿病是一种源自多种致病因素的疾病，其表征为在禁食状态或在口服葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖后，血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。普遍承认糖尿病有两种类型。在1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，病人几乎不产生胰岛素或不产生胰岛素，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，体内仍能产生胰岛素。患有2型糖尿病的病人通常具有高胰岛素血症(血浆胰岛素水平升高)；但是，这些病人产生胰岛素抵抗，这意味着他们抵抗胰岛素对主要胰岛素敏感组织(即肌肉、肝脏和脂肪组织)中的葡萄糖和脂代谢的刺激作用。产生葡萄糖抵抗但未患有糖尿病的病人，通过分泌更多的胰岛素对胰岛素抵抗进行补偿，因此血浆中葡萄糖水平的升高尚不足以满足2型糖尿病的标准。患有2型糖尿病的病人中，即使升高血浆胰岛素水平也不足以克服明显的胰岛素抵抗。
伴随糖尿病一起出现的持续性或不可控的高血糖症与发病率和死亡率的增加和早现有关。通常异常的葡萄糖稳态与肥胖、高血压，以及脂代谢、脂蛋白代谢和载脂蛋白代谢的变化有直接和间接的关系，与其它代谢疾病和血液动力学疾病也有直接和间接的关系。2型糖尿病人患大血管并发症和微血管并发症的风险明显增加，所述并发症包括动脉粥样硬化、冠心病、中风、外周血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖稳态、脂代谢、肥胖和高血压的治疗性控制在糖尿病的临床处理和治疗中极其重要。
许多患有胰岛素抵抗或2型糖尿病的病人通常具有数种症状，这些症状统称为X综合症或代谢综合症。患有这种综合症的病人表征为具有选自下列5种症状中的三种或更多种：(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酯血症；(3)低高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高血压；和(5)禁食的葡萄糖水平升高，如果病人还是糖尿病人，则禁食的葡萄糖水平可位于2型糖尿病的特征范围内。最近出版的ThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgramExpertPanelonDetection，EvaluationandTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII，orATPIII)，NationalInstitutesofHealth，2001，NIHPublicationNo.01-3670对这些症状一一进行了定义。无论是否患有糖尿病或明显出现糖尿病症状，患有代谢综合症的病人都会增加发生以上列举的伴随2型糖尿病一起出现的大血管并发症和微血管并发症(例如动脉粥样硬化和冠心病)的风险。
引起胰岛素抵抗的主要原因不是胰岛素受体数量的减少，而是尚未完全了解的胰岛素后受体(post-insulinreceptor)的结合缺陷。这种对胰岛素响应的缺乏导致胰岛素介导的肌肉中葡萄糖吸收、氧化和贮存的活化不足，并导致胰岛素介导的脂肪组织中脂解抑制的不足和肝脏中葡萄糖的产生和分泌不足。
治疗2型糖尿病有数种可用方法，每种方法都有其自身的局限和潜在风险。体育锻炼以及减少饮食中卡路里的摄入量通常可以明显改善糖尿病状况，是2型糖尿病的最佳一线疗法。由于极难改变的惯有生活方式以及食物的过度摄入，这种疗法的顺应性很差。广泛使用的药物治疗涉及施用磺酰脲(例如甲苯磺丁脲或格列吡嗪)或美格列奈(例如瑞格列奈或那格列奈)，这些是胰岛素促泌剂。这些药物通过刺激胰腺的β-细胞分泌更多的胰岛素来提高血浆中的胰岛素水平。必须谨慎施用胰岛素促泌剂，特别是磺酰脲，因为不管是否需要胰岛素来降低血浆中的葡萄糖，这些药物均会引起胰岛素分泌，从而可能使病人发生低血糖症。
双胍类是另一类广泛用于治疗2型糖尿病的药物。苯乙双胍和二甲双胍是两种最著名的双胍，其可以对高血糖进行一定的修正，却没有引起低血糖症的风险。双胍类可以与胰岛素或胰岛素促泌剂并用，而且不会增加低血糖症的风险。但是，苯乙双胍和二甲双胍会导致乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍引起副作用的风险比苯乙双胍低，其在治疗2型糖尿病的处方中广泛使用。
格列酮类(即，5-苯基噻唑烷-2，4-二酮类)是一类较新的，能改善高血糖以及其它2型糖尿病症状的化合物。这些药物充分提高了一些2型糖尿病动物模型的肌肉、肝脏和脂肪组织对胰岛素的敏感性，从而对升高的血浆葡萄糖水平进行部分或完全修正，而不发生低血糖症。目前市售的格列酮类(罗格列酮和吡格列酮)是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ亚型的激动剂。一般认为PPAR-γ的激动是使用格列酮类观察到的提高胰岛素敏化的原因。正在开发用于治疗2型糖尿病和/或血脂障碍(dyslipidemia)的新的PPAR激动剂。多种较新的PPAR化合物是PPARα、γ和δ亚型中的一种或多种的激动剂。同时为PPARα和PPARγ亚型激动剂(PPARα/γ双重激动剂)的化合物(例如muraglitazar和tesaglitazar)十分有前途，因为它们既能减轻高血糖又能改善脂代谢。
上述药物疗法常常随着时间段(年份)的延长而降低效果或失效。在其它疗法失效后通常给予胰岛素。
PPAR激动剂，尤其是格列酮类已显示出缺陷，迄今为止，这些缺陷削弱了它们的吸引力。一些化合物，特别是曲格列酮已显示肝毒性。由于肝毒性，曲格列酮最终撤离市场。目前市售的PPAR激动剂的另一个缺点是它们单独治疗2型糖尿病只能产生适度的效果。现有的化合物还不能大幅改善脂代谢，实际上对脂谱(lipidprofile)可能产生不利影响。这些缺点激发人们开发更好的，借助类似的作用机理起作用的用于2型糖尿病的胰岛素敏化剂。
最近已对作为PPARγ的拮抗剂或部分激动剂的化合物进行了报道。WO01/30434记载一种特定的化合物，其是PPAR部分激动剂/拮抗剂，可用于治疗肥胖症和2型糖尿病。WO02/08188、WO2004/020408、WO2004/020409和WO2004/019869公开了各种PPAR激动剂和部分激动剂，它们为吲哚衍生物，用于治疗2型糖尿病，并减轻与体重和心脏重量增加有关的副作用。本文所描述的具有抗糖尿病活性的稠合芳香化合物尚未公开。
发明概述
本文所描述的化合物是一类新的PPARγ的激动剂和部分激动剂。该化合物是PPARγ核受体的有效配体。此类化合物包括多种作为PPARγ部分激动剂的化合物，但也可以包括PPARγ的完全激动剂和/或PPARγ拮抗剂。一些化合物除具有PPARγ活性外，还可以具有PPARα活性。所述化合物用于治疗和控制高血糖症和胰岛素抵抗。预期所述化合物对治疗人和其它哺乳动物患者的非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)有效，尤其对治疗高血糖症以及与NIDDM相关的病症和其它PPAR介导的疾病、紊乱和病症有效，所述与NIDDM相关的病症包括高脂血症、血脂障碍、肥胖症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、炎症。
本化合物还可用于治疗一种或多种脂紊乱，包括混合型血脂障碍或糖尿病型血脂障碍、单纯性高胆固醇血症(可用LDL-C和/或非HDL-C的升高来表示)、高载脂蛋白B脂蛋白血症(hyperapoBliproteinemia)、高甘油三酯血症(增加富含甘油三酯的脂蛋白和低HDL胆固醇的浓度)。它们还可用于治疗或改善动脉粥样硬化、肥胖症、血管再狭窄、炎症、牛皮癣、多囊卵巢综合症以及其它PPAR介导的疾病、紊乱和病症。
本发明涉及具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：
在式I中，环A为具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5元或6元芳环或杂芳环，其中环A与同环A稠合的苯环一起形成萘环或苯并杂芳环；
Ar1和Ar2各自为碳环芳香基或杂环芳香基，其独立选自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，所述芳香基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-C(＝O)C1-C6烷基、-S(O)nC1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OC3-C7环烷基、-NO2和-CN，其中-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-C(＝O)C1-C6烷基、-S(O)nC1-C6烷基、C3-C7环烷基和-OC3-C7环烷基各自任选地被1-5个卤素取代；
B选自-O-、-S(O)n-、-N(R3)-、-C(＝O)-、-C(R4)2-和-C3-6亚环烷基-；
-WZ选自-O-C(R5)(R6)-Z、-S(O)n-C(R5)(R6)-Z和-CH2-C(R5)(R6)-Z；
Z选自-CO2R7和四唑；
R1和R2各自独立选自卤素、-CN、-NO2、-OH、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C(＝O)C1-C5烷基、-S(O)nC1-C5烷基和C3-6环烷基，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C(＝O)C1-C5烷基、-S(O)nC1-C5烷基和C3-6环烷基任选地被1-5个卤素取代；
R3选自H和C1-C5烷基；
各个R4独立选自H、卤素和-C1-C5烷基，其中-C1-C5烷基任选地被1-5个卤素取代；
R5和R6各自独立选自H、卤素、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、C3-6环烷基、-(CH2)m苯基和-O(CH2)m苯基，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基和-OC2-C5烯基任选地被1-5个卤素取代，且其中C3-6环烷基以及-(CH2)m苯基和-O(CH2)m苯基中的苯基任选地被1-5个独立选自卤素、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的基团取代，所述-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代；或者，R5和R6可连接形成C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1-3个卤素取代；
R7选自H和-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被1-5个卤素取代；
每种情况下的m为0-2的整数；
每种情况下的n为0-2的整数；
p为0-3的整数；以及
q为0-3的整数。
注意，式I的环A中的“C”表示碳原子。
在以上定义和随后的定义中，除非另有说明，烷基可以是直链或支链。
发明详述
如下文所阐述的，本发明具有众多实施方案。
式I化合物的一个子集中，环A与同环A稠合的苯环一起形成萘环或苯并杂芳环，所述苯并杂芳环选自喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。
式I化合物的其它子集中：
环A与同环A稠合的苯环一起形成萘环或苯并杂芳环，所述苯并杂芳环选自喹啉基、苯并异噁唑基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基；
Ar1选自苯基、嘧啶基和吡啶基，Ar2选自苯基和吡啶基，其中Ar1和Ar2各自任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、-C1-C4烷基、-OC1-C4烷基、-S(O)nC1-C4烷基、-NO2和-CN，其中-C1-C4烷基、-OC1-C4烷基和-S(O)nC1-C4烷基各自任选地被1-3个卤素取代；
B选自-O-和-C(＝O)-；
-WZ为-O-C(R5)(R6)-CO2R7；
R1和R2各自独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-S(O)2CH3和-S(O)2CF3，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代；
R5和R6各自独立选自H、卤素和-C1-C4烷基，其中-C1-C4烷基任选地被1-5个卤素取代；
R7选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被1-5个卤素取代；
n为0-2的整数；
p为0-2的整数；以及
q为0-2的整数。
本发明化合物的子集中，环A与同环A稠合的苯环一起形成萘环或苯并杂芳环，所述苯并杂芳环选自苯并异噁唑基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基。
本发明的子集中，Ar1和Ar2各自独立选自苯基和吡啶基，其各自任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、-C1-C4烷基、-OC1-C4烷基、-S(O)nC1-C4烷基、-NO2和-CN，其中-C1-C4烷基、-OC1-C4烷基和-S(O)nC1-C4烷基各自任选地被1-3个卤素取代。
式I化合物的子集中，环A与同环A稠合的苯环一起形成萘环或选自苯并异噁唑基、吲唑基和苯并呋喃基的苯并杂芳环。
式I化合物的子集中，Ar1选自苯基和吡啶基，且任选地被1-2个独立选自C1-C4烷基的基团取代，其中C1-C4烷基任选地被1-3个卤素取代。
式I化合物的子集中，Ar2为苯基，其任选地被1-2个独立选自卤素、-CN、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代。
式I化合物的子集中，B为-O-。式I化合物的子集中，B为-C(＝O)-。式I化合物的子集中，B为-C(＝O)-或-O-。
式I化合物的子集中，-WZ为-O-C(R5)(R6)-CO2H。
式I化合物的子集中，各个R1独立选自卤素、-C1-C3烷基和-OH，其中-C1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代。
式I化合物的子集中，各个R2独立选自-C1-C3烷基、-S(O)2CH3和-S(O)2CF3，其中-C1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代。
式I化合物的子集中，R5和R6各自为H或-C1-C3烷基。
本发明化合物的子集中，q和p各自独立为0-2的整数。本发明化合物的子集中，q为0或1的整数。本发明化合物的子集中，p为0或1的整数。
上述化合物的优选子集具有式II结构
其中X-Y为-O-N＝、-N(R2)-N＝、-O-C(R2)＝、-S-C(R2)＝或-N(R2)-(CR2)＝，以及如前面所定义的其它取代基。
在具有式II结构的许多优选化合物中，
Ar1选自苯基、嘧啶基和吡啶基，且任选地被1-2个独立选自C1-C4烷基的基团取代，其中C1-C4烷基任选地被1-3个卤素取代；
Ar2为苯基，其任选地被1-2个独立选自卤素、-CN、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代；
B选自-O-和-C(＝O)-；
-WZ为-O-C(R5)(R6)-CO2R7；
各个R1独立选自卤素、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基和-OH，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代；
各个R2独立选自H、-C1-C3烷基、-S(O)2CH3和-S(O)2CF3，其中-C1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代；
R5和R6各自独立选自H和-C1-C3烷基，其中-C1-C3烷基任选地被1-5个卤素取代；
R7为H或-C1-C5烷基；以及
p为0-2的整数。
本发明化合物的子集中，Ar1选自苯基和吡啶基，且任选地被1-2个独立选自C1-C4烷基的基团取代，其中C1-C4烷基任选地被1-3个卤素取代。
用上式I和II定义的多种优选化合物具有下式III的结构
在这些化合物中，X-Y选自-O-N＝、-N(R2)-N＝和-O-C(R2)＝；
Ar1选自苯基、嘧啶基和吡啶基，其中Ar1任选地被-C2-C4烷基取代，-C2-C4烷基任选地被1-3个F取代；
各个R1独立选自卤素、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3和-OCF3；
R2选自H、-C1-C3烷基、-CF3、-S(O)2CH3和-S(O)2CF3；
R5为H或-C1-C3烷基，以及
R6为-C1-C3烷基。
在化合物子集中，Ar1为苯基或吡啶基，其中Ar1任选地被-C2-C4烷基取代，-C2-C4烷基任选地被1-3个F取代；或按别处所定义的方式被取代。
在上述具有式I、II或III结构的化合物的子集中，Ar1选自苯基、嘧啶基和吡啶基，其中吡啶基通过3-位与连接Ar1的环A中的C原子相连，嘧啶基通过5-位与连接Ar1的环A中的C原子相连，且Ar1被一个-C2-C4烷基取代基取代。
