CN100417641C - 作为ppar受体调节剂的具有支侧链的芳基环烷基衍生物,它们的制备方法和它们作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有支侧链的芳基环烷基衍生物，还涉及它们的生理相容性盐和生理功能衍生物。本发明涉及其中各基团如说明书中所定义的式I化合物：和它们的生理相容性盐以及它们的制备方法。该化合物适合用于治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍以及抗胰岛素性在其中起作用的病症。

Description

作为PPAR受体调节剂的具有支侧链的芳基环烷基衍生物，它们的制备方法和它们作为药物的用途
作为PPAR受体调节剂的具有支侧链的芳基环烷基衍生物，它们的制备方法和它们作为药物的用途。
本发明涉及具有支侧链的芳基环烷基衍生物以及它们的生理可接受的盐和生理功能衍生物。
在现有技术中已经描述了具有相似结构的用于治疗高脂血症和糖尿病的化合物(WO 2000/64876)。
本发明的一个目的是提供对脂类和/或碳水化合物代谢具有治疗上可利用的调节作用并因而适合用于预防和/或治疗疾病如II型糖尿病和动脉粥样硬化以及与之有关的各种后遗症的化合物。
令人惊奇的是，发现了一系列调节PPAR受体活性的化合物。这些化合物尤其适合用于激活PPARα和PPARγ，相对激活程度可能因化合物的不同而变化。
因此，本发明涉及式I的化合物：
Figure C20048000547700041
其中：
环A是(C3-C8)-环烷二基或(C3-C8)-环烯二基，其中环烷二基或环烯二基环中的一个或多个碳原子可以被氧原子替代；
R是NR1R2或OR1、(C6-C10)-芳基或(C5-C12)-杂芳基，其中杂芳基可以含有1至3个相同或不同的选自N、O和S的杂原子；
R1、R2彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C6-C10)-芳基，其中芳基可以是未取代的或被F、Cl或(C1-C4)-烷基取代；
R3是(C3-C6)-环烷基或(C1-C10)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、吗啉基、(C3-C6)-环烷基取代，其中苯基本身可以被氯或(C1-C4)-烷基取代；
X是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替代；
Y是(C1-C6)-烷二基，其中烷二基中的一个或多个碳原子可以被氧原子替代；
R4是H、(C1-C4)-烷基；
R5是(C1-C4)-烷基；
和它们生理可接受的盐。
优选的是取代基X和Y在1，3位与环A相连接(X-环A-Y)的式I化合物。
还优选的是这样的式I化合物，其中：
环A是(C3-C8)-环烷-1，3-二基或(C3-C8)-环烯-1，3-二基；
R是NR1R2或(C6-C10)-芳基；
R1、R2彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或(C6-C10)-芳基，其中芳基可以是未取代的或被F、Cl或(C1-C4)-烷基取代；
R3是(C3-C6)-环烷基或(C1-C8)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、吗啉基、(C3-C6)-环烷基取代，其中苯基本身可以被氯或甲基取代；
X是(C1-C3)-烷二基，其中烷二基中的一个碳原子可以被氧原子替代；
Y是(C1-C3)-烷二基，其中烷二基中与环A相邻的碳原子可以被氧原子替代；
R4是H；
R5是甲基；
和它们生理可接受的盐。
特别优选的是这样的式I化合物，其中：
环A是环己烷-1，3-二基；
R是NR1R2或苯基；
R1是H；
R2是(C1-C6)-烷基、环己基或苯基，其中苯基可以是未取代的或被F、Cl或(C1-C4)-烷基取代；
R3是(C3-C6)-环烷基或(C1-C8)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、吗啉基、环丙基、环戊基、环己基取代，其中苯基本身可以被氯或甲基取代；
X是O-CH2-CH2；
Y是OCH2；
R4是H；
R5是甲基；
和它们生理可接受的盐。
非常特别优选的是这样的式I化合物，其中：
环A是环己烷-1，3-二基；
R是NR1R2或苯基；
R1是H；
R2是(C1-C4)-烷基、环己基、苯基，其中苯基可以是未取代的或被F、Cl或甲基取代；
R3是(C3-C6)-环烷基或(C1-C8)-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、吗啉基、环丙基、环戊基、环己基取代，其中苯基本身可以被氯或甲基取代；
X是O-CH2-CH2；
Y是OCH2；
R4是H；
R5是甲基；
和它们生理可接受的盐。
与环A连接的键可能是顺式的或反式的，优选是顺式的。
本发明还包括本文所述的本发明的“优选实施方案”的所有组合。
取代基R1、R2、R3、R4和R5中的烷基、链烯基和炔基可以是直链或支链的。
芳基应理解为意指在环中含有6至10个原子的芳族碳环单-或二-环体系。
杂芳基是具有4至11个环成员的单-或二-环芳族环体系，其中该环体系中的至少一个原子是来自N、O和S的杂原子。
式I化合物含有至少两个不对称中心，并且可以含有更多个不对称中心。因此，式I化合物可以以它们的外消旋物、外消旋混合物、纯对映体、非对映体和非对映体混合物的形式存在。本发明包括式I化合物的所有这些异构形式。这些异构形式可通过已知方法获得，即使其中一些没有被明确描述。
由于水溶性高于起始或基础化合物，药学上可接受的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐是无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸的盐。适合的药学上可接受的碱盐是铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)和碱土金属盐(例如镁和钙盐)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐或乙二胺盐。
具有药学上不可接受的阴离子的盐例如三氟乙酸盐同样被本发明的范围所涵盖，它们可作为有用的中间体用于制备或纯化药学上可接受的盐和/或用在非治疗性、例如体外应用中。
本文所用的术语“生理学功能衍生物”是指施用于哺乳动物后能够(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢产物的本发明式I化合物的任何生理学上耐受的衍生物，例如酯。
生理学功能衍生物还包括本发明化合物的前体药物，例如如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这类前体药物可以被体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以具有或不具有活性。
本发明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如以无定形和结晶性多晶型形式存在。本发明的化合物的所有多晶型形式均被本发明的范围所涵盖，是本发明的另一方面。
下文所有提及的“式I化合物”均是指以上所述的式I化合物以及本文所述的它们的盐、溶剂合物和生理学功能衍生物。
用途
本发明还涉及式I化合物和它们的药物组合物作为PPAR受体配体的用途。本发明的PPAR受体配体适合作为PPAR受体活性的调节剂。
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是可以通过配体激活且属于核激素受体类的转录因子。有三种PPAR同型，PPARα、PPARγ和PPARδ，它们由不同基因编码(过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)：结构、激活机理和不同功能.Motojima K，Cell Struct Funct.，1993年10月，18(5)，267-77)。
存在两种PPARγ变体，即PPARγ1和PPARγ2，它们是启动子选择使用和差别mRNA剪接的结果(Vidal-Puig等，J.Clin.Invest.，97：2553-2561，1996)。不同的PPAR受体具有不同的组织分布并且调节不同的生理功能。PPAR受体在大量基因调节的各个方面起关键作用，这些基因的产物至关重要地直接或间接参与脂类和碳水化合物代谢。因此，例如，PPARα受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢或脂蛋白代谢的调节中起重要作用，而PPARγ至关重要地参与例如脂肪细胞分化的调节。另外，但是，PPAR受体还参与多种其它生理过程的调节，包括不直接与碳水化合物或脂类代谢相关联的生理过程。不同PPAR受体的活性可以通过多种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物来不同程度地调节。对于涉及功能、生理作用以及病理生理学的相关综述，参见：Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，J.Med.Chem.，2000，43卷，第4期，527-550；StevenKliewer等，Recent Prog Horm Res.，2001，56，239-63。
本发明涉及适合于调节PPAR受体活性、特别是PPARα和PPARγ的活性的式I化合物。基于调节的特性，式I化合物适合用于治疗、控制和预防下文所述的适应症以及一系列其它相关的医药应用(例如参见JoelBerger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，J.Med.Chem.，2000，43卷，第4期，527-550；Steven Kliewer等，Recent Prog HormRes.，2001，56：239-63；Jean-Charles Fruchart，Bart Staels和PatrickDuriez：PPARS，代谢疾病和动脉硬化，Pharmacological Research，44卷，第5期，345-52，2001；Sander Kersten，Beatrice Desvergne & Walter Wahli：PPAR在健康和疾病中的作用，Nature，405卷，2000年5月25日，421-4；InesPineda Torra，Giulia Chinetti，Caroline Duval，Jean-Charles Fruchart和Bart Staels：过氧化物酶体增殖物激活受体：从转录控制到临床实践，CurrOpin Lipidol 12：2001，245-254)。
这类化合物特别适合于治疗和/或预防：
1.-脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍
-抗胰岛素性在其中起作用的疾病
2.-糖尿病，特别是2型糖尿病，包括与之有关的后遗症的预防。
其中的具体方面是：
-高血糖症，
-抗胰岛素性增加，
