JP2004315496A - 縮合複素環化合物 - Google Patents

Abstract

【課題】ペプチダーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などとして有用な縮合複素環化合物を提供する。
【解決手段】式
【化１】

［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環を、
Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
ＸおよびＹは同一または異なって、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^３−（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
Ｌは２価の炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ペプチダーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などとして有用な縮合複素環化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ペプチダーゼは、様々な疾患に関連していることが知られている。ペプチダーゼの１種であるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（以下、ＤＰＰ−ＩＶと略記することがある）は、Ｎ末端から２番目にプロリン（あるいはアラニン）を含むペプチドに特異的に結合し、そのプロリン（あるいはアラニン）のＣ末端側を切断してジペプチドを産生するセリンプロテアーゼである。また、ＤＰＰ−ＩＶはＣＤ２６と同一分子であることも示されており、免疫系にも関係があることが報告されている。哺乳類におけるＤＰＰ−ＩＶの役割は完全には明らかになっていないが、神経ペプチドの代謝、Ｔ細胞の活性化、ガン細胞の内皮細胞への接着やＨＩＶの細胞内への侵入等において重要な役割を演じていると考えられている。特に糖代謝の面では、ＤＰＰ−ＩＶはインクレチンであるＧＬＰ−１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ−１）あるいはＧＩＰ（Ｇａｓｔｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｅｐｔｉｄｅ／Ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ）の不活性化に一役買っている。ＧＬＰ−１に関して更に言えば、血漿中の半減期が１〜２分と短い上、ＤＰＰ−ＩＶによる分解産物であるＧＬＰ−１（９−３６）ａｍｉｄｅがＧＬＰ−１受容体に対してアンタゴニストとして働くなど、ＤＰＰ−ＩＶに分解されることによりその生理活性が著しく損なわれることが知られている。そしてＤＰＰ−ＩＶ活性を阻害することによりＧＬＰ−１の分解を抑制すれば、グルコース濃度依存的にインスリン分泌を促進するなどＧＬＰ−１の有する生理活性が増強される事も知られている。これらの事実からＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する化合物は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病などにおいて認められる耐糖能異常、食後高血糖、空腹時高血糖やそれに伴う肥満・糖尿病性合併症などに効果を示すことが期待される。
現在、糖尿病の治療剤としては、スルホニルウレア剤、ビグアナイド剤、α−グルコシダーゼ阻害剤などが用いられている。ここで、スルホニルウレア剤は強力な血糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起こし、使用上の注意が必要である。ビグアナイド剤は、副作用として比較的重篤な乳酸アシドーシスを引き起こしやすい。また、α−グルコシダーゼ阻害剤は消化管における糖質の消化・吸収を遅延させ食後の血糖上昇を抑制するが、膨満感あるいは下痢などの副作用が問題となっている（非特許文献１参照）。
【０００３】
一方、アミノ基を有する縮合複素環化合物としては、以下の化合物が報告されている。
（１）メラニン凝集ホルモン拮抗作用を有する、式
【０００４】
【化６】

【０００５】
［式中、Ａｒ^１は置換基を有していてもよい環状基を；
ＸおよびＹは同一または異なって主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを；
Ａｒは置換基を有していてもよい縮合多環式芳香環を；
Ｒ^１およびＲ^２は同一また異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、Ｒ^１とＲ^２とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ^２は隣接する窒素原子およびＹとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ^２は隣接する窒素原子、ＹおよびＡｒとともに縮合環を形成してもよい］で表される化合物またはその塩（特許文献１参照）。
（２）ＤＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する、式
【０００６】
【化７】

【０００７】
で表される化合物（非特許文献２参照）。
しかしながら、本発明の化合物についての報告はない。
【０００８】
【特許文献１】
国際公開第０１／８２９２５号パンフレット
【非特許文献１】
ジョスリンズ ダイアビーツ メリトス（ＪＯＳＬＩＮ’Ｓ ＤＩＡＢＥＴＥＳ ＭＥＬＬＩＴＵＳ）、１３版、５２１−５２２頁
【非特許文献２】
バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリー レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１０巻、１５５５−１５５８頁 （２０００年）
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
ペプチダーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などとして有用であり、かつ薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する縮合複素環化合物の開発が望まれている。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、縮合複素環に２価の炭化水素基を介してアミノ基が結合している点に化学構造上の特徴を有する、式
【００１１】
【化８】

【００１２】
［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環を、
Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
ＸおよびＹは同一または異なって、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^３−（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
Ｌは２価の炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と略記することがある］が優れたペプチダーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などとして有用であることを初めて見出した。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は
１） 化合物（Ｉ）；
２） Ａ環で示される５−１０員芳香環がベンゼン環である前記１）記載の化合物；
３） Ａ環が
（１）ハロゲン原子；
（２）ニトロ基；
（３）シアノ基；
（４）炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基；
（５）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、炭素数２〜８のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基から選ばれる置換基をそれぞれ１ないし３個有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数２〜１０のアルケニル基；
（６）置換されていてもよいヒドロキシ基；
（７）アシル基；
（８）置換されていてもよいアミノ基；
（９）置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；
（１０）炭素数６〜１４のアリール基；
（１１）置換されていてもよいチオール基；
（１２）置換されていてもよい複素環基；および
（１３）アミジノ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５−１０員芳香環である前記１）記載の化合物；
４） Ｒ^１が炭素数３〜１０のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基である前記１）記載の化合物；
５） Ｘが結合手である前記１）記載の化合物；
６） Ｙが結合手である前記１）記載の化合物；
７） Ｌで示される２価の炭化水素基が炭素数１〜１０のアルキレン基である前記１）記載の化合物；
８） Ｒ^２がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族複素環基および炭素数３〜１０のシクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基または炭素数７〜１３のアラルキル基である前記１）記載の化合物；
９） （２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリルアミド；
５−［［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ］ペンタン酸；
４−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−２−オン；
１−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−２，５−ジオン；またはその塩である前記１）記載の化合物；
【００１４】
１０） 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
１１） 糖尿病の予防または治療剤である前記１０）記載の医薬；
１２） 糖尿病性合併症の予防または治療剤である前記１０）記載の医薬；
１３） 耐糖能不全の予防または治療剤である前記１０）記載の医薬；
１４） 肥満の予防または治療剤である前記１０）記載の医薬；
１５） 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなるペプチダーゼ阻害剤；
１６） ペプチダーゼがジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶである前記１５）記載の阻害剤；
１７） 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
１８） 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病性合併症の予防または治療方法；
１９） 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における耐糖能不全の予防または治療方法；
２０） 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満の予防または治療方法；
２１） 化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるペプチダーゼの阻害方法；
【００１５】
２２） 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
２３） 糖尿病性合併症の予防・治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
２４） 耐糖能不全の予防・治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
２５） 肥満の予防・治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
２６） ペプチダーゼ阻害剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
２７） 式
【００１６】
【化９】

【００１７】
［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環を、
Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
ＸおよびＹは同一または異なって、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^３−（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
Ｌａは結合手または２価の炭化水素基を示す］で表される化合物またはその塩の製造法であって、式
【００１８】
【化１０】

【００１９】
［式中、Ｌ^１は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩とアミノ化剤とを反応させることを特徴とする方法；
２８） 式
【００２０】
【化１１】

【００２１】
［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環を、
Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
ＸおよびＹは同一または異なって、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^３−（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
Ｌａは結合手または２価の炭化水素基示す］で表される化合物またはその塩の製造法であって、式
【００２２】
【化１２】

【００２３】
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことを特徴とする方法；などに関する。
【００２４】
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ａ環で示される「置換されていてもよい５−１０員芳香環」における「５−１０員芳香環」としては、例えば、５−１０員芳香族炭化水素環、５−１０員芳香族複素環が挙げられる。
５−１０員芳香族炭化水素環の好適な例としては、ベンゼン、ナフタレンなどが挙げられる。
５−１０員芳香族複素環の好適な例としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５−１０員芳香族複素環、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、１Ｈ−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリンなどが挙げられる。
「５−１０員芳香環」は、好ましくは、ベンゼン環である。
【００２５】
Ａ環で示される「５−１０員芳香環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、「ハロゲン原子」、「ニトロ基」、「シアノ基」、「炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基」、「置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基」、「置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基」、「置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基」、「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「置換されていてもよい炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基」、「置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基」、「置換されていてもよい複素環基」、「アシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、「アミジノ基」などが挙げられる。
【００２６】
ここで、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、なかでもフッ素、塩素および臭素が好ましい。
「炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基」における「炭素数１〜１０のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基」における「炭素数２〜１０のアルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基」における「炭素数２〜１０のアルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げられる。
【００２７】
前記「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」および「炭素数２〜１０のアルキニル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基；炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）；芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリルなど）；非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど）；炭素数７〜１３のアラルキル基；炭素数１〜４のアルキル基あるいは炭素数２〜８のアシル基（例、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルバモイル基など）でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基；アミジノ基；炭素数２〜８のアシル基（例、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基など）；炭素数１〜８のアルキルスルホニル基；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；カルボキシル基；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルケニルオキシ基；炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基；炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）；チオール基；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基；炭素数７〜１３のアラルキルチオ基；炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）；スルホ基；シアノ基；アジド基；ニトロ基；ニトロソ基；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。
【００２８】
「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基」における「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」における「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基」における「炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基」における「炭素数６〜１４のアリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルなどが挙げられる。なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００２９】
「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、非芳香族複素環基および芳香族複素環基が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、ヘキサメチレンイミン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イミダゾリジン−３−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル、２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル、２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル、１，３−ジオキソイソインドール−２−イル、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾール−３−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、２，３−ジオキソピペラジン−１−イル、２，５−ジオキソピペラジン−１−イルなどが挙げられる。
【００３０】
芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５〜７員の単環式芳香族複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−キナゾリル、４−キナゾリル、２−キノキサリル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、インドール−１−イル、インドール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イルなどが挙げられる。
【００３１】
前記「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「置換されていてもよい炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基」、「置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）およびカルバモイル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）およびカルバモイル基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）；芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルなど）；非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニルなど）；炭素数７〜１３のアラルキル基；炭素数１〜４のアルキル基あるいは炭素数１〜１５（好ましくは炭素数２〜８）のアシル基（例、アルキルカルボニル基など）でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ、カルバモイルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキル−カルバモイルアミノ、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルバモイルアミノなど）；アミジノ基；炭素数２〜８のアシル基（例、アルキルカルボニル基など）；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；カルボキシル基；炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルケニルオキシ基；炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基；炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）；チオール基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基；炭素数７〜１３のアラルキルチオ基；炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）；スルホ基；シアノ基；アジド基；ニトロ基；ニトロソ基；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。置換基の数は、例えば、１〜３個である。
【００３２】
「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲ^４、−ＣＯ−ＯＲ^４、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＳＯＲ^４、−ＰＯ_３Ｒ^４Ｒ^５、−ＣＯ−ＮＲ^４ａＲ^５ａ、−ＣＳ−ＮＲ^４ａＲ^５ａ ［式中、Ｒ^４およびＲ^５は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ^４ａおよびＲ^５ａは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基などが挙げられる。
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^４ａまたはＲ^５ａで示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ａ環における置換基として例示した「置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基」、「置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルケニル基」、「置換されていてもよい炭素数２〜１０のアルキニル基」、「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「置換されていてもよい炭素数４〜１０のシクロアルカジエニル基」および「置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基」；および「置換されていてもよい炭素数７〜１３のアラルキル基」、「置換されていてもよい炭素数８〜１３のアリールアルケニル基」などが挙げられる。
【００３３】
ここで、「置換されていてもよい炭素数７〜１３のアラルキル基」における「炭素数７〜１３のアラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい炭素数８〜１３のアリールアルケニル基」における「炭素数８〜１３のアリールアルケニル基」としては、例えば、スチリルなどが挙げられる。
これら「置換されていてもよい炭素数７〜１３のアラルキル基」および「置換されていてもよい炭素数８〜１３のアリールアルケニル基」における置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基」などの置換基として例示したものが挙げられる。置換基の数は、例えば、１〜３個である。
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^４ａまたはＲ^５ａで示される「置換されていてもよい複素環基」としては、Ａ環における置換基として例示したものが挙げられる。
Ｒ^４ａおよびＲ^５ａが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１〜２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、Ｃ_７−１３アラルキル基（例、ベンジル、ジフェニルメチルなど）などが挙げられる。
【００３４】
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル、カルボキシル、カルバモイル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイルなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ_６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ_１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル）−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイルなど）、Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイルなど）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイルなど）、Ｃ_７−１３アラルキル−カルバモイル（例、ベンジルカルバモイルなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニルなど）、Ｃ_６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニルなど）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニルなど）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニルなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルバモイル（例、メトキシカルバモイル）、アミノカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、チオカルバモイルなどが挙げられる。
【００３５】
「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」および「炭素数６〜１４のアリール基」；および「アシル基」から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」および「アシル基」としては、Ａ環における置換基において例示したものが挙げられる。
これら「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」および「炭素数６〜１４のアリール基」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；炭素数２〜５のアルキルカルボニル基；シアノ基；Ｃ_１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＣ_１−１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；ヒドロキシ基；カルボキシル基等が挙げられる。
置換されたアミノ基の好適な例としては、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルアミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルケニルアミノ（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキルアミノ（例、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルキルカルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブタノイルアミノ、イソブタノイルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ）、カルバモイルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキル−カルバモイルアミノ（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ（例、メトキシカルバモイルアミノ）、カルバモイル−Ｃ_１−１０アルキルアミノ（例、カルバモイルメチルアミノ）、Ｃ_２−５アルコキシカルボニル−Ｃ_１−１０アルキルアミノ（例、メトキシカルボニルメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）等が挙げられる。
【００３６】
「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」または「炭素数７〜１３のアラルキル基」で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」および「炭素数７〜１３のアラルキル基」としては、前記Ｒ^４などとして例示したものが挙げられる。
これら「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」および「炭素数７〜１３のアラルキル基」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；カルボキシル基および炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基；炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；炭素数２〜５のアルキルカルボニル基；シアノ基；Ｃ_１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＣ_１−１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；ヒドロキシ基；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；カルボキシル基；アミノ基；炭素数２〜５のアルキルカルボニルアミノ基；Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ_２−８アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；等が挙げられる。
【００３７】
置換されたヒドロキシ基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；炭素数１〜３のアルコキシ基；炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基；炭素数２〜５のアルキルカルボニル基；シアノ基；Ｃ_１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＣ_１−１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；アミノ基；炭素数２〜５のアルキルカルボニルアミノ基；Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ_２−８アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；および炭素数３〜１０のシクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
「炭素数１〜１０のアルコキシ基」、「炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基」、「炭素数２〜１０のアルキニルオキシ基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニルオキシ基」、「炭素数６〜１４のアリールオキシ基」、「炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基」等である。
ここで、「炭素数１〜１０のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシなどが挙げられる。
「炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基」としては、例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシなどが挙げられる。
「炭素数２〜１０のアルキニルオキシ基」としては、例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ペンチニルオキシなどが挙げられる。
「炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
「炭素数３〜１０のシクロアルケニルオキシ基」としては、例えば、２−シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシなどが挙げられる。
「炭素数６〜１４のアリールオキシ基」としては、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
【００３８】
置換されたヒドロキシ基は、さらに好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；カルボキシル基および炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基；炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）；炭素数２〜５のアルキルカルボニル基；シアノ基；Ｃ_１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＣ_１−１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；アミノ基；炭素数２〜５のアルキルカルボニルアミノ基；Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ_２−８アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；および炭素数３〜１０のシクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
「炭素数１〜１０のアルコキシ基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基」または「炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基」である。
【００３９】
「置換されていてもよいチオール基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」または「炭素数７〜１３のアラルキル基」で置換されていてもよいチオール基が挙げられる。
ここで、「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」および「炭素数７〜１３のアラルキル基」としては、前記Ｒ^４などとして例示したものが挙げられる。
これら「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数２〜１０のアルキニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」および「炭素数７〜１３のアラルキル基」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数２〜５のアルキルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【００４０】
置換されたチオール基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基、炭素数２〜５のアルキルカルボニルアミノ基および炭素数３〜１０のシクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、「炭素数１〜１０のアルキルチオ基」、「炭素数２〜１０のアルケニルチオ基」、「炭素数２〜１０のアルキニルチオ基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニルチオ基」、「炭素数６〜１４のアリールチオ基」、「炭素数７〜１３のアラルキルチオ基」等が挙げられる。
ここで、「炭素数１〜１０のアルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。
「炭素数２〜１０のアルケニルチオ基」としては、例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオなどが挙げられる。
「炭素数２〜１０のアルキニルチオ基」としては、例えば、エチニルチオ、プロピニルチオ、ペンチニルチオなどが挙げられる。
「炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基」としては、例えば、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
「炭素数３〜１０のシクロアルケニルチオ基」としては、例えば、２−シクロペンテニルチオ、２−シクロヘキセニルチオなどが挙げられる。
「炭素数６〜１４のアリールチオ基」としては、例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
「炭素数７〜１３のアラルキルチオ基」としては、例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ナフチルメチルチオ等が挙げられる。
置換されたチオール基は、さらに好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基である。
【００４１】
Ａ環で示される「５−１０員芳香環」における「置換基」の好適な具体例としては、
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
２）ニトロ基；
３）シアノ基；
４）炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
５）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、炭素数２〜８のアルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソブタノイルアミノ）、炭素数２〜８のアルコキシカルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ）、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、炭素数２〜８のアルキルカルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、カルボキシル−Ｃ_１−６アルキルチオ基（例、カルボキシルメチルチオ）、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル−Ｃ_１−６アルキルチオ基（例、エトキシカルボニルメチルチオ）およびカルバモイル−Ｃ_１−６アルキルチオ基（例、カルバモイルメチルチオ）から選ばれる置換基をそれぞれ１ないし３個有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル）または炭素数２〜１０のアルケニル基（例、エテニル、３−ブテニル）；
６）置換されていてもよいヒドロキシ基［例、ハロゲン原子；カルボキシル基および炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基（例、メトキシ、カルボキシルメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）；炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；炭素数２〜５のアルキルカルボニル基（例、ピバロイル）；シアノ基；Ｃ_１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＣ_１−１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；アミノ基；炭素数２〜５のアルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）；Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ_２−８アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；および炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１〜１０のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ）、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ）または炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；ヒドロキシ基］；
７）アシル基［例、ホルミル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、カルバモイル、アミノカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル）−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル）、Ｃ_７−１３アラルキル−カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル）、チオカルバモイル］；
８）置換されていてもよいアミノ基［例、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルキルカルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブタノイルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキル−カルバモイルアミノ（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロペンチルカルボニルアミノ）、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ（例、メトキシカルバモイルアミノ）、カルバモイル−Ｃ_１−１０アルキルアミノ（例、カルバモイルメチルアミノ）、Ｃ_２−５アルコキシカルボニル−Ｃ_１−１０アルキルアミノ（例、メトキシカルボニルメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）］；
９）置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基［例、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ基およびＣ_１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）］；
１０）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
１１）置換されていてもよいチオール基［例、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（例、メチルチオ）］；
１２）置換されていてもよい複素環基［例、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルアミノ）、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基（例、アセチル）およびカルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基（例、カルバモイルメチル）から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール−２−イル；５−オキソオキサジアゾール−３−イル；５−オキソチアジアゾール−３−イル；３−オキソピペラジン−１−イル；２，３−ジオキソピペラジン−１−イル；２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）］；
１３）アミジノ基；
などが挙げられる。
置換基の数は、好ましくは１ないし３個、さらに好ましくは１または２個である。
【００４２】
Ａ環で示される「５−１０員芳香環」における「置換基」は、好ましくは
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
２）シアノ基；
３）カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基（好ましくはエチル、プロピル、ブチル）または炭素数２〜１０のアルケニル基（好ましくはエテニル）；
４）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、（１）Ｃ_１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＣ_１−１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；（２）カルボキシル基；（３）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）；（４）Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ_２−８アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ、イソプロポキシ）；ヒドロキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）］［さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
５）アシル基［好ましくはＣ_１−６アルキル−カルボニル（好ましくはアセチル）、カルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ_１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル）−カルバモイル（好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルバモイル（好ましくはシクロプロピルカルバモイル）、Ｃ_７−１３アラルキル−カルバモイル（好ましくはベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（好ましくはピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（好ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（好ましくはメトキシカルボニル）、チオカルバモイル］；
６）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、カルバモイルアミノ、アセチルアミノなど）；
７）置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基［好ましくは、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）］；
８）置換されていてもよいチオール基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）］；
９）置換されていてもよい複素環基［例、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキル−カルバモイルアミノ基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基およびカルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール−２−イル；５−オキソオキサジアゾール−３−イル；５−オキソチアジアゾール−３−イル；３−オキソピペラジン−１−イル；２，３−ジオキソピペラジン−１−イル；２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）］；
１０）アミジノ基；
などである。置換基の数は、好ましくは１または２個である。
【００４３】
これらの置換基の中でも、
１）カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数２〜１０のアルケニル基；
２）（１）Ｃ_１−１０アルキル基およびＣ_１−１０アルキルスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；（２）カルボキシル基；（３）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基；（４）Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_２−８アルコキシカルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基；
３）カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；
４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキル−カルバモイルアミノ基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基およびカルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール−２−イル；５−オキソオキサジアゾール−３−イル；５−オキソチアジアゾール−３−イル；３−オキソピペラジン−１−イル；２，３−ジオキソピペラジン−１−イル；２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）］などが好ましい。
【００４４】
Ａ環は、好ましくは
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
２）シアノ基；
３）カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基（好ましくはエチル、プロピル、ブチル）または炭素数２〜１０のアルケニル基（好ましくはエテニル）；
４）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、（１）Ｃ_１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＣ_１−１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；（２）カルボキシル基；（３）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）；（４）Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ_２−８アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ、イソプロポキシ）；ヒドロキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）］［さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
５）アシル基［好ましくはＣ_１−６アルキル−カルボニル（好ましくはアセチル）、カルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ_１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル）−カルバモイル（好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルバモイル（好ましくはシクロプロピルカルバモイル）、Ｃ_７−１３アラルキル−カルバモイル（好ましくはベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（好ましくはピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（好ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（好ましくはメトキシカルボニル）、チオカルバモイル］；
６）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、カルバモイルアミノ、アセチルアミノ）；
７）置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基［好ましくは、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル）］；８）置換されていてもよいチオール基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）］；
９）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルアミノ）、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基（好ましくはアセチル）およびカルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基（好ましくはカルバモイルメチル）から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール−２−イル；５−オキソオキサジアゾール−３−イル；５−オキソチアジアゾール−３−イル；３−オキソピペラジン−１−イル；２，３−ジオキソピペラジン−１−イル；２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）］；
１０）アミジノ基；
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいベンゼン環である。
【００４５】
Ｒ^１およびＲ^２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ^４などとして例示したものが挙げられる。
Ｒ^１およびＲ^２で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、Ａ環における置換基として例示したものが挙げられる。
Ｒ^１は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基であり、その具体例としては、ハロゲン原子、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピルなど）などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基などが挙げられる。
Ｒ^１は、さらに好ましくは炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピルなど）で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基である。Ｒ^１は、特に好ましくは炭素数３〜１０のアルキル基および炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）であり、なかでも炭素数３〜５のアルキル基（例、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピルなど）が好ましい。
Ｒ^２は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基である。Ｒ^２は、さらに好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素など）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、トリフルオロメチル、メチルなど）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシなど）、芳香族複素環基（例、キノリル、チエニルなど）および炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニルなど）または炭素数７〜１３のアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなど）である。Ｒ^２は、特に好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素など）およびハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、トリフルオロメチル、メチルなど）から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニルなど）である。
【００４６】
ＸおよびＹは、同一または異なって、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^３−（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を示す。
Ｒ^３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ^４などとして例示したものが挙げられる。該「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチルなど）などである。
Ｘは、好ましくは結合手である。
Ｙは、好ましくは結合手である。
【００４７】
Ｌで示される「２価の炭化水素基」としては、例えば、
（１）Ｃ_１−１０アルキレン（例えば、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−ＣＨＣＨ_３−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−（ＣＨ（ＣＨ_３））_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｃ（ＣＨ_３）_２−など）；
（２）Ｃ_２−１０アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−など）；
（３）Ｃ_２−１０アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−など）などが挙げられる。
「２価の炭化水素基」は、好ましくはＣ_１−１０アルキレン、さらに好ましくは、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−などである。とりわけ−ＣＨ_２−が好ましい。
【００４８】
式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ａ環が
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
２）シアノ基；
３）カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基（好ましくはエチル）または炭素数２〜１０のアルケニル基（好ましくはエテニル）；
４）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ、イソプロポキシ）；ヒドロキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）］［さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
５）アシル基［好ましくはＣ_１−６アルキル−カルボニル（好ましくはアセチル）、カルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ_１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル）−カルバモイル（好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルバモイル（好ましくはシクロプロピルカルバモイル）、Ｃ_７−１３アラルキル−カルバモイル（好ましくはベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（好ましくはピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（好ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（好ましくはメトキシカルボニル）、チオカルバモイル］；
６）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、カルバモイルアミノ）；
７）置換されていてもよいチオール基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）］；
８）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはエトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ基およびＣ_１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルアミノ）から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール−２−イル、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾール−３−イル）］；
９）アミジノ基；
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒ^１が炭素数４〜１０のアルキル基（好ましくはイソブチル）または炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
Ｒ^２がハロゲン原子（例、フッ素、塩素など）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、トリフルオロメチル、メチルなど）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシなど）、芳香族複素環基（例、キノリル、チエニルなど）および炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなど）、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニルなど）または炭素数７〜１３のアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなど）；
Ｘが結合手；
Ｙが結合手；かつ
ＬがＣ_１−１０アルキレン；である化合物。
【００４９】
［化合物Ｂ］
Ａ環が
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
２）シアノ基；
３）カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基（好ましくはエチル）または炭素数２〜１０のアルケニル基（好ましくはエテニル）；
４）置換されていてもよいヒドロキシ基［好ましくは、（１）Ｃ_１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＣ_１−１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；（２）カルボキシル基；（３）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）；（４）Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ_２−８アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基（好ましくはメトキシ、イソプロポキシ）；ヒドロキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（好ましくはベンジルオキシ）］［さらに好ましくは、カルバモイルメトキシ］；
５）アシル基［好ましくはＣ_１−６アルキル−カルボニル（好ましくはアセチル）、カルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ_１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル）−カルバモイル（好ましくはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルバモイル（好ましくはシクロプロピルカルバモイル）、Ｃ_７−１３アラルキル−カルバモイル（好ましくはベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（好ましくはピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（好ましくはメチルスルホニル）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（好ましくはメチルスルフィニル）、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（好ましくはメトキシカルボニル）、チオカルバモイル］；
６）置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、カルバモイルアミノ、アセチルアミノ）；
７）置換されていてもよいチオール基［好ましくは、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）］；
８）置換されていてもよい複素環基［好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ基およびＣ_１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルアミノ）から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール−２−イル、５−オキソオキサジアゾール−３−イル、５−オキソチアジアゾール−３−イル）］；
９）アミジノ基；
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒ^１がハロゲン原子、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピルなど）などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基；
Ｒ^２がハロゲン原子（例、フッ素、塩素など）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、トリフルオロメチル、メチルなど）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシなど）、芳香族複素環基（例、キノリル、チエニルなど）および炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）または炭素数７〜１３のアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル）；
Ｘが結合手；
Ｙが結合手；かつ
ＬがＣ_１−１０アルキレン；である化合物。
【００５０】
［化合物Ｃ］
Ａ環が
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；
２）ニトロ基；
３）シアノ基；
４）炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ）；
５）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、炭素数２〜８のアルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソブタノイルアミノ）、炭素数２〜８のアルコキシカルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ）、炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、炭素数２〜８のアルキルカルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、カルボキシル−Ｃ_１−６アルキルチオ基（例、カルボキシルメチルチオ）、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル−Ｃ_１−６アルキルチオ基（例、エトキシカルボニルメチルチオ）およびカルバモイル−Ｃ_１−６アルキルチオ基（例、カルバモイルメチルチオ）から選ばれる置換基をそれぞれ１ないし３個有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル）または炭素数２〜１０のアルケニル基（例、エテニル、３−ブテニル）；
６）置換されていてもよいヒドロキシ基［例、ハロゲン原子；カルボキシル基および炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基（例、メトキシ、カルボキシルメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）；炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；炭素数２〜５のアルキルカルボニル基（例、ピバロイル）；シアノ基；Ｃ_１−１０アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）およびＣ_１−１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；ヒドロキシ基；カルボキシル基；アミノ基；炭素数２〜５のアルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ）；Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）およびＣ_２−８アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；および炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１〜１０のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ）、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ）または炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；ヒドロキシ基］；
７）アシル基［例、ホルミル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、カルバモイル、アミノカルバモイル、ヒドロキシカルバモイル、モノ−またはジ−（ハロゲン原子およびＣ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル）−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、エトキシカルボニルメチルカルバモイルなど）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルバモイル（例、シクロプロピルカルバモイル）、Ｃ_７−１３アラルキル−カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）、ヒドロキシで置換されていてもよい含窒素複素環−カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル）、チオカルバモイル］；
８）置換されていてもよいアミノ基［例、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルキルカルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、イソブタノイルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキル−カルバモイルアミノ（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ（例、シクロペンチルカルボニルアミノ）、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ（例、メトキシカルバモイルアミノ）、カルバモイル−Ｃ_１−１０アルキルアミノ（例、カルバモイルメチルアミノ）、Ｃ_２−５アルコキシカルボニル−Ｃ_１−１０アルキルアミノ（例、メトキシカルボニルメチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）］；
９）置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基［例、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ基およびＣ_１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルアミノ）から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）］；
１０）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
１１）置換されていてもよいチオール基［例、カルバモイル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキルチオ基（例、メチルチオ）］；
１２）置換されていてもよい複素環基［例、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルキルカルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、イソペンタノイルアミノ）、Ｃ_１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ）、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキル−カルバモイルアミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ）、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ）、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基（例、メトキシカルバモイルアミノ）、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基（例、アセチル）およびカルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基（例、カルバモイルメチル）から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール−２−イル；５−オキソオキサジアゾール−３−イル；５−オキソチアジアゾール−３−イル；３−オキソピペラジン−１−イル；２，３−ジオキソピペラジン−１−イル；２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）］；
１３）アミジノ基；
から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒ^１が炭素数３〜１０のアルキル基（好ましくはイソブチル）または炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
Ｒ^２がハロゲン原子（例、フッ素、塩素など）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、トリフルオロメチル、メチルなど）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシなど）、芳香族複素環基（例、キノリル、チエニルなど）および炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロペンチルなど）から選ばれる１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数１〜１０のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなど）、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニルなど）または炭素数７〜１３のアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなど）；
Ｘが結合手；
Ｙが結合手；かつ
ＬがＣ_１−１０アルキレン；である化合物。
【００５１】
［化合物Ｄ］
Ａ環が
１）カルバモイル基、カルボキシル基および炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数２〜１０のアルケニル基；
２）（１）Ｃ_１−１０アルキル基およびＣ_１−１０アルキルスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；（２）カルボキシル基；（３）炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基；（４）Ｃ_１−６アルキル基およびＣ_２−８アルコキシカルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のアルコキシ基；
３）カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；および
４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ_１−１０アルコキシ−カルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキル−カルバモイルアミノ基、Ｃ_６−１４アリール−カルボニルアミノ基、Ｃ_３−１０シクロアルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ_６−１４アリールスルホニルアミノ基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルバモイルアミノ基、炭素数２〜５のアルキルカルボニル基およびカルバモイル−Ｃ_１−６アルキル基から選ばれる１または２個の置換基をそれぞれ有していてもよい芳香族複素環基（好ましくは、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル）または非芳香族複素環基（好ましくは、ジオキソイソインドール−２−イル；５−オキソオキサジアゾール−３−イル；５−オキソチアジアゾール−３−イル；３−オキソピペラジン−１−イル；２，３−ジオキソピペラジン−１−イル；２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）］；から選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいベンゼン環；
Ｒ^１が炭素数３〜１０のアルキル基（好ましくはイソブチル）または炭素数４〜１０のシクロアルキルアルキル基（好ましくはシクロプロピルメチル）；
Ｒ^２がハロゲン原子（例、フッ素、塩素など）およびハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、トリフルオロメチル、メチルなど）から選ばれる１ないし２個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニルなど）；
Ｘが結合手；
Ｙが結合手；かつ
ＬがＣ_１−１０アルキレン（好ましくは−ＣＨ_２−）；である化合物。
【００５２】
［化合物Ｅ］
（２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリルアミド；
５−［［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ］ペンタン酸；
４−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−２−オン；および
１−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−２，５−ジオン。
【００５３】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
上記した塩の中でも塩酸塩などが好ましい。
【００５４】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
【００５５】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００５６】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００５７】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤など）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤など）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量などにより異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【００５８】
例えば、経口剤は、有効成分に、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン、Ｄ−マンニトールなど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例、α化デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００５９】
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトール，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加物を用いてもよい。
【００６０】
本発明化合物および本発明の医薬は、毒性が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物および本発明の医薬は、優れたペプチダーゼ阻害作用を有し、ペプチドホルモン、サイトカイン、神経伝達物質等の生理活性物質のペプチダーゼによる分解を抑制することができる。
該ペプチドホルモンとしては、例えば、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）、ＧＩＰ、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）等が挙げられる。
サイトカインとしては、例えば、ランテス（ＲＡＮＴＥＳ）のようなケモカイン等が挙げられる。
神経伝達物質としては、例えば、ニューロペプチドＹ（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｙ）等が挙げられる。
【００６１】
ペプチダーゼとしては、例えば、生化学国際連合命名委員会が分類するところの、ＥＣ ３．４．１１．１ （Ｌｅｕｃｙｌ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．２ （Ｍｅｍｂｒａｎｅ ａｌａｎｉｎｅ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．３ （Ｃｙｓｔｉｎｙｌ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．４ （Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．５ （Ｐｒｏｌｙｌ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．６ （Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｂ）、ＥＣ ３．４．１１．７ （Ｇｌｕｔａｍｙｌ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．９ （Ｘａａ−Ｐｒｏ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．１０ （Ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｌｅｕｃｙｌ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．１３ （Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．１４ （Ｃｙｔｏｓｏｌ ａｌａｎｙｌ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．１５ （Ｌｙｓｙｌ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．１６ （Ｘａａ−Ｔｒｐ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．１７ （Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎｙｌ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．１８ （Ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．１９ （Ｄ−ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．２０ （Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｅｙ）、ＥＣ ３．４．１１．２１ （Ａｓｐａｒｔｙｌ ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１１．２２ （Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｉ）、ＥＣ ３．４．１３．３ （Ｘａａ−Ｈｉｓ ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１３．４ （Ｘａａ−Ａｒｇ ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１３．５ （Ｘａａ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｈｉｓ ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１３．７ （Ｇｌｕ−Ｇｌｕ ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１３．９ （Ｘａａ−Ｐｒｏ ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１３．１２ （Ｍｅｔ−Ｘａａ ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１３．１７ （Ｎｏｎ−ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１３．１８ （Ｃｙｔｏｓｏｌ ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１３．１９ （Ｍｅｍｂｒａｎｅ ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１３．２０ （Ｂｅｔａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１４．１ （Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｉ）、ＥＣ ３．４．１４．２ （Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＩ）、ＥＣ ３．４．１４．４ （Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＩＩ）、ＥＣ ３．４．１４．５ （Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＶ）、ＥＣ ３．４．１４．６ （Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）、ＥＣ ３．４．１４．９ （Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｅｐｔｉｄａｓｅ Ｉ）、ＥＣ ３．４．１４．１０ （Ｔｒｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｅｐｔｉｄａｓｅ ＩＩ）、ＥＣ ３．４．１４．１１ （Ｘａａ−Ｐｒｏ ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｅｐｔｉｄａｓｅ）等が挙げられる。これらのなかでも、ＥＣ ３．４．１４．１、ＥＣ ３．４．１４．２、ＥＣ ３．４．１４．４、ＥＣ ３．４．１４．５、ＥＣ ３．４．１４．６、ＥＣ ３．４．１４．９、ＥＣ ３．４．１４．１０、ＥＣ ３．４．１４．１１が好ましく、とりわけＥＣ ３．４．１４．５が好ましい。
【００６２】
本発明化合物および本発明の医薬は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防または治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防または治療剤；動脈硬化の予防または治療剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）］の予防または治療剤；インスリン分泌促進剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【００６３】
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明化合物および本発明の医薬は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防または治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物および本発明の医薬は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【００６４】
本発明化合物および本発明の医薬は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）等）、内臓肥満症候群などの予防または治療剤としても用いることができる。
本発明化合物および本発明の医薬は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進などにも用いられる。
本発明化合物および本発明の医薬は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【００６５】
本発明化合物および本発明の医薬は、高血糖の患者（例えば、空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上である患者など）において、選択的にインスリン分泌促進作用を発揮する、グルコース依存性インスリン分泌促進剤である。したがって、本発明化合物および本発明の医薬は、インスリンの弊害である血管合併症や低血糖誘発などの危険性の低い、安全な糖尿病の予防または治療剤として有用である。
【００６６】
本発明化合物および本発明の医薬の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、有効成分である本発明化合物を通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【００６７】
本発明化合物および本発明の医薬は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物または本発明の医薬と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物または本発明の医薬と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物または本発明の医薬と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物または本発明の医薬１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【００６８】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、（マレイン酸）ロシグリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、レグリキサン（Ｒｅｇｌｉｘａｎｅ）（ＪＴＴ−５０１）、ネトグリタゾン（Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ラガグリタザール（Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＮＮ−６２２）、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＡＺ−２４２）、ＢＭＳ−２９８５８５、ＥＭＬ−１６３３６、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば、（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）等）、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲγアンタゴニスト、ＰＰＡＲγ／αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ_２等］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ−２３７、Ｐ９３／０１等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、ソマトスタチン受容体アゴニスト等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられる。
【００６９】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど）等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。
抗高脂血症剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸など）あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）など）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミンなど）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（ｎｉｃｏｍｏｌ）、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ）など）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ）、ガンマオリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ）など）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ ０６７１、ＮＩＰ−１２１など）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。
【００７０】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。
【００７１】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ）など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ）など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）など）などが挙げられる。骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）等が挙げられる。
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）、クエン酸シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｃｉｔｒａｔｅ）等が挙げられる。
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）等が挙げられる。
【００７２】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物または本発明の医薬と併用することができる。
【００７３】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）などである。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。２種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば、以下の組み合わせが挙げられる。
１）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
２）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤；
３）インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
４）インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
５）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤；
６）インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤。
本発明化合物または本発明の医薬が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。
【００７４】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
式（Ｉ）中、ＬがＬａ（ＣＨ_２）である化合物（Ｉ−ａ）は、下記Ａ法あるいはこれに準ずる方法により製造できる。ここで、Ｌａは結合手または２価の炭化水素基を示す。また、Ｌａで示される２価の炭化水素基としては、前記Ｌとして例示したものが挙げられる。Ｌａは、好ましくは結合手またはＣ_１−９アルキレンである。
［Ａ法］
【００７５】
【化１３】