在上述具有式I、II或III结构的化合物的子集中，Ar2为苯基，其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、-CN、-C1-C2烷基、-CF3、-OCH3和-OCF3；
在上述具有式I、II或III结构的化合物的子集中，B为-O-。
在上述具有式I、II或III结构的化合物的子集中，各个R1独立选自卤素、-CH3、-CF3和-OH。
在上述具有式I、II或III结构的化合物的子集中，R2选自H、-CH3、-CF3、-S(O)2CH3和-S(O)2CF3。
在上述具有式I、II或III结构的化合物的子集中，R5为H或-CH3。
在上述具有式I、II或III结构的化合物的子集中，R6为-C1-C3烷基。
在上述化合物的子集中，Ar1选自苯基和吡啶基，其中吡啶基在3-位上与连接Ar1的环A中的C原子相连，并且Ar1被一个任选地被1-3个F取代的-C2-C4烷基取代基取代；或者在其它子集中，Ar1被一个未经进一步取代的C2-C4烷基取代基取代；或者在另外的子集中，Ar1被一个正丙基取代。
其它子集包含具有式IV结构的化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中D和E各自独立选自-CH＝和-N＝；以及
R8为-C2-C4烷基，其任选地被1-3个F取代。其它取代基可具有前面所述的任何定义。其它子集中，R8是未经进一步取代的-C2-C4烷基；另外的子集中，R8为正丙基。
其它子集包含具有式V结构的化合物，包括其药学上可接受的盐：
其中D为-CH＝或-N＝；以及
R8为-C2-C4烷基，其任选地被1-3个F取代。
其它子集包括具有式VI结构的化合物，包括其药学上可接受的盐：
在这些化合物中，各取代基如前面所定义，以及如下所述：
D为-CH＝或-N＝；
R2为H、-CH3或-S(O)2CH3；以及
R6为C1-C2烷基。
具有式IV、V或VI结构的上述化合物的子集包括其中X-Y为-O-N＝，D为-CH＝的化合物。
具有式IV、V或VI结构的上述化合物的子集包括其中X-Y为-O-N＝，D为-N＝的化合物。
本发明包括式I、II、III、IV、V和VI的化合物，并包括这些化合物的药学上可接受的盐、这些化合物的前药，以及包含这些化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本文公开内容涉及式I化合物，或者式I化合物也意味着包括式I的所有子集，其包括式II、III、IV、V和VI，以及本文公开的具体化合物。
实施例和表1公开了具体化合物的结构及合成方法。本发明的具体化合物包括实施例和表1所提供的化合物及其药学上可接受的盐。
表1
表2提供另外的具体化合物，包括其药学上可接受的盐，合成有机化学领域的专业人员利用本申请的方法可容易地制备所述具体化合物。
表2
本发明化合物可用于药物组合物，药物组合物包含该化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，任选含有一种或多种其它活性药物成分。本发明化合物可用于药物组合物，其中式I化合物或其药学上可接受的盐是唯一的活性成分。
本发明化合物及其药学上可接受的盐适用于制备治疗人或其它哺乳动物患者的2型糖尿病的药物，适用于制备用该化合物治疗的其它下述疾病的药物。优选的患者为人。
以上定义的化合物可用于任何下列治疗或控制疾病的方法，以及治疗其它下面没有列出的疾病的方法，通过对患者施用针对特定疾病的治疗有效量的式I化合物，对哺乳动物患者，尤其是人进行治疗：
(1)非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)；
(2)高血糖症；
(3)代谢综合症；
(4)肥胖症；
(5)高胆固醇血症；
(6)高甘油三酯血症；和/或
(7)一种或多种脂紊乱，包括混合性血脂障碍或糖尿病性血脂障碍、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇、高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。
所述化合物还可用于对需要如此治疗的人或哺乳动物患者降低代谢综合症相关的不良后遗症的风险的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
所述化合物还可用于对需要如此治疗或存在发生动脉粥样硬化或动脉粥样硬化后遗症风险的人或哺乳动物患者治疗动脉粥样硬化，降低发生动脉粥样硬化的风险、延迟动脉粥样硬化发作和/或降低发生动脉粥样硬化后遗症的风险的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的式I化合物。动脉粥样硬化后遗症的例子包括心绞痛、跛行、心脏病发作、中风等。
通过对需要治疗的患者施用治疗有效量(对特定疾病而言)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物特别有用于治疗以下疾病：
(1)2型糖尿病，特别是2型糖尿病引起的高血糖症；
(2)代谢综合症；
(3)肥胖症；以及
(4)高胆固醇血症。
定义
“Ac”是乙酰基，其为CH3C(O)-。
除非对碳链另有定义，“烷基”指饱和碳链，其可以为直链或支链或其组合。除非对碳链另有定义，其它具有前缀“烷”的基团，例如烷氧基和烷酰基，也可以为直链或支链或其组合。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基及叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。
“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的碳链，其可以为直链或支链或其组合。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”指含有至少一个碳-碳三键的碳链，其可以为直链或支链或其组合。炔基的例子包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”指具有特定环数量和特定环大小的饱和碳环系统(例如3-7元单环)。环烷基可与芳基稠合。环烷基的例子包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基等。芳环稠合的环烷基的例子可以为茚满环或四氢萘环。
亚环烷基是二价环烷基，其中在同一个碳上进行两端连接。例如1，1-二甲基环丙烷中的环丙基是一个亚环丙基基团。
在用于描述结构中的取代基或基团时，“芳基”(和“亚芳基”)指具有特定环数量和特定环大小的芳香碳环系统，例如具有5-7元环的单环芳环系统或双环芳环系统。典型的芳基包括苯基和萘基。一般地，苯基为最优选的芳族基团。芳基可以与环烷基或杂环稠合。“杂环基”和“杂环”指完全饱和或部分饱和的环系统，其含有特定数量的杂原子、特定数量的环和特定的环大小(例如具有1-3个独立选自N、O和S的杂原子的杂环单环，每个所述环具有5-7个原子)。杂环基稠合的芳环的例子包括2，3-二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基等。单环杂环的例子包括四氢呋喃、哌嗪和吗啉。
“稠合”具有有机化学常用的含义。正如在苯并杂芳基和苯并芳基的定义中所举例说明的，如果共用同一侧，则两个碳环和/或杂环是稠合的。
“杂芳基”或“杂环芳香基”指具有特定数量的杂原子、特定数量的环和特定的环大小的单环芳环系统或多环芳环系统(例如具有1-3个独立选自N、O和S(包括-S(O)-和-S(O)2-)的杂原子的单环，每个环含有5-6个原子)。单环杂芳基的例子包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
“苯并杂芳基”或“苯并杂芳香基”指含有与单环杂芳环稠合的苯环的双环。苯并杂芳基的例子包括苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、吲哚基等。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“Me”表示甲基。
如在药物组合物中，术语“组合物”旨在包括含有一种或多种活性成分和一种或多种组成载体的惰性成分的产品，以及任何由任何两种或更多种成分直接或间接地组合、络合或聚集而得到的产品，或者离解一种或多种成分而得到的产品，或者由一种或多种成分通过其它类型的反应或相互作用而得到的产品。因此，本发明药物组合物包括混合本发明化合物和药学上可接受的载体而制得的任何组合物。
取代基“四唑”指2H-四唑-5-基取代基及其互变异构体。
旋光异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
式I化合物可以具有一个或多个不对称中心，从而能以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物以及单独的非对映异构体形式存在。
本发明旨在包括式I化合物的所有上述异构体形式。
本文所述的某些化合物可含有烯烃双键，除非另有说明，其旨在包括E和Z两种几何异构体。
本文所述的某些化合物可能存在不同的与氢的连接点，称作互变异构体。例子为酮及其烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。式I化合物包括单独的互变异构体及其混合物。
通过本领域熟知的方法可将具有一个或多个不对称中心的式I化合物拆分成非对映异构体、对映异构体等。
或者，使用光学纯和/或具有已知构型的原料和/或试剂，通过立体定向合成可以合成对映异构体和其它具有手性中心的化合物。
盐
术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸)所制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、正铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固体形式的盐可以多于一种的晶体结构形式存在，还可以是水合物形式。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，包括天然存在的取代胺在内的取代胺，环胺以及碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等的盐。
当本发明化合物呈碱性或在结构中具有碱性基团时，可由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸或有机酸)制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选的酸包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。一些情况下，本发明化合物可以两性离子形式存在。
应理解的是，如本文所使用的，式I化合物的相关内容也包括药学上可接受的盐。
代谢物-前药
本身落入本发明权利要求范围内的要求保护的化合物的代谢物也是本发明的化合物。前药也考虑为本发明化合物，当它们在给病人施用时或对病人施用后可转变成要求保护的化合物。
应用
本发明化合物是对一种或多种过氧化物酶体增殖物激活受体亚型(特别是PPARγ)具有激动剂、部分激动剂或拮抗剂活性的有效配体。该化合物也可以是PPARα亚型以及PPARγ亚型的配体或激动剂、部分激动剂或拮抗剂，引起混合的PPARα/γ激动。一些化合物(一般较少优选)也可以是PPARδ配体，且除了其它的PPAR活性外，还具有PPARδ活性。本发明化合物用于治疗和控制由单独的PPAR亚型(例如γ或α)或PPAR亚型的组合(例如α/γ)的一种或多种配体所介导的疾病、紊乱和病症。本发明一方面提供一种治疗和控制疾病、紊乱和病症的方法，所述疾病、紊乱和病症可通过施用PPAR激动剂或部分激动剂(特别是PPARγ激动剂或部分激动剂)来调节，例如2型糖尿病。本发明一方面提供一种治疗和控制哺乳动物的由一种或多种PPAR亚型介导的疾病、紊乱或病症的方法，其包括对这样的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物可用于治疗或控制多种PPAR介导的疾病和病症，包括但不限于：(1)糖尿病，尤其是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)；(2)高血糖症；(3)葡萄糖耐量低减；(4)胰岛素抵抗；(5)肥胖症；(6)脂紊乱；(7)血脂障碍；(8)高脂血症；(9)高甘油三酯血症；(10)高胆固醇血症；(11)低HDL水平；(12)高LDL水平；(13)动脉粥样硬化及其后遗症；(14)血管再狭窄；(15)肠易激综合症；(16)炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；(17)其它炎症；(18)胰腺炎；(19)腹部肥胖；(20)神经变性疾病；(21)视网膜病；(22)牛皮癣；(23)代谢综合症；(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)，以及以胰岛素抵抗为组成因素的其它紊乱。它们也可用于治疗高血压、肿瘤疾病、脂肪细胞瘤、脂肪细胞癌(例如脂肪肉瘤、前列腺癌和其它癌症，包括胃癌、乳腺癌、膀胱癌和结肠癌)、血管生成和阿耳茨海默氏病。
通过对需要治疗的病人施用治疗有效量的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，可用本发明化合物来降低葡萄糖耐量减退和/或处于糖尿病前期(pre-diabeticcondition)的非糖尿病病人的葡萄糖、血脂和胰岛素。
通过对病人施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，可用本发明化合物对需要如此治疗的病人进行肥胖治疗。
通过对病人施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，可用本发明化合物对需要如此治疗的病人治疗动脉粥样硬化或降低发生动脉粥样硬化的风险。
通过对病人施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，可用本发明化合物对需要如此治疗的糖尿病人治疗或减轻高血糖症。
该化合物可用于治疗骨质疏松症。通过用本发明化合物延缓或停止患有骨质疏松症或具有发生骨质疏松症危险的病人的骨密度丧失来治疗骨质疏松症或降低发生骨质疏松症的风险。本发明化合物还可以对已经开始丧失骨质量的病人的骨质量丧失进行逆转。
本发明一方面提供一种治疗和控制混合性血脂障碍或糖尿病性血脂障碍、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症和/或高甘油三酯血症的方法，其包括对需要如此治疗的病人施用治疗有效量的式I化合物。该化合物可单独使用，或者有利地，可与胆固醇生物合成抑制剂一起使用，特别与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀(rivastatin)、伊他伐他汀(itavastatin)或ZD-4522)一起使用。有利地，该化合物还可以与其它的降脂药联合使用，所述降脂药的例子为胆固醇吸收抑制剂(例如stanol酯、诸如替奎安等甾醇苷，以及诸如依泽替米贝等氮杂环丁酮)、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布)、CEPT抑制剂(例如torcetrapib)、烟酸、烟酸受体激动剂、胆汁酸多价螯合剂、微粒体甘油三酯输送抑制剂以及胆汁酸再吸收抑制剂。这些联合治疗对于治疗或控制一种或多种选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、高LDL和低HDL的相关病症也有效。
本发明的另一方面提供一种通过对需要如此治疗病人施用治疗有效量的本发明化合物来治疗炎症的方法，所述炎症包括炎性肠病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。可用本发明治疗的其它炎症包括痛风、风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、哮喘、ARDS、牛皮癣、脉管炎、缺血/再灌注损伤、冻伤及相关疾病。
给药和剂量范围
任何合适的给药途径均可用来向哺乳动物(尤其是人)提供有效剂量的本发明化合物。例如可采用口服给药、直肠给药、局部给药、肠道外给药、眼部给药、肺部给药、鼻腔给药等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂等。优选口服给予式I化合物。
所使用的活性成分的有效剂量可以根据所用的具体化合物、施用方式、所治疗的病症以及所治疗病症的严重程度而变化。本领域技术人员可容易地确定此类剂量。
在治疗或控制糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或式I化合物适用(indicated)的其它疾病时，一般当本发明化合物以每千克动物体重约0.01毫克-约100毫克的日剂量施用时，可以得到令人满意的结果，优选以单次日剂量给药或以一日2-6次的分剂量给药，或以持续释放的形式给药。对于大多数大型哺乳动物(包括人，例如70Kg的成年人)，总的日剂量为约0.1毫克-约1000毫克，其可能为约0.5毫克-约350毫克，经常为约1毫克-约50毫克。对于特别有效的化合物，用于成年人的剂量可以低达0.1mg。用于70kg成年人的日剂量的例子为每日0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、350mg和500mg。可以在以上范围内，或者甚至在这些范围以外调整日剂量方案以产生最佳治疗反应。