-葡萄糖耐量增加，
-胰腺β细胞的保护
-大-和微血管疾病的预防
3.血脂障碍和它们的后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病等，特别是下述一个或多个因素表征的疾病(但不限于此)：
-高血浆甘油三酯浓度，高餐后血浆甘油三酯浓度
-低HDL胆固醇浓度
-低ApoA脂蛋白浓度
-高LDL胆固醇浓度
-低密度的LDL胆固醇颗粒
-高ApoB脂蛋白浓度
4.与代谢综合征有关的多种其它病症，如：
-肥胖症(超重)，包括向心性肥胖
-血栓形成、高凝性和血栓形成前状态(动脉和静脉)
-高血压
-心力衰竭，例如(但不限于此)心肌梗塞、高血压性心脏病或心肌病后的
心力衰竭
5.其中例如炎性过程或细胞分化过程起作用的疾病或病症：
-动脉粥样硬化，例如(但不限于此)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗塞、中风。
-血管再狭窄或再闭塞
-慢性炎症性肠病，例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎
-胰腺炎
-其它炎性病症
-视网膜病变
-脂肪细胞肿瘤
-脂肪细胞癌，例如脂肉瘤
-实体瘤和赘生物，例如(但不限于此)胃肠道癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等
-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤
-血管生成
-神经变性疾病
-阿尔茨海默病
-多发性硬化症
-帕金森病
-红斑鳞屑性皮肤病，例如银屑病
-寻常痤疮
-由PPAR调节的其它皮肤病和皮肤病学病症
-湿疹和神经性皮炎
-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎
-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导性角化病或毛囊角化病
-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防
-疣，包括湿疣或尖锐湿疣
-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性乳头瘤、病毒性疣，例如传染性软疣、粘膜白斑病
-丘疹皮肤病，例如扁平苔癣
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤
-局限性良性表皮瘤，例如角皮病、表皮痣
-冻疮
-高血压
-X综合征
-多囊性卵巢综合征(PCOS)
-哮喘
-骨关节炎
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如类风湿性关节炎
-脉管炎
-消瘦(恶病质)
-痛风
-缺血/再灌注综合征
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(“肺休克”)。
剂型
为了达到所需生物学作用而需要的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.001mg至100mg(通常0.01mg至50mg)/天/千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如0.001mg至1.0mg/kg，可以合适地以10ng至100ng/千克/分钟输注施用。用于这些目的的适合的输液可以含有例如0.1ng至10mg、通常1ng至10mg/毫升。单个剂量可以含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿剂可以含有例如1mg至100mg，可以口服施用的单剂量制剂、例如胶囊剂或片剂可以含有例如0.05至1000mg，通常0.5至600mg。对于上述病症的治疗，式I化合物可以以化合物本身的形式使用，不过它们优选是含可接受载体的药物组合物形式。当然载体必须是可接受的，这意味着它与组合物的其它成分是相容的，并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选地与化合物配制成单剂量，例如片剂，所述的单剂量可以含有0.05至95重量％的活性化合物。也可以存在包括其它式I化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以用已知的制药方法之一制备，所述方法主要包括将活性成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂相混合。
本发明的药物组合物是适合于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些，但是在每种情况下最适合的施用方式取决于所治疗病症的性质和严重程度以及在每种情况下所用的式I化合物的类型。包衣制剂和包衣缓释制剂也被本发明的范围所涵盖。优选耐酸的和耐胃液的制剂。适合的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适合的药物组合物可以是独立的单位形式，例如胶囊剂、糯米纸囊剂、可吮吸片剂(suckable tablet)或片剂，其中每个单位形式含有确定量的式I化合物；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油型或油包水型乳剂。如已经提及的那样，这些组合物可以通过任何适合的药学方法制备，所述方法包括使活性化合物与载体(其可以含有一种或多种另外的成分)相接触的步骤。一般而言，组合物可以通过以下方法制备：将活性化合物与液体和/或微细粉碎的固体载体均匀且均质地混合，如果必要，之后使产品成形。因此，例如，片剂可以通过将化合物、任选地以及一种或多种另外的成分的粉末或颗粒进行压制或成形来制备。压制片可以通过在适合的机器中将任选地混合有粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂的自由流动形式、例如粉末或颗粒形式的化合物进行压片来制备。成形片可以通过在适合的机器中将被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物成形来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物以及矫味剂、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的可吮吸片剂，和含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。
适于胃肠外施用的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期接受者的血液等张。这些制剂优选静脉内施用，但是也可以以注射剂形式皮下、肌内或皮内施用。这些制剂优选可通过将化合物与水混合以及使得到的溶液无菌并与血液等张来制备。本发明的注射用组合物一般含有0.1至5重量％的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些组合物可以通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合并将所得混合物成形来制备。
适于局部应用于皮肤的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油形式。可使用的载体有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或多种这些物质的组合。活性化合物的浓度一般为组合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮施用也是可能的。适于透皮应用的药物组合物可以是适合与患者的表皮长期紧密接触的单个硬膏剂形式。该类硬膏剂适合地含有活性化合物，所述活性化合物处于任选地被缓冲的水溶液中、溶解于和/或分散于胶粘剂中或分散于聚合物中。适合的活性化合物浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。活性化合物可以通过电转运或离子导入法的特定手段被释放，如例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述。
式I化合物有利地作用于代谢障碍。它们对脂类和糖代谢具有积极作用并且，特别地，可降低甘油三酯的浓度，它们适合用于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化以及与之有关的多种后遗症。
与其它药物的组合
本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种其它药学活性物质例如能有利地作用于代谢紊乱或常常与之有关的疾病的药学活性物质组合施用。这些药物的例子有：
1.降血糖药、抗糖尿病药，
2.用于治疗血脂障碍的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药，
4.抗肥胖，
5.抗炎活性成分，
6.用于治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成的活性成分，
8.用于治疗高血压的活性成分，
9.用于治疗心力衰竭的活性成分以及
10.用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症的活性成分。
它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于产生协同增强作用。通过将活性成分分别施用于患者或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式可以施用活性成分的组合。
可提及的例子有：
抗糖尿病药
合适的抗糖尿病药例如在Rote Liste 2001，第12章中或在USPDictionary of USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001中公开。抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如
Figure C20048000547700151
(参见www.lantus.com)或
Figure C20048000547700152
以及其它速效胰岛素(参见US 6,221,633)、GLP-1受体调节剂，如WO 01/04146等中所述，例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些。