【００７６】
［式中、Ｒ^６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｌ^１は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ^６で示される置換されていてもよい炭化水素基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ_７−１３アラルキル（例、ベンジル）などが挙げられる。
Ｌ^１で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ、ヒドロキシなどが挙げられる。
該「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」における「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシなどが挙げられる。置換基の数は、例えば、１ないし３個である。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ」の具体例としては、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、１−ナフタレンスルホニルオキシ、２−ナフタレンスルホニルオキシなどが挙げられる。
「脱離基」は、好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素など）、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどである。
【００７７】
（工程１）
本反応では、化合物（ＩＩ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＩＩ）を製造する。
還元反応は、例えば、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で、還元剤（例えば、ボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）で直接還元する方法、あるいはカルボキシル基をその反応性誘導体（例、酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル、エステルなど）に変換した後、還元剤（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど）で還元する方法などにより行われる。
還元剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対し、好ましくは約０．５〜約１０モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、使用される還元剤の種類により異なるが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；水；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−７８〜約１５０℃、好ましくは約−７８〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（ＩＩＩ）を単離精製せずに、化合物（ＩＩＩ）を含む反応混合物を次の反応の原料として用いてもよい。
【００７８】
（工程２）
Ｌ^１で示される脱離基がハロゲン原子である場合、本反応は、ハロゲン化剤を用いて、反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、三臭化リンなどが挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、好ましくは１〜約２０モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、過剰のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
Ｌ^１で示される脱離基がハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシまたは置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシである場合、本反応は、スルホニル化剤を用いて、塩基の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
スルホニル化剤としては、例えば、メシルクロリド、トシルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩；などが挙げられる。
スルホニル化剤および塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、好ましくは１〜約２モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸エチルなどのエステル類；などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（ＩＶ）を単離精製せずに、化合物（ＩＶ）を含む反応混合物を次の反応の原料として用いてもよい。
【００７９】
（工程３）
本反応は、化合物（ＩＶ）とアミノ化剤とを反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で反応させ、得られる化合物を、必要により、アミノ基の脱保護反応あるいはアジド基の加水素分解反応に付すことにより行われる。
アミノ化剤としては、例えば、アンモニア、ヘキサメチレンテトラミン、フタルイミドカリウム、イミドジカルボン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。
アミノ化剤の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜約２００℃、好ましくは約２０〜１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜２０時間である。
アミノ基の脱保護反応およびアジド基の加水素分解反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−ａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００８０】
Ａ法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ）は、自体公知の方法、例えば、シンセティック コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、１７巻、７４１頁（１９８７）に記載の方法あるいはこれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
例えば、式（ＩＩ）中、ＸおよびＹが結合手、Ｌａが結合手、かつＲ^１およびＲ^２が同一又は異なって置換されていてもよい炭化水素基である化合物（ＩＩ−ａ）は、下記Ｂ法により製造することができる。
［Ｂ法］
【００８１】
【化１４】

【００８２】
［式中、Ｒ^１ａおよびＲ^２ａが同一又は異なって置換されていてもよい炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ^１ａおよびＲ^２ａで示される置換されていてもよい炭化水素基としては、前記Ｒ^１およびＲ^２として例示したものが用いられる。
【００８３】
本反応では、化合物（Ｖ）と化合物（Ｘ）とを縮合反応に付すことにより、化合物（ＩＩ−ａ）を製造する。
縮合反応は、常法に従い、必要により反応に影響をおよぼさない溶媒中で、酸触媒を用いて行われる。縮合反応において、ディーンスタークトラップなどの装置を使用してもよい。
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；酢酸、酢酸エチルなどが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。酸触媒としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等のルイス酸；塩酸、硫酸等の鉱酸；酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ポリリン酸などの有機酸；などが挙げられる。
酸触媒の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．５〜３モル当量である。
化合物（Ｘ）の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常、０．１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、３０〜１８０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＩ−ａ）は，公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ｂ法において原料化合物として用いられる化合物（Ｖ）および化合物（Ｘ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
【００８４】
式（Ｉ）中、Ａ環が式：−ＣＯ−ＯＲ^４（Ｒ^４は前記と同意義を示す）で表される置換基を有する化合物（Ｉ−ｂ）は、下記Ｃ法によっても製造することができる。
［Ｃ法］
【００８５】
【化１５】

【００８６】
［式中、Ｌ^２は脱離基を、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、その他の記号は前記と同意義を示す］
Ｌ^２で示される脱離基としては、前記Ｌ^１として例示したものが挙げられる。
【００８７】
（工程４）
自体公知の方法にしたがって化合物（Ｉ−ｃ）にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入することにより、化合物（ＶＩ）を製造する。
このようにして得られる化合物（ＶＩ）は，公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（ＶＩ）を単離精製せずに、化合物（ＶＩ）を含む反応混合物を次の反応の原料として用いてもよい。
（工程５）
本反応は、例えば、一酸化炭素、金属触媒、反応試薬およびアルコールの存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム）などが挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＶＩ）に対し、好ましくは約０．０１〜約１モル当量である。
反応試薬としては、例えば、有機リン化合物（例、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、塩基（例、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類）などが挙げられる。
反応試薬の使用量は、化合物（ＶＩ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
アルコールとしては、通常、エタノールあるいはメタノールが用いられる。
アルコールの使用量は、通常、化合物（ＶＩ）に対して過剰量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約０〜約１５０℃、好ましくは約５０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩ）を単離精製せずに、化合物（ＶＩＩ）を含む反応混合物を次の反応の原料として用いてもよい。
（工程６）
自体公知の方法にしたがって化合物（ＶＩＩ）からｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去することにより、化合物（Ｉ−ｂ）を製造する。
このようにして得られる化合物（Ｉ−ｂ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ｃ法において原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−ｃ）は、例えば、前記Ａ法あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
【００８８】
式（Ｉ）中、Ａ環が置換基としてシアノ基を有する化合物（Ｉ−ｄ）およびＡ環が置換基としてカルバモイル基を有する化合物（Ｉ−ｅ）は、例えば、下記Ｄ法によっても製造することができる。
［Ｄ法］
【００８９】
【化１６】

【００９０】
［式中の記号は前記と同意義を示す］
（工程７）
本反応では、化合物（Ｉ−ｃ）を金属シアノ化合物と反応させることにより、化合物（Ｉ−ｄ）を製造する。
金属シアノ化合物としては、例えば、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化亜鉛などが挙げられる。
金属シアノ化合物の使用量は、化合物（Ｉ−ｃ）に対して、通常、１〜１００モル当量、好ましくは１〜１０モル当量である。
本反応は、通常、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、必要により触媒の存在下に行ってもよい。このような触媒としては、例えば、ロジウム、パラジウム−炭素、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリ−（２−トリル）ホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリ−（２−フリル）ホスフィン）パラジウム、ビス（アセチルアセトン）ニッケル、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル、ビス（１，１０−フェナントロリン）ニッケル、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの遷移金属化合物類などが挙げられる。
触媒の使用量は、化合物（Ｉ−ｃ）に対して、通常、０．００００１〜１０モル当量、好ましくは０．００１〜１モル当量である。
反応温度は、通常、−１０〜２５０℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−ｄ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（Ｉ−ｄ）を単離精製せずに、化合物（Ｉ−ｄ）を含む反応混合物を次の反応の原料として用いてもよい。
【００９１】
（工程８）
本反応では、化合物（Ｉ−ｄ）を加水分解反応に付すことにより、化合物（Ｉ−ｅ）を製造する。
加水分解反応は、通常、酸または塩基の存在下に行うことができる。
ここで、酸としては、例えば、鉱酸類（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）などが挙げられる。なかでも、塩酸、硫酸などが好ましい。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩；水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどのアルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン類；などが挙げられる。なかでも、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが好ましい。
酸または塩基の使用量は、化合物（Ｉ−ｄ）に対して、例えば、０．０１〜１００モル当量、好ましくは０．１〜５０モル当量である。
加水分解反応は、通常、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜１０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−ｅ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００９２】
式（Ｉ）中、ＬがＬａ（ＣＨ_２）である化合物（Ｉ−ａ）は、下記Ｅ法によっても製造することができる。
［Ｅ法］
【００９３】
【化１７】

【００９４】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＶＩＩＩ）を還元反応に付すことによって化合物（Ｉ−ａ）を製造する。
還元反応は、常法に従い、還元剤の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化合物；水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等の金属水素錯化合物；などが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常、０．１ないし２０モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類が用いられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
また、還元反応は、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うこともできる。
金属触媒の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常、０．００１〜１０００モル当量、好ましくは０．０１〜１００モル当量である。
水素源としては水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどが挙げられる。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、前記還元剤を用いる還元反応において用いられるものが挙げられる。
反応温度および反応時間は、前記還元剤を用いる還元反応と同様である。
本反応は、必要によりアンモニア（例、アンモニア水、アンモニア−エタノールなど）の存在下に行ってもよい。アンモニアの存在下に反応を行うことにより、副反応が抑制され、化合物（Ｉ−ａ）を高収率で製造することができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−ａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００９５】
Ｅ法において原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩＩ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
例えば、式（ＶＩＩＩ）中、ＸおよびＹが結合手、Ｌａが結合手、かつＲ^１およびＲ^２が同一又は異なって置換されていてもよい炭化水素基である化合物（ＶＩＩＩ−ａ）は、下記Ｆ法により製造することができる。
［Ｆ法］
【００９６】
【化１８】