通常采用片剂进行口服给药。片剂的剂量例子为0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、350mg和500mg，所述片剂可以每天给予一次或每天给予多次(例如2次、3次、或4次或以上(较少))。其它口服剂型(例如胶囊或混悬剂)可以类似剂量施用。
药物组合物
本发明另一方面提供药物组合物，其包含式I化合物和药学上可接受的载体。本发明药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，并含有药学上可接受的载体和任选的其它治疗成分。术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸)所制备的盐。如果施用前药，则药物组合物还可包含前药或其药学上可接受的盐。
虽然任何给定的情况下，最合适的给药途径取决于所治疗的病症的性质和严重程度以及活性成分的性质，但是本发明组合物包括适于经口服、直肠、局部、肠道外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼部(眼用)、肺部(鼻或颊吸入)或鼻腔施用的组合物。它们可以方便地存在于单位剂型中，并通过制药领域熟知的任何方法制备。一般地，优选适于口服给药的组合物。
在实际使用时，可按照常规的制药混合技术将作为活性成分的式I化合物与药物载体混合成紧密的混合物。根据例如口服或肠道外(包括静脉内)等施用所需的制剂形式，可使用多种形式的载体。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药用介质，例如就口服液体制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)而言，可以使用水、二元醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者就口服固体制剂(例如粉剂、硬胶囊和软胶囊、片剂)而言，可采用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体。固体口服制剂比液体制剂更优选。
由于容易服用，片剂和胶囊剂是最有利的口服剂量单位形式，这种情况下，使用固体药物载体。如果需要，可以用标准的水溶液技术或非水溶液技术对片剂进行包被。这样的组合物和制剂应含有至少0.1％活性化合物。当然，可以改变这些组合物中活性化合物的百分比，可以便利地为单位重量的约2％-约60％。此类治疗有效组合物中的活性化合物的量为能获得有效剂量的量。活性化合物还可以进行鼻腔给药，例如液体滴剂或喷雾剂。
片剂、丸剂、胶囊剂等还可以含有粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式为胶囊时，除以上类型的物质外，可含有液体载体，例如脂肪油。
各种其它物质也可以作为包衣存在，或用于调整剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或两者包被片剂。除了活性成分外，糖浆或酏剂可含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料以及诸如樱桃或桔子香精等调味剂。
还可以经肠道外给予式I化合物。在水中与表面活性剂(例如羟丙基纤维素)适当混合可制得这些活性化合物的溶液剂或混悬剂。还可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散剂。在普通的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散液，以及用于即时配制无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，药物形式必须是无菌的，且必须具有一定的流动性以保证容易注射。它必须能在制备和贮存条件下保持稳定，且必须能保存而不受到诸如细菌和真菌等微生物作用的污染。载体可以是溶剂或含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的分散介质。
联合治疗
式I化合物可与其它药物联合使用，所述其它药物也可用于治疗或改善用式I化合物治疗或改善的疾病或病症。这些其它药物可通过常用途径、按常用剂量与式I化合物同时施用或顺序施用。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选包含这些其它药物和式I化合物的单位剂型的药物组合物。但是，联合治疗也包括将式I化合物与一种或多种其它药物按不同的重叠时间表来施用。还可以预期，当与一种或多种其它活性成分联合施用时，本发明化合物和其它活性成分可按比其各自单独使用时更低的剂量来使用。因此，除了式I化合物外，本发明药物组合物还含有一种或多种其它活性成分。
可与式I化合物联合施用的其它活性成分(单独施用或在同一组合物中施用)的例子包括但不限于：
(a)其它的PPARγ激动剂及部分激动剂，例如格列酮类(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、balaglitazone、萘格列酮等)，以及不具有格列酮结构的PPARγ激动剂及部分激动剂；
(b)双胍类，例如二甲双胍和苯乙双胍；
(c)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，包括西他列汀(sitagliptin)、维格列汀vildagliptin)和saxagliptin；
(e)胰岛素或胰岛素模拟剂；
(f)胰岛素促泌剂，例如磺酰脲(例如甲苯磺丁脲、格列美脲和格列吡嗪)和美格列奈类(例如瑞格列奈和那格列奈)；
(g)α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖和米格列醇)；
(h)改善病人脂谱的药剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、伊他伐他汀、ZD-4522和其它他汀类)，(ii)胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)烟酸受体激动剂，(v)PPARα激动剂，例如非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(vi)胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝，(vii)脂酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，例如阿伐麦布，(viii)CETP抑制剂，例如torcetrapib、JTT-705和WO2005/100298、WO2006/014357和WO2006/014413中公开的化合物，和(ix)酚类抗氧化剂，例如普罗布考；
(i)PPARα/y双重激动剂，例如KRP-297、muraglitazar、tesaglitazar、LY-818等；
(j)PPARδ激动剂，例如WO97/28149中公开的那些化合物；
(k)抗肥胖化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、subitramine、奥利司他、神经肽Y5抑制剂、Mc4r激动剂、大麻素受体1(CB-1)拮抗剂/逆激动剂和β3肾上腺素能受体激动剂；
(l)回肠胆汁酸转运体抑制剂；
(m)用于炎症的药剂，例如阿司匹林、非甾体抗炎药、糖皮质激素、柳氮磺吡啶和环加氧酶2选择性抑制剂；
(n)胰高血糖素受体拮抗剂；
(o)GLP-1；
(p)GIP-1；和
(q)GLP-1类似物，例如exendins，包括依森泰德(exenatide)。
上述联合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的联合，还包括其与两种或更多种其它活性化合物的联合。非限制性的例子包括具有式I结构的化合物与两种或更多种选自双胍、磺酰脲、HMG-CoA还原酶抑制剂、其它PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂和抗肥胖化合物的活性化合物的联合。
通过对需要如此治疗的病人联合施用治疗有效量的权利要求1所述化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂来将本发明化合物(即，具有式I结构的化合物)用于治疗一种或多种疾病或病症，所述疾病或病症选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂障碍。用于这种联合疗法的的HMG-CoA还原酶抑制剂优选为他汀类。优选的他汀类包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊他伐他汀、ZD-4522、西立伐他汀和罗苏伐他汀。这种联合治疗可特别适合于治疗动脉粥样硬化或降低发生动脉粥样硬化的风险。此类联合可任选地包含第三种药物活性成分，例如CETP抑制剂(例如torcetrapib)或胆固醇吸收抑制剂(例如依泽替米贝)。
生物学试验
A)PPAR结合试验
重组人PPARγ、PPARδ和PPARα的制备：人PPARγ2、人PPARδ和人PPARα在大肠杆菌(E.coli)中表达为gst融合蛋白。将PPARγ2的全长人cDNA亚克隆至pGEX-2T表达载体(Pharmacia)中。将PPARδ和PPARα的全长人cDNA亚克隆至pGEX-KT表达载体(Pharmacia)中。使得含有各个质粒的大肠杆菌增殖、进行诱导并采用离心收集。在弗氏压碎器(Frenchpress)中将重悬浮的粒状沉淀破碎，以12,000Xg离心去除碎片。用谷胱甘肽琼脂糖凝胶亲合色谱法纯化重组人PPAR受体。过柱并洗涤一次后，用谷胱甘肽将受体洗脱出来。加入甘油(10％)以稳定受体，等分试样在-80℃下保存。
为了与PPARγ结合，受体的等分试样在含有0.1％脱脂奶粉和10nM[3H2]AD5075(21Ci/mmole)的TEGM(10mMTris、pH7.2、1mMEDTA、10％甘油、7μL/100mLβ-巯基乙醇、10mM钼酸钠、1mM二硫苏糖醇、5μg/mL抑肽酶、2μg/mL亮抑肽酶、2μg/mL苄脒和0.5mMPMSF)中进行孵育，按照Berger等人所描述的方法来增减试验化合物(Novelperoxisomeproliferator-activatedreceptor(PPARγ)andPPARδligandsproducedistinctbiologicaleffects.J.Biol.Chem.(1999)，274：6718-6725)。分析试样在4℃下孵育约16小时，终体积为150μL。用100μL涂覆葡聚糖/明胶的活性炭在用冰条件下孵育约10分钟的方式来去除未结合的配体。4℃下，以3000rpm离心10分钟后，在Topcount中对50μL上清液级分进行计数。
为了与PPARδ结合，受体的等分试样在含有0.1％脱脂奶粉和2.5nM[3H2]L-783483(17Ci/mmole)的TEGM(10mMTris、pH7.2、1mMEDTA、10％甘油、7μL/100mLβ-巯基乙醇、10mM钼酸钠、1mM二硫苏糖醇、5μg/mL抑肽酶、2μg/mL亮抑肽酶、2μg/mL苄脒和0.5mMPMSF)中进行孵育，按照Berger等人所描述的方法来增减试验化合物(Novelperoxisomeproliferator-activatedreceptor(PPARγ)andPPARδligandsproducedistinctbiologicaleffects.J.Biol.Chem.(1999)，274：6718-6725)。WO97/28137的实施例20记载：L-783483为3-氯-4-(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-苯并-[4，5]-异噁唑氧基)丙基硫代)苯基乙酸。分析试样在4℃下孵育约16小时，终体积为150μL。用100μL涂覆葡聚糖/明胶的活性炭在用冰条件下孵育约10分钟的方式来去除未结合的配体。4℃下，以3000rpm离心10分钟后，在Topcount中对50μL上清液级分进行计数。
为了与PPARα结合，受体的等分试样在含有0.1％脱脂奶粉和5.0nM[3H2]L-797773(34Ci/mmole)的TEGM(10mMTris、pH7.2、1mMEDTA、10％甘油、7μL/100mLβ-巯基乙醇、10mM钼酸钠、1mM二硫苏糖醇、5μg/mL抑肽酶、2μg/mL亮抑肽酶、2μg/mL苄脒和0.5mMPMSF)中进行孵育，对试验化合物进行增减。WO97/28137的实施例62记载：L-797773为3-(4-(3-苯基-7-丙基-6-苯并-[4，5]-异噁唑氧基)丁氧基)苯基乙酸。分析试样在4℃下孵育约16小时，终体积为150μL。用100μL涂覆葡聚糖/明胶的活性炭在用冰条件下孵育约10分钟的方式来去除未结合的配体。4℃下，以3000rpm离心10分钟后，在Topcount中对50μL上清液级分进行计数。
B)Gal-4hPPAR反式激活试验
通过分别在PPARγ、PPARδ和PPARα的配体结合域(LBDs)的邻近处插入酵母GAL4转录因子DBD来制备嵌合受体表达构建物pcDNA3-hPPARγ/GAL4、pcDNA3-hPPARδ/GAL4、pcDNA3-hPPARα/GAL4。通过在疱疹病毒最小胸苷激酶启动子和荧光素酶报道基因的上游插入5拷贝的GAL4效应元件产生报道基因构建物pUAS(5X)-tk-luc。在细胞巨化病毒启动子的调节下，pCMV-lacZ含有半乳糖苷酶Z基因。在37℃和10％CO2增湿气氛下，在高葡萄糖的Dulbecoo’s改良Eagle培养基(DMEM)中，以12×103细胞/孔的浓度将COS-1细胞接种于96孔细胞培养板中，所述DMEM含有10％活性炭脱色胎牛血清(GeminiBio-Products，Calabasas，CA)、非必需氨基酸、100单位/ml青霉素G和100mg/ml链霉素硫酸盐。24小时后，按照生产商的说明用Lipofectamine(GIBCOBRL，Gaithersburg，MD)进行转染。简而言之，用于各孔的转染混合物含有0.48μlLipofectamine、0.00075μgpcDNA3-PPAR/GAL4表达载体、0.045μgpUAS(5X)-tk-luc报道载体和0.0002μg用作反式激活效能内对照的pCMV-lacZ。在37℃和10％CO2气氛下，将细胞在传染混合物中孵育5小时。然后在新鲜高葡萄糖的DMEM中孵育细胞约48小时，所述DMEM含有5％活性炭脱色胎牛血清、非必需氨基酸、100单位/ml青霉素G和100mg/ml链霉素硫酸盐±递增浓度的试验化合物。由于将化合物溶解于DMSO中，对照细胞与等浓度的DMSO一起孵育；DMSO的终浓度≤0.1％，该浓度经证明不影响反式激活活性。按照生产商的说明用报道基因裂解缓冲液(Promega，Madison，WI)制备细胞裂解液。在ML3000光度计(DynatechLaboratories，Chantilly，VA)中用荧光素酶分析缓冲液(Promega，Madison，WI)测定细胞提取物中的荧光素酶活性。用β-D-吡喃半乳糖苷(Calbiochem，SanDiego，CA)测定β-半乳糖酶苷的活性。
通过与诸如罗格列酮等完全PPAR激动剂比较最大反式激活活性来确定激动作用。一般地，如果反式激活的最大刺激作用小于完全激动剂的观察效果的50％，则将化合物定为部分激动剂。如果反式激活的最大刺激作用大于完全激动剂的观察效果的50％，则将化合物定为完全激动剂。本发明化合物的EC50值一般为1nM-3000nM。
C)体内研究
以5只/笼方式饲养雄性db/db小鼠(10-11周龄，C57B1/KFJ，JacksonLabs，BarHarbor，ME)，允许其自由采食磨碎的Purina啮齿类食物和水。每2天对这些动物及其食物进行称重，每天用管饲法给予赋形剂(0.5％羧甲基纤维素)±指定剂量的试验化合物。每天制备药物混悬液。在研究期间每隔3-5天从尾部取血，测定所取血中的血浆葡萄糖和甘油三酯浓度。在BoehringerMannheimHitachi911自动分析仪(BoehringerMannheim，Indianapolis，IN)上，使用经过常规生理盐水以1∶6(V/V)稀释的肝素化血浆测定葡萄糖和甘油三酯。瘦的动物为保持在相同方式下的年龄匹配的杂合小鼠。
实施例
以下实施例对本发明进行说明，但并不解释为以任何方式对本发明进行限制。本发明的范围由随附权利要求进行定义。
以下方案1-2对本发明化合物的制备方法进行一般性描述。
方案1
方案2
实施例1
(2S)-2-({3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1-苯并呋喃-5-基}氧)丙酸
步骤1、4-氯苯氧基苯甲醛的制备
90℃下，将4-氯苯酚(14.1g，0.11mmol)、4-氟苯甲醛(12.4g，0.1mmol)和Cs2CO3(65.0g，0.20mmol)在DMF(400mL)中的多相混合物搅拌6小时。将反应混合物倾入水(1.2L)中，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。有机相用水(2×100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得到基本纯的4-氯苯氧基苯甲醛，其直接用于下一步骤。