口服有效的降血糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、口服GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开放剂，例如在WO 97/26265和WO 99/03861中所公开的那些、胰岛素增敏剂、与刺激糖异生和/或糖原分解有关的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂类代谢和导致血液脂类组成改变的化合物、减少食物摄入或食物吸收的化合物、PPAR和PXR调节剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝糖生成的物质如糖原磷酸化酶抑制剂(参见：WO 01/94300、WO 02/096864、WO 03/084923、WO 03/084922、WO 03/104188)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类例如环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Dr.Reddy’s Research Foundation的WO 97/41097中所公开的化合物、特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂例如WO 98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174中所述的那些、特别是P93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-腈)、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈单苯磺酸盐)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2有抑制作用的化合物、例如直接或间接在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中公开的那些化合物组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物、例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合施用。
脂类调节剂
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、ivastatin、伊伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,227,831、EP 0683 773、EP 0683 774)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合物胆酸吸附剂例如消胆胺、考来维仑组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如WO 0250027中所述的那些或依泽替米贝、替奎安、帕马苷组合施用。
本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见例如US 6,342,512)组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与填充剂、优选不溶性填充剂(参见例如carob/(Zunft H J；等，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制品，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)；Caromax是一种由Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH，Industiepark
Figure C20048000547700172
65926 Frankfur/Main提供的含角豆的产品)组合施用。可能是在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和
Figure C20048000547700173
来实现与组合。也可以以食物产品形式施用，例如以烘烤产品或早餐棒形式施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合的PPARα/γ激动剂、例如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)或WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类例如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与烟酸或尼克酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如CP-529、414(托切普(torcetrapib))组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂例如英普他派组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与鲨烯合成酶抑制剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合施用。抗肥胖剂
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥利司他组合施用。
在一个实施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。在另一个实施方案中，其它活性成分是西布茶明。
在另一个实施方案中，式I化合物与以下物质组合施用：CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”Asakawa，A等，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))、食欲素(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))、尿皮质素激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))、5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、韩蛙皮素激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激动剂用作治疗肥胖症的潜在手段.Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，其它的活性成分是瘦素。
在一个实施方案中，其它的活性成分是右旋苯丙胺、苯丙胺、吗吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于冠脉循环和血管系统的药物例如ACE抑制剂(例如雷米普利)、作用于肾素-血管紧张素系统的药物、钙拮抗剂、β-阻滞剂等组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎作用的药物组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物组合施用。
可以理解，本发明的化合物与一种或多种上述化合物以及任选地一种或多种其它药学活性物质的任何合适的组合均被认为落入本发明授予保护的范围内。
化合物的活性按如下进行测试：
在细胞PPARα试验中PPAR激动剂的EC50值的测定
原理
为了分析与人PPARα结合并以激动剂方式激活它的物质的功效，使用稳定转染的HEK细胞系(HEK＝人胚胎肾)，在这里将其称为“PPARα报告细胞系”。所述细胞包含两个基因元件，即萤光素酶报告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依赖PPARα配体介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到整合进此细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的5’-上游GAL4 DNA结合基序。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，没有PPARα配体加入时，只有极少量萤光素酶报告基因表达。PPARα配体结合并激活PPARα融合蛋白，因而导致萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。
细胞系的构建
分两个步骤制备PPARα报告细胞系：首先，构建萤光素酶报告元件并且将其稳定地转染进HEK细胞。为此目的，将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每种情况下为5’-CGGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)克隆进68bp长的最小的MMTV启动子(Genbank登录号V01175)的5’-上游。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通过RNA聚合酶II的有效转录成为可能。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序可类似于Sambrook J.等的描述(Molecular cloning，Cold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)进行。然后将完整的萤火虫萤光素酶基因(登录号M15077)克隆进GAL4-MMTV元件的3’-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件再克隆进提供zeozin抗性的质粒中以便获得质粒pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo。根据Ausubel，F.M.等的描述(Current protocols in molecular biology，1-3卷，John Wiley & Sons，Inc.，1995)将载体转染进HEK细胞中。然后用含有zeozin的培养基(0.5mg/ml)来选择合适的稳定的细胞克隆，它表现出十分低的萤光素酶基因的基本表达量。
第二步，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)导入所述稳定细胞克隆中。为此目的，最初，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA(登录号P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登录号P04386)上。将人PPARα受体的配体结合结构域(氨基酸S167-Y486；登录号S74349)的cDNA克隆进此GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)以便使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染进前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα报告细胞系可以通过zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择分离。