【００９７】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
【００９８】
本反応では、化合物（Ｖ）と化合物（Ｘ−ｂ）とを縮合反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩＩ−ａ）を製造する。
縮合反応は、常法に従い、必要により反応に影響をおよぼさない溶媒中で、酸触媒を用いて行われる。縮合反応において、ディーンスタークトラップなどの装置を使用してもよい。
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、前記Ｂ法における縮合反応において用いられるものが挙げられる。
酸触媒としては、前記Ｂ法における縮合反応において用いられるものが挙げられる。
酸触媒の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．５〜３モル当量である。
化合物（Ｘ−ｂ）の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常、０．１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、３０〜１８０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＶＩＩＩ−ａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
Ｆ法において原料化合物として用いられる化合物（Ｖ）および化合物（Ｘ−ｂ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
【００９９】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_７−１３アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ_７−１３アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ_７−１３アラルキル（例、ベンジルなど）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
【０１００】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、トリチル、Ｃ_７−１３アラルキル（例、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_７−１３アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_２−６アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ_１−６アルキルアセタールなど）などが挙げられる。
また、これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
【０１０１】
また、前記の各反応において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシンなど）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
【０１０２】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１級もしくは２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０１０３】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法などが挙げられる。
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば、濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えば、ノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）またはその塩を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノールなどのアルコール類など）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法などが挙げられる。
このようにして得られる本発明の結晶は、例えば、ろ過などによって単離することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件などによって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性など）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現など）に優れ、医薬として極めて有用である。
【０１０４】
【発明の実施の形態】
本発明は、以下の実施例、実験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、実施例中の略号は次の意味を有する。
ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｓ：幅広いシングレット、Ｊ：カップリング定数、室温：１〜３０℃
【０１０５】
【実施例】
実施例１
（６−クロロ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メチルアミン
１） ５−メチル−３−オキソヘキサン酸メチル （０．８６ ｇ， ５．０ ｍｍｏｌ） と１−アミノ−５−クロロベンゾフェノン （１．１６ ｇ， ５．０ ｍｍｏｌ） のトルエン （１００ ｍｌ） 溶液にメタンスルホン酸 （０．４８ ｇ， ５．０ ｍｍｏｌ） を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて１４時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル （１００ ｍｌ） と飽和重曹水 （１００ ｍｌ） とに分液し、有機層を飽和重曹水 （５０ ｍｌ）、次いで飽和食塩水 （５０ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化すると、６−クロロ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸メチル （１．３７ ｇ， 収率７７％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２０−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．５５ （３Ｈ， ｓ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ７．３５−７．４０ （１Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．５５ （４Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ９．０ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ９．０ Ｈｚ）．
融点：１１１−１１２℃
２） ６−クロロ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸メチル （０．９７ ｇ， ２．７４ ｍｍｏｌ） のトルエン （２０ ｍｌ） 溶液に、窒素雰囲気下、−７５℃で１．０ Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液 （６．９ ｍｌ） を添加した。混合物を−７５℃で１時間攪拌した後、硫酸ナトリウム （０．９７ ｇ） の水 （１０ ｍｌ） 溶液 を加え、室温に昇温して更に１．５時間攪拌した。不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化すると、（６−クロロ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メタノール （０．７３ ｇ， 収率８２％） を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ２．３０−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ４．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ７．２５−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６５ （４Ｈ， ｍ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）．
融点：１３０−１３１℃
３） （６−クロロ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メタノール （０．７０ ｇ， ２．１５ ｍｍｏｌ） のトルエン （１５ ｍｌ） 溶液に、塩化チオニル （０．３１ ｍｌ， ４．３ ｍｍｏｌ）を添加し、１時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル （１００ ｍｌ） と飽和重曹水 （５０ ｍｌ） とに分液し、有機層を飽和食塩水 （２０ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） に溶解し、フタルイミドカリウム （０．６ ｇ， ３．２ ｍｍｏｌ） を添加して、室温で２．５日間攪拌した。反応液を酢酸エチル （１００ ｍｌ） と飽和重曹水 （５０ ｍｌ）−水 （５０ ｍｌ） とに分液した。水層を酢酸エチル （５０ ｍｌ） で抽出し、抽出物に有機層を合わせて、水 （５０ ｍｌ） で２回、次いで飽和食塩水 （５０ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、２−［（６−クロロ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン （０．５５ ｇ， 収率５７％） を橙色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．００ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ）， ２．２５−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．９１ （２Ｈ， ｓ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．２０−７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．９ Ｈｚ）， ７．６５−７．７５ （４Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．６， ８．９ Ｈｚ）．
４） 加熱還流中の２−［（６−クロロ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン （０．５４ ｇ， １．１８ ｍｍｏｌ） のエタノール （５０ ｍｌ） 溶液に、ヒドラジン一水和物 （３ ｍｌ， ６２ ｍｍｏｌ） を添加し、２時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル （１００ ｍｌ） と飽和重曹水 （５０ ｍｌ）−水 （１００ ｍｌ） に分液した。有機層を飽和重曹水 （５０ ｍｌ）、次いで飽和食塩水 （２０ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサンで結晶化すると、表題化合物 （０．２８ ｇ， 収率７３％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３４ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７８ （２Ｈ， ｓ）， ７．２０−７．３０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６０ （４Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｍ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_２Ｃｌとして
計算値： Ｃ， ７３．９５； Ｈ， ６．５２； Ｎ， ８．６２．
実測値： Ｃ， ７３．７３； Ｈ， ６．５２； Ｎ， ８．４２．
融点：１１４−１１６℃
【０１０６】
実施例２
（６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メチルアミン
１） ５−メチル−３−オキソヘキサン酸メチル （２．１８ ｇ， １９．８ ｍｍｏｌ） と １−アミノ−５−ブロモベンゾフェノン （３．６７ ｇ， １３．３ ｍｍｏｌ） のトルエン （１００ ｍｌ） 溶液にメタンスルホン酸 （１．２８ ｇ， １３．３ ｍｍｏｌ） を添加し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて１４時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル （２５０ ｍｌ） と飽和重曹水 （２００ ｍｌ） とに分液した。有機層を飽和重曹水 （２００ ｍｌ）、次いで飽和食塩水 （１００ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化すると、６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸メチル （３．１ ｇ， 収率５８％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２０−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．５５ （３Ｈ， ｓ）， ７．３０−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．５５ （３Ｈ， ｍ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄｍ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．０ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
融点：１０８−１１０℃
２） ６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−カルボン酸メチル （３．０ ｇ， ７．５ ｍｍｏｌ） のトルエン （１００ ｍｌ） 溶液に、窒素雰囲気下、−７５℃で０．９５ Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液 （２０ ｍｌ） を添加した。混合物を−７５℃で１時間攪拌した後、硫酸ナトリウム （２．７ ｇ） の水 （１５ ｍｌ） 溶液を加え、室温に昇温して更に１時間攪拌した。不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンで結晶化し、ｎ−ヘキサン−トルエンから再結晶化すると、（６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メタノール （１．６ ｇ， 収率５７％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．５１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．１０−７．６０ （６Ｈ， ｍ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ９．０ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
融点：１１６−１１８℃
３） （６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メタノール （１．６ ｇ， ４．２ ｍｍｏｌ） のトルエン （３０ ｍｌ） 溶液に、塩化チオニル （０．６１ ｍｌ， ８．４ ｍｍｏｌ） を添加し、３０分間加熱還流した後、溶媒を留去した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （３０ ｍｌ） に溶解し、フタルイミドカリウム （１．２ ｇ， ６．３ ｍｍｏｌ） を添加して、５５℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル （５０ ｍｌ） と水 （５０ ｍｌ） とに分液し、水層を酢酸エチル （５０ ｍｌ） で抽出した。抽出物に有機層を合わせて、飽和重曹水 （５０ ｍｌ）、次いで飽和食塩水 （５０ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物にトルエン （２０ ｍｌ）−酢酸エチル （１０ ｍｌ） を加え、不溶物をろ過して除いた後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化すると、２−［（６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン （１．７ ｇ， 収率８２％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２０−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．９１ （２Ｈ， ｓ）， ７．１５−７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．４０ （４Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．７５ （５Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）．
融点：１６４−１６５℃
４） 加熱還流させた２−［（６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン （１．７ ｇ， ３．４ ｍｍｏｌ） のエタノール （１５０ ｍｌ） 溶液に、ヒドラジン一水和物 （５ ｍｌ， １０３ ｍｍｏｌ） を添加し、２時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル （１００ ｍｌ） と飽和重曹水 （２５０ ｍｌ） に分液した。有機層を飽和重曹水 （１００ ｍｌ）、次いで飽和食塩水 （１００ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化すると、表題化合物 （０．９０ ｇ， 収率７２％） を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．２６ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７９ （２Ｈ， ｓ）， ７．２５−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．４５ （１Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ９．０ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ０．３， ９．０ Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_２Ｂｒとして
計算値： Ｃ， ６５．０５； Ｈ， ５．７３； Ｎ， ７．５９．
実測値： Ｃ， ６５．４７； Ｈ， ５．７９； Ｎ， ７．９０．
融点：１２９−１３０℃
【０１０７】
実施例３
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−６−カルボニトリル
（６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メチルアミン （０．２０ ｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ） のＮ−メチルピロリドン （８ ｍｌ） 溶液を窒素雰囲気下、８０℃で１５分間攪拌した。反応液に、シアン化亜鉛 （０．０３８ ｇ， ０．３２ ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０．０３２ ｇ， ０．０２７ ｍｍｏｌ） を添加し、窒素雰囲気下、８０℃で更に１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル （５０ ｍｌ） と２８％ アンモニア水 （６ ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液 （２２ ｍｌ）−水 （２２ ｍｌ） とに分液した。有機層を２８％ アンモニア水 （６ ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液 （２２ ｍｌ）−水 （２２ ｍｌ） で２回、次いで飽和食塩水 （２０ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、目的フラクションを合わせて減圧濃縮した。残留物を飽和重曹水 （５０ ｍｌ） でアルカリ性にし、酢酸エチル （５０ ｍｌ） で２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水 （２０ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化すると、表題化合物 （０．０３２ ｇ， 収率１９％） を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４０ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３０−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．２０−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ８．８ Ｈｚ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３として
計算値： Ｃ， ７９．９７； Ｈ， ６．７１； Ｎ， １３．３２．
実測値： Ｃ， ７９．４９； Ｈ， ６．８１； Ｎ， １３．１２．
融点：１２８−１３０℃
【０１０８】
実施例４
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−６−カルボキサミド
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−６−カルボニトリル （０．１１ ｇ， ０．３５ ｍｍｏｌ） のジメチルスルホキシド （４ ｍｌ） 溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 （２ ｍｌ） を添加して、８０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル （５０ ｍｌ） と１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 （５０ ｍｌ） とに分液し、水層を酢酸エチル （５０ ｍｌ） で４回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、目的フラクションを合わせて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル （２５ ｍｌ）−テトラヒドロフラン （２５ ｍｌ） と １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 （２５ ｍｌ） とに分液した。有機層を飽和食塩水 （１０ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで結晶化すると、表題化合物 （０．０４３ ｇ， 収率３７％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ３．８０ （２Ｈ， ｓ）， ５．６４ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．９４ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２５−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ７．７４ （１Ｈ， ｄｍ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．６ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄｍ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）．
融点：１２８−１２９℃
【０１０９】
実施例５
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−６−カルボン酸メチル 二塩酸塩
１） （６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メチルアミン （１．１ ｇ， ３．１ ｍｍｏｌ） の酢酸エチル （５０ ｍｌ） 溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （１．０ ｇ， ４．６ ｍｍｏｌ） を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテルで結晶化、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで再結晶化すると、（６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ ｇ， 収率３６％）
を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２５−４．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ７．５０−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ９．０ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
融点：１９３−１９４℃
２） （６−ブロモ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．７９ ｇ， １．７ ｍｍｏｌ） 、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン （０．０４７ ｇ， ０．０８４ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム （０．０１９ ｇ， ０．０８４ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （０．２６ ｍｌ， １．９ ｍｍｏｌ）、メタノール （１０ ｍｌ） およびテトラヒドロフラン （１０ ｍｌ） の混合物を、封管中、０．５ ＭＰａ の一酸化炭素雰囲気下、１１０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル （５０ ｍｌ） と水 （５０ ｍｌ）との混合液に加え、不溶物をろ過して除いた。有機層を分離し、飽和食塩水 （２０ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで結晶化すると、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−６−カルボン酸メチル （０．７１ ｇ， 収率９５％） を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ４．２５−４．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ）．
３） ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−６−カルボン酸メチル （０．１０ ｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （２ ｍｌ） 溶液に、４Ｎ 塩酸酢酸エチル （５ ｍｌ） 溶液を添加し、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで結晶化すると、表題化合物 （０．０８４ ｇ， 収率９０％） を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．１６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ４．３４ （２Ｈ， ｓ）， ７．５０−７．６０ （２Ｈ， ｍ）， ７．７０−７．８５ （３Ｈ， ｍ）， ８．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ）， ８．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ９．１ Ｈｚ）．
融点：２５８−２６０℃
【０１１０】
実施例６
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−６−カルボン酸 二塩酸塩１） ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−６−カルボン酸メチル （０．５８ ｇ， １．３ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （６ ｍｌ）−メタノール （６ ｍｌ） 溶液に、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 （３ ｍｌ） を添加し、５０℃ で２時間攪拌した。反応液をテトラヒドロフラン （５０ ｍｌ）−酢酸エチル （５０ ｍｌ） と、０．１Ｎ 塩酸 （１００ ｍｌ） とに分液し、水層をテトラヒドロフラン （２５ ｍｌ）−酢酸エチル （２５ ｍｌ） で２回抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水 （５０ ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで結晶化すると、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−６−カルボン酸 （０．５６ ｇ， ９９％） を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２５−４．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ８．０５−８．１５ （２Ｈ， ｍ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ）．
２） ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−６−カルボン酸 （０．１０ ｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （４ ｍｌ） 溶液に、４Ｎ 塩酸酢酸エチル （４ ｍｌ） 溶液を添加し、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで結晶化すると、表題化合物 （０．０７８ ｇ， 収率８２％） を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．１７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ４．５３ （２Ｈ， ｓ）， ７．５０−７．６０ （２Ｈ， ｍ）， ７．７０−７．８５ （３Ｈ， ｍ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ）．
融点：２８７−２９０℃ （分解）
【０１１１】
実施例７
２−｛［３−（アミノメチル）−４−フェニル−２−プロピルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） ５−ヒドロキシアントラニル酸 （５０ ｇ， ０．３３ ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム （１０９ｇ， １．３ ｍｏｌ）および水 （２００ ｍｌ） の混合物に、撹拌下、クロロギ酸ベンジル （５２ ｍｌ， ０．３６ ｍｏｌ） のジエチルエーテル （２００ ｍｌ） 溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液に濃塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルとヘキサンで洗浄し、２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシ安息香酸（９１．６ｇ， 収率９８％）を褐色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ５．１３ （２Ｈ， ｓ）， ７．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ７．３３−７．４１ （６Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ９．５０ （１Ｈ， ｓ）， １０．３２ （１Ｈ， ｓ）．
２） ２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシ安息香酸 （９２ ｇ， ０．３２ ｍｏｌ） およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩 （３８ ｇ， ０．３８ ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （５００ ｍｌ） 溶液 にトリエチルアミン （５３ ｍｌ、０．４０ ｍｏｌ） を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 （７３ ｇ， ０．３８ ｍｏｌ） を加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （５００ ｍｌ） に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルクロリド （４８ ｇ， ０．３２ ｍｏｌ） とイミダゾール （２１ ｇ， ０．３２ ｍｏｌ） とを加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）カルバミン酸ベンジル（９１ ｇ， 収率６４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．２８ （６Ｈ， ｓ）， １．０８ （９Ｈ， ｓ）， ３．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．６２ （３Ｈ， ｓ）， ５．２８ （２Ｈ， ｓ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ８．８ Ｈｚ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．４４−７．５１ （５Ｈ， ｍ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）．
３） （４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）カルバミン酸ベンジル （９１ ｇ， ０．２０ ｍｏｌ）のエタノール （２５０ ｍｌ）−テトラヒドロフラン （２５０ ｍｌ） 溶液に、５％ パラジウム−炭素 （２５ ｇ） を加え、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をｎ−ヘキサンで結晶化すると、２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド （４４ ｇ， 収率 ７０％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．１５ （６Ｈ， ｓ）， ０．９７ （９Ｈ， ｓ）， ３．３４ （３Ｈ， ｓ）， ３．５８ （３Ｈ， ｓ）， ４．３０ （２Ｈ， ｓ）， ６．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．７３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ８．４Ｈｚ）， ６．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）．
４） ２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（５．０ｇ、１６ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （１００ ｍｌ） 溶液に、−７８℃で２．０ Ｍ フェニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液 （２０ ｍｌ） を滴下した。反応液を昇温し、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、（２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）（フェニル）メタノン （３．４ ｇ， 収率６５％） を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．２０ （６Ｈ， ｓ）， １．０３ （９Ｈ， ｓ）， ５．８３ （２Ｈ， ｂｓ）， ６．７４−６．７９ （１Ｈ， ｍ）， ６．９９−７．０２ （２Ｈ， ｍ）， ７．５４−７．６４ （３Ｈ， ｍ）， ７．７３−７．７８ （２Ｈ， ｍ）．
５） 水素化ナトリウム（６０％， 油性， １８ ｇ， ０．４４ ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （１６０ ｍｌ） 懸濁液を７０℃で撹拌し、酪酸メチル （２６ ｍｌ， ０．２２ ｍｏｌ） とアセトニトリル （２３ ｍｌ， ０．４４ ｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （５０ ｍｌ） 溶液を滴下した。混合液を７０℃で８時間撹拌した。反応液に水を加え、ろ過した。ろ液をｎ−ヘキサンおよびｎ−へキサン−ジエチルエーテル （１：１） で洗浄した後、水層を分離し、濃塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、３−オキソヘキサンニトリル（２０ ｇ， 収率８２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．６０−１．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．５０ （２Ｈ， ｓ）．
６） （２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）（フェニル）メタノン （２．０ ｇ， ６．１ ｍｍｏｌ）、３−オキソヘキサンニトリル （０．８１ ｇ， ７．３ ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸 （０．５９ ｇ， ６．１ ｍｍｏｌ） のトルエン （５０ ｍｌ） 溶液を、１１０℃で１５時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化し、６−ヒドロキシ−４−フェニル−２−プロピルキノリン−３−カルボニトリル （０．９８ ｇ， 収率５６％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．００ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．８０−１．８９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１−３．０７ （２Ｈ， ｍ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ９．３ Ｈｚ）， ７．４９−７．５２ （２Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．６５ （３Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， １０．１９ （１Ｈ， ｓ）．
７） ６−ヒドロキシ−４−フェニル−２−プロピルキノリン−３−カルボニトリル（０．９８ ｇ， ３．４ ｍｍｏｌ）、クロロアセトアミド （０．３６ ｇ， ３．８ ｍｍｏｌ） および炭酸カリウム （０．５５ ｇ， ４．０ ｍｍｏｌ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） 懸濁液を６０℃で１８時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［（３−シアノ−４−フェニル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］アセトアミド （１．０ ｇ， 収率８８％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．００ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， １．８１−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．０８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ４．３９ （２Ｈ， ｓ）， ６．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．５１−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．６６ （４Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
８） ２−［（３−シアノ−４−フェニル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］アセトアミド （１．０ ｇ、２．９ ｍｍｏｌ） 、ラネーコバルト （５ ｍｌ）、２５％アンモニア水 （５ ｍｌ）、メタノール （５ ｍｌ）およびテトラヒドロフラン （５ ｍｌ） の混合物を、水素雰囲気下、０．５ＭＰａ、７０℃で６時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物 （０．６２ ｇ， 収率６２％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．１０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．８５−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ３．７７ （２Ｈ， ｓ）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ）， ５．７５ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ６．５５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２５−７．３３ （３Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．５８ （３Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【０１１２】
実施例８
２−｛［３−（アミノメチル）−２−ブチル−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） ３−オキソヘプタンニトリル（実施例７（５）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．２２−１．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．５３−１．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．４９ （２Ｈ， ｓ）．２） ２−ブチル−６−ヒドロキシ−４−フェニルキノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４６−１．５４ （２Ｈ， ｍ）， １．８１−１．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．１５−３．２１ （２Ｈ， ｍ）， ６．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．３９−７．４２ （３Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．５６ （３Ｈ， ｍ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， １０．１９ （１Ｈ， ｓ）．
３） ２−［（２−ブチル−３−シアノ−４−フェニルキノリン−６−イル）オキシ］アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．００ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， １．４８−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．８４−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．１９−３．２４ （２Ｈ， ｍ）， ４．４１ （２Ｈ， ｓ）， ５．６５ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５２ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．６０−７．６６ （２Ｈ， ｍ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ８．７ Ｈｚ）， ７．５８−７．６３ （３Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
４） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−ブチル−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（８）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．００ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．４４−１．６２ （２Ｈ， ｍ）， １．８４−１．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．１５ （２Ｈ， ｍ）， ３．７７ （２Ｈ， ｓ）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ）， ５．６８ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ６．５５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２５−７．３３ （３Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．５７ （３Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
実施例９
２−｛［３−（アミノメチル）−２−ペンチル−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） ３−オキソオクタンニトリル（実施例７（５）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．２５−１．３４ （４Ｈ， ｍ）， １．６０−１．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．４７ （２Ｈ， ｓ）．２） ６−ヒドロキシ−２−ペンチル−４−フェニルキノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．８９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．２７−１．４９ （４Ｈ， ｍ）， １．８２−１．９１ （２Ｈ， ｍ）， ３．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．６６ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．３９−７．４３ （３Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．５４ （３Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
３） ２−［（３−シアノ−２−ペンチル−４−フェニルキノリン−６−イル）オキシ］アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．９９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４５−１．５５ （４Ｈ， ｍ）， １．８６−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．１６−３．２３ （２Ｈ， ｍ）， ４．５０ （２Ｈ， ｓ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．６１−７．７９ （６Ｈ， ｍ）， ８．０５ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
４） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−ペンチル−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（８）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．３９−１．５４ （４Ｈ， ｍ）， １．８２−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０７−３．１３ （２Ｈ， ｍ）， ３．７７ （２Ｈ， ｓ）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ）， ５．６６ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ６．５５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２５−７．２９ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．６ Ｈｚ）， ７．５１−７．５８ （３Ｈ， ｍ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）．
【０１１３】
実施例１０
２−｛［３−（アミノメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） ４−シクロプロピル−３−オキソブタンニトリル（実施例７（５）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．２５−０．３２ （２Ｈ， ｍ）， ０．６０−０．７４ （２Ｈ， ｍ）， ０．７７−０．９９ （１Ｈ， ｍ）， ２．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ３．６６ （２Ｈ， ｓ）．
２） ２−（シクロプロピルメチル）−６−ヒドロキシ−４−フェニルキノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．３１−０．３６ （２Ｈ， ｍ）， ０．４８−０．５４ （２Ｈ， ｍ）， １．２１−１．３２ （１Ｈ， ｍ）， ３．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．３ Ｈｚ）， ７．４９−７．５３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５９−７．６４ （３Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
９．３ Ｈｚ）．
３） ２−｛［３−シアノ−２−（シクロプロピルメチル）−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．３２−０．５０ （２Ｈ， ｍ）， ０．５１−０．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．２５−１．３１ （１Ｈ， ｍ）， ３．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．３９ （２Ｈ， ｓ）， ６．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．５３−７．５５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．５６−７．６７ （３Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｓ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）．
４） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（８）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．３５−０．３９ （２Ｈ， ｍ）， ０．５４−０．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．２３−１．３１ （１Ｈ， ｍ）， ３．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ３．８０ （２Ｈ， ｓ）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ）， ５．６７ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ６．５６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２６−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．３ Ｈｚ）， ７．５２−７．５６ （３Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
実施例１１
２−｛［３−（アミノメチル）−２−（３−メチルブチル）−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） ６−メチル−３−オキソヘプタンニトリル（実施例７（５）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．８３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， １．４０−１．５５ （３Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ３．４２ （２Ｈ， ｓ）．
２） ６−ヒドロキシ−２−（３−メチルブチル）−４−フェニルキノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．７０−１．７６ （４Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．２０ （２Ｈ， ｍ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．３８−７．４４ （３Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．５４ （３Ｈ， ｍ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
３） ２−｛［３−シアノ−２−（３−メチルブチル）−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．９５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．６２−１．７３ （３Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．１２ （２Ｈ， ｍ）， ４．３８ （２Ｈ， ｓ）， ６．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．５０−７．５６ （３Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．６１−７．６５ （３Ｈ， ｍ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
４） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−（３−メチルブチル）−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（８）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．７１−１．８３ （３Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．１３ （２Ｈ， ｍ）， ３．７６ （２Ｈ， ｓ）， ４．３２ （２Ｈ， ｓ）， ５．６９ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ６．５４ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２４−７．２６ （３Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．５６ （３Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【０１１４】
実施例１２
２−｛［３−（アミノメチル）−４−フェニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） ６，６，６−トリフルオロ−３−オキソヘキサンニトリル（実施例７（５）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．２３−２．６４ （２Ｈ， ｍ）， ２．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｓ）．
２） ６−ヒドロキシ−４−フェニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．７９−３．００ （２Ｈ， ｍ）， ３．４３−３．５３ （２Ｈ， ｍ）， ５．４９ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ７．４０−７．４７ （３Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
３） ２−｛［３−シアノ−４−フェニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．８２−２．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．４６−３．５２ （２Ｈ， ｍ）， ４．４１ （２Ｈ， ｓ）， ５．７３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５２ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ７．４１−７．４ ４（２Ｈ， ｍ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ７．５９−７．６３ （３Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
４） ２−｛［３−（アミノメチル）−４−フェニル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）キノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（８）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ２．８８−２．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．３８−３．４４ （２Ｈ， ｍ）， ３．７７ （２Ｈ， ｓ）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ）， ５．６５ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ６．５６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２３−７．２７ （２Ｈ， ｍ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．３ Ｈｚ）， ７．５２−７．５７ （３Ｈ， ｍ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
実施例１３
２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド 二塩酸塩
１） ６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３０−２．３８ （１Ｈ， ｍ）， ２．４４ （３Ｈ， ｓ）， ３．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ６．５０ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ７．２５−７．４３ （５Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル （１０ ｇ， ３３ ｍｍｏｌ）、２５％ アンモニア水 （１０ ｍｌ） 、ラネーコバルト （１０ ｍｌ） 、メタノール （５０ ｍｌ） およびテトラヒドロフラン （５０ ｍｌ） の混合物を、水素雰囲気下、０．５ ＭＰａ、７０℃で８時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン （１００ ｍｌ） に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （７．８ ｇ， ３６ ｍｍｏｌ） を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、｛［６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （７．５ ｇ， 収率５４％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ２．２２−２．２７ （２Ｈ， ｍ）， ２．４３ （３Ｈ， ｓ）， ２．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｓ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２１−７．２９ （３Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
３） ｛［６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （１．５ ｇ， ３．５ ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル （０．９２ ｇ， ６．０ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム （０．５５ ｇ， ４．０ ｍｍｏｌ） およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （５ ｍｌ） の混合物を室温で４時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝酢酸メチル （１．９ ｇ， 収率９４％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．９９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３５ （９Ｈ， ｓ）， ２．２６−２．３２ （１Ｈ， ｍ）， ２．４３ （３Ｈ， ｓ）， ３．０９−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ （３Ｈ， ｓ）， ４．１２ （２Ｈ， ｓ）， ６．５４ （１Ｈ， ｓ）， ７．１２ （１Ｈ， ｓ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５５−７．７７ （１Ｈ， ｍ）， ８．４８−８．５１ （１Ｈ， ｍ）．
４） ｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝酢酸メチル （１．６ ｇ， ３．２ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （５ ｍｌ）−メタノール （５ ｍｌ） 溶液に、１規定 水酸化ナトリウム水溶液 （１０ ｍｌ） を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１規定 塩酸を注ぎ酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化すると、｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝酢酸 （１．３ ｇ， 収率８５％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ２．２９−２．３１ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．３６ （２Ｈ， ｓ）， ４．３５ （２Ｈ， ｓ）， ４．５３ （２Ｈ， ｓ）， ４．８９ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．７１ （１Ｈ， ｓ）， ７．１２−７．１３ （２Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ８．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ８．１ Ｈｚ）．
５） ｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝酢酸 （０．４８ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） 溶液に、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 （０．２３ ｇ， １．２ ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール （０．１６ ｇ， １．２ ｍｍｏｌ） および１．０ Ｍメチルアミンテトラヒドロフラン （２ ｍｌ）溶液を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１ 規定 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、｛［２−イソブチル−６−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２７ ｇ， 収率５５％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ： １．００ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．３３ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．８８−２．９８ （５Ｈ， ｍ）， ４．２８−４．３４ （４Ｈ， ｍ）， ６．５８−６．５９ （１Ｈ， ｍ）， ６．６０ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３３−７．３４ （１Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
６） ｛［２−イソブチル−６−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２６ ｇ， ０．５３ ｍｍｏｌ） の酢酸エチル （５ ｍｌ） 溶液に、４規定 塩化水素の酢酸エチル （２ ｍｌ） 溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテルで結晶化すると、表題化合物 （０．２０ ｇ， 収率７９％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．９９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２６−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５８ （３Ｈ， ｓ）， ３．１８ （２Ｈ， ｓ）， ３．９７ （２Ｈ， ｓ）， ４．４２ （２Ｈ， ｓ）， ６．６４ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．７２−７．７３ （１Ｈ， ｍ）， ８．０７−８．０８ （１Ｈ， ｍ）， ８．４１ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１１５】
実施例１４
２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド 二塩酸塩
１） ｛［２−イソブチル−６−［２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエトキシ］−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３（５）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．１８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．３２−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．０９−４．１８ （１Ｈ， ｍ）， ４．２８ （４Ｈ， ｓ）， ６．３７−６．３８ （１Ｈ， ｍ）， ６．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３０−７．３６ （３Ｈ， ｍ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−イソプロピルアセトアミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．００ （１２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２８−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．２３ （２Ｈ， ｓ）， ３．７９−３．８４ （１Ｈ， ｍ）， ３．９７ （２Ｈ， ｓ）， ４．４０ （２Ｈ， ｓ）， ６．６０ （２Ｈ， ｓ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ７．７２−７．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．９２ （１Ｈ， ｓ）， ８．４７ （３Ｈ， ｂｓ）．
実施例１５
２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド 二塩酸塩
１） ｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝酢酸 （０．２５ ｇ， ０．５２ ｍｍｏｌ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （５ ｍｌ） 溶液に、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル） （０．４２ ｇ， ２．６ ｍｍｏｌ） を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に、メタンスルホンアミド （０．２５ ｇ， ２．６ ｍｍｏｌ） および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン （０．４０ ｍｌ， ２．６ ｍｍｏｌ） を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物を、ｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、［（２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝キノリン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２９ ｇ， 収率９８％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．３３−２．３８ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ２．８５−２．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．３２ （３Ｈ， ｓ）， ４．３１−４．３２ （２Ｈ， ｍ）， ４．４８ （２Ｈ， ｓ）， ６．６２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０−７．１３ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．３９ （３Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ）， ８．１７ （１Ｈ， ｂｓ）．
２） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．９９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２６−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７−３．１８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９７−３．９９ （２Ｈ， ｍ）， ４．６７ （２Ｈ， ｓ）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．７２−７．７４ （２Ｈ， ｍ）， ８．４２ （３Ｈ， ｂｓ）．
実施例１６
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−オール 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．００ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ２．２０−２．３１ （１Ｈ， ｍ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．２９ （２Ｈ， ｓ）， ３．９７−３．９９ （２Ｈ， ｍ）， ６．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．６１−７．６４ （１Ｈ， ｍ）， ８．４５ （１Ｈ， ｓ）， ８．５７ （３Ｈ， ｂｓ）， １０．６９ （１Ｈ， ｂｓ）．
【０１１６】
実施例１７
｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝酢酸メチル 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．００ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２４−２．３２ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．２５ （２Ｈ， ｓ）， ３．５９ （３Ｈ， ｓ）， ３．９７−３．９９ （２Ｈ， ｍ）， ４．７５ （２Ｈ， ｓ）， ６．４９ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．７２−７．７５ （２Ｈ， ｍ）， ８．３９−８．４２ （１Ｈ， ｍ）， ８．５６ （３Ｈ， ｂｓ）．実施例１８
｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝酢酸 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．００ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２０−２．３１ （１Ｈ， ｍ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．２０ （２Ｈ， ｓ）， ３．９７−３．９９ （２Ｈ， ｍ）， ４．６４ （２Ｈ， ｓ）， ６．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．４６ （３Ｈ， ｂｓ）．
実施例１９
（２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリルアミド 二塩酸塩
１） ｛［６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （１．５ ｇ， ３．６ ｍｍｏｌ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） 溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％， 油性， ０．２１ ｇ， ５．４ ｍｍｏｌ） を加え、１０分間撹拌した。反応液にＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．９ ｇ， ５．４ ｍｍｏｌ） を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化して、トリフルオロメタンスルホン酸３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル （１．５ ｇ，
収率７５％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．３３−２．４２０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．９７−３．０１ （２Ｈ， ｍ）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ７．４ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）．
２） トリフルオロメタンスルホン酸３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル （１．５ ｇ， ２．８ ｍｍｏｌ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） 溶液に、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０２１ ｇ， ０．０３０ ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン （４．２ ｍｌ， ３０ ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル （０．６５ ｍｌ， ６．０ ｍｍｏｌ） を加え、７０℃で６時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｅ）−３−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリル酸エチル （０．８７ ｇ， 収率６２％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．３４−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ４．２５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．３３−４．３６ （４Ｈ， ｍ）， ６．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｓ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．８９−７．９１ （１Ｈ， ｍ）， ８．１３−８．１４ （１Ｈ， ｍ）．
３） （２Ｅ）−３−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリル酸エチル （０．６２ ｇ， １．３ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （５ ｍｌ）−メタノール （５ ｍｌ） 溶液に１規定 水酸化ナトリウム水溶液 （５ ｍｌ） を加え、室温で１２時間撹拌した。１規定 塩酸を注ぎ酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化して、（２Ｅ）−３−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリル酸 （０．４１ ｇ， 収率７０％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．３６−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ３．１５ （２Ｈ， ｓ）， ４．３５ （２Ｈ， ｓ）， ４．３０−４．４０ （１Ｈ， ｍ）， ６．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ）， ７．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．２６ （１Ｈ， ｓ）， ７．２８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４５ （１Ｈ， ｓ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｓ）．
４） （２Ｅ）−３−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリル酸 （０．３０ ｇ， ０．６３ ｍｍｏｌ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） 溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 （０．２３ ｇ， １．２ ｍｍｏｌ） および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールアンモニウム塩 （０．１８ ｇ， １．２ ｍｍｏｌ） を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、｛［６−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２５ ｇ， 収率８３％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．３５−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ２．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ， ｓ）， ５．４９ （２Ｈ， ｂｓ）， ６．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３３−７．３７ （３Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．１ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
５） （２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリルアミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．９８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２８−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４３ （３Ｈ， ｓ）， ３．１８−３．１９ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４−３．９６ （２Ｈ， ｍ）， ６．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ）， ７．１１−７．１２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．４５ （５Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ）， ７．６０−７．６２ （１Ｈ， ｍ）， ８．１３−８．１４ （１Ｈ， ｍ）， ８．４５ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１１７】
実施例２０
（２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリル酸 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２４−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．０９ （２Ｈ， ｓ）， ３．９６−３．９９ （２Ｈ， ｍ）， ６．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４３−７．４６ （３Ｈ， ｍ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ８．１６−８．２６ （２Ｈ， ｍ）， ８．３６ （３Ｈ， ｂｓ）．
実施例２１
（２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリル酸エチル 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．００ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．２２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．３１−２．３４ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．２１ （２Ｈ， ｓ）， ３．９７ （２Ｈ， ｓ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｓ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ８．３６ （２Ｈ， ｓ）， ８．５２ （３Ｈ， ｂｓ）．
実施例２２
４−（｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−フロ酸エチル 二塩酸塩
１） ｛［６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．４０ ｇ， ０．９５ ｍｍｏｌ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） 溶液に、炭酸カリウム （０．２８ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ） および５−クロロメチル−２−フランカルボン酸エチル （０．３８ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ） を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−フロ酸エチル （０．４３ ｇ， 収率８０％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．３７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ２．３５−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ４．３５ （２Ｈ， ｓ）， ４．３５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．３８ （２Ｈ， ｓ）， ４．９２ （２Ｈ， ｓ）， ６．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ６．７２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１１−７．１６ （３Ｈ， ｍ）， ７．３９−７．４１ （２Ｈ， ｍ）．
２） ４−（｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝メチル）−２−フロ酸エチル 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２．２６−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．２８ （２Ｈ， ｓ）， ３．９９ （２Ｈ， ｓ）， ４．２５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ５．１４ （２Ｈ， ｓ）， ６．５３−６．５６ （１Ｈ， ｍ）， ６．７４−６．７５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．８１−７．８４ （１Ｈ， ｍ）， ８．５１ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８ （３Ｈ， ｂｓ）．
実施例２３
（｛２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］キノリン−３−イル｝メチル）アミン 二塩酸塩
１） ｛［６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．４０ ｇ， ０．９５ ｍｍｏｌ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） 溶液に、炭酸カリウム （０．２８ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）、４−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾール塩酸塩 （０．３７ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン （０．３１ ｍｌ， ２．２ ｍｍｏｌ） を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（｛２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］キノリン−３−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．３２ ｇ， 収率６３％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ２．３５−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， ２．７０ （３Ｈ， ｓ）， ３．５０−３．５３ （２Ｈ， ｍ）， ４．３６ （２Ｈ， ｓ）， ４．３９ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．０９ （１Ｈ， ｓ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．３ Ｈｚ）， ９．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
２） （｛２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メトキシ］キノリン−３−イル｝メチル）アミン 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．１６−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．６０ （３Ｈ， ｓ）， ３．３５−３．３８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９９ （２Ｈ， ｓ）， ５．０８ （２Ｈ， ｓ）， ６．８２ （２Ｈ， ｓ）， ７．３５−７．３９ （３Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．４７ （２Ｈ， ｍ）， ７．８８−７．８９ （１Ｈ， ｍ ）， ８．６３ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１１８】
実施例２４
｛［６−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝アミン 二塩酸塩
１） ｛［６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．４０ ｇ， ０．９５ ｍｍｏｌ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） 溶液に、炭酸カリウム （０．２８ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ） および４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール （０．２９ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ） を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、｛［６−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．３８ ｇ， 収率７５％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３９ （９Ｈ， ｓ）， ２．１７ （３Ｈ， ｓ）， ２．２４ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１−２．４１ （１Ｈ， ｍ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， ３．４９−３．５２ （２Ｈ， ｍ）， ４．３５−４．３８ （２Ｈ， ｍ）， ４．４７ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．０ Ｈｚ）， ９．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ｛［６−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝アミン 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．００ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．０８ （３Ｈ， ｓ）， ２．１８ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．２９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．２３−３．２４ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４−３．９９ （２Ｈ， ｍ）， ４．８９ （２Ｈ， ｓ）， ６．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４５（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．７３−７．７５ （１Ｈ， ｍ）， ８．４９ （３Ｈ， ｂｓ）．
実施例２５
（２−イソブチル−６−メトキシ−４−フェニルキノリン−３−イル）メチルアミン
１） ２−イソブチル−６−メトキシ−４−フェニルキノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ７．４０−７．５０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （３Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）．
融点：１０７−１０９℃
２） ２−イソブチル−６−メトキシ−４−フェニルキノリン−３−カルボニトリル （１．００ ｇ， ３．１６ ｍｍｏｌ） と ２５％ アンモニア水 （４ ｍｌ）、テトラヒドロフラン （３０ ｍｌ）、メタノール （５０ ｍｌ） の混合物に、ラネーニッケル （１ ｍｌ） を加え、水素雰囲気下、０．５ ＭＰａ、室温で６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物 （０．４４ ｇ， 収率４４％） を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４９ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ３．７７ （２Ｈ， ｓ）， ６．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．２５−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_２Ｏとして
計算値： Ｃ， ７８．７１； Ｈ， ７．５５； Ｎ， ８．７４．
実測値： Ｃ， ７８．７０； Ｈ， ７．６５； Ｎ， ８．６６．
融点：７３−７６℃
【０１１９】
実施例２６
２−｛［３−（アミノメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド 二塩酸塩
１） ６−ブロモ−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．３０−７．４５ （３Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．７０ （２Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．９ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）．融点：１２８−１２９℃
２） トルエン （１０ ｍｌ） に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム （０．０１５ ｇ， ０．６５ ｍｍｏｌ） とラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル （０．１２ ｇ， ０．１９ ｍｍｏｌ） とを加え、４０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、６−ブロモ−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−３−カルボニトリル （０．５０ ｇ， １．３０ ｍｍｏｌ） とｔｅｒｔ−ブタノール （０．２５ ｍｌ， ２．６１ ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１８８ ｇ， １．９６ ｍｍｏｌ） とを加え、窒素雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却後、０．１規定 塩酸 （１０ ｍｌ） を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液にトルエン （５０ ｍｌ） を加え、有機層を水 （１０ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサンで結晶化して、６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−３−カルボニトリル （０．４０ ｇ， 収率８２％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３４ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．００−７．１０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ９．２ Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：１２７−１２９℃
３） ６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−３−カルボニトリル （０．２２ ｇ， ０．５８ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （１ ｍｌ） 溶液にトリフルオロ酢酸 （５ ｍｌ） を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮して得られた粗結晶を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、４−（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−イソブチルキノリン−３−カルボニトリル （０．１７ ｇ， 収率９２％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ６．１９ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．７５−６．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．４３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ９．２ Ｈｚ）， ７．４５−７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：２５６−２５７℃
４） ２−｛［３−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ４．４３ （２Ｈ， ｓ）， ５．６９ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５１ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．７５−６．８５ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．４５ （３Ｈ， ｍ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ９．４ Ｈｚ）， ７．５５−７．７０ （１Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ）．
融点：１６３−１６５℃
５） ２−｛［３−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド （０．１１ ｇ， ０．２９ ｍｍｏｌ） と ２５％ アンモニア水 （２ ｍｌ）、テトラヒドロフラン （２ ｍｌ） およびメタノール （１０ ｍｌ） の混合物に、ラネーニッケル （１ ｍｌ） を加え、水素 （０．５ ＭＰａ） 雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチル （５０ ｍｌ） と１０％ 炭酸カリウム水溶液 （２５ ｍｌ） とに分液した。有機層を飽和食塩水 （１０ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物を得た。これを酢酸エチル （２ ｍｌ） に溶解し、４規定 塩化水素の酢酸エチル （１ ｍｌ） 溶液を加えた。反応液を濃縮して得られた粗結晶を、ジイソプロピルエーテル−メタノールから再結晶することにより表題化合物 （０．０７８ ｇ， 収率５９％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１．０２ （６Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ７．５ Ｈｚ）， ２．２５−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０５−３．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．９５ （１Ｈ， ｍ）， ４．０５−４．２５ （１Ｈ， ｍ）， ４．３９ （２Ｈ， ｓ）， ６．５９ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．３７ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．４５−７．８０ （６Ｈ， ｍ）， ８．２０−８．３５ （１Ｈ， ｍ）， ８．４６ （３Ｈ， ｂｓ）．
融点：２１２℃ （分解）
実施例２７
２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド 二塩酸塩
１） （２−イソブチル−６−メトキシ−４−フェニルキノリン−３−イル）メチルアミン （０．５０ ｇ， １．５７ ｍｍｏｌ） のジクロロメタン （１０ ｍｌ） 溶液に、１．０ Ｍ 三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 （３．９ ｍｌ） を添加し、室温で２０時間撹拌した。反応液に酢酸エチル （１００ ｍｌ） と飽和重曹水 （５０ ｍｌ） とを加えて室温で１７時間撹拌した。有機層を分離し、飽和重曹水 （２０ ｍｌ） で２回、飽和食塩水 （１０ ｍｌ） で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン （１０ ｍｌ） に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （０．３７ ｍｌ， １．６ ｍｍｏｌ） を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル （１００ ｍｌ） と飽和食塩水 （２０ ｍｌ） とに分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶をトルエン−酢酸エチルから再結晶して、（６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．５３ ｇ， 収率８３％） を無色結晶で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．９７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３７ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．７５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．５４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ６．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ７．１０−７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．６０ （４Ｈ， ｍ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ９．６９ （１Ｈ， ｓ）．融点：２２５℃ （分解）
２） ［６−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ４．２５−４．３５ （３Ｈ， ｍ）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ）， ５．６３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５５ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．１５−７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ９．２ Ｈｚ）， ７．５０−７．６０ （３Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：２０１−２０２℃
３） ［６−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−２−イソブチル−４−フェニルキノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．１０ ｇ， ０．２１ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （５ ｍｌ） 溶液にトリフルオロ酢酸 （５ ｍｌ） を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル （５０ ｍｌ） と１０％ 炭酸カリウム水溶液 （１００ ｍｌ） とに分液した。水層を分離し、酢酸エチル−イソプロパノール （１０：１， ２５ ｍｌ） で２回抽出した。有機層と抽出液とを合わせて、飽和食塩水 （１０ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物を得た。得られた無色油状物を酢酸エチル （２ ｍｌ） に溶解し、４規定 塩化水素の酢酸エチル （１ ｍｌ） 溶液を加えた。反応液を濃縮して得られた残留物を、ジイソプロピルエーテル−メタノールで結晶化することにより表題化合物 （０．０６２ ｇ， 収率６７％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．２０−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ３．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ３．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）， ４．３８ （２Ｈ， ｓ）， ６．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．４０−７．５０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．６０−７．７０ （３Ｈ， ｍ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ）， ８．２５−８．４０ （１Ｈ， ｍ）， ８．４８ （３Ｈ， ｂｓ）．融点：２５６−２５７℃
【０１２０】
実施例２８
２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） ２−｛［３−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ３．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ４．４２ （２Ｈ， ｓ）， ５．７１ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ７．２５−７．４５ （４Ｈ， ｍ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９，
９．２ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：１８４−１８６℃
２） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．６０ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ２．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ３．７８ （２Ｈ， ｓ）， ４．３４ （２Ｈ， ｓ）， ５．６８ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５８ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．２５−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：１７５−１７７℃
実施例２９
３−（アミノメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボン酸メチル
１） ３−シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボン酸メチル（実施例５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３０−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．３５−７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．７０ （１Ｈ， ｍ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２５−８．３５ （１Ｈ， ｍ）， ８．４１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ）．
融点：９６−９７℃