步骤2、4-(4-氯苯氧基)苯酚的制备
将步骤1得到的粗品醛(23.3g，0.10mmol)溶于二氯甲烷(500mL)中，加入间氯过苯甲酸(70％，50.0g，0.20mmol)和碳酸氢钠(25.2g，0.30mmol)。搅拌所得的多相混合物，并在回流下加热2小时，然后用亚硫酸钠水溶液(0.5M，500mL)猝灭。25℃下搅拌30分钟后，分离有机相，水相用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2×200mL)洗涤，经硫酸镁干燥并进行浓缩。残渣经硅胶色谱纯化(用己烷和乙酸乙酯的8∶2混合液洗脱)得到标题酚。
步骤3、3-[4-(4-氯苯氧基)苯氧基]-1-丙烯的制备
25℃下，将步骤2得到的酚(16.5g，75mmol)、烯丙基溴(10.8g，90mmol)和碳酸铯(48.7g，150mmol)在DMF(300mL)中的混合物搅拌6小时。将混合物倾入水(1.0L)中，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机相用水(3×100mL)洗涤，经硫酸镁干燥并进行浓缩。粗产物直接用于下一步骤。
步骤4、4-(4-氯苯氧基)-2-(2-丙烯基)苯酚的制备
将步骤3得到的粗品烯丙基醚(20.0g)溶于2，4，6-三氯苯(60mL)中，回流下加热溶液4小时，冷却至室温后，将溶液直接装载到硅胶柱上，依次用己烷以及己烷和乙酸乙酯的8∶2混合液洗脱，得到4-(4-氯苯氧基)-2-(2-丙烯基)苯酚。
步骤5、4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯酚的制备
氢气(1atm)下，对得自步骤4的产物(15.7g，60mmol)和10％Pd/C(3.1g)在乙酸乙酯(300mL)中的混合物进行搅拌。反应完全(计算值：30分钟)后，使混合物过滤通过硅藻土，浓缩滤液得到15.7g油状标题化合物，使其静置固化。
步骤6、三氟甲磺酸4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯酯的制备
在-75℃下冷却的得自步骤5的酚(2.6g，10mmol)和乙基二异丙胺(3.5mL，20mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(2.0mL，12mmol)。使所得溶液逐步升温至0℃，用水猝灭。有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥。去除溶剂得到残渣，将残渣重新溶于二乙醚中，过滤通过短硅胶垫得到三氟甲磺酸4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯酯。
步骤7、1-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]乙酮的制备
80℃下，将步骤6得到的产物(2.0g，5.0mmol)、正丁基乙烯基醚(25mmol)、三乙胺(0.83mL，6.0mmol)，乙酸钯(0.125mmol)和1，3-双(二苯基膦)丙烷(51.5mg，0.125mmol)在DMF(25mL)中的混合物在氮气下加热4小时。将反应混合物倾入1N盐酸中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤并进行浓缩。残渣经硅胶色谱纯化，得到标题产物。
步骤8、2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]乙酮
室温下，在步骤7得到的产物(1.2g，4.2mmol)的二噁烷(20mL)溶液中滴加溴(0.25mL，5.0mmol)。2小时后，在室温下，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用硫代硫酸钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。去除溶剂得到残渣，残渣经硅胶色谱纯化，得到标题产物。
步骤9、1-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酮
室温下，将步骤8得到的产物(0.50g，1.4mmol)、对甲氧基苯酚(2.8mmol)和碳酸铯(0.91g，2.8mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。蒸除溶剂，残渣经硅胶色谱纯化，得到油状标题产物。
步骤10、3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-5-甲氧基-1-苯并呋喃
140℃下，对步骤9得到的产物(0.46g，1.1mmol)和大孔树脂(Amberlyst-15)(0.50g)在二甲苯(10mL)中的混合物加热2小时。过滤反应混合物，浓缩滤液。残渣经硅胶色谱纯化，得到标题产物。
步骤11、3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1-苯并呋喃-5-醇
在冰浴冷却的步骤10得到的产物(0.34g，0.86mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，1.7mL，1.7mmol)。经1小时使反应混合物逐渐升温至室温，用乙酸乙酯稀释，倾入饱和碳酸氢钠溶液中。有机层用盐水洗涤，经干燥，过滤通过一短段硅胶，得到标题产物。
步骤12、(2S)-2-({3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1-苯并呋喃-5-基}氧)丙酸
根据以下通用方法，使用步骤11得到的酚和(R)-乳酸甲酯作为底物，制备标题化合物。
通用方法：在冰浴冷却的适当酚(5mmol)、乳酸甲酯(7.5mmol)和三苯基膦(7.5mmol)的THF(30mL)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(7.5mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。加入乙酸(0.1mL)，浓缩反应混合物。残渣用二乙醚∶己烷(1∶1)研制，滤除沉淀。浓缩滤液得到残渣，残渣经硅胶色谱纯化得到偶合产物。使偶合产物溶于甲醇(50mL)中，室温下用2NNaOH(7.5mL)处理1小时。用2N盐酸(或乙酸)将反应混合物酸化至pH为3，进行浓缩。在RPC-18柱上对残渣进行制备HPLC纯化(使用10-100％的乙腈水溶液(梯度溶剂系统经0.1％三氟乙酸调节))，得到终产物。
1HNMR(600MHz，CD3OD)7.65(s，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝3.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.80(d，J＝2.4Hz，1H)，4.52(q，d＝7.2Hz，1H)，2.56(t，J＝7.8Hz，2H)，1.51(d，J＝7.2Hz，3H)，1.45(m，2H)，0.76(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：450.9(M+1)。
实施例2
(2S)-2-({6-氯-3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1-苯并呋喃-5-基}氧)丙酸
按照如实施例1所描述的相同方法制备标题化合物，除了在实施例1的步骤9中，用1，3-氯-4-甲氧基苯酚代替4-甲氧基苯酚。
1HNMR(500MHz，CD3OD)7.74(s，1H)，7.66(s，1H)，7.38(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.60(m，1H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)，1.62(d，J＝7Hz，3H)，1.45(m，2H)，0.77(t，J＝8.5Hz，3H)。
实施例3
(2S)-2-({3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
步骤1、4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯甲醛
80℃下，在一氧化碳气氛(50psi)下，将实施例1步骤6得到的三氟甲磺酸酯(3.98g，10mmol)、三辛基硅烷(6.7mL，15mmol)、三乙胺(7.0mL，25mmol)、乙酸钯(0.22g，0.5mmol)和二苯基膦(0.21g，0.5mmol)在DMF(60mL)中的混合物搅拌5小时。然后用乙酸乙酯和水稀释反应液。用水洗涤有机层并进行浓缩。残渣经硅胶色谱纯化得到标题产物。
步骤2、(2-氟-5-甲氧基苯基)[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]甲醇
在-75℃下冷却的2，2，6，6-四甲基哌啶(2.75g，10mmol)的THF(50mL)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，6.3mL，10mmol)。15分钟后，加入4-氟苯甲醚(1.3g，10mmol)，经2小时使溶液逐渐升温至-40℃。将溶液再次冷却至-75℃，快速加入步骤1得到的醛(1.4g，5.1mmol)的THF(3mL)溶液。搅拌反应混合物15分钟，倾入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。去除溶剂后，用硅胶色谱纯化残渣得到标题产物。
步骤3、[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基](2-氟-5-甲氧基苯基)甲酮
25℃下，将步骤2得到的产物(1.6g，4.0mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(0.70g，6.0mmol)、四丙基过钌酸铵(70mg，0.2mmol)和分子筛(1.6g)在二氯甲烷(20mL)中的混合物搅拌1小时。反应混合物用二乙醚(60mL)稀释，过滤通过短硅胶柱。去除溶剂得到标题产物。
步骤4、(Z)-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基](2-氟-5-甲氧基苯基)甲酮肟
60℃下，在密封管中对步骤3得到的产物(1.6g，4.0mmol)、盐酸羟胺(2.8g，40mmol)和乙酸钠(3.3g，40mmol)在乙醇(40mL)中的混合物搅拌48小时。滤除沉淀，浓缩滤液。残渣经硅胶色谱纯化得到肟产物。
步骤5、3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-5-甲氧基-1，2-苯并异噁唑
80℃下，将步骤4得到的肟(1.4g，3.3mmol)和碳酸铯(2.1g，6.7mmol)在DMF(20mL)中的混合物搅拌18小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。粗产物经硅胶色谱纯化得到标题产物。
步骤6、3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1，2-苯并异噁唑-5-醇
在0℃冷却下的步骤5得到的产物(1.0g，2.5mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三溴化硼的庚烷(1.0M，5.0mL，5.0mmol)溶液。25℃下搅拌反应液30分钟，然后倾入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并进行浓缩。残渣经硅胶色谱纯化得到标题产物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝9.0Hz，，1H)，7.19(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.04-7.09(m，3H)，6.94-6.98(m，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，1.56(m，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：380.1(M++1)。
步骤7、(2S)-2-({3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
按照实施例1步骤11所述的通用方法使步骤6得到的酚(0.38g，1.0mmol)与(R)-乳酸甲酯(0.16g，1.5mmol)反应，得到白色固体状标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.30(m，1H)，7.04-7.10(m，3H)，6.94-7.0.(m，2H)，4.83(q，J＝7.5Hz，1H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，1.70(d，J＝7.5Hz，3H)，1.53(m，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：452.1(M+1)。
实施例4
(2S)-2-({4-氯-3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
步骤1、4-氯-3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1，2-苯并异噁唑-5-醇
在实施例3步骤6得到的酚产物(0.38g，1.0mmol)和二异丁胺(18μL，0.10mmol)的甲苯(5mL)溶液中经10分钟滴加磺酰氯(80μL，1.0mmol)。在25℃下搅拌所得溶液1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。有机层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用2N亚硫酸钠溶液洗涤。去除溶剂后，粗产物经硅胶色谱纯化(用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脱)得到固体状标题产物。
MS(ESI，m/z)：415.2(M++1)。
步骤2、(2S)-2-({4-氯-3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
按照实施例1步骤11所述的通用方法使步骤1得到的酚产物(0.38g，0.9mmol)与(R)-乳酸甲酯(0.16g，1.5mmol)反应，得到白色固体状标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.5，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，4.91(q，J＝7.5Hz，1H)，2.51(m，2H)，1.65(d，J＝7.5Hz，3H)，1.47(m，2H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：486.1(M++1)。
实施例5
(2R)-2-({6-氯-3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
步骤1、4-氟-2-氯-3-(三甲基硅烷基)苯甲醚的制备
在-75℃下冷却的2-氯-4-氟苯甲醚(16.5g，100mmol)的THF(500mL)溶液中滴加t-BuLi的戊烷溶液(1.7M，61.8mL，105mmol)。使反应液在-75℃下保持15分钟，-75℃下用三甲基氯硅烷(19.0mL，150mmol)进行猝灭，最后倾入饱和碳酸氢钠溶液中。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，进行浓缩。残渣用硅胶色谱纯化(用20∶1己烷∶二乙醚洗脱)得到标题产物。
步骤2、[4-氯-2-氟-5-甲氧基-3-(三甲基硅烷基)苯基][4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基] 甲醇的制备
在-75℃下冷却的2，2，6，6-四甲基哌啶(2.75g，10mmol)的THF(50mL)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，6.3mL，10mmol)。15分钟后，加入4-氟-2-氯-3-(三甲基硅烷基)苯甲醚(2.3g，10mmol)，经2小时使溶液逐渐升温至-40℃。将溶液再次冷却至-75℃，快速加入实施例3步骤1得到的醛(1.4g，5.0mmol)的THF(3mL)溶液。搅拌反应混合物15分钟，倾入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。去除溶剂后，用硅胶色谱纯化残渣得到标题产物。
步骤3、[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基][4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基]甲酮的制备