试验方法
PPARα激动剂活性在3天的试验中得以测定，描述如下：
第一天
将PPARα报告细胞系在混合有如下添加物的DMEM培养基(#41965-039，Invirogen)中培养至80％汇合：10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml的zeocin(#R250-01，Invitrogen)、0.5mg/ml的G418(#10131-027，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。培养在存在5％CO2时于37℃细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，Becton Dickinson)里进行。80％汇合的细胞用15ml PBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟，将其置于5ml上述DMEM培养基中并且在细胞计数器中计数。稀释到500000个细胞/ml后，每种情况下，将35000个细胞接种在具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将板在37℃和5％CO2下于细胞培养箱中孵育24小时。
第二天
将待检测的PPARα激动剂溶解于DMSO中，浓度为10mM。将此储备溶液用DMEM培养基(#41965-039，Invitrogen)稀释，在此培养基中混合有5％的cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(zeozin、G418、青霉素和链霉素)。
供试物质在10μM到100pM范围的11种不同浓度下进行检测。较有效的化合物以1μM到10pM或100nM到1pM之间的浓度下进行检测。
通过抽吸将在第一天接种的PPARα报告细胞系的培养基完全除去，并且立刻将在培养基中稀释了的供试物质加入细胞中。使用机器手(Beckman FX)进行此类物质的稀释和添加。在培养基中稀释的供试物质的终体积是每个96-孔微量滴定板孔100μl。在试验中DMSO的浓度低于0.1％v/v以防止溶剂的细胞毒效应。
为了证明本试验在各个单独板中起作用，将同样稀释成11种不同浓度的标准PPARα激动剂加入到各个板中。将检测板于37℃和5％CO2下在培养箱中孵育24小时。
第三天
将用供试物质处理的PPARα受体细胞从培养箱中移出，并且将培养基抽吸掉。通过吸移50μl Bright Glo试剂(来自Promega)进入96-孔微量滴定板的每个孔，将细胞裂解。在暗处室温下孵育10分钟后，在光度计(来自Wallac的Trilux)中测定微量滴定板。微量滴定板的每个孔的测定时间为1秒。
计算
将来自发光计的原始数据导入Microsoft Excel文件中，按照生产商(IDBS)的使用说明用XL.Fit程序计算PPAR激动剂的剂量-效应曲线和EC50值。
在此试验中，实施例1至62的化合物的PPARα-EC50值为0.01nM至＞10nM。
本发明的一些式I化合物的活性结果在下面表I中列出：
表I
    实施例编号     EC50 PPARα[nM]
    IIIVIIVIIIIXXIIXVXVIXVIIXXIIXXXIXXLV     1.94.91.7960.130.073138843.30.1790
从表I来看，显然本发明的式I化合物激活PPARα受体，因而例如和临床上使用的贝特类药物相似，实现了对生物体中甘油三酯浓度的降低(例如参见J.-Ch.Fruchard等，PPARS、代谢疾病和动脉粥样硬化，Pharmacological Research，44卷，第5期，345-52，2001；S.Kersten等，PPAR在健康和疾病中的作用，Nature，405卷，2000年5月25日，421-4；I.Pineda等，过氧化物酶体增殖物激活受体：从转录控制到临床实践，CurrOpin Lipidol 12：2001，245-254)。
在细胞PPARγ试验中PPAR激动剂的EC50值的测定
原理
采用瞬时转染体系来测定PPAR激动剂的细胞PPARγ活性。这基于萤光素酶报告质粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表达质粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD)的使用。将两种质粒瞬时转染进入人胚胎肾细胞(HEK细胞)。然后在这些细胞中融合蛋白GAL4-人PPARγLBD表达，所述融合蛋白结合到报告质粒的GAL4结合位点。在存在PPARγ-活性配体时，激活的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD诱导萤光素酶报告基因的表达，这可以在加入萤光素酶底物后以化学发光信号的形式被检测。与稳定转染的PPARα报告细胞系不同，在细胞PPARγ试验中两种组分(萤光素酶报告质粒和PPARγ表达质粒)被瞬时转染进HEK细胞中，这是因为PPARγ融合蛋白的稳定和持久表达是有细胞毒作用的。
质粒的构建
萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于来自Promega的载体pGL3basic。报告质粒通过将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每个结合位点具有序列5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’)和160bp-长的胸苷激酶启动子部分(Genbank登录号AF027128)5’-上游一起克隆进pGL3basic而被制备。胸苷激酶启动子3’-下游是来自萤火虫(Photinuspyralis)的全长萤光素酶基因(Genbank登录号M15077)，此萤光素酶基因已经是所用质粒pGL3basic的一个组分。报告质粒GL3basic-5xGAL4-TK的克隆和测序可类似于Sambrook J.等(Molecular cloging，Cold SpringHarbor Laboratory Press，1989)的描述进行。
PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD通过以下方法制备：首先将编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(Genbank登录号P04386)克隆进质粒pcDNA3(来自Invitrogen)巨细胞病毒启动子的3’-下游。接着，将人PPARγ受体的配体-结合结构域(LBD)的cDNA(氨基酸l152-Y475；登录号#g1480099)克隆进GAL4 DNA结合域的3’-下游中。PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD的克隆和测序同样可类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)的描述进行。除了萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD外，还用于细胞PPARγ试验的是参考质粒pRL-CMV(来自Promega)和来自Stratagene的质粒pBluescript SK(+)。所有四种质粒均用来自Qiagen的质粒制备试剂盒制备，它可以确保质粒在转染进入HEK细胞之前具有最小内毒素含量的质量。
试验方法
PPARγ激动剂的活性在如下描述的4天的试验中得以测定。在转染之前，HEK细胞在混合有以下添加物的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中培养：10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)。
第一天
首先制备溶液A，它是一种包含所有四种上述质粒以及DMEM的转染混合液。下列量用于制备3ml溶液A，在试验中其用于96孔微量滴定板的每个孔：2622μl无抗生素和无血清的DMEM(#41965-039，Invitrogen)、100μl参考质粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、100μl PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD(100ng/μl)以及78μl质粒pBluescript SK(+)(500ng/μl)。然后通过混合1.9ml DMEM(#41965-039，Invitrogen)与100μl PolyFect转染试剂(来自Qiagen)为每个96孔微量滴定板制备2ml溶液B。接着，将3ml溶液A和2ml溶液B混合产生5ml溶液C，通过多次抽吸将其充分混合并在室温下孵育10分钟。
将175cm2容量的细胞培养瓶中80％汇合的HEK细胞用15ml的PBS(#14190-094，Invitogen)洗涤一次并用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃下处理2分钟。然后将细胞置于15ml混合有10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中。将细胞混悬液在细胞计数器中计数后，将混悬液稀释至250000个细胞/ml。将15ml该细胞混悬液和5ml溶液C混合以用于一块微量滴定板。将200μl此混悬液接种到具有透明塑料底部的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将此板于37℃和5％CO2下在细胞培养箱中孵育24小时。
第二天
将待检测的PPAR激动剂以10mM的浓度溶解于DMSO中。将该储备溶液用混合有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)稀释。将供试物质在总共11种从10μM到100pM范围内的不同浓度下进行试验。较有效的化合物在1μM到10pM范围内的浓度下进行试验。
将在第一天转染和接种的HEK细胞的培养基通过抽吸完全除去，并将用培养基稀释的供试物质立刻加入细胞中。这些物质的稀释和添加通过机器手(Beckman FX)进行。用培养基稀释的供试物质的最终体积是96孔微量滴定板的每个孔100μl。将每个板装载同样被稀释成11种不同浓度的标准PPARγ激动剂，以便证明每个单独板中的检测功能。将试验板在37℃和5％CO2下于培养箱中孵育48小时。
第四天