２） ３−（アミノメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボン酸メチル（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０６ （６Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ６．６ Ｈｚ）， １．６２ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３５−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ３．８１ （２Ｈ， ｓ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ７．２０−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ８．００−８．０５ （１Ｈ， ｍ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ_２２Ｈ_２３ＦＮ_２Ｏ_２として
計算値： Ｃ， ７２．１１； Ｈ， ６．３３； Ｎ， ７．６４．
実測値： Ｃ， ７２．０４； Ｈ， ６．３２； Ｎ， ７．５０．
融点：１３８−１３９℃
【０１２１】
実施例３０
［６−（ベンジルオキシ）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルアミン
１） ６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル （１．５ ｇ， ４．７ ｍｍｏｌ） とベンジルブロミド （０．６１ ｇ， ５．１ ｍｍｏｌ） とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） 溶液に、炭酸カリウム （０．７１ ｇ， ５．１ ｍｍｏｌ） を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチル （５０ ｍｌ） と水 （１００ ｍｌ） とに分液した。水層を分離し、酢酸エチル （５０ ｍｌ） で抽出した。有機層と抽出液とを合わせて、飽和食塩水 （５０ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化させると、６−（ベンジルオキシ）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル （１．７ ｇ， 収率９１％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ５．００ （２Ｈ， ｓ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．２０−７．４５ （９Ｈ， ｍ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２
Ｈｚ）．
融点：１３７−１３８℃
２） ［６−（ベンジルオキシ）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルアミン（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４９ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ２．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ３．７７ （２Ｈ， ｓ）， ４．９１ （２Ｈ， ｓ）， ６．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．２５−７．４０ （８Ｈ， ｍ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏとして
計算値： Ｃ， ８１．９１； Ｈ， ７．３７； Ｎ， ６．８２．
実測値： Ｃ， ８１．７９； Ｈ， ７．１８； Ｎ， ６．６４．
融点：１１９−１２０℃
実施例３１
３−（アミノメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボン酸 二塩酸塩
１） ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボン酸メチル（実施例５（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ６．６ Ｈｚ）， １．４３ （９Ｈ， ｓ）， ２．３５−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ２．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ４．１０−４．２５ （１Ｈ， ｍ）， ４．３５−４．５５ （２Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．９ Ｈｚ）．
融点：１５１−１５３℃
２） ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボン酸（実施例６（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， ６．６ Ｈｚ）， １．４３ （９Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ４．１０−４．２５ （１Ｈ， ｍ）， ４．４０−４．５５ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６０ （１Ｈ， ｍ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ９．０ Ｈｚ）．融点：２１４−２１６℃
３） ３−（アミノメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボン酸 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．１６ （６Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ９．６ Ｈｚ）， ２．２０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ４．１５−４．５０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．７０ （３Ｈ， ｍ）， ７．７５−７．９０ （１Ｈ， ｍ）， ８．２０−８．３０ （１Ｈ， ｍ）， ８．４０−８．５０ （１Ｈ， ｍ）， ８．６０−８．７５ （１Ｈ， ｍ）．融点：２５６−２５９℃
【０１２２】
実施例３２
３−（アミノメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボキサミド
１） ［６−（アミノカルボニル）−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４３ （９Ｈ， ｓ）， ２．３５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９９ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ７．１ Ｈｚ）， ４．１０−４．２５ （２Ｈ， ｍ）， ４．４０−４．５５ （２Ｈ， ｍ）， ５．５８ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．９６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１５−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ７．９ Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）．
融点：２４７−２４８℃
２） ［６−（アミノカルボニル）−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．３２ ｇ， ０．７０ ｍｍｏｌ） とトリフルオロ酢酸 （４ ｍｌ） との混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチル−テトラヒドロフラン （１：１， ５０ ｍｌ） と１０％ 炭酸カリウム水溶液 （５０ ｍｌ） とに分液した。有機層を飽和食塩水 （１５ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた粗結晶をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶することにより表題化合物 （０．１５ ｇ， 収率６１％） を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０６ （６Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ６．７ Ｈｚ）， １．５８ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３５−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．８１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ）， ５．８０ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．０３ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２０−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．７０−７．８０ （１Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ８．８ Ｈｚ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）．
融点：２８５℃ （分解）
実施例３３
２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−チエン−２−イルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） ２−ブロモチオフェン （２．７ ｇ， １６ ｍｍｏｌ） のジメチルエーテル （３０ ｍｌ） 溶液に、−７８℃で１．６ Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（８．９ ｍｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間撹拌した後、２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド （２．０ ｇ， ６．４ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （１０ ｍｌ） 溶液を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間撹拌した後、０．１規定 塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して （２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）（チエン−２−イル）メタノン （０．９８ ｇ， 収率４６％） を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．１６ （６Ｈ， ｓ）， ０．９６ （９Ｈ， ｓ）， ５．３２ （２Ｈ， ｂｓ）， ６．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ８．８ Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， ４．８ Ｈｚ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ３．７ Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ４．８ Ｈｚ）．
２） ６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−チエン−２−イルキノリン−３−カルボニトリル （実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．１５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ６．４３ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１５−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．４３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ９．２ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ５．１ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：２４０℃ （分解）
３） ２−［（３−シアノ−２−イソブチル−４−チエン−２−イルキノリン−６−イル）オキシ］アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．５０ （２Ｈ， ｓ）， ５．６８ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５４ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２０−７．３５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ３．６ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ５．１ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：１９８−２００℃
４） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−チエン−２−イルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．５０ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．８７ （２Ｈ， ｓ）， ４．４１ （２Ｈ， ｓ）， ５．６７ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５７ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．００−７．１０ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ９．０ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２Ｓとして
計算値： Ｃ， ６５．０１； Ｈ， ６．２７； Ｎ， １１．３７．
実測値： Ｃ， ６５．１９； Ｈ， ６．５０； Ｎ， １１．１９．
融点：１５６−１５７℃
【０１２３】
実施例３４
２−｛［３−（アミノメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） （２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（実施例７（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．１０ （６Ｈ， ｓ）， ０．９３ （９Ｈ， ｓ）， ５．６３ （２Ｈ， ｂｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ６．８０−６．９５ （２Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．７５ （２Ｈ， ｍ）．
２） ４−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−イソブチルキノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．１５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．８７ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．１０−７．５０ （５Ｈ， ｍ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：２４６−２４９℃
３） ２−｛［３−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．４３ （２Ｈ， ｓ）， ５．６８ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５１ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ７．２５−７．５０ （４Ｈ， ｍ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ９．２ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：１５３−１５４℃
４） ２−｛［３−（アミノメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（８）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．５４ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７７ （２Ｈ， ｓ）， ４．３６ （２Ｈ， ｓ）， ５．６３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５４ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．２０−７．３０ （４Ｈ， ｍ）， ７．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：１４２−１４３℃
実施例３５
２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（３−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） 氷冷下、２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．０ ｇ、６．４ ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル （５０ ｍｌ） 溶液に１．０ Ｍ ｍ−トリルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液 （３０ ｍｌ， ３０ ｍｍｏｌ） を、３０分間かけて滴下した。反応液に氷水 （２５０ ｇ） を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）（３−メチルフェニル）メタノンを混合物で得た。得られた（２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）（３−メチルフェニル）メタノンの混合物 （１．４ ｇ） と５−メチル−３−オキソヘキサンニトリル （０．６０ ｇ， ４．７ ｍｍｏｌ） とのトルエン （５０ ｍｌ） 溶液にメタンスルホン酸 （０．３８ ｇ， ４．０ ｍｍｏｌ） を添加し、６時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル （１００ ｍｌ） と飽和重曹水 （１００ ｍｌ） とに分液し、有機層を飽和食塩水 （５０ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（３−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル （０．７３ ｇ，
収率３６％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．９９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２０−２．３５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４３ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ６．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．２５−７．６０ （５Ｈ， ｍ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， １０．２０ （１Ｈ， ｓ）．
融点：２７５℃ （分解）
２） ２−｛［３−シアノ−２−イソブチル−４−（３−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．４１ （２Ｈ， ｓ）， ５．６４ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．１５−７．５５ （５Ｈ， ｍ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：１２３−１２５℃
３） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（３−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（８）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．６０ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３０−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ２．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．７８ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．３４ （２Ｈ， ｓ）， ５．６３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ６．６０ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２５−７．４０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ９．２ Ｈｚ）， ７．４０−７．５０ （１Ｈ， ｍ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：９８−１０１℃
【０１２４】
実施例３６
２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（２−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） ６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（２−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル（実施例７（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．９９ （６Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， ６．６ Ｈｚ）， １．９６ （３Ｈ， ｓ）， ２．１５−２．３５ （１Ｈ， ｍ）， ２．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ７．３５−７．５５ （４Ｈ， ｍ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， １０．１９ （１Ｈ， ｓ）．
融点：２５４−２５６℃
２） ２−｛［３−シアノ−２−イソブチル−４−（２−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．０４ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．３７ （２Ｈ， ｓ）， ５．６６ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５１ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．１０−７．２０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．５５ （４Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：１７５−１７７℃
３） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（２−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（８）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， １１ Ｈｚ）， １．４５ （２Ｈ， ｂｓ）， １．９３ （３Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０１ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ７．３ Ｈｚ）， ３．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ）， ３．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ， ｓ）， ５．７３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ６．５６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１０−７．１５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．５０ （４Ｈ，
ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：１３５−１３７℃
実施例３７
２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−チエン−３−イルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） （２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）（チエン−３−イル）メタノン（実施例３３（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．１３ （６Ｈ， ｓ）， ０．９５ （９Ｈ， ｓ）， ５．５３ （２Ｈ， ｂｓ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ８．８ Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ５．１ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ５．１ Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ２．９ Ｈｚ）．
２） ６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−チエン−３−イルキノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ５．６７ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５， ４．９ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ）， ７．５０−７．６５ （２Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：２５７−２５９℃
３） ２−［（３−シアノ−２−イソブチル−４−チエン−３−イルキノリン−６−イル）オキシ］アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３０−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．４８ （２Ｈ， ｓ）， ５．６４ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５３ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ４．５ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ）， ７．６０−７．７０ （２Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：２１３−２１４℃
４） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−チエン−３−イルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．５１ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３０−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７５−３．８５ （２Ｈ， ｍ）， ４．４０ （２Ｈ， ｓ）， ５．６３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５７ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．１， ４．９ Ｈｚ）， ７．２５−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ４．９ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：１４４−１４７℃
【０１２５】
実施例３８
２−｛［３−（アミノメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） （２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）（３−フルオロフェニル）メタノン（実施例７（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．０９ （６Ｈ， ｓ）， ０．９２ （９Ｈ， ｓ）， ５．７５ （２Ｈ， ｂｓ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ６．８０−６．９５ （２Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．２５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．５０ （３Ｈ， ｍ）．
２） ４−（３−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−イソブチルキノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ５．４６ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．１０−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．４３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ）， ７．５０−７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：２７３−２７６℃
３） ２−｛［３−シアノ−４−（３−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ４．４３ （２Ｈ， ｓ）， ５．７４ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５２ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．１０−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ）， ７．５５−７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．融点：１８６−１９４℃
４） ２−｛［３−（アミノメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．５１ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７８ （２Ｈ， ｓ）， ４．３６ （２Ｈ， ｓ）， ５．６２ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ６．５５ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９０−７．３０ （３Ｈ， ｍ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ）， ７．４５−７．６０ （１Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．元素分析値 Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_３Ｏ_２Ｆ Ｈ_２Ｏとして
計算値： Ｃ， ６６．１５； Ｈ， ６．５６； Ｎ， １０．５２．
実測値： Ｃ， ６５．９２； Ｈ， ６．４３； Ｎ， １０．３１．
融点：１０６−１０９℃
実施例３９
２−｛［３−（アミノメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−イル］オキシ｝プロパンアミド
１） ６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−３−カルボニトリル （２．０ ｇ， ５．３ ｍｍｏｌ） と ２５％ アンモニア水 （６ ｍｌ）、テトラヒドロフラン （２５ ｍｌ） およびメタノール （１００ ｍｌ） の混合物にラネーニッケル （４ ｍｌ） を加え、水素 （０．５ ＭＰａ） 雰囲気下、室温で７時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物にトリフルオロ酢酸 （１０ ｍｌ） を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチル−イソプロパノール （４：１， １２５ ｍｌ） と１０％炭酸カリウム水溶液 （２００ ｍｌ） とに分液した。水層を分離し、酢酸エチル−イソプロパノール （４：１， １２５ ｍｌ） で抽出した。有機層と抽出液とを合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物にテトラヒドロフラン （５０ ｍｌ） を加えて溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （１．７ ｇ， ７．９ ｍｍｏｌ） を加えて、室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた粗結晶をトルエンから再結晶すると、［４−（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （２．０ ｇ， 収率９０％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９２ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ７．３ Ｈｚ）， ４．１０−４．２０ （１Ｈ， ｍ）， ４．３５−４．５０ （１Ｈ， ｍ）， ４．４３ （１Ｈ， ｓ）， ５．３８ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ７．１０−７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．５５ （１Ｈ， ｍ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ［４−（２−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２０ ｇ， ０．４７ ｍｍｏｌ） と２−クロロプロピオンアミド （０．０７６ ｇ， ０．７１ ｍｍｏｌ） とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （２０ ｍｌ） 溶液に炭酸カリウム （０．０９８ ｇ， ０．７１ ｍｍｏｌ） を加え、７５℃で２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル （１００ ｍｌ） と０．１ 規定 塩酸 （１５０ ｍｌ） とに分液した。水層を分離し、酢酸エチル （１００ ｍｌ） で抽出した。有機層と抽出液とを合わせ、飽和食塩水 （１００ ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルで結晶化させると、［６−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソエトキシ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．１５ ｇ， 収率６５％） を淡黄色結晶として得た。
３） ［６−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソエトキシ）−４−（２−フルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．１２ ｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ） に４規定 塩化水素の１，４−ジオキサン （５ ｍｌ） 溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル−イソプロパノール （４：１， １２５ ｍｌ） と１０％炭酸カリウム水溶液 （１００ ｍｌ） とに分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 （０．０７０ ｇ， 収率７３％） を無色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．３， ６．７ Ｈｚ）， １．４５ （２Ｈ， ｂｓ）， １．５１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７９ （２Ｈ， ｓ）， ４．４５−４．６５ （１Ｈ， ｍ）， ５．４０ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．３５ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５０−６．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．４０ （４Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．６０ （１Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
【０１２６】
実施例４０
２−｛［３−（アミノメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） ６−ブロモ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−４−フェニルキノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．１１ （９Ｈ， ｓ）， ３．１８ （２Ｈ， ｓ）， ７．４２−７．４７ （２Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．６５ （３Ｈ， ｍ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ８．６ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）．
融点：１６３−１６４℃
元素分析値 Ｃ_２１Ｈ_１９Ｎ_２Ｂｒとして
計算値： Ｃ， ６６．５０； Ｈ， ５．０５； Ｎ， ７．３８．
実測値： Ｃ， ６６．５０； Ｈ， ４．９５； Ｎ， ７．１３．
２） ６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−４−フェニルキノリン−３−カルボニトリル（実施例２６（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．１２ （９Ｈ， ｓ）， １．３３ （９Ｈ， ｓ）， ３．１７ （２Ｈ， ｓ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．４２−７．６２ （６Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：１２９−１３０℃
３） ２−（２，２−ジメチルプロピル）−６−ヒドロキシ−４−フェニルキノリン−３−カルボニトリル（実施例２６（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．１６ （９Ｈ， ｓ）， ３．３９ （２Ｈ， ｓ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．４５−７．５０ （２Ｈ， ｍ）， ７．６１−７．７３ （４Ｈ， ｍ）， ８．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ９．６７ （１Ｈ， ｂｓ）．
融点：１８１−１８２℃
４） ２−｛［３−シアノ−２−（２，２−ジメチルプロピル）−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．１９ （９Ｈ， ｓ）， ３．１７ （２Ｈ， ｓ）， ４．４１ （２Ｈ， ｓ）， ５．６９ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５２ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．４１−７．４８ （２Ｈ， ｍ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．０ Ｈｚ）， ７．５７−７．６４ （３Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．融点：１８４−１８５℃
元素分析値 Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２として
計算値： Ｃ， ７３．７９； Ｈ， ６．２１； Ｎ， １１．２５．
実測値： Ｃ， ７３．７６； Ｈ， ６．１０； Ｎ， １１．０６．
５） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．０８ （９Ｈ， ｓ）， １．３４ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．０７ （２Ｈ， ｓ）， ３．８４ （２Ｈ， ｓ）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ）， ５．７３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ６．５５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２５−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．０ Ｈｚ）， ７．５１−７．５７ （３Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
融点：１５２−１５４℃
元素分析値 Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２として
計算値： Ｃ， ７３．１８； Ｈ， ７．２１； Ｎ， １１．１３．
実測値： Ｃ， ７２．９１； Ｈ， ７．２４； Ｎ， １０．８３．
実施例４１
２−｛［３−（アミノメチル）−２−ベンジル−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） ２−ベンジル−６−ヒドロキシ−４−フェニルキノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：４．５０ （２Ｈ， ｓ）， ６．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．１３−７．５０ （１２Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）．
融点：２３５．５−２３６℃
元素分析値 Ｃ_２３Ｈ_１６Ｎ_２Ｏとして
計算値： Ｃ， ８２．１２； Ｈ， ４．７９； Ｎ， ８．３３．
実測値： Ｃ， ８２．８８； Ｈ， ４．７６； Ｎ， ８．０８．
２） ２−［（２−ベンジル−３−シアノ−４−フェニルキノリン−６−イル）オキシ］アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：４．４０ （２Ｈ， ｓ）， ４．５６ （２Ｈ， ｓ）， ５．６３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５０ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ７．１９−７．４３ （６Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．６２ （５Ｈ， ｍ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：１７８−１７９℃
元素分析値 Ｃ_２５Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_２として
計算値： Ｃ， ７６．３２； Ｈ， ４．８７； Ｎ， １０．６８．
実測値： Ｃ， ７６．０６； Ｈ， ４．６６； Ｎ， １０．５２．
３） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−ベンジル−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成し、表題化合物（０．２９ ｇ， 収率７４％） を白色結晶として得た。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．３２ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．６８ （２Ｈ， ｓ）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ）， ４．５６ （２Ｈ， ｓ）， ５．８３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ６．５８ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１５−７．３０ （７Ｈ， ｍ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ７．４５−７．５４ （３Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
融点：１８０．５−１８２℃
【０１２７】
実施例４２
２−｛［３−（アミノメチル）−２−（シクロペンチルメチル）−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド
１） ２−（シクロペンチルメチル）−６−ヒドロキシ−４−フェニルキノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．２６−１．８０ （８Ｈ， ｍ）， ２．３５−２．５１ （１Ｈ， ｍ）， ３．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．３３−７．５３ （６Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：２３８−２３８．５℃
２） ２−｛［３−シアノ−２−（シクロペンチルメチル）−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．３４−１．８６ （８Ｈ， ｍ）， ２．４５−２．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．４１ （２Ｈ， ｓ）， ５．８９ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ７．４２−７．５４ （３Ｈ， ｍ）， ７．５７−７．６５ （３Ｈ， ｍ）， ８．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．融点：１７８−１７９℃
元素分析値 Ｃ_２４Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_２として
計算値： Ｃ， ７４．７８； Ｈ， ６．０１； Ｎ， １０．９０．
実測値： Ｃ， ７４．５５； Ｈ， ６．０５； Ｎ， １０．６６．
３） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−（シクロペンチルメチル）−４−フェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．３１−１．８８ （８Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．５７ （１Ｈ， ｍ）， ３．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７８ （２Ｈ， ｓ）， ４．３２ （２Ｈ， ｓ）， ５．７０ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．２２−７．２８ （３Ｈ， ｍ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．０ Ｈｚ）， ７．４７−７．５７ （３Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
融点：１５９−１６０℃
元素分析値 Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_２として
計算値： Ｃ， ７４．０１； Ｈ， ６．９９； Ｎ， １０．７９．
実測値： Ｃ， ７３．７９； Ｈ， ７．１０； Ｎ， １０．５６．
実施例４３
２−｛［３−（アミノメチル）−２，４−ジフェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド１） ６−ヒドロキシ−２，４−ジフェニルキノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：６．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ）， ７．５５−７．７０ （８Ｈ， ｍ）， ７．８７−７．９４ （２Ｈ， ｍ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， １０．３７ （１Ｈ， ｓ）．
融点：３２１−３２２℃
２） ２−［（３−シアノ−２，４−ジフェニルキノリン−６−イル）オキシ］アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：４．４３ （２Ｈ， ｓ）， ５．８１ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５２ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．４７−７．６６ （９Ｈ， ｍ）， ７．９３−８．０１ （２Ｈ， ｍ）， ８．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：２１０．５−２１１℃
３） ２−｛［３−（アミノメチル）−２，４−ジフェニルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．１６ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．７４ （２Ｈ， ｓ）， ４．３６ （２Ｈ， ｓ）， ５．８４ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５５ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．３３−７．４１ （３Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．６０ （６Ｈ， ｍ）， ７．４７−７．５７ （３Ｈ， ｍ）， ７．６４−７．７０ （２Ｈ， ｍ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
融点：２０５−２０７℃
【０１２８】
実施例４４
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−カルボン酸メチル 二塩酸塩
１） ［６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （１２．６ ｇ， ３０ ｍｍｏｌ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１００ ｍｌ） 溶液に水素化ナトリウム（６０％， 油性， １．８ ｇ， ４５ ｍｍｏｌ） を０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド （１６．０ ｇ， ４５ ｍｍｏｌ） を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （１２．２ ｇ， 収率７４％） を無色結晶として得た。
２） ［２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （１２．１６ ｇ， ２２ ｍｍｏｌ） 、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン （０．６１ ｇ， １．１ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム （０．２５ ｇ， １．１ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （３．４ ｍｌ， ２４．２ ｍｍｏｌ）、メタノール （３０ ｍｌ） およびテトラヒドロフラン （５０ ｍｌ） の混合物を、封管中、０．５ ＭＰａ の一酸化炭素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−カルボン酸メチル （６．８４ ｇ， 収率６７％） を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．１４−２．２７ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ４．２５−４．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．０６−８．１０ （２Ｈ， ｍ）， ８．２３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．７ Ｈｚ）．
融点：１９２．５−１９３．５℃
３） ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−カルボン酸メチル （０．１０ ｇ， ０．２２ ｍｍｏｌ） に、４規定 塩化水素の１，４−ジオキサン （５ ｍｌ） 溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで結晶化すると、３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−カルボン酸メチル 二塩酸塩 （０．１２
ｇ， 収率９２％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３１−２．４４ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ３．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ３．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｓ）， ８．３０−８．３７ （２Ｈ， ｍ）， ８．５５ （３Ｈ， ｂｓ）．
融点：２６１−２６３℃
実施例４５
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−カルボン酸
二塩酸塩
１） ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−カルボン酸（実施例６（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．４９ （４Ｈ， ｍ）， ３．１８ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ４．４９ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．３３−７．３８ （３Ｈ， ｍ）， ８．１９ （１Ｈ， ｍ）， ８．２８−８．４１ （２Ｈ， ｍ）．
融点：２７６−２７７℃
２） ３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−カルボン酸 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ２．２８−２．４４ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ３．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ８．３４−８．４５ （２Ｈ， ｍ）， ８．６２ （３Ｈ， ｂｓ）．
融点：２８４−２８６℃
【０１２９】
実施例４６
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド 二塩酸塩
１） ｛［６−（アミノカルボニル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．２９−２．４８ （１Ｈ， ｍ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ３．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ５．２６ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．８４ （１Ｈ， ｓ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．０８ （２Ｈ， ｂｓ）， ８．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ．
融点：２０６−２０８℃
２） ３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−カルボキサミド 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．３２−２．４９ （４Ｈ， ｍ）， ３．１７ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５９ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．８９ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．２１−８．３３ （３Ｈ， ｍ）， ８．４２ （３Ｈ， ｂｓ）．
融点：１９４−１９６℃
実施例４７
２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル
１） ［２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （２．７６ ｇ， ５．０ ｍｍｏｌ） 、ビスピナコラートボロン （１．５２ ｇ， ６．０ ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン （１：１） 錯体 （０．１１ ｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム （１．４７ ｇ， ７．５ ｍｍｏｌ） およびジメチルスルホキシド （３０ ｍｌ） の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物と、２−クロロチアゾール （０．９６ ｇ， ５．０ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０．５８ ｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム （３．４６ ｇ， ２５ ｍｍｏｌ）、エタノール （５ ｍｌ）、トルエン （３０ ｍｌ） および水 （５ ｍｌ） の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で１０時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルを混合物として得た。得られた混合物のテトラヒドロフラン （４ ｍｌ） 溶液に、４規定 塩化水素の１，４−ジオキサン （４ ｍｌ） 溶液を添加し、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、５％炭酸カリウム水溶液（１００ ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル （０．０８ ｇ， 収率１５％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３９ （２Ｈ， ｂｓ）， １．４２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ２．３５−２．５０ （４Ｈ， ｍ）， ３．０３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ３．８１ （２Ｈ， ｓ）， ４．４２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｓ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．７ Ｈｚ）．
融点：１５０−１５２℃
【０１３０】
実施例４８
２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 二塩酸塩
１） ［２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．５０ ｇ， ０．９０ ｍｍｏｌ） 、ビスピナコラートボロン （０．２５ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン （１：１） 錯体 （０．０２０ ｇ， ０．０２７ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム （０．２７ ｇ， ２．７ ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド （２０ ｍｌ） の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で１５分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物と、２−クロロチアゾール （０．１７ ｇ， ０．９０ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０．１０ ｇ， ０．０９０ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム （０．６３ ｇ， ４．５ ｍｍｏｌ）、エタノール （４ ｍｌ）、トルエン （２０ ｍｌ） および水 （４ ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で１７時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた混合物をテトラヒドロフラン−メタノール （１：１， ８ ｍｌ） に溶解し、１規定 水酸化ナトリウム水溶液 （２ ｍｌ）を加えて室温で１５分間撹拌した。反応液に１規定 塩酸 （５０ ｍｌ） を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン （１：１， １００ ｍｌ） で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 （０．１７ ｇ， 収率 ３６％） を淡黄色結晶で得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４３ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ）， ４．４１ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．８０−７．９５ （１Ｈ， ｍ）， ８．１０−８．２５ （１Ｈ， ｍ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ９．１ Ｈｚ）．
２） ２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．１６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５６ （３Ｈ， ｓ）， ３．２８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｓ）， ７．４４（２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ）， ８．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）， ８．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ８．９ Ｈｚ）．実施例４９
２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド 二塩酸塩
１） ［６−［４−（アミノカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．００ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３９ （９Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ７．３０−７．４５ （４Ｈ， ｍ）， ７．６７ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ）， ８．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ８．８ Ｈｚ）．
融点：２５６−２５８℃
２） ２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド 二塩酸塩（実施例２７（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３０−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４３ （３Ｈ， ｓ）， ３．００−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９５−４．０５ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．４５ （２Ｈ， ｍ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．７５−７．８０ （１Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．１５−８．２５ （１Ｈ， ｍ）， ８．２６ （１Ｈ， ｓ）， ８．３５ （３Ｈ， ｂｓ）， ８．４５−８．６０ （１Ｈ， ｍ）．融点：２１２℃ （分解）
【０１３１】
実施例５０
２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸イソプロピル 二塩酸塩
１） ２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 （０．２６ ｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）、ｎ−トリブチルホスフィン （０．２５ ｍｌ， １．０ ｍｍｏｌ）、イソプロパノ−ル （０．５ ｍｌ）およびテトラヒドロフラン （１０ ｍｌ） の混合物に、１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン （０．２５ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ） を添加し、室温で２時間撹拌した。析出した結晶を除き、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸イソプロピル （０．２０ ｇ， 収率７１％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．３４−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２８−４．３７ （３Ｈ， ｍ）， ５．２０−５．３３ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｓ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ９．０ Ｈｚ）．
融点：１９０．５−１９１℃
２） ２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸イソプロピル 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．２９−２．４６ （１Ｈ， ｍ）， ２．６０ （３Ｈ， ｓ）， ３．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．０３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ５．０２−５．２１ （１Ｈ， ｍ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｓ）， ８．４３−８．４９ （２Ｈ， ｍ）， ８．５５ （１Ｈ， ｍ）， ８．６０ （３Ｈ， ｂｓ）．
融点：２３３−２３５℃
実施例５１
｛［６−（ベンジルオキシ）−４−ブチル−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチル｝アミン 二塩酸塩
１） ２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド （４．９７ ｇ， １６．０ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （５０ ｍｌ） 溶液に１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液 （２０ ｍｌ） を−７８℃でゆっくり適下し、適下終了後、−７８℃で３０分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ペンタン−１−オン （３．４５ ｇ， 収率７０％） を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：０．１８ （６Ｈ， ｓ）， ０．９５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ０．９９ （９Ｈ， ｓ）， １．２７−１．５０ （２Ｈ， ｍ）， １．６２−１．７７ （２Ｈ， ｍ）， ２．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ５．９３ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．８ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）．
２） ４−ブチル−６−ヒドロキシ−２−イソブチルキノリン−３−カルボン酸メチル（実施例１（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．８３−０．９２ （９Ｈ， ｍ）， １．３３−１．４５ （２Ｈ， ｍ）， １．５８−１．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．２１ （１Ｈ， ｍ）， ２．７９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．８１−２．８７ （２Ｈ， ｍ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．０ Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ９．５２ （１Ｈ， ｂｓ）．
融点：１６９−１６９．５℃
元素分析値 Ｃ_１９Ｈ_２５ＮＯ_３として
計算値： Ｃ， ７２．３５； Ｈ， ７．９９； Ｎ， ４．４４．
実測値： Ｃ， ７２．１１； Ｈ， ７．９４； Ｎ， ４．５６．
３） ６−（ベンジルオキシ）−４−ブチル−２−イソブチルキノリン−３−カルボン酸メチル（実施例３０（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， １．３７−１．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．３８ （１Ｈ， ｍ）， ３．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．２８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．０３ （３Ｈ， ｓ）， ５．２９ （２Ｈ， ｓ）， ７．３２−７．４９ （６Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ９．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）．
融点：１５４−１５５℃
４） ［６−（ベンジルオキシ）−４−ブチル−２−イソブチルキノリン−３−イル］メタノール（実施例１（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９５−０．９９ （９Ｈ， ｍ）， １．４２−１．６１ （４Ｈ， ｍ）， １．７８ （１Ｈ， ｂｓ）， ２．１５−２．２９ （１Ｈ， ｍ）， ２．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．０６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ５．２１ （２Ｈ， ｓ）， ７．２４−７．４０ （５Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．４９ （２Ｈ， ｍ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
融点：１２１−１２２℃
５） ［６−（ベンジルオキシ）−４−ブチル−２−イソブチルキノリン−３−イル］メタノール （１．４３ ｇ， ３．８ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （２０ ｍｌ） 溶液に、トリエチルアミン （０．６４ ｍｌ， ４．６ ｍｍｏｌ） およびメタンスルホニルクロリド （０．３６ ｍｌ， ４．６ ｍｍｏｌ） を添加し、０℃で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （３０ ｍｌ） で溶解させ、フタルイミドカリウム （１．４１ ｇ， ７．６ ｍｍｏｌ） を添加し、室温で６時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−｛［６−（ベンジルオキシ）−４−ブチル−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン （１．８１ ｇ， 収率９４％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：０．８０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．０８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， １．２６−１．４６ （４Ｈ， ｍ）， ２．２０−２．３６ （１Ｈ， ｍ）， ３．２１ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ）， ５．２５ （２Ｈ， ｓ）， ７．３１−７．４３ （６Ｈ， ｍ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．７３−７．８６ （４Ｈ， ｍ）， ９．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）．
融点：１６６−１６８℃
６） 加熱還流中の２−｛［６−（ベンジルオキシ）−４−ブチル−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン （１．７５ ｇ， ３．５ ｍｍｏｌ） のエタノール （５０ ｍｌ） 溶液に、ヒドラジン一水和物 （０．５ ｍｌ， １０．５ ｍｍｏｌ） を添加し、１時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン （２０ ｍｌ） で溶解させ、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル （０．９６ ｍｌ， ４．２ ｍｍｏｌ） を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、｛［６−（ベンジルオキシ）−４−ブチル−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （１．３２ ｇ， 収率７９％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：０．９４−０．９９ （９Ｈ， ｍ）， １．４３−１．５６ （１３Ｈ， ｍ）， ２．１６−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．８３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．９５−３．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．４３ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ５．２１ （２Ｈ， ｓ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．２９−７．４１ （４Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．４９ （２Ｈ， ｍ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_３として
計算値： Ｃ， ７５．５９； Ｈ， ８．４６； Ｎ， ５．８８．
実測値： Ｃ， ７５．４５； Ｈ， ８．１８； Ｎ， ５．７４．
融点：１３１−１３２℃
７） ｛［６−（ベンジルオキシ）−４−ブチル−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチル｝アミン 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：０．９４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ０．９７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３７−１．６１ （４Ｈ， ｍ）， ２．０６−２．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．２１−３．３９ （４Ｈ， ｍ）， ４．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ５．４６ （２Ｈ， ｓ）， ７．３１−７．４６ （３Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．５７ （２Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ８．８０ （３Ｈ， ｂｓ）．
融点：２１１−２１３℃
【０１３２】
実施例５２
３−（アミノメチル）−４−ブチル−２−イソブチルキノリン−６−オール 二塩酸塩
１） ｛［６−（ベンジルオキシ）−４−ブチル−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチル｝アミン （０．９５ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ） および５％パラジウム−炭素 （１．０ ｇ） のテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）−エタノール（２０ ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を留去した。残留物を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、［（４−ブチル−６−ヒドロキシ−２−イソブチルキノリン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．６８ ｇ， 収率８８％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：０．９６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．４５ （９Ｈ， ｓ）， １．５２−１．６９ （４Ｈ， ｍ）， ２．１６−２．３２ （１Ｈ， ｍ）， ３．１８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．６０ （２Ｈ， ｓ）， ５．４６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．５７ （１Ｈ， ｓ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ８．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， １０．０１ （１Ｈ， ｂｓ）．
融点：１９８−２００℃
２） ３−（アミノメチル）−４−ブチル−２−イソブチルキノリン−６−オール 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：０．９７−１．０１ （９Ｈ， ｍ）， １．５２−１．６３ （４Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．１９−３．２９ （４Ｈ， ｍ）， ４．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｓ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．７６ （３Ｈ， ｂｓ）， １１．０６ （１Ｈ， ｂｓ）．
融点：２４３−２４４℃
実施例５３
２−｛［３−（アミノメチル）−４−ブチル−２−イソブチルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド 二塩酸塩
１） ｛［６−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−４−ブチル−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：０．９７−１．０４ （９Ｈ， ｍ）， １．４８−１．７５ （１３Ｈ， ｍ）， ２．１５−２．３４ （１Ｈ， ｍ）， ２．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ４．４６ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ４．６３ （２Ｈ， ｓ）， ５．７７ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．６１ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．０ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
融点：２０５．５−２０７℃
２） ２−｛［３−（アミノメチル）−４−ブチル−２−イソブチルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：０．９７−０．９９ （９Ｈ， ｍ）， １．５３−１．６３ （４Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．２４ （１Ｈ， ｍ）， ３．２６−３．３４ （４Ｈ， ｍ）， ４．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ４．７８ （２Ｈ， ｓ）， ７．５０ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ９．３ Ｈｚ）， ８．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ８．７９ （３Ｈ， ｂｓ）．
融点：２１８−２２０℃
【０１３３】
実施例５４
｛［６−（ベンジルオキシ）−４−ヘキシル−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチル｝アミン 二塩酸塩
１） １−（２−アミノ−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）ヘプタン−１−オン（実施例５１（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：０．１８ （６Ｈ， ｓ）， ０．８３−０．８７ （３Ｈ， ｍ）， ０．９９ （９Ｈ， ｓ）， １．２３−１．４３ （６Ｈ， ｍ）， １．６５−１．７５ （２Ｈ， ｍ）， ２．８６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ５．９３ （２Ｈ， ｂｓ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ６．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．８ Ｈｚ）， ７．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）．
２） ４−ヘキシル−６−ヒドロキシ−２−イソブチルキノリン−３−カルボン酸メチル（実施例１（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．８８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ０．９１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．２２−１．４２ （６Ｈ， ｍ）， １．５８−１．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．０５−２．２１ （１Ｈ， ｍ）， ２．７８−２．８９ （４Ｈ， ｍ）， ３．９６ （３Ｈ， ｓ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ９．２ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ９．８２ （１Ｈ， ｂｓ）．
融点：１４２−１４３℃
元素分析値 Ｃ_２１Ｈ_２９ＮＯ_３として
計算値： Ｃ， ７３．４４； Ｈ， ８．５１； Ｎ， ４．０８．
実測値： Ｃ， ７３．２３； Ｈ， ８．２６； Ｎ， ４．００．
３） ６−（ベンジルオキシ）−４−ヘキシル−２−イソブチルキノリン−３−カルボン酸メチル（実施例３０（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．２６−１．４８ （６Ｈ， ｍ）， １．５５−１．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２３−２．３６ （１Ｈ， ｍ）， ３．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ３．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ４．０３ （３Ｈ， ｓ）， ５．２９ （２Ｈ， ｓ）， ７．３５−７．４８ （６Ｈ， ｍ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ９．３ Ｈｚ）， ９．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
融点：１２２−１２３℃
４） ［６−（ベンジルオキシ）−４−ヘキシル−２−イソブチルキノリン−３−イル］メタノール（実施例１（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ０．９６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３０−１．３７ （４Ｈ， ｍ）， １．４２−１．６２ （４Ｈ， ｍ）， １．８７ （１Ｈ， ｂｓ）， ２．１４−２．２８ （１Ｈ， ｍ）， ２．８８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ４．８８ （２Ｈ， ｓ）， ５．２０ （２Ｈ， ｓ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．３０−７．４２ （４Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．４８ （２Ｈ， ｍ），
７．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
融点：８２−８３℃
元素分析値 Ｃ_２７Ｈ_３５ＮＯ_２として
計算値： Ｃ， ７９．９６； Ｈ， ８．７０； Ｎ， ３．４５．
実測値： Ｃ， ７９．９０； Ｈ， ８．４９； Ｎ， ３．３０．
５） ２−｛［６−（ベンジルオキシ）−４−ヘキシル−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（実施例５１（５）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：０．８３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ０．９６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．０４−１．２４ （４Ｈ， ｍ）， １．３０−１．３９ （４Ｈ， ｍ）， ２．１２−２．２５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ３．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ５．０７ （２Ｈ， ｓ）， ５．１９ （２Ｈ， ｓ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．２７−７．４７ （６Ｈ， ｍ）， ７．６７−７．８０ （４Ｈ， ｍ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
融点：１４０−１４０．５℃
６） ｛［６−（ベンジルオキシ）−４−ヘキシル−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５１（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ０．９８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．２６−１．６４ （１７Ｈ， ｍ）， ２．１３−２．３５ （１Ｈ， ｍ）， ２．８４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ２．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ４．４１ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ５．２１ （２Ｈ， ｓ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．２９−７．５１ （６Ｈ， ｍ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
元素分析値 Ｃ_３２Ｈ_４４Ｎ_２Ｏ_３として
計算値： Ｃ， ７６．１５； Ｈ， ８．７９； Ｎ， ５．５５．
実測値： Ｃ， ７６．１６； Ｈ， ８．５９； Ｎ， ５．３９．
融点：１２５．５−１２６℃
７） ｛［６−（ベンジルオキシ）−４−ヘキシル−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチル｝アミン 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：０．８９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ０．９７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３０ （４Ｈ， ｂｓ）， １．４９ （４Ｈ， ｂｓ）， ２．０９−２．２２ （１Ｈ， ｍ）， ３．２２−３．３６ （４Ｈ， ｍ）， ４．３０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ５．４４ （２Ｈ， ｓ）， ７．３２−７．５４ （４Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）， ８．５１ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．７７ （３Ｈ， ｂｓ）．
融点：１９５−１９７℃
実施例５５
３−（アミノメチル）−４−ヘキシル−２−イソブチルキノリン−６−オール 二塩酸塩
１） ［（４−ヘキシル−６−ヒドロキシ−２−イソブチルキノリン−３−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５２（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：０．８６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．０６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．２４−１．３５ （４Ｈ， ｍ）， １．４６−１．６９ （１３Ｈ， ｍ）， ２．１８−２．２９ （１Ｈ， ｍ）， ３．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）， ３．３０ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．５９ （２Ｈ， ｂｓ）， ５．３１ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．５２ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．７０ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．３８ （１Ｈ， ｂｓ）．
融点：１７３−１７５℃
２） ３−（アミノメチル）−４−ヘキシル−２−イソブチルキノリン−６−オール 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：０．８９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ０．９８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．２６−１．３９ （４Ｈ， ｍ）， １．４９−１．６５ （４Ｈ， ｍ）， ２．０９−２．２１ （１Ｈ， ｍ）， ３．１９−３．２９ （４Ｈ， ｍ）， ４．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．４， ９．０ Ｈｚ）， ８．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．７８ （３Ｈ， ｂｓ）， １１．０７ （１Ｈ， ｂｓ）．
融点：２５７−２５８℃
【０１３４】
実施例５６
２−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−キノリニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル 二塩酸塩
１） ６−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−３−キノリンカルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０９ （９Ｈ， ｓ）， ２．４５ （３Ｈ， ｂｓ）， ３．１３ （２Ｈ， ｓ）， ６．２２ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．３０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．０ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．７ Ｈｚ）．
２） （６−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−３−キノリニル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （９Ｈ， ｓ）， １．３９ （９Ｈ， ｓ）， ２．４４ （３Ｈ， ｓ）， ３．００ （２Ｈ， ｓ）， ４．２３ （３Ｈ， ｂｓ）， ６．６２ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９０ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．０９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．１９−７．２３ （３Ｈ， ｍ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．３） ［４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０９ （９Ｈ， ｓ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ３．０７ （２Ｈ， ｓ）， ４．３０ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．３ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
４） ［４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３．９７ ｇ， ７．０ ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートボロン （３．５５ ｇ， １４．０ ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−ジクロロメタン （１：１） 錯体 （０．１５ ｇ， ０．２１ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム （２．０６ ｇ， ２１ ｍｍｏｌ） およびジメチルスルホキシド （５０ ｍｌ） の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物と、２−クロロチアゾール （２．６８ ｇ， １４．０ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０．８０ ｇ， ０．７ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム （２．９０ ｇ， ２１ ｍｍｏｌ）、エタノール （５ ｍｌ）、トルエン （３０ ｍｌ） および水 （５ ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で１０時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−キノリニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル （３．０２ ｇ， 収率７５％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１１ （９Ｈ， ｓ）， １．４０−１．４４ （１２Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ３．０６ （２Ｈ， ｓ）， ４．３６ （３Ｈ， ｂｓ）， ４．４３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ７．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｓ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．７ Ｈｚ）．
５） ２−（３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−キノリニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．１０ （９Ｈ， ｓ）， １．３２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．２３ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．０７ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．３１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．４３ （５Ｈ， ｂｓ）， ８．５８ （１Ｈ， ｓ）．
実施例５７
２−（３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−キノリニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 二塩酸塩
１） ２−［３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−キノリニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 （実施例６（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１１ （９Ｈ， ｓ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０ （２Ｈ， ｓ）， ４．３８ （２Ｈ， ｓ）， ７．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．２１ （１Ｈ， ｓ）， ８．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ９．０ Ｈｚ）．
２） ２−（３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−キノリニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．１０ （９Ｈ， ｓ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．０６ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．３９−７．５１ （４Ｈ， ｍ）， ７．８９−７．９３ （１Ｈ， ｍ）， ８．３１−８．５４ （６Ｈ， ｍ）．
【０１３５】
実施例５８
２−（３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−キノリニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド 二塩酸塩
１） ［６−［４−（アミノカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−３−キノリニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１９ （９Ｈ， ｓ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ３．２４ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．４３ （２Ｈ， ｂｓ）， ５．７３ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１７−７．２５ （４Ｈ， ｍ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）， ８．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｓ）．
２） ２−（３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−キノリニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．１１ （９Ｈ， ｓ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．２４ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．３５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．８０ （１Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）， ８．４３ （３Ｈ， ｂｓ）， ８．６０ （１Ｈ， ｓ）．
実施例５９
２−（（３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−キノリニル）オキシ）アセトアミド
１） ２−［［３−シアノ−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−キノリニル］オキシ］アセトアミド（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１１ （９Ｈ， ｓ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ３．１７ （２Ｈ， ｓ）， ４．４２ （２Ｈ， ｓ）， ５．７１ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５５ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ２−（（３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−キノリニル）オキシ）アセトアミド（実施例７（８）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０８ （９Ｈ， ｓ）， １．３７ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０６ （２Ｈ， ｓ）， ３．８４ （２Ｈ， ｓ）， ４．３４ （２Ｈ， ｓ）， ５．６７ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．２６−７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
実施例６０
｛［２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）キノリン−３−イル］メチル｝アミン 二塩酸塩
１） ｛［６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （２．５ ｇ， ５．９ ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル （０．５ ｍｌ， ７．２ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム （１．０ ｇ， ７．２ ｍｍｏｌ） およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、｛［６−（シアノメトキシ）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （１．４ ｇ， 収率５２％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ２．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．３０ （３Ｈ， ｓ）， ４．６４ （２Ｈ， ｓ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３３−７．３６ （３Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ｛［６−（シアノメトキシ）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．４６ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ） およびアジ化ナトリウム （０．１３ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ） のジメチルスルホキシド （１０ ｍｌ） 溶液に、塩化アンモニウム （０．２２ ｇ， ４．０ ｍｍｏｌ） を加え、７０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化し、｛［２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．４７ ｇ， 収率９３％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３９ （９Ｈ， ｓ）， ２．１７−２．１９ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０６−３．０７ （２Ｈ， ｍ）， ４．３１−４．３４ （３Ｈ， ｍ）， ５．３６ （２Ｈ， ｓ）， ６．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．６８−６．６９ （１Ｈ， ｍ）， ６．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３６−７．３７ （１Ｈ， ｍ）．
３） ｛［２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）キノリン−３−イル］メチル｝アミン（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．８６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．１７−２．２５ （１Ｈ， ｍ）， ２．３３ （３Ｈ， ｓ）， ２．９８ （２Ｈ， ｓ）， ３．８３ （２Ｈ， ｓ）， ５．３２ （２Ｈ， ｓ）， ６．６０ （１Ｈ， ｓ）， ７．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．６２ （２Ｈ， ｓ）， ８．２０ （４Ｈ， ｍ）．
【０１３６】
実施例６１
３−（｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン 二塩酸塩
１） ｛［６−（シアノメトキシ）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．４６ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアンモニウムクロリド （０．２１ ｇ， ３．０ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム （０．４３ ｇ， ４．０ ｍｍｏｌ）およびエタノール （１０ ｍｌ） の混合物を７０℃で１７時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン （１０ ｍｌ） に溶解し、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール （０．３２ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ） を加え、７０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（｛２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−［（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メトキシ］キノリン−３−イル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．１８ ｇ， 収率３５％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．２１−２．２４ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６−２．９７ （１Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．３１ （１Ｈ， ｍ）， ４．３３ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．８５ （２Ｈ， ｓ）， ６．５６ （１Ｈ， ｓ）， ６．７１−６．７３ （１Ｈ， ｍ）， ７．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．５６−７．５８ （１Ｈ， ｍ）．