25℃下，将步骤2得到的产物(1.9g，3.7mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(0.70g，6.0mmol)、四丙基过钌酸铵(70mg，0.2mmol)和分子筛(2.0g)在二氯甲烷(20mL)中的混合物搅拌1小时。反应混合物用二乙醚(60mL)稀释，过滤通过短硅胶柱。去除溶剂得到粗产物。将粗产物溶于TFH(20mL)中，用四丁基氟化铵(1MTHF溶液，5.6mL，5.6mmol)处理10分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经干燥和浓缩。用硅胶色谱纯化残渣得到标题产物。
步骤4、(Z)-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基][4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基]甲酮肟的制备
60℃下，在密封管中对步骤3得到的产物(1.4g，3.2mmol)、盐酸羟胺(2.2g，32mmol)和乙酸钠(2.6g，32mmol)在乙醇(30mL)中的混合物搅拌72小时。滤除沉淀，浓缩滤液。残渣经硅胶色谱纯化得到肟产物。
步骤5、6-氯-3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-5-甲氧基-1，2-苯并异噁唑的制备
80℃下，将步骤4得到的肟(1.2g，2.7mmol)和碳酸铯(1.7g，5.4mmol)在DMF(20mL)中的混合物搅拌18小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。粗产物经硅胶色谱纯化得到标题产物
步骤6、6-氯-3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1，2-苯并异噁唑-5-醇的制备
在0℃冷却下的步骤5得到的产物(0.82g，1.9mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三溴化硼的庚烷溶液(1.0M，3.8mL，3.8mmol)。25℃下搅拌反应液30分钟，然后倾入碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并进行浓缩。残渣经硅胶色谱纯化得到标题产物。
步骤7、(2R)-2-({6-氯-3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸 的制备
按照实施例1步骤11所述的通用方法使步骤6得到的酚(0.38g，1.0mmol)与(S)-乳酸甲酯(0.16g，1.5mmol)反应，得到白色固体状标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.82(s，1H)，7.48(d，J＝8.5，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.98(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，4.49(q，J＝7.5Hz，1H)，2.68(t，J＝2.5Hz，2H)，1.63(d，J＝7.5Hz，3H)，1.50(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：486.1(M++1)。
实施例6
(2S)-2-({6-氯-3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
按照实施例1步骤11所述的通用方法使实施例5步骤6得到的酚(0.42g，1.0mmol)与(R)-乳酸甲酯(0.16g，1.5mmol)反应，得到白色固体状标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.82(s，1H)，7.48(d，J＝8.5，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.10(d，J＝9.0Hz，2H)，7.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.98(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，4.49(q，J＝7.5Hz，1H)，2.68(t，J＝2.5Hz，2H)，1.63(d，J＝7.5Hz，3H)，1.50(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：486.1(M++1)。
按照实施例5和6所描述的那些方法的类似方法制备实施例7-11的化合物。
实施例7
(2S)-2-({6-氯-3-[4-(4-甲基苯氧基)-2-丙基苯基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
1HNMR(500MHz，CD3OD)7.82(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(s，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，6.99(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.46(q，J＝7.0Hz，1H)，2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.63(d，J＝7.0Hz，3H)，1.48(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：466.2(M+1)。
实施例8
(2S)-2-({6-氯-3-[4-(4-乙基苯氧基)-2-丙基苯基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.79(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(s，1H)，7.08(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，4.84(q，J＝7.0Hz，1H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，1.76(d，J＝7.0Hz，3H)，1.55(m，2H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：480.3(M+1)。
实施例9
(2S)-2-[(6-氯-3-{2-丙基-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基}-1，2-苯并异噁唑-5-基)氧]丙酸
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.95(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，4.82(q，J＝7.0Hz，1H)，2.66(m，2H)，1.73(d，J＝7.0Hz，3H)，1.52(m，2H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：536.2(M+1)。
实施例10
(2S)-2-({6-氯-3-[4-(3-氯苯氧基)-2-丙基苯基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(dt，J＝8.0Hz，1Hz，1H)，7.14(t，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(ddd，J＝8.5，3.0，1.0Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，4.85(q，J＝7.0Hz，2H)，2.68(td，J＝7.5，2.0Hz，2H)，1.77(d，J＝7.0Hz，3H)，1.56(m，2H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：486.1(M+1)。
实施例11
(2S)-2-({6-氯-3-[4-(3-氯-4-甲基苯氧基)-2-丙基苯基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.78(s，1H)，7.37(dd，J＝8.5，2.5Hz，2H)，7.07(s，1H)，7.05(d，J＝2.5Hz，1H)，7.01(d，J＝2.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.83(q，J＝4.83Hz，1H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.75(d，J＝7.0Hz，3H)，1.53(m，2H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：500.2(M+1)。
实施例12
({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)乙酸
步骤1、2，6-二氯烟酸甲酯的制备
在2，6-二氯烟酸(52g，0.27mol)的苯∶MeOH(7∶1，1.0L)溶液中滴加(三甲基硅烷基)重氮甲烷(1M庚烷溶液)溶液直至停止逸出气体并持续呈黄色(计算值320mL，1.2当量)。去除挥发物，残渣经硅胶色谱纯化(用7∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)得到白色固体状产物。
步骤2、2-氯-6-(4-氯苯氧基)烟酸甲酯的制备
25℃下，将步骤1得到的产物(54g，0.26mol)、对氯苯酚(31.7g，0.25mol)和碳酸铯(101.4g，0.31mol)在无水DMF(1.0L)中的混合物搅拌2小时或者搅拌至原料的剩余量少于5％。然后将反应混合物倾入水(2.5L)中，用乙酸乙酯(2×800mL)萃取。有机层用水(2×300mL)洗涤，经硫酸镁干燥。粗产物经硅胶色谱纯化(用7∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)得到白色固体状产物。
步骤3、6-(4-氯苯氧基)-2-丙基烟酸甲酯的制备
在-30℃冷却的步骤2得到的产物(73.0g，0.245mol)和Fe(acac)3(4.3g，12.2mmol)的THF(1.2L)溶液中经45分钟加入正丙基氯化镁溶液(2MEt2O溶液，245mL，0.49mol)，期间保持反应温度低于-30℃。另对该深色反应混合物搅拌15分钟并倾入饱和氯化铵水溶液(1.5L)中。分离有机层并用盐水(1×250mL)洗涤。去除溶剂后，粗产物经硅胶色谱纯化(先后用100％己烷以及15∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)得到油状标题产物。
步骤4、[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]甲醇的制备
在-75℃下冷却的步骤3得到的产物(48g，157mmol)的甲苯(500mL)溶液中经45分钟加入二异丁基氢化铝溶液(1.0M甲苯溶液，314mL，314mmol)。在-75℃下保持30分钟后，将反应混合物倾入冰冷的1N盐酸(1.5L)溶液中，室温下搅拌混合物30分钟。产物用乙酸乙酯(2×500mL)萃取，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机萃取物。去除溶剂后，粗产物经硅胶色谱纯化(用7∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)得到油状标题产物。
步骤5、6-(4-氯苯氧基)-2-丙基烟醛的制备
用20℃水浴对步骤4得到的产物(30.5g，110mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(19.3g，165mmol)、四丙基过钌酸铵(1.9g，5.5mmol)和分子筛(55g)在二氯甲烷(500mL)中的混合物进行冷却并搅拌1小时。反应混合物用二乙醚(1.5L)稀释，搅拌15分钟，过滤通过短硅胶柱。去除溶剂得到浅黄色油状的标题产物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，3.06(t，J＝7.5Hz，2H)，1.72(m，2H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：276.1(M++1)。
步骤6、[4-氯-2-氟-5-甲氧基-3-(三甲基硅烷基)苯基][4-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶 -3-基]甲醇的制备
在-75℃下冷却的2，2，6，6-四甲基哌啶(27.5g，100mmol)的THF(500mL)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，63mL，100mmol)。15分钟后，加入4-氟-2-氯-3-(三甲基硅烷基)苯甲醚(23g，100mmol)，使溶液经2小时逐渐升温至-50℃。将溶液再次冷却至-75℃，快速加入步骤5得到的醛(21g，75mmol)的THF(30mL)溶液。搅拌反应混合物15分钟，倾入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。去除溶剂后，用硅胶色谱纯化残渣得到标题产物。
步骤7、[4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基][4-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]甲酮的制备
25℃下，将步骤6得到的产物(19.0g，37mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(7.0g，60mmol)、四丙基过钌酸铵(0.70g，2.0mmol)和分子筛(20g)在二氯甲烷(200mL)中的混合物搅拌1小时。反应混合物用二乙醚(600mL)稀释，过滤通过短硅胶柱。去除溶剂得到粗产物。将粗产物溶于湿TFH(200mL，含2％水)中，用四丁基氟化铵(1MTHF溶液，56mL，56mmol)处理10分钟。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经干燥和浓缩。用硅胶色谱纯化残渣得到标题产物。
步骤8、[4-氯-2-氟-5-甲氧基-3-(三甲基硅烷基)苯基][4-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶 -3-基]甲酮肟的制备
60℃下，在密封管中将步骤7得到的产物(14g，32mmol)、盐酸羟胺(22g，320mmol)和乙酸钠(26g，320mmol)在乙醇(300mL)中的混合物搅拌72小时。滤除固体，浓缩滤液。残渣经硅胶色谱纯化得到标题肟。
步骤9、6-氯-3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-5-甲氧基-1，2-苯并异噁唑的制备
80℃下，将步骤8得到的肟(12.0g，27mmol)和碳酸铯(17g，54mmol)在DMF(200mL)中的混合物搅拌18小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。粗产物经硅胶色谱纯化得到标题产物
步骤10、6-氯-3-[4-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1，2-苯并异噁唑-5-醇的制备
将步骤9得到的产物(4.3g，10mmol)及三溴化硼-二甲硫络合物(12.4g，40mmol)在二氯甲烷(100mL)中混合。85℃下加热所得溶液18小时，混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并进行浓缩。残渣经硅胶色谱纯化得到白色固体状标题产物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.15(s，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，5.80(br.s，1H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67(m，2H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)。
步骤11、({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)乙酸 的制备
室温下，将步骤10得到的酚(0.42g，1.0mmol)、溴乙酸甲酯(0.23，1.5mmol)和碳酸铯(0.49g，1.5mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经浓缩。用甲醇(10mL)吸收残渣，用2NNaOH(1.5mL)处理1小时。混合物用乙酸(1mL)酸化，并进行浓缩。在RPC-18柱上对残渣进行制备HPLC纯化(使用10-100％的乙腈水溶液(梯度溶剂体系经0.1％乙酸调节))，得到白色固体状标题产物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.80(s，1H)，7.77(d，J＝8.5，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，4.74(s，2H)，2.70(t，J＝2.5Hz，2H)，1.63(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：473.2(M++1)。