通过抽吸将培养基除去后，将50μl Dual-GloTM试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega)按照生产商的使用说明加入每个孔中以便裂解细胞并且向细胞中形成的萤火虫萤光素酶(Photinus pyralis)提供底物。在室温下暗处孵育10分钟后，在测量仪器中测量萤火虫萤光素酶介导的化学发光(测量时间/孔为1秒；来自Wallac的Trilux)。然后将50μl Dual-GloTMStop& Glo试剂(Dual-GloTM萤光素酶测试体系；Promega)加入每个孔中以便终止萤火虫萤光素酶的活性并向通过参考质粒pRL-CMV表达的海肾(Renilla)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育另外10分钟后，再次在测量仪器中以1秒/孔测量通过海肾萤光素酶介导的化学发光。
计算
将来自发光计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。对源自微量滴定板每个孔的每次检测值确定萤火虫/海肾萤光素酶活性比率。按照生产商(IDBS)的使用说明通过XL.Fit程序由该比率计算出PPAR激动剂的剂量-效应曲线和EC50值。
对于本申请中所述的PPAR激动剂，测定的PPARγEC50值为50nM至＞10μM。
表II中给出的实施例用于说明本发明，但不限于此。
表II：
Figure C20048000547700271
在各实施例中，环A＝顺式-环己烷-1，3-二基，R5＝甲基，R4＝H，X＝O(CH2)2且Y＝OCH2。
虚线表示取代基连接处。
Figure C20048000547700272
Figure C20048000547700281
Figure C20048000547700291
Figure C20048000547700301
Figure C20048000547700311
Figure C20048000547700331
本发明的式I化合物可以根据以下反应流程图获得：
Figure C20048000547700341
将其中n＝0-2的式A化合物和氧化二丁锡在脱水器上于回流下在甲苯中加热。加入氟化铯和二甲基甲酰胺后，使混合物与其中R4和R5如以上所定义且其中x＝1-4的式B化合物反应，生成其中Y、R4和R5如以上所定义的式C的化合物。
通过将式C化合物与南极假丝酵母脂肪酶B一起在乙酸乙烯酯中于室温下进行搅拌，将式C化合物转变成对映体纯的式D的产物。相应的其它对映体通过已知方法用色谱法除去。
将式C或D的化合物在二甲基甲酰胺或四氢呋喃中用氢化钠脱质子，并在室温下与其中m＝0-2的式E的溴代烯烃反应，生成外消旋的(从C开始)或对映体纯的(从D开始)式F的化合物。
在0℃下，使式F的各个外消旋的或对映体纯的化合物与高碘酸钠和四氧化锇在乙醚中反应，生成式G的外消旋的或对映体纯的醛。
使其中x＝1-4的式G的化合物与其中R3如以上所定义的伯胺R3-NH2在室温下反应，其中加入了在甲醇中的硼氢化钠。通过使在叔醇(例如叔丁醇)中的酯与氢氧化钾反应将酯裂解，生成外消旋的或对映体纯的其中X如以上所定义的式H的化合物。
使式H的化合物与其中R1和R2如以上所定义的异氰酸酯R1-NCO或氨基甲酰氯R1R2N-COCl或碳酰氯R1-COCl反应，生成外消旋的或对映体纯的其中R、R3、R5、X和Y如以上所定义的式J的脲衍生物或酰胺类化合物，方法是于碱(例如吡啶)存在下将两种起始原料在非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺)中于室温下搅拌数小时。
式I的其它化合物可根据类似方法或已知的方法制备。
制备以上所提及的实施例的实验方法在下文中描述：
实施例I-XIV以对映体纯的形式被制备和试验。
实施例I
Figure C20048000547700361
2-(顺式-3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯
Figure C20048000547700362
将8.7g 1，3-环己二醇和12g氧化二丁锡溶解在600ml甲苯中并在脱水器上加热至回流沸腾。反应期间，反应物体积减少至最初体积的一半。4小时后，将反应混合物冷却至室温，加入300ml二甲基甲酰胺、9.0g 2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯和9.4g氟化铯。将该混合物在室温下搅拌12小时，通过向其中加入乙酸乙酯而将反应混合物稀释，并用饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，在减压下减少溶剂，通过在硅胶上的快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯＝50∶1→1∶2)纯化残余物。由此得到6g油状物形式的2-(顺式-3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯。C16H22O4(278.35)，MS(ESI)：279(M+H+)。
2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯
Figure C20048000547700371
将13.1g顺式-2-(3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶解在乙酸乙烯酯中，加入1.6g南极假丝酵母脂肪酶B。在室温下搅拌8小时后，滤除酶，在减压下除去溶剂。通过在硅胶上的快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯＝10∶1→乙酸乙酯)纯化残余物。由此得到4.3g无色油状物形式的2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯。C16H22O4(278.35)，MS(ESI)：279(M+H+)，ee＝99％(Chiralpak AD/2 250×4.6；正庚烷∶乙醇∶甲醇＝25∶1∶0.5+0.1％三氟乙酸，保留时间＝8.9分钟)。
2-((1R，3S)-3-烯丙氧基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯
将4.3g 2-((1R，3S)-3-羟基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶解在40ml二甲基甲酰胺中，加入1.3g氢化钠(在石蜡油中的浓度为60％的混悬液)。搅拌40分钟后，加入溶解在20ml四氢呋喃中的4ml烯丙基溴。3小时后，加入300ml乙酸乙酯，将混合物用饱和氯化钠溶液洗涤3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后在减压下除去溶剂。将得到的残余物在硅胶上纯化，使用正庚烷∶乙酸乙酯＝50∶1→5∶1作为流动相。由此得到2.1g黄色油状物形式的2-((1R，3S)-3-烯丙氧基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯。C19H26O4(318.42)，MS(ESI)：319(M+H+)。
2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯
Figure C20048000547700381
将1.0g 2-((1R，3S)-3-烯丙氧基环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸甲酯溶解在30ml乙醚中，加入溶解在30ml水中的2.0g高碘酸钠。在0℃下，加入2ml以重量计2.5％的四氧化锇溶液和叔丁醇。将反应混合物剧烈搅拌3小时，然后将混合物冷却至0℃，加入50ml饱和硫代硫酸钠溶液。取出有机相，将水相用乙醚萃取3次，每次20ml。将合并的有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂。由此得到1.0g黄色油状物形式的2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯。C18H24O5(320.39)，MS(ESI)：321(M+H+)，Rf＝0.23(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。2-甲基-6-{(1R，3S)-3-[2-(3-苯基丙氨基)乙氧基]环己基氧基甲基}苯甲酸
Figure C20048000547700382
将200mg 2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯和90μl 3-苯基丙胺溶解在5ml甲醇中。加入300mg已经通过加热方式干燥的4分子筛，将该混合物在室温下搅拌2小时。然后向反应混合物中加入25mg硼氢化钠。30分钟后，加入50ml乙酸乙酯，通过用硅藻土过滤将分子筛从混合物中除去。在减压下浓缩滤液，将残余物溶解在5ml叔丁醇中，加入0.5ml10N的氢氧化钾溶液。将混合物回流1天。加入2ml水后，取出有机相，将水相用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml。将合并的有机相用硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂。由此得到160mg黄色油状物形式的2-甲基-6-{(1R，3S)-3-[2-(3-苯基丙氨基)乙氧基]环己基氧基甲基}苯甲酸。C26H25NO4(425.57)，MS(ESI)：426(M+H+)。
2-{(1R，3S)-3-[2-(1-[3-苯基丙基]-3-苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸
将160mg 2-甲基-6-{(1R，3S)-3-[2-(3-苯基丙氨基)乙氧基]环己基氧基甲基}苯甲酸溶解在2ml二甲基甲酰胺中，加入0.1ml异氰酸苯酯。30分钟后，将反应混合物通过RP-HPLC纯化。由此得到54mg白色冻干物形式的2-{(1R，3S)-3-[2-(1-[3-苯基丙基]-3-苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。C33H40N2O5(544.70)，MS(ESI)：545(M+H+)。
实施例II
与实施例I相类似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)-环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、2-(4-氯苯基)乙胺和异氰酸苯酯反应得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700392
C32H37ClN2O5(565.11)，MS(ESI)：565(M+H+)。
实施例III
与实施例I相类似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)-环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、3-甲基苄胺和异氰酸苯酯反应得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-(3-甲基苄基)-3-苯基脲基)-乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