２） ３−（｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．１４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．４４−２．４８ （１Ｈ， ｍ）， ２．５９ （３Ｈ， ｓ）， ３．１８ （２Ｈ， ｓ）， ４．１０−４．１１ （２Ｈ， ｍ）， ５．１７ （２Ｈ， ｓ）， ６．８４ （１Ｈ， ｓ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．７５−７．７９ （１Ｈ， ｍ）， ８．３７ （４Ｈ， ｂｓ）．
実施例６２
５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２−フロ酸メチル 二塩酸塩
１） ５−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２−フロ酸メチル（実施例５６（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．３６−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ４．３２ （３Ｈ， ｓ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ７．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｓ）， ８．１０−８．１４ （２Ｈ， ｍ）．
２） ５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２−フロ酸メチル 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３４−２．３６ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．１６ （２Ｈ， ｓ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ３．９８ （３Ｈ， ｓ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ７．３９−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）， ８．５０ （３Ｈ，
ｂｓ）．
実施例６３
５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２−フロ酸 二塩酸塩
１） ５−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２−フロ酸（実施例６（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．２２−２．２６ （１Ｈ， ｍ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３２ （２Ｈ， ｓ）， ４．３５ （２Ｈ， ｓ）， ４．８２（１Ｈ， ｂｓ）， ６．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ）， ７．２０−７．２３ （３Ｈ， ｍ）， ７．４１−７．４３ （２Ｈ， ｍ）， ７．６７ （１Ｈ， ｓ）， ８．１２−８．１３ （１Ｈ， ｍ）， ８．５５−８．５８ （１Ｈ， ｍ）．
２） ５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２−フロ酸 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３５−２．３８ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．０６ （２Ｈ， ｓ）， ３．９５ （３Ｈ， ｓ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ７．３０−７．３７ （３Ｈ， ｍ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｓ）， ８．５０ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１３７】
実施例６４
５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２−フルアミド
１） ｛［６−［５−（アミノカルボニル）−２−フリル］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．３１−２．３５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ３．１４−３．１６ （２Ｈ， ｍ）， ４．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ４．７９ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．７４ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．３７ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ７．１９−７．２２ （３Ｈ， ｍ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｓ）， ７．８２−７．８５ （１Ｈ， ｍ）， ８．０７−８．１１ （１Ｈ， ｍ）．
２） ｛［６−［５−（アミノカルボニル）−２−フリル］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．５ ｇ， １．０ ｍｍｏｌ） の酢酸エチル （５ ｍｌ） 溶液に、４規定 塩化水素の酢酸エチル （２ ｍｌ） 溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化した。得られた結晶を酢酸エチル （５ ｍｌ） に溶解し、トリエチルアミン （１ ｍｌ） を加えた。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化し、５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２−フルアミド （０．２９ ｇ， 収率７１％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．４１−２．４４ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．８１ （２Ｈ， ｓ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ）， ７．２０−７．２３ （３Ｈ， ｍ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｓ）， ７．９５−７．９９ （１Ｈ， ｍ）， ８．０９−８．１２ （１Ｈ， ｍ）．
実施例６５
２−｛［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド 二塩酸塩
１） ６−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， １．８１−２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．１２−３．１７ （２Ｈ， ｍ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．３３−７．３５ （４Ｈ， ｍ）， ７．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ９．０ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．４９ （１Ｈ， ｂｓ）．
２） ｛［６−ヒドロキシ−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， １．７５−１．８２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２ （３Ｈ， ｓ）， ２．９７−３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ４．２７−４．２８ （１Ｈ， ｍ）， ４．３３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．２３−７．２７ （３Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ）．
３） ｛［６−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２３（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， １．９０−１．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ３．２３−３．２４ （２Ｈ， ｍ）， ４．３４ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．３５ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．６４ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．６０ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４１ （２Ｈ， ｓ）．
４） ２−｛［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．６９−１．７７ （２Ｈ， ｍ）， ２．３１ （３Ｈ， ｓ）， ３．０２ （２Ｈ， ｓ）， ３．８２−３．８３ （２Ｈ， ｍ）， ４．２１ （２Ｈ， ｓ）， ６．４９ （１Ｈ， ｓ）， ７．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｓ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４３−７．５０ （２Ｈ， ｍ）， ８．０４−８．１０ （１Ｈ， ｍ）， ８．４８ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１３８】
実施例６６
２−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル 二塩酸塩
１） ２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（実施例５６（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．５６ （９Ｈ， ｓ）， １．８７−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０５−３．１１ （２Ｈ， ｍ）， ４．３３−４．３９ （３Ｈ， ｍ）， ４．４２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｓ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ９．０ Ｈｚ）．
２） ２−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．１２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．９１−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， ３．１４−３．１６ （２Ｈ， ｍ）， ４．０１−４．０２ （２Ｈ， ｍ）， ４．３２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｓ）， ８．２０−８．２３ （１Ｈ， ｍ）， ８．３４ （３Ｈ， ｂｓ）， ８．３５−８．３８ （１Ｈ， ｍ），
８．５９ （１Ｈ， ｓ）．
実施例６７
２−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 二塩酸塩
１） ２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例６（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４３ （９Ｈ， ｓ）， １．８８−１．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ３．１３−３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ４．３４ （２Ｈ， ｓ）， ４．３６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｓ）， ８．２２ （２Ｈ， ｓ）， ８．２８−８．２９ （１Ｈ， ｍ）．
２） ２−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．８０−１．９１ （２Ｈ， ｍ）， ２．４１ （３Ｈ， ｓ）， ３．０５−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９１ （２Ｈ， ｓ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｓ）， ８．１３−８．１６ （１Ｈ， ｍ）， ８．２５−８．２８ （１Ｈ， ｍ）， ８．２８ （３Ｈ， ｂｓ）， ８．４２ （１Ｈ， ｓ）．
実施例６８
２−［３−（アミノメチル）−２−プロピル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド 二塩酸塩
１） ｛［６−［４−（アミノカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７（７）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， １．９８−２０．９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ３．５８−３．６４ （２Ｈ， ｍ）， ４．４１−４．４３ （２Ｈ， ｍ）， ４．８９ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．８５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｓ）， ８．１８ （１Ｈ， ｓ）， ８．４７−８．５１ （１Ｈ， ｍ）， ９．０７−９．１０ （１Ｈ， ｍ）．
２） ２−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．２３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．０４−２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （３Ｈ， ｓ）， ３．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ４．１２−４．１３ （２Ｈ， ｍ）， ７．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．４２ （３Ｈ， ｂｓ）， ８．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ９．０ Ｈｚ）．
【０１３９】
実施例６９
２−｛［３−（アミノメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド 二塩酸塩
１） ６−ヒドロキシ−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．３９−０．４５ （２Ｈ， ｍ）， ０．４９−０．５８ （２Ｈ， ｍ）， １．２９−１．３８ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．２５−７．４３ （５Ｈ， ｍ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
２） ｛［６−ヒドロキシ−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．００−０．０１ （２Ｈ， ｍ）， ０．２３−０．２５ （２Ｈ， ｍ）， １．１０ （９Ｈ， ｓ）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ）， ２．５４−２．５６ （２Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ６．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ９．０ Ｈｚ）， ７．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．６９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ９．４２ （１Ｈ，
ｓ）．
３） ｛［６−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２３（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．５５−０．５８ （４Ｈ， ｍ）， １．３９ （９Ｈ， ｓ）， １．５２−１．５５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ３．２９−３．３１ （２Ｈ， ｍ）， ４．３５ （２Ｈ， ｓ）， ４．３５−４．３７ （２Ｈ， ｍ）， ４．３７ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．６５ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．６４ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３８−７．３９ （１Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５０ （１Ｈ， ｍ）．
４） ２−｛［３−（アミノメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝アセトアミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．２５−０．３２ （４Ｈ， ｍ）， １．８６−１．９２ （１Ｈ， ｍ）， ２．２２ （３Ｈ， ｓ）， ３．１１ （２Ｈ， ｓ）， ３．７３−３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｓ）， ６．４７ （１Ｈ， ｓ）， ７．１２−７．１５ （３Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．２３ （２Ｈ， ｍ）， ７．１８ （１Ｈ， ｓ）， ７．５５−７．５７ （１Ｈ， ｍ）， ８．３４ （４Ｈ， ｂｓ）．
実施例７０
（２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］アクリル酸エチル 二塩酸塩
１） 実施例１９（１）に示した方法と同様の方法でトリフルオロメタンスルホン酸３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イルを合成し、引き続き実施例１９（２）に示した方法と同様の方法で（２Ｅ）−３−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］アクリル酸エチルを合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， １．８５−１．９３ （２Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０４−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ４．２４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２５−４．４０ （３Ｈ， ｍ）， ６．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ８．７ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
２） （２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］アクリル酸エチル 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．２３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．８２−１．９２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２１ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．９６−３．９８ （２Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ８．１９ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．３０ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．４６ （３Ｈ， ｂｓ）．
実施例７１
（２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］アクリル酸 二塩酸塩
１） （２Ｅ）−３−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］アクリル酸（実施例７０（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， １．８６−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ３．２２ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．３３−４．３５ （２Ｈ， ｍ）， ４．４６ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ）， ７．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４４ （１Ｈ， ｓ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ）， ７．８９−７．９２ （１Ｈ， ｍ）．
２） （２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］アクリル酸 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．８９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．６５−１．７５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．７８−３．８２ （２Ｈ， ｍ）， ６．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ）， ７．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７． ２４ （１Ｈ， ｓ）， ７．２８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ）， ７．８９−７．９４ （１Ｈ， ｍ）， ８．０２−８．０６ （１Ｈ， ｍ）， ８．１４ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１４０】
実施例７２
（２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］アクリルアミド 二塩酸塩
１） ｛［６−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， １．９４−２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， ３．３７−３．４１ （２Ｈ， ｍ）， ４．３６ （２Ｈ， ｓ）， ４．９３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｓ）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．９５−７．９９ （１Ｈ， ｍ）， ８．４２ （１Ｈ，
ｂｓ）．
２） （２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］アクリルアミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．２３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．９９−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．６２ （３Ｈ， ｓ）， ３．４１ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．１２−４．１４ （２Ｈ， ｍ）， ６．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７． ３３ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５０−７．５２ （１Ｈ， ｍ）， ７．６１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．３１−８．３２ （１Ｈ， ｍ）， ８．４５−８．４６ （１Ｈ， ｍ）， ８．１４ （３Ｈ， ｂｓ）．
実施例７３
３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］プロパンアミド 二塩酸塩
１） ｛［６−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （２５０ ｍｇ， ０．５３ ｍｍｏｌ） のエタノール （５ ｍｌ） およびテトラヒドロフラン （５ ｍｌ） 溶液に５％パラジウム−炭素（０．１０ ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化し、｛［６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （２０４ ｍｇ， 収率８１％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．３１−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．４６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ３．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ３．００−３．０３ （２Ｈ， ｍ）， ４．３１ （２Ｈ， ｓ）， ５．２８ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．４０ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．１２−７．１５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５５−７．６１ （１Ｈ， ｍ）， ８．１７ （１Ｈ， ｂｓ）．
２） ３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］プロパンアミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．８４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．１１−２．１７ （１Ｈ， ｍ）， ２．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．３０ （３Ｈ， ｓ）， ２．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．０９ （２Ｈ， ｓ）， ３．８２−３．８８ （２Ｈ， ｍ）， ６．５７ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．０３ （１Ｈ， ｓ）， ７．０９ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５５−７．７６ （１Ｈ， ｍ）， ８．２７−８．３３ （１Ｈ， ｍ）， ８．３２ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１４１】
実施例７４
（２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリル酸エチル 二塩酸塩
１） （２Ｅ）−３−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリル酸エチル（実施例１９（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．３５−０．３８ （２Ｈ， ｍ）， ０．５４−０．５７ （２Ｈ， ｍ）， １．３２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．５５−１．５６ （１Ｈ， ｍ）， １．５６ （９Ｈ， ｓ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ４．２３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２５−４．４０ （３Ｈ， ｍ）， ６．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ８．７ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
２） （２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリル酸エチル 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．１８−０．２６ （２Ｈ， ｍ）， ０．３０−０．３５ （２Ｈ， ｍ）， １．０２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．１２−１．１９ （１Ｈ， ｍ）， ２．２６ （３Ｈ， ｓ）， ２．９５−２．９９ （２Ｈ， ｍ）， ３．７４−３．７９ （２Ｈ， ｍ）， ３．９５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２６−７．２８ （１Ｈ， ｍ）， ７．４３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ８．０１−８．０３ （１Ｈ， ｍ）， ８．０８−８．０９ （１Ｈ， ｍ）， ８．１９ （３Ｈ， ｂｓ）．
実施例７５
（２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリル酸 二塩酸塩
１） （２Ｅ）−３−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリル酸（実施例１９（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．５５−０．６０ （４Ｈ， ｍ）， １．２５−１．３６ （１Ｈ， ｍ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， ３．４５ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．３８ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．７２ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｓ）， ７．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．８６−７．９０ （１Ｈ， ｍ）．
２） （２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリル酸 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．１８−０．２１ （２Ｈ， ｍ）， ０．２２−０．３３ （２Ｈ， ｍ）， １．０２−１．５３ （１Ｈ， ｍ）， ２．２４ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （２Ｈ， ｓ）， ３．７５−３．７６ （２Ｈ， ｍ）， ６．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， ｓ）， ７．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ）， ８．１７ （４Ｈ， ｂｓ）．
【０１４２】
実施例７６
（２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリルアミド 二塩酸塩
１） ｛［６−［（１Ｅ）−３−アミノ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．５３−０．６７ （４Ｈ， ｍ）， １．２１−１．３４ （１Ｈ， ｍ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， ３．４２−３．４５ （２Ｈ， ｍ）， ４．４１ （２Ｈ， ｓ）， ４．９３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．２４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｓ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．９５−７．９８ （１Ｈ， ｍ）， ８．７３ （１Ｈ， ｂｓ）．
２） （２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリルアミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．１８ （２Ｈ， ｂｓ）， ０．３０−０．３３ （２Ｈ， ｍ）， １．１４−１．１８ （１Ｈ， ｍ）， ２．２５ （３Ｈ， ｓ）， ２．９８ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．７７ （２Ｈ， ｓ）， ６．４０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．１４−７．１６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４２ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．８８ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．９５−７．９８ （１Ｈ， ｍ）， ８．２２ （３Ｈ， ｂｓ）．
実施例７７
３−（アミノメチル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボン酸メチル
１） ４−ブロモアニリン （１４．９ ｇ， ８６．５ ｍｍｏｌ） を１２０℃に加熱し、２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド （３６．７ ｇ， ２０８ ｍｍｏｌ） を加えた。混合物を１８０℃に昇温し、塩化亜鉛 （１４．２ ｇ， １０４ ｍｍｏｌ） を加えた。混合物を２０５℃に昇温し、３時間撹拌した。反応液を１５０℃まで冷却し、４規定塩酸 （１００ ｍｌ） を加え、１５分間加熱還流した。この上清を除き、残渣に４規定塩酸 （１００ ｍｌ） を加えて、１５分間加熱還流した。上清を除いた残渣を酢酸 （８５ ｍｌ） に溶解し、１２０℃で濃塩酸 （８５ ｍｌ） を加えて１２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物に１規定水酸化ナトリウム水溶液 （２００ ｍｌ） を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（２，６−ジフルオロフェニル）メタノンの粗生成物 （７．８ ｇ） を得た。粗生成物 （５．２ ｇ） と５−メチル−３−オキソヘキサンニトリル （２．１ ｇ， １７ ｍｍｏｌ） とのトルエン （１００ ｍｌ） 溶液にメタンスルホン酸 （１．６ ｇ， １７ ｍｍｏｌ） を添加し、１７時間加熱還流した。反応液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、６−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−３−カルボニトリル （１．６ ｇ， 収率４．６％） を黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．１５−７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．７０ （２Ｈ， ｍ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ９．１ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ）．
２） ３−シアノ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボン酸メチル（実施例５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．９４ （３Ｈ， ｓ）， ７．１５−７．２５ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．７０ （１Ｈ， ｍ）， ８．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２０−８．３０ （１Ｈ， ｍ）， ８．４３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ）．
融点：１２５−１２６℃
３） ３−（アミノメチル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボン酸メチル（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．５０ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３５−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ３．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｓ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ８．５ Ｈｚ）， ７．４５−７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ８．０１ （１Ｈ， ｓ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ８．８ Ｈｚ）．
【０１４３】
実施例７８
Ｎ−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］アセトアミド 二塩酸塩
１） ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−カルボン酸（実施例４５（１））（２．２４ ｇ， ５．０ ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド （１．３ ｍｌ， ６．０ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８４ ｍｌ， ６．０ ｍｍｏｌ） およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （２０ ｍｌ） の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物にトルエン（３０ ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。得られた混合物を室温まで冷却し、９−フルオレニルメタノール （１．４７ ｇ， ７．５ ｍｍｏｌ） を添加し、１２時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニルカルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル （１．４５ ｇ， 収率４５％） を非晶質体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．４６ （４Ｈ， ｍ）， ２．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．０３−４．２１ （３Ｈ， ｍ）， ４．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ４．３２ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．０７−７．１２ （３Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．４１ （５Ｈ， ｍ）， ７．５３−７．６２ （３Ｈ， ｍ）， ７．７３−７．７７ （３Ｈ， ｍ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ３−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニルカルバミン酸 ９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル （１．２８ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （２０ ｍｌ） 溶液にピペリジン （１ ｍｌ） を添加し、室温で１時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［６−アミノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−３−キノリニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８１ ｇ， 収率９６．４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．２４−２．３８ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７５ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ４．３１ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．３７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．０６−７．１１ （３Ｈ， ｍ）， ７．３０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
３） ［６−アミノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−３−キノリニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２１ ｇ， ０．５ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （１０ ｍｌ） 溶液に、アセチルクロリド （０．０４ ｍｌ， ０．６ ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン （０．０８ ｍｌ， ０．６ ｍｍｏｌ） を添加し、室温で２時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［６−（アセチルアミノ）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−３−キノリニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．１９ ｇ， 収率 ８３％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．２８−２．４２ （１Ｈ， ｍ）， ２．６６ （３Ｈ， ｓ）， ２．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ４．２７−４．３３ （３Ｈ， ｍ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３２−７．３４ （３Ｈ， ｍ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ９．０ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
４） Ｎ−（３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル）アセトアミド 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ２．０３ （３Ｈ， ｓ）， ２．２４−２．３７ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｂｓ）， ３．２５ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．２２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ８．３５−８．４９ （４Ｈ， ｍ）， １０．５２ （１Ｈ， ｓ）．
【０１４４】
実施例７９
２−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル 二塩酸塩
１） 水素化ナトリウム（６０％， 油性， １２０ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ） のジメチルスルホキシド （１０ ｍｌ） 懸濁液に、トリメチルスルホキソニウムブロミド （６０５ ｍｇ， ３．５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に（２Ｅ）−３−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］アクリル酸エチル （０．７３ ｇ， １．５ ｍｍｏｌ） を加え室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化し、２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸エチル （０．６１ ｇ， 収率８１％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， １．５３−１．６０ （２Ｈ， ｍ）， １．８３−１．９１ （３Ｈ， ｍ）， ２．４７−２．５４ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．０１−３．０６ （２Ｈ， ｍ）， ４．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２９ （２Ｈ， ｓ）， ４．３２ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．０６−７．１２ （３Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
２） ２−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．８４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ０．９４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．０８−１．２０ （１Ｈ， ｍ）， １．２２−１．２８ （１Ｈ， ｍ）， １．６０−１．６４ （３Ｈ， ｍ）， １．６７−１．７２ （１Ｈ， ｍ）， ２．２４ （３Ｈ， ｓ）， ２．８６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ２．９８ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．７４ （２Ｈ， ｓ）， ３．８５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ ）， ６．９４ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４１−７．４２ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｓ）， ８．１８ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１４５】
実施例８０
２−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］シクロプロパンカルボン酸 二塩酸塩
１） ２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（実施例６（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３６−１．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， １．６６−１．６９ （１Ｈ， ｍ）， １．８６−１．９４ （３Ｈ， ｍ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５３−２．６２ （１Ｈ， ｍ）， ３．５０−３．５３ （２Ｈ， ｍ）， ４．３７ （２Ｈ， ｓ）， ４．４１ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１３−７．１６ （３Ｈ， ｍ），
７．４１−７．４３ （３Ｈ， ｍ）．
２） ２−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］シクロプロパンカルボン酸 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．１３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３７−１．４２ （１Ｈ， ｍ）， １．４８−１．５５ （１Ｈ， ｍ）， １．８９−２．００ （３Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， ３．３５ （２Ｈ， ｓ）， ４．０３ （２Ｈ， ｓ）， ７．２６ （１Ｈ， ｓ）， ７．４１−７．４４ （２Ｈ， ｍ）， ７．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｓ）， ８．３９ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．６１ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１４６】
実施例８１
２−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］シクロプロパンカルボキサミド 二塩酸塩
１） ｛［６−［２−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−４−（４−メチルフェニル）− ２−プロピルキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．２６−１．３３ （１Ｈ， ｍ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， １．６３−１．７０ （１Ｈ， ｍ）， １．９１−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ２．０４−２．１２ （１Ｈ， ｍ）， ２．４７−２．５４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， ３．５３−３．５７ （２Ｈ， ｍ）， ４．３８ （２Ｈ， ｓ）， ４．６６ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．８８ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．８６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．４３−７．４６ （３Ｈ， ｍ）， ８．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ２−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］シクロプロパンカルボキサミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．８４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ０．９２−０．９７ （１Ｈ， ｍ）， １．０９−１．１６ （１Ｈ， ｍ）， １．５８−１．６８ （３Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．０８ （１Ｈ， ｍ）， ２．２４ （３Ｈ， ｓ）， ３．０６ （２Ｈ， ｓ）， ３．７５−３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ６．７３ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．８９ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｓ）， ７．４０−７．４８ （１Ｈ， ｍ）， ８．０９ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．２９ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１４７】
実施例８２
３−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］プロパンアミド 二塩酸塩
１） ｛［６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７３（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， １．９３−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， ２．５５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ３．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ３．５５−３．５９ （２Ｈ， ｍ）， ４．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ４．６１ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．３２ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．０８ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．３０ （１Ｈ， ｓ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ３−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−プロピルキノリン−６−イル］プロパンアミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．８０−１．９２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ２．８６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ３．１９ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．９７ （２Ｈ， ｂｓ）， ６．７５（１Ｈ， ｓ）， ７．１４ （１Ｈ， ｓ）， ７．２８ （１Ｈ， ｓ）， ７．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．１４ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．３２ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１４８】
実施例８３
３−［３−（アミノメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］プロパンアミド 二塩酸塩
１） ｛［６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例７３（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．３５−０．４２ （２Ｈ， ｍ）， ０．５２−０．５７ （２Ｈ， ｍ）， １．２１−１．３６ （１Ｈ， ｍ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ２．４７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．９９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ３．０６−３．０９ （２Ｈ， ｍ）， ４．３１−４．３６ （３Ｈ， ｍ）， ５．３２ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．０９−７．１３ （３Ｈ， ｍ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｂｓ）．
２） ３−［３−（アミノメチル）−２−（シクロプロピルメチル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］プロパンアミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．４８−０．５５ （２Ｈ， ｍ）， ０．５９−０．６２ （２Ｈ， ｍ）， １．２６−１．３５ （１Ｈ， ｍ）， ２．３２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ２．８９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ３．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．０６ （２Ｈ， ｓ）， ６．７５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２６ （１Ｈ， ｓ）， ７．２７ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．６２（４Ｈ， ｂｓ）．
【０１４９】
実施例８４
１−｛２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エタノン 二塩酸塩
１） ２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸 （０．２７ ｇ， ０．５ ｍｍｏｌ） 、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 （０．０６ ｇ， ０．６ ｍｍｏｌ）、エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 （０．１２ ｇ， ０．６ ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール （０．０９ ｇ， ０．６ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （０．０８ ｍｌ， ０．６ ｍｍｏｌ） およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） の混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化し、｛［２−イソブチル−６−（４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２４ ｇ， 収率８５％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．３５−２．４７ （１Ｈ， ｍ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ３．４０ （５Ｈ， ｂｓ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ４．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ４．４７ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２０−７．２２ （３Ｈ， ｍ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．０５ （２Ｈ，
ｂｓ）， ８．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
２） ｛［２−イソブチル−６−（４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２３ ｇ， ０．４ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （１０ ｍｌ） 懸濁液に３．０Ｍメチルマグネシウムブロミド （０．４ ｍｌ， １．２ ｍｍｏｌ） を０℃で滴下した。滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［６−（４−アセチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−３−キノリニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２０ ｇ， 収率９５％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４３ （９Ｈ， ｓ）， ２．３４−２．４８ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ２．７０ （３Ｈ， ｓ）， ２．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．３４ （３Ｈ， ｂｓ）， ７．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｓ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．７ Ｈｚ）．
３） １−｛２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝エタノン 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．３１−２．４６ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．５７ （３Ｈ， ｓ）， ３．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ８．３１−８．５６ （５Ｈ， ｍ）， ８．５７ （１Ｈ， ｓ）．
【０１５０】
実施例８５
３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリンカルボニトリル 二塩酸塩
１） ［４−（４−メチルフェニル）−２−イソブチル−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３．８７ ｇ， ７．０ ｍｍｏｌ） 、シアン化亜鉛 （０．４９ ｇ， ４．２ ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （０．４０ ｇ， ０．３５ ｍｍｏｌ） および１−メチル−２−ピロリドン （４０ ｍｌ） の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［６−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−３−キノリニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （２．１８ ｇ， 収率７２％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．３４−２．４７ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．３４ （３Ｈ， ｂｓ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．７ Ｈｚ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
２） ３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリンカルボニトリル 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３４−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．１４ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｓ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．５９ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１５１】
実施例８６
Ｎ−（３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル）メタンスルホンアミド 二塩酸塩
１） ［６−アミノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−３−キノリニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２１ ｇ， ０．５ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （１０ ｍｌ） 溶液にメタンスルホニルクロリド （０．０５ ｍｌ， ０．６ ｍｍｏｌ） およびトリエチルアミン （０．０８ ｍｌ， ０．６ ｍｍｏｌ） を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、［２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−［（メチルスルホニル）アミノ］−３−キノリニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２１ ｇ， 収率８４％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．２９−２．４３ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９５ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ４．３０ （３Ｈ， ｂｓ）， ６．４６ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．０ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） Ｎ−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］メタンスルホンアミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２４−２．３７ （１Ｈ， ｍ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．０２ （３Ｈ， ｓ）， ３．２８ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．９９ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ８．４０−８．６１ （４Ｈ， ｍ）， １０．４１ （１Ｈ， ｂｓ）．
【０１５２】
実施例８７
１−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］エタノン 二塩酸塩
１） ［２−イソブチル−６−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （実施例８４（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ２．３６−２．５２ （４Ｈ， ｍ）， ３．３３ （３Ｈ， ｓ）， ３．４５ （３Ｈ， ｓ）， ３．５４ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ４．４８ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１７−７．２０ （３Ｈ， ｍ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ，
ｓ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
２） ［６−アセチル−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−３−キノリニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例８４（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．３４−２．４６ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ２．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．３４ （３Ｈ， ｂｓ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ）．
３） １−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］エタノン 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３４−２．５１ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， ３．１３ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｓ）， ８．２４−８．４６ （５Ｈ， ｍ）．
【０１５３】
実施例８８
２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］シクロプロパンカルボン酸エチル 二塩酸塩
１） ２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］シクロプロパンカルボン酸エチル（実施例７９（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， １．５４−１．６０ （１Ｈ， ｍ）， １．８３−１．９１ （１Ｈ， ｍ）， ２．３１−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．５４ （５Ｈ， ｍ）， ２．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ４．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２９ （３Ｈ， ｂｓ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ９．０ Ｈｚ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］シクロプロパンカルボン酸エチル 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．１８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３３−１．４２ （１Ｈ， ｍ）， １．４６−１．５３ （１Ｈ， ｍ）， １．９３−２．０３ （１Ｈ， ｍ）， ２．２６−２．３８ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．５８ （４Ｈ， ｍ）， ３．１６ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ４．０７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ ）， ７．１８ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．６５ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．２２ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．３９ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１５４】
実施例８９
２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］シクロプロパンカルボン酸 二塩酸塩
１） ２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］シクロプロパンカルボン酸（実施例６（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．３１−１．３８ （１Ｈ， ｍ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， １．５９−１．６６ （１Ｈ， ｍ）， １．８４−１．９０ （３Ｈ， ｍ）， ２．２６−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．５６−２．６１ （１Ｈ， ｍ）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２９ （３Ｈ， ｂｓ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．２７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．７ Ｈｚ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
２） ２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］シクロプロパンカルボン酸 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， １．２８−１．３７ （１Ｈ， ｍ）， １．４１−１．４９ （１Ｈ， ｍ）， １．８０−１．８８ （１Ｈ， ｍ）， ２．２７−２．３７ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （４Ｈ， ｍ）， ３．１９ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．９８ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．１８ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．２６ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．４３ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１５５】
実施例９０
２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］シクロプロパンカルボキサミド 二塩酸塩
１） ｛［６−［２−（アミノカルボニル）シクロプロピル］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−３−キノリニル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．２２−１．２９ （１Ｈ， ｍ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， １．５７−１．６７ （１Ｈ， ｍ）， ２．２８−２．４２ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．５４ （５Ｈ， ｍ）， ２．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２９ （３Ｈ， ｂｓ）， ５．３２ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．５８ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．０９−７．１２ （３Ｈ， ｍ）， ７．２５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．７ Ｈｚ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
２） ２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］シクロプロパンカルボキサミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．１５−１．２４ （１Ｈ， ｍ）， １．３２−１．４０ （１Ｈ， ｍ）， １．８３−１．９１ （１Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．３７ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．２３ （１Ｈ， ｂｓ）， ３．３３ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．０２ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．００ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１３−７．１７ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ７．６４−７．７８ （２Ｈ， ｍ）， ８．４４−８．６０ （４Ｈ， ｍ）．
【０１５６】
実施例９１
（２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−キノリニル］アクリル酸エチル 二塩酸塩
１） （２Ｅ）−３−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−キノリニル］アクリル酸エチル（実施例７０（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０９ （９Ｈ， ｓ）， １．３２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０６ （２Ｈ， ｓ）， ４．２４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．３５ （３Ｈ， ｂｓ）， ６．４１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．６， ８．８ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）．
２） （２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−４−（４−メチルフェニル）−２−ネオペンチル−６−キノリニル］アクリル酸エチル 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０８ （９Ｈ， ｓ）， １．２４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．２１ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．１７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４５−７．５２ （３Ｈ， ｍ）， ７．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ）， ８．１９−８．３４ （５Ｈ， ｍ）．
【０１５７】
実施例９２
［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］エチルカルバミン酸メチル 二塩酸塩
１） ［６−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （２．３８ ｇ， ５．０ ｍｍｏｌ） 、４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 （１２．５ ｍｌ， ５０ ｍｍｏｌ） およびエタノール （２０ ｍｌ） の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、１Ｎ 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］プロパン酸 （２．０１ ｇ， 収率８４％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３９ （９Ｈ， ｓ）， ２．２７−２．４３ （１Ｈ， ｍ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ２．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．０１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．４０ （２Ｈ， ｓ）， ４．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ４．５４ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．２２−７．２６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ８．７２ （１Ｈ， ｂｓ）．
２） ３−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］プロパン酸 （０．３８ ｇ， ０．８ ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド （０．２２ ｍｌ， １．０ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （０．１４ ｍｌ， １．０ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） の混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物にトルエン（２０ ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。得られた混合物を室温まで冷却し、メタノール （１ ｍｌ） を添加し、１２時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物を酢酸エチル （５ ｍｌ） に溶解し、４規定 塩化水素のジオキサン （５ ｍｌ） 溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］エチルカルバミン酸メチル 二塩酸塩 （０．０６ ｇ， 収率８５％） を非晶質体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ２．２８−２．３７ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．１３−３．２６ （４Ｈ， ｍ）， ３．４６ （３Ｈ， ｓ）， ４．０１ （２Ｈ， ｓ）， ７．１２−７．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．４６ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１５８】
実施例９３
Ｎ−｛２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］エチル｝−Ｎ’−メチル尿素 二塩酸塩
実施例９２（２）に示した方法と同様の方法で合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ２．２３−２．３６ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．８０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．１８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ３．４５ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．５７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０４ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．２３ （１Ｈ， ｓ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．６６−８．７４ （４Ｈ， ｍ）．
【０１５９】
実施例９４
［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］メタノール 二塩酸塩
１） ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−カルボン酸 （４．４８ ｇ， １０ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （５０ ｍｌ） 溶液に、クロロ炭酸エチル （１．６ ｍｌ， １５ ｍｍｏｌ） およびＮ−メチルモルホリン （１．６ ｍｌ， １５ ｍｍｏｌ） を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１０分間撹拌した。反応液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム （１．３２ ｇ， ３５ ｍｍｏｌ） およびメタノール （１０ ｍｌ） を添加し、室温で６時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルで結晶化して、［６−（ヒドロキシメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （２．４２ ｇ， 収率５５％） を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， １．７３ （１Ｈ， ｂｓ）， ２．３０−２．４４ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．３０ （３Ｈ， ｂｓ）， ４．７１ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．７ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
２） ［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］メタノール 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２６−２．４１ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．３２ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．０２ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．６１ （３Ｈ， ｂｓ）， ７．３３−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．４３−８．５６ （４Ｈ， ｍ）．
【０１６０】
実施例９５
Ｎ−｛２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］エチル｝アセトアミド 二塩酸塩
１） ３−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］プロパン酸 （１．９０ ｇ， ４．０ ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド （１．３ ｍｌ， ６．０ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン （０．８０ ｍｌ， ６．０ ｍｍｏｌ） およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （２０ ｍｌ） の混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物にトルエン （３０ ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。得られた混合物を室温まで冷却し、ベンジルアルコール （３ ｍｌ） を添加し、１２時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］エチルカルバミン酸ベンジル （０．８３ ｇ， 収率３５％） を非晶質体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．２９−２．４２ （１Ｈ， ｍ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ２．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．４１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．２８ （３Ｈ， ｂｓ）， ４．６８ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．０５ （２Ｈ， ｓ）， ７．０８−７．１０ （３Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．３６ （７Ｈ， ｍ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）．
２） ２−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］エチルカルバミン酸ベンジル （０．７０ ｇ， １．２ ｍｍｏｌ） および５％パラジウム−炭素 （０．５ ｇ） のテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）−エタノール（１０ ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を留去して、［６−（２−アミノエチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．４８ ｇ， 収率９０％） を非晶質体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．２７−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．７６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２．９０−２．９７ （４Ｈ， ｍ）， ４．２９ （３Ｈ， ｂｓ）， ７．０９−７．１３ （３Ｈ， ｍ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ８．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．６ Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ）．
３） 実施例７８（３）に示した方法と同様の方法で［６−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを合成し、引き続き実施例４４（３）に示した方法と同様の方法でＮ−｛２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］エチル｝アセトアミド 二塩酸塩を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．６９ （３Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．３８ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．７７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ３．１７−３．２０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９９ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．３０ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．１０−７．２１ （１Ｈ， ｍ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ７．８３−７．８８ （１Ｈ， ｍ）， ８．２５−８．４０ （４Ｈ， ｍ）．
【０１６１】
実施例９６
Ｎ−｛２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］エチル｝メタンスルホンアミド 二塩酸塩
実施例７８（３）に示した方法と同様の方法で（２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝キノリン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを合成し、引き続き実施例４４（３）に示した方法と同様の方法でＮ−｛２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］エチル｝メタンスルホンアミド 二塩酸塩を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２６ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．８０ （３Ｈ， ｓ）， ２．８７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．１３−３．１９ （２Ｈ， ｍ）， ３．２９ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．０２ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．０５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ８．３９−８．５３ （４Ｈ， ｍ）．
【０１６２】
実施例９７
６−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ヘキサン酸エチル 二塩酸塩
１） ６−｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ヘキサン酸エチル（実施例１３（３） に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．２５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， １．４３−１．５３ （２Ｈ， ｍ）， １．６１−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９−２．４３ （３Ｈ， ｍ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．１２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．３７ （３Ｈ， ｂｓ）， ６．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．３ Ｈｚ）， ９．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
２） ６−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ヘキサン酸エチル 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．１６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３０−１．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．６３−１．７１ （２Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．３５ （３Ｈ， ｍ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２５ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．８８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ）， ４．００−４．０７ （４Ｈ， ｍ ）， ６．６２ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．５１ （４Ｈ， ｂｓ）．
【０１６３】
実施例９８
６−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ヘキサン酸 二塩酸塩
１） ６−｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ヘキサン酸（実施例１３（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， １．４２−１．５３ （２Ｈ， ｍ）， １．６１−１．７９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９−２．４１ （３Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．２６ （２Ｈ， ｂｓ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ４．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ）， ４．４１ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３７−７．４４ （３Ｈ， ｍ）， ８．５４−８．６２ （１Ｈ， ｍ）．
２） ６−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ヘキサン酸 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， １．３０−１．４０ （２Ｈ， ｍ）， １．４５−１．５５ （２Ｈ， ｍ）， １．６３−１．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．２０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．２３−２．３４ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ３．８９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ３．９９ （２Ｈ， ｂｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．７８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．５６−８．６５ （４Ｈ， ｍ）．
【０１６４】
実施例９９
６−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ヘキサンアミド 二塩酸塩
１） ［６−［（６−アミノ−６−オキソヘキシル）オキシ］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， １．４３−１．５３ （２Ｈ， ｍ）， １．６１−１．８５ （４Ｈ， ｍ）， ２．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ２．３２−２．４３ （１Ｈ， ｍ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ３．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ３．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ４．３７ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．５４ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．６９ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．８４ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ７．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ９．２ Ｈｚ）， ９．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
２） ６−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ヘキサンアミド 二塩酸塩（実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３０−１．３８ （２Ｈ， ｍ）， １．４４−１．５３ （２Ｈ， ｍ）， １．６３−１．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．２３−２．３３ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．９０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．０４ （２Ｈ， ｂｓ）， ６．６７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．３ Ｈｚ）， ８．６６−８．６９ （４Ｈ， ｍ）．
【０１６５】
実施例１００
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシナート
１） ６−ブロモ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル（実施例７（６）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．４２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ）， ７．８０−７．９０ （２Ｈ， ｍ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシナート（実施例２６（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４４ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ３．０４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ４．６１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ９．０ Ｈｚ）， ７．３０−７．４０ （４Ｈ， ｍ）， ７．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
３） ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシナート（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４４ （１１Ｈ， ｂｓ）， ２．２５−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．６５ （２Ｈ， ｓ）， ３．７２ （２Ｈ， ｓ）， ４．４０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ６．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ９．０ Ｈｚ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
融点：１３４−１３５℃
【０１６６】
実施例１０１
１−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−２，３−ジオン
１） トルエン （２０ ｍｌ） に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム （０．０３０ ｇ， ０．１３ ｍｍｏｌ） とラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル （０．２５ ｇ， ０．４０ ｍｍｏｌ） とを加え、４０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、６−ブロモ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル （１．０ ｇ， ２．６ ｍｍｏｌ） と エチレンジアミン （０．４４ ｍｌ， ６．６ ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド （０．３５ ｇ， ３．７ ｍｍｏｌ） とを加え、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。冷却した反応液を酢酸エチルと飽和重曹水とに分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン （１００ ｍｌ） に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （０．７３ ｍｌ， ３．２ ｍｍｏｌ） を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−｛［３−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アミノ｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．８５ ｇ， 収率７０％） を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４３ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．０３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ３．３６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ４．５７ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．７４ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ９．１ Ｈｚ）， ７．３０−７．４０ （４Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ）．
２） ［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３９（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１（９Ｈ， ｓ）， １．４３ （９Ｈ， ｓ）， ２．２０−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．１０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）， ３．３０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）， ４．２０−４．２５ （３Ｈ， ｍ）， ４．３１ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．７２ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ９．０ Ｈｚ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
３） ［６−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．５０ ｇ， ０．８９ ｍｍｏｌ） の酢酸エチル （５０ ｍｌ） 溶液に飽和重曹水 （５０ ｍｌ） を加え、室温で激しく撹拌した。得られる混合物にクロログリオキシル酸エチル （０．３０ ｇ， ２．２ ｍｍｏｌ） を滴下し、３０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、｛｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アミノ｝（オキソ）酢酸エチル （０．５３ ｇ， 収率９０％） を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ０．９３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３３ （９Ｈ， ｓ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．３１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．８５−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．９０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ４．２５−４．３５ （３Ｈ， ｍ）， ４．７５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ）， ７．３０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．９ Ｈｚ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）．
４） １−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−２，３−ジオン（実施例３２（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．６６ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．３０−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．５５−３．６５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０ （２Ｈ， ｓ）， ３．８５−３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ７．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ９．０ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｂｓ）．
融点：２２９−２３３℃
【０１６７】
実施例１０２
３−（アミノメチル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボキサミド
１） ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボン酸メチル（実施例５（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．３５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ４．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ４．４９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ７．０５−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．４５−７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｓ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ）．