实施例13
2-({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丁酸
按照实施例12所述方法的相同方法制备标题化合物，除了步骤11中用溴丙酸甲酯代替溴乙酸甲酯。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.74(d，J＝8.5，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，6.93(s，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.66(t，J＝7.5Hz，1H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，2.12(m，2H)，1.62(m，2H)，1.16(t，J＝7.5Hz，3H)，0.80(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：501.3(M++1)。
实施例14
(2S)-2-({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
步骤1、(2S)-2-({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1，2-苯并异噁唑-5-基} 氧)丙酸甲酯
在冰浴冷却的实施例12步骤10得到的羟基苯并异噁唑(2.1g，5.0mmol)、(R)-乳酸甲酯(0.78g，7.5mmol)和三苯基膦(2.0g，7.5mmol)的THF(30mL)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(1.3g，7.5mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。加入乙酸(0.1mL)，浓缩反应混合物。残渣用二乙醚∶己烷(1∶1，20mL)研制，使混合物过滤通过硅胶柱得到标题产物。
步骤2、(2S)-2-({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1，2-苯并异噁唑-5-基} 氧)丙酸
将步骤1得到的酯(2.3g，4.5mmol)溶于甲醇(45mL)中，室温下用2NNaOH(4.5mL，9.0mmol)处理1小时。用乙酸(2.0mL)酸化反应混合物，减压脱除甲醇。残渣用乙酸乙酯吸收，所得溶液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。去除溶剂后，粗品酸在乙醚-己烷(1∶10)中重结晶，得到白色固体状标题产物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.80(s，1H)，7.74(d，J＝8.5，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.80(q，J＝7.5Hz，1H)，2.69(t，J＝2.5Hz，2H)，1.76(d，J＝7.5Hz，3H)，1.62(m，2H)，0.80(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：486.9(M++1)。
合成实施例14的替换方法
还按照下列多步路线制备实施例14的化合物(2S)-2-({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸。它是以下顺序中步骤9和10中的S-14。
步骤1和2、酯化以及形成芳基醚
在2，6-二氯烟酸(1)(19.2g，0.10mol)的甲醇(100mL)溶液中滴加5.56mL浓硫酸(0.10mol)。观察到温度升高约15℃。在60℃下加热所得溶液8-14小时。
使反应混合物冷却至室温，然后在室温下边搅拌边倾入含有IPAc(220mL)和碳酸钾水溶液(20.7g溶于117.3g水中)的两相混合液中。分离有机层，先后用饱和碳酸氢钠(80mL)和水(80mL)洗涤。真空下通过溶剂将分离的IPAc溶液转入DMF(80mL)中。
室温下，在以上溶液(19.6g酯2，0.095mol)中加入4-氯苯酚(12.2g，0.095mol)的DMF(36.6mL)溶液，然后在20-22℃下经15分钟加入三乙胺(17.3mL，0.124mol)。在所得溶液中一次加入固体DABCO(1.6g，14.2mmol)。观察到温度升高约3℃。用水浴保持反应温度。在22-24℃下搅拌反应液4-5小时，同时用LC监测直至4-氯苯酚耗尽，得到浅色悬浮液(slurry)。在该浅色悬浮液中加入AcOH(2.72mL，47.5mmol)和IPA(57.5mL)，然后加入冷水(30mL)以保持内温为20-25℃。加水后，首先形成澄清溶液，然后生成产物的悬浮液。室温下搅拌0.5小时后，经0.5小时另加入水(86mL)。室温下搅拌悬浮液1-2小时后，进行过滤。用混合溶剂(60mLIPA∶H2O＝1∶1)洗涤滤饼。在真空炉中对分离的固体进行干燥，50℃下干燥8小时，得到产物，为白色棉花样固体。
步骤3、丙基化
在2-氯-6-(4-氯苯氧基)烟酸甲酯(12.53g，42.03mmol)和NiCl2dppe(111mg，0.5mol％)的THF(63mL)溶液中经0.5小时加入n-PrMgCl(2.0M二乙醚溶液，22.5mL，45.0mmol)。在25-28℃下使反应液老化15分钟。
然后用10％柠檬酸溶液(120mL)猝灭反应液，用MTBE(120mL)进行稀释。搅拌混合物超过15分钟。去除(cut)有机层，用10％氯化钠溶液(120mL)洗涤。将有机层(188mL)浓缩至90mL(1/2体积)后加入90mL甲醇。通过真空蒸馏再次将体积减少至90mL。另外重复该操作两次以将溶剂完全替换成甲醇。终体积约为90mL。
步骤4、甲酯的水解
在以上得到的4的溶液中加入5NNaOH(13mL，65mmol)。将混合物加热至68℃，保持2.5小时。LC分析显示反应完全。反应也可以在50℃下进行，该情况下一般在4小时内反应完全。然后在68℃下，在溶液中先后加入水(90mL)和20％柠檬酸(36mL)。将产物从溶液中重结晶出来。然后加水(90mL)。搅拌悬浮液2小时后进行过滤。用150mL水/甲醇(2∶1)洗涤白色滤饼，在烘箱内62℃干燥过夜。
步骤5、弗瑞德-克来福特酰化反应
在100L圆底容器中倾入烟酸5(7200g，24.68mol)，然后用17L三氟乙酸酐(TFAA)溶解烟酸5。加入二甲氧基氯苯(6337mL，44.42mol)后缓慢加入三氟甲磺酸(4426mL，2当量)，期间保持温度低于40℃。装上回流冷凝器，将反应液加热至42℃并搅拌过夜。对反应液的分析显示，以质量计，5到7的转化率为70％。
另外倾入三氟甲磺酸(440mL，0.2当量)，用蒸馏装置代替回流冷凝器。将本批反应物(batch)加热至55℃，将约9升TFAA蒸馏至冰冷的22升圆底烧瓶(RBF)中。在55℃下使本批反应物老化4小时。在该时间点处反应达到完全。
用冰浴将反应液冷却至室温，然后在0℃下将其加至100L萃取器中的5NKOH(30L，6摩尔当量)和甲苯(25L，3.5体积)上进行猝灭，同时保持温度低于50℃1小时。用甲苯(2×2L)和5N氢氧化钾(2×2L)将该100L烧瓶内容物冲洗至萃取器中。室温下分离各相，用18升1N盐酸洗涤有机相。
将有机溶液转移回被冲洗的100L容器中，用DarcoG-60(3.6kg，50重量％)进行处理。将溶液和活性碳的混合物在35℃下加热30分钟。然后使活性碳混合物过滤通过solkafloc垫，用8L甲苯冲洗并通过5μMpolycap将其真空转移至视觉上洁净的100L圆底烧瓶中，该烧瓶在16升水平处带有标记。将该100L烧瓶与间歇式浓缩器相连，在35℃下蒸馏，使液面降至16L标记处。此时，在本批反应物中加入得自前一批反应的晶种7(10g)，并开始加入庚烷。加入20L庚烷后悬浮液变稠。将本批反应物加热至55℃，另外加入4L庚烷使得的本批反应物的总体积达到40L标记处。快速搅拌下，使悬浮液在55℃下老化15分钟。此时，开始通过添加庚烷进行恒体积蒸馏，冷却本批反应物的温度，然后保持在30-35℃。在本批反应物中共加入80L庚烷(包括最初的24L)。用1HNMR检测溶剂组成，发现含有94mol％庚烷。
然后将悬浮液加热至65℃，使之缓慢冷却至室温过夜。
过滤悬浮液，用9升95％庚烷/5％甲苯的混合物冲洗烧瓶。先后用9L95％庚烷/5％甲苯和18L庚烷悬浮洗涤(slurrywash)滤饼。在室温下、氮气流下，使产物7干燥于玻璃料上。
步骤6、7脱甲基形成8
在视觉上洁净的200mL两颈圆底烧瓶中倾入93.5重量％二甲氧基酮7固体(11.1g，25mmol)、HBr(48％水溶液，50mL，0.5mol)和HOAc(50mL，5倍体积)。0.5小时内将悬浮液加热至100℃(设置温度dial-intemp.)，使内温逐渐稳定于95-95.5℃。
在反应温度达到90℃后，悬浮液在2小时内变成深棕色。继续加热一小时，逐渐生成亮黄色晶体，沉淀随时间变厚。在95-95.5℃(内温)下搅拌反应物24小时。
将本批反应物冷却至室温，过滤，依次用HOAc(50mL，置换洗涤)、HOAc(50mL，悬浮洗涤)和5％MeOH水溶液(3×50mL，悬浮洗涤)洗涤。室温下，对分离到的产物进行真空干燥，持续整个周末。
然后将干燥的粉末产物悬浮于5％甲醇水溶液(100mL)保持4小时，进行过滤。滤饼用50mL水洗涤，经真空干燥得到终产物，为游离碱。
步骤7、肟的形成及异构化
在带有机械搅拌器、回流冷凝器、热电偶以及氮气/真空线的100L四颈圆底烧瓶中倾入正丙醇(24L)、二氢喹啉酮(7.598kg，纯度89％，分析量6.762kg，12.38mol)和硼酸(808g，13.07mol)。然后在烧瓶中倾入羟胺(2.3L，37.60mol)。加热反应液至回流(90-92℃)，保持60分钟。
使反应液冷却至30℃并转移至含有35L水的180L萃取器中。在萃取器中加入15L水和50升MTBE，剧烈搅拌混合物并使之沉降。去除底部水层。有机层先后用50升20重量％NaCl水溶液和18升20重量％NaCl水溶液洗涤。
将有机层与3kg硫酸钠及1kgDARCOG-60进行搅拌，过滤通过Solkaflok床。用15升MTBE冲洗滤饼床。在35-40℃、20-25英寸汞柱下，将滤液浓缩至约20L。加入正丙醇(60L)，在35-40℃、28-30英寸汞柱下进行蒸馏，期间保持20L的恒定体积。最后批加入含水860ppm的KF。
在蒸气罐上将所得溶液加热至93-97℃。对反应液进行异构化转化率监控。6小时后，使本批反应物冷却至室温。抽取200mL本批反应液作为样品用于形成晶种。搅拌下，在溶液中加入50mL水，然后加入1g晶种，对本批反应液进行老化以形成晶种床。加入剩余的250mL水以完成结晶。
在本批反应液中加入5L水，然后加入晶种悬浮液。使混合物老化，得到稠的悬浮液。经1小时加入剩余的25L水。将悬浮液加热至50℃，冷却至室温。
过滤分离固体。先后用2∶1水/正丙醇(8L、8L、12L、12L)、水(8L)和己烷(12L、8L)洗涤滤饼。氮气氛(anitrogentent.)下，在过滤器上对固体进行干燥。得到橙色固体状E-肟。
步骤8、苯并异噁唑的形成
在带有冷却旋管、热电偶及氮气/真空进口的100L圆柱形容器中倾入THF(23L)和肟(4.953kg，分析量4.661kg，10.76mol)。将深棕色溶液冷却至-15℃。分两次经10分钟加入CDI(2.70kg，16.65mol)。在-5-0℃下使反应液老化1小时。
然后使反应液升温至25℃。加入甲醇(1.3L)，使溶液老化1小时。
剧烈搅拌下，在反应液中加入35升MTBE、20L水和2.5升85％磷酸。沉降后，去除底部水层。先后用水(20L)、0.5M碳酸钠(2×20L)、1M磷酸(20L)和10重量％磷酸二氢钾(4L)洗涤有机层。
将本批反应液与1千克DARCOG-60搅拌1.5小时。混合物过滤通过Solkaflok，用14升MTBE冲洗滤床。
在与间歇式浓缩器相连的带有机械搅拌器、热电偶及氮气进口的100L圆底烧瓶中加入滤液。加入本批反应液并在35-40℃、16-20英寸汞柱下进行蒸馏，期间将本批反应液的体积保持为20-25L。然后加入EtOAc(40L)，在35-40℃、20-23英寸汞柱下进行蒸馏，期间保持15-20L的恒定体积。
在带有加热旋管的100L圆柱形容器中倾入EtOAc(20L)和TsOH/H2O(2.304kg，12.11mol)，将混合物加热至35-45℃使之溶解。在本批异噁唑(isoxazolebatch)中加入酸溶液，进一步蒸馏并保持25L的恒定体积。蒸馏另外20升EtOAc以对混合物进行共沸干燥。开始形成悬浮液，悬浮液随着加样和浓缩而持续变稠。最后批加入含水400ppm的KF。将本批反应液加热至60℃并使之通宵缓慢冷却至室温。
过滤分离固体产物。滤饼先后用EtOAc(16L)和MeCN(24L)洗涤，在氮气氛下，干燥于过滤器上。得到浅黄色固体状苯并异噁唑甲苯磺酸酯。
步骤9A、乳酸酯-甲苯磺酸酯的形成
在50L圆底烧瓶中加入1.50kgR-乳酸甲酯，然后将R-乳酸甲酯溶于含3.02kg甲苯磺酰氯的EtOAc(7.5L)中。用冰将本批反应液冷却至6℃。搅拌发现存在轻微吸热。
分别将DABCO(242g)和三乙胺(3.01L)溶于7.5升EtOAc中。保持温度低于25℃下，将溶液倾入50L容器中。室温下使反应液老化2小时。发现轻微至中度的延迟放热。加料过程中生成白色悬浮液。
搅拌下，在50L萃取器中加入4L水和3升EtOAc。在反应容器中加入水(3.5L)，将该两相溶液转移至萃取器中。然后用4.5升EtOAc冲洗容器。搅拌下，在萃取液中加入7.5升2N盐酸，使萃取液总体积达到40L。老化萃取液10分钟，各相分离。先后用7.5L水和15升4％碳酸氢钠水溶液洗涤有机相。然后将有机溶液转移至洁净的塑料坛中，在坛中经硫酸钠(5kg)干燥。
然后将本批反应液过滤通过20μMpolycap过滤器进入Buchi旋转蒸发仪中，得到含有残余乙酸乙酯(3重量％)和700PPM水的油状产物。将本批反应物转移至容器中，贮存于凉爽的房间中直至使用。该产物具有98.2％ee。
步骤9、连接乳酸甲酯
在100L圆底烧瓶中先后加入苯并异噁唑甲苯磺酸酯10(5.7kg，10摩尔)、碳酸钾粉末(5.7kg，42摩尔)和25升DMSO。发现轻微放热。搅拌反应液10分钟，对混合物进行脱气并放置于氮气下。将悬浮液冷却至＜30℃，加入乳酸酯-甲苯磺酸酯12(2.8kg，11摩尔)。搅拌混合物2-4小时直至HPLC显示转化率＞98％。在反应液中加入20升MTBE和30L冷水。加入冷水以缓和猝灭时的轻度放热。搅拌各层10分钟。
将混合物转移至180L圆柱形容器中，另加入30升MTBE和30L冷水。分离各层，用25升MTBE反萃取水层。用18升2％碳酸氢钠洗涤合并的有机层。最终的利用并流蒸馏将有机层加入100L圆底烧瓶中，将溶剂置换成乙腈。将本批反应物保持在25-30℃以防止结晶。
用乙腈将批反应物体积调节至45L，缓慢加入36L水(加入4L水后产物发生结晶)。老化过夜后，过滤本批反应物，滤饼用10升1/1乙腈/水洗涤。在氮气流下抽吸下，对漏斗上的固体甲酯S-13干燥4天。
步骤10、水解和最后结晶
在50L圆柱形容器中，将甲酯S-13(2.3kg)溶于12.5升MeCN中，与10升1N氢氧化钠混合。室温下老化溶液2-3小时。加入甲苯(25L)，然后加入浓盐酸(0.85L)使pH达到2-3。分离所得各层。有机层用15L盐水洗涤，经硫酸钠和0.7kgEcorsorbC-933干燥。过滤悬浮液，用10L甲苯洗涤滤饼。在100L圆底烧瓶中，将滤液分批浓缩至15L。
然后将本批反应液体积调节至18L(8L甲苯/kg产物)。将本批反应液加热至50℃，在50℃下加入56L甲基环己烷。在加入18L甲基环己烷之后，在本批反应物中加入由更早批次反应物得到的晶种。将本批反应物缓慢冷却至室温(约10分钟降一度)以生成结晶产物S-14。本批反应物在39℃左右变稠。经4-8小时进一步将本批反应物冷却至室温。总共老化16小时。
过滤本批反应物，先后用甲基环己烷/甲苯(4∶1，10升)和甲基环己烷(2×10L)洗涤滤饼。真空及氮气流下，在过滤罐上对其干燥过夜，然后将其转移至真空炉中，在氮气流下干燥过夜。
以上制备方法中的化合物10可作为中间体用于制备实施例12-19所公开的任何化合物。
按照实施例12-14所描述的那些方法的类似方法制备实施例15-19的化合物。
实施例15
(2S)-2-({6-氯-3-[6-(4-氟苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.81(d，J＝8.5，1H)，7.80(s，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.00(s，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，4.79(q，J＝7.5Hz，1H)，2.76(t，J＝2.5Hz，2H)，1.76(d，J＝7.5Hz，3H)，1.67(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：471.2(M++1)。
实施例16
(2S)-2-{[6-氯-3-(6-苯氧基-2-丙基吡啶-3-基)-1，2-苯并异噁唑-5-基]氧}丙酸