C32H38N2O5(530.66)，MS(ESI)：531。
实施例IV
与实施例I相类似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)-环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、4-甲基苄胺和异氰酸苯酯反应得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-(4-甲基苄基)-3-苯基脲基)-乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700402
C32H38N2O5(530.66)，MS(ESI)：531。
实施例V
与实施例I相类似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)-环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、吡啶-4-基甲胺和异氰酸苯酯反应得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-吡啶-4-基甲基-3-苯基脲基)-乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700403
C30H35N3O5(517.62)，MS(ESI)：518。
实施例VI
与实施例I相类似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)-环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、3-吗啉-4-基丙胺和异氰酸苯酯反应得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-(3-吗啉-4-基丙基)-3-苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700411
C31H43N3O6(533.70)，MS(ESI)：554。
实施例VII
与实施例I相类似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、戊胺和异氰酸苯酯反应得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-戊基-3-苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700412
C29H40N2O5(496.64)，MS(ESI)：497。
实施例VIII
与实施例I相类似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、2，2-二甲基丙胺和异氰酸苯酯反应得到2-((1R，3S)-3-{2-[1-(2，2-二甲基丙基)-3-苯基脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700413
C29H40N2O5(496.65)，MS(ESI)：497。
实施例IX
与实施例I相类似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、庚胺和异氰酸苯酯反应得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-庚基-3-苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
C31H44N2O5(524.71)，MS(ESI)：525。
实施例X
与实施例I相类似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、环己基甲胺和异氰酸苯酯反应得到2-{(1R，3S)-3-[2-(1-环己基甲基-3-苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700422
C31H42N2O5(522.69)，MS(ESI)：523。
实施例XI
与实施例I相类似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、4-甲基苄胺和异氰酸乙酯反应得到2-((1R，3S)-3-{2-[3-乙基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700423
C28H38N2O5(482.63)，MS(ESI)：483。
实施例XII
与实施例I相类似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、4-甲基苄胺和异氰酸丁酯反应得到2-((1R，3S)-3-{2-[3-丁基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700431
C30H42N2O5(510.68)，MS(ESI)：511。
实施例XIII
与实施例I相类似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、4-甲基苄胺和异氰酸环己酯反应得到2-((1R，3S)-3-{2-[3-环己基-1-(4-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700432
C32H44N2O5(536.72)，MS(ESI)：537。
实施例XIV
与实施例I相类似，由2-甲基-6-[(1R，3S)-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、丙胺和异氰酸苯酯反应得到2-甲基-6-{(1R，3S)-3-[2-(3-苯基-1-丙基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}苯甲酸。
Figure C20048000547700433
C27H36N2O5(468.60)，MS(ESI)：469。
实施例XV-LXII以环己烷环上的两个取代基具有顺式构型的外消旋化合物形式被制备和试验。
实施例XV
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、环己胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-{顺式-3-[2-(1-环己基-3-邻甲苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700441
C31H42N2O5(522.69)，MS(ESI)：523(M+H+)。
实施例XVI
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、环己胺和异氰酸3-氟-苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-环己基-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700442
C30H39FN2O5(526.65)，MS(ESI)：527(M+H+)。
实施例XVII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、环己胺和异氰酸丁酯反应得到2-{顺式-3-[2-(3-丁基-1-环己基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700443
C28H44N2O5(488.67)，MS(ESI)：489(M+H+)。
实施例XVIII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、环己基甲胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-{顺式-3-[2-(1-环己基甲基-3-邻甲苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700451
C32H44N2O5(536.72)，MS(ESI)：537(M+H+)。
实施例XIX
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、环己基甲胺和异氰酸3-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-环己基甲基-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700452
C31H41FN2O5(540.68)，MS(ESI)：541(M+H+)。
实施例XX
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1，3-二甲基丁胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-((1R)/(1S)，3-二甲基丁基)-3-邻甲苯基脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700461
C31H44N2O5(524.71)，MS(ESI)：525(M+H+)。
实施例XXI
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1，3-二甲基丁胺和异氰酸3-氟苯酯反应得到(顺式-3-{2-[1-((1S)/(1R)，3-二甲基丁基)-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700462
C30H41FN2O5(528.67)，MS(ESI)：529(M+H+)。
实施例XXII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1，3-二甲基丁胺和异氰酸丁酯反应得到2-(顺式-3-{2-[3-丁基-1-((1S)/(1R)，3-二甲基丁基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700471
C28H46N2O5(490.69)，MS(ESI)：491(M+H+)。
实施例XXIII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1-乙基丙胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-(1-乙基丙基)-3-邻甲苯基脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700472
C30H42N2O5(510.68)，MS(ESI)：511。
实施例XXIV