２） ３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボン酸（実施例６（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４３ （９Ｈ， ｓ）， ２．３５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）， ４．５１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ）， ７．０５−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６５ （１Ｈ， ｍ）， ８．０９ （１Ｈ， ｓ）， ８．１９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ）．
３） ［６−（アミノカルボニル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．０６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３８ （９Ｈ， ｓ）， ２．２０−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ３．０３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．３０ （２Ｈ， ｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．１５−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．５５−７．７５ （１Ｈ， ｍ）， ７．９０−７．９５ （１Ｈ， ｍ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．１７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ８．７ Ｈｚ）．
４） ３−（アミノメチル）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−イソブチルキノリン−６−カルボキサミド（実施例３２（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．０６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ３．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．８６ （２Ｈ， ｓ）， ７．０５−７．３５ （３Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．７５ （１Ｈ， ｍ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ８．７ Ｈｚ）．融点：１６５−１７１℃
【０１６８】
実施例１０３
４−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−２−オン
１） １，４−ジオキサン （３０ ｍｌ） に、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム （０．０１４ ｇ， ０．０６３ ｍｍｏｌ） とラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル （０．１２ ｇ， ０．１９ ｍｍｏｌ） とを加え、４０℃で３０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、６−ブロモ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル （０．５０ ｇ， １．３ ｍｍｏｌ） と ２−ピペラジノン （０．５０ ｍｌ， ５．０ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム （０．５７ ｇ， １．８ ｍｍｏｌ） とを加え、窒素雰囲気下、８０℃で２日間撹拌した。冷却した反応液を酢酸エチルと水とに分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−（３−オキソピペラジン−１−イル）キノリン−３−カルボニトリル （０．３５ ｇ， 収率７１％） を黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．４５−３．６０ （４Ｈ， ｍ）， ３．８１ （２Ｈ， ｓ）， ６．２２ （１Ｈ， ｓ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．３０−７．４５ （４Ｈ， ｍ）， ７．５３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．４ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ）．
２） ４−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−２−オン（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．５５ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．３５−３．４５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４５−３．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．７３ （２Ｈ， ｓ）， ３．７５ （２Ｈ， ｓ）， ６．２１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ）， ６．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．３７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
融点：１５５−１５７℃
【０１６９】
実施例１０４
Ｎ^２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシンアミド
１） ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシナート （０．５２ ｇ， １．２ ｍｍｏｌ） にトリフルオロ酢酸 （３ ｍｌ） を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物に酢酸エチル （５０ ｍｌ） とテトラヒドロフラン （５０ ｍｌ） および飽和重曹水 （２０ ｍｌ） を加えた。得られる混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル （０．４１ ｍｌ， １．８ ｍｍｏｌ） を加えて、室温で３時間撹拌した。有機層を分離して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化して、Ｎ−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシン （０．４７ ｇ， 収率８３％） を黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．１０−２．２５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．５６ （２Ｈ， ｓ）， ４．１４ （２Ｈ， ｓ）， ６．１７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ９．０ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） Ｎ−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシンアミド（実施例１９（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．００ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．１０−２．３０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４４ （３Ｈ， ｓ）， ２．８４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．５９ （２Ｈ， ｓ）， ４．１２ （２Ｈ， ｓ）， ６．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．１０−７．２５ （３Ｈ， ｍ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
３） Ｎ^２−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシンアミド（実施例３２（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．０５−２．５５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．３９ （２Ｈ， ｓ）， ３．７３ （２Ｈ， ｓ）， ６．１６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．０ Ｈｚ）， ７．２０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【０１７０】
実施例１０５
１−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−２，５−ジオン 二塩酸塩
１） ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシナート（実施例５（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， １．４４ （９Ｈ， ｓ）， ２．２０−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．８９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．６５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）， ４．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）， ４．３０ （１Ｈ， ｂｓ）， ４．４２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）， ６．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ９．０ Ｈｚ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシン （０．７８ ｇ， ３．８ ｍｍｏｌ） とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （０．１ ｍｌ） およびテトラヒドロフラン （２０ ｍｌ） の混合物に氷冷下オキサリルクロリド （０．３３ ｍｌ， ３．７ ｍｍｏｌ） を滴下した。混合物を氷冷下１時間撹拌してＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシルクロリドの粗生成物を得た。ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシナート （０．４０ ｇ， ０．７５ ｍｍｏｌ）、ピリジン （０．３ ｍｌ， ３．７ ｍｍｏｌ） およびテトラヒドロフラン （１００ ｍｌ） の混合物に、前記粗生成物を滴下した。得られる混合物を１時間撹拌した後、４−ジメチルアミノピリジン （０．０１ ｇ， ０．８２ ｍｍｏｌ） を加え、室温で２日間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分液した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル−Ｎ−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシナート （０．４７ ｇ， 収率８７％） を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．３７ （９Ｈ， ｓ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．６９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ）， ４．２２ （２Ｈ， ｓ）， ４．２５−４．４０ （３Ｈ， ｍ）， ５．０４ （２Ｈ， ｓ）， ５．６０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．２５−７．４０ （８Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．９ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）．
３） ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル−Ｎ−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシナート （０．４５ ｇ， ０．６２ ｍｍｏｌ）、１０％ パラジウム−炭素 （０．０４ ｇ）およびエタノール （１００ ｍｌ） の混合物を水素雰囲気下、室温で１日撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を１７時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルで結晶化して、［６−（２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．１６ ｇ， 収率４４％） を淡黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．１６ （２Ｈ， ｓ）， ４．２８ （２Ｈ， ｓ）， ４．２５−４．３５ （３Ｈ， ｍ）， ６．１３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ９．０ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
４） １−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−２，５−ジオン 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２５−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ３．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．９２ （２Ｈ， ｓ）， ３．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ４．２１ （２Ｈ， ｓ）， ７．２３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．４５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ８．８ Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．３５ （３Ｈ， ｂｓ）．
融点：２４９℃（分解）
【０１７１】
実施例１０６
［２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−３−イル］メチルアミン 二塩酸塩
１） ［６−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．６０ ｇ， １．４ ｍｍｏｌ） 、アジ化ナトリウム （０．１８ ｇ， ２．８ ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム （０．３０ ｇ， ３．６ ｍｍｏｌ） およびジメチルスルホキシド （８１０ ｍｌ） の混合物を７０℃で２日間撹拌した。反応液を酢酸エチルと０．１規定塩酸とに分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化して、［２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．３８ ｇ， 収率５７％） を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１．００ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， １．３９ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ２．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．７ Ｈｚ）．
２） ［２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−３−イル］メチルアミン 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ３．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．３３ （３Ｈ， ｂｓ）， ８．４３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ８．８ Ｈｚ）．
【０１７２】
実施例１０７
４−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１） ２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−ピペラジン−１−イルキノリン−３−カルボニトリル（実施例２６（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．９５−３．０５ （４Ｈ， ｍ）， ３．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．１０−３．２０ （４Ｈ， ｍ）， ６．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．３０−７．４５ （４Ｈ， ｍ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．３ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
２） ４−［３−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４７ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ３．１１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）， ３．５６ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝５．０ Ｈｚ）， ６．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．３０−７．４５ （４Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ９．３ Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ）．
３） ４−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ：１．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４６ （９Ｈ， ｓ）， １．４９ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．０１ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ３．５３ （４Ｈ， ｔ， Ｊ ＝５．１ Ｈｚ）， ３．７５ （２Ｈ， ｓ）， ６．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．２ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
【０１７３】
実施例１０８
３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン 二塩酸塩
１） ［６−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （３．０ ｇ， ７．０ ｍｍｏｌ） 、塩酸ヒドロキシルアミン （０．７３ ｇ， １１ ｍｍｏｌ） およびエタノール （７５ ｍｌ） の混合物にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド （１．２ ｇ， １１ ｍｍｏｌ） を添加し、７０℃で６時間撹拌した。沈殿物をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を酢酸エチル−テトラヒドロフランと水とに分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、［６−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （２．５ ｇ， 収率７９％） を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４３ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝４．７ Ｈｚ）， ４．４９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ）， ４．７５ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．４０−７．５０ （１Ｈ， ｍ）， ７．８０−７．９５ （１Ｈ， ｍ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
２） ［６−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２５ ｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン （１０ ｍｌ） −酢酸エチル （１０ ｍｌ） 溶液に Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール （０．２６ ｇ， １．６ ｍｍｏｌ） を加えて、３時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルと０．１Ｍ クエン酸水溶液とに分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化して、［２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２４ ｇ， 収率 ９０％） を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：０．９９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３８ （９Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４５ （３Ｈ， ｓ）， ２．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ７．０８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ７．３１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ８．８ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， １３．２１ （１Ｈ， ｂｓ）．
３） ３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３０−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ３．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．９ Ｈｚ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ）， ８．３６ （３Ｈ， ｂｓ）， １３．３３ （１Ｈ， ｂｓ）．
【０１７４】
実施例１０９
２−｛５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセトアミド 二塩酸塩
１） ［２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．１６ ｇ， ０．３３ ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアミド （０．０４７ ｇ， ０．５０ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム （０．０７０ ｇ， ０．５０ ｍｍｏｌ） およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （５ ｍｌ） の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−テトラヒドロフランと水に分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、［６−［２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．１２ ｇ， 収率 ６９％） を淡黄色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２５−４．４０ （３Ｈ， ｍ）， ５．３７ （２Ｈ， ｓ）， ５．５７ （１Ｈ， ｂｓ）， ５．９１ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１５−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．４０ （２Ｈ， ｍ）， ８．１０−８．２０ （２Ｈ， ｍ）， ８．３５−８．４０ （１Ｈ， ｍ）．
２） ２−｛５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセトアミド 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．３５−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．９９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）， ５．４８ （２Ｈ， ｓ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．４９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．９０ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２９ （３Ｈ， ｂｓ）， ８．４４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ）．
【０１７５】
実施例１１０
メチル Ｎ−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシナート
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシナート （３．０ ｇ， ７．０ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （１０ ｍｌ） 溶液にトリフルオロ酢酸 （８２０ ｍｌ） を加え、室温で６時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分液した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液とを合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物 （３．０ ｇ） をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） に溶解し、ヨウ化メチル （１．５ ｇ， ５．３ ｍｍｏｌ） と炭酸カリウム （０．７３ ｇ， ５．３ ｍｍｏｌ）とを加えて室温で２日間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水とに分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液とを合わせ、０．１Ｍ クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル Ｎ−［３−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシナート （１．６ ｇ， 収率７９％） を淡黄色粉末として得た。引き続き、実施例２５（２）に示した方法と同様の方法でメチル Ｎ−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］グリシナート （１．０ ｇ， 収率６２％， 淡黄色粉末） を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４４ （２Ｈ， ｂｓ）， ２．２０−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ３．７４ （２Ｈ， ｓ）， ３．７７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ４．４１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ６．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ９．０ Ｈｚ）， ７．１０−７．２０ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【０１７６】
実施例１１１
４−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］オキシ｝ブタン酸エチル ｐ−トルエンスルホン酸塩
１） ｛［６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （２．７ ｇ， ６．３ ｍｍｏｌ）、４−ブロモブタン酸エチル （１．４ ｇ， ７．０ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム （０．９７ ｇ， ７．０ ｍｍｏｌ） およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （３０ ｍｌ） の混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ブタン酸エチル （２．２ ｇ， 収率６７％） を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ：１．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．２３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．００−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９−２．３８ （１Ｈ， ｍ）， ２．４７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ２．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ４．１２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ）， ４．２８ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．２７−７．３３ （３Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ４−｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ブタン酸エチル （０．２ ｇ， ０．３７ ｍｍｏｌ） の酢酸エチル （１０ ｍｌ） 溶液に、４Ｎ 塩酸酢酸エチル （１０ ｍｌ） 溶液を添加し、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残留物に飽和重曹水を添加して中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して、４−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］オキシ｝ブタン酸エチル（０．１２ ｇ）の油状物を得た。該油状物とｐ−トルエンスルホン酸 １水和物（５７ ｍｇ， ０．２５ ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ ｍｌ）に溶解し、減圧下濃縮した。残留物をジエチルエーテルで結晶化して、表題化合物 （０．１１ ｇ， 収率５０％）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．１４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．８８−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３３−２．４２ （３Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）． ３．８４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．９４ （２Ｈ， ｓ）， ４．０２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ６．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ７．２７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．４２−７．４８ （５Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．９９ （３Ｈ， ｓ）．
元素分析値 Ｃ_３４Ｈ_４２Ｎ_２Ｏ_６Ｓとして
計算値： Ｃ， ６７．３０； Ｈ， ６．９８； Ｎ， ４．６２．
実測値： Ｃ， ６７．２１； Ｈ， ６．９１； Ｎ， ４．６９．
【０１７７】
実施例１１２
４−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］オキシ｝ブタン酸 二塩酸塩
１） ｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ブタン酸エチル （１．８ ｇ， ３．４ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （２０ ｍｌ）−エタノール （２０ ｍｌ） 溶液に、２規定 水酸化ナトリウム水溶液 （４ ｍｌ） を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１規定 塩酸を注ぎ酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化して、４−｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ブタン酸 （１．３ ｇ， 収率７６％） を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ： １．１１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ２．０５−２．１３ （２Ｈ， ｍ）， ２．３３−２．４２ （１Ｈ， ｍ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ２．５２−２．５７ （２Ｈ， ｍ）， ３．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．９０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ４．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ）， ４．６３ （１Ｈ， ｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ７．１９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４４−７．４８ （１Ｈ， ｍ）， ８．９２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）．
２） ４−｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ブタン酸を実施例１３（５）に示した方法と同様の方法で処理し、表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．８５−１．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６−２．４１ （３Ｈ， ｍ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ）， ３．８８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ）， ３．９７−４．０１ （２Ｈ， ｍ）， ６．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ ）， ７．６３−７．６６ （１Ｈ， ｍ）， ８．２５−８．４５ （４Ｈ， ｍ）．
【０１７８】
実施例１１３
４−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］オキシ｝ブタンアミド
１） ４−｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ブタン酸 （０．８ ｇ， １．６ ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 （０．３４ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール アンモニウム塩 （０．２４ ｇ， １．６ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） の混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチル−テトラヒドロフラン （２：１） 混合溶媒で抽出した。抽出液を飽和重曹水、１規定 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をイソプロピルエーテルから結晶化して、｛［６−（４−アミノ−４−オキソブトキシ）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６８ ｇ， 収率８４％） を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．９６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．３８ （９Ｈ， ｓ）， １．８１−１．９０ （２Ｈ， ｍ）， ２．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ２．３０−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４３ （３Ｈ， ｓ）， ２．７３−２．７８ （２Ｈ， ｍ）， ３．７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ４．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ）， ６．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｓ）， ７．０２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ）， ７．２７−７．３０ （３Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．３７ （３Ｈ， ｍ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ｛［６−（４−アミノ−４−オキソブトキシ）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．５ ｇ， ０．９９ ｍｍｏｌ） のトリフルオロ酢酸 （１０ ｍｌ） 溶液を０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られる溶液を飽和重曹水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をジエチルエーテルで結晶化して、表題化合物 （０．２５ ｇ， 収率６３％） を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．９８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．８１−１．９３ （２Ｈ， ｍ）， ２．１７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ２．３２−２．４１ （１Ｈ， ｍ）， ２．４４ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．３２ （２Ｈ， ｓ）， ３．５６ （２Ｈ， ｓ）， ３．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ）， ６．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ６．７３ （１Ｈ， ｓ）， ７．２４−７．２６ （３Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．３７ （３Ｈ， ｍ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【０１７９】
実施例１１４
５−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］オキシ｝ペンタン酸エチル 二塩酸塩
１） ｛［６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （２．７ ｇ， ６．３ ｍｍｏｌ）、５−ブロモペンタン酸エチル （１．４ ｇ， ７．０ ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム （０．９７ ｇ， ７．０ ｍｍｏｌ） およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （３０ ｍｌ） の混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５−｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ペンタン酸エチル （２．２ ｇ， 収率６７％） を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．２４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， １．７４−１．７８ （４Ｈ， ｍ）， ２．２９−２．３８ （３Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．７９−３．８３ （２Ｈ， ｍ）， ４．１１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２５−４．３３ （３Ｈ， ｍ）， ６．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．２８−７．３４ （３Ｈ， ｍ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ５−｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ペンタン酸エチルを実施例１３（５）に示した方法と同様の方法で処理し、表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．１５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， １．５８−１．７３ （４Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．３５ （１Ｈ， ｍ）， ２．３１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９７ Ｈｚ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．１５−３．２５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ）， ４．０２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ）， ３．９９ （２Ｈ， ｓ）， ６．６１ （１Ｈ， ｓ）， ７．３５−７．３６ （２Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．４８ （２Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｓ）， ８．３６−８．５５ （４Ｈ， ｍ）．
【０１８０】
実施例１１５
５−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］オキシ｝ペンタン酸 二塩酸塩
１） ５−｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ペンタン酸エチル （１．６ ｇ， ２．９ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （１０ ｍｌ）−エタノール （１０ ｍｌ） 溶液に２規定 水酸化ナトリウム水溶液 （３ ｍｌ） を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に１規定 塩酸を注ぎ酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテルで結晶化して、５−｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ペンタン酸 （１．３ ｇ， 収率８７％） を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ： １．０７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， １．７０−１．８５ （４Ｈ， ｍ）， ２．３０−２．４３ （３Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．１８−３．３０ （２Ｈ， ｍ）， ３．７５−３．８５ （２Ｈ， ｍ）， ４．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ）， ４．４２ （１Ｈ， ｓ）， ６．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ）， ７．１５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ７．３７−７．４３ （３Ｈ， ｍ）， ８．５０−８．６０ （１Ｈ， ｍ）．
２） ５−｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ペンタン酸を実施例１３（５）に示した方法と同様の方法で処理し、表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．５５−１．７１ （４Ｈ， ｍ）， ２．２３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ）， ２．２８−２．３７ （１Ｈ， ｍ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．１５−３．２５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ３．９５−４．０４ （２Ｈ， ｍ）， ６．６１ （１Ｈ， ｓ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．６８−７．７０ （１Ｈ， ｍ）， ８．３５−８．５０ （４Ｈ， ｍ）．
【０１８１】
実施例１１６
５−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］オキシ｝ペンタンアミド
１） ５−｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝ペンタン酸 （０．８ ｇ， １．５ ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 （０．３８ ｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）、 １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール アンモニウム塩 （０．２４ ｇ， １．６ ｍｍｏｌ） およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） 混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、１規定 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残留物をイソプロピルエーテルから結晶化して、｛｛６−［（５−アミノ−５−オキソペンチル）オキシ］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル｝メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．６ ｇ， 収率７７％） を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， １．７７−１．８１ （４Ｈ， ｍ）， ２．２５−２．３８ （３Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．８９−２．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ４．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ）， ４．３２ （１Ｈ， ｓ）， ５．２９ （１Ｈ， ｓ）， ５．４０ （１Ｈ， ｓ）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．２８−７．３４ （３Ｈ， ｍ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
２） ｛｛６−［（５−アミノ−５−オキソペンチル）オキシ］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル｝メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２６ ｇ， ０．５３ ｍｍｏｌ） を実施例１１３（２）に示した方法と同様の方法で処理し、表題化合物 （０．２７ ｇ， 収率８４％） を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ０．９８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．５２−１．６５ （４Ｈ， ｍ）， ２．０４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．３１−２．４１ （１Ｈ， ｍ）， ２．４３ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．３２ （２Ｈ， ｓ）， ３．５７ （２Ｈ， ｓ）， ３．７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ） ６．６９ （１Ｈ， ｓ）， ７．２２ （１Ｈ， ｓ）， ７．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．６ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．８７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【０１８２】
実施例１１７
（２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］オキシ｝エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル ｐ−トルエンスルホン酸塩
１） ６−ヒドロキシ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル （５．０ ｇ， １５．８ ｍｍｏｌ）、酢酸２−ブロモエチル（３．２ ｇ， １９ ｍｍｏｌ） およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （２０ ｍｌ） の混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルから結晶化して、ろ取後、酢酸２−｛［３−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝エチル （５．０ ｇ， 収率７９％） の結晶を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．０８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ） ４．０８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ４．４１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１０ Ｈｚ）， ７．４０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１０ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
２） 酢酸２−｛［３−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝エチル （４．０ ｇ， ９．９ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン （２０ ｍｌ） −メタノール （２０ ｍｌ）溶液に２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液 （２０ ｍｌ） を添加した。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、 ６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル （３．２ ｇ， 収率８９％） の結晶を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．９６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ）， ２．３１−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ３．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．９３−４．０２ （４Ｈ， ｍ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．３４−７．４１ （４Ｈ， ｍ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
３） ６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル （１．０ ｇ， ２．８ ｍｍｏｌ） のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （１０ ｍｌ） 溶液に水素化ナトリウム（６０％， 油性， ０．１４ ｇ， ３．４ ｍｍｏｌ） を添加し、室温で１時間攪拌した。反応液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル （１ ｍｌ， ６．８ ｍｍｏｌ） を添加後、室温で１７時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２−｛［３−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．９ ｇ， 収率６９％） を油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４７ （９Ｈ， ｓ）， ２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ３．０８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．９０ （２Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ３．８ Ｈｚ）， ４．０６ （２Ｈ， ｓ）， ４．１０ （２Ｈ， ｍ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）．
４） （２−｛［３−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．９ ｇ， １．９ ｍｍｏｌ）、２５％ アンモニア水 （５ ｍｌ） およびメタノール （５０ ｍｌ） の混合物に、ラネーニッケル （１ ｍｌ） を加え、水素雰囲気下、０．５ ＭＰａ、室温で５時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］オキシ｝エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの油状物（０．６ ｇ）を得た。該油状物とｐ−トルエンスルホン酸 １水和物 （０．２３ ｇ， １．２ ｍｍｏｌ） をエタノール （５０ ｍｌ） に溶解し、減圧下濃縮した。残留物をジエチルエーテルから結晶化後、メタノール−ジエチルエーテルから再結晶して、表題化合物 （０．７ ｇ， 収率５８％） を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ２．２８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３１−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．９１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．７４−３．７６ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４−３．９７ （４Ｈ， ｍ）， ４．００ （２Ｈ， ｓ）， ６．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．２８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．４２−７．４８ （５Ｈ， ｍ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ７．９９ （３Ｈ， ｓ）．
元素分析値 Ｃ_３６Ｈ_４６Ｎ_２Ｏ_７Ｓとして
計算値： Ｃ， ６６．４４； Ｈ， ７．１２； Ｎ， ４．３０．
実測値： Ｃ， ６６．１５； Ｈ， ７．１１； Ｎ， ４．１７．
【０１８３】
実施例１１８
（２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ｝−エトキシ）酢酸 ｐ−トルエンスルホン酸塩
（２−｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−キノリニル］オキシ｝エトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル ｐ−トルエンスルホン酸塩 （０．２ ｇ， ０．３ ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸 （５ ｍｌ） 溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をジエチルエーテルから固化した。得られる固体をメタノールに溶解した後、減圧下濃縮した。残留物を再度ジエチルエーテルから固化して、標題化合物 （０．１５ ｇ， 収率８３％） を非晶質体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３２−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４６ （３Ｈ， ｓ）， ２．９４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．７４−３．７７ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３−３．９９ （４Ｈ， ｍ）， ４．０４ （２Ｈ， ｓ）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ）， ７．１０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．２９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．４３−７．５３ （５Ｈ， ｍ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ）， ８．０２ （３Ｈ， ｓ）．
【０１８４】
実施例１１９
５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタン酸エチル
１） ６−ブロモ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル （５．００ ｇ， １３．２ ｍｍｏｌ） 、アクロレイン（２．２２ ｇ， ３９．６ ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（３．００ ｇ， １３．２ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５ ｍｌ， ３９．６ ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５０ ｍｇ， ０．６６ ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ ｍｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で撹拌した。３時間後に、反応液に酢酸パラジウム（１５０ ｍｇ， ０．６６ ｍｍｏｌ）とアクロレイン（２．２２ ｇ， ３９．６ ｍｍｏｌ）を加え、さらに同温度で１７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で４回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−［（１Ｅ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］キノリン−３−カルボニトリル（３．２６ ｇ， 収率７０％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．３６−２．４７ （１Ｈ， ｍ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ３．１４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， １５．０ Ｈｚ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．４４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ９．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ジエチルホスホノ酢酸エチル （１．９０ ｇ， １０．２ ｍｍｏｌ） のテトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）溶液中に水素化ナトリウム（６０％， 油性， ４０８ ｍｇ， １０．２ ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間攪拌した。反応液に２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−［（１Ｅ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］キノリン−３−カルボニトリル（３．００ ｇ， ８．４７ ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１０分間攪拌した。反応液をテトラヒドロフランと酢酸エチル混合液で希釈し、２規定水酸化ナトリウム水溶液、１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して黄色結晶を得た。該結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して、（２Ｅ，４Ｅ）−５−［３−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタ−２，４−ジエン酸エチル（２．７１ ｇ， 収率７５％）を黄色結晶として得た。さらに母液の溶媒を減圧下除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｅ，４Ｅ）−５−［３−シアノ−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタ−２，４−ジエン酸エチル（３２０ ｍｇ， 収率９％）を黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．３３−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ３．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ４．２３ （２ Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ６．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ）， ６．９０−６．９２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３５−７．４５ （５Ｈ， ｍ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
３） ５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタン酸エチル（実施例２５（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．２２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．２０−１．２８ （２Ｈ， ｍ）， １．５５ （２Ｈ， ｂｓ）， １．５９−１．６２ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．３３−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６０−２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ３．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ３．７７ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．０６−４．１６ （２Ｈ， ｍ）， ７．０３ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【０１８５】
実施例１２０
５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタン酸 二塩酸塩
１） 実施例２７（１）に示した方法と同様の方法で５−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタン酸エチルを合成した。引き続き、実施例６（１）に示した方法と同様の方法で５−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタン酸を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．４１ （９ Ｈ， ｓ）， １．５９−１．６７ （４ Ｈ， ｍ）， ２．２７−２．３７ （３ Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３ Ｈ， ｓ）， ２．６１−２．６９ （２ Ｈ， ｍ）， ２．９９−３．０６ （２ Ｈ， ｍ）， ４．３０ （２ Ｈ， ｂｓ）， ７．０８ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ７．１３ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３４ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．５３ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ８．１０ （１ Ｈ， ｂｓ）．
２） ５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタン酸 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．１１−１．１５ （６Ｈ， ｍ）， １．５０−１．６９ （４Ｈ， ｍ）， ２．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．３１−２．３６ （１Ｈ， ｍ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．８０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．３２−３．３４ （２Ｈ， ｍ）， ４．３３ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．３９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．４１ （１Ｈ， ｓ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【０１８６】
実施例１２１
５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタンアミド
実施例１９（４）に示した方法と同様の方法で［６−（５−アミノ−５−オキソペンチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを合成した。引き続き実施例３２（２）に示した方法と同様の方法で５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタンアミドを合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．５８−１．７１ （６Ｈ， ｍ）， ２．１４−２．２１ （２Ｈ， ｍ）， ２．３０−２．４０ （１ Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６１−２．６９ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ３．８０ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．０４ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【０１８７】
実施例１２２
（４Ｅ）−５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタ−４−エン酸メチル 二塩酸塩
１） ［６−（ヒドロキシメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．４６ ｇ， １．１ ｍｍｏｌ） 、二酸化マンガン （化学処理品， １．４ ｇ， １６ ｍｍｏｌ） およびテトラヒドロフラン （２０ ｍｌ） の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチルと１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液とに分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、［６−ホルミル−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （０．２８ ｇ， 収率 ６２％） を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．５０ （１Ｈ， ｍ）， ２．５０ （３Ｈ， ｓ）， ３．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．３０−４．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．３８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．８０−７．８５ （１Ｈ， ｍ）， ８．１０−８．２０ （２Ｈ， ｍ）， ９．９６ （１Ｈ， ｓ）．
２） （３−カルボキシプロピル）（トリフェニル）ホスホニウム ブロミド（２５９ ｍｇ， ０．６０１ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ ｍｌ）溶液中に、リチウム ビス（トリメチルシリル）アミドの１．０ Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．４ ｍｌ）を加えて室温で１５分間攪拌した。反応液に−７８℃で［６−ホルミル−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ ｍｇ， ０．４６３ ｍｍｏｌ）を加えた後、室温へ昇温して３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、（４Ｅ）−５−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタ−４−エン酸と（４Ｚ）−５−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタ−４−エン酸の混合物を得た。引き続き、該混合物、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７８ ｍｇ， ０．９２６ ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（７０．９ ｍｇ， ０．４６３ ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．５ ｍｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ ｍｌ）に溶解して１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１規定 塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、（４Ｅ）−５−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタ−４−エン酸メチルと（４Ｚ）−５−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタ−４−エン酸メチルとの混合物を得た。
３） 該混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（４Ｅ）−５−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタ−４−エン酸メチル（７０．０ ｍｇ， 収率２９％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．２９−２．５５ （８Ｈ， ｍ）， ２．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ４．２７−４．３６ （３Ｈ， ｍ）， ６．２０ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ６．０， １５．０ Ｈｚ）， ６．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．７６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
４） （４Ｅ）−５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタ−４−エン酸メチル 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．１５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ２．２８−２．３８ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９−２．５９ （７Ｈ， ｍ）， ３．２８−３．３６ （２Ｈ， ｍ）， ３．６４ （３Ｈ， ｓ）， ４．３２ （２Ｈ， ｂｓ）， ６．５０−６．６２ （２Ｈ， ｍ）， ７．３６−７．４９ （３Ｈ， ｍ）， ７．５３−７．６１ （２Ｈ， ｍ）， ８．２７−８．４０ （２Ｈ， ｍ）．
【０１８８】
実施例１２３
（４Ｚ）−５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタ−４−エン酸メチル 二塩酸塩
１） （４Ｚ）−５−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタ−４−エン酸メチル（実施例１２２（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．３０−２．４１ （３Ｈ， ｍ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ２．４８−２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ４．２５−４．４１ （３Ｈ， ｍ）， ５．６１ （１Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ６．０， ９．０ Ｈｚ）， ６．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．１２−７．１５ （３Ｈ， ｍ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）．
２） （４Ｚ）−５−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ペンタ−４−エン酸メチル 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．０７−１．１８ （６Ｈ， ｍ）， ２．２８−２．３８ （１Ｈ， ｍ）， ２．３９−２．５７ （７Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．７６ （５Ｈ， ｍ）， ４．３７ （２Ｈ， ｂｓ）， ５．７９−５．９１ （１Ｈ， ｍ）， ６．４８−６．６２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３７−７．５０ （３Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．６１ （２Ｈ， ｍ）， ８．０６−８．１３ （１Ｈ， ｍ）， ８．３３−８．４５ （１Ｈ， ｍ）．
【０１８９】
実施例１２４
６−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ヘキサン酸 二塩酸塩
１） トリフルオロメタンスルホン酸３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル（３．０３ ｇ， ６．１３ ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１７６ ｍｇ， ０．９２０ ｍｍｏｌ）およびヘキサ−５−インニトリル（２．８６ ｇ， ３０．７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ ｍｌ）−トリエチルアミン（１０ ｍｌ）溶液中に、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（４３１ ｍｇ， ０．６１３ ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下８０℃で１０分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して黒色結晶を得た。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶化して、｛［６−（５−シアノペンタ−１−イン−１−イル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ ｇ， 収率８４％）を白色結晶として得た。引き続き、｛［６−（５−シアノペンタ−１−イン−１−イル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ ｇ， ５．１７ ｍｍｏｌ）、１０％ パラジウム−炭素 （５５０ ｍｇ） をエタノール （２００ ｍｌ）−テトラヒドロフラン （３５ ｍｌ） 混合溶媒に懸濁し、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、｛［６−（５−シアノペンチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３７ ｇ， 収率９２％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， １．５６−１．６９ （６Ｈ， ｍ）， ２．２９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．３２−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．２４−４．３６ （３Ｈ， ｍ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ７．１３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ｛［６−（５−シアノペンチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３７ ｇ， ４．７４ ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ ｍｌ）溶液に２規定 水酸化ナトリウム水溶液（１２ ｍｌ）を加え、６時間加熱還流させた。反応液を６規定 塩酸で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、６−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ヘキサン酸（２．３７ｇ， 収率７０％）を白色結晶として得た。さらに母液の溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ヘキサン酸（７２０ ｍｇ， 収率２９％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．１３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， １．４５−１．９８ （６Ｈ， ｍ）， ２．３０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．３４−２．４３ （１Ｈ， ｍ）， ２．５２ （３Ｈ， ｓ）， ２．６９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．３８−３．５７ （２Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．４８ （２Ｈ， ｍ）， ７．１０−７．２０ （３Ｈ， ｍ）， ７．４３ （２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．６９−７．７８ （１Ｈ， ｍ）， ８．８５−８．９９ （１Ｈ， ｍ）．
３） ６−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ヘキサン酸 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．１４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．２７−１．３８ （２Ｈ， ｍ）， １．５１−１．７０ （４Ｈ， ｍ）， ２．２４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．２７−２．３５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ２．７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．３２−３．３４ （２Ｈ， ｍ）， ４．３３ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．３６−７．４３ （３Ｈ， ｍ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【０１９０】
実施例１２５
６−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ヘキサン酸メチル
６−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ヘキサン酸（８８５ ｍｇ， １．７１ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６９ ｍｇ， ３．３９ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （４０ ｍｌ） 溶液に、ヨウ化メチル（２９１ ｍｇ， ２．０５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、１規定 塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ヘキサン酸メチル（８７０ ｍｇ， 収率９６％）を白色結晶として得た。引き続き、実施例３２（２）に示した方法と同様の方法で６−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ヘキサン酸メチルを合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．２７−１．３６ （２Ｈ， ｍ）， １．５１−１．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．０３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ３．６４ （３Ｈ， ｓ）， ３．９４ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ７．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【０１９１】
実施例１２６
６−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ヘキサンアミド（実施例１２０（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．５０−１．６２ （２Ｈ， ｍ）， ２．０９−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２１−２．３５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．０３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．９３ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．０５ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【０１９２】
実施例１２７
４−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ブタン酸 二塩酸塩
１） ２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）−６−［（１Ｅ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル］キノリン−３−カルボニトリル（４．０４ ｇ， １１．４ ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ ｍｌ）−テトラヒドロフラン（３０ ｍｌ）溶液中に、水素化ホウ素ナトリウム（２１６ ｍｇ， ５．６９ ｍｍｏｌ）を０℃で加えて、室温で１０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−カルボニトリル（３．０８ ｇ， 収率７６％）を黄色結晶として得た。引き続き、実施例３９（１）に示した方法と同様の方法で｛［６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， １．７９−１．８９ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９−２．４１ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．９５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．６４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．２４−４．３４ （３Ｈ， ｍ）， ７．０９ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
２） ｛［６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ ｇ， ６．４８ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８ ｍｌ， １２．９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）溶液にメタンスルホニルクロリド（１．１２ｇ， ９．７３ ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、同温度で３０分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、残留物をジメチルスルホキシド（４０ ｍｌ）に溶解し、シアン化カリウム（２．１ ｇ， ３２．４ ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、水および飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、｛［６−（３−シアノプロピル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７３ ｇ， 収率８９％）を黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， １．８９−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．３２−２．４３ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．７９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．２６−４．３６ （３Ｈ， ｍ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， ９．０ Ｈｚ）．
３） ｛［６−（３−シアノプロピル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１０ ｇ， ６．５７ ｍｍｏｌ）のエタノール （６０ ｍｌ） 溶液に、２規定 水酸化ナトリウム水溶液（１６．５ ｍｌ）を加え、１３時間加熱還流した。反応液を６規定 塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して黄色固体を得た。該固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ブタン酸（２．６８ ｇ， 収率８３％）を黄色結晶として得た。引き続き、実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で４−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ブタン酸 二塩酸塩を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．１４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．８３−１．９３ （２Ｈ， ｍ）， ２．２８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．３０−２．３６ （１Ｈ， ｍ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， ２．８２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．３３ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．３５−７．４４ （３Ｈ， ｍ）， ７．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．２５−８．３３ （１Ｈ， ｍ）．
【０１９３】
実施例１２８
４−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ブタン酸メチル 二塩酸塩
実施例１２５に示した方法と同様の方法で４−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ブタン酸メチルを合成した。引き続き、実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で４−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ブタン酸メチル 二塩酸塩を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．１１−１．１６ （６Ｈ， ｍ）， １．８３−１．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２７−２．３４ （３Ｈ， ｍ）， ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， ２．７４−２．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ （３Ｈ， ｓ）， ４．２６−４．３３ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．４２ （３Ｈ， ｍ）， ７．５２−７．６１ （２Ｈ， ｍ）， ７．９４−８．００ （１Ｈ， ｍ）， ８．１８ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【０１９４】
実施例１２９
４−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ブタンアミド（実施例１２０（２）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．８５−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．１５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．２９−２．４１ （１Ｈ， ｍ）， ２．４９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．８２ （２Ｈ， ｂｓ）， ５．２９ （２Ｈ， ｂｓ）， ７．０５ （１Ｈ， ｓ）， ７．１６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ９．０ Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）．
【０１９５】
実施例１３０
（｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］メチル｝チオ）酢酸エチル 二塩酸塩
１） ［６−（ヒドロキシメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル （１．１ ｇ， ２．５ ｍｍｏｌ） 、トリエチルアミン （０．５３ ｍｌ， ３．８ ｍｍｏｌ） およびテトラヒドロフラン （５０ ｍｌ） の混合物に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド （０．３ ｍｌ， ３．８ ｍｍｏｌ） を加えて３０分間撹拌した。反応液にチオグリコール酸エチル （０．４２ ｍｌ， ３．８ ｍｍｏｌ） 、水素化ナトリウム （６０％， 油性， ０．１５ ｇ， ３．８ ｍｍｏｌ） およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （３ ｍｌ） の混合物を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層と抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］メチル｝チオ）酢酸エチル （１．１ ｇ， 収率 ８３％） を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．１９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４２ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ）， ２．９８ （２Ｈ， ｓ）， ３．８３ （２Ｈ， ｓ）， ４．０８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２５−４．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．１２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．１８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ８．７ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
２） （｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］メチル｝チオ）酢酸エチル 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．０８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．２５−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．１０ （２Ｈ， ｓ）， ３．２２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， ３．９０ （２Ｈ， ｓ）， ３．９６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ）， ７．２５−７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ）， ８．３０−８．４０ （１Ｈ， ｍ）， ８．４６ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１９６】
実施例１３１
（｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］メチル｝チオ）酢酸 二塩酸塩
１） （｛［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］メチル｝チオ）酢酸（実施例６（１）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．２０−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ３．０７ （２Ｈ， ｓ）， ３．３４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．８６ （２Ｈ， ｓ）， ４．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ４．９３ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．１０−７．３０ （３Ｈ， ｍ）， ７．４１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ８．５５−８．７０ （１Ｈ， ｍ）．
２） （｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］メチル｝チオ）酢酸 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１．０４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， ２．１５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ３．０６ （２Ｈ， ｓ）， ３．２６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．９０ （２Ｈ， ｓ）， ４．０１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ）， ７．２５−７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．３９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．５０ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１９７】
実施例１３２
２−（｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］メチル｝チオ）アセトアミド 二塩酸塩
１） ［６−｛［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１９（４）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．２５−２．４５ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８ （３Ｈ， ｓ）， ２．９６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．０４ （２Ｈ， ｓ）， ３．７７ （２Ｈ， ｓ）， ４．２５−４．３５ （３Ｈ， ｍ）， ５．２８ （１Ｈ， ｂｓ）， ６．３８ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．０５−７．２０ （３Ｈ， ｍ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ７．５ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）．
２） ２−（｛［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］メチル｝チオ）アセトアミド 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１．０３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．２５−２．４０ （１Ｈ， ｍ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ２．９３ （２Ｈ， ｓ）， ３．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ）， ３．９０ （２Ｈ， ｓ）， ４．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．２５−７．３５ （１Ｈ， ｍ）， ７．３７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｂｓ）， ７．４６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ）， ８．２５−８．４０ （１Ｈ， ｍ）， ８．４６ （３Ｈ， ｂｓ）．
【０１９８】
実施例１３３
３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］プロパン酸 二塩酸塩
３−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］プロパン酸から実施例１３（６）に示した方法と同様の方法で表題化合物を合成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ）， ２．２５−２．３６ （１Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．５４ （５Ｈ， ｍ）， ２．９１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．２５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ）， ４．００ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ７．２２ （１Ｈ， ｓ）， ７．３６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．４７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．３４−８．５３ （４Ｈ， ｍ）．
【０１９９】
実施例１３４
［（｛（１Ｅ）−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］メチレン｝アミノ）オキシ］酢酸 二塩酸塩
１） ［（｛（１Ｅ）−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］メチレン｝アミノ）オキシ］酢酸
［６−ホルミル−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−３−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ ｍｇ， ０．６９４ ｍｍｏｌ）、（アミノオキシ）酢酸ヘミ塩酸塩（７５．８ ｍｇ， ０．６９４ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０．３ ｍｇ， ０．６９４ ｍｍｏｌ）の９０％エタノール （７．５ ｍｌ） 溶液を、１．５時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、［（｛（１Ｅ）−［３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］メチレン｝アミノ）オキシ］酢酸（１８３ ｍｇ， 収率５２％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： １．０２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ２．２２−２．３７ （１Ｈ， ｍ）， ２．４７ （３Ｈ， ｓ）， ３．０５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．３０ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．６９ （２Ｈ， ｓ）， ７．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．２４ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ８．０５−８．２１ （２Ｈ， ｍ）．
２） ［（｛（１Ｅ）−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］メチレン｝アミノ）オキシ］酢酸 二塩酸塩（実施例４４（３）に示した方法と同様の方法で合成した。）
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ） δ： １．１２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．２８−２．３９ （１Ｈ， ｍ）， ２．５３ （３Ｈ， ｓ）， ３．１８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ４．２８ （２Ｈ， ｂｓ）， ４．７２ （２Ｈ， ｓ）， ７．３５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ７．５５ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ７．６２−７．６４ （１Ｈ， ｍ）， ８．１９−８．３９ （３Ｈ， ｍ）．
【０２００】
実験例１
１） ジペプチジルペプチダーゼＩＶ粗酵素溶液の調製
ヒト結腸腺癌由来細胞株Ｃａｃｏ−２細胞膜に存在するジペプチジルペプチダーゼＩＶの酵素活性については、すでにチャン（Ｙｏｎｇ Ｓ． Ｃｈｕｎｇ）らによって報告（カンサー リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅｒｃｈ）、４５巻、２９７６−２９８２頁、１９８５年）されている。
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ粗酵素溶液をＣａｃｏ−２（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−３７）の培養細胞より調製した。Ｃａｃｏ−２細胞は、１０％ＦＢＳ（牛胎児血清、ギブコ（ＧＩＢＣＯ）社製）を含有するＤ−ＭＥＭ培地（日水製）で培養した。細胞抽出液は、培地を除いて集めた細胞を０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）に浸し、氷浴中３０分抽出し、１５００ｇで３０分遠心した上清を分離して調製した。細胞抽出液２２ｍｌを２０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）で調製したセファデックスＧ−２００（６００ｍｌ、ファルマシア社製）に付し、同緩衝液で展開溶出した。１０ｍｌずつ分画し、酵素活性を調べ、１９０ｍｌ〜２８０ｍｌの画分（９０ｍｌ）を集めた。同緩衝液２６０ｍｌを加えて希釈し、粗酵素溶液（１４ｍＵ／ｍｌ、３５０ｍｌ）とした。但し、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性１Ｕは、グリシル・プロリル−ｐ−ニトロアニリドから１分間あたり、１μｍｏｌのｐ−ニトロアニリンを生成する酵素量とする。
２）Ｃａｃｏ−２由来のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性の測定
反応は、ナガツらの方法（アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、７４巻、４６６−４６７頁、１９７６年）に準じて、９６穴平底プレートを用いて３７℃で実施した。
水２５μｌ、１Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）１０μｌ、１ｍＭグリシル・プロリル−ｐ−ニトロアニリド（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ＮＡ；バッケム社製）水溶液５０μｌに試験化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５μｌを添加し、混合溶液を調製した。次いで前記１）で得られたＣａｃｏ−２由来のジペプチジルペプチダーゼＩＶ粗酵素溶液１０μｌを上記混合溶液に加え、３７℃で酵素反応を開始した。０時間および３時間後の吸光度をマイクロプレートリーダー（マルチスキャン バイクロマティック；ラボシステムズ社製）を用いて波長４０５ｎｍで測定しその増加（△ＯＤｓ）を求めた。同時に、試験化合物を含まない反応液における吸光度の増加（△ＯＤｃ）、試験化合物および酵素を含まない反応液における吸光度の増加（△ＯＤｂ）を求め、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害率を計算式：
｛１−［（△ＯＤｓ−△ＯＤｂ）／（△ＯＤｃ−△ＯＤｂ）］｝×１００
により求めた。
試験化合物群のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性は、ＩＣ_５０値（μＭ）で表し、［表１］に示した。