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.75(d，J＝8.5，1H)，7.47(t，J＝8.5Hz，2H)，7.29(t，J＝8.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，4.80(q，J＝7.5Hz，1H)，2.75(t，J＝2.5Hz，2H)，1.78(d，J＝7.5Hz，3H)，1.66(m，2H)，0.82(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：453.2(M++1)。
实施例17
(2R)-2-({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.74(d，J＝8.5，1H)，7.42(d，J＝9.0Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.80(q，J＝7.5Hz，1H)，2.69(t，J＝2.5Hz，2H)，1.76(d，J＝7.5Hz，3H)，1.62(m，2H)，0.80(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：486.9(M++1)。
实施例18
(2S)-2-({6-氯-3-[6-(4-氰基苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.5，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.01(s，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，4.82(q，J＝7.5Hz，1H)，2.71(t，J＝2.5Hz，2H)，1.76(d，J＝7.5Hz，3H)，1.63(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：478.22(M++1)。
实施例19
(2S)-2-({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)丙基吡啶-3-基]-1，2-苯并异噁唑-5-基}氧)丙酸
1HNMR(500MHz，CDCl3)8.9(s，1H)，8.39(d，J＝8.0，1H)，7.80(s，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，5.02(q，J＝7.5Hz，1H)，1.77(d，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：445.0(M++1)。
实施例20
(2S)-2-({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基}氧)丙酸
步骤1、6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲唑的制备
在80℃下，对实施例12步骤7得到的酮(0.86g，2.0mmol)和甲肼(0.18g，4.0mmol)的DMSO(10mL)溶液加热1小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥。去除溶剂后，残渣经硅胶色谱纯化得到标题产物。
步骤2、6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲唑-5-醇的制备
按照实施例12步骤9所描述的方法，用三溴化硼-二甲硫络合物处理步骤1得到的化合物，得到固体状标题产物。
步骤3、(2S)-2-({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吲唑-5-基} 氧)丙酸、钠盐的制备
按照实施例1步骤11所述的通用方法使步骤2得到的酚(0.43g，1.0mmol)与(R)-乳酸甲酯(0.16g，1.5mmol)反应，得到白色固体状标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(m，1H)，4.07(s，3H)，2.71(m，2H)，1.59(d，J＝6.5Hz，3H)，1.55(m，2H)，0.75(t，J＝8.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：500.2(M++1)。
实施例21
(2S)-2-({6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1H-吲唑-5-基}氧)丙酸
用实施例20所述方法的相同方法制备标题化合物，其中在步骤1中，用肼代替甲肼。
1HNMR(500MHz，CD3OD)7.73(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.40(q，J＝6.5Hz，1H)，2.71(m，2H)，1.59(d，J＝6.5Hz，3H)，1.55(m，2H)，0.80(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：487.2(M++1)。
实施例22
(2S)-2-{[6-氯-3-[6-(4-氯苯氧基)-2-丙基吡啶-3-基]-1-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-5-基]氧}丙酸
在冰浴冷却的实施例21的标题化合物(49mg，0.10mmol)的THF(1mL)溶液中加入氢化钠(23mg，1.0mmol)。0℃下搅拌溶液30分钟，加入甲磺酰氯(0.077mL，1.0mmol)。使反应混合物升温至室温，用盐水(2mL)进行猝灭。加入乙酸乙酯(5mL)后分离有机层，经硫酸镁干燥并进行浓缩。在RPC-18柱上对残渣进行制备HPLC纯化(使用10-100％的乙腈水溶液(梯度溶剂体系经0.1％乙酸调节))，得到白色固体状标题产物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，4.41(q，J＝6.5Hz，1H)，2.86(s，3H)，2.72(m，2H)，1.61(d，J＝6.5Hz，3H)，1.50(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)：565.3(MH+)。
实施例23
(2S)-2-({8-[4-(4-氟苯甲酰基)苯基]-2-萘基}氧)丙酸
方案3概述了本化合物的合成。在方案3之后对该合成进行详细描述。
方案3
步骤1、化合物3-2的制备
在0℃、氮气氛下，在7-甲氧基四氢萘酮(化合物3-1)(1.0g，5.68mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.28g，6.25mmol，1.1当量)在二氯甲烷(28mL，0.2M)中的混合物中边搅拌边滴加三氟甲磺酸酐(1.05mL，6.25mmol，1.1当量)。加样完毕后，使反应液升温至室温并搅拌30分钟。此时，反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液(1X)、水(1X)和盐水(1X)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压去除溶剂，得到粗品油。粗品油在SiO2上纯化(用己烷/乙酸乙酯(95∶5-50∶50)梯度洗脱)得到油状化合物3-2。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.1(1H，d，8.3Hz)，6.93(1H，d，2.6Hz)，6.83(1H，dd，2.6，8.3Hz)，6.06(1H，t，4.7Hz)，3.83(3H，s)，2.82(2H，t，8Hz)，2.52(2H，m)。
步骤2、化合物3-3的制备
回流下，在二噁烷(28mL，0.25M)中搅拌三氟甲磺酸烯醇酯(enoltriflate)3--2(219mg，0.71mmol)和DDQ(194mg，0.852mmol，1.2当量)的混合物1.5小时。在此之后将反应液冷却至室温，过滤通过二氧化硅床。然后用己烷/乙酸乙酯(7∶3，100mL)洗涤二氧化硅。对合并的洗涤液进行减压浓缩，得到浅褐色油状的化合物3-3，其未经纯化而使用。
1HNMR(600MHz，CDCl3)7.81(1H，d，9.0Hz)，7.80(1H，d，8.0Hz)，7.44(1H，d，7.8Hz)，7.34(1H，t，7.9Hz)，7.32(1H，d，2.3Hz)，7.25(1H，dd，2.4，8.9Hz)，3.97(3H，s)。
步骤3、化合物3-4的制备
回流下，对含三氟甲磺酸酯3-3(195mg，0.633mmol)、4-甲酰基苯硼酸(114mg，0.76mmol，1.2当量)和钯(0)四(三苯基膦)(73mg，0.12mmol，0.1当量)的甲苯(4.8ml)、乙醇(1.5mL)和2M碳酸钠(0.7mL)的两相悬浮液搅拌2小时。在此之后将反应液冷却至室温，用乙醚(100mL)稀释，然后用水(2X)和盐水(1X)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，滤除干燥剂，然后减压去除溶剂，得到化合物3-4，为粗品油。粗品油在SiO2上纯化(用己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度洗脱液，95∶5-50∶50))得到油。
1HNMR(500MHz，CDCl3)10.15(1H，s)，8.05(2H，d，8Hz)，7.87(2H，d，8.7Hz)，7.73(2H，d，8Hz)，7.43(2H，m)，7.22(1H，dd，2.6，9.0Hz)，7.16(1H，d，2.6Hz)，3.79(3H，s)。
步骤4、化合物3-5的制备
在-78℃、氮气氛下，在醛3-4(142mL，0.541mmol)的四氢呋喃(5mL，0.1M)溶液中边搅拌边滴加4-氟苯基溴化镁(0.56mL，0.65mmol，1M乙醚溶液)溶液。20分钟后，使反应液升温至室温。然后用氯化铵水溶液(5mL)猝灭反应液。混合物用乙醚(100mL)稀释，然后用水(2X)和盐水(1X)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压去除溶剂，得到化合物3-5，为不稳定的粗品油。粗品油未经纯化而立即使用。
步骤5、化合物3-6的制备
在0℃，在二苄醇3-5(0.541mmol，0.1M)和N-甲基吗啉-N-氧化物(76mg，0.65mmol，1.5当量)的二氯甲烷(5mL，0.1M)搅拌溶液中加入TPAP(19mg，0.54mmol，0.1当量)。3小时后，使反应液过滤通过二氧化硅。然后用己烷/乙酸乙酯(7∶3，30mL)洗涤二氧化硅。对合并的洗涤液进行减压浓缩，得到油状的化合物3-6。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.99-7.95(4H，m)，7.87-7.86(2H，m)，7.68(2H，d，8.2Hz)，7.45(2H，m)，7.26-7.22(4H，m)，3.82(3H，s)。
步骤6、化合物3-7的制备
在0℃、氮气氛下，在醚3-6的二氯甲烷搅拌溶液中滴加三溴化硼(0.703mL，0.703mmol，1.3当量，1.0M二氯甲烷溶液)。加样完毕后，使反应液升温至室温。然后另行搅拌1.5小时。用冰水猝灭反应液并搅拌15分钟。两相混合物用乙醚(100mL)稀释，然后用水(1X)和盐水(1X)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压去除溶剂，得到粗品油。粗品油在SiO2上纯化(用己烷/乙酸乙酯梯度溶液(95∶5-50∶50)洗脱)得到黄色固体状化合物3-7。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.98-7.92(4H，m)，7.89-7.85(2H，m)，7.25-7.22(3H，m)，7.17(1H，dd，2.5，8.7Hz)，5.12(1H，brs)。
步骤7、化合物3-8的制备
在室温、氮气氛下，在二芳基酚3-7(34mg，0.099mmol)、三苯基膦(39mg，0.148mmol，1.5当量)和(R)-乳酸异丁酯(0.023mL，0.148mmol，1.5当量)的二氯甲烷(1mL，0.1M)搅拌溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.024mL，0.148mmol，1.5当量)。1.5小时后，未经后处理而直接在SiO2(己烷/乙酸乙酯，4∶1)上对反应物进行纯化，得到油状化合物3-8。
1HNMR(500MHz，CDCl3)8.00-7.93(4H，m)，7.89-7.85(2H，m)，7.62(2H，d，8Hz)，7.47-7.43(2H，m)，7.27-7.22(3H，m)，7.18(1H，d，2.5Hz)，4.77(1H，q，6.8Hz)，3.94(1H，dd，6.9，10.5Hz)，3.8091H，dd，6.9，10.5Hz)，1.83(1H，septet，6.9Hz)，1.65(3H，d，6.8Hz)，0.81(6H，t，6.8Hz)。
步骤8、(2S)-2-({8-[4-(4-氟苯甲酰基)苯基]-2-萘基}氧)丙酸的制备
将异丁酯3-8(38mg，0.081mmol)与含1M氢氧化钠水溶液的THF/甲醇(1∶1，0.4mL)搅拌18小时。直接用制备TLC(20cm×20cm板，SiO2，1000微米，己烷/乙酸乙酯/HOAc，7∶3∶0.1)纯化反应液，得到固体状标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.94-7.90(2H，m)，7.83-7.80(2H，m)，7，72(2H，d，6.9Hz)，7.43(1H，d，7.1Hz)，7.32-7.25(3H，m)，7.24-7.21(2H，m)，7.18(1H，dd，2.5，8.9Hz)，7.11(1H，d，2.2Hz)，4.71(1H，q，6.7Hz)，1.67(3H，d，6.7Hz).MS(M+H)415。
实施例24
({8-[2-(4-氯苯氧基)嘧啶-5-基]-2-萘基}氧)丙酸
方案4概述了本化合物的合成。在方案4之后对该合成进行详细描述。
方案4
在氮气氛下，在二噁烷(9mL)中搅拌三氟甲磺酸芳基酯4-1(575mg，1.88mmol)、双频那醇硼烷(bis-pinacolatoborane)(715mg，2.81mmol，1.5当量)、PdCl2dppf(76mg，0.094mmol，0.05当量)和乙酸钾(553mg，5.64mmol，3当量)的混合物。24小时后，用乙酸乙酯/水(1∶1，200mL)稀释反应液。乙酸乙酯层先后用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥。滤除干燥剂后减压去除溶剂，粗品油在SiO2上纯化(用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱液(0％-50％乙酸乙酯)洗脱)得到无色固体状的4-2。1HNMR(500MHz，CDCl3)8.25(1H，d，J＝2.7Hz)，8.06(1H，dd，J＝6.9，1.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(1H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.0，6.9Hz)，7.17(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，3.98(s，3H)，1.45(s，12H)。
对4-2(135mg，0.474mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(92mg，0.474mmol，1.0当量)和Cs2CO3(250mg，0.711mmol，1.5当量)在DMF(2.4mL)中的混合物进行脱气(3次冷冻-泵送-解冻循环)。加入四(三苯基膦)钯(29mg，0.025mmol，0.05当量)，然后在80-85℃、氮气氛下对黄色悬浮液加热14小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯/水(1∶1，100mL)稀释。乙酸乙酯用水(2×20mL)、盐水(1×20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥。滤除干燥剂后减压去除溶剂，粗品油在SiO2上纯化(用己烷/乙酸乙酯(梯度洗脱液，0％-75％乙酸乙酯)洗脱)得到无色固体状的4-3。1HNMR(500MHz，CDCl3)8.84(2H，s)，7.93(1h，d，J＝8.0Hz)，7.89(1H，d，J＝8.9Hz)，7.48(1H，t，J＝7.2Hz)，7.39(1H，dd，7.2，1.1Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，7.01(1H，d，J＝2.4Hz)，3.85(3H，s)。MS(M+H)271。