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1-乙基丙胺和异氰酸3-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-(1-乙基丙基)-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700481
C29H39FN2O5(514.64)，MS(ESI)：515(M+H+)。
实施例XXV
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1-乙基丙胺和异氰酸丁酯反应得到2-(顺式-3-{2-[3-丁基-1-(1-乙基丙基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700482
C27H44N2O5(476.66)，MS(ESI)：477(M+H+)。
实施例XXVI
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1-甲基丁胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-甲基-6-(顺式-3-{2-[1-(1-甲基丁基)-3-邻甲苯基脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)苯甲酸。
C30H42N2O5(510.68)，MS(ESI)：511(M+H+)。
实施例XXVII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1-甲基丁胺和异氰酸3-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[3-(3-氟苯基)-1-(1-甲基丁基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700491
C29H39FN2O5(514.64)，MS(ESI)：515(M+H+)。
实施例XXVIII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、3-甲基苄胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-甲基-6-(顺式-3-{2-[1-(3-甲基苄基)-3-邻甲苯基脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)苯甲酸。
Figure C20048000547700492
C33H40N2O5(544.70)，MS(ESI)：545(M+H+)。
544.2937
实施例XXIX
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、3-甲基苄胺和异氰酸3-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[3-(3-氟苯基)-1-(3-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700501
C32H37FN2O5(548.66)，MS(ESI)：549(M+H+)。
548.2687
实施例XXX
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、3-甲基苄胺和异氰酸丁酯反应得到2-(顺式-3-{2-[3-丁基-1-(3-甲基苄基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基举甲酸。
Figure C20048000547700502
C30H42N2O5(510.68)，MS(ESI)：511(M+H+)。
实施例XXXI
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、2，2-二甲基丙胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-(2，2-二甲基丙基)-3-邻甲苯基脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700511
C30H42N2O5(510.68)，MS(ESI)：511(M+H+)。
实施例XXXII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、2，2-二甲基丙胺和异氰酸丁酯反应得到2-(顺式-3-{2-[3-丁基-1-(2，2-二甲基丙基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700512
C27H44N2O5(476.66)，MS(ESI)：477(M+H+)。
实施例XXXIII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、3，3-二甲基丁胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-(3，3-二甲基丁基)-3-邻甲苯基脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700521
C31H44N2O5(524.71)，MS(ESI)：525(M+H+)。
实施例XXXIV
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、3，3-二甲基丁胺和异氰酸3-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-(3，3-二甲基丁基)-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700522
C30H41FN2O5(528.67)，MS(ESI)：529(M+H+)。
实施例XXXV
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、戊胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-甲基-6-{顺式-3-[2-(1-戊基-3-邻甲苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}苯甲酸。
C30H42N2O5(510.68)，MS(ESI)：511(M+H+)。
实施例XXXVI
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、庚胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-{顺式-3-[2-(1-庚基-3-邻甲苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700531
C32H46N2O5(538.73)，MS(ESI)：539(M+H+)。
实施例XXXVII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、庚胺和异氰酸3-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[3-(3-氟苯基)-1-庚基脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700532
C31H43FN2O5(542.70)，MS(ESI)：543(M+H+)。
实施例XXXVIII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、庚胺和异氰酸4-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[3-(4-氟苯基)-1-庚基脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700541
C31H43FN2O5(542.70)，MS(ESI)：542(M+H+)。
实施例XXXIX
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、庚胺和异氰酸丁酯反应得到2-{顺式-3-[2-(3-丁基-1-庚基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700542
C29H48N2O5(504.72)，MS(ESI)：505(M+H+)。
实施例XL
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1，2-二甲基丙胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-((1R)/(1S)，2-二甲基丙基)-3-邻甲苯基脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700551
C30H42N2O5(510.68)，MS(ESI)：567(M+H+)。
实施例XLI
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1，2-二甲基丙胺和异氰酸3-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-(2-二甲基丙基)-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700552
C29H39FN2O5(514.64)，MS(ESI)：515(M+H+)。
实施例XLII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1，2-二甲基丙胺和异氰酸4-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-(2-二甲基丙基)-3-(4-氟苯基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
C29H39FN2O5(514.64)，MS(ESI)：515(M+H+)。
实施例XLIII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、1，2-二甲基丙胺和异氰酸丁酯反应得到2-(顺式-3-{2-[3-丁基-1-(1，2-二甲基丙基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700562
C27H44N2O5(476.66)，MS(ESI)：477(M+H+)。
实施例XLIV
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、环丙胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-{顺式-3-[2-(1-环丙基-3-邻甲苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700563