このように、本発明化合物は、優れたジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性を有するため、糖尿病の予防または治療剤などとして有用である。
【０２０１】
実験例２
ラット血漿中のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性の測定
反応はレイモンド（Ｒａｙｍｏｎｄ）らの方法（ダイアビーティーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、４７巻、１２５３−１２５８頁、１９９８年）に準じて９６穴平底プレートを用いて３０℃で実施した。水６９μｌ、１Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）１０μｌ、１ｍＭＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ＮＡ水溶液１００μｌに、試験化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１μｌを添加し、混合溶液を調製した。次いでＳＤラット血液より常法で調製した血漿２０μｌを上記混合溶液に加え、３０℃で酵素反応を開始した。０時間および１時間後の吸光度をマイクロプレートリーダーを用いて波長４０５ｎｍで測定しその増加（△ＯＤｓ）を求めた。同時に、試験化合物を含まない反応液における吸光度の増加（△ＯＤｃ）、試験化合物および酵素を含まない反応液における吸光度の増加（△ＯＤｂ）を求め、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ酵素活性の阻害率を計算式：
｛１−［（△ＯＤｓ−△ＯＤｂ）／（△ＯＤｃ−△ＯＤｂ）］｝×１００
により求めた。
試験化合物群のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性は、ＩＣ_５０値（μＭ）で表し、［表２］に示した。