-78℃下，在4-3(90mg，0.332mmol)的THF(1.6mL)溶液中加入正丁基锂(230μL，0.366mmol，1.1当量，1.6M己烷溶液)。加样完毕后，使反应液升温至0℃，然后用略微过量的水进行猝灭。在反应液中加入DDQ(52mg，0.366mmol，1.1当量)的THF(1.6mL)溶液。15分钟后，用1N氢氧化钠(1mL)和乙醚(100mL)稀释反应液。乙醚层先后用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥。滤除干燥剂后减压去除溶剂，粗品油在SiO2上纯化(用己烷/乙酸乙酯(梯度洗脱液，0％-75％乙酸乙酯)洗脱)得到无色固体状的4-4。1HNMR(500MHz，CDCl3)8.49(1h，s)，7.93(1H，d，j＝8.0Hz)，7.89(1H，d，J＝8.9Hz)，7.47(1H，dd，j＝8.1，7.1Hz)，7.32(1H，dd，j＝7.0，1.1Hz)，7.25(1H，dd，j＝8.9，2.5Hz)，6.59(1H，d，j＝2.5Hz)，3.79(3H，s)，3.79-2.59(1H，m)，2.55-2.49(1H，m)，1.63-1.59(2H，m)，1.30-1.15(2H，m)，0.74(3H，t，j＝7.3Hz)。MS(M+H)327。
在100℃、氮气氛下，将含有4-4(59mg，0.181mmol)、对氯苯酚(23mg，0.181mmol，1.0当量)和Cs2CO3(76mg，0.217mmol，1.2当量)的DMF(0.9mL)悬浮液加热1.5小时。将反应液冷却至室温，然后用乙醚(100mL)稀释。乙醚先后用水(3×20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥。滤除干燥剂后减压去除溶剂，粗品油在SiO2上纯化(用己烷/乙酸乙酯(梯度洗脱液，0％-75％乙酸乙酯)洗脱)得到无色固体状的4-5。1HNMR(500MHz，CDCl3)8.34(1h，s)，7.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.84(1H，d，j＝8.9Hz)，7.43-7.403H，m)，7.29-7.27(3H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.9，2.5hz)，6.65(1H，d，J＝2.3Hz)，3.77(3H，s)，2.55-2.50((1H，m)，2.48-2.43(1H，m0，1.61-1.56(2H，m)，1.26-1.11(2H，m)，0.71(3H，t，J＝7.4hz)；MS(M+H)419。
在0℃、氮气氛下，在4-5(74mg，0.177mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中边搅拌边滴加BBr3(0.53mL，0.529mmol，3当量，1.0M二氯甲烷溶液)。3小时后加入水(1mL)，继续搅拌10分钟。反应液用乙醚(100mL)稀释。然后用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥。滤除干燥剂后减压去除溶剂，粗品油在SiO2上纯化(用己烷/乙酸乙酯(梯度洗脱液，0％-100％乙酸乙酯)洗脱)得到无色油状的4-6。1HNMR(500MHz，CDCl3)8.32(1H，s)，7.87-7.84(2H，m)，7.39-7.29(3H，m)，7.27(1H，d，J＝1Hz)，7.22(1H，d，J＝8.2Hz)，7.14-7.12(2H，m)，6.69(1H，d，J＝1.9Hz)，2.47-2.38(2H，m)，1.52-1.45(2H，m)，1.09-1.04(2H，m)，0.61(3H，t＝7.3Hz)；MS(M+H)405。
在氮气氛、室温下，对4-6(23mg，0.057mmol)、溴乙酸乙酯(7mg，0.057mmol，1当量)和Cs2CO3(30mg，1.2当量)在DMF(0.3mL)中的悬浮液进行搅拌。2小时后反应液用乙醚(100mL)稀释。乙醚先后用水(3×20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥。滤除干燥剂后减压去除溶剂，粗品油在SiO2上纯化(用己烷/乙酸乙酯(梯度洗脱液，0％-100％乙酸乙酯)洗脱)得到无色油状的4-7。1HNMR(500MHz，CDCl3)8.33(1H，s)，7.90(2H，d，J＝9Hz)，7.48-7.43(3H，m)，7.33-7.29(4H，m)，6.64(1H，d，J＝2.6Hz)，4.58(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，2.55-2.41(2H，m)，1.62-1.54(2H，m)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.17-1.11(2H，m)，0.72(3H，t，J＝7.3Hz)；MS(M+H)491。
用1N氢氧化钠(1.2当量)处理4-7(25mg，0.051mmol)的甲醇/THF(1∶1，0.45mL)溶液。18小时后，反应液用盐酸中和，然后用乙醚(100mL)稀释。乙醚先后用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥。滤除干燥剂后减压去除溶剂，粗品油经制备TLC纯化(20cm×20cm板，SiO2，1000微米，己烷/乙酸乙酯/HOAc，7∶3∶0.1)得到固体状的4-8。1HNMR(500MHz，CDCl3)8.37(1H，brs)，7.89-7.86(2H，m)，7.46-7.40(3H，m)，7.31-7.25(4H，m)，6.61(1H，brs)，4.61(2H，brs)，2.52-2.4(2H，m)，1.12-1.06(2H，m)，0.67(3H，t，J＝7.1Hz)；MS(M+H)463。

Claims (18)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，
I
其中：
环A为6元芳环或具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5元或6元杂芳环，其中环A与同环A稠合的苯环一起形成萘环或苯并杂芳环；
Ar1和Ar2各自为碳环芳香基或杂环芳香基，其独立选自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基，所述芳香基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-C(=O)C1-C6烷基、-S(O)nC1-C6烷基、C3-C7环烷基、-OC3-C7环烷基、-NO2和-CN，其中-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OC1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-C(=O)C1-C6烷基、-S(O)nC1-C6烷基、C3-C7环烷基和-OC3-C7环烷基各自任选地被1-5个卤素取代；
B是-O-；
-WZ是-O-C(R5)(R6)-Z；
Z选自-CO2R7和四唑；
R1和R2各自独立选自卤素、-CN、-NO2、-OH、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C(=O)C1-C5烷基、-S(O)nC1-C5烷基和C3-6环烷基，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C(=O)C1-C5烷基、-S(O)nC1-C5烷基和C3-6环烷基任选地被1-5个卤素取代；
R5和R6各自独立选自H、卤素、-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基、-OC2-C5烯基、C3-6环烷基、-(CH2)m苯基和-O(CH2)m苯基，其中-C1-C5烷基、-OC1-C5烷基、-C2-C5烯基和-OC2-C5烯基任选地被1-5个卤素取代，且其中C3-6环烷基以及-(CH2)m苯基和-O(CH2)m苯基中的苯基任选地被1-5个独立选自卤素、C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的基团取代，所述C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代；或者，R5和R6可连接形成C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选地被1-3个卤素取代；
R7选自H和-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被1-5个卤素取代；
每种情况下的m为0-2的整数；
每种情况下的n为0-2的整数；
p为0-3的整数；以及
q为0-3的整数。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A与同环A稠合的苯环一起形成萘环或选自喹啉基、异喹啉基、苯并异噁唑基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的苯并杂芳环。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A与同环A稠合的苯环一起形成萘环或选自喹啉基、苯并异噁唑基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基和苯并噻吩基的苯并杂芳环；
Ar1选自苯基、嘧啶基和吡啶基，Ar2选自苯基和吡啶基，其中Ar1和Ar2各自任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、-C1-C4烷基、-OC1-C4烷基、-S(O)nC1-C4烷基、-NO2和-CN，其中-C1-C4烷基、-OC1-C4烷基和-S(O)nC1-C4烷基各自任选地被1-3个卤素取代；
B是-O-；
-WZ为-O-C(R5)(R6)-CO2R7；
R1和R2各自独立选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-S(O)2CH3和-S(O)2CF3，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代；
R5和R6各自独立选自H、卤素和-C1-C4烷基，其中-C1-C4烷基任选地被1-5个卤素取代；
R7选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地被1-5个卤素取代；
n为0-2的整数；
p为0-2的整数；以及
q为0-2的整数。
4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A与同环A稠合的苯环一起形成萘环或选自苯并异噁唑基、吲唑基和苯并呋喃基的苯并杂芳环；
Ar1选自苯基和吡啶基，且任选地被1-2个独立选自C1-C4烷基的基团取代，其中C1-C4烷基任选地被1-3个卤素取代；
Ar2为苯基，其任选地被1-2个独立选自卤素、-CN、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代；
B为-O-；
-WZ为-O-C(R5)(R6)-CO2H；
各个R1独立选自卤素、-C1-C3烷基和-OH，其中-C1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代；
各个R2独立选自-C1-C3烷基、-S(O)2CH3和-S(O)2CF3，其中-C1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代；
R5和R6各自独立选自H或-C1-C3烷基；
p为0-2的整数；以及
q为0-2的整数。
5.具有式II结构的权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，
II
其中：X-Y选自-O-N=、-N(R2)-N=、-O-C(R2)=、-S-C(R2)=和-N(R2)-(CR2)=。
6.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1选自苯基、嘧啶基和吡啶基，且任选地被1-2个独立选自C1-C4烷基的基团取代，其中C1-C4烷基任选地被1-3个卤素取代；
Ar2为苯基，其任选地被1-2个独立选自卤素、-CN、-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基的取代基取代，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代；
B是-O-；
-WZ为-O-C(R5)(R6)-CO2R7；
各个R1独立选自卤素、-C1-C3烷基、-OC1-C3烷基和-OH，其中-C1-C3烷基和-OC1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代；
各个R2独立选自H、-C1-C3烷基、-S(O)2CH3和-S(O)2CF3，其中-C1-C3烷基任选地被1-3个卤素取代；
R5和R6各自独立选自H和-C1-C3烷基，其中-C1-C3烷基任选地被1-5个卤素取代；
R7为H或-C1-C5烷基；以及
p为0-2的整数。
7.具有式III结构的权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，
III
其中：X-Y选自-O-N=、-N(R2)-N=和-O-C(R2)=；
Ar1选自苯基、嘧啶基和吡啶基，其中Ar1任选地被-C2-C4烷基取代，所述-C2-C4烷基任选地被1-3个F取代；
各个R1独立选自卤素、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3和-OCF3；
R2独立选自H、-C1-C3烷基、-CF3、-S(O)2CH3和-S(O)2CF3；
R5为H或-C1-C3烷基；以及
R6为-C1-C3烷基。
8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1选自苯基、嘧啶基和吡啶基，其中吡啶基在3-位上与连接Ar1的环A中的C原子相连，嘧啶基在5-位上与连接Ar1的环A中的C原子相连，且Ar1被一个-C2-C4烷基取代基取代，所述取代基任选地被1-3个F取代；
Ar2为苯基，其任选地被1-2个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、-CN、-C1-C2烷基、-CF3、-OCH3和-OCF3；
B为-O-；
各个R1独立选自卤素、-CH3、-CF3和-OH；
R2选自H、-CH3、-CF3、-S(O)2CH3和-S(O)2CF3；
R5为H或-CH3；以及
R6为-C1-C3烷基。
9.具有式IV结构的权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，
IV
其中：
D和E各自独立选自-CH=和-N=；以及
R8为-C2-C4烷基，其任选地被1-3个F取代。
10.具有式V结构的权利要求9所述化合物或其药学上可接受的盐，
V
其中：
D选自-CH=和-N=；以及
R8为-C2-C4烷基。
11.具有式V结构的权利要求10所述化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R8为正丙基；
R2为H、-CH3或-S(O)2CH3；以及
R6为C1-C2烷基。
12.权利要求11所述化合物或其药学上可接受的盐，其中X-Y为-O-N=;D为-N=。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
14.具有下述结构的权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述结构选自：
。
15.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗2型糖尿病的药物中的用途。
16.一种药物组合物，其包含：
(1)权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐；
(2)一种或多种化合物和这些化合物的药学上可接受的盐，所述化合物选自：
(a)PPARγ激动剂及部分激动剂；
(b)双胍类；
(c)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；
(e)胰岛素或胰岛素模拟剂；
(f)磺酰脲类；
(g)α-葡糖苷酶抑制剂；
(h)改善病人脂谱的药剂，所述药剂选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)胆汁酸多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)烟酸受体激动剂、(v)PPARα激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)脂酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、(viii)CETP抑制剂和(ix)酚类抗氧化剂；
(i)PPARα/у双重激动剂；
(j)PPARδ激动剂；
(k)抗肥胖化合物；
(l)回肠胆汁酸转运体抑制剂；
(m)抗炎药；
(n)胰高血糖素受体拮抗剂；
(o)GLP-1；
(p)GIP-1；和
(q)GLP-1类似物；以及
(3)药学上可接受的载体。
17.化合物，所述化合物是
或其药学上可接受的盐。
18.化合物，所述化合物是
。
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