C28H36N2O5(480.61)，MS(ESI)：481(M+H+)。
实施例XLV
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、环丙胺和异氰酸3-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-环丙基-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
C27H33FN2O5(484.57)，MS(ESI)：485(M+H+)。
实施例XLVI
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、环丙胺和异氰酸4-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-环丙基-3-(4-氟苯基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700572
C27H33FN2O5(484.57)，MS(ESI)：485(M+H+)。
实施例XLVII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、环丙胺和异氰酸丁酯反应得到2-{顺式-3-[2-(3-丁基-1-环丙基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700581
C25H38FN2O5(446.59)，MS(ESI)：447(M+H+)。
实施例XLVIII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、苄胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-{顺式-3-[2-(1-苄基-3-邻甲苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700582
C32H38N2O5(530.67)，MS(ESI)：531(M+H+)。
实施例XLIX
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、苄胺和异氰酸3-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-苄基-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700583
C31H35FN2O5(534.63)，MS(ESI)：535(M+H+)。
实施例L
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、苄胺和异氰酸4-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-苄基-3-(4-氟苯基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700591
C31H35FN2O5(534.63)，MS(ESI)：535(M+H+)。
实施例LI
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、苄胺和异氰酸丁酯反应得到2-{顺式-3-[2-(1-苄基-3-丁基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700592
C29H40N2O5(496.65)，MS(ESI)：497(M+H+)。
实施例LII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、吡啶-4-基甲胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-甲基-6-{顺式-3-[2-(1-吡啶-3-基甲基-3-邻甲苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}苯甲酸三氟乙酸盐。
Figure C20048000547700601
C31H37N3O5·C2HF3O2(645.68)，MS(ESI)：532(M+H+)。
实施例LIII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、吡啶-3-基甲胺和异氰酸3-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[3-(3-氟苯基)-1-吡啶-3-基甲基脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸三氟乙酸盐。
Figure C20048000547700602
C30H35FN3O5·C2HF3O2(649.64)，MS(ESI)：536(M+H+)。
实施例LIV
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、吡啶-3-基甲胺和异氰酸4-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[3-(4-氟苯基)-1-吡啶-3-基甲基脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸三氟乙酸盐。
C30H34FN3O5·C2HF3O2(649.64)，MS(ESI)：536(M+H+)。
实施例LV
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、吡啶-3-基甲胺和异氰酸丁酯反应得到2-{顺式-3-[2-(3-丁基-1-吡啶-3-基甲基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸三氟乙酸盐。
C28H39N3O5·C2HF3O2(611.66)，MS(ESI)：498(M+H+)。
实施例LVI
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、2-甲基丁胺和异氰酸3-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[3-(3-氟苯基)-1-(2-甲基丁基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700621
C29H39FN2O5(514.643)，MS(ESI)：515(M+H+)。
实施例LVII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、2-甲基丁胺和异氰酸4-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[3-(4-氟苯基)-1-(2-甲基丁基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700622
C29H39FN2O5(514.64)，MS(ESI)：515(M+H+)。
实施例LVIII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、环戊胺和异氰酸2-甲基苯酯反应得到2-{顺式-3-[2-(1-环戊基-3-邻甲苯基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700631
C30H40N2O5(508.66)，MS(ESI)：509(M+H+)。
实施例LIX
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、环戊胺和异氰酸3-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-环戊基-3-(3-氟苯基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700632
C29H37FN2O5(512.62)，MS(ESI)：513(M+H+)。
实施例LX
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、环戊胺和异氰酸4-氟苯酯反应得到2-(顺式-3-{2-[1-环戊基-3-(4-氟苯基)脲基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700633
C29H37FN2O5(512.62)，MS(ESI)：513(M+H+)。
实施例LXI
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、环戊胺和异氰酸丁酯反应得到2-{顺式-3-[2-(3-丁基-1-环戊基脲基)乙氧基]环己基氧基甲基}-6-甲基苯甲酸。
Figure C20048000547700641
C27H42N2O5(474.65)，MS(ESI)：475(M+H+)。
实施例LXII
与实施例I相类似，由外消旋的2-甲基-6-[顺式-3-(2-氧代乙氧基)环己基氧基甲基]苯甲酸甲酯、2-氯苄胺和苯甲酰氯反应得到2-(顺式-3-{2-[苯甲酰基-(2-氯苄基)氨基]乙氧基}环己基氧基甲基)-6-甲基苯甲酸。
C31H34ClNO5(536.07)，MS(ESI)：536(M+H+)。

Claims (9)

1. 式I的化合物或它们生理可接受的盐：
Figure C2004800054770002C1
其中：
环A是环己烷-1，3-二基；
R是NR1R2或苯基；
R1是H；
R2是C1-C4-烷基、环己基或苯基，其中苯基是未取代的或被F、Cl或甲基取代；
R3是C3-C6-环烷基或C1-C8-烷基，其是未取代的或被苯基、吡啶基、吗啉基、环丙基、环戊基、环己基取代，其中苯基本身是未取代的或被氯或甲基取代；
X 是O-CH2-CH2；
Y 是OCH2；
R4是H；
R5是甲基。
2. 权利要求1中所述的式I化合物，其中X和Y与环A的连接是顺式构型。
3. 包含权利要求1或2中所述的一个或多个式I化合物作为活性成分的药物。
4. 权利要求1或2中所述的式I化合物在制备治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍的药物中的用途。
5. 权利要求1或2中所述的式I化合物在制备治疗和/或预防抗胰岛素性在其中起作用的病症的药物中的用途。
6. 权利要求1或2中所述的式I化合物在制备治疗和/或预防糖尿病和与之有关的后遗症的药物中的用途。
7. 权利要求1或2中所述的式I化合物在制备治疗和/或预防血脂障碍和与之有关的后遗症的药物中的用途。
8. 权利要求1或2中所述的式I化合物在制备治疗和/或预防与代谢综合征有关的病症的药物中的用途。
9. 制备包含权利要求1或2中所述的一个或多个化合物作为活性成分的药物的方法，该方法包括将活性化合物与适合药用的载体混合并将该混合物制成适于施用的形状。
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