このように、本発明化合物は、優れたジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害活性を有するため、糖尿病の予防または治療剤などとして有用である。
【０２０２】

１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。

１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０２０３】
【発明の効果】
本発明化合物および本発明の医薬は、優れたペプチダーゼ阻害作用を有し、糖尿病の予防または治療剤などとして有用である。

Claims (28)

1. 式
   

   

   ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環を、
   Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
   ＸおよびＹは同一または異なって、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^３−（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
   Ｌは２価の炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩。
2. Ａ環で示される５−１０員芳香環がベンゼン環である請求項１記載の化合物。
3. Ａ環が
   １）ハロゲン原子；
   ２）ニトロ基；
   ３）シアノ基；
   ４）炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基；
   ５）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アミノ基、炭素数２〜８のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニルアミノ基および炭素数１〜８のアルキルスルホニルアミノ基から選ばれる置換基をそれぞれ１ないし３個有していてもよい炭素数１〜１０のアルキル基または炭素数２〜１０のアルケニル基；
   ６）置換されていてもよいヒドロキシ基；
   ７）アシル基；
   ８）置換されていてもよいアミノ基；
   ９）置換されていてもよい炭素数３〜１０のシクロアルキル基；
   １０）炭素数６〜１４のアリール基；
   １１）置換されていてもよいチオール基；
   １２）置換されていてもよい複素環基；および
   １３）アミジノ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよい５−１０員芳香環である請求項１記載の化合物。
4. Ｒ^１が炭素数３〜１０のシクロアルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜１０のアルキル基である請求項１記載の化合物。
5. Ｘが結合手である請求項１記載の化合物。
6. Ｙが結合手である請求項１記載の化合物。
7. Ｌで示される２価の炭化水素基が炭素数１〜１０のアルキレン基である請求項１記載の化合物。
8. Ｒ^２がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン化されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、芳香族複素環基および炭素数３〜１０のシクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
   炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基または炭素数７〜１３のアラルキル基である請求項１記載の化合物。
9. （２Ｅ）−３−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］アクリルアミド；
   ５−［［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］オキシ］ペンタン酸；
   ４−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−２−オン；
   １−［３−（アミノメチル）−２−イソブチル−４−（４−メチルフェニル）キノリン−６−イル］ピペラジン−２，５−ジオン；またはその塩である請求項１記載の化合物。
10. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
11. 糖尿病の予防または治療剤である請求項１０記載の医薬。
12. 糖尿病性合併症の予防または治療剤である請求項１０記載の医薬。
13. 耐糖能不全の予防または治療剤である請求項１０記載の医薬。
14. 肥満の予防または治療剤である請求項１０記載の医薬。
15. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなるペプチダーゼ阻害剤。
16. ペプチダーゼがジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶである請求項１５記載の阻害剤。
17. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
18. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病性合併症の予防または治療方法。
19. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における耐糖能不全の予防または治療方法。
20. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満の予防または治療方法。
21. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるペプチダーゼの阻害方法。
22. 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
23. 糖尿病性合併症の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
24. 耐糖能不全の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
25. 肥満の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
26. ペプチダーゼ阻害剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
27. 式
    

    

    ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環を、
    Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
    ＸおよびＹは同一または異なって、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^３−（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
    Ｌａは結合手または２価の炭化水素基を示す］で表される化合物またはその塩の製造法であって、式
    

    

    ［式中、Ｌ^１は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩とアミノ化剤とを反応させることを特徴とする方法。
28. 式
    

    

    ［式中、Ａ環は置換されていてもよい５−１０員芳香環を、
    Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
    ＸおよびＹは同一または異なって、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−または−ＮＲ^３−（Ｒ^３は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；
    Ｌａは結合手または２価の炭化水素基を示す］で表される化合物またはその塩の製造法であって、式
    

    

    ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことを特徴とする方